JP2007505834A - Ｐｄｅｉｖインヒビターの調製のために有用なキノリン５−カルボキサミドの合成 - Google Patents

Ｐｄｅｉｖインヒビターの調製のために有用なキノリン５−カルボキサミドの合成 Download PDF

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Abstract

本出願は、ホスホジエステラーゼＩＶ（「ＰＤＥ ＩＶ」）インヒビターとして有用な特定の置換されたキノリン５−カルボキサミドを合成するための新規のプロセスを開示している。１つの実施形態において、本出願は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を開示する。より具体的には、式Ｉの化合物を製造するための本発明のプロセスは、いくつかの利点（例えば、反応温度の減少、経済的な初期物質、より高い収率および純度）を有する。本発明は、キノリン部分の２位にトリフルオロメチル基を保有し、８位に置換基を有するキノリン化合物を調製するための方法を提供する。

Description

（発明の分野）
本出願は、ホスホジエステラーゼＩＶ（「ＰＤＥ ＩＶ」）インヒビターとして有用な特定の置換されたキノリン５−カルボキサミドを合成するための新規のプロセスを開示している。本出願は、２００３年９月１５日に出願された米国仮特許出願番号第６０／５０３，１０８号からの優先権を主張する。
（発明の背景）
ＰＤＥ ＩＶは、好酸球、 好中球、Ｔ−リンパ球、マクロファージおよび内皮細胞を含む全ての主要な炎症性細胞に存在する。ＰＤＥ ＩＶの阻害は、炎症性細胞活性化のダウンレギュレーションを引き起こし、気管および気管支における平滑筋細胞を弛緩する。一方で、心筋層に存在するＰＤＥ ＩＩＩの阻害は、心筋収縮能力および心筋収縮速度の両方の増加を引き起こす。非選択性のＰＤＥインヒビターは、ＰＤＥ ＩＩＩおよびＰＤＥ ＩＶの両方を阻害し、その結果として、所望の抗喘息性の効果および望ましくない心臓血管刺激の両方を生じる。ＰＤＥアイソザイムの間のこの周知の差異を用いることにより、ＰＤＥインヒビターに関する多くの副作用をともなわずに、抗炎症および気管支拡張が併存する機会があることは、明らかである。
米国特許第５，８０４，５８８号は、ＰＤＥ ＩＶインヒビターとしてのいくつかのキノリン５−カルボキサミドを開示している。米国特許第５，８０４，５８８号中に開示された化合物は、式Ｉ：
Figure 2007505834
 を有する。
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、式ＩＩ
Figure 2007505834
 の化合物であり、それは、米国特許第６，４１０，５５９号に開示されている。その’５５９特許は、式ＩＩの化合物およびアナログを合成するためのプロセスをさらに開示している。
さらに、Ｍ．Ｂｉｌｌａｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．、（２００２）、１２、１６２１〜１６２３は、式Ｉの化合物ならびにそのＮ−オキシドである式ＩＩの化合物を開示している。
Ｍ．Ｂｉｌｌａｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．、（２００２）、１２、１６１７〜１６１９は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を合成するためのプロセスを記載している。式ＩＩＩ：
Figure 2007505834
 の化合物を介する合成は、いくつかの退屈な工程を含み、そして、高価な出発物質の使用およびパラジウム触媒の使用を必要とする。パラジウム触媒の除去は、当業者に公知であるように、概して困難である。
Ｍ．Ｍａｒｕｌｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、（２００３）、１５７６〜１５８８、ならびにＦ．ＣｏｔｔｅｔおよびＭ．Ｍａｒｕｌｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、（２００３）、１５５９〜１５６８においても注目され、それぞれトリフルオロメチル置換キノリンカルボン酸についての特定のキノリンの合成および推奨できる経路を記載している。
キノリンカルボキサミド構造に基づいたＰＤＥ ＩＶインヒビターを製造する新しく、経済的な方法についての必要性がある。本発明は、キノリン部分の２位にトリフルオロメチル基を保有し、８位に置換基を有するキノリン化合物を調製するためのプロセスを提供する。
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本出願は、式ＩＶ：
Figure 2007505834
 のキノリン５−カルボキサミド化合物を製造するプロセスを開示しており、
ここで、Ａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、上記のプロセスは、以下：
（１）式ＶＩの化合物と式Ｖの化合物を反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程であり：
Figure 2007505834
 ここで、
Ａは、上記に定義され；
Ｍは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨに化学的に変換可能な基であり；
Ｚは、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６および−ＳＲ７からなる群から選択され、そして
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、それらは、各々、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、上記のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１〜４個のＷ部分で独立して置換され得、ここで、Ｗは、アルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
（２）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩ
Figure 2007505834
 の化合物に環化させる工程；
（３）Ｍが−Ｃ（Ｏ）ＯＨでない場合、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸ：
Figure 2007505834
 の化合物に変換させる工程（Ｍが始めからＣ（Ｏ）ＯＨである場合、工程（３）は、式ＶＩＩＩおよび式ＩＸの化合物が、その場合に同じになるため、適用されない）および
（４）式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物と反応させて、式ＩＶの化合物を得る工程：
