CN1502604A - 4（5）-氨基-5（4）-氨基甲酰基咪唑中间体的制备方法 - Google Patents

4（5）-氨基-5（4）-氨基甲酰基咪唑中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的制备式(II)化合物和式(III)化合物的方法(其中R1为C1－C4烷基、R2为氢原子，R3为C1－C6烷基)。式(II)化合物可以通过使式(III)化合物与氨在C1－C5的醇中反应的方法，或自工业生产中常用的二氨基顺丁烯二腈以高产率制备。

Description

4(5)-氨基-5(4)-氨基甲酰基咪唑中间体的制备方法
本发明背景技术
本发明领域
本发明涉及4(5)-氨基-5-(4)-氨基甲酰基咪唑及其中间体的简易和高效的制备方法，上述化合物是农药和医药的中间体。
现有技术
式(I)代表的化合物及其盐酸盐，例如1H-4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲酰胺(其中R1和R2代表氢原子(本文中缩写为AICA))，是有用的医药中间体，例如它们是抗癌药物如氮烯咪胺(dacarbazine)和泰莫佐罗(temozoromide)，和保肝药如尿唑酰胺(urazamide)的基本成分。
该化合物的合成方法包括4-硝基咪唑-5-甲酰胺的接触还原法，还原苯基偶氮丙二脒并在甲酸中环化的方法，α-氨基-α-氰基乙酰胺用作原料的方法，以及具有嘌呤核的化合物的分解的方法。但这些从原料、操作和工业化角度考虑都是不够的。
还已知下述方法，从市售的二氨基顺丁烯二腈(本文中的缩写为DAMN)合成4，5-二氰基咪唑，将其水解(日本专利公开JP 21026/1966)合成1H-4(5)-氰基咪唑-5(4)甲酰胺，用霍夫曼重排反应(日本专利公开JP10889/1971)将其转化为1H-4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲腈(本文中缩写为AICN)，随后水解生成AICA。可是，存在的问题是霍夫曼重排反应产率低，步骤多且终产物的产率低。
另外B.L.Booth等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I：1705，1990)报道通过环化N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒(本文中称作AMD)可以合成AICN，但没有提及合成AICA。
而且，B.L.Booth等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I：2120，1992；J.Chem.Soc.Perkin Trans.I：669，1995)报道通过环化N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)-N′-取代-甲脒可合成1-取代-5-氨基咪唑-4-腈，但没有提及本发明目的物1-取代-5-氨基咪唑-4-甲酰胺的合成。
而且，B.L.Booth等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I：1521，1987)中报道了下式所示的1，2-取代咪唑的合成方法
Figure A20031012143500051
可是，由于需要使用特定的腈  盐不适合合成非-N-取代的产物，还存在环化反应产率低和无法制备高产率目的物的问题。
而且，还存在的问题是进行1H-4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲酰胺的烷基化反应时，1-和3-为都会被烷基化，因此位点的选择性差。
对于合成式I化合物的中间体式II化合物的合成方法，例如R.F.Shuman等人(J.Org.Chem.，44：4532，1979)报道的，N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯)甲脒可通过在乙醇中回流DAMN和乙酸甲脒的方法合成。可是，其产率仅为2％，此方法作为工业方法是不实际的。
而且，B.L.Booth等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I：1750，1990)报道DAMN和三乙基原甲酸酯在二噁烷中反应合成N-(2-氨基-1，2-二氨基乙烯基)亚胺甲酸乙酯，然后在氯仿中使之与氨反应，反应温度为-20℃的的低温或更低，使用苯胺盐酸盐作为催化剂，得到合成的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒。可是，在此方法中存在许多问题，如反应操作非常复杂，反应在低温下进行，需要许多溶剂，卤化物溶剂可能造成环境污染等，这种方法不能作为工业化方法。
本发明概述
如上所述，目前还没有制备可用作农药和医药的中间体的4(5)-氨基-5(4)-氨基甲酰基咪唑及其中间体的简易和高效的已知制备方法。本发明的目的在于提供制备上述化合物的方法。
即，本发明涉及：
一种制备方法，其特征在于将式(II)化合物和/或其盐在碱性水溶液中环化并水解制备式(I)化合物
