CN1878765A - 用于制备pde iv抑制剂的喹啉5－甲酰胺的合成 - Google Patents

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Abstract

在一个实施方案中，本申请公开了制备下式化合物的方法。

Description

用于制备PDE IV抑制剂的喹啉5-甲酰胺的合成
                         发明领域
本申请公开了用作磷酸二酯酶IV(″PDE IV″)抑制剂的特定取代的喹啉5-甲酰胺的新合成方法。本申请要求保护2003年9月15日提交的美国临时专利申请第60/503,108号的优先权。
                         发明背景
PDE IV存在于所有主要的炎症细胞内，所述炎症细胞包括嗜酸性细胞、中性粒细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞。它的抑制作用下调炎症细胞激活作用，并松弛气管和支气管中的平滑肌细胞。另一方面，抑制存在于心肌的PDE III引起心脏收缩力和速率增加。非选择性的PDE抑制剂抑制PDE III和PDE IV，既会产生所需的平喘效果，也会产生不希望的心血管兴奋作用。由于这种PDE异构酶之间的众所周知的区别，显然存在既具抗炎和支气管扩张作用而没有许多PDE抑制剂相关的副作用的机会。
U.S.5,804,588公开了几个作为PDE IV抑制剂的喹啉5-甲酰胺。其中公开的化合物具有式I：
式I化合物的N-氧化物为式II的化合物，其公开于U.S.6,410,559。559专利另外公开了式II的化合物及其类似物的合成方法。
Figure A20048003333400081
另外，M.Billah et al，Bioorg.&Medicinal Chem.，(2002)， 12，1621-1623中公开了式I的化合物和其N-氧化物，式II的化合物。
M.Billah et al，Bioorg.&Medicinal Chem.，(2002)，12，1617-1619中描述了式I和式II的化合物的合成方法。该合成通过式III的化合物：
Figure A20048003333400082
包括几个冗长的步骤、使用必需的昂贵的起始原料以及使用钯催化剂。如本领域中技术人员所知，除去钯催化剂通常是较困难的。
也关注到M.Marull et al，Eur J.Org.Chem，(2003)，1576-1588，和F.Cottet and M.Marull et al，Eur.J.Org.Chem，(2003)，1559-1568，分别描述了特定喹林酮的合成和三氟甲基-取代的喹啉甲酸的可取的路线。
目前仍需要新的经济的根据喹啉甲酰胺结构制备PDE IV抑制剂的方法。本发明提供了制备这种喹啉化合物的方法，该喹啉化合物在喹啉部分的2-位具有三氟甲基并在8-位有取代基。
                         发明概述
在一个实施方案中，本申请公开了制备式IV的喹啉5-甲酰氨基化合物的方法：
其中A选自H、烷基、环烷基、杂环基、-CF3、芳基和杂芳基，所述方法包括：
(1)将式V的化合物与式VI的化合物反应得到式VII的化合物：
Figure A20048003333400092
其中A如上述所定义；
M为-C(O)OH或化学上可转化为-C(O)OH的基团；
Z选自卤素、-OR4、-NR5R6和-SR7；和
R4、R5、R6和R7可相同或不同，每个独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基和杂环基可分别为未取代的或任选被1-4个W部分独立取代，其可以相同或不同，其中W选自烷基、卤素、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(2)将式VII的化合物环化得到式VIII的化合物：
Figure A20048003333400101
(3)当M不为-C(O)OH时，将式VIII的化合物转化为式IX的化合物：
Figure A20048003333400102
(如果M开始为C(O)OH时，不用步骤(3)，因为在那种情况下，式VIII和式IX为相同的)和
(4)将式IX的化合物与式X的化合物反应得到式IV的化合物：
对M基团的术语“化学上可转换的”是指通过本领域中技术人员知道的合成方法可化学转化为-C(O)OH的基团。(该方法在上述步骤(3)中实施)。在本文中，对M的该“化学上可转换的”基团的非限制性实例包括-Br、-Cl、-I、-CN、-C(O)OR、-C(O)NR1R2和-C(O)SR3，其中R选自烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基和杂环基，且R1、R2和R3可相同或不同，每个独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基和杂环基，
其中每个上述的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基和杂环基可未被取代或或任选被1-4个W部分独立取代，其可以相同或不同，其中W选自烷基、卤素、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；M也可如前述为-C(O)OH。
本发明制备式I的化合物的方法具有几个优点，例如，较低的反应温度、经济的起始原料、较高的产率和纯度。
                         发明详述
在一个实施方案中，本发明公开了制备式IV的化合物的方法。
上面所用的和整个说明书中所用的下述术语，除非另有说明，应理解为有下述含义：