Figure 2007505834
 を包含するプロセス。
上記の基のＭについての用語「化学的に変換可能」とは、当業者に公知の合成プロセスによって、−Ｃ（Ｏ）ＯＨに化学的に変換可能である部分をいう（これは工程９３）において実施される）。そのような文脈におけるＭについての「化学的に変換可能」な基の非限定的な例としては、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２および−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３が挙げられ、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それらは、各々、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、上記のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、置換され得ないか、または必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１〜４個のＷ部分で独立して置換され得、ここでＷは、アルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。Ｍはまた、上記のような−Ｃ（Ｏ）ＯＨであってもよい。
式Ｉの化合物を製造するための本発明のプロセスは、いくつかの利点（例えば、反応温度の減少、経済的な初期物質、より高い収率および純度）を有する。
（発明の説明）
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物を調製するためのプロセスを開示する。
上記および本明細書全体で使用される場合、以下の用語は、他に記載されない限り、以下の意味を有すると理解される。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「アルキル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味し、それは、その鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１つ以上の低級アルキル基（例えばメチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状のアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、その鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；そして、より好ましくは、その鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状のアルケニル鎖に結合することを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、それは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、その鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；そして、より好ましくは、その鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が直鎖のアルキニル鎖に結合することを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい鎖中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
「アルキレン」とは、上記に定義されるアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
「アリール」（時々省略して「ａｒ」）とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環構造または芳香族多環構造を意味する。アリール基は、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環構造置換基」で置換され得、本明細書中に定義される。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む芳香族単環構造または芳香族多環構造を意味し、ここで、その環原子の１つ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄の単独あるいは組み合わせ）である。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環構造置換基」によって置換され得、本明細書中に定義される。その元となるヘテロアリールの名前の前の接頭語アザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル（ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｙｌ）、キナゾリニル、チエノピリミジル（ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）、ピロロピリジル（ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル（ｂｅｎｚｏａｚａｉｎｄｏｌｙｌ）、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル−基を意味し、そのアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール−基を意味し、そのアルキルおよびアリールは、上記の通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介してである。
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式構造または非芳香族多環式構造を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環構造置換基」で置換され得、それは上記に定義される通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素である。
「ハロアルキル」とは、上記に定義されるようなアルキルを意味し、ここで、アルキル上の１つ以上の水素原子は、上記に定義されるハロ基によって置換される。
「環構造置換基」とは、芳香族環構造または非芳香族環構造に結合される置換基を意味し、それは、例えば、環構造上の利用可能な水素を置換する。環構造置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環構造置換基」とはまた、３〜７個の環原子の環状の環を意味し、その１個〜２個がヘテロ原子であり得、２個の環の水素原子をアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環に同時に置換することによって、上記のアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環に結合する環を意味する。非限定的な例として：