(其中R1、和R2各自独立地为氢原子、C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂环骨架的C3-C14烃基，可有取代基的链炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基的杂环基、可有取代基的杂环烷基、N-未取代或取代的氨基甲酰基、或烷氧基羰基)
Figure A20031012143500062
(其中R1和R2如上述定义)[方案1]；
一种制备方法，其特征在于将式(II)化合物和/或其盐在碱性水溶液中环化/水解，然后调节pH值至等电点沉淀结晶制备式(I)化合物，
(其中R1为氢原子、C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂环骨架的C3-C14烃基，可有取代基的链炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基的杂环基、可有取代基的杂环烷基、N-未取代或取代的氨基甲酰基、或烷氧基羰基；且R2代表氢原子)
Figure A20031012143500071
(其中R1和R2如上述定义)[方案2]；
一种制备方法，其特征在于将式(II)化合物和/或其盐在碱性水溶液中环化/水解，然后调节pH值至9-13沉淀结晶制备式(I)化合物，
(其中R1为氢原子、C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂环骨架的C3-C14烃基，可有取代基的链炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基的杂环基、可有取代基的杂环烷基、N-未取代或取代的氨基甲酰基、或烷氧基羰基，和R2代表氢原子)
Figure A20031012143500073
(其中R1和R2如上述定义)[方案3]；
根据[方案3]的制备方法，其特征在于pH调节至11-12范围内[方案4]；
根据[方案1]至[方案4]任一的制备方法，其特征在于碱性化合物是氢氧化钠或氢氧化钾[方案5]；
一种制备方法，其特征在于将式(III)化合物和氨在C1-C5的醇中反应制备式(II)化合物，
(其中R1为上述相同定义和R3代表C1-C6烷基)
Figure A20031012143500082
(其中R1为上述相同定义和R2为氢原子)[方案6]；
一种制备方法，其特征在于二氨基顺丁烯二腈与式(IV)化合物：R1C(OR3)3(其中R1和R3为上述相同定义)在C1-C5的醇中反应制备式(III)化合物，
(其中R1和R3为上述相同定义)然后和氨在C1-C5的醇中反应制备式(II)化合物
Figure A20031012143500084
(其中R1为上述相同定义，和R2为氢原子)[方案7]；
根据[方案6]或[方案7]的制备方法，其特征在于C1-C5的醇为甲醇或乙醇[方案8]；
一种制备方法，其特征在于二氨基顺丁烯二腈与式(IV)化合物：R1C(OR3)3(其中R1和R3为上述相同定义)在C1-C5的醇中反应制备式(III)化合物
Figure A20031012143500091
(其中R1和R3为上述相同定义)[方案9]；
根据[方案9]的制备方法，其特征在于C1-C5的醇为甲醇或乙醇[方案10]；
一种制备方法，其特征在于将式(V)：R1CN(其中R1为上述相同定义)与二氨基顺丁烯二腈在酸存在下反应制备式(II)化合物及其盐
(其中R1为C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂环骨架的C3-C14烃基，可有取代基的链炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基杂环基、可有取代基的杂环烷基、N-未取代或取代的氨基甲酰基、或烷氧基羰基，和R2代表氢原子)[方案11]；
根据[方案11]的制备方法，其特征在于酸为无水盐酸[方案12]；
式(II)化合物及其盐
(其中R1为上述相同定义，和R2为氢原子)[方案13]；
一种制备方法，其特征在于将二氨基顺丁烯二腈和式(VI)化合物：R1CONHR2(其中R1和R2各自独立地为氢原子、C1-C10的可有取代基的烷基、具有脂环骨架的C3-C14烃基，可有取代基的链炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的芳烷基，可有取代基杂环基、可有取代基的杂环烷基、N-未取代或取代的氨基甲酰基、或烷氧基羰基)与选自磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰溴、二磷酰氯、磺酰氯、硫酰氯、光气、双光气、三光气、和氯甲酸三氯甲基酯的化合物反应制备式(II)化合物，
Figure A20031012143500102
其中(R1和R2如上述定义)[方案14]；
根据[方案1]-[方案3]、[方案6]、[方案7]、[方案9]、[方案11]、[方案1 3]或[方案1 4]的制备方法或化合物，其中式(I)-(VI)中的R1为氢原子，
未取代的直链或支链C1-C10烷基，
被卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基甲酰氧基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直链或支链烷基，
具有脂环骨架的C3-C14烃基，
直链或支链C1-C10未取代链烯基，
被卤素、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直链或支链C1-C10链烯基，
直链或支链C1-C10未取代链炔基，
被卤素、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直链或支链链炔基，
苯基，
被卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、杂环基、芳烷基、杂环烷基取代的苯基，
直链或支链未取代芳烷基，
被卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、杂环基、芳烷基、杂环烷基取代的芳烷基，
未取代杂环基，
被卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、杂环基、芳烷基、杂环烷基取代的杂环基，
直链或支链的未取代杂环烷基，
被卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、杂环基、芳烷基、杂环烷基取代的直链或支链的杂环烷基，
N-未取代或取代氨基甲酰基，
或烷氧基羰基[方案15]；
根据[方案1]或[方案14]的制备方法其中式(I)，(II)和(VI)中的R2为
未取代的直链或支链C1-C10烷基，
被卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基甲酰氧基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直链或支链烷基，
具有脂环骨架的C3-C14烃基，
直链或支链C1-C10未取代链烯基，
被卤素、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直链或支链C1-C10链烯基，
直链或支链C1-C10未取代链炔基，
被卤素、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直链或支链链炔基，
苯基，
被卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、杂环基、芳烷基、杂环烷基取代的苯基，
直链或支链未取代芳烷基，
被卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、杂环基、芳烷基、杂环烷基取代的芳烷基，
未取代杂环基，
被卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、杂环基、芳烷基、杂环烷基取代的杂环基，
直链或支链的未取代杂环烷基，
被卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、杂环基、芳烷基、杂环烷基取代的直链或支链的杂环烷基，
N-未取代或取代氨基甲酰基，
或烷氧基羰基[方案16]；
根据[方案1]-[方案3]、[方案6]、[方案7]、[方案9]、[方案11]、或[方案1 4]的制备方法，其中式(I)-(VI)中的R1为
氢原子，
未取代的直链或支链C1-C10烷基，
被卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基甲酰氧基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直链或支链烷基[方案17]；
根据[方案1]-[方案3]、[方案6]、[方案7]、[方案9]、[方案11]、或[方案14]的制备方法，其中式(I)-(VI)中的R1为未取代的直链或支链C1-C10烷基，[方案18]；
根据[方案13]的化合物，其中式(II)中的R1为
未取代的直链或支链C1-C10烷基，
被卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基甲酰氧基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直链或支链烷基，
具有脂环骨架的C3-C14烃基，
直链或支链C1-C10未取代链烯基，
被卤素、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直链或支链C1-C10链烯基，
直链或支链C1-C10未取代链炔基，
被卤素、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基取代的直链或支链链炔基，
苯基，
被卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、杂环基、芳烷基、杂环烷基取代的苯基，
直链或支链未取代芳烷基，
被卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、杂环基、芳烷基、杂环烷基取代的芳烷基，