“患者”包括人类和动物。
“哺乳动物”是指人类和其它哺乳动物。
“烷基”是指脂肪烃基，其可为直链或支链，其链中包含约1-20个碳原子。优选的烷基链中包含约1-12个碳原子。更优选的烷基链中包含1-6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链烷基相连。“低级烷基”是指可为直链或支链的链中具有约1-6个碳原子的基团。术语“取代烷基”是指烷基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基可被选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)的基团独立取代。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”是指至少包含一个C-C双键的链中包含约2-15个碳原子的直链或支链脂肪烃基。优选的烯基链中有约2-12个碳原子；更优选的链中有约2-6个碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链烯基相连。“低级烯基”是指直链或支链的链中有2-6个碳原子。术语“取代烯基”是指烯基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基可被选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)的基团独立取代。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指至少包含一个C-C三键的链中包含约2-15个碳原子的直链或支链脂肪烃基。优选的炔基链中有约2-12个碳原子；更优选的链中有约2-4个碳原子。支链的是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与直链炔基相联。“低级炔基”是指直链或支链的链中有2-6个碳原子。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语“取代炔基”是指炔基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基可独立选自烷基、芳基和环烷基的基团。
“亚烷基”是指通过从上述定义的烷基上除去氢原子得到的双官能团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“芳基”(有时缩写为“ar”)是指包含约6-14个碳原子，优选约6-10个碳原子的芳香族单环或多环环系。芳基可任选被一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代，如上述所定义。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含约5-14个环原子，优选约5-10个环原子的芳香族单环或多环环系，其中一个或多个环原子为不为碳的元素，如氮、氧或硫，单独的或结合的。优选的杂芳基包含5-6个环原子。该“杂芳基”可任选被一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代，如上述所定义。在杂芳基名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少一个氮、氧或硫原子各自作为环原子存在。杂芳基上的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指一种芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含一个低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。与母体部分的键合是通过烷基。
“烷基芳基”是指一种烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基。与母体部分的键合是通过芳基。
“环烷基”是指包含约3-10个碳原子，优选约5-10个碳原子的非芳香性的单-或多环环系。优选的环烷基环包含约5-7个环原子。该环烷基可任选被一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代，如上述所定义。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘、降冰片基、金刚烷基等。
“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代基团。优选为氟代、氯代或溴代，更优选为氟代和氯代。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。
“卤代烷基”是指其中烷基上的一个或多个氢原子被上述定义的卤素基团取代的上述定义的烷基。
“环系取代基”是指与芳香性或非芳香性环系连接的，如取代了环系上的可用氢的取代基。环系取代基可以相同或不同，每个独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺酰基、芳磺酰基、杂芳磺酰基、烷亚磺酰基、芳亚磺酰基、杂芳亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同并独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。“环系取代基”还指其中1-2个可为杂原子的3-7个环原子的环，通过同时取代所述芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上的两个环氢原子与芳基、杂芳基、杂环基和杂环烯基连接。非限制性实例包括：
