CN1049162A - 多巴胺激动剂 - Google Patents
多巴胺激动剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1049162A CN1049162A CN90104812A CN90104812A CN1049162A CN 1049162 A CN1049162 A CN 1049162A CN 90104812 A CN90104812 A CN 90104812A CN 90104812 A CN90104812 A CN 90104812A CN 1049162 A CN1049162 A CN 1049162A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- nitrogen
- atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供了一些新的八氢吡啶并(2,3-g)喹
啉,它们是多巴胺激动剂,因此可用于治疗各种失调,
包括帕金森神经机能障碍、焦虑、抑郁症、高血压、青
光眼。性机能障碍以及催乳激素介导的失调,例如乳
溢、经闭、催乳激素分泌过多,和产后泌乳抑制。本发
明还提供了该化合物制备方法,治疗方法及其药物组
合物。
Description
本发明涉及一些新的多巴胺激动剂,它们用于治疗各种失调,包括震颤性麻痹,抑郁症、高血压、焦虑、青光眼、性机能障碍以及催乳激素介导的失调,例如乳溢、经闭、催乳激素分泌过多(Prolactinoma)和产后泌乳抑制。
已知D-2多巴胺激动剂具有抑制催乳激素分泌的能力。因此,这些化合物可用于治疗催乳激素介导的各种失调例如乳溢、经闭、催乳激素分泌过多和产后泌乳抑制。另外,已经发现这些激动剂可有效地治疗哺乳动物的各种失调,包括帕金森氏综合征、抑制症、高血压、焦虑、青光眼和性机能障碍。对于D-2多巴胺激动剂,给定上述多种治疗用途,任何一种具有上述活性的化合物都可为治疗通常折磨哺乳动物类的各种失调提供一个重要的手段。
本发明涉及一些在2-和6-位取代的八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉。已经发现这些化合物具有D-2多巴胺激动剂活性,将在下面更全面地讨论。因此,本发明的一个方面提供了式Ⅰ的化合物或其可药用的盐。
式中:X是卤素、羟基、氢、C1-C4烷基或式-NR1R2的基团,其中R1和R2分别是氢、C1-C6烷基、C2-C6酰基或C1-C6烷基苯基,或者其中的R1和R2连同连结它们的氮原子一起形成一个含有一个或两个氮原子或一个氮原子和一个氧原子的三到八元杂环;R是C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基。
除了式Ⅰ化合物外,本发明的第二个方面提供了包含与一种或多种适用的可药用的载体、稀释剂或赋形剂结合的、作为活性成分的式Ⅰ化合物的药物组合物。此外,本发明的一些方面提供了用具有多巴胺激动剂活性的化合物治疗各种失调的治疗方法,这些失调包括帕金森神经机能障碍、抑郁症、高血压、焦虑、青光眼、性机能障碍以及催乳激素引起的失调例如乳溢、经闭、催乳激素分泌过多和产后泌乳抑制。
本发明的另一个方面还提供了式Ⅱ的中间体或其加成盐。
式中R与上文定义相同。
上式中,卤素包括氟、氯、溴或碘。
“C1-C6烷基”表示例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基或者其它直链、支链或环状的烷基。
“C1-C6烷基苯基”表示一个在任何位置被苯环取代的直链或支链烷基基团。这样基团的例子包括苯甲基(苄基)、2-苯基乙基、3-苯基正丙基、4-苯基己基、3-苯基正戊基、3-苯基仲丁基等。
“三到八元杂环”表示含至少一个氮原子的任意取代的三元、四元、五元、六元、七元或八元环。上述环可以含有一个另外的杂原子例如氧或氮,特别是氮,并且环可以是饱和的或不饱和的。优选五元和六元环。下面的环系是“三到八元杂环”所表示的杂环取代基的例子:吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、氮丙啶、高哌嗪等。当这些环被取代时,它们可以用这样的基团取代,例如C1-C4烷基、羟基、酮基、氨基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4烷基)2氨基等。
“C1-C4烷基”表示这样的直链或支链基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、或叔丁基,优选的C1-C4烷基是正丙基。
“C2-C6酰基”表示直链或支链基例如乙酰基、丙酰基、正丁酰基等。
式Ⅰ化合物的可药用的盐包括由下列酸得到的盐,这些酸有:无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、亚磷酸等,以及非毒性有机酸如脂肪族单和二羧酸、苯取代的链烷酸、羟基链烷酸和链烷二酸、芳香族酸及脂肪族和芳香族磺酸。这样,可药用的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐等。