未取代杂环基，
被卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、杂环基、芳烷基、杂环烷基取代的杂环基，
直链或支链的未取代杂环烷基，
被卤素、烷基、烷氧基、苯基、取代苯基、杂环基、芳烷基、杂环烷基取代的直链或支链的杂环烷基，
N-未取代或取代氨基甲酰基，
或烷氧基羰基[方案19]；
根据[方案13]的化合物，其中式(II)中的R1为
未取代的直链或支链C1-C10烷基，
被卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基甲酰氧基、羟烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基取代的直链或支链烷基[方案20]，和
根据[方案13]的化合物，其中式(II)中的R1为
未取代的直链或支链C1-C10烷基[方案21]。
本发明涉及式(I)4-氨基咪唑-5-甲酰胺衍生物的制备方法。在式(I)中，R1和R2各自独立地代表氢原子、可有取代基的C1-C10烷基，具有脂环骨架的C3-C14烃基，可有取代基的链炔基，可有取代基的芳基，可有取代基的的芳烷基，可有取代基的的杂环基，或可有取代基的的杂环烷基。
可有取代基的C1-C10烷基的具体实例例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正癸基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基-丁基、4-羟基-3-羟甲基-丁基、2-羟基乙氧甲基、2-羟基-1-羟甲基-乙氧甲基、4-羟基-2-羟甲基-丁基、5-(N-甲基氨基甲酰氧基)丁基、羟基羰基甲基、2-氯乙基、2-二甲基氨基乙基、N-取代-2-天冬酰胺酰基等。具有脂环骨架的C3-C14烃基的具体实例例如环丙基、环丙基甲基、环己基、环己基甲基、1-金刚烷基、1-金刚烷基甲基、双环[2，2，1]庚-2，3-桥氧-5-基、环丁基、2，3-二羟基甲基环丁基、环戊基、1，2-羟基甲基环丙基甲基等。可有取代基的链烯基的具体实例例如乙烯基、2-甲基乙烯基、1，2-二氯乙烯基、肉桂酰基、3’，4’-二甲氧基肉桂酰基、烯丙基、1-甲基烯丙基、3-氯-2-丙烯基、3-羟基-1-丁烯基、3-甲氧基-2-丙烯基等。可有取代基的链炔基的具体实例例如乙炔基、2-丙炔基、2-氯乙炔基、3-氯-2-丙炔基、3-羟基-1-丁烯基、3-烷氧基-1-丁烯基、3-苯基-2-丙烯基、3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙炔基等。可有取代基的芳基的具体实例为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯基苯基、4-(2-氯苯基)苯基、4-(3-异噁唑基苯基)苯基、3-苄基苯基、2-吡啶基甲基苯基等。可有取代基的芳烷基的具体实例例如苄基、1-甲基苄基、苯乙基、4-甲基苯基甲基、4-氯苯基甲基、3-甲氧基苯基甲基、3-苯氧基苯基甲基、4-苯基苯基甲基、4-((2-3-四唑基)苯基)苯基甲基、4-(2-吡啶基)苯基甲基、3-苄基苯基甲基、3-(2-吡啶基甲基)苯甲基、4-苯基-苯基-1-甲基甲基等。可有取代基的杂环基的具体实例例如2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、4-苯基-2-吡啶基、4-(4-甲基苯基)-2-吡啶基、6-(2-吡啶基)-2-吡啶基、6-(2-吡啶基甲基)-2-吡啶基、4-四氢吡喃基、3-异噁唑基、β-D-阿拉伯呋喃糖基、β-D-呋喃核糖基、5-苄氨基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基、5-磷酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基、5-0-甲基-β-D-呋喃核糖基、2-脱氧-β-D-阿拉伯呋喃糖基、2-脱氧-β-D-呋喃核糖基等。可有取代基的杂环烷基的具体实例例如2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、6-氯吡啶甲基、6-甲氧基-2-吡啶甲基、3-苯基-2-吡啶甲基、4-(4-甲基苯基)-2-吡啶甲基、6-(2-吡啶基)-2-吡啶基甲基、4-苄基-2-吡啶基甲基、4-(3-异噁唑基)-2-吡啶甲基、1-甲基-5-氯-4-吡唑基甲基等。N-未取代或取代氨基甲酰基的具体实例例如N-甲基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基等。烷氧基羰基的具体实例例如叔-丁氧基羰基、甲氧基羰基等。
在本发明中使用的式(II)化合物中，R1和R2可为上述相同定义，并可代表相同的上述具体实施例。
式(II)化合物环化和水解的实例例如下述方法，向式(II)化合物中按每1摩尔的式(II)化合物0.5-10L的量加水，然后使用1-10当量、优选2-8当量的碱化合物进行反应1-48小时。还可将式(II)化合物以例如盐酸的盐的形式或与盐的混合物的形式加入反应系统中。但是当使用式(II)化合物的盐时，在反应中使用的碱化合物的量不包括用来中和盐的量。
反应温度还与反应时间有关，且反应通常在室温至回流温度下下进行。在此情况下，当使用低浓度的碱时，反应时间变短并应选低的反应温度，有时不能充分反应。反应完成后，通过冷却水溶液至室温接着用溶剂提取、或通过中和反应溶液，接着蒸馏出水并用溶剂提取来得到式(I)化合物。
需要时，将制备的式(I)化合物溶解在非水溶剂中，或将如氯化氢蒸汽或浓盐酸的酸加入到反应溶液中沉淀盐，然后通过过滤分离盐。生成的盐的种类主要依赖于所使用的酸，可是，中和生成的盐后，可加入其它的酸或直接进行盐交换以合成多种类型的盐。式(I)化合物的制备还可以通过中和盐获得结晶。
在式(I)和式(II)化合物中R2为氢原子时，反应完成后，可将水溶液冷却至室温，将pH调节至等电点，然后过滤生成的结晶获得足够纯度的式(I)咪唑目的化合物。等电点是根据具体化合物变化的，调节pH至9-13，优选11-12能获得好的结果。
在反应完成后且冷却到室温和调节pH之前，设计使用活性碳的后处理方法有时能够提高制备结晶的纯度或在一些情况下解决杂色的问题。
只要化合物水溶液是碱性的，在本文中对使用的碱性水溶液没有特别限制。碱金属或碱土金属氢氧化物水溶液的可以是例如如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝等，碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁等。特别优选氢氧化钠或氢氧化钾水溶液。
式(III)化合物中，R1为与上述定义和例示的具体实例相同的基团。R3为C1-C6烷基，且实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
通过式(III)化合物和氨制备其中R2为氢原子的式(II)化合物的方法例如：(1)将氨气输入式(III)化合物的C1-C5醇溶液或悬浮液，(2)将氨气输入并溶解在C1-C5醇溶液中，然后直接加入式(III)化合物或加入式(III)化合物的C1-C5醇溶液或悬浮液，(3)将式(III)化合物的C1-C5醇溶液或悬浮液加入到在低温下冷凝的氨中，(4)在上述(1)或(2)中使用氨水代替氨气等。
C1-C5醇的实例例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等。特别的，从对原料和产物的溶解性、易于回收和蒸馏、和费用等角度考虑优选使用甲醇和乙醇。
即可在冷却条件下也可在溶剂回流温度下进行反应。可是，从氨的溶解度和溶解放热角度考虑，优选在冷却条件下起始反应，且特别是在-20℃至20℃下，优选0至10℃下反应。对反应时间没有具体限制，但最好在0.5-10小时范围内。
反应完成后，可例如通过过滤分离式(II)化合物。为了降低在溶剂中溶解的比例并提高产率，优选通过冷却充分沉淀。
使用上述方法可获得高纯度的式(II)化合物。可是当需要更高纯度产物时，可通过进行重结晶纯化。
式(III)化合物可通过DAMN和式(IV)的三烷基原甲酸酯制备。式(IV)化合物中，R1和R3为与上述定义和例示的具体实例相同的基团。
式(III)化合物可在室温或加热的醇溶剂中制备。醇溶剂的实例例如有甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等。特别的，从对原料和产物的溶解性、易于回收和蒸馏、和费用等角度考虑优选使用甲醇和乙醇。
而且，由于在反应使用的原料会再次衍生出低级烷基醇，为了分离和回收，优选使用与再次生成的低级烷基醇相同类型的醇溶剂。而且，为了回收和使用溶剂，在化合物与氨反应的下序步骤中使用的溶剂，也应为在上述反应中使用的相同类型的醇溶剂。
对反应温度没有作特别的限定。但是，反应进行得很慢，需要在低温下长时间反应。需要说明的是在短时间高温下消耗原料，会由于增加副产物(主要是4，5-二氰基咪唑，环化产物)导致纯度降低。反应温度优选在室温下至溶剂回流温度。对反应时间没有具体限定，但最好在0.5-10小时范围内。
反应终止后，例如通过过滤，对式(III)化合物进行分离。在此情况下，为了降低在溶剂中溶解的比例和提高产率，优选在0℃至室温下冷却有效沉淀。上述方法可制备高纯度的式(III)化合物。可是，当需要更高纯度的产物时，可采用重结晶进行纯化。
其中R2为氢原子的式(II)化合物的制备方法例如：使式(V)化合物R1CN在酸存在下与二氨基顺丁烯二腈反应。
除了不包括氢原子，式(V)化合物R1CN中的R1为上述相同定义。只要化合物呈酸性，在本文中对使用的酸没有特别限定。可使用的酸例如有硫酸、氢溴酸、盐酸、硝酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。从反应操作和成本角度考虑优选使用盐酸，更优选使用无水盐酸。
在制备式(II)化合物的上述方法中，可使用除醇类和酮类的其它常规工业溶剂。具体的，例如烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯、环己烷等，卤化物溶剂如氯仿、二氯甲烷、氯苯、二氯苯等，醚溶剂如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲基醚等。可单独使用上述溶剂或其两种或多种的混合物。当在反应中使用的通式(V)的腈在室温下是液体时，优选过量使用并将其用作溶剂。