Figure A20048003333400141
“杂环基”(或杂环基烷基)是指包含约3-10个环原子，优选约5-10个环原子的非芳香性饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子为不为碳的元素，如氮、氧或硫，单独的或结合的。在环系中没有相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5-6个环原子。杂环基名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指至少存在一个氮、氧或硫原子分别作为环原子。杂环基可任选被一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代，所述“环系取代基”如本文所定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“芳基环烷基”是指通过从本文所定义的稠合的芳基和环烷基中除去环烷基部分上的氢原子得到的基团。优选的芳基环烷基为其中芳基为苯基，环烷基由约5-6个环原子组成的基团。芳基环烷基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如上述所定义。合适的芳基环烷基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢萘基等。与母体部分的键合是通过非芳族碳原子。
“环烷基芳基”是指通过从本文所定义的稠合的芳基环烷基除去芳基部分的氢原子得到的基团。合适的环烷基芳基的非限制性实例为如本文对芳基环烷基的描述，只是其与母体部分的键合是通过芳族碳原子。
“杂芳基环烷基”是指通过从本文所定义的稠合的杂芳基和环烷基中除去环烷基部分的氢原子得到的基团。优选的杂芳基环烷基为其中其杂芳基由约5-6个环原子组成，环烷基由约5-6个环原子组成的基团。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指存在至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子。杂芳基环烷基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如上述所定义。杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基环烷基的非限制性实例包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基、1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等。与母体部分的键合是通过非芳族碳原子。
“环烷基杂芳基”是指通过从本文所定义的稠合的杂芳基环烷基中除去杂芳基部分的氢原子得到的基团。合适的环烷基杂芳基的非限制性实例如本文对杂芳基环烷基的定义，只是其与母体部分的键合是通过芳族碳原子。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。与母体部分的键合是通过烷基。
“羟烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如前所述。优选的羟烷基包含低级烷基。合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-，其中各种基团如前所述。与母体部分的键合是通过羰基。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己甲酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前所述。与母体部分的键合是通过羰基。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“杂芳酰基”是指杂芳基-C(O)-基团，其中杂芳基如前所述。合适基团的非限制性实例包括烟酰基和吡咯-2-基羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。与母体部分的键合是通过醚氧原子。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。与母体部分的键合是通过醚氧原子。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苯甲氧基和1-或2-萘甲氧基。与母体部分的键合是通过醚氧原子。
“烷基氨基”是指其中氮原子上的一个或多个氢原子被上述烷基取代的-NH2或-NH3 +基团。
“芳基氨基”是指其中氮原子上的一个或多个氢原子被上述芳基取代的-NH2或-NH3 +基团。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。合适的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。与母体部分的键合是通过羰基。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的基团。与母体部分的键合是通过磺酰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。与母体部分的键合是通过磺酰基。
术语“任选取代的”是指在可用部位任选被特定基团、原子团或组成部分取代。
