HU207079B

HU207079B - Process for producing pyrido (2,3-g)quinoline derivatives having dopamin agonist activity and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU207079B
Application number: HU904584A
Authority: HU
Inventors: John Mehnert Schaus
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1989-07-24
Filing date: 1990-07-23
Publication date: 1993-03-01
Also published as: ZA905618B; PT94749A; JPH0395182A; RU1836371C; AU631228B2; CA2021314A1; HU904584D0; CN1049162A; IE902674A1; US4939259A; MX21657A; KR910002853A; EP0410641A3; NZ234550A; EP0410641A2; HUT54686A; AU5918490A

Description

A találmány tárgya eljárás az. (I) általános képletű hatóanyagok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány olyan új dopamin-agonistákkal foglalkozik, melyek különféle betegségek kezelésére alkalmasak. Ilyen betegség például a Parkinson-kór. depresszió, magas vérnyomás, szorongás, glaukóma, nemi zavarok és olyan, prolaktinnal kapcsolatos betegségek, mint a galaktorrea, amenorrea, prolaktínoma és a szülés utáni laktációgátlás.

A D-2 dopamin-agonistáknál ismert, hogy képesek a prolaktin szekréciót gátolni. Következésképpen ezek a vegyületek alkalmasak olyan különféle betegségek kezelésére, melyek a prolaktinnal kapcsolatosak, mint amilyen például a galaktorrea, amenorrea, prolaktinomaés a szülés utáni laktációgátlás.

Továbbá ezek az agonisták kedvező hatással lehetnek emlős betegségek széles variációjánál. Ezek között említhetjük a Parkinson-szindrómát. depressziót, magas vérnyomást, szorongást, glaukómát és a nemi zavarokat. Minthogy a D-2 dopamin-agonistáknak ilyen széles terápiás alkalmazási lehetősége van, bármelyik vegyület, mely ilyen hatással rendelkezik fontos eszköz az emlősöket általánosan veszélyeztető betegségek széles körének kezelésére.

A találmány olyan oktahidro-pirido[2,3-g]kiriolinokkal foglalkozik, melyek a 2-es és 6-os helyen helyettesítettek. Ezeknek a vegyületeknek - mint arról alább részletesebben is szólunk - D-2 dopamin-agonista hatásuk van.

A találmány tárgya eljárás (I) áItalános képletű ahol

X jelentése halogénatom. hidroxicsoporl, hidrogénatom vagy -NR'R² általános képletű csoport, melyen belül

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomszámtí alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomszámtí alkil)csoport, illetve az R¹ és R² csoport a nitrogénatommal együtt, melyhez, kapcsolódnak, pírrólidino- vagy piperidino gyűrűt alkotnak,

R jelentése 1-4 szénatomoszámú alkilcsoport vegyület tautomerjeinck, vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának előállítására.

A találmány további tárgya eljárás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, mely - a gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagok, hígítók vagy adalékanyagok mellett - hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

A találmány szerinti vegyületek dopamin-agonista hatásúak, így alkalmasak a Parkinson-kór, depresszió, magas vérnyomás, szorongás, glaukóma. nemi zavarok és prolaktinnal kapcsolatos betegségek, mini amilyen a galaktorrea, amenorrea, prolaktínoma és a szülés utáni laktációgátlás - kezelésére.

A fenti meghatározásokban a „halogénalom” jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

Az „1-6 szénatomszámtí alkilcsoport” kifejezésen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-lnit 11-, tercier-butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, n-hexil-, ciklopropil-, ciklobuti 1-, ciklopcntil- vagy más el nem ágazó, elágazó vagy ciklusos csoportot értünk.

A ,,fenil-(l-6 szénatomszámú alkil)-csoport” lehet egyenes vagy elágazó alkilcsoport, mely bármely helyen fenilcsoporttal helyettesített. Ilyen csoport például a fenil-mctil-, (benzil), 2-fenil-etil-, 3-fenil-n-propil-, 4-lénil-hexiE. 3-fenil-n-ami 1-, 3-fenil-szek-butiLesöpört stb.

Az (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból alkalmazható sóját képezhetjük szervetlen savval, ilyen lehet a sósav, salétromsav, foszforsav, kensav, bróm-hidrogen, jód-hidrogen, salétromossav, foszforossav stb.; és képezhetjük valamelyik nem toxikus szerves savval, mint amilyen az alifás mono- és dikarbonsavak. fenilcsoporttal szubsztituált alkánsavak, hidroxicsoportlal helyettesített alkánsavak, alkán-díkarbonsavak. aromás savak, alifás, illetve aromás szulfonsavak. Ilyen gyógyászatilag alkalmazható só a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szuIfit, nitrát, foszfát, monohidrátfosztát, ti ihidrogón-foszfát. méta foszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akt ilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, szebakát, fumarát, maleál, mandelát, propiolát, oxalát, malonát. szukcinát, szuberát, butin-1,4dioát, hexin-1,6-dioát. benzoál, klór-benzoál, metilbenzoát, ti in itro-benzoát, hidroxi-benzoát, meloxibenzoát. Dalát, tcreflalát. bcnzolszulfonát, tohiolszulfonát, klór-bcnzolszulfonál, xilol-szulfönát. fenil-acetát, léni 1-propionál, fenil-buiirái, citrál. laktál, (3-hidroxi-butirát, glikolát. malát, tartarát. nietánszulfonát, propánszul fonál. nulláim-1-szulfonát, naflalin-2szulfonát és hasonlók.