Figure 2007505834
 などが挙げられる。
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環構造または非芳香族多環構造を意味し、その環構造の１つ以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄の単独あるいは組み合わせ）である。隣接する酸素原子および／または硫黄原子は、環構造に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。元のヘテロシクリルの名前の前の接頭語アザ、オキサまたはチアとは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の「環構造置換基」によって置換され得、本明細書中に定義される。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ、Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な多環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「アリールシクロアルキル」とは、シクロアルキル部分からの水素原子の除去によって本明細書中に定義されるような縮合アリールおよび縮合シクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールが、約５個〜約６個の環原子からなるフェニルおよびシクロアルキルであるアリールシクロアルキルである。アリールシクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の環構造置換基によって置換され得、ここで、「環構造置換基」は、上記に定義される通りである。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、などが挙げられる。親部部への結合は、非芳香族炭素原子を介してである。
「シクロアルキルアリール」とは、アリール部分からの水素原子の除去によって本明細書中に定義されるような縮合アリールシクロアルキルから誘導される基を意味する。適切なシクロアルキルアリールの非限定的な例としては、親部分への結合が芳香族炭素原子を介してであることを除いて、アリールシクロアルキル基について本明細書中に定義されるものである。
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、シクロアルキル部分からの水素原子の除去によって本明細書中に定義されるような縮合ヘテロアリールおよび縮合シクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルキルは、そのヘテロアリールが、約５個〜約６個の環原子からなり、シクロアルキルが、約５個〜約６個の環原子からなるものである。ヘテロアリールの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子としてそれぞれ存在することを意味する。ヘテロアリールシクロアルキルは、必要に応じて、１つ以上の環構造置換基によって置換され得、ここで、「環構造置換基」は、上記に定義される通りである。ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズオキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル、１，３−ジヒドロイミジゾール−［４，５］−ピリジン−２−オニル、などが挙げられる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介してである。
「シクロアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアリール部分からの水素原子の除去によって本明細書中に定義されるような縮合ヘテロアリールシクロアルキルから誘導される基を意味する。適切なシクロアルキルヘテロアリールの非限定的な例としては、親部分への結合が芳香族炭素原子を介してであることを除いて、ヘテロアリールシクロアルキルについて本明細書中に定義される通りである。
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは、上記に定義される通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、そのアルキルは、上記に定義される通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、その種々の基は、上記に定義される通りである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、そのアリール基は、上記に定義される通りである。親部分への結合は、カルボニルを介してである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
「ヘテロアロイル」とは、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、そのヘテロアリール基は、上記に定義される通りである。適切な基の非限定的な例としては、ニコチノイルおよびピロール−２−イルカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、そのアルキル基は、上記に定義される通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、そのアリール基は、上記に定義される通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、そのアラルキル基は、上記に定義される通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
「アルキルアミノ」とは、−ＮＨ２基または−ＮＨ３ ＋基を意味し、その窒素上の水素原子の１つ以上は、上記に定義されるようなアルキル基によって置換される。
「アリールアミノ」とは、−ＮＨ２基または−ＮＨ３ ＋基を意味し、その窒素上の水素原子の１つ以上は、上記に定義されるようなアリール基によって置換される。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介してである。
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ−（Ｏ２）基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介してである。