至于化合物组成部分(如取代基、基团或环)的数量，除非另有说明，“一个或多个”和“至少一个”是指可有化学上允许的尽可能多的组成部分，这样的组成部分的最大数量如何确定是本领域中技术人员熟知的。
本文所用的术语“组合物”是指包括含有特定量的特定成份的产物，以及任何直接或间接由特定量的特定成分组合而产生的产物。
“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。该物理结合包括各种程度的离子和共价结合，其中包括氢键。在特定的例子中，如当一个或多个溶剂分子加入到固体晶体的晶格中时，溶剂合物可被分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
作为键的波浪线～一般是指可能异构体的混合物或两者之一，如包含(R)-和(S)-立体异构体。
例如
Figure A20048003333400171
两者
画入环系中的线，如：
表示所指的线(键)可与任何可取代环碳原子相连。
本领域中众所周知，除非另有说明，从特定原子画出的键，其中终端没有画出基团，这表示该原子连接的为甲基，例如：
Figure A20048003333400182
表示
Figure A20048003333400183
还应该注意在本文的正文、方案、实施例、结构式和表格中的任何具不饱和价的碳原子或杂原子，认为其有一个或多个氢原子来满足价位。
在一个实施方案中，本发明公开了制备式IV化合物的方法。该发明方法在下面的方案1中图示：
                         方案1
其中A、M和Z如上述所定义。
式XI化合物的合成：
通过将M.Schlosser et al，Tetrahedron Letters，(1997)，38，8523-8526和H.Keller et al，Tetrahedron，(1996)13，4637-4644中描述的三氟乙酸化的胺(triflated amine)环化。
本申请的发明方法中描述的各种反应步骤还可任选包含一种或多种合适的溶剂以促进反应进行。各步骤的优选的试剂和反应条件在实施例部分有详细描述，下面概述了详细内容。
步骤1：
在步骤1中，式VI的化合物与式V的化合物反应得到式VII的化合物。式VI的化合物可从市面上购得，或其可在步骤1的反应之前或进行中制备。在一个示例的实施例中，式VI的化合物为1，1，1-三氟-4-乙氧丁-3-烯-2酮，其可通过如三氟乙酸酐与乙基乙烯基醚反应来制备。1，1，1-三氟-4-乙氧丁-3-烯-2酮可如下与式V的胺反应。将胺溶解、分散或适当混悬于合适的溶剂中，然后加入式VI的烯酮。在约-20℃至约溶剂的回流温度，搅拌反应混合物约30分钟至直到反应完全，得到式VII的化合物。合适的溶剂的非限制性实例包括醇、烃、醚、酮、酯及其混合物。烃类溶剂的非限制性实例包括戊烷、己烷、庚烷、苯、二甲苯、甲苯等及其混合物。醇类溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等及其混合物。优选的溶剂包括醇类溶剂，更优选的为甲醇或乙醇。一般所用式VI的化合物为式V化合物的约0.2摩尔当量至1.2摩尔当量，优选约0.8摩尔当量至1.2摩尔当量，更优选约1摩尔当量至1.2摩尔当量。一般所用溶剂为式V化合物的约1-20体积当量，优选约2-15体积当量，更优选约2-5体积当量。式VII的产物可由本领域中众所周知的方法分离。
式VII的化合物也可由式V的化合物通过可选择的方法制备。因此，步骤1中式VI的化合物可由下面式A的化合物替代，其中X选自Cl、-NR1R2、-OP(O)Cl2、-OSO2R3和-OP(O)(OR4)2，其中R1、R2、R3和R4如上所定义。
该可选择的方法可得到下面的式B的化合物：
Figure A20048003333400202
式B的化合物可在下面步骤2中描述的条件下被环化，得到式VIII的化合物。
步骤2：
式VII的化合物可用下面示例的方法环化生成式VIII的化合物：向式VII化合物的合适溶剂的溶液中(或混悬液或合适的分散相(dispersion))加入合适的脱水剂。合适的溶剂的非限制性实例包括醚、烃、腈、酯、氯化溶剂及其混合物。烃类溶剂的非限制性实例包括戊烷、己烷、庚烷、二甲苯、甲苯等或其混合物。腈类溶剂的非限制性实例包括丙腈、乙腈等或其混合物。酯类溶剂的非限制性实例包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯等或其混合物。氯化溶剂的非限制性实例包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等或其混合物。醚类溶剂的非限制性实例包括1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等或其混合物。优选的溶剂包括乙腈和乙酸乙酯，更优选为乙腈。脱水剂的非限制性实例包括POCl3、PCl3、三氟乙酸酐(″Tf2O″)、Ms2O(甲磺酸酐)、PCl5和P2O5。用Tf2O对亚胺进行环化在I.Baraznenok et al，Eur.J.Org. Chem.，(1999)，937-941中已有描述。优选的脱水剂包括POCl3、Tf2O和Ms2O，更优选为POCl3。在约室温至溶剂回流温度，优选约60℃至回流温度，更优选约回流温度下，搅拌反应溶液约30分钟至直到反应完全。在优选的实施方案中，将式VI的化合物加入到反应混合物中，所述反应混合物再回流12小时。可通过本领域技术人员熟知的程序进行后处理，得到式IV的化合物。可用式VII化合物的至少约0.2摩尔当量，优选至少约0.8摩尔当量，更优选约1.0至1.2摩尔当量的POCl3。
可选择地，步骤1和2的反应可如下合并：可用脱水剂处理式VI的化合物(其中Z目前为-NHR)，然后加入式V的化合物，得到式VIII的化合物：