对于其中X是羟基的上文所列化合物,应该理解,该化合物以具有下述结构的互变异构混合物的形式存在,
虽然,互变异构体(b)和(d)在异构混合物中占优势,但是,由于通常存在该互变异构体的平衡混合物,本发明除了包括该互变异构混合物,还包括每个单独的互变异构体。
由式Ⅰ可以看出,本发明的该化合物给出了一个外消旋对。通过专门技术人员已知的步骤可将该外消旋混合物拆分成旋光对映体。因此,该外消旋混合物本身及其单独的对映体都包括在本发明的范围内。
虽然认为本发明的所有化合物对治疗上述的失调都有用,其中的一些化合物对于这样的用途优选。本发明优选的化合物是那些其中R是C1-C4烷基或烯丙基的化合物,特别优选的化合物是那些其中R是正丙基的化合物。对于本发明的该化合物,优选的X取代基是卤素(特别是氯和溴)、氢或式-NR1R2的基团,其中R1和R2如上文定义。当R1和R2连同连结它们的氮原子一起形成一个三到八元杂环时,优选吗啉代、1-哌嗪基、1-哌啶基或1-吡咯烷基环。
一些式Ⅰ化合物可根据下面简式所描述的那样进行合成。在下面的简式中,仅举例说明了一种旋光对映体,但是专门技术人员可容易地理解所说明的合成路线可容易地应用到相反的旋光对映体,还可应用到外消旋混合物本身。
基苯基,或者其中R1和R2连同连结它们的氮原子一起形成一个含一个或两个氮原子,或一个氮原子和一个氧原子的三到八元杂环,从而生成其中X是-NR1R2(其中R1和R2如上文所述)的式Ⅰ化合物;
c)对其中X是-NR1R2,并且R1和R2各为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷基苯基的式Ⅰ化合物酰基化,从而生成其中R1和(或)R2是C2-C6酰基的式Ⅰ化合物;
d)在Pd(O)存在下,使其中X是卤素的式Ⅰ化合物与式X-Sn-(丁基)3的有机锡烷反应,从而生成其中X是C1-C4烷基的式Ⅰ化合物;
e)在游离基引发剂的存在下,使其中X是溴的式Ⅰ化合物与三丁基氢化锡反应,从而生成其中X是氢的式Ⅰ化合物;
f)使下式的化合物脱氢,
其中R是C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基,从而生成其中R如上文所述,X是羟基的式Ⅰ化合物;
g)使式Ⅰ化合物的非盐形式与可药用的酸反应使该化合物成盐。
酰基的式Ⅰ化合物。
因此,一般可以通过利用各种单取代和双取代的胺盐使式Ⅰ中的2-卤取代基发生亲核取代,得到其中X是-NR1R2的式Ⅰ化合物。唯一的操作限制是上述胺盐的熔点必须在大约170℃到250℃的范围内。
其中X是C1-C4烷基的式Ⅰ化合物可以通过以Pd(O)为媒介的,将烷基从其中X是所要求的C1-C4烷基的式X-Sn-(丁基)3的有机锡烷转移到其中X是溴或氯的式Ⅰ化合物上烷基转移反应制备。通常,在极性非质子惰性溶剂中,在足以使反应完成的温度(例如70~100℃)下,进行该反应。
将化合物C与一脱水溴化试剂例如三溴化磷反应可以制备其中X是H的式Ⅰ化合物。其它可以代替PBr3的试剂包括例如SOBr2,POBr3等。然后在AIBN或另外的游离基引发剂的存在下,使生成的产物反式-2-溴-6-(取代)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉与三丁基氢化锡反应得到反式-6-(取代)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉,最好以二盐酸盐的形式分离和结晶。
如上所述,化合物A到D中的R基团经过了全部的合成步骤,因此如果要求用另外一个烷基或烯丙基置换一个烷基基团,必须采用间接的合成途径。利用作为底物的化合物A可非常方便地进行R基团的转变,例如,如果化合物A中的R是C1-C4烷基,与溴化氰反应产生一个化合物,其中R变成氰基。氰基水解生成相应的仲胺,其中R是H。同样,化合物A(其中R是甲基)与氯甲酸乙酯反应,生成其中R变成C2H5-O-CO-的中间体,它还可以被水解,生成其中R
通过利用一个酮起始原料(化合物A)可很容易地制备反应式Ⅰ中化合物D所代表的化合物,其中R是C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基。化合物A代表的酮最好用1985年9月10日公布的Schaus的第4,540,787号美国专利中所述的方法制备,该专利在此做为参考。该酮(或者是已拆分的或者是外消旋的)可以与丙烯酰胺、对甲苯磺酸一水合物和对甲氧基苯酚在惰性溶剂中加热反应,形成化合物B,其中R如上所述。
然后化合物B用浓硫酸并加热脱氢。生成物化合物C是反式-2-氧代-6-(取代)-1,2,5,5a,6,7,8,9,9a,10-十氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉,被用作合成化合物D的各种变体的基本中间体,其中X如上述式Ⅰ中所定义。
其中X是卤素的式Ⅰ化合物可以通过下述方法制备:将化合物C与一脱水卤化剂例如磷酰氯、五氯化磷、三溴化磷、三碘化磷、四氟化硫,二乙基氨基三氟化硫或此类物质反应,生成化合物D的相应的卤代类似物。上述卤代化合物作为合成其它化合物D的中间体,而它们本身也是活性化合物。
例如,卤素原子被胺亲核取代得到其中X是氨基取代基的化合物D。可在实例6-8中找到这种亲核取代的例子。
