PT94749A - Processo para a preparacao de octa-hidropirido{2,3-}guinolinas uteis como agonistas de dopamina - Google Patents

Description

0 invento em considçr^çãb diz respeito a determinados agonistas novos de dopamiria, que são úteis no tratamento de uma diversidade de doenças, incluindo Parkinsonismo, a depressão, a hipertensão, a ansiedade, o glaucoma, a desfunção sexual, e as doenças causadas pela pro-lactina, tais como a galactorreia, a araenorreia, a prolactino ma e a inibição da lactação pós-parto.

Os agonistas de dopamina D-2 são conhecidos como tendo a capacidade de inibir a secreção da prolactina. Em conformidade, tais vompostos são úteis no tratamento de uma diversidade de doenças causadas pela prolactina, tais como a galactorreia, a amenorreia, a prolactinoma, e a inibição da lactação pós-parto. Além disso, tais agonistas têm-se verificado afectar, favoravelmente, uma diversidade ampla de doenças dos mamíferos, incluindo a Síndroma de Par-kinson, a depressão, a hipertensão, a ansiedade, o glaucoma e a desfunção sexual. Dada a diversidade ampla de empregos te rapêuticos dos agonistas de dopamina D-2t qualquer composto, que se tenha verificado possuir uma tal actividade, proporcio na uma arma importante, no tratamento de uma diversidade de doenças, que, normalmente, atormentam a espécie dos mamíferos 0 invento em consideração diz res peito a determinadas octa-hidropirido/2,3-g/quinolinas, que são substituídas, nas posições 2 e 6 do composto. Tais compos tos, como será debatido a seguir, mais integralmente, têm-se verificado possuir uma actividade agonista de dopamina D-2.

Em conformidade, um objectivo do invento em consideração é proporcionar compostos de fórmula I

em que: X é halo, hidroxi, hidrogénio, alquilo C.-C., ou um gru-12 12 x 4 po de fórmula -NR E , em que R e R são, individualmente, hidrogénio, alquilo C^-Cg, acilo C2-Cg, ou alquilfenilo C^-Cg, ou em que R^ e R^, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, constituem um anel heterocí-clico de três até oito elementos, contendo um, ou dois, átomos de azoto, ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio; R é alquilo C^-C^, alilo ou ciclopropilmetilo; ou um seu sàl farmacêuticamente aceitável.

Em complemento aos compostos de fórmula I, um segundo objectivo do invento em consideração é proporcionar composições farmacêuticas, compreendendo, como ingrediente activo, um composto de fórmulas I, èm associação com um" ou mais, veículos, diluentes ou excipientes, farmacêuticamente aceitáveis, para esse efeito. Além disso, outros objectivos do invento em consideração proporciona processos, para o tratamento de uma diversidade de doenças, áfèctadas por compostos tendo uma aciividade de agonistas de dopamina. incluindo o Parkinsonismo, a depressão"/‘"a- hipertensão, a ansiedade, o glaucoma, â desfução sexual, e as doenças causadas pelo prolactina, tais como a galactorreia, a amenorreia, a prolactinoma e a inibição da lactação pós-parto.

Ainda um outro objectivo do invento em consideração é proporcionar intermediários de fórmulas II

R

Y R II em que R é o que ficou estabelecido no precedente, ou proporcionar um seu sal de adição.

Nas fórmulas precedentes, a alusão a halo inclui o fluor, o cloro, o bromo e o iodo. 0 termo "alquilo C^-Cg" designa redicais tais como o metilo, o etilo, o n-propilo, o iso-pro-pilo, o n-butilo, o sec-butilo, o tert-butilo, o n-pentilo, o n-hexilo, o ciclopropilo, o ciclobutilo, o ciclopentilo, ou outros alquilos lineares, ramificados ou cíclicos.. -6-

·. s λ Ν Ο termo "alquílfenilo C^-Cg" designa um grupo de alquilo, linear ou ramificado, substituído, em qualquer posição, por um anel fenilo. Exemplos de um tal grupo incluem o fenilmetilo (benzilo), o 2-feniletilo, o 3--fenil-(n-propilo), o 4-fenilhexilo, o 3-fenil-(n-amifio), o 3-fenil-(sec-butilo) e outros idênticos. O termo "anel heterocíclico de três a oito elementos" designa anéis de três elementos, de quatro elementos, de cinco elementos, de seis elementos, de sete elementos ou de oito elementos, substituídos facultativamente, os quais contêm, pelo menos, um átomo de azoto. Os citados anéis podem conter um hèteroátomo adicional, tal como um oxigénio ou um azoto, em particular um azoto, e podem ser saturados ou não saturados. Os anéis de cinco elementos e os anéis de seis elementos são os preferidos. Os sistemas de anéis, que se seguem, são exemplos dos substituintes hetero-cíclicos, designados pelo termo "anel heterocíclico de três a oito elementos": morfolina, piperazina, piperidina, pirro-lidina, azetidina, aziridina, homopiperazina e outros idênticos. Quando tais anéis são substituídos, eles podem ser substituídos por grupos tais como o alquilo C^-C^» o hidroxi, o ceto, o amino, o alquilo-C^-C^-amino, o (alquilo-C^-C^íg-ami-no, e outros idênticos. 0 termo "alquilo C^-C^" designa radicais lineares ou ramificados, tais como o metilo, o etilo, o n-propilo, o iso-propilo, o n-butilo, o sec-butilo ou o tert-butilo. 0 grupo de alquilo preferido é o n-propilo. 0 termo "acilo Cg-Cg" designa os radicais de cadeia linear ou ramificada, tais como o acetilo, o propionilo, o n-butirilo e outros idênticos.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos de fórmulas 1 incluem os sais derivados de ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico'} o ácido ní- ** Λ ’ 1 »ν tricô, ο ácido fosfórico, ο ácido sulfúricò, ο ácido bromí-drico, o ácido iodídrico, o ácido nitroso, o ácido fosforoso e outros idênticos, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos não tóxicos, tais como ácidos mono alifáticos e os dicarboxílicos, os ácidos alcanóicos fenil-substituídos, os ácidos hidroxi alcanóicos e os ácidos alcandióicos, os ácidos aromáticos, os ácidos sulfónicos alifáticos e os ácidos sul-fónicos aromáticos. Tais sais farmacêuticamente aceitáveis incluem, deste modo, o sulfato, o pirossulfato, o bissulfato, o sulfito, o bissulfito, o nitrato, o fosfonato, o monohidro-géniofosfato, o dihidrogéniofosfato, o metafosfato, o piro— fosfato, o cloreto, o brometo, o iodeto, o fluoreto, o acetato, o propionato, o decanoato, o caprilato, o acrilato, o formiato, o isobutirato, o caprato, o heptanoato, o propiola-to, o oxalato, o malonato, o succinato, o suberato, o seba-cato, o fumarato, o maleato, o mandelato, o butino-1, o 4--dioato, o hexina-1,6-dioato, o benzoato, o clorobenzoato, o metilbenzoato, o dinitrobenzoato, o hidroxibenzoato, o meto-xibenzoato, o ftalato, o tereftalato, o benzenossulfonato, o toluenossulfonato, o clorobenzenossulfonato, o xilenossulfo-nato, o fenilacetato, o fenilpropionato, o fenilbutirato, o citrato, o lactato, o jB-hidroxibutirato, o glicolato, o mala-to, o tartarato, o metanossulfonato, o propanossulfonato, o naftaleno-l-sulfonato, o naftaleno-2-suffonato e outros sais idênticos.