Figure A20048003333400211
步骤3：
在室温下，向其中M为C(O)OH的式VIII化合物的合适的溶剂的混合物中，加入合适碱的水溶液。(若M为Br、Cl、I、CN、C(O)NR1R2或C(O)SR3，(并且不为-C(O)OH)，式VIII的化合物可通过本领域技术人员熟悉的方法，被转化为式IX的化合物，或者可选择的，式VIII的化合物，其中M为可转化为-C(O)OH的官能团，如Br、Cl、I、CN、C(O)NR1R2或C(O)SR3，可首先通过合适的方法被转化为其中M为-C(O)OR的式VIII的化合物，然后所述化合物可如上述反应。)合适的溶剂的非限制性实例包括醚、醇、腈等及其混合物。醚类溶剂的非限制性实例包括THF、叔丁基甲基醚(″TBME″)、乙醚、二甘醇二甲醚等及其混合物。腈类溶剂的非限制性实例包括丙腈、乙腈等及其混合物。醇类溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇等及其混合物。优选的溶剂包括醚类溶剂，更优选为THF。合适碱的非限制性实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等及其混合物。优选的碱包括氢氧化钠和氢氧化锂。在约室温至回流温度，优选约60℃至回流温度，更优选约回流温度，搅拌反应混合物约2小时至直到反应完全。然后用有机或无机酸酸化，所述有机或无机酸如硫酸铵、硝酸铵、氯化铵、三氟乙酸(TFAA)、H2SO4、HCl、H3PO4、柠檬酸、甲磺酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、烷基磺酸等或其混合物，得到式IX的化合物。优选的酸为HCl。一般可用式VIII化合物的至少约0.2摩尔当量，优选至少约0.8摩尔当量，更优选为约1.0至1.2摩尔当量的碱。
步骤4：
将在合适溶剂中的步骤3所得的式IX的化合物与酰氯混合，所述酰氯如SOCl2或乙二酰氯，优选SOCl2，生成相应的酰氯。合适溶剂的非限制性实例包括乙腈、二氯甲烷、丙腈、DMF、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、THF等或其混合物，优选乙腈。反应混合物在约室温至回流温度，优选约30℃至60℃，更优选约40℃至45℃下进行反应，反应约30分钟至6小时，优选约45分钟至2小时，更优选1小时。
个别地，式X的化合物(可以购买或如实施例部分描述个别地制备)与合适的碱混合于合适地溶剂中，在约室温至60℃，反应约1小时或直到反应完全。合适溶剂的非限制性实例包括腈、烃、氯化烃、酰胺、醚等及其混合物。溶剂的实例包括乙腈、二氯甲烷、丙腈、DMF、NMP、THF等及其混合物。优选的溶剂为乙腈、DMF或其混合物。合适碱的非限制性实例包括氢化钠、甲醇钠、甲醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等及其混合物。优选的碱包括氢化钠、甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，更优选为氢氧化锂。向所得混合物中加入上述包含式IX化合物的酰氯的溶液或混合物。将反应混合物搅拌约30分钟或直到反应完全得到式IV的化合物。反应在约10℃至80℃，优选在约15℃至60℃，更优选在约20℃至40℃进行。一般可用式IX化合物的至少约1.0摩尔当量，优选至少约1.5摩尔当量，更优选约1.8至2.2摩尔当量的式X的化合物。
通过用合适的酸对反应混合物的酸化作用，在约-10℃至40℃来分离产物(式IV的化合物)，所述酸选自乙酸、HCl、H2SO4等及其混合物。优选的酸为HCl。
本文所述的反应方案中各个步骤的产物可通过本领域技术人员熟知的传统技术分离和纯化，如过滤、重结晶、溶剂萃取、蒸馏、沉淀、升华等。用本领域技术人员熟知的传统的方法来分析和/或检测产物的纯度，如薄层层析法、NMR、HPLC、熔点、质谱分析法、元素分析等。
下面的非限制的实施例是为了进一步说明本发明。本文已描述的反应中，式中的A为甲基，M为甲氧羰基，但是，对本领域中技术人员是显而易见的是，该描述仅仅是为了示例，而不是为了在任何方面限制本发明。对本公开原料、方法和反应条件可作许多改变、变更和更改。所有这些改变、变更和更改都在本发明的精神内。
                         实施例
除非另有说明，下述实施例中的缩写有如下定义：
Hz＝赫兹
MHz＝兆赫
mL＝毫升
NMR＝核磁共振光谱
DME＝二甲醚
DMSO＝二甲亚砜
EDCl＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc＝乙酸乙酯
THF＝四氢呋喃
下述实施例中的化合物反映了各种其中A为甲基，M为甲氧羰基的各种式中的化合物。
实施例1：式VII化合物的制备
Figure A20048003333400241
烯酮(enone)(式VI)的制备
向乙基乙烯基醚(199mL)的500mL CH2Cl2溶液中加入吡啶(180mL)。然后在0℃加入(438g)三氟醋酐的250mL CH2Cl2溶液。室温下搅拌30分钟后，将溶液倒入200mL水中。分离各层，水层再用200mL CH2Cl2萃取。合并有机层，用水洗涤，MgSO4干燥。除去溶剂，得到烯酮VI粗品，1，1，1-三氟-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(292g)，不经纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，5.86(d，J＝12.4Hz，1H)，7.92(d，J＝12.4Hz，1H).