卤代物还可被如上文中对式Ⅰ所述的三到八元杂环亲核取代。一般,杂环化合物的酸加成盐形式与卤化底物反应并加热形成均相熔化物,然后萃取并纯化,生成的化合物可转变成酸加成盐,例如盐酸盐或氢溴酸盐,然后重结晶。
最后,可以用C2-C6酰卤或酸酐,通过已知的酰化方法,由相应的游离胺制备其中X是-NR1R2并且R1和(或)R2是C2-C6是H的相应化合物A。
化合物A(其中R是H)的仲胺可用一个不同的烷基基团在环氮原子上烷基化,如果在环氮原子上要求一个烯丙基基团,也可烯丙基化。如果要求一个烯丙基基团,可以用极其活性的烯丙基卤最终生成其中R是烯丙基的化合物A。
本发明的最后一个方面提供了制备式Ⅰ化合物的方法,包括:
a)使下式化合物与一脱水卤化试剂反应,
其中R是C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基,从而生成式Ⅰ化合物
其中R如上所述,X是卤素;
b)使其中X是卤素的式Ⅰ化合物与式HNR1R2胺的盐反应,其中R1和R2各为氢、C1-C6烷基、C2-C6酰基或C1-C6烷
给出下面的实例是为了进一步解释本发明,决不可认为是限制其范围。其中用到下列缩写:IR=红外光谱,NMR=核磁共振谱,MS=质谱,ME表示质量离子,和UV=紫外光谱。
实例1
(±)-反式-2-氧代-6-丙基-1,2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a,10-十二氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉
将(±)-反式-1-丙基-6-氧代-十氢喹啉(30.0g,154mmol)、丙烯酰胺(32.8g,462mmol)、对-甲苯磺酸-水合物(35.2g,185mmol)和对-甲氧基苯酚(500mg)在甲苯(1000ml)中的混合物加热回流,将水收集在迪安-斯达克榻分水器中。回流17小时后,将反应物倒入释NaOH溶液中,并用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥萃取液,并将其浓缩得到的棕色泡沫状的粗产品。重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到所要求的产品,为褐色固体(14.0g,产率37%)。母液用快速层析(2∶1THF:己烷,0.5%NH4OH)得到另一部分产品(Rf=0.40,2.6g,产率7%),该物质重结晶(乙酸乙酯)得到分析纯的物质。
m.p.=183.0-184.0°.
NMR(90MHz,CDCl3):7.08(单峰,1H),2.97(双重峰,J=11Hz,1H),2.73-2.57(多重峰,1H),2.49(三重峰,J=7Hz,2H),2.45-1.37(多重峰,15H),1.12-0.95(多重峰 1H),0.86(三重峰,J=7Hz,3H).
UV(EtOH):254(5600).
MS(EI):248(5),219(10),125(100),96(95).
IR(CHCl3):3420,1672cm-1.
C15H2N2O分析
计算值:C,72.54;H,9.74;N,11.28;
实验值:C,72.64;H,9.52;N,11.29.
实例2
(±)-反式-2-氧代-6-丙基-1,2,5,5a,6,7,8,9,9a,10-十氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉盐酸盐
将(±)-反式-2-氧代-6-丙基-1,2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a,10-十二氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉(12.4g,50mmol)在浓硫酸(150ml)中的溶液加热到100℃维持3.5小时。冷却该反应物,倒在冰上,用浓NH4OH碱化,并顺序地用二氯甲烷和1∶3异丙醇:氯仿萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥,并浓缩得到粗产品,为红色固体。重结晶(甲醇/丙酮)得到所要求的产品,为黄色固体(m.p.>270℃,3.46g,产率28%)。第二次收获得到另一些的物质(1.22g,产率10%)。用快速层析(10%甲醇于二氯甲烷中,0.5%NH4OH)纯化母液得到另一些产品(Rf=0.33,1.25g,产率10%)。
NMR(90MHz,CDCl3):12.90(单峰 1H),7.23(双重峰,J=9Hz,1H),6.40(双重峰,J=9Hz,1H),2.98(双重峰,J=10,1H),2.90(双双重峰,J=5,16Hz,1H),2.80-2.61(多重峰,2H),2.49-2.10(多重峰 5H),1.92(宽双重峰,J=12Hz,1H),1.78-1.41(多重峰,5H),1.18-1.00(多重峰 1H),0.90(三重峰,J=7Hz,3H).
IR(CHCl3):3120,1659,1628,1557cm-1
UV(EtOH):229(8450),313(8100).