Azok a vegyületek, ahol X jelentése hidroxilcsoport az I. ábrán bemutatott laulomcr formában létezhetnek.

Átlőtt esetben ti (b) cs (ti) latilomcrek vannak túlsúlyban a laulomcrkevcrckbcn. A találmány kiterjed az egyes taulonierekrc cs a lautomerkeverékekre, minthogy mindig a tautomerek egyensúlyi keveréke szerepel a valóságban.

Amint az (I) általános képletnél látható, a vegyületek raccm párt alkotnak. A racémkeverék jól ismert módszerekkel szét választható az. optikai cnantiomerekre. A találmány oltalmi köre kiterjed az cnantiomerekrc és a racém keverékükre is.

Noha a találmány szerinti valamennyi vegyület alkalmas a fentebb említett betegségek kezelésére, vannak közöttük, amelyek alkalmazása különösen előnyös. Előnyösek azok a vegyületek, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azon belül, ha R jelentése n-propilcsoport. Előnyös, ha X szubsztitucns jelentése halogcnatom - különösen ha klóratom vagy brómatom hidrogénatom vagy -NR'R² általános képletű csoport, ahol R¹ és R² jelentését fentebb már meghatároztuk.

Az (1) általános kcpletű vegyületek némelyikét a 2.

ábrán bemutatott folyamat szerint állítjuk elő. Az ábrán csak egyik optikai enantiomer van feltüntetve, de a szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a bemutatott re2

HU 207 079 B akciófolyamattal a másik optikai enantiomer, valamint a racém keverék is előállítható.

A 2. ábra D vegyületét legegyszerűbben a kiindulási ketonból (A vegyüiet) állíthatjuk elő, ahol R jelentése 1-4 szénatomoszámú alkilcsoport. A ketonokat (A vegyüiet) előnyösen Schaus módszerével állíthatjuk elő, melyet a 4540787 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom ír le (közzétéve: 1985. szeptember 10-én).

A ketont (akár rezolváll, akár racém) egy közömbös oldószerben akril-amiddal, p-toluolszulfonsav-monohidráttal és p-metoxi-fenollal reagáltatjuk melegítés közben. így kapjuk meg a B-vegyületet, ahol R jelentése a fentiekben ismertetett.

A következő lépésben a B vegyületet dehidrogénezzük tömény kénsavval melegítés mellett. A keletkezett C vegyüiet a transz-2-oxo-6-(szubsztituált)l,2,5,5a,6,7,8,9,9a,10-dekahidro-pirido[2,3-g]kinolin. Ez az alap köztes termék a D vegyüiet előállításához, melynél X jelentését az (1) általános képletnél meghatároztuk.

Az (1) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a C vegyületet halogénező dehidráló szerrel reagáltatjuk, mint amilyen a foszfor-oxi-klorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-tribromid, foszfor-trijodid, kén-tetrafluorid, dietil-amino-kén-trifluorid stb. Ilyenkor a megfelelő halogénezett D vegyüiet keletkezik. Ezek a halogénezett vegyületek más D vegyületek előállításához köztes anyagként használhatók, de önmaguk is aktív vegyületek.

Aminnal reagálhatva, a halogénatom nukleofil helyettesítéssel aminocsoporttal cserélhető ál. Ilyen nukleofil helyettesítéssel a 6-8. példákban találkozunk.

A halogénatom ugyancsak nukleofil helyettesítéssel 3-8-tagú heterociklusos csoportra cserélhető. Tipikusan úgy járunk el, hogy a heterociklusos vegyidet savaddíciós sóját a halogénezett vegyülettel reagáltatjuk és melegítjük, hogy egy homogén olvadékot kapjunk. Az extrakció és a tisztítás után a vegyületet savaddíciós sóvá - például hidrokloriddá, hidrobromiddá - alakíthatjuk, majd átkristályosítjuk.

Általában az (1) általános képletű vegyidet 2-es helyű halogénatomja a nukleofil helyettesítéssel lecserélhető, ha a vegyületet monoszubsztituált vagy diszubsztitiiáltaminsóval reagáltatjuk, olyan (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol X jelentése -NR’R²általános képletű csoport. Az egyetlen megkötés, hogy a nevezett aminsó olvadáspontjának 170-250 °C hőmérséklet-tartományba kell esnie.

Az (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a C vegyületet dehidrogénező és brómoző szerrel - mint amilyen a foszfor-tri-bromid - reagáltatjuk. A foszfor-tribromid helyett használhatunk szulfinil-dibromidot (SOBr₂) foszfor-oxi-bromidot (POBrJ stb.

A keletkezett t.ransz-2-bróm-6-(szubsztituált)5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidropirido[2,3-g]kinolint (AIBN) vagy más gyök-inieiátor jelenlétében tributilón-hidriddel reagáltatjuk, transz-6-(szubsztituált)5,5a,6,7,8,9,9a,10-oklahidropirido[2,3-g]kinolint nyerve, amit előnyösen dihidrokloridsó alakjában nyerünk ki és kristályosítunk.

A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyidet előállítására, mely az alábbiak szerint történhet:

a) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a lenti - dehidráló halogénezőszerrel reagáltatjuk. így olyan (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol R jelentése a fentiek szerint meghatározott és X jelentése halogénatom; vagy

b) az (1) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, HNR'R² általános képletű - melyen belül R¹ és R² jelentése a fenti - amin sójával reagáltatjuk, olyan (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol X jelentése -NR’R² általános képletű csoport, ahol R¹és R² jelentése a fenti; vagy

c) az olyan (1) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése brómatom és R a lenti - gyök-iniciátor jelenlétében tributil-ón-hidriddel reagáltatjuk, (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol X jelentése hidrogénatom; vagy

d) egy (II) vagy (Ha) általános képletű vegyületet ahol R jelentése a fenti - dehidrogénezzük, (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol R jelentése a fenti és X jelentése hidroxilcsoport;

majd kívánt esetben az a)-d) eljárások bármelyikével nyert (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmazható savval reagáltatva sót képzünk.

A találmány szerinti vegyületek dopamin-agonisták, és hasonlóan más dopamin-agonistákhoz, hatásosan csökkentik a patkányoknál a prolaktinszintet, ami az alábbi kísérlet szerint bizonyítható:

200 g tömegű felnőtt hím Sprague-Dawley patkányt légkondicionált szobában tartunk ellenőrzött megvilágítás alatt (reggel 6 órától este 8 óráig megvilágítva). Eleségből és ivóvízből az állatok tetszés szerint fogyaszthatnak.

A kísérleti anyag adagolása előtt 18 órával mindegyik patkány intraperitoneális injektálással 2,0 mg reszerpint kap vizes szuszpenzió alakjában, hogy a prolaktinszintet egyöntetűen megemelt értéken tartsuk. A vizsgálandó anyagot 1%-os etil-alkoholban oldjuk és intraperitoneálisan juttatjuk be az állatokba. 10 állat kapja azonos dózisban a vizsgálandó anyagot, másik 10 mint kontrollállatok ugyanekkor ugyanilyen mennyiségű 10%-os' etil-alkoholt. Egy órával a kezelés után valamennyi patkányt dekapitációval leöljük és a szérum 150 μΐ kivétjében meghatározzuk a prolaktint.

A vizsgálati anyag prolaktinkiválasztást gátló hatását százalékosan úgy fejezzük ki, hogy a kezelt és a kontrollállatok prolaktinszintjének különbségét osztjuk a kontrollállatok prolaktinszintjével és a kapott számot szorozzuk 100-zal.

A gátlási százalékokat az I. táblázatban foglaltuk össze.

HU 207 079 B

/. táblázat

Szériaiipmlaktin kiválasztásának gátlása

X jelentése a (IV) általános képletben	SÓ	dózis (ug/kg, i.p.)	prolakiin kontroll (nig/inl)	probiktiπ kezelt (mg/mi)	gátbisi százalék	szigni íikanciaszinl
H	2 HCI	1	33,19±2,91	28.28+2.83	15	0,24 (NS)
		5	33.19±2.91	29,96+3.11	10	0,46 (NS)
		1«	33.1912,91	19.3011.31	42	<0.001
		50	47.08+4,66	5.4810.42	88	<0.0001
OH	HCI	1000	47.08±4,66	32.713.30	31	0,023
Cl	HCI	50	78,8+7,1	42,211.9	46	<0,001
Br	2 IIBr	50	37.9914,06	41.8+3.14	(10)	<0,5 (NS)
		1000	47.1+4,06	11,3912.12	76	<0,0001
nh₂	HCI	1	47.1+4.66	26.7712.43	43	0,02
		5	47.114.66	15.5011.15	67	<0,0001
		10	47,114,66	14.0412.17	70	<0.0001
		50	37.9914.06	5.86+0.39	84	<0,001
NHMc	2HC1	1	47.114.66	34.6+3.58	26	0,049
		5	47.114.66	23.60+2.88	50	0,0008
		10	47.1 +4.66	19,61+3,09	58	<0,0001
		50	37,9914.06	9,36+1.09	75	<0,001
NHCH₂PIi	HCI	1	47.114.66	34.313,44	27	0,042
		5	47.114.66	22,8+3.33	52	0,0007
		10	47.114,66	19.6812,15	58	0,0001
		50	37.9914.06	9.23+0.74	76	<0.001
N(CH,).,	HCI	50	37.99+4.06	16.7611.64	56	<0,001
NMc	HCI	1	47.1 +4.66	23.7913.05	49	0.0008
		5	47,1 ±4,66	14.86+1.63	68	<0.0001
		10	47.1+4.66	12.22+1.23	74	<0,0001
		50	37.99+4.06	8,9711.26	76	<0,001

valamennyi vegyület raccm keverékként vizsgálva

Amint az 1. táblázat bizonyítja, a találmány szerinti vegyületek dopamin-agonisták és ezért alkalmasak különféle betegségek - nevezetesen Parkinson-kór, szorongás, depresszió, magas vérnyomás, glattkóma, nemi zavarok és a prolaktinszintlcl kapcsolatos betegségek. 45 pl. galaktorrea, amenorrea, prolaktinomák és a szülés utáni laktációgátlás - kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek gátolják a prolaktinkiválasztást, ezért a megemelt prolaktinszinllel kapcsolatos betegségekben - mint, amilyen a Parkinson- 50 kérés más fent felsorolt betegség - szenvedő emlősöket oly módon kezelhetjük, hogy szervezetükbe az (I) általános képletű vegyületből vagy sójából a prolaklinszintet csökkentő mennyiséget juttatunk be. A vegyületeket beadhatjuk szájon át vagy parenterálisan. Előnyös 55 a szájon keresztüli bejuttatás. Ha parenterális módszert alkalmazunk, előnyös az injektálásra alkalmas gyógyszerkészítményt szubkután beadni. Más parenterális beviteli mód - intraperiloneális, intramuszkuláris vagy intravénás - ugyanilyen hatékonyságú. Különösen int- 60 ravenás és intramuszkuláris bevitelnél vízben oldódó, gyógyászati szempontból elfogadható sót alkalmazunk. Szájon keresztüli bevitelnél a találmány szerinti vegytilctct vagy szabad bázisként vagy só formájában alkalmazhatjuk, adott esetben gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagokkal, hígítókkal vagy adalékanyagokkal elkeverve, zsclatinkapszulába (egymásba tolható két fél) zárva vagy tablettába sajtolva. Szájon keresztüli átlagolásnál a hatóanyagdózis tcsttömegkilogrammonkénl 0,01-10 mg. parenterális bejuttatásnál 0,0025-2,5 mg.

A találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítménnyé dolgozhatók fel, amire az. alábbiakban példákat is megadunk. A példákban szereplő „hatóanyag” elnevezés alatt a találmány szerinti vegyületek bármelyikét értjük.

Előnyösek ti 2-9. póklábán szereplő vegyületek, mint hatóanyagok.

Az elmondottak szemléltetésére, az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető

HU 207 079 Β célzatúak, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A példákban az alábbi rövidítéseket használjuk: IR = infravörös-spektrum, NMR = mágneses-magrezonanciaspektrum, MS = tömegspektrum, ME = tömegion és UV = ultraibolya-spektrum.

/. példa

A (±)-transz-2-oxo-6-propiIl,2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a,10-dekahidropirido[2,3-g]kinolin előállításához 30,0 g (154 mmól) (±)-transz-l-propil-6oxo-dekahidrokinolont, 32,8 g (462 mmól) akril-amidot, 35,2 g (185 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 500 mg p-metoxi-fenolt 1000 ml toluolban forralunk visszafolyató hűtő alatt, a vizet egy Dean-Stark csapdában felfogva. 17 órás forralás után a reakciókeveréket híg nátrium-hidroxid oldatba öntjük és metilénkloriddal extrahálunk. Az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, barna habként nyerve a nyersterméket. Etil-acetát/hexán elegyben átkristályosítva, 14,0 g (37%-os termelés) kívánt terméket kapunk sárgásbarna szilárd anyagként.

Az anyalúgot „flash”-kromatográfiával (tetrahidrofurán/hexán 2:1, 0,5% ammónium-hidroxid) tisztítjuk további 2,6 g (7%) terméket nyerve (Rj=0,40). Ezt az anyagot etil-acetátban átkristályosítva, analitikailag tiszta terméket kapunk. Op.: 183,0-184,0 °C.

NMR (90 MHz, CDCl₃): 7,08 (s, IH), 2,97 (d, J=ll

Hz, IH), 2,73-2,57 (m, IH), 2,49 (t, J=7 Hz, 2H),

2,45-1,37 (m, 15H), 1,12-0,95 (m, IH), 0,86 (J=7

Hz, 3H).

UV(EtOH): 254 (5600) nm.

MS(EI): 248 (t), 219 (10), 125 (100), 96 (95). IR(CHC1₃): 3420,1672 cnr'.

Elemanalízis a C₁₅H₂N₂O képlet alapján: számított: C: 72,54, H: 9,74, N: 11,28%;

mért: C: 72,64, H: 9,52, N: 11,29%.

2. példa

A (±)-transz-2-oxo-6-propi I -1,2,5,5a,6,7,8,9,9a, 10dekahidropirido[2,3-g]kinolin-hidroklorid (illetve ennek 2-hidroxi-tautomer formája, bár on oxo-forma van túlsúlyban) előállításához 12,4 g (50 mmól) (+)-transz2-oxo-6-propil-l,2,3,4,5,5a,6,7,8,9,9a,10-dekahidropirido[2,3-g]kinolin 150 ml tömény kénsavban készült oldatát 100 °C hőmérsékleten tartjuk 3,5 órán át. Hagyjuk a reakciókeveréket lehűlni, jégre öntjük, tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilénkloriddal, majd izopropanol/kloroform 1:3 arányú elegyével extraháljuk. Az egyesített extraktumot nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk vörös sziláid anyagként kapva a nyersterméket. Metanol/aceton elegyből átkristályosítva 3,46 g (28%) kívánt terméket kapunk sárga szilárd anyag alakjában. Második generációként további 1,22 g (10%) terméket kapunk. Az anyalúgot „flash”-kromatográfiával tisztítva (10% metanol, 0,5% ammónium-hidroxid metilén-kloridban) további 1,25 g (10%) terméket kapunk.

NMR (90 MHz, CDC1₃): 12,90 (s, IH), 7,23 (d, J=9

Hz, IH), 6,40 (d, J=9 Hz, IH), 2,98 (d, J=10 Hz,

IH), 2,90 (dd, J=5,16 Hz, IH), 2,80-2,61 (m, 2H),

2,49-2,10 (m, 5H), 1,92 (széles d, J=12 Hz, IH),

1,78-1,41 (m, 5H), 1,18-1,00 (m, IH), 0,90 (t, J=7

Hz, 3H).

IR(CHC1₃): 3120,1659, 1628,1557 cm¹,

UV(EtOH): 229 (8450), 313 (8100) nm.

MS(EI): 246 (30), 217 (60), 125 (85), 124 (45), 96 (100).

A szabad bázis metanolos oldatához hozzáadunk egy egyenértéksúlynyi 1 n sósavat. Az illő alkotórészeket elpárologtatjuk, a maradékot metanol/etil-acetát elegyben átkristályosítjuk, fehér szilárd anyagként monohidroklorid sót nyerve. Op.: >270 °C.

3. példa

A (±)-transz-2-klór-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10oktahidropirido[2,3-g]kinolin-hidroklorid előállításánál 5,75 g (23,4 mmól) (±)-transz-2-oxo-6-propill,2,5,5a,6,7,8,9,9a,10-dekahidropirido[2,3-g]kinolint 250 ml dimetil-formamidban készült oldatához 6 óra alatt 135 °C hőmérsékleten hozzáadunk 272 g (165 ml, 175 mól) foszfor-oxi-kloridot. A reakciókeveréket 135 °C hőmérsékleten kevertetjük 17 órán át, jégre öntjük és ammónium-hidroxiddal meglúgosítva metilén-kloriddal extrahálunk. Az extraktumot nátriumszulfáttal szárítjuk, bepárolva nyerstermékként barna olajat kapunk. Ezt „flash”-kromatográfiával tisztítjuk (5% metanol, 0,5% ammónium-hidroxid metilén-kloridban) 5,6 g (90%-os termelés) kívánt terméket kapva barna olaj alakjában.

NMR (90 MHz, CDC1₃): 7,76 (d, J=8 Hz, IH), 7,09 (d,

J=8 Hz, IH), 3,12-2,90 (m, 3H), 2,81-2,37 (m,

4H), 2,32-2,13 (m, 2H), 1,92 (széles d, J=12 Hz,

IH), 1,83-1,44 (m,5H), 1,11-1,05 (m, IH), 0,91 (t,

J=7 Hz, 3H).

IR(CHC1₃): 1675,1577 cm-’.

UV(EtOH): 215 (8500), 275 (5900) nm.

MS(EI): 266 (20), 264 (65), 237 (35), 235 (100), 138 (20), 124(90),96(70).

Ezt az olajat metanolban oldjuk és kis feleslegben sósavat adunk hozzá. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, átkristályosítás után (metanol/etil-acetát) barna szilárd anyaghoz jutunk.

Op.: >250 °C.

Elemanalízis a C₁₅H₂N₂ClxHCl képlet alapján: számított: C: 59,80, H: 7,36, N: 9,30%;

mért: C: 60,11, H: 7,17, N: 9,00%.

4. példa

A (±)-transz-2-bróm-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10oktahidropirido[2,3-g]kinolin-dihidrobromid előállításánál 1,50 g (6,06 mmól) (±)-transz-2-oxo-6-propill,2,5,5a,6,7,8,9,9a,10-dekahidropirido[2,3-g]kinolin 100 ml dimetil-formamidban készült oldatához 100 °C hőmérsékleten 22 óra alatt cseppenként 87,5 g (30,7 ml, 324 mmól) foszfor-tribromidot adunk. A reakciót cseppenként adott 50 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A reakciókeveréket jégre öntjük és ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extrahálunk. Az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk barna olajat nyerve. „Flash”-kromatográfiával (7% metanol, 0,5% ammónium-hidroxid meti5

HU 207 079 Β lén-kloridban) tisztítva 1,22 g kívánt termékhez jutunk narancssárga olaj alakjában (67%-os termelés).

NMR (90MHz, CDC1₃): 7,18 (s, 2H), 3,26-2,04 (in,

9H), 2,01-1,02 (m, 71-1). 0,90 (t, .1=7 Hz, 3H).

MS (El): 310 (20), 308 (20), 281 (70), 279 (68), 138 (15), 125 (20), 124(100),96 (50).

Ezt a terméket a 3. póklábán leírt módon diliidrobromid sóvá alakítjuk. Mctanol/etil-acetái elcgyből átkristályosítva szürke por alakjában kapjuk meg a sót. Op.: >275 °C.

Elemanalízis a C|_SH₂|N₂Brx2 HBr képlet alapján: számított: C: 38,25, H: 4,92, N: 5,95%;

mért: C: 38,12, H: 4,95, N:6.16%.

5. példa

A (±)-transz-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktaliidropirido[2,3-g]kinoiin~dihidi()klori(l előállításánál 25 mg AIBN-t adunk 570 mg (1,85 mmól) (±)-transz2-bróm-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,IO-oktahidropirido[2,3gjkinolin és 1,94 g (6,67 mmól. 3,6 ekvivalens) tributil-ón-hidrid 25 ml toluolban készült oldatához, és az oldatot 42 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakciókeveréket híg sósavba önt jük és metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist náirium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és metil-kloriddal extrahálunk. Az exlraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A sárga olajat „flash”-kromalográfiával (6% metanol metilén-kloridban, ammónium-lndroxid) tisztítjuk 368 mg (86%) kívánt terméket nyerve sárga olaj alakjában (Rf=0,37).

NMR (90MHz, CDCH): 8.23 (d. .1=4 Hz. I H). 7.25 (d.

J=7 Hz, 1H), 6,93 (dd, .1=4, 7 Hz, IH), 3.28-2.08 (m, 9H), 2,04-1,05 (in. 7H). 0,90 (t, .1=7 Hz. 311). MS (El): 230 (50), 202 (20), 201 (100), 138 (30). 130 (40), 124(100),97 (70).

Ezt az anyagot a 3. példában leírtak szerint díhidroklorid sóvá alakítjuk. Mctanol/ctil-acctát elcgyből átkristályosítva összeálló, fehér szilárd anyagot nyerünk.

Op.: >250 °C.

Elemanalízis a Ci5H₂₂N₂x2 HC1 képlet alapján: számított: C: 59,4l,~ H: 7,98. N: 9^24%:

mért: C:59,23. 11:8,09, N: 9,12%.

6. példa

A (±)-transz-2-amino-6-propi 1-5,5 a,6,7,8.9.9a. 10oktahidropiridof2,3-g]kinolin-hidiOklorid és a (±)transz-2-benzil-amino-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidropirido[2,3-g]kinol in-hidroklorid előállításánál 2,27 g (7,50 mmól) (±)-transz-2-klór-6-propil5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidropirido[2,3-g]kinolint és 15,0 g benzil-amin-bidrobromidot 240 °C hőmérsékleten melegítünk barna, megolvadt, sűrű folyadék anyagot képezve. 15 perc múlva ezt a félfolyékony olvadékot vízbe öntjük, híg nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extrahákink. Az extraktumot nátrium-szulfáttal szárít juk, bcpároljuk barna olajat nyerve. „Flaslf-kromatográfiával tisztítjuk, (6% metanol metilén-kloridban, ammónium-hidroxid), 561 mg (22%) (±)-tran$z-2-(benzil-amino)-6-pröpil5,5a,6,7.8.9,9a, 10-oktali idropirido[2,3-g]kinol int nyerve barna olaj alakjában. (13,=0,35).

NMR (90 MHz, CDCi₃): 7.32-6,80 (m, 6H), 6,06 (d, .1=9 Hz, 11-I), 5,92-5,63 (m, 1H), 5,33 (d, J=6 Hz,

2H), .3,80-1,00 (ni, 16H), 0,88 (t,J=7 Hz, 3H).

MS (El): 335 (20), 306 (10), 224 (10), 178 (15), 125 (55), 124 (100),96 (75),91 (65).

Ezt a termeket a 3. példában leírtak szerint monohidrokloriddá alakítjuk. Metanol/etil-acétát clegyből átkristályosítva a kívánt monohidrokloridol szennyes l’chcr szilárd anyagként kapjuk meg.

Op.: 209-210,5 °C.

Elemanalízis a C_?2H„,N₃xHCl képlet alapján: számított: C: 71,09, H: 8,1.3, N: 11,30%;

mért: C: 71,22, 11:8,22, N: 11,12%,

A „flaslí'-kromatografálásl folytatva 1,02 g (55%) (±)-transz-2-ainino-6-propil-5.5a.6,7,8.9.9a,

10-oktaliidropiridoj3,.3-g]-kinol int kapunk (R,=0,23) barna szilárd anyag alak jában.

NMR (90 MHz. CDC1₃): 7,20 (s, 211), 7.03 (d, .1=8 Hz,

III), 6,18 (d, .1=8 Hz, 111), 3,11-0,98 (ni, 16H),

0.88 (t. .1=7 Hz, 311).

MS (El): 245 (65), 216 (70), 138 (20), 125 (45), 124 (100).96(70).

Ezt az. anyagot a .3. példában leírtak szerint monohidrokloriddá alakítjuk, Metanol/etil-acetát clegyből átkristályosítjuk, így sárgásbarna kristályok alakjában megkapjuk a kívánt termeket.

Op.: >250 °C

Elcmanalízis a C|_SH₂₃N-,xIICI képlet alapján: számított: C: 6.3,93,' 11:8,58, N:'l4,91%:

mért: 0:64.10. 11:8,81, N: 15.01%.

7. példa

A (±)-transz-2-(metil-amino)-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidropirido[2,3-gjkinol in -dihidroklorid előállításánál 1,00g (3.32 mmól) (±)-transz.-2-klór-6-piOpil5.5a,6.7,8,9.9a. 10-oktahidropirido[2.3-g]kinolint hidrokloridot és 10 g mctil-amin-hidrokloridot 240 °C hőmérsékleten megolvasztva homogén felfolyékony állapotban tartjuk, 30 perc elteltével a félfolyékony olvadékot vízbe öntjük, híg nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extrahálunk. Az extraktumot nátriumszullaltal szárítjuk és bcpároljuk. A kapott barna szilárd anyagot .Jlaslí’-kromatográfiával (10% metanol metilcn-kloridban, ammónium-hidroxid) tisztítva 493 mg (57%9 (±)-transz-2-metiI-amino-6-propil5.5a,6,7.8.9.9a, 1 ()-oktahidropirido[2,3-glkinolint (13,=0,44) kapunk narancssárga szilárd anyag alakjában. Ezt az anyagot a 3. pékiában leírtak szerint dihidroklorid sóvá alakítjuk. Metanol/etil-acctát elcgyből álkristályosítva a kívánt termeket sárgásbarna szilárd anyag alakjában kapjuk meg.

Op.: >250 °C.

NMR (90 MHz.CDCH): 7.08 (d, .1=8 Hz, III), 6,13 (d, .1=8 Hz. 111), 5,60-5.24 (in, III), 3.13-1,00 (ni,

1911).0.90(1,.1=7 Hz, 311).

ME(EIj: 259 (100), 230 (75), 216 (20), 138 (30), 125 .(60),124(.100),96(75).

Elcmanalízis a C|_fiH₂₅N₃xHCl képlet alapján:

HU 207 079 B számított: C: 57,83, H: 8,19, N: 12,64%;

mért: C: 57,95, H: 7,96, N: 12,60%.

8. példa

A (±)-transz-2-di metil -amino-6-propi 1 -5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidropirido[2,3-g]kinolin-hidroklorid előállításánál 1,00 g (3,32 mmól) (±)-transz-2-klór-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidropirido[2,3-g]kinolinhidrokloridot és 15 g dimetil-amin-hidrokloridot 200 °C hőmérsékletre melegítünk homogén, lélfolyékony olvadékot kapva. 30 perc múlva a félfolyékony olvadékot vízbe öntjük, híg nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extrahálunk. Az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk barna szilárd anyagként megkapva a nyersterméket. Ezt „flash”-kromatográfiával (10% metanol metilénkloridban, ammónium-hidroxid) tisztítjuk, 568 mg (63%-os termelés) (±)-transz-2-dimelil-amino-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidr()pirido[2,3-g]kinolint (R|=0,54) kapunk narancssárga olaj alakjában.

NMR (90 MHz, CDC1₃): 7,07 (d, J=8 Hz, 1H), 6.24 (d.

J=8 Hz, IH), 3,00 (s,6H), 3,12-1,00 (m, 16H),0,88 (t, .1=7 Hz, 3H).

ME (El): 273 (60), 244 (20), 230 (15), 138 (20). 125 (40), 124(100),96(75).

Ezt a terméket a 3. példában leírtak szerint monohidroklorid sóvá alakítjuk, amit metanol/elil-acetát eiegyből átkristályosítva szennyes fehér kristályok alakjában megkapjuk a kívánt monohidrokloridol.

Op.: >260 °C.

Elemanalízis a C|₇H₂₇N₃xHCI képlet alapján: számított: C: 65,89, H:9,1I, N: 13,56%;

mért: C: 66,14, H: 9,33, N: 13,54%.

9. példa

A (±)-transz-2-piirolidino-6-piOpil5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidropirido[2,3-g]kinolin-hidroklorid előállításához 2,50 g (8,3 mmól) (te)-lransz-2klór-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-oktahidropirido[2,3-g] kinolin-hidrokloridot és 10 g pirrolidin-hidrokloridot 210 ÉC hőmérsékleten melegítünk, homogén, félíölyékony olvadékot nyerve. 45 perc múlva a félfolyékony olvadékot vízbe öntjük, híg nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extrahálunk. Az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepárolva barna szilárd maradékot kapunk, amit „flash”kromatográfiával (10% metanol metilén-kloridban, ammónium-hidroxid) tisztítunk 1,32 g (53%-os termelés) (±)-transz-2-pirroIidino-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10oktahidropirido[2,3-g)kinolint. (R₍=0,45), mint barna olajat kapva.

NMR (90 MHz, CDC1₃): 7,03 (d, J=8 Hz, 1H), 6,07 (d,

J=8 Hz, 1H), 3,55-3,11 (m, 4H), 3,11-1,00 (m,

20H),0,89 (t, J=7Hz, 3H).

ME (El): 299 (95), 270 (35), 256 (30), 173 (55), 138 (25), 125(50), 124(100), 96(80).

Ezt az anyagot a 3. példában leírtak szerint átalakítjuk monohidroklorid sóvá. Metanol/etil-acetát eiegyből átkristályosítva sárgásbarna szilárd anyagként megkapjuk a kívánt terméket.

Op.: 238,0-240,0 °C (bomlik).

Elemanalízis a C,₉H₂₉N₃xHCl képlet alapján:

számított: C: 67,93,' H: 9,00, N: 12,51%;

mért: C: 67,67, H: 8,94, N: 12,28%.

10. példa

A keményzselatinkapszulák töltelékanyaga:

mg/kapszula hatóanyag 0,01-20 keményítő, szárított 200 magnézium-sztearát 10

A fenti alkotórészeket összekeverjük és keményzselatinkapszulába töltjük.

11. példa

A tablettákat az alábbi összetételű keverékből készítjük:

mg/labletta hatóanyag 0,01-20 cellulóz, mikrokristályos 400 szilícium-dioxid, kolloidális 10 sztearinsav 5

Az alkotórészeket összeőröljük és tablettává sajtoljuk.

12. példa

Tablettát készíthetünk az alábbi összetételű keverékből is:

mg/tabletta hatóanyag 0,01-20 keményítő 45 mikrokristályos cellulóz 35 polivinilpiirolidőn (10%-os vizes oldal) 4 nátrium-karboximetil-kemcnyítő 4,5 magnézium-sztearát 0,5 talkum 1

A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 US mesh szilaszámú szitán átengedjük és alaposan összekeverjük. A kapott port elkeverjük a polivinilpirrolidon oldattal, majd 14 US mesh szitaszámú szitán átengedjük. A granulátumot 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk és 18 US mesh szitaszámú szitán rostáljuk. A nátrium-karboximetil-keményítőt, a magnéziumsztearátot és a talkumot - melyeket előzőleg átszitáltunk egy 60 US mesh szitaszámú szitán - hozzáadjuk a granulátumhoz, összekeverjük, és a keverékből tablettát sajtolunk.

13. példa

Kapszulát tölthetünk az alábbi összetételű keverékből is:

mg/kapszula hatóanyag 0,01-20 keményítő 59 mikrokristályos cellulóz 59 magnézium-sztearát 2

A hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot megőröljük, 45 US mesh szitaszámú szitán átengedjük és a keverékei keményzselatinkapszulába töltjük.

HU 207 079 Β

14. példa

Az 5 ml-enkénl 0,01-20 mg halóanyagoi lartalma-

zó szuszpenzió összetétele:
hatóanyag	0,01-20 mg
nátrium-karboximetil-cellulóz	50 mg
szirup	1,25 ml
benzoesavoldat	0,10 ml
ízesítőanyag	tetszés szerint
színanyag	tetszés szerint
tisztított vízzel feltöltve	5 ml-re.

A hatóanyagot 45 US mesh szitaszámú szitán átengedjük, majd összekeverjük a nátrium-knrboximctilcelhilózzal, és a sziruppal híg pasztát készítve. A benzoesavat, aroniásító- és színezőanyagot kevés vízben hígítjuk és hozzákeverjük a pasztához és kellő mennyiségű vízzel kiegészítjük a kívánt térfogatra.

Claims

1. Eljárás (1) általános képletű - ahol X jelentése halogénatom. hidroxicsoport. hidrogénatom vagy -NR'R² általános képletű csoport, melyen belül

R* és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénalom, 1-6 szénatomszámíí alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomszámíí alk.il)csoport, illetve az R' és R² csoport a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, pirrolidino- vagy piperidino gyűrűt alkothatnak,

R jelentése 1-4 szénatomszámíí alkilcsoport , vegyület tautomerjeinek, vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (III) általános képletű vegyiiletet - ahol R jelentése a fenti - dehidratáló halogénezőszerrel reagáltatjuk, így olyan (I) általános képletű vegyiddel nyerünk, ahol R jelentése a fentiek szerint meghatározott és X jelentése halogcnatom; vagy

b) egy olyan (I) általános képletű vegyiiletet, ahol X jelentése halogénatom, HNR'R² általános képletű melycn belül R¹ cs R² jelentése a fenti - amin sójával reagáltatunk, olyan (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol X jelentése -NR'R² általános képletű csoport, ahol R¹ és R² jelentése a fenti vagy

c) egy olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése brómatom és R a fenti gyök-iniciátor jelenlétében tributil-ón-hidriddcl reagáltatunk, olyan (1) általános képletű vegyületet nyerve, ahol X jelentése hidrogénatom; vagy

d) egy (II) vagy (11a) általános képletű vegyületet ahol R jelentése a fenti - dehidrogéneziink, olyan (I) általános kcpletű vegyiiletet nyerve, ahol R jelentése a fenti és X jelentése hidroxilcsoport;

majd kívánt esetben az a)-d) eljárások bármelyikével nyert (í) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmazható savval reagáltatva sót képziink.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására - ahol R jelentése n-propil-csoport -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltat juk egymással.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására - ahol X jelentése halogénatom azzaljellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (Ii általános képletű vegyidet előállítására - ahol X jelentése -NR'R² általános képletű csoport, melyen helül R' és R² jelentése az 1. igénypontban megadott, azzaljellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltat juk egymással.

5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyiiletet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - ahol X cs R jelentése az 1. igénypontban megadott jelentésű - egy vagy több, gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyaggal, hígítóval vagy adalékanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.