式VII化合物的制备：
向3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲基酯(式II的化合物，购自IndofineChemical Company，Inc.，Somerset，New Jersey)，(315g，1.74mol)的1LMeOH溶液中，加入烯酮VI(350g，～2.09mol)粗品。在室温下搅拌反应物30分钟。冷至0℃1小时后，滤出固体，真空干燥，得到所需式VII的化合物，4-甲氧基-3-{[(E)-4-三氟甲基-3-氧代-1-丁烯基]氨基}苯甲酸甲基酯，(500g，95％产率)为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(s，3H)，4.04(s，3H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝13.2，8.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，11.01(br，1H).
实施例2.式VIII化合物的制备：
当Z＝乙氧基时，环化：
Figure A20048003333400251
向4-甲氧基-3-{[(E)-4-三氟甲基-3-氧代-1-丁烯基]氨基}苯甲酸甲基酯(式VII的酯，760g，2.5mol)的6L CH3CN溶液中，在50℃，加入POCl3(282mL，3.0mol)。然后加热回流该溶液约7小时。然后加入烯酮(i)(213g，1.25mol)。再回流12小时后，除去溶剂。将残留物溶于5L EtOAc和700mL水中。将所得溶液倒入K2CO3(1200g)的6L水溶液中。在室温下搅拌20分钟后，分离各层。除去有机层的溶剂，然后在2L MeOH中搅动，得到所需化合物VIII，8-甲氧基-2-三氟甲基-5-喹啉甲酸甲基酯，(420g，59％产率)。
                            1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.01(s3H)，4.18(s，3H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，1H)，9.74(d，J＝8.8Hz，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ52.50，56.99，107.58，117.72，117.98，121.82(q)，129.67，135.08，137.33，139.32，146.96(q).
表1列出了用基本上与步骤2所述同样的方法，在不同的溶剂中反应的式VIII的化合物的未优化产率。
                  表1
    溶剂     产率
    氯苯     46％
    DME，回流     42-52％
    乙腈，回流     58-65％
    THF，回流     22％
    甲苯，回流     60％
    庚烷，回流     41％
    乙酸异丙酯，回流     22％
当Z＝NHR时，环化：环化也可通过在脱水剂如POCl3存在下，用酰烯胺(enamides)(VI，Z＝RNH)处理胺来完成，如下所述。该环化的非限制性实施例列于表2。回流邻苯二甲酸酐脲
             表2
    R     产率
    R＝2，4，6-三溴苯基     80％
    R＝2，4，6-三氯苯基     73％
    R＝2，6-二甲基苯基     38％
    R＝2，6-二氯苯基     72％
    R＝叔丁基     75％
实施例3.式IX化合物的制备：
Figure A20048003333400262
室温下向喹啉VIII(600g，2.1mol)的4L THF混合物中加入LiOH一水合物(180g，4.3mol)的3L水溶液。在室温下搅拌7小时后，除去溶剂THF。加入EtOAc(12L)，然后加入浓HCl(330mL)。分离各层。有机层用MgSO4干燥。除去溶剂得到所需酸IX，8-甲氧基-2-三氟甲基-5-喹啉甲酸，(560g，98％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)□4.09(s，3H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，9.71(d，J＝9.0Hz，1H)，13.25(br，1H).
实施例4.式X化合物的制备：
Figure A20048003333400271
将邻苯二甲酸酐(22.7g，2.5eq)和脲过氧化氢(17.3g，3.0eq)的80mL 3∶1的乙腈/甲醇溶液的混合物在35-40℃加热，直到所有固体溶解。冷至室温后，分次加入固体4-氨基-3，5-二氯吡啶(10g，61mmol，得自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin)。滴加时维持反应温度在20-25°。室温下搅拌该混合物18小时，然后用150mL冷却的亚硫酸钠水溶液(10.4g Na2SO3，1.4eq)猝灭反应。过滤反应浆液并用水洗涤。N-氧化物的湿邻苯二甲酸盐与20mL水重新打浆，并用K2CO3水溶液形成游离减。室温下搅拌6小时，过滤反应浆液并用水洗涤。在75℃风干湿的滤饼。在回流的甲醇中重新打浆2小时除去残留的水份。在10-20℃过滤并用甲醇洗涤。在75℃真空干燥滤饼直至甲醇含量低于0.1％，得到产物4-氨基-3，5-二氯吡啶-N-氧化物(式X的化合物)(9.5g，98％纯度，85％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.62(s，2H)，8.25(s，2H).
实施例5.式II化合物的制备：
Figure A20048003333400272
式IX化合物的酰氯的制备：
将酸(IX，20g，74mmol)在100mL无水乙腈中打浆。在40-45℃一次性加入亚硫酰氯(9.2g，1.05eq)。在40-45℃加热该混合物1小时，该溶液直接用于下面的偶联步骤。
偶联反应：
将N-氧化物(式X的化合物)(26.4g，2eq)和无水氢氧化锂粉末(17.7g，10eq)混合于400mL DMF中。在室温下搅拌该混合物1小时得到奶油状浆体。然后保持浴温度20-25℃，在1小时内滴加上面生成的热酰氯溶液(40-45℃)。室温搅拌1小时后，将混合物倒入冷却的稀盐酸溶液，猝灭反应混合物。调节pH至0.5-1.5。所得浆液在室温下搅拌1小时，然后过滤。用水洗涤滤饼，在55-60℃风干至恒重。得到式II的游离碱水合物固体，28.9g，96％纯度，87％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.97(s，3H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，8.62(s，2H)，9.00(d，J＝8.8Hz，1H)，10.70(brs，1H).
式II化合物通过乙酸复合物的任选纯化：
上述偶联反应中得到的固体如下纯化：
式II化合物乙酸复合物的制备：
将上述粗品产物(150g)在100℃溶于9∶1的乙酸/水混合物(3L)。冷却溶液2小时至室温，过滤。滤饼用9∶1的乙酸/水混合物(600mL)洗涤，然后在55℃在鼓风干燥箱中干燥。得到类白色固状式II化合物的乙酸复合物(141.5g，76％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.91(s，3H)，4.11(s，3H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.77(s，2H)，9.14(d，J＝8.8Hz，1H)，10.78(br s，1H)，11.97(br s，1H).