MS(EI):246(30),217(60),125(85),124(45),96(100).
将一当量的1NHCl溶液加入到游离碱的甲醇溶液中,蒸发挥发组分,然后重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到单盐酸盐,为白色固体,m.p.>270℃。
实例3
(±)-反式-2-氯-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉盐酸盐
在135℃,将磷酰氯(272g,165ml,1.75mol)在6小时内加到(±)-反式-2-氧代-6-丙基-1,2,5,5a,6,7,8,9,9a,10-十氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉(5.75g,23.4mmol)在二甲基甲酰胺(250ml)中的溶液中。该反应物在135℃下搅拌17小时,倒在冰上,用NH4OH碱化,并用二氯甲烷萃取。萃取液用Na2SO4干燥,并浓缩得到粗产品,为棕色油状物。用快速层析(5%于二氯甲烷中的甲醇,0.5%NH4OH)纯化得到所要求的产品,为棕色油状物(5.6g,产率90%)。
NMR(90MHz,CDCl3):7.76(双重峰,J=8Hz,1H),7.09(doublet,J=8Hz,1H),3.12-2.90(多重峰 3H),2.81-2.37(多重峰,4H),2.32-2.12(多重峰,2H),1.92(宽双重峰,J=12Hz,1H),1.83-1.44(多重峰,5H),1.11-1.05(多重峰,1H),0.91(三重峰,J=7Hz,3H).
IR(CHCl3):1675,1577cm-1.
UV(EtOH):215(8500),275(5900).
MS(EI):266(20),264(65),237(35),235(100),138(20),124(90),96(70).
上述油状物溶解在甲醇中,并加入稍微过量的盐酸。生成的溶液用脱色碳处理,重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到棕色固体,m.p.>250℃
C15H21N2Cl·HCl分析
计算值:C,59.80;H,7.36;N,9.30;
实验值:C,60.11;H,7.17;N,9.00.
实例4
(±)-反式-2-溴-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3,-g〕喹啉二氢溴酸盐
在100℃,将三溴化磷(30.7ml,87.5g,324mmol)在22小时内滴加到(±)-反式-2-氧代-6-丙基-1,2,5,5a,6,7,8,9,9a,10-十氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉(1.50g,6.06mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中。滴加水(50ml)骤冷反应。混合物倒在冰上,加入NH4OH碱化,并用二氯甲烷萃取。萃取液用Na2SO4干燥,并浓缩得到棕色油状物,用快速层析(7%在二氯甲烷中的甲醇,0.5%NH4OH)得到所要求的产品,为橙色油状物(Rf=0.54,1.22g,产率65%)。
NMR(90MHz,CDCl3):7.18(单峰,2H),3.26-2.04(多重峰,9H),2.01-1.02(多重峰,7H),0.90(三重峰,J=7Hz,3H).
MS(EI):310(20),308(20),281(70),279(68),138(15),125(20),124(100),96(50).
将该物质用相似于实例3中所述的方法转变成二氢溴酸盐,重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到产品,为灰色粉末。(m.p.>275℃)。
C15H21N2Br·2HBr分析:
计算值:C,38.25;H,4.92;N,5.95;
实验值:C,38.12;H,4.95;N,6.16.
实例5
(±)-反式-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶〔2,3-g〕喹啉二盐酸盐
将AIBN(25mg)加到(±)-反式-2-溴-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉(570mg,1.85mmol)和三丁基氢化锡(1.94g,6.67mmol,3.6eq)在甲苯(25ml)中的溶液中,该溶液加热到80℃维持42小时。将反应物倒入稀HCl溶液中,并用二氯甲烷洗涤。用NaOH溶液碱化水层,并用二氯甲烷萃取。萃取液用Na2SO4干燥,浓缩得到黄色油状物。用快速层析(6%于二氯甲烷中的甲醇,NaOH)纯化得到所要求的物质,为黄色油状物(Rf=0.37,368mg,产率86%)。
NMR(90MHz,CDCl3):8.23(双重峰,J=4Hz,1H),7.25(双重峰,J=7Hz,1H),6.93(双双重峰,J=4,7Hz,1H),3.28-2.08(多重峰,9H),2.04-1.05(多重峰,7H),0.90(三重峰,J=7Hz,3H).
MS(EI):230(50),202(20),201(100),138(30)130(40),124(100),97(70).
将该物质用相似于实例3中所述的方法转变成二盐酸盐,重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到产品,为成块的白色固体。m.p.>250℃。
C15H22N2·2HCl分析:
计算值:C,59.41;H,7.98;N,9.24;
实验值:C,59.23;H,8.09;N,9.12.