Para os compostos, relacionados no precedente, em que X é hidroxi, deve entender-se que os compostos existem como uma mistura tautomérica tendo as estru turas, que se seguem: *Ν >

Os tautómeros (b) e (d) predominam, aparentemente, na mistura tautomérica. Não obstante, o invento em consideração envolve cada tautómero individual, bem como a mistura tautomérica, visto que uma mistura em equilíbrio dos tautómeros se encontra, sempre, existente.

Como se pode verificâr pelas formulas I, os compostos do invento em consideração proporcionam um par racémico. A transformação da mistura racémica, nos seus enantiómeros ópticos, pode ser levada a efeito pelos processos conhecidos dos peritos na técnica. Em conformidade, os enantiómeros individuais, bem como a mistura racémica ela própria, es- -X . tão todos incluídos no âmbito do invento' èm consideração.

Conquanto todos os compostos do invento em consideração sejam aceites como çítéis, para o tra-mento de doenças especificadas no precedente, determinados destes compostos são preferidos para tais empregos. Os compostos preferidos do invento em consideração são aqueles em que R é alquilo C^-C^ ou alilo. Os compostos, especialmente preferidos, são aqueles em que R é n-propilo. Os substituintes X preferidos, para os compostos do invento, são o halo, especial- mente o cloro e o bromo, o hidrogénio ou um grupo da fórmula 12 i 2 -NR R , em que R e R sao o que ficou estabelecido no prece-X 2 dente. Quando R e R , considerados em conjunto com o átomo de azoto, ao qual eles estão ligados, constituem um anel hetero-cíclico de três a oito elementos, os anéis de raorfolino, de piperazino, de piperidino ou de pirrolidino são os preferidos. A síntese de alguns dos composto de fórmulas I pode ser levada a efeito, como se delinea no esquema, que se segue. No esquema, que se segue, somente um dos enantiómeros ópticos é apresentado. Não obstante, um perito na técnica compreenderá, facilmente, que o esquema sintético, apresentado nesta Memória Descritiva, é aplicável, facilmente, ao enantiómero óptico antagónico, bem como à mistura racémica ela própria.

H

xIsLA

H H—

O

R h2so4 Δ

R

Composto B

Composto C

Composto D

Os compostos, representados .pelo Composto D, no Esquema I, qão preparados, muito fácilmente, utilizando-se um material de partida de cetonas (Composto A), em que R é alquilo C^C^j, alilo ou ciclopropilmetilo. As cetonas, representadas pelo Composto A, são preparadas, de preferência, como preconiza Schaus, na Patente NS 4.540.787, dos Estados Unidos da América, emitida em 10 de Setembro de 1985, incorporada, nesta Memória Descritiva, a título de referência. A cetona (quer a transformada, quer a racémica) pode, em seguida , ser feita reagir com a acrilamida, com o monohidrato do ácido p-toluenissulfónico, e com o p-metoxifenol, um solvente inerte, com calor, para se formar o composto B, em que A é-o que ficou estabelecido no precedente. O composto B é, em seguida, des-hidrogenado, empregando-se o ácido sulfúrico concentrado e o calor. O composto C resultante, uma trans-2-oxo-6-(substituí-da)-l,2,5 ,5a,6,7 ,8,9 ,9a,10-decahidropirido/’2,3-g7quinolina, é empregado como o intermediário básico, para a síntese das variantes do Composto D, em que X é o que ficou preconizado para as fórmulas I precedentes.

J

Os compostos de fórmulas I, em que X é halo, são preparados fazendo reagir os Compostos C, coro um agente de halogenação de deshidratação, tal como o oxicloreto fosforoso, o pentacloreto fosforoso, o tribrometo fosforoso, o triiodeto fosforoso, o tetrafluoreto de enxofre, o trifluo-reto de dietilaminoenxofre, ou outros semelhantes, para dar origem ao análogo halogenado correspondente do Composto D. Os sitados compostos halogenados servem como intermediários, na síntese de outros Compostos D, bem como actuando como compostos activos neles próprios, ou deles próprios.

Por exemplo, a substituição nu-cleofílica do'*átomo de halogénio, por uma amina, proporciona Compostos D, em que X é um substituinte de amino. Exemplos de tais reacções de substituição nucleofílica podem ser verifica- -12- " %?>-

.•ÃsjaN.. âos nos Exemplos 6 a 8. O haleto pode, também, ser substituído nucleofilicamente por um anel heterocíclico de três a oito elementos, como foi preconizado para as fórmulas I, no precedente. Tipicamente, tuna modalidade de sal de adição de ácidos do composto do anel heterocíclico é feito reagir com o substrato halogenado, e é aquecido, para se formar uma fusão homogénea. A seguir à extracção e à purificação, o composto resultante pode ser transformado num sal de adição de ácidos, tal como o hidrocloreto ou o hidrobrometo, e, em seguida, ser cristalizado novamente.