式II化合物的制备：
将式II化合物的乙酸复合物(27g)与0.3g微粒化2型晶种(实验室制备)混合于540mL异丙醇中。将浆液加热回流1小时。在1小时内冷却至20-25℃。在室温下再搅拌30分钟后，过滤，并用异丙醇洗涤。滤饼在55-60℃真空干燥至恒重(23.3g，98％回收率)。NMR数据如上所述。
需要了解的是，可对此处公开的实施方案和实施例做各种修改。因此，上述详述不应被理解为限制，而仅仅是优选实施方案的范例。本领域中技术人员将认识到各种修改在所附权利要求书的范围和精神内。

Claims (21)

1.一种制备式IV的化合物的方法，所述方法包括：
Figure A2004800333340002C1
(1)将式V的化合物与式VI的化合物反应，得到式VII的化合物：
其中A选自H、烷基、环烷基、杂环基、-CF3、芳基和杂芳基；
M选自Br、Cl、I、-CN、-C(O)OR、-C(O)NR1R2和-C(O)SR3；
Z选自卤素、-OR4、-NR5R6和-SR7；
R选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基和杂环基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7可以相同或不同，每个独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基和杂环基可分别为未取代的或被1-4个独立选择的W部分取代，其可以相同或不同，其中W选自烷基、卤素、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(2)将式VII的化合物环化得到式VIII的化合物：
Figure A2004800333340003C1
(3)将式VIII的化合物转化得到式IX的化合物：
Figure A2004800333340003C2
(4)将式IX的化合物与式X的化合物反应得到式IV的化合物：
Figure A2004800333340003C3
2.权利要求1的方法，其中M为甲氧羰基，A为甲基，Z为乙氧基。
3.权利要求2的方法，其中步骤1在醇类溶剂中在约-20℃至约溶剂的回流温度进行约30分钟至直到反应完全。
4.权利要求2的方法，其中所述步骤2的环化作用包括向式VII的化合物中加入脱水剂，所述脱水剂选自溶剂中的POCl3、PCl3、Tf2O、Ms2O、PCl5和P2O5，在约室温至约所述溶剂的回流温度，反应约30分钟至直到反应完全。
5.权利要求4的方法，其中所述脱水剂为POCl3。
6.权利要求4的方法，其中所述溶剂选自醚、烃、腈、酯、氯化的溶剂及其混合物。
7.权利要求6的方法，其中所述溶剂为乙腈。
8.权利要求2的方法，其中步骤3包括用碱处理式VIII的化合物，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等及其混合物，在选自醚、醇、腈等及其混合物的溶剂中，在约室温至约回流温度反应约2小时或直到反应完全，得到式IX的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述碱为氢氧化锂，所述溶剂为四氢呋喃。
10.权利要求2的方法，其中步骤4包括首先将式IX的化合物转化为其酰氯，然后将所述酰氯与式X的化合物反应，在碱存在下在溶剂中，在约10℃至约80℃反应约30分钟至约反应完全，然后酸化得到式IV的化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述酰氯由式IX的化合物与SOCl2或乙二酰氯反应生成。
12.权利要求11的方法，其中所述酰氯为SOCl2。
13.权利要求10的方法，其中所述碱选自氢化钠、甲醇钠、甲醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等及其混合物。
14.权利要求13的方法，其中所述碱为氢氧化锂。
15.权利要求10的方法，其中所述溶剂选自腈、烃、氯化烃、酰胺、醚等及其混合物。
16.权利要求15的方法，其中所述溶剂为乙腈、DMF或其混合物。
17.权利要求10的方法，其中所述酸选自乙酸、HCl、H2SO4及其混合物。
18.权利要求17的方法，其中所述酸为HCl。
19.一种制备下式化合物的方法：
Figure A2004800333340005C1
所述方法包括：
(1)将式V的化合物与式VI的化合物反应得到式VII的化合物，在醇类溶剂中，在约-20℃至约溶剂回流温度，反应约30分钟至直到反应完全：
(2)将式VII的化合物环化得到式VIII的化合物，通过将溶剂中的式VII的化合物用脱水剂处理，所述脱水剂选自POCl3、PCl3、Tf2O、Ms2O、PCl5和P2O5，在约室温至约所述溶剂的回流温度，处理约30分钟至直到反应完全：
(3)水解式VIII的化合物得到式IX的化合物，通过将式VIII的化合物用碱处理，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂及其混合物，在选自醚、醇、腈等及其混合物的溶剂中，在约室温至约回流温度，反应约2小时或直到反应完全：
Figure A2004800333340006C1
(4)将式IX的化合物与式X的化合物反应得到式II的化合物，所述反应包括首先将式IX的化合物转化为其酰氯，然后将所述酰氯与式X的化合物在碱存在下，在溶剂中，在约10℃至约80℃，反应约30分钟至约反应完全，然后酸化得到式II的化合物：
20.一种下式的化合物：
Figure A2004800333340006C3
21.一种下式的化合物：
Figure A2004800333340006C4
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