实例6
(±)-反式-2-氨基-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉盐酸盐和(±)-反式-2-苄氨基-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉盐酸盐
将(±)-反式-2-氯-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉盐酸盐(2.27g,7.50mmol)和苄胺氢溴酸盐(15.0g)的混合物加热到240℃,形成棕色熔融半固体。15分钟后,将该熔融半固体倒入水中,用稀NaOH溶液碱化,并用二氯甲烷萃取。萃取液用Na2SO4干燥,并浓缩得到棕色油状物。用快速层析(6%于二氯甲烷中的甲醇,NH4OH)纯化得到(±)-反式-2-苄氨基-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉(Rf=0.35,561mg,产率22%),为棕色油状物。
NMR(90MHz,CDCl3):7.32-6.80(多重峰,6H),6.06(双重峰,J=9Hz,1H),5.92-5.63(多重峰,1H),5.33(双重峰,J=6Hz,2H),3.80-1.00(多重峰,16H),0.88(三重峰,J=7Hz,3H).
MS(EI):335(20),306(10),224(10),178(15),125(55),124(100),96(75),91(65).
将该物质用相似于实例3中所描述的方法转变为单盐酸盐。重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到所要求的单盐酸盐,为灰白色固体。m.p.=209.0~210.5℃。
C22H29N3·HCl分析:
计算值:C,71.09;H,8.13;N,11.30;
实验值:C,71.22;H,8.22;N,11.12.
快速层析柱的继续洗脱得到(±)-反式-2-氨基-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉(Rf=0.23,1.02g,产率55%),为棕色固体。
NMR(90MHz,CDCl3):7.20(单峰,2H),7.03(双重峰,J=8Hz,1H),6.18(双重峰,J=8Hz,1H),3.11-0.98(多重峰,16H),0.88(三重峰,J=7Hz,3H).
MS(EI):245(65),216(70),138(20),125(45),124(100),96(70).
用相似于实例3中所描述的方法将该物质转变成单盐酸盐。重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到所要求的单盐酸盐,为褐色晶体。m.p.>250℃。
C15H23N3·HCl分析:
计算值:C,63.93;H,8.58;N,14.91;
实验值:C,64.10;H,8.81;N,15.01.
实例7
(±)-反式-2-甲氨基-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉二盐酸盐
将(±)-反式-2-氯-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉盐酸盐(1.00g,3.32mmol)和甲胺盐酸盐(10g)的混合物加热到240℃,形成均匀熔融半固体。30分钟后,将熔融半固体倒入水中,用稀NaOH溶液碱化,并用二氯甲烷萃取。萃取液用Na2SO4干燥,浓缩得到粗产品,为棕色固体。用快速层析(10%于二氯甲烷中的甲醇,NH4OH)纯化得到(±)-反式-2-甲氨基-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉(Rf=0.44,493mg,产率57%),为橙色固体。用相似于实例3中所述的方法将该物质转变成二盐酸盐。重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到所要求的二盐酸盐,为褐色固体。m.p.>250℃。
NMR(90MHz,CDCl3):7.08(双重峰,J=8Hz,1H),6.13(双重峰,J=8Hz,1H),5.60-5.24(多重峰,1H),3.13-1.00(多重峰,19H),0.90(三重峰,J=7Hz,3H).
ME(EI):259(100),230(75),216(20),138(30),125(60),124(100),96(75).
C16H25N3·HCl分析:
计算值:C,57.83;H,8.19;N,12.64;
实验值:C,57.95;H,7.96;N,12.60.
实例8
(±)-反式-2-二甲氨基-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉盐酸盐
将(±)-反式-2-氯-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉盐酸盐(1.00g,3.32mmol)和二甲胺盐酸盐(15g)的混合物加热到200℃,形成均匀熔融半固体。30分钟后,将熔融半固体倒入水中,用稀NaOH溶液碱化,并用二氯甲烷萃取。萃取液用Na2SO4干燥,浓缩得到粗产品,为棕色固体。用快速层析(10%于二氯甲烷中的甲醇,NH4OH)纯化得到(±)-反式-2-二甲氨基-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉(Rf=0.54,568mg,产率63%),为橙色油状物。
NMR(90MHz,CDCl3):7.07(双重峰,J=8Hz,1H),6.24(双重峰,J=8Hz,1H),3.00(单峰,6H),3.12-1.00(多重峰,16H),0.88(三重峰,J=7Hz,3H).
ME(EI):273(60),244(20),230(15),138(20),125(40),124(100),96(75).
用相似于实例3中所述的方法将该物质转变成-盐酸盐。重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到所要求的一盐酸盐,为灰白色晶体。m.p.>260℃。
C17H27N3·HCl分析:
计算值:C,65.89;H,9.11;N,13.56;
实验值:C,66.14;H,9.33;N,13.54.