对式(V)腈化合物的用量没有具体限定，一般的使用和DAMN相当或稍多的量。当将其用作溶剂时，应使用过量。腈化合物与DAMN的反应通常在-80℃至40℃的范围内进行。优选在-20℃至30℃的范围内进行。需要的酸的使用量，与通常使用的DAMN的量相同或稍多。优选2.0当量或更多，更优选适合的范围是2-5当量。
在反应中可采用的方法既可以是将酸加入到腈化合物中，然后加入DAMN，也可以是将酸加入到腈化合物和DAMN的混合物中，还可以是将腈化合物加入到DAMN和酸的混合物中。例如，当氯化氢气体用作无水盐酸时，可使用的方法是使用腈化合物作为溶剂，在0℃或更低的温度下输入氯化氢气体，接着在相同温度下加入DAMN。在这种情况下，还可在0℃或低于0℃下，将氯化氢气体输入到腈化合物和DAMN的混合物中进行反应。
在许多情况下，使用酸使反应产物以盐的形式沉淀于系统中，只要过滤即可获得纯度适合下步反应的化合物。如果结晶未沉淀出，可通过浓缩溶剂接着加入如己烷等的非极性进行结晶，或通过加入非极性溶剂进行结晶。
用于下步反应的产物既可以是反应后通过加入水使盐转移到水层，并分离溶剂的水溶液，也可以是通过加入中和酸需要的等量或稍多的碱化合物，然后用溶剂提取的游离的脒化合物。游离的脒化合物还可以由中和盐获得的结晶制备。
其中R2为氢原子的式(II)的脒化合物及其盐是新化合物，并用作合成式(I)等咪唑化合物的中间体。生成的脒的盐的类型主要是由所使用的酸决定，可是，中和盐后，可加入其它酸或直接进行盐置换生产不同类型的盐。
制备通式(II)化合物的方法例如，二氨基顺丁烯二腈和式(VI)R1CONHR2化合物与选自下组的化合物(本文下面简写为磷酰氯等)反应，该组化合物包括磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰溴、二磷酰氯、磺酰氯、硫酰氯、光气、双光气、和氯甲酸三氯甲基酯。
式(VI)化合物中的R1和R2的定义与式(I)中的R1和R2的定义相同[方案1]，并可为具体实例例示的基团。
在制备式(II)化合物的上述方法中，可使用除醇类和酮类的其它常规工业溶剂。具体的，例如烃溶剂如苯、甲苯、二甲苯、环己烷等，卤化物溶剂如氯仿、二氯甲烷、氯苯、二氯苯等，醚溶剂如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二乙二醇二甲基醚等。可单独使用上述溶剂或其两种或多种的混合物。
上述反应可采用下述方法：(1)将磷酰氯等加入到DAMN和式(VI)化合物的溶液或悬浮液中，(2)将磷酰氯等加入到式(VI)化合物的溶液和悬浮液中，然后加入DAMN，(3)将DAMN和式(VI)化合物的溶液或悬浮液加入到磷酰氯等的溶液或悬浮液中。特别优选方法(1)。
对反应温度没有特别限定，但为了控制反应，反应优选在低温下进行。具体的，反应优选在-20℃至40℃，更优选在-10℃至40℃，最优选在0℃至30℃下进行。特别是，当需要加入磷酰氯等，或要加入到磷酰氯等中时，反应优选在更低的温度下进行，具体的在-20℃至30℃，更优选在-10℃至10℃下进行。
式(VI)化合物的使用量为DAMN量的1.0-2.0当量范围内。优选1.0至1.2当量。磷酰氯等的使用量为式(VI)化合物用量的1.0-1.5当量的范围内。优选1.0至1.1当量。
对溶剂的使用量没有具体的限定，但对1摩尔的DAMN使用0.1-10L，优选0.3-2L，更优选0.3-0.6L范围内的溶剂。
通过反应后用碱化合物中和反应溶液接着过滤沉淀结晶或用溶剂提取可得到式(II)化合物。在此使用的碱化合物例如有：碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁等，碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙等。
本发明最佳实施方式
下述实施例详细的说明了本发明，但本发明并不受下述实施例的限制。
实施例
实施例1
将水(50ml)和25％NaOH(43.0g)水溶液加入到8g的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)甲脒(本文下述缩写为AMD)中，在回流条件下反应2小时。将上述水溶液冷却至室温或更低，并加入35％盐酸调节pH至7。在减压下浓缩反应溶液并干燥接着加入乙醇，随后过滤并除去不溶的氯化钠。用活性碳处理滤液，然后浓缩获得AICA的乙醇溶液。向溶液中加入35％的盐酸，使pH降低至3或更低，冷却至10℃或更低，随后过滤生成的结晶。干燥结晶得到8.1g的4(5)-氨基咪唑-5-甲酰胺(本文下述缩写为AICA)盐酸盐(产率：84％)。
熔点：250-252℃(分解)
实施例2
在将75ml异丁腈冷却到0℃后，在0℃至5℃下，输入9.3g氯化氢气体，然后加入11.0g的DAMN。在20℃至25℃下使溶液反应20小时，将反应溶液冷却至5℃或更低，然后过滤所得结晶。用15ml异丁腈冲洗结晶二次，然后干燥得到21.4g的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)异丁基脒盐酸盐。
1HNMR(CