CN88101724A - 抗溃疡药剂 - Google Patents
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Abstract
一种新型的已知半卡巴腙衍生物，如通式(I)所示，及其于抗溃疡中的应用，式(I)中，X、Y及R等之定义如说明书中所述。
Description
本发明涉及新型的已知半卡巴腙（缩氨基脲）衍生物作为抗溃疡药剂的应用。
已知某些半卡巴腙和硫代半卡巴腙（缩氨基硫脲）具有抗菌作用而应用于化学治疗（参见J.M.Patel，M.P.Dave，N.A.Langalia，K.A.Thaker，J.IndiaChem.Soc.61（8），718-720（1984）;苏联专利申请770，045;P.S.Fernandes，V.V.Nadkarny，J.India Chem.Soc.52（11），1059-1062（1975）;F.Fujikawa，R.Hirao，T.Shiota，M.Natio，S.Tsukuma，Yakugaku Zas shi 87（12），1493-1500（1967）]。
也已知一定种类的半卡巴腙和硫代半卡巴腙可用作抗真菌剂[参见Y.Usui，Ann.Rep，Taheda Res.Lab.27，144-168（1968）;D.M.Wiles，T.Suprunchuk，Med.Chem.14（3），252-254（1971）]。
此外，通过在中国进行的动物体上的实验和医院临床实验结果显示，服用如式（A）的呋喃唑酮的犯胃溃疡和十二指肠溃疡病人的治愈率，比较服用西咪替丁（cimetidine）的病人的治愈率要高得多。然而，由于呋喃唑酮的毒性，使其抗溃疡的治疗应用受到限制。
现在已知发现如通式（Ⅰ）所示的半卡巴腙衍生物具有良好的抗溃疡作用。式（Ⅰ）中，
X表示O，NH或NCH3，
Y表示O或S，和
R表示氨基，烷氧基（至多带6个碳原子），苄氧基或表示下列集团，
其中R1代表氢，卤素，硝基，羟基，氨基，烷基氨基（烷基部分至多带4个碳原子）或乙酰氨基，和
R2代表氢，烷氧基（至多带8个碳原子），硝基，卤素，氨磺酰基或3-甲基-2-丁烯氧基。
出乎意料的是，与先有技术比较，式（Ⅰ）的半卡巴腙衍生物具有更好的抗溃疡作用和较低的毒性。
按照本发明所应用的半卡巴腙衍生物如通式（Ⅰ）所定义。在式（Ⅰ）中，
X表示O，NH或NCH3，
Y表示O或S，和
R优选表示氨基，苄氧基或最好表示下列集团
其中R1代表氢，硝基或乙酰氨基，和
R2代表氢，氟，氯，溴，甲氧基，丁氧基，辛氧基，氨磺酰基，硝基或3-甲基-2-丁烯氧基。
更为优选的通式（Ⅰ）化合物具下表所示的各种集团X，Y和R。
特别优选的是如式（Ⅰa）所示的吡咯-2-乙醛N4-（4-甲氧基苯基）半卡巴腙。
如通式（Ⅰ）所示的新型的已知半卡巴腙衍生物的制备，可以通过将通式（Ⅱ）所示的醛与通式（Ⅲ）所示的氨基脲或氨基硫脲进行反应来实施。反应是在惰性溶剂中，需要时在催化剂存在下进行。
式（Ⅱ）中X如上述所定义。
式（Ⅲ）中的Y和R如上述所定义。
制备方法的一个实例，可由下列反应式中来表示：
适用的惰性溶剂是水，或是在反应条件下不会变化的常用有机溶剂。其中优选溶剂为醇类，如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，醚类，如乙醚，甲基丁基醚，二噁烷，四氢呋喃或甘醇二甲醚，烃类，如苯，甲苯，二甲苯，酰胺类，如二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三胺，或乙酸。此外也可用上述溶剂的混合物。
特别优选的醇类是，如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，需要时与水混合起来。
一般用作催化剂的是质子酸类，其中优选使用无机酸类，如盐酸或硫酸，或有机羧酸（至多带6个碳原子），需要时可被氟，氯和/或溴所取代，例如乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸或丙酸，或带C1-C4烷基或者芳基的磺酸，如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸。特别优选苯磺酸或甲苯磺酸。
反应中生成的水需要时可在反应过程中或反应后，例如可通过蒸馏或加入吸水剂（如分子筛），将其由与使用溶剂所组成的混合物中除去。
反应一般在0-+100℃温度范围内进行，最好是在+20-+80℃温度下进行。
反应可以在常压，减压或加压下，如由0.5巴至5巴压力下来进行，而反应一般是在常压下进行。
进行反应时，一般所用的原料反应物中的醛与氨基脲的摩尔比为0.5∶2，至多达1∶1.5。然而，最好用摩尔量的反应物。
用作反应原料物的醛是已知的（参见Merak Index 10，4179;Beilstein′s Handbook of Organic Chemistry 21，270;22，24）。
作为反应原料物的式（Ⅲ）的氨基脲和氨基硫脲是已知的化合物，或者可通过已知方法来制备。取决于基团R的不同含意，氨基脲或氨基硫脲可通过例如异氰酸酯或异硫氰酸酯与肼的作用来制备。所述制备例如在下列参考文献中有描述，即Houben-Weyl著之“Methoden der Org anishen Chemie”（Method of Organic Chemistry）Ⅷ，168;Ⅸ，905，或L.Gattermann和H.Wieland著之“Die Praxis des Orgamishen Chemikers”（The Organic Chemist′s techniques）37 th edition，WalterdeGruyter&Co.，Berlin 1956，122页。或者通过肼与二硫化碳反应，然后再肼解而制备。所述制备例如在下列参考文献中有描述，即Houben-Weyl著之“Methodan der Organischen Chemie”Ⅸ，909，或J.H.Billman，E.S.Cleland于Org.Synth.Coll.Vol.Ⅲ 360（1955）所著论文。
用作抗溃疡剂的按本发明的具通式（Ⅰ）的半卡巴腙衍生物中，如下表所示的各化合物皆为新的化合物，并且可通过上述方法来制备。
按本发明所用的具通式（Ⅰ）的各化合物，如上所述，它们不仅显示出低毒性，而且具有良好的抗溃疡作用，因此可以用作治疗消化道和十二指肠溃疡。
抗溃疡活性可通过对大鼠经消炎痛（indomethacin）诱发胃溃疡的模式进行测定。按分段剂量使大鼠经口服施用试验物质，而另一平行对照组别则未经保护。在服用消炎痛之后半小时服用试验物质，并且通过计算胃部蚀变（Nu.Er.）或者评分方法（Scoing method，score）来测定其损伤程度。并且应用下列各式来计算溃疡抑制百分率。
抑制率（%，score）
＝ (Scorc（对照）-Score（试验物）)/(Score（对照）)
抑制率（%，Nu.Er）
＝ (Nu.Er.（对照）-Nu.Er（试验物）)/(Nu.Er.（对照）)
相对效能
＝ (试验物质抑制百分率)/(呋喃唑酮（A）抑制百分率)
用Litchfield和Wilcoxon方法来计算急性毒性（用LD50表示）。而相对毒性则可用下式测定：
相对毒性
= (呋喃唑酮之LD50（毫摩尔／公斤）)/(试验物质之LD50（毫摩尔／公斤）)
试验结果如下表所示。
可以通过已知方式，应用惰性的、无毒的及药物上用的载体或溶剂，将新型的活性化合物转化成常用的剂型，例如片剂，包衣片剂，丸剂，颗粒剂，气雾剂，糖浆，乳剂，悬浮剂和溶液。在各种情况下，治疗活性化合物的浓度应占混合物总份量的0.5-90%重量），即其份量应足于达到所示剂量范围。
制备药剂时，例如可将活性化合物与溶剂和/或载体掺和，可任选用乳化剂和/或分散剂，此外，当用水作稀释剂时，例如可任选用有机溶剂作为附加溶剂。
附加剂的例子是：水，无毒性有机溶剂，例如石蜡（如石油馏分），植物油（如花生油/芝麻油），醇类（如乙醇，甘油），固态载体，如天然岩石粉（如高岭土，矾土，滑石和白垩），合成岩石粉（如高度分散硅石和硅酸盐）和糖类（如蔗糖，乳糖和葡萄糖），乳化剂（如聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，烷基磺酸盐和芳基磺酸盐），分散剂（如木质素-亚硫酸盐废液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮）和润滑剂（如硬脂酸镁，滑石，硬脂酸和十二烷基磺酸钠）。
可由普通方式施药，优选用口服或非肠道方式，而特别优选用经舌的或经静注射方式用药。当用口服用药时，当然片剂中除所述各载体外还可含有各种附加剂，如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙，以及各种附加物，如淀粉，优选用马铃薯淀粉和明胶等。此外，当制造片剂时还可用各种润滑剂，如硬脂酸镁，十二烷基磺酸钠和滑石。当作为水悬浮剂时，除了与上述各辅助成分混合之外，活性化合物还可与各种调味剂或色素混合。
当非经肠道施药时，可用由适当的液态载体配制的活性化合物的溶液。
一般来说，当经静脉施药时，可证实下列施药量是有效益的，即每公斤体重用药量为0.001-1毫克，优选量为0.01至0.5毫克;当口服施药时，剂量为每公斤体重约0.01-20毫克，优选量为0.1-10毫克。
但是有时需要使剂量与上述施药量不同，尤其取决于体重不同或者施药方式不同，以及对药物不同的反应，药物不同剂型，及施药时的时间和次数不同等而采用不同剂量。因此，有时可采用比上述剂量低限更少的用药量;而有时则需采用比上述剂量上限更多的用药量。当施用较大剂量时，最好将每日施药量分开来进行施药。
制备实施例
Ⅰ.制备通式（Ⅰ）化合物的一般方法
将等量的式（Ⅱ）的醛和式（Ⅲ）的氨基脲经诱导而发生反应。反应可以是在对甲苯磺酸存在下或无对甲苯磺酸存在下进行，并需搅拌，反应是在适当的溶剂中如水或醇中进行，反应时温度为0至+80℃，最好是+20至+50℃。反应时间取决于具体所用的原料物而不同，可以由几分钟至数小时不等。析出的晶体可经抽滤分离出，并经水洗或含水醇洗涤。经适宜的溶剂中重结晶后，可制得所需的产物。
Ⅱ.制备N4-·取代的苯基硫代半卡巴腙的一般方法
a）制备N4-取代的苯基氨基硫脲
在冰冷却和强力搅拌下，将1摩尔的适当取代的苯胺在150毫升95%浓度乙醇中的溶液滴加入由1.5摩尔二硫化碳和150毫升的（25-28%）氨水所组成的混合物之中。析出的晶体物经过滤和用乙醇洗涤，制得定量的苯基二硫代氨基甲酸铵。
将1摩尔该盐溶于约250毫升水中。并且将1摩尔硝酸铅在70毫升水中的溶液，在不断搅拌下加入至上述溶液中。通过蒸汽蒸馏将混合物馏出，并收集于含1N硫酸的接收器中。馏出液用二氯甲烷萃取3-5次。合并有机相并经无水硫酸钠干燥。真空下蒸发除去溶剂，然后将残余液经减压蒸馏。取代的苯基异硫氰酸酯产率为40-60%。
将1摩尔的取代的苯基异硫氰酸酯在100毫升乙醇（95%）之中的溶液，在低于25℃的温度下，滴加入搅拌下的由2摩尔的水合肼（80-85%）和100毫升乙醇（95%）组成的混合物中。冷却反应混合物，生成的晶体经过滤并用冷乙醇洗涤。制得N4-取代的苯基氨基硫脲产率为90-95%。
b）制备N4-取代的苯基硫代半卡巴腙
将在乙醇中的一当量数的杂环基-2-乙醛，滴加入热的搅拌下的N4-取代的苯基氨基硫脲在适量的乙醇，水和微量的对一甲苯磺酸中的溶液。析出的晶体在冰浴中冷却数小时，并过滤和经乙醇洗涤。在适当的溶剂中重结晶后，制得产物产率为45%。
Ⅲ.制备N4-取代的苯基硫代半卡巴腙的一般方法
a）制备N4-取代的苯基氨基脲
在低于35℃的温度下，将1.5摩尔硫氰酸钠在800毫升水中的溶液，慢慢加入到搅拌下的1摩尔取代的苯胺在冰乙酸和水中（100-500毫升冰乙酸/300-1000毫升水）的溶液。当反应产物开始析出时，将剩余溶液加入反应混合物中。反应混合物在室温下静置数小时。加入1000毫升水，并将混合物冷却，过滤出晶体再用冷水洗涤并干燥之。制得取代的苯基脲，产率为85-95%。将1摩尔取代的苯基脲和500毫升的25%水的合肼混合物加热回流5-7小时。当反应混合物中的苯基脲耗尽（薄层分析检验）时，反应混合物冷却至0℃，过滤，残留物交替用冷水和适宜的溶剂洗涤。经由适宜的溶剂重结晶后，制得N4-取代的苯基氨基脲，产率30-60%。
b）制备N4-取代的苯基半卡巴腙
将1摩尔N4-取代的苯基氨基脲溶于热的含水乙醇中。并将催化剂量的对甲苯磺酸加入该溶液中，并滴加1摩尔乙醛在50毫升乙醇中的溶液。室温下搅拌反应混合物。然后将反应混合物冷却并过滤，残留物经洗涤并干燥。在适宜的溶剂中晶体经重结晶净化后，制得N4-取代的苯基半卡巴腙，产率85-95%。
Ⅳ 制备实施例
实施例1
吡咯-2-乙醛N4-（4-甲氧基苯基）半卡巴腙
a）4-甲氧基苯基脲
将1.5摩尔硫氰酸钠在100毫升水中的溶液迅速滴加入强力搅拌下的1摩尔4-甲氧基-苯胺在含水乙酸中（150毫升冰乙酸/1000毫升水）的溶液。白色沉淀物间断地析出并放热（温度约45℃）。在室温下经数小时后，反应混合物在冰浴中冷却，过滤，残留物用水洗，至洗涤水呈中性。
产率92.1%，熔点159-160℃。
b）N4-（4-甲氧基苯基）氨基脲。
将由161.5克（0.97摩尔）的4-甲氧基苯基脲和1.94摩尔的水合肼溶液（388毫升，浓度25%）组成的混合物加热回流7小时，至到苯基脲素完全耗尽（薄层分析检验，硅胶GF，二氯甲烷∶甲醇＝10∶0.4）。反应混合物用200毫升水稀释，并与4克的骨炭加热回流数分钟以脱色，并过滤溶液。滤液冷却后，析出白色晶体。在冰箱中静置过夜，晶体抽滤出并经水洗涤。产量110克。
在沸腾的水浴中，将于500毫升甲苯中的粗产品加热10分钟。在冰箱中冷后，将晶体抽滤并干燥。产率45%，熔点197-199℃。
c）吡咯-2-乙醛N4-（4-甲氧基苯基）半卡巴腙。
将催化剂量的对甲苯磺酸加入80克（0.44摩尔）的N4-（4-甲氧基苯基）氨基脲在640毫升60%乙醇中的热溶液。然后将44克（0.462摩尔）的吡咯-2-乙醛在50毫升的95%乙醇中的溶液滴加入上述热溶液中。在热水浴中将混合物搅拌1小时。移去热水浴，将反应混合物冷却。在冰箱中静置过夜后，将晶体抽滤，并用冷水和乙醇交替洗涤。粗产物在95%乙醇中重结晶。
产率92.4%为，熔点198.5-199.5℃（分解）。
分析：C14H14N4O2
计算值：C60.45 H5.46 N21.69
测定值：C60.55 H5.54 N21.33
UV：最高310nm，log＝4.47（乙醇中）
IR：（cm-1）3400，1670，1660，1650，1607，1532，1512，
1256，1240，830，805
1H-NMR（90MHz，d6-DMSO）：δ＝3.80（s，3H）;6.14
（m，1H）;6.40（m，1H）;
6.96，7.54（2 x d，4H）;
7.02（m，1H）;7.81（s，
1H）;8.84（s，1H）;
10.00（s，1H）;11.06
（s，1H）.
MS：258（M+），149，135，123（100%），108，93，80
实施例2
吡咯-2-乙醛N4-（4-甲氧基苯基）硫代半卡巴腙
a）4-甲氧基苯基二硫代氨基甲酸铵
将2.0摩尔的4-甲氧基苯胺在300毫升95%乙醇中的溶液滴加入一强力搅拌下并经冰冷的2.49摩尔二硫化碳和氨水（25-28%，300毫升，2.37摩尔）的混合物中。将析出的白色晶体抽滤，并用乙醇洗涤。制得定量产物。
b）4-甲氧基苯基异硫氰酸酯
将8.76摩尔4-甲氧基苯基二硫代氨基甲酸铵在20升水中的溶液与8.77摩尔硝酸铅在10升水中的溶液相混合。生成的混合物经过蒸汽蒸馏。馏出物用二氯甲烷萃取5次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥。真空下蒸发除去溶剂，并将残留物在减压下蒸馏。
产率42.8%。
c）N4-（4-甲氧基苯基）氨基硫脲
将3.75摩尔的4-甲氧基苯基异硫氰酸酯在277毫升95%乙醇中的溶液，滴加入一在冰/氯化钠混合物中冷却并不断搅拌下的7.49摩尔水合肼（85%）在723毫升乙醇（95%）中的溶液。温度保持低于+25℃。收集析出的晶体并经冷乙醇洗涤。
产率93.1%，熔点146-149℃（分解）。
d）吡咯-2-乙醛N4-（4-甲氧基苯基）硫代半卡巴腙
将1.19摩尔的吡咯-2-乙醛在200毫升乙醇中的溶液加入一热搅拌下的1.19摩尔的N4-（4-甲氧基苯基）氨基硫脲在2500毫升的50%乙醇和微量的苯甲磺酸中的溶液。冷却反应混合物，将析出的沉淀物过滤，并经稀乙醇洗涤。由无水乙醇中重结晶后，制得吡咯-2-乙醛N4-（4-甲氧基苯基）硫代半卡巴腙，产率为84%，熔点199-200℃（分解）。
分析：C13H14N4OS
计算值：C56.91 H5.14 N20.42
测定值：C56.64 H4.94 N20.24
IR：（KBr，cm-1）3350，1620，1555，1520，1500，1240，
1220，1040，835，790，755，742
1H-NMR（90MHz，d6-DMSO）：δ＝3.76（s，3H）;6.61
（m，1H）;6.48（m，1H）;7.06
（m，1H）;6.96，7.50（2 x D，
J＝9，4H）;7.98（s，1H）;
9.98（s，1H）;11.52（s，1H）;
11.60 8s，1H）.
MS：274（M+），183，151，147，123（100%），108，93，92
80，79
按类似于上述各个实施例所述方法，可制得如下表所示的各化合物。
Claims (17)
1、如通式(Ⅰ)所示的半卡巴腙衍生物应用于治疗疾病，尤其是应用于抗溃疡，式(Ⅰ)中，
X表示0，NH或NCH3，
Y表示O或S，和
R表示氨基，烷氧基(至多带6个碳原子)，或表示下列集团，
其中R1代表氢，卤素，硝基，羟基，氨基，烷基氨基(烷基部分至多带4个碳原子)，或代表乙酰氨基，和
R2代表氢，烷氧基(至多带8个碳原子)，硝基，卤素，氨磺酰基或3-甲基-2-丁烯氧基。
2、按权利要求1如通式（Ⅰ）所示的半卡巴腙衍生物应用于治疗疾病，尤其是应用于抗溃疡，式（Ⅰ）中，
X表示O，NH或NCH3，
Y表示O或S，和
R表示氨基，苄氧基或表示下列集团，
其中R1代表氢，硝基或乙酰氨基，和
R2代表氢，氟，氯，溴，甲氧基，丁氧基，辛氧基，氨磺酰基，硝基或3-甲基-2-丁烯氧基。
3、按权利要求1如通式（Ⅰ）的半卡巴腙衍生物应用于治疗疾病，尤其是应用于抗溃疡，式（Ⅰ）中，X，Y和R具下列定义。
4、如下式所示的吡咯-2-乙醛N4-（4-甲氧基苯基）-半卡巴腙应用于治疗疾病，尤其是应用于抗溃疡。
5、一种药剂，最好是抗溃疡剂，其中含有一种或多种如通式（Ⅰ）所示的半卡巴腙衍生物，式（Ⅰ）中，
X表示O，NH或NCH3，
Y表示O，或S，和
R表示氨基，烷氧基（至多带6个碳原子），苄氧基或表示下列集团，
其中R1代表氢，卤素，硝基，羟基，氨基，烷基氨基（烷基部分至多带4个碳原子）或代表乙酰氨基，和
R2代表氢，烷氧基（至多带8个碳原子），硝基，卤素，氨磺酰基或3-甲基-2-丁烯氧基。
6、一种药剂，最好是抗溃疡剂，其中含有一种或多种按权利要求5的通式（Ⅰ）所示的半卡巴腙衍生物，式（Ⅰ）中，
X表示O，NH或NCH3，
Y表示O或S，和
R表示氨基，苄氧基或表示下列集团，
其中R1代表氢，硝基或乙酰氨基，和
R2代表氢，氟，氯，溴，甲氧基，丁氧基，辛氧基，氨磺酰基，硝基或3-甲基-2-丁烯氧基。
7、一种药剂，最好是抗溃疡剂，其中含有一种或多种按权利要求5的通式（Ⅰ）的半卡巴腙衍生物，式（Ⅰ）中，X，Y和R具下列定义。
8、一种药剂，最好是抗溃疡剂，其中含有如下式所示的吡咯-2-乙醛N4-（4-甲氧基苯基）半卡巴腙。
9、如通式（Ⅰ）所示的半卡巴腙衍生物，
式（Ⅰ）中，X，Y和R具下列定义。
10、制备按照权利要求1-9中之一项或多项权利要求中具通式（Ⅰ）的半卡巴腙衍生物的方法，该方法的特征在于，将通式（Ⅱ）的醛与通式（Ⅲ）的氨基脲或氨基硫脲来进行反应，反应是在惰性溶剂中，需要时在催化剂存在下进行的，
式（Ⅱ）中X如上述定义，
式中（Ⅲ）中Y和R如上述所定义。
11、制备按权利要求5-8中之一项或多项权利要求的药剂的方法，其中特征在于，按权利要求5-8中之一项或多项权利要求所定义的通式（Ⅰ）的一种或多种半卡巴腙衍生物与药物上常用的附加剂充分混合并配制而成。
12、按权利要求9具通式（Ⅰ）应用于治疗疾病的半卡巴腙衍生物。
13、按权利要求9具通式（Ⅰ）应用于制备抗溃疡药剂的半卡巴腙衍生物。
14、一种药剂，最好是抗溃疡药剂，其中含有按权利要求9的一种或多种具通式（Ⅰ）的半卡巴腙衍生物。
15、按权利要求9的具通式（Ⅰ）的半卡巴腙衍生物应用于抗溃疡。
16、按权利要求9的具通式（Ⅰ）的半卡巴腙衍生物应用于制备抗溃疡的药剂。
17、制备含有按权利要求9的具通式（Ⅰ）的半卡巴腙衍生物的药剂的方法，其特征在于，一种或多种半卡巴腙衍生物与药物上常用的附加剂充分地混合并配制而成。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107089931A (zh) * | 2017-05-20 | 2017-08-25 | 重庆丽澄环保科技有限公司 | 一种4‑苯基氨基脲的制备方法 |
| CN109081795A (zh) * | 2018-09-28 | 2018-12-25 | 吉首大学 | N-芳酰基氨基硫脲类尿素酶抑制剂及其制法和用途 |
| CN116496198A (zh) * | 2023-06-26 | 2023-07-28 | 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） | 一种4-羟基-2'-(1-苄基-5-硝基吡咯甲叉)-苯甲酰肼衍生物及其制备方法和应用 |
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| GB8806793D0 (en) | 1988-04-20 |
| GB2204580A (en) | 1988-11-16 |
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| DE3710254A1 (de) | 1988-10-06 |
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