实例9
(±)-反式-2-(1-吡咯烷基)-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉盐酸盐
将(±)-反式-2-氯-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉盐酸盐(2.50g,8.3mmol)和吡咯烷盐酸盐(10g)的混合物加热到210℃,形成均匀熔融半固体。45分钟后将熔融半固体倒入水中,用稀NaOH溶液碱化,并用二氯甲烷萃取。萃取液用Na2SO4干燥,浓缩得到粗产品,为棕色固体。用快速层析(10%于二氯甲烷中的甲醇,NH4OH)纯化得到(±)-反式-2-(1-吡咯烷基)-6-丙基-5,5a,6,7,8,9,9a,10-八氢吡啶并〔2,3-g〕喹啉(Rf=0.45,1.32g,产率53%),为棕色油状物。
NMR(90MHz,CDCl3):7.03(双重峰,J=8Hz,1H),6.07(双重峰,J=8Hz,1H),3.55-3.11(多重峰,4H),3.11-1.00(多重峰,20H),0.89(三重峰,J=7Hz,3H).
ME(EI):299(95),270(35),256(30),173(55),138(25),125(50),124(100),96(80).
用相似于实例3中所述的方法将该物质转变成一盐酸盐。重结晶(甲醇/乙酸乙酯)得到所要求的一盐酸盐,为褐色固体。m.p.=238.0~240.0℃(分解)。
C19H29N3·HCl分析:
计算值:C,67.93;H,9.00;N,12.51;
实验值:C,67.67;H,8.94;N,12.28
本发明的化合物是多巴胺激动剂,同其它的多巴胺激动剂一样,根据下列步骤可有效降低大鼠的血清催乳激素水平。
把重量大约为200g的Sprague-Dawley种成年雄鼠关在具有控制光照(光照6a.m.~8p.m.)的空调房间内,任意喂它们实验室食物和水。为了使催乳激素水平得到统一提高,在给予试验药物前18小时,腹膜内注射,使每只鼠接受2.0mg呈水性悬浮液的利血平。将试验化合物溶解在10%乙醇中,腹膜内注射。给十只一组的鼠以每剂量用每种化合物,并且使十只未处理雄鼠对照组接受等量的10%乙醇。用药后一小时,断头处死所有的鼠,取150μl各等份血清,用于测定催乳激素。
对照鼠的催乳激素水平与用药鼠的催乳激素水平之差除以对照鼠的催乳激素水平,得到一个数,这个数乘以100就是由于本发明的化合物而产生的催乳激素分泌抑制的百分数。表Ⅰ中列出了这些抑制百分数。
如表Ⅰ所表明,本发明的化合物是多巴胺激动剂,因此可有效地治疗各种失调,包括帕金森神经机能障碍、焦虑、抑郁症、高血压、青光眼、性机能障碍以及催乳激素介导的失调例如乳溢、经闭、催乳激素分泌过多和产后泌乳抑制。
在使用本发明的化合物抑制催乳激素分泌、治疗帕金森综合征或治疗任何上述其它的失调时,给患有高催乳激素水平、帕金森神经机能障碍、或任何上述其它失调的哺乳动物受治疗者服用式Ⅰ化合物或其可药用盐,其用量应能有效地减少催乳激素、治疗帕金森神经机能障碍或治疗任何其它的上述失调。可以通过口服或非肠道途径给予本化合物,口服更好。如果采用非肠道用药,则使用适当的药物组合物通过皮下注射途径给药较好。其它的非肠道用药途径例如腹膜内、肌内或静脉内给药也同样有效。特别地对于静脉内和肌内给药,可使用能溶于水的药用盐。对于口服给药,还可以将游离碱或其盐形式的本发明化合物与标准药用载体、稀释剂或赋形剂混合,装进空的套进的胶囊中或压成片。口服剂量范围大约是0.01~10mg/kg受治疗者体重,而非肠道用药剂量范围大约是0.0025~2.5mg/kg受治疗者体重。
为了治疗目的,可以下述的各种药物组合物使用本发明的化合物。在下面的组合物中,“活性化合物”表示本发明的任何化合物。在下面的组合物中可作为活性化合物的优选化合物是在上述实例2~9中给出的化合物。
用下列组分制备硬明胶胶囊:
量(mg./囊)
活性化合物 0.01~20
干淀粉 200
硬脂酸镁 10
混合上述组分并填入硬明胶胶囊中。
用下列组分制备片剂:
量(mg./片)
活性化合物 0.01~20
微晶纤维素 400
烘制过的二氧化硅 10
硬脂酸 5
将各组分混合并压成片。
还可用下列组分制备片剂:
量(mg./片)
活性组分 0.01~20
淀粉 45
微晶纤维素 35
聚乙烯吡咯烷酮 4
(10%水溶液)
羧甲基淀粉钠 4.5
硬脂酸镁 0.5
滑石粉 1
活性组分、淀粉和纤维素过45目美国筛并充分混合,所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮混合后过14目美国筛,由此产生的粒剂在50~60℃下干燥并过18目美国筛。然后将预先已过60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入上述粒剂,混合后在压片机上压成片。
还可如下制备胶囊:
量(mg./囊)
活性组分 0.01~20
淀粉 59
微晶纤维素 59
硬脂酸镁 2
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合,过45目美国筛,并填入硬明胶胶囊中。
可如下制备含0.01~20mg.药物/5ml的悬浮液:
活性组分 0.01~20mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25ml
苯甲酸溶液 0.10ml
调味香料 适量
颜色 适量
纯水加到 5ml
将药物过45目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合,形成调均的糊剂。在搅拌下,用一些水稀释苯甲酸溶液、调味香料和着色剂。然后混合并加入足够量的水,得到所要求的体积。
Claims (7)
1、制备式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的方法
其中:
X是卤素、羟基、氢、C1-C4烷基或式-NR1R2的基团,其中R1和R2分别为氢、C1-C6烷基、C2-C6酰基或C1-C6烷基苯基,或者其中的R1和R2连同连结它们的氮原子一起形成一个含一个或两个氮原子、或者一个氮原子和一个氧原子的三到八元杂环;
R是C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基;
所述方法包括:
a)使其中R是C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基的下式化合物与脱水卤化试剂反应,
从而得到式Ⅰ化合物,
其中R如上文所述,X是卤素;
b)使其中X是卤素的式Ⅰ化合物与式HNR1R2胺的盐反应,其中R1和R2各为氢、C1-C6烷基、C2-C6酰基或C1-C6烷基苯基,或者其中的R1和R2连同连结它们的氮原子一起形成一个含一个或两个氮原子、或者一个氮原子和一个氧原子的三到八元杂环,从而得到其中X是-NR1R2的式Ⅰ化合物,其中R1和R2如上所述;
c)对其中X是-NR1R2而R1和R2各为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基苯基的式Ⅰ化合物酰基化,从而得到其中R1和(或)R2是C2-C6酰基的式Ⅰ化合物;
d)在pd(o)存在下,使其中X是卤素的式Ⅰ化合物与式X-Sn-(丁基)3的有机锡烷反应,从而得到其中X是C1-C4烷基的式Ⅰ化合物;
e)在游离基引发剂的存在下,使其中X是溴的式Ⅰ化合物与三丁基氢化锡反应,从而得到其中X是氢的式Ⅰ化合物;
f)使下式化合物脱氢,
其中R是C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基,
从而得到其中R如上文所述,X是羟基的式Ⅰ化合物;
g)使式Ⅰ化合物的非盐形式与可药用的酸反应,使该化合物成盐。
2、根据权利要求1的制备式Ⅰ化合物的方法,其中,R为C1-C4烷基。
3、根据权利要求2的制备式Ⅰ化合物的方法,其中,R为正丙基。
4、根据权利要求1的制备式Ⅰ化合物的方法,其中,R为烯丙基。
5、根据权利要求1~4中任何一项的制备式Ⅰ化合物的方法,其中,X为卤素。
6、根据权利要求1~4中任何一项的制备式Ⅰ化合物的方法,其中,X为-NR1R2(其中R1和R2如权利要求1中所定义)。
7、制备药物组合物的方法,包括将式Ⅰ化合物或其可药用的盐与适用的一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/383,673 US4939259A (en) | 1989-07-24 | 1989-07-24 | 2-oxo-pyrido[2,3-g]quinoline derivatives |
US383,673 | 1989-07-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1049162A true CN1049162A (zh) | 1991-02-13 |
Family
ID=23514174
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN90104812A Pending CN1049162A (zh) | 1989-07-24 | 1990-07-23 | 多巴胺激动剂 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4939259A (zh) |
EP (1) | EP0410641A3 (zh) |
JP (1) | JPH0395182A (zh) |
KR (1) | KR910002853A (zh) |
CN (1) | CN1049162A (zh) |
AU (1) | AU631228B2 (zh) |
CA (1) | CA2021314A1 (zh) |
HU (1) | HU207079B (zh) |
IE (1) | IE902674A1 (zh) |
MX (1) | MX21657A (zh) |
NZ (1) | NZ234550A (zh) |
PT (1) | PT94749A (zh) |
RU (1) | RU1836371C (zh) |
ZA (1) | ZA905618B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102215843A (zh) * | 2008-10-07 | 2011-10-12 | 诗华动物保健股份有限公司 | 用于反刍动物的抗催乳素兽医学组合物 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2414971A1 (en) * | 2000-07-04 | 2002-12-31 | Toray Industries, Inc. | Drug for curing or preventing mood disorder or anxiety disorder |
CN101273243A (zh) * | 2005-06-21 | 2008-09-24 | 吉克科技有限责任公司 | 炮弹或弹头 |
US9018227B2 (en) * | 2010-03-19 | 2015-04-28 | Indiana State University | Nicotinic acetylcholine receptor agonists |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3790577A (en) * | 1970-10-05 | 1974-02-05 | Ici Ltd | Pyridoquinoline dicarboxylic acid derivatives |
US4198415A (en) * | 1979-01-22 | 1980-04-15 | Eli Lilly And Company | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
US4235909A (en) * | 1979-04-19 | 1980-11-25 | Eli Lilly And Company | Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines |
PH22782A (en) * | 1983-02-01 | 1988-12-12 | Sandoz Ltd | Novel pharmaceutical active 1,2,3,4,4a,5,10,10a octahydrobenzo(g)quinoline derivatives |
US4501890A (en) * | 1983-09-26 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines |
US4537893A (en) * | 1984-04-27 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | Octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines and use as prolactin secretion inhibitors |
CA1292742C (en) * | 1984-08-02 | 1991-12-03 | Robert Daniel Titus | Octahydro-oxazolo (4,5-g)quinolines |
US4659832A (en) * | 1985-06-10 | 1987-04-21 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of octahydro-oxazolo [4,5-G]quinolines |