Finalmente, os compostos de fór-mulas I, em que X é -NR R e R e/ou R são um acilo de C2"cg * podem ser preparados a partir da amina livre correspondente, pela metodologia da acilação conhecida, empregando-se um haleto, ou um anidrido, de acilo de Cg-Cg. É assim, de um modo geral, a substituição nucleofílica do substituinte de 2-halo, nas fórmulas I, pode ser efectuada com o emprego de uma diversidade de sais de amina, mono-substituídos e di-substituídos, para proporcio-nar compostos de fórmulas I, em que X é -NR R . A única limitação funcional é que os sais de amina citados têm de ter pontos de fusão da ordem de cerca de 1708C a cerca de 250BC.

Os compostos de fórmulas I, em que X é alquilo C^-C^ podem ser preparados pela conversão de um alquilo interposto Pd(O), de um organoestanano da fórmula X-Sn-íbutiDj, em que X é o desejado alquilo C^-C^ num compo£ to de fórmulas I, em que X é bromo ou cloro. A reacção é, geralmente, levada a efeito em solventes apróticos polares, tais como o dioxano, e a temperaturas suficientes para conduzir a reacção ao seu termo, por exemplo, a temperatura entre 70 e 100SC.

Os compostos deífoimulas I, em que X é H, podem ser preparados fazendo reagir o Composto C com um agente de desidratação e de bromação, tal como o tribro-meto fosforoso. Outros agentes, que podem ser empregados em vez do tribrometo fosforoso, incluem agentes tais como SOB^, POBr-j e outros idênticos. 0 produto resultante, a trans-2-bro-mo-6-(substituída)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octa-hidropirido/2,3-g/-quinolina, é, em seguida, feito reagir com o hidreto de tribu-til de estanho, na presença de AIBN, ou de um outro iniciador de radicais, para proporcionar uma trans-β-(substituída)-5,5a.-6,7,8,9,9a,10-octa-hidropiridó/2,3-g/quinolina, de preferência isolada e cristalizada como o sal de dihidrocloreto.

Como se pode ver no precedente, o grupo R, em Compostos A até D, conduz-se impoluto, través do processamento sintético. Deste modo, se for desejado substituir -se um grupo alquilo por um outro, ou por um alilo, devem empregar-se vias sintéticas indirectas. A transformação de grupos R é levada a efeito, o mais convenientemente, empregando--se o Composto A como um substrato. Por exemplo, se R, num composto A, é alquilo C^-C^, a reacção, com o brometo de cia-nogénio, produz um composto, em que R se transforma em ciano. A hidrólise do grupo de ciano produz a amina secundária correspondente, em que R é H. De um modo semelhante, a reacção dó Composto A, em que R é metilo, com o cloroformiato de etilo, produz um intermediário, em que R se transforma em , que pode, também, ser hidrolisado, para produzir o Composto A correspondente, em que R é H. A amina secundária do Composto A, em que R é H, pode, em seguida, ser alquilada no azoto do anel, com um grupo de alquilo diferente, ou pode ser alilado, se um grupo de alilo, no azoto do anel, for desejado. Se um grupo de alilo for desejado, os haletos de alilo extremamente reactivos podem ser empregados, para se produzir, em última análise, o Composto A, em que R é alilo.

do invento em consideração, proporciona-se um processo, para a preparação de um composto de fórmulas I, o qual compreende: a) a reacção de um composto das fórmulas

em que R é alquilo de C^-C^· alilo ou ciclopropilmetilo, com um agente de halogenação de desidratação, de modo a proporcio-

X X e, ura halo;

em que R é o estabelecido no precedente e X b) a reacção de um composto de fórmulas I, em que X é 12 1 um halo, com o sal de uma amina da fórmula HNR R , em que R e 2 R são individualmente o hidrogénio, alquilo C,-Cg, acilo C2“C6 ou al<3u^“ci~C5~f^enilo, ou em que R^ e R , considerados em conjunto com o átomo de nitrogénio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de três a oito elementos, contendo um, ou dois, átomos de azoto, de modo a proporcionar um composto de fórmulas I, em que X é -NR R , e em que R e R são o que ficou estabelecido no precedente. c) a acilação de um composto de fórmulas I, em que X i 2 1 2 é -NR R e R e R são individualmente o hidrogénio, o alquilo Ci-C6 ou alquil-C^-Cg-fenilo, de modo a proporcionar-se um composto de fórmulas I, em que R^ e/ou R2 são acilo C2-Cg; d) a reacção de um composto de fórmulas I, em que X é um halo, com um organoestanano da fórmula X-Sn-tbutiD^, na presença de Pd(O), de modo a proporcionar—se um composto de fórmulas I, em que X é um alquilo C^-C^; e) a reacção de um composto de fórmulas I, era que X é o bromo, com o hidreto de tributil estanho, na presença de um iniciador de radicais, de modo a proporcionar-se um composto de fórmulas I, em que X é hidrogénio; f) a desidrogenação de um composto das fórmulas

em que R é alquilo C^-C^, alilo ou ciclopropilmetilo, de modo a proporcionar-se um composto de fórmulas I, em que R é o estabelecido no precedente e X é hidroxi; g) a salificação de um composto de fórmulas I, pela reacção da modalidade de não sal do composto, com um ácido farmacêuticamente aceitável.

Os Exemplos, que se seguem, são estabelecidos para tornar mais claro o invento, mas não devem ser interpretados, de modo algum, como limitativos no seu campo. As abreviaturas, que se seguem, são empregadas: IR é o espectro infravermelho, NMR é a ressonância magnética nuclear, MS é o espectrograma de massa, ME designa o ião de massa, e UV é ultravioleta. EXEMPLO 1 (+)-Trans-2-oxo-6-propil-l,2,3,4,5 ,5a,6,7,8,9,9af10-dodeca--hidropirido/2,3-g7quinolina__

Uma mistura de (+)-trans-l-propil--6-oxo-deca-hidroquinolána (30,0 gramas, 154 mmoles), acrila-mida (32,8 gramas, 462 mmoles), monohidrato do ácido p-tolue-nossulfónico (35,2 gramas, 185 mmoles) e p-metoxifenol (500 mg) em tolueno (1.000 raL), foi aquecida ao refluxo, sendo a água recolhida num sifão de Dean-Stark. Depois de 17 horas de refluxo, a mistura da reacção foi derramada núma solução diluída de NaOH, e foi extraída com o cloreto de metlleno. O extrac to foi seco (NaSO^) e foi concentrado, dando origem ao produto bruto, como uma espuma castanha. Orna nova cristalização (acetato de etilo/hexanos) proporcionou o produto desejado, como um sólido castanho-amarelado (14,0 gramas, rendimento de 37%). A purificação dos licores mães, pela cromatografia flash (2:1 tetrahidrofuranoihexenos, 0,5% NH^OH) proporcionou um produto adicional (Rf=Q,40, 2,6 gramas, rendimento 7%). Uma nova cristalização deste material (acetato de etilo) proporcionou um meterial analiticamente puro. Ponto de fusão 183,0 a 184,0SC. NMR (90 MHz, CDC13 ): 7.08 ( singeleto, 1H), 2.97 (dobleto, J = 11 Hz, 1H), 2.73 - 2.57 (multipleto, 1H), 2.49 (tripleto, J = 7 Hz, 2H), 2.45 - 1,37 (multipleto, 15H), 1.12 - 0.95 (multipleto, 1H), 0.86 (tripleto, J = 7 Hz, 3H). UV (EtOH): 254 (5600). MS (EI): 248 (5), 219 (10), 125 (100), 96 (95). IR (CHC13): 3420, 1672 cm"1.

Análise de Ρΐ5Η2Ν20:

Calculada: C 72,54; H 9,74, N 11,28; Verificada: C 72,54; H 9,52; N 11,29. EXEMPLO 2

Cloridrato de (~)-trans-2-oxo-6-propil-l,2,5,5a,6,7,8,9,9a,10-deca-hidropirido/2,3-g7quinolina._

Uma solução de (í)-trans-2-oxo-6--propil-1,2,3,4 ,5 ,5a ,6,7,8 ,9 ,9a ,10-dodeca-hidropirididoif2 ,3-gJ-quinolina (12,4 gramas, 50 mmoles), em ácido sulfúrico concentrado (150 ml), foi aquecida a 1002C, durante 3,5 horas. A mistura da reacçao foi deixada a arrefecer-se, foi derramada sobre o gelo, foi tornada básica com o NH^OH concentrado1} e foi extraído, subsequentemente, com o cloreto de metileno e com o isopropanol:clorofórmio, na proporção de 1:3. Os extractos reunidos foram secos (NagSO^) e foram concentrados, dando origem ao produto bruto, como um sólido vermelho. Uma nova cristalização, em metanol/acetona, deu origem ao produto desejado, como um sólido amarelo (com o ponto de fusão superior a 270ec, 3,46 gramas, rendimento de 28%). Uma segunda colheita proporcionou um material suplementar (1,22 gramas, rendimento de 10%). A purificação dos licores mães, pela eromatografia flash (10% de metanol, em cloreto de metileno, 0,5% NH^OH), proporcionou um produto suplementar (Rf=0,33, 1,25 gramas, rendimento de 10%).

** -V NMR (90 MHz,CDCI3): 12.90 ( singeleto, 1H), 7.23 (dobleto J = 9 Hz, 1H), 6.40 (dobleto, J = 9 Hz, 1H), 2.98 (dobleto J = 10, 1H), 2.90 (dobleto duplo, J = 5, 16 Hz, 1H), 2.80 - 2.61 (multipletõ,.. 2H), 2.49 - 2.10 (multipleto, 5H), 1.92 (dobleto largo,' J = 12 Hz, 1H), 1.78 - 1.41 (multipleto, 5H), 1.18 - 1.00 (multipleto, 1H), 0.90 (tripletò J = 7 HZ, 3H). IR (CHCI3): 3120, 1659, 1628, 1557 cm”1 UV (EtOH): 229 (8450), 313 (8100). MS (EI): 246 (30), 217 (60), 125 (85), 124 (45), 96 (100).

Um equivalente de umâ solução de HCl a IN foi adicionado a uma solução metanólica da base livre. A evaporação dos produtos voláteis, seguida por uma nova cristalização (metanol/acetato de etilo), proporcionou o sal de monohidrocloreto, como um sólido branco, com o ponto de fusão superior a 2702C. EXEMPLO 3

Hidrocloreto de (+)-trans-2-cloro-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10--octa-hidropirido/^ , 3-g7quinolina__ O oxicloreto de fosforo (272 gramas, 165 mL, 175 mmoles) foi adicionado, durante mais de 6 horas, a uma solução de (-)-trans-2-oxo-6-propil-l,2>5,5a,6,7,8, 9,9a^O-deca-hidropirido/^ ,3-g7quinolina (5,75 gramas, 23,4 20-

reacção foi agitada, a 1353C, durante 17 horas, foi derramada sobre gelo, foi tornada básica com NH^OH, e foi extraída com o cloreto de metileno. 0 extracto foi seco (NanSO.) e foi con-centrado, dando origem ao produto bruto, como um óleo castanho. A purificação, pela cromatografia flash (5% de metanol, em cloreto de metileno, 0,5% NH40H) deu origem ao produto desejado, como um óleo castanho (5,6 gramas, rendimento de 90%). NMR (90 MHz, CDC13): 7.76 (dobleto, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (dobleto,. J = 8 Hz, 1H), 3.12 - 2,90 (multipleto, · 3H), 2.81 - 2.37 ( multipleto, 4H), 2.32 - 2.12 ( multipleto, 2H), 1.92 (dobleto largo, J = 12 Hz, 1H), 1.83 - 1.44 (multipleto, 5H), 1.11 - 1.05 (multipleto, 1H), 0.91 ( tripleto, J = 7 Hz, 3H). IR (CHCI3.): 1675, 1577 cm"1. UV (EtOH): 215 (8500), 275 (5900). MS (EI): 266 (20), 264 (65), 237 (35), 235 (100), 138 (20), 124 (90), 96 (70), O óleo precedente foi dissolvido era metanol, e adicionou-se um excesso ligeiro do ácido clorídrico. O tratamento da solução resultante, com o carbono de descoloração, e uma nova cristalização (metanol/acetato de etilo) deram origem a um sólido castanho, com o ponto de fusão superior a 25QIQC. C1.HC1:

Análise de C]_5H2;LN2

Calculada; C 59,80; H 7,36; N 9,30;

Verificada: C 60,11; H 7,17; N 9,00. EXEMPLO 4 O dihidrobrometo de (-)~trans-2-bromo-6-propil-5,5a,6,7,8,9, 9a .lO-octa-hidropirido^ ,3-q/quinolina_, O tribrometo de fósforo (30,7 mL, 87,5 gramas, 324 mmoles) foi adicionado, gota a gota e lenta-mente, durante mais de 22 horas, a uma solução de (í)-trans--2-oxo-6-propil-l,2 ,5 ,5a,6,7,8,9 ,9a, 10-deca-hidropirido/2 ,3-gJ7 quinolina (1,50 gramas, 6,06 mmoles), em dimetilformamida (100 mL), a 100°C. A mistura da reacçao foi temperada, pela adição, gota a gota e lentamente, de água (50 mL). Esta mistura foi derramada sobre o gelo, e foi tornada básica, por adição de NH^OH, e foi extraída com o cloreto de metileno. O extracto foi seco (NagSO^) e foi concentrado, dando origem a um óleo castanho. A purificação, pela cromatografia flash (7% de metanol, em cloreto de metileno, 0,5% NH^OH) deu origem ao produto desejado, como um óleo cor de laranja (Rf=0,54, 1,22 gramas, rendimento de 65%). NMR (90 MHz, CDC13): 7.18 (singeleto, 2H), 3.26 - 2.04 (multipleto, 9H), 2.01 - 1.02 (multipleto, 7H), 0.90 ( tripleto, J = 7 Hz, 3H). MS (EI): 310,(20), 308 (20), 281 (70), 279 (68), 138 (15), 125 (20), 124 (100), 96 (50).

Este material foi transformado no sal de di-hidrobrometo, de uma maneira análoga à estabelecida no Exemplo 3. Uma nova cristalização (metanol/acetato de etilo) proporcionou o produto como um pó cinzento, com o ponto de fusão superior a 275SC. 22-

Análise de ci5H21N2Br.2HBr:

Calculada: C 38,25; H 4,92; N 5,95 Verificada: C 38,12; H 4,95; N 6,16 EXEMPLO 5

Di-hidrocloreto de (±)-trans-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octa--hidropirido/^,3-g7quinolina_ '_

Adicionou-se AIBN (25 mg) a uma solução de (-)-trans-2-bromo-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octa--hidropirido/2,3-g^quinolina (570 mg, 1,85 mmoles) e hidreto de tributilestanho (1,94 gramas, 6,67 mmoles), 3,6 equivalentes) em tolueno (25 mL), e a solução foi aquecida até 809C, durante 42 horas. A mistura da reacção foi derramada numa solução diluída de HC1, e foi lavada com o cloreto de metileno. 0 extrato aquoso foi tornado básico com uma solução de NaOH, e foi extraído com o cloreto de metileno. O extracto foi seco (NaSOg) e foi cromatografado e concentrado, dando origem a um óleo amarelo. A purificação pela cromatografia flash (6% de metanol, em cloreto de metileno, NH^OH) deu origem ao meterial desejado, como um óleo amarelo (Rf=0,37, 368 mg, rendimento de 86¾).

V c* ΰυ NMR (90 MHz, CDC13): 8,23 (dobleto, J = 4 Hz, 1H), 7,25 (dobleto, J = 7 Hz, 1H), 6.93 (dobleto duplo, J = 4, 7 Hz, 1H), 3.28 - 2.08 (multipleto, 9H), 2.04 - 1,05 ( multipleto, 7H), 0.90 (tripleto,- J = 7 Hz, 3H). MS (EI): 230 (50), 202 (20), 201 (100), 138 (30) 130 (40), 124 (100), 97 (70). * Este material foi transformado no sal de dihidrocloreto, de uma maneira análoga à da estabelecida no Exemplo 3. Oma nova cristalização (metanol/acetato de etilo) proporcionou o produto como um sólido branco, semelhante a um bloco, com o ponto de fusão superior a 2502C.

Análise de cisH22N2 *2HClí

Calculada: C 59,41; H 7,98; N 9,24;

Verificada: C 59,23; H 8,09; N 9,12. EXEMPLO 6

Hidrocloreto de (Í)-trans-2-amino-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10--octa-hidropirido/2,3-g7quinolina e hidrocloreto de (-)-trans--2-benzilamino-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octa-hidropirido-Çl ,3-g7quinolina _

Uma mistura de hidrocloreto de (-)-trans-2-cloro-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octa-hidropirido , ' , í ? Ο /2,3-g/quinolina (2,27 gramas, 7,50 mmoles), com o hidrobrome-to de benzilamina (15,0 gramas), foi aquecida até 24Ò9C, para se formar um semi-sólido fundido, castanho. Depois de 15 minutos, o semi-sólido fundido foi derramado em água, foi tornado básico com uma solução diluída de NaOH, e foi extraído com o cloreto de metileno. O extracto foi seco (Na2SO£) e foi concentrado, dando origem a um óleo castanho, A purificação pela cromatografia flash (6% de metanol, em cloreto de metileno, NH^OH) proporcionou a (í)-trans-2-benzilamino-6—propil-5,5a,6, 7,8,9,9a,i0-octa-hidropirido£2,3-q7quinolina (Rf=0,35, 561 mg, rendimento de 22%), como um óleo castanho. NMR (90 MHz, CDC13): 7.32 - 6.80 ( multipleto, 6H), 6.06 (dobleto. j = 9 Hz, 1H), 5.92 - 5.63 (multipleto,. 1H), 5.33 ( dobleto. J = 6 Hz, 2H), 3.80 - 1.00 (multipleto, 16H), 0.88 ( tripleto, J = 7 Hz, 3H). MS (EI):-335 (20), 306 (10), 224 (10), 178 (15), 125 (55), 124 (100), 96 (75), 91 (65).

Este material foi transformado no sal de monohidrocloreto, de uma maneira análoga a da descrita no Exemplo 3. Uma nova cristalização (metanol/acetato de etilo) dei origem ao monohidrocloreto desejado, como um sólido quase branco, com o ponto de fusão de 209,0 a 210,5SC.

Análise de C22H29N3*HC1:

Calculada: C 71,09* H 8,13; N 11,30;

Verificada: C 71,22; H 8,22; N 11,12. A eluição continuada da coluna flash proporcionou a (Í)-trans-2-amino-6-propil-5,5a,6,7,8,9, 9a,10-octa-hidropirido/2 ,3-g7quinolina (Rf=0,23 , 1,02 gramas, rendimento de 55%), como um sólido castanho. -V- ·. NMR (90 MHz, CDCI3 ): 7.20 (singeleto, 2H), 7.03 (dobleto, J = 8 Hz, 1H), 6.18 ( dobleto, J = 8 Hz, 1H), 3.11 -0.98 ( multipleta* 16H), 0.88 (tripleto,. J = 7 Hz, 3H). MS (EI): 245 (65), 216 (70), 138 (20), 125 (45), 124 (100), 96 (70). Èste material foi transformado no sal de monohidrocloreto, de uma maneira análoga,à da descrita no Exemplo 3. Uma nova cristalização (metanol/acetato de etilo) deu origem ao monohidrocloreto desejado, como cristais castanho amarelados, com o ponto de fusão superior a 250SC.

Análise de C-^í^

Calculada: C 63,93; H 8,58; N 14,91;

Verificada: C 64,10; fí 8,81; N 15,10. EXEMPLO 7

Dihidrocloreto de (Í)-trans-2-metilamino-6-propil—5,5a,6,7,8, 9 .Oa.lO-octa-hidropirido/^ t3-g7quinolina.___

Uma mistura de hidrocloreto de (Í)-trans-2-cloro-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octa-hidropiri-do/2,3-g7quinoliná (1,00 gramas, 3,32 mmoles), com o cloridra-to de metilamina (10 gramas) foi aquecida a 240SC, para se formar um semi-sólido fundido homogéneo. Depois de 30 minutos o semi-sólido fundido foi derramado em água, foi tornado básico com uma solução diluída de NaOH, e foi extraído com o cio-

V

ξΧ26- reto de metileno. 0 extracto foi seco (Na2S0^)é foi concentrado, dando origem ao produto bruto, como um sólido castanho. A purificação, pela cromatografia flash (1056 de metanol, em cloreto de metileno, NH^OH) proporcionou a (í)-trans-2-metil-amino-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octa-hidropirido£2,3-g7qui-nolina (Rf=0,44, 493 mg, rendimento de 57%), como um sólido cor de laranja. Este material foi transformado no sal de di-hidrocloreto, de uma maneira análoga à da estabelecida no Exemplo 3. Uma nova cristalização (metanol/acetato de etilo) dei origem ao di-hidrocloreto desejado, como um sólido castanho amarelado, com o ponto de fusão superior a 250SÇ. NMR (90 MHz, CDC13): 7.08 ( dobleto, J = 8 Hz, 1H), 6.13 ( dobleto, J = 8 Hz, 1H), 5.60 - 5.24 (multipleto, 1H), 3.13 - 1.00 (multipleto , 19H), 0.90 (tripleto, J = 7 Hz, 3H) ME (EI): 259 (100), 230 (75), 216 (20), 138 (30), 125 (60), 124 (100), 96 (75).

Análise de C^gHggN^.HCl:

Calculada: C 57,83; H 8,19; N 12,64;

Verificada: C 57,95; H 7,96; N 12,60. EXEMPLO 8 j,

Hidrocloreto de (-)-trans-2-dimetilamino-6-propil-5,5a,6,7,8, 9,9a,10-octa-hidropirido^2,3-g7quinolina_

Uma mistura de hidrocloreto de (í)-trans-2-cloro-6-piopil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octa-hidropirido

de dimetilamina {15 gramas), foi aquecida a 2002C, para se formar um semi-sólido fundido homogéneo. Depois de 30 minutos, o semi-sólido fundido foi derramado em água, foi tornado bá sico com uma solução diluída de cloreto de metileno. O extracto

NaOH, e foi extraído com o foi seco (Na2SC>4) e foi concen trado, dando origem ao produto bruto, como um sólido castanho. A purificação, pela cromatografia flash (10% de metanol, em -4» cloreto de metileno, NH^OH) proporcionou a (-)-trans-2-dime-tilamino—6-propil-5,5a , 6 ,7,8 ,9 ,9a, 10-oeta-hidropirido/"2,3-g7 quinolina (Rf= 0,54, 558 mg, rendimento de 6356) , como um óleo cor de laranja. NMR (90 MHz, CDCl3): 7,07 ( dobleto, J 8 Hz, 1H), 6.24 ( dobleto, J = 8 Hz, 1H), 3.00 ( singeleto, 6H), 3.12 - 1.00 ( multipleto, 16H), 0.88 (tripleto, J = 7 Hz, 3H). ME (EI):' 273 (60), 244 (20), 230 (15), 138 (20), 125 (40), 124 (100), 96 (75).

Este material foi transformado no sal do monohidrocloreto, de uma maneira análoga à da estabelecidade no Exemplo 3. Uma nova cristalização (metanol/acetato de etilo) deu origem ao monohidrocloreto desejado, como cristais quase brancos, com o ponto de fusão superior a 2602C.

Análise de C17H27N3.HC1:

Calculada: C 65,89; H 9,11; N 13,56;

Verificada: C 66,14; H 9,33; N 13,54. -28-

Hidrocloreto de (-)-trans-2-pirrolidino-6-propil-5,5a,6,7,8, 9,9a,10-octa-hidropirido/2,3-q7quinolina_

Uma mistura de hidrocloreto de (-)-trans-2-cloro-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,lQ-octa-hidropiri-áo/jZ ,3-g7quinolina (2,50 gramas, 8,3 mmoles), com o hidrocloreto de pirrolidona (10 gramas), foi aquecida a 210QC, para se formar um semi-sólido fundido homogéneo. Depois de 45 minutos, o semi-sólido fundido foi derramado em água, foi tornado básico com uma solução diluída de NaOH, e foi extraído com o cloreto de metileno. O extracto foi seco (NagSO^) e foi concentrado, dando origem ao produto bruto, como um sólido castanho. A purificação, pela cromatografia flash (10% de metanol em cloreto de metileno, NH^OH), proporcionou a (-)-trans-2--pirrolidino-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octa-hidropirido-pL ,3-q7<3uinolina (Rf=0,45, 1,32 gramas, rendimento 53%), como um óleo castanho. NMR (90 MHz, CDCl3): 7.03 ( dobleto, J = 8 Hz, 1H), 6,07 ( dobleto, J = 8 Hz, 1H), 3.55 -3.11 (multipleto, 4H), 3.11 - 1.00 (multipleto, 20H), 0.89 (tripleto, J = 7 Hz, 3H). ME (EI): 299 (95), 270 (35), 256 (30), 173 (55), 138 (25), 125 (50), 124 (100), 96 (80).

Este material foi transformado no sal de monohidrocloreto, de uma maneira análoga à da estabelecida no Exemplo 3. Uma nova cristalização (metanol/acetato de etilo) deu origem ao monohidrocloreto desejado, como um sólido castanho amarelado, com o ponto de fusão de 238,0 a 240,OSC (com decomposição). \ .-

Análise de CigH2gN3.HCl:

Calculada: C 67,93; H 9,00; N 12,51;

Verificada: C 67,67; H 8,94; N 12,28.

Os compostos deste invento são agonistas de dopamina, e, tal como os outros agonistas de do-pamina, são eficientemente em reduzir os graus de prolactina de soro, nos ratos, de acordo com o procedimento, que se segua.

Ratos machos adultos, da estirpe de Sprague-Dawley, com o peso de cerca de 200 gramas, foram alojados num quarto com a luminosidade controlada (luz das 6 da manhã até as 8 da noite), e foram alimentados com a comida padrão de cão, de laboratório, e água, à sua vontade. Cada rato recebeu uma injecção intraperitonal de 2,00 mg de reserpina, em suspensão aquosa, 18 horas antes da administração do medicamento em experiências, com a finalidade de se manterem uniformemente elevados os graus de prolactina. Os compostos em experiência foram dissolvidos em etanol a 10%, e foram injectados intraperitonalmente. Cada composto foi administrado, a cada grau de dose, a ura grupo de 10 ratos, e um grupo de controlo de 10 machos impolutos receberam uma quantidade equivalente de etanol a 10 por cento. Uma hora, depois do tratamento, todos os ratos foram mortos, por decapitação, e partes alíquotas de 150 |il do soro foram analisadas para a prolactina. A diferença, entre o grau de prolactina dos ratos tratados e do grau de prolactina dos ratos de controlo, dividida pelo grau de prolactina dos ratos de controlo, dá um número que, quando multiplicado por 100, é a inibição em percentagem, da secreção da prolactina, atribuível aos compostos deste invento. Estas percentagens da inibição são apresentadas na Tabela 1.

J Ό i (d w 'w' rH rH O co rH R -R •'tf vO O O CM O d δ o CM >tf o O O O íd O i<s •R 4-1 •s O * O «k o V k o V •h o * o V

cnZ r w O Om o •h.o o V V TABELA I - Inibição de Prolactina do Soro

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(d o +4 /—s c rQ m o CM 00 rH \o O vO <D •H rH rH >tf CO CO ^tf rH r^ u p v—/ r (1) ÍL cu /—\ rH e* B \ CO rH rH CM O <t CM cc 00 ^4 CO ^tf CO ON rH rH 0 G X. x N •w ·*· X X π V»/ frt CM CO r—c O CO rH CO CM § •f-j +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +i 4-1 00 \o O 00 r-- CN 00 o\ e 0 CM Q\ C0 <r •k. “k CO fo (ti *» V r* N CM CM rH -ti H 00 a\ a\ in CO <r *tf (ti 0 CM CM rH rH R r É-l CL (UΌO I—I e

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Todos os compostos foram tratados comuuma mistura racémica * TABELA I - Análise de Inibição da Prolactina do Soro (Continuação)

-32-

X. s:$8 0X--

Como a Tabela I defhonstra, os compostos deste invento são agonistas de dopamina, e são, por isso, eficientes, no tratamento de uma diversidade de doenças, incluindo o Parkinsonismo, a ansiedade, a depressão, a hipertensão, o glaucoma, a desfunção sexual, e as doenças causadas pela prolactina, tais como a galactorreia, a amenorreia, os prolactinomas e a inibição da lactação pós-parto.

Ao empregarem-se os compostos deste invento, para inibir a secreção da prolactina, para tratar a síndroma de Parkinson, ou para tratar quaisquer outras doenças especificadas no precedente, um composto, de acordo com as fórmulas I, ou um seu sal, farmacêuticamente aceitável, é administrado a um ente mamífero, a sofrer de graus elevados de prolactina , de Parkinsonismo, ou de qualquer outras doenças especificadas no precedente, numa quantidade eficiente, para reduzir a prolactina, para tratar o Parkinsonismo, ou para tratar qualquer outra das doenças especificadas no precedente. Os compostos podem ser administrados, quer pela via oral, quer pela via parenteral. A administração pela via oral é a preferida.

Se se empregar a administração pela via parenteral, a injecção é administrada, de preferência, pela via subcutânea, empregando-se uma composição farmacêutica adequada. Outros modos de administração parenteral, tais como as vias intraperitonal, intramuscular, ou intravenosa, são igualmente eficientes. Em particular, na administração intravenosa ou intramuscular, um sal farmacêuticamente aceitável,.solúvel em água, é o empregado.

Para a administração por via oral, um composto do invento, quer como uma base livre, quer na forma de um seu sal, pode, também, ser misturado com veículos, diluentes ou excipientes, farmacêuticos normalizados, e ser carregado em cápsulas de telescópicas gelatina, vazias, ou ser comprimido em comprimidos. 0 grau de dosagem oral está compreendido entre cerca de 0,01 e cerca de 10 mg/kg do peso da substância em estudo, enquanto o grau de dosagem parenteral está compreendido entre cerca de 0,0025 e 2,5 mg/kg do peso da substância em estudo.

Os compostos deste invento podem ser administrados com fins terapêuticos, numa diversidade de composições farmacêuticas, como se revela a seguir. Nas composições, que se seguem, o termo "Composto Activo" designa qualquer composto do invento em consideração. Os compostos preferidos, que podem ser empregados com Compostos Activos, nas composições, que se seguem, são os compostos divulgados nos Exemplos 2 a 9, precedentes.

As capsulas de gelatina duras são preparadas, empregando-se os ingredientes, que se seguem:

Quantidade (mg, por cápsula) 0,01 a 20 200 10

Composto activo Amido seco

Estearato de magnésio

Os ingredientes precedentes são misturados e preenchidos nas cápsulas de gelatina duras.

Uma composição, para comprimidos, é preparada, empregando-se os ingredientes, que se seguem:

Quantidade (mg, por comprimido) 0,01 a 20 400 10 5

Composto activo Celulose, microcristalina Dióxido de silício, fumado ácido esteárico 34-

são comprimidos, para se formarem os comprimidos.

Uma composição para comprimidos é, também, preparada, empregando-se os ingredientes, que se seguem:

Quantidade (mg, por comprimido)

Ingrediente activo 0,01 a 20

Amido 45

Celulose microcristalina 35

Polivinilpirrolidona (como uma solução a 10%, em água) 4

Amido de carboximetilo de sódio 4,5

Estearato de magnésio 0,5

Talco 1

Um ingrediente activo, o amido e a celulose são passados através de uma peneira de malha NS 45, dos Estados Unidos da América, e são misturados meticulosamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes, que são, então, passados através de uma peneira de malha NS 14, dos Estados Unidos da América. Os grânulos, produzidos deste modo, são secos a 50 a 602C, e são passados através de uma peneira de malha NS 18, dos Estados Unidos da América. 0 amido de carboximetilo de sódio, o estearato de magnésio e o talco, passados previamente através de peneira de malha N660, do Estados Unidos da América, são, em seguida, adicionados aos grânulos, que, depois de misturados, são comprimidos, numa máquina de comprimidos, para se obterem os comprimidos.

As cápsulas sãd^também, prepara- das, como se segue

Quantidade (mg, por cápsula)

Ingrediente activo 0,01 a 20 Amido 59 Celulose microcristalina 59 Estearato de magnésio 2 0 ingrediente activo, a celulose, o amido e o esterato de magnésio são misturados, são passados através de uma peneira de malha NQ 45, dos Estados Unidos da América, e são preenchidos nas cápsulas de gelatina duras.

As suspensões, contendo cada uma 0,01 a 20 mg do medicamente, por dose de 5 ml, podem ser feitas, como se segue:

Ingrediente activo Celulose de carboximetilo de Xarope Solução do ácido benzóico Aromatizante Corante Agua purificada até 0,01 a 20 mg sódio 50 mg 1,25 ml 0,10 ml o que for necessário o que for necessário 5 ml O medicamento é passado através de uma peneira de malha NQ 45, dos Estados Unidos Da América, e é misturado com a caícboximetilcelulose de sódio e com o xaro

-36- pe, para se formar uma pasta macia. A solução do ácido benzói-co, o aromatizante e o corante são diluídos com alguma água, com agitação. A água necessária é, em seguida, adicionada, para se produzir o volume desejado.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES; lã. - Processo para a preparação de um composto de fórmulas (I)

   em que: X é halo, hidroxi, hidrogénio, um alquilo C-^-C^, ou um > 12 12 grupo da fórmula -NR R , em que R e R são, individualmente, hidrogénio, alquilo C^-Cg, acilo C2“C6' ou a^3u;*·10 C^-Cgfenilo, ou em que R1 e R2 , considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de três a oito elementos, contendo quer um, quer dois, átomos de azoto, ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio; R é alquilo C^-C^, alilo ou ciclopropilmetilo; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, caracterizado por compreender; a) a reacção de um composto das fórmulas

   em que R é alquilo C^-C^, alilo ou ciclopropilmetilo, com um agente de halogenação desidratante, de modo a obter-se um composto das fórmulas I r

   em que R é o que ficou estabelecido no precedente e X é halo:

   12 12 halo, cora o sal de uma amina da fórmula HNR R , em que R e R são, individualmente, hidrogénio, alquilo C,-C,., acilo ou al- 12 lo quilo C^-Cg fenilo, ou um que R e R , considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de três a oito elementos, contendo quer um, quer dois, átomos de azoto, ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio, de modo a proporcionar um composto de fórmula I, em que X é -NR R , em que R e R são o que ficou estabelecido no precedente; c) a acilação de um composto de formulas I, em que X e 12 12 -nr R e R e R são, individualmente, hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou alquil C^-Cg-fenilo, de modo a proporcionar um composto de fórmulas I, em que Rrl e/ou R2 são acilo C2-C6; d) a reacção de um composto de fórmulas I, em que X é halo, com um organoestanano da fórmula X-Sn-Cbutil)^, na presença de Pd(O), de modo a proporcionar um composto de fórmulas I, em que X é alquilo C^-C^; e) a reacção de um composê© de fórmulas I, em que X é bromo, com o hidreto de tributil-estanho, na presença de um iniciador de radical, de modo a proporcionar um composto de fórmulas I, em que X é hidrogénio; f) a desidrogenação de um composto de fórmulas

   em que R é alquilo C^-C^, alilo ou eiclopropilmetilo, de modo a proporcionar um composto de fórmulas I, em que R é o que ficou estabelecido no precedente, e X é hidroxi; g) a salificação de um composto de fórmula I, pela reac-ção de uma forma não salina do composto, com um ácido farmacêuticamente aceitável. 2ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I, em que R é alquilo
2. 31. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto de fórmulas I, em que R é um n-propilo. ,> ' -41- 4ã. - Processoacordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmulas I, em que R é um alilo. 5â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se preparar um composto de fórmulas I, em que X é um halo. 6ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se pre- r 12 1 parar um composto de fórmulas X, em que X é -NR R , em que Rx 2 e R são o que fxcou estabelecido na reivindicação 1. Lisboa, 18 ãe Julho de 1990

   1. PEREIRA DA CRUZ Agente GíígísI ú& Prspriscfasle Industrial *UA ViCTCR CORSOH, 10-A, V 12GÔ USB©*