用語「必要に応じて置換される」とは、利用可能な１つの位置または複数の位置における特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
化合物における部分の数（例えば、置換基、基または環）に関して、他に記載されない限り、語句「１つ以上」および「少なくとも」とは、化学的に許容される限り多数の部分であり得、そしてそのような部分の最大数の決定は、当業者に周知であることを意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」とは、特定の量における特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物、を包含することが意図される。
「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子を有する本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度の水素結合を含むイオン結合および共有結合を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合、分離され得る。「溶媒和物」は、液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は溶媒分子がＨ２Ｏである、溶媒和物である。
結合としての波線
Figure 2007505834
 は、一般に、可能な異性体（例えば、（Ｒ）−立体化学および（Ｓ）−立体化学を含む）の混合またはどちらか一方を示す。例えば、
Figure 2007505834
 環構造、例えば：
Figure 2007505834
 に引かれている直線は、示した線（結合）が、任意の置換可能な環の炭素原子に結合され得ることを示す。
当業者に周知のように、他に記載がなければ、結合の末端に示される部分のない特定の原子から引かれた結合は、その結合を介してメチル基がその原子に結合することを示す。例えば：
Figure 2007505834
 本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式、およびいずれかの表における不満足な原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、原子価を満足させるための水素原子または原子を有するとされることもまた留意すべきである。
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物を調製するためのプロセスを開示する。本発明のプロセスは、概略的に以下のスキーム１：
Figure 2007505834
 に記載され、ここで、Ａ、Ｍ、およびＺは、上記に定義される。
トリフレート化アミンを環化することによる式ＸＩ：
Figure 2007505834
 の化合物の合成は、Ｍ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、（１９９７）、３８、８５２３〜８５２６およびＨ．ＫｅｌｌｅｒらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、（１９９６）１３、４６３７〜４６４４に記載されている。
本出願の本発明のプロセスにおいてアウトラインをまとめた種々の反応工程は、さらに必要に応じて、反応を促進するために１つ以上の適切な溶媒を含んでもよい。種々の工程についての好ましい試薬および反応条件は、実施例の節に詳細に記載され、以下に詳細をまとめている。
（工程１：）
工程１において、式ＶＩの化合物を、式Ｖの化合物と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る。式ＶＩの化合物は、市販されているか、あるいはそれは、工程１の反応の前、または工程１の反応の間にインサイチュで調製され得る。説明のための例において、式ＶＩの化合物は、１，１，１−トリフルオロ−４−エトキシブタ−３−エン−２オンであり、それは、例えば、無水トリフルオロ酢酸およびエチルビニルエーテルを反応させることによって調製され得る。１，１，１−トリフルオロ−４−エトキシブタ−３−エン−２オンは、以下のように式Ｖのアミンと反応され得る。そのアミンを適切な溶媒中で溶解、分散させるか、またはそうでなければ、適切に懸濁させ、そして、式ＶＩのエノンをそれに加える。その反応混合物を、約−２０℃〜その溶媒のおよその還流温度にわたる範囲の温度で、約３０分〜その反応が完了するまでの間撹拌し、式ＶＩＩの化合物を得る。適切な溶媒の非限定的な例としては、アルコール、炭化水素、エーテル、ケトン、エステルおよびそれらの混合物が挙げられる。炭化水素溶媒の非限定的な例としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエンなど、およびそれらの混合物が挙げられる。アルコール溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、アルコール溶媒、より好ましくは、メチルアルコールまたはエチルアルコールが挙げられる。式ＶＩの化合物を、概して、式Ｖの化合物に対して約０．２モル当量〜約１．２モル当量、好ましくは約０．８モル当量〜約１．２モル当量、およびより好ましくは約１モル当量〜約１．２モル当量、使用し得る。その溶媒を、概して、式Ｖの化合物に対して約１〜２０体積当量、好ましくは約２〜１５体積当量、およびより好ましくは約２〜５体積当量において使用し得る。式ＶＩＩの生成物を、当業者に周知の手順によって単離し得る。
式ＶＩＩの化合物は、式Ｖの化合物から代替のプロセスによってもまた、調製され得る。従って、工程１における式ＶＩの化合物は、以下の式Ａ
Figure 2007505834
 の化合物で置換され得、ここで、Ｘは、Ｃｌ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＰ（Ｏ）Ｃｌ２、−ＯＳＯ２Ｒ３および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２からなる群から選択され、そしてここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義される通りである。
この代替のプロセスによって、以下の式Ｂ：
Figure 2007505834
 の化合物が得られ得る。
式Ｂの化合物を、以下の工程２において記載した条件下で環化し得、式ＶＩＩＩの化合物を得る。
（工程２：）
式ＶＩＩの化合物を、以下の説明のための手順において環化して、式ＶＩＩＩの化合物を生成し得る：適切な溶媒中の式ＶＩＩの化合物の溶液（または懸濁液または適切な分散）に適切な脱水剤を添加する。適切な溶媒の非限定的な例としては、エーテル、炭化水素、ニトリル、エステル、塩素化溶媒およびそれらの混合物が挙げられる。炭化水素溶媒の非限定的な例としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トルエンなど、およびそれらの混合物が挙げられる。ニトリル溶媒の非限定的な例としては、プロピオニトリル、アセトニトリルなど、またはそれらの混合物が挙げられる。エステル溶媒の非限定的な例としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど、およびそれらの混合物が挙げられる。塩素化溶媒の非限定的な例としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなど、およびそれらの混合物が挙げられる。エーテル溶媒の非限定的な例としては、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジグライムなど、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、アセトニトリルおよび酢酸エチル、より好ましくはアセトニトリルが挙げられる。脱水剤の非限定的な例としては、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、無水トリフルオロ酢酸（「Ｔｆ２Ｏ」）、Ｍｓ２Ｏ（無水メタンスルホン酸）、ＰＣｌ５およびＰ２Ｏ５が挙げられる。Ｔｆ２Ｏを使用するイミンの環化は、Ｉ．Ｂａｒａｚｎｅｎｏｋら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９９９）、９３７〜９４１によって記載されている。好ましい脱水剤としては、ＰＯＣｌ３、Ｔｆ２ＯおよびＭｓ２Ｏ、より好ましくはＰＯＣｌ３が挙げられる。次いで、その溶液を、およそ室温〜その溶媒のおよその還流温度にわたる範囲、好ましくは約６０℃〜およその還流温度にわたる範囲、より好ましくは、およその還流温度で、３０分間またはその反応が完了するまでの間、攪拌する。好ましい実施形態において、式ＶＩの化合物を、その反応混合物に添加して、その反応混合物をさらに１２時間、還流する。その反応を、当業者に周知の手順によって処理して、式ＩＶの化合物を得ることができる。ＰＯＣｌ３を、式ＶＩＩの化合物に対して、少なくとも約０．２モル当量、好ましくは少なくとも０．８モル当量、およびより好ましくは約１．０〜約１．２モル当量、使用し得る。
代替として、反応工程１および反応工程２を、以下のように組み合わせ得る：
式ＶＩの化合物（ここで、Ｚは今回、−ＮＨＲである）を脱水剤で処理し得、続いて、式Ｖの化合物を添加して、式ＶＩＩＩの化合物を得る工程：
Figure 2007505834
 。
（工程３：）
式ＶＩＩＩの化合物の混合物（ここで、Ｍは、室温での適切な溶媒中のＣ（Ｏ）ＯＨである）に、適切な塩基の水溶液を添加する（Ｍが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２またはＣ（Ｏ）ＳＲ３であり（かつ−Ｃ（Ｏ）ＯＨでない）ならば、式ＶＩＩＩの化合物を、当業者に周知の方法によって式ＩＸの化合物に変換するか、または代替として、式ＶＩＩＩの化合物（ここで、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨに変換可能な官能基（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、またはＣ（Ｏ）ＳＲ３）である）を最初に、適切なプロセスによって、式ＶＩＩＩの化合物（ここで、Ｍは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）に変換し、次いで、その化合物を上記に定義されるように反応させ得る）。適切な溶媒の非限定的な例としては、エーテル、アルコール、ニトリルなど、およびそれらの混合物が挙げられる。エーテル溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（「ＴＢＭＥ」）、ジエチルエーテル、ジグライムなど、およびそれらの混合物が挙げられる。ニトリル溶媒の非限定的な例としては、プロピオニトリル、アセトニトリルなど、およびそれらの混合物が挙げられる。アルコール溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、エーテル溶媒、より好ましくはＴＨＦが挙げられる。適切な塩基の非限定的な例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウム、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムが挙げられる。その反応混合物を、約２時間またはその反応が完了するまでの間、およそ室温〜およその還流温度にわたる範囲、好ましくは約６０℃〜およその還流温度にわたる範囲、より好ましくはおよその還流温度で、攪拌する。次いで、その溶液を有機酸または無機酸（例えば、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化メシル、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム塩、アルキルスルホン酸など、またはそれらの混合物で酸性化して、式ＩＸの化合物を得る。好ましい酸は、ＨＣｌである。その塩基を、概して、式ＶＩＩＩの化合物に対して、少なくとも約０．２モル当量から、好ましくは少なくとも約０．８モル当量、およびより好ましくは約１．０〜約１．２モル当量、使用し得る。
（工程４：）
適切な溶媒中の工程３からの式ＩＸの化合物を、酸塩化物（例えば、ＳＯＣｌ２または塩化オキサリル、好ましくはＳＯＣｌ２）と混合して、対応する酸塩化物を形成させる。適切な溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、塩化メチレン、プロピオニトリル、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ＴＨＦなど、またはそれらの混合物、挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。その反応混合物を、約３０分間〜約６時間にわたる時間、好ましくは約４５分〜約２時間にわたる時間、より好ましくは約１時間、およそ室温〜およその還流温度、好ましくは約３０℃〜約６０℃、より好ましくは約４０℃〜約４５℃にて実施する。
別に、式Ｘの化合物（市販されているか、または（例えば、実施例の節において）別個に上記のように調製される）および適切な塩基を、約１時間またはその反応が完了するまでの間、およそ室温〜約６０℃にて適切な溶媒中で混合する。適切な溶媒の非限定的な例としては、ニトリル、炭化水素、塩素化炭化水素、アミド、エーテルなど、およびそれらの混合物が挙げられる。溶媒の例としては、アセトニトリル、塩化メチレン、プロピオニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦなど、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはそれらの混合物である。適切な塩基の非限定的な例としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムが挙げられ、より好ましくは水酸化リチウムである。その結果として生じる混合物に、上記に記載される溶液または式ＩＸの化合物の酸塩化物を含む混合物を添加する。次いで、その反応混合物を、約３０分またはその反応が完了するまでの間、攪拌して、式ＩＶの化合物を得る。その反応を、約１０℃〜約８０℃、好ましくは約１５℃〜約６０℃、およびより好ましくは約２０℃〜約４０℃で行う。式Ｘの化合物を、概して、式ＩＸの化合物に対して、少なくとも約１．０モル当量、好ましくは少なくとも約１．５モル当量、およびより好ましくは約１．８モル当量〜約２．２モル当量、使用し得る。
その生成物（式ＩＶの化合物）を、約−１０℃〜約４０℃で、酢酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４など、およびそれらの混合物からなる群から選択される適切な酸を用いるその反応混合物の酸性化によって単離する。好ましい酸は、ＨＣｌである。
本明細書中で記載される反応スキームにおける種々の工程の生成物を、当業者に周知の従来の技術（例えば、濾過、再結晶、溶媒抽出、蒸留、沈殿、昇華など）によって、単離および精製し得る。その生成物を、当業者に周知の従来の方法（例えば、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、融点、質量スペクトル分析、元素分析など）によって、純度について解析および／または調べることができる。
以下の非限定的な実施例を、本発明をさらに説明するために提供する。反応では、式中のＡがメチルであり、Ｍがメトキシカルボニルであると記載されている；しかし、そのような記載は説明の目的のためのみであり、いかなる点においても限定するものでないことは、当業者に明らかである。本開示の物質、方法の両方および反応条件についての多くの改変、変更および代替、が行われ得る。全てのそのような改変、変更および代替は、本発明の精神および範囲内であると意図される。
他の記載がない限り、以下の実施例において以下の略語は以下に記載される意味を有する：
Ｈｚ＝ヘルツ
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍＬ＝ミリリットル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
以下の実施例における化合物は、種々の式における化合物を反映し、ここで、Ａはメチルであり、Ｍはメトキシカルボニルである。
（実施例１：式ＶＩＩの化合物の調製）
Figure 2007505834
 エノン（式ＶＩ）の調製
５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のエチルビニルエーテル（１９９ｍＬ）の溶液に、ピリジン（１８０ｍＬ）を添加した。次いで、２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の無水トリフルオロ酢酸（４３８ｇ）の溶液を、０℃で添加した。３０分間、室温で攪拌した後、その溶液を２００ｍＬのＨ２Ｏに注いだ。その層を分離して、その水層を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。その有機層を混合し、Ｈ２Ｏで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。次いで、溶媒の除去によって、未精製のエノンＶＩである、１，１，１−トリフルオロ−４−エトキシブタ−３−エン−２−オン（２９２ｇ）を得、それを、さらに精製することなく次の工程において使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（式ＶＩＩの化合物の調製）
１Ｌ ＭｅＯＨ中のメチル−３−アミノ−４−メトキシベンゾアート（Ｉｎｄｏｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｍｅｒｓｅｔ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから入手可能である式ＩＩの化合物）、（３１５ｇ，１．７４モル）の溶液に、未精製のエノンＶＩ（３５０ｇ、約２．０９モル）を添加した。その反応物を、３０分間、室温で攪拌した。１時間、０℃まで冷却した後、その固体を減圧下で濾過し、乾燥させて、黄色の固体として所望の式ＶＩＩの化合物であるメチル４−メトキシ−３−｛［（Ｅ）−４−トリフルオロメチル−３−オキソ−１−ブテニル］アミノ｝ベンゾアート（５００ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｂｒ，１Ｈ）。
（実施例２．式ＶＩＩＩの化合物の調製）
Ｚ＝エトキシである場合の環化：
Figure 2007505834
 ５０℃で６ＬのＣＨ３ＣＮ中のメチル４−メトキシ−３−｛［（Ｅ）−４−トリフルオロメチル−３−オキソ−１−ブテニル］アミノ｝ベンゾアート（式ＶＩＩのエステル、７６０ｇ、２．５モル）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２８２ｍＬ、３．０モル）を添加した。次いで、その溶液を７時間、加熱して、還流した。次いで、エノン（ｉ）（２１３ｇ、１．２５モル）を添加した。さらに１２時間還流した後、その溶媒を除去した。次いで、その残留物を、５ＬのＥｔＯＡｃおよび７００ｍＬのＨ２Ｏ中で溶解した。その結果として得た溶液を、６ＬのＨ２Ｏ中のＫ２ＣＯ３（１２００ｇ）の溶液中に注いだ。室温で２０分間、攪拌した後、その層を分離した。その有機層から溶媒を除去して、続いて、２ＬのＭｅＯＨ中で攪拌し、所望の化合物ＶＩＩＩであるメチル８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−５−キノリンカルボキシラート（４２０ｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０１（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５２．５０，５６．９９，１０７．５８，１１７．７２，１１７．９８，１２１．８２（ｑ），１２９．６７，１３５．０８，１３７．３３，１３９．３２，１４６．９６（ｑ）。
表１は、工程２に記載される手順と実質的に同様の手順を使用して種々の溶媒中で行った反応からの、式ＶＩＩＩの化合物についての最適化されていない収率を列挙する。
Figure 2007505834
 Ｚ＝ＮＨＲである場合の環化：
Figure 2007505834
 上記の環化はまた、以下に示すような脱水剤（例えば、ＰＯＣｌ３）の存在下でエナミド（ＶＩ、Ｚ＝ＲＮＨ）でアミンを処理することによって達成され得る。この環化の非限定的な例を、表２に示す。
Figure 2007505834
 （実施例３．式ＩＸの化合物の調製）
Figure 2007505834
 室温で４ＬのＴＨＦ中のキノリンＶＩＩＩ（６００ｇ、２．１モル）の混合物に、３ＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ一水和物（１８０ｇ、４．３モル）の溶液を添加した。７時間、室温で攪拌した後、その溶媒のＴＨＦを除去した。ＥｔＯＡｃ（１２Ｌ）、続いて、濃塩酸（３３０ｍＬ）を添加した。その層を分離した。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去によって、所望の酸ＩＸである８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−５−キノリンカルボン酸（５６０ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） ４．０９（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．２５（ｂｒ，１Ｈ）。
（実施例４．式Ｘの化合物の調製）
Figure 2007505834
 ８０ｍＬの３：１アセトニトリル／メタノール中の無水フタル酸（２２．７ｇ、２．５ｅｑ）およびウレアハイドロジェンペルオキシド（１７．３ｇ、３．０ｅｑ）の混合物を、全ての固体が溶解するまで３５℃〜４０℃で加熱した。室温まで冷却した後、固体の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（１０ｇ、６１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから入手可能である）を、少しずつ添加した。その反応温度を、添加の間に２０℃〜２５℃に維持した。この混合物を１８時間、室温で攪拌し、１５０ｍＬの冷却した亜硫酸ナトリウム水溶液（１０．４ｇ Ｎａ２ＳＯ３、１．４ｅｑ）でクエンチした。その結果生じたスラリーを濾過して、水で洗浄した。Ｎ−オキシドの湿ったフタル酸塩を、２０ｍＬの水で再びスラリーにして、水溶性のＫ２ＣＯ３で遊離塩基にした。室温で６時間、攪拌した後、そのスラリーを濾過して、水で洗浄した。湿ったケークを、７５℃で風乾した。その残りの水を、２時間還流しているメタノール中の乾いたケークを、再びスラリーにすることによって除去した。それを、１０℃〜２０℃で濾過して、メタノールで洗浄した。そのケークを、メタノール含有量が０．１未満になるまで、７５℃で真空乾燥した。その生成物である、４アミノ−３，５−ジクロロピリジン−Ｎ−オキシド（式Ｘの化合物）を得た（９．５ｇ、純度９８％、収率８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．６２（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ）。
（実施例５．式ＩＩの化合物の調製）
Figure 2007505834
 （式ＩＸの化合物の酸塩化物の調製）
上記の酸（ＩＸ、２０ｇ、７４ミリモル）を、１００ｍＬ乾燥アセトニトリル中でスラリーにした。塩化チオニル（９．２ｇ、１．０５ｅｑ）を、一部分中に４０℃〜５０℃で添加した。この混合物を、１時間、４０℃〜４５℃で加熱し、その溶液を以下のカップリング工程において直接使用した。
（カップリング反応）
Ｎ−オキシド（式Ｘの化合物）（２６．４ｇ、２ｅｑ）および無水水酸化リチウム粉末（１７．７ｇ、１０ｅｑ）を、４００ｍＬのＤＭＦ中で混合した。その混合物を、１時間、室温で攪拌して、クリーム状のスラリーを得た。上記の温かい酸塩化物溶液（４０℃〜４５℃）の形態を、２０℃〜４５℃のバッチ温度を維持している間に、１時間以上添加した。１時間、室温で攪拌した後、その混合物を、冷却した希釈ＨＣｌ溶液中に注ぐことによってクエンチした。ｐＨを、０．５〜１．５であるように調整した。その結果生じるスラリーを、１時間室温で攪拌して、濾過した。そのケークを水で洗浄して、一定の重量になるまで５５℃〜６０℃で風乾した。式ＩＩの遊離塩基の固体を水和物（２８．９ｇ、純度９６％、収率８７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．９７（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（酢酸複合体による式ＩＩの化合物の任意の精製）
上記のカップリング反応で得た固体を以下：
Figure 2007505834
 のように精製した。
（式ＩＩの化合物の酢酸複合体の調製）
上記の未精製の生成物（１５０ｇ）を、１００℃で９：１の酢酸／水混合物（３Ｌ）中に溶解した。その溶液を、２時間以上室温まで冷却して、濾過した。そのケークを、９：１の酢酸／水混合物（６００ｍＬ）で洗浄して、エアドラフトオーブン中で５５℃で乾燥した。式ＩＩの化合物の酢酸複合体を、オフホワイトの固体（１４１．５ｇ、収率７６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．９１（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
（式ＩＩの化合物の調製）
式ＩＩ（２７ｇ）の化合物の酢酸複合体を、５４０ｍＬイソプロパノール中の０．３ｇの微粉にした式２種のシード（Ｆｏｒｍ ２ ｓｅｅｄｓ）（社内で調製した）と混合した。そのスラリーを、１時間、還流にて加熱した。それを１時間以上、２０℃〜２５℃まで冷却した。さらに３０分間、室温で攪拌した後、それを、濾過してイソプロパノールで洗浄した。そのケークを、一定の重量（２３．３ｇ、回収率９８％）になるまで５５℃〜６０℃で真空乾燥した。そのＮＭＲデータを上記に示した。
種々の改変が本明細書中で開示される実施形態および実施例について行われ得ることが、理解される。従って、上記の説明は、限定的として解釈されるべきではなく、好ましい実施形態の例示にすぎない。当業者は、本出願に添付した特許請求の範囲およびその精神内において種々の改変を起想する。

Claims (21)

  1. 式ＩＶ：
    Figure 2007505834
     の化合物を製造する方法であって、該方法が、以下：
    （１）式ＶＩの化合物と式Ｖの化合物を反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程であって：
    Figure 2007505834
     ここで、Ａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｍは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３からなる群から選択され；
    Ｚは、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６および−ＳＲ７からなる群から選択され；
    Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；そして
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、それらの各々は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、該アルキル、該アリール、該アラルキル、該ヘテロアリール、該シクロアルキルおよび該へテロシクリルは、各々置換され得ないか、または同じであっても異なっていてもよい１〜４個の独立して選択されるＷ部分で置換され得、ここで、Ｗは、アルキル、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
    （２）式ＶＩＩの化合物を環化させて、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2007505834
     の化合物を得る工程；
    （３）式ＶＩＩＩの化合物を変換させて、式ＩＸ：
    Figure 2007505834
     の化合物を得る工程；および
    （４）式Ｘの化合物と式ＩＸの化合物を反応させて、式ＩＶの化合物を得る工程：
    Figure 2007505834
     を包含する方法。
  2. Ｍがメトキシカルボニルであり、Ａがメチルであり、そしてＺがエトキシである、請求項１に記載の方法。
  3. 工程１が、約−２０℃〜アルコール溶媒のおよその還流温度にて、該アルコール溶媒中で、前記反応が完了するまでの約３０分間行われる、請求項２に記載の方法。
  4. 前記工程２における環化させる工程が、前記反応が完了するまでの約３０分間、およそ室温〜溶媒のおよその還流温度にて、溶媒中でＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、Ｔｆ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、ＰＣｌ５およびＰ２Ｏ５からなる群から選択される脱水剤を式ＶＩＩの化合物に添加すること、を包含する請求項２に記載のプロセス。
  5. 前記脱水剤がＰＯＣｌ３である、請求項４に記載のプロセス。
  6. 前記溶媒が、エーテル、炭化水素、ニトリル、エステル、塩素化溶媒およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  7. 前記溶媒がアセトニトリルである、請求項６に記載の方法。
  8. 工程３が、式ＶＩＩＩの化合物を、約２時間または前記反応が完了するまでの間、およそ室温〜およその還流温度にて、エーテル、アルコール、ニトリルなど、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウムなど、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される塩基で処理して、式ＩＸの化合物を得ること、を包含する請求項２に記載の方法。
  9. 前記塩基が水酸化リチウムであり、そして前記溶媒がテトラヒドロフランである、請求項８に記載の方法。
  10. 工程４が、最初に前記式ＩＸの化合物をその酸塩化物へと変換し、続いて該酸塩化物を、約３０分間〜前記反応の完了までのおよその間、約１０℃〜約８０℃にて、溶媒中の塩基の存在下で前記式Ｘの化合物と反応させ、続いて酸性化によって、式ＩＶの化合物を得ること、を包含する請求項２に記載の方法。
  11. 前記酸塩化物が、式ＩＸの化合物をＳＯＣｌ２または塩化オキサリルと反応させることによって形成される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記酸塩化物がＳＯＣｌ２である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記塩基が、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記塩基が水酸化リチウムである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記溶媒が、ニトリル、炭化水素、塩素化炭化水素、アミド、エーテルなど、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  16. 前記溶媒が、アセトニトリル、ＤＭＦまたはそれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記酸が、酢酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  18. 前記酸がＨＣｌである、請求項１７に記載の方法。
  19. 式：
    Figure 2007505834
     の化合物を調製するための方法であって、該方法が以下：
    （１）式Ｖの化合物を、約３０分〜反応が完了するまでの間、約−２０℃〜溶媒のおよその還流温度にて、アルコール溶媒中で式ＶＩの化合物と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程
    Figure 2007505834
     ：
    （２）約３０分間〜反応が完了するまでの間、およそ室温〜溶媒のおよその還流温度にて、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、Ｔｆ２Ｏ、Ｍｇ２Ｏ、ＰＣｌ５およびＰ２Ｏ５からなる群から選択される脱水剤を用いて溶媒中で式ＶＩＩの化合物を処理することによって、該式ＶＩＩの化合物を環化させて、式ＶＩＩＩ
    Figure 2007505834
     の化合物を得る工程：
    （３）約２時間〜反応が完了するまでの間、およそ室温〜およその還流温度にて、エーテル、アルコール、ニトリルなど、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される塩基で式ＶＩＩＩの化合物を処理することによって、式ＶＩＩＩの化合物を加水分解させて、式ＩＸ
    Figure 2007505834
     の化合物を得る工程；および
    （４）該式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物と反応させて、式ＩＩの化合物を得る工程であって、該反応が、最初に式ＩＸの化合物をその酸塩化物へ変換し、続いて、該酸塩化物を、約３０分〜反応がおよそ完了するまでの間、約１０℃〜約８０℃にて、溶媒中の塩基の存在下で式Ｘの化合物と反応させ、続いて、酸性化によって式ＩＩの化合物を得ることを包含する工程：
    Figure 2007505834
     を包含する、方法。
  20. 式：
    Figure 2007505834
     の化合物。
  21. 式：
    Figure 2007505834
     の化合物。
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