US4826986A (en) * | 1986-06-16 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines |
-
1989
- 1989-07-24 US US07/383,673 patent/US4939259A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-07-17 ZA ZA905618A patent/ZA905618B/xx unknown
- 1990-07-17 NZ NZ234550A patent/NZ234550A/en unknown
- 1990-07-17 CA CA002021314A patent/CA2021314A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-18 PT PT94749A patent/PT94749A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-19 MX MX2165790A patent/MX21657A/es unknown
- 1990-07-19 EP EP19900307884 patent/EP0410641A3/en not_active Ceased
- 1990-07-20 AU AU59184/90A patent/AU631228B2/en not_active Ceased
- 1990-07-23 KR KR1019900011149A patent/KR910002853A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-07-23 IE IE267490A patent/IE902674A1/en unknown
- 1990-07-23 CN CN90104812A patent/CN1049162A/zh active Pending
- 1990-07-23 RU SU904830582A patent/RU1836371C/ru active
- 1990-07-23 HU HU904584A patent/HU207079B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 JP JP2197596A patent/JPH0395182A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102215843A (zh) * | 2008-10-07 | 2011-10-12 | 诗华动物保健股份有限公司 | 用于反刍动物的抗催乳素兽医学组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT94749A (pt) | 1991-03-20 |
JPH0395182A (ja) | 1991-04-19 |
IE902674A1 (en) | 1991-02-27 |
AU5918490A (en) | 1991-01-24 |
HUT54686A (en) | 1991-03-28 |
MX21657A (es) | 1993-12-01 |
EP0410641A2 (en) | 1991-01-30 |
HU207079B (en) | 1993-03-01 |
US4939259A (en) | 1990-07-03 |
KR910002853A (ko) | 1991-02-26 |
AU631228B2 (en) | 1992-11-19 |
NZ234550A (en) | 1992-03-26 |
ZA905618B (en) | 1992-03-25 |
EP0410641A3 (en) | 1991-04-17 |
CA2021314A1 (en) | 1991-01-25 |
RU1836371C (ru) | 1993-08-23 |
HU904584D0 (en) | 1990-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1245974C (zh) | 卡维地洛 | |
CN1281606C (zh) | 含氮杂环化合物 | |
CN1047385C (zh) | 3-吲哚基哌啶和含有它们的药物组合物 | |
CN1015057B (zh) | 哌嗪基-杂环化合物的制备方法 | |
CN1309704C (zh) | 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用 | |
CN1093363A (zh) | 取代的吡唑 | |
CN101048157A (zh) | 代谢型谷氨酸受体的杂环二氢茚酮增强剂 | |
CN100347164C (zh) | 苯并呋喃基衍生物及其应用 | |
CN101031548A (zh) | N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n'-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲的盐及其制备 | |
CN1078471A (zh) | 药品 | |
CN85104233A (zh) | 化学化合物 | |
CN1179160A (zh) | 2-甲基-噻吩并苯并二氮杂䓬的结晶形式及制备方法 | |
CN1018642B (zh) | 生产吡啶衍生物的方法 | |
CN1109877A (zh) | 一锅法制备3-喹诺酮羧酸衍生物的方法 | |
CN1090634C (zh) | 喜树碱的前药形式和类似物,及其药物用途 | |
CN1015256B (zh) | 取代的苯基丁烯酰胺化合物的制备方法 | |
CN1061035C (zh) | 苯基链烷醇胺衍生物及其制备方法和用途 | |
CN1250546C (zh) | 四氢吡啶并化合物 | |
CN86106372A (zh) | 喹啉衍生物 | |
CN1080289A (zh) | 3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,含有该化合物的药物组合物及其制备 | |
CN1033391C (zh) | 新的-β-咔啉衍生物的制备方法 | |
CN1874998A (zh) | 1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶草酸盐(多奈哌齐草酸盐)及其多晶型物 | |
CN1105360A (zh) | 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物 | |
CN1049162A (zh) | 多巴胺激动剂 | |
CN86104611A (zh) | 治疗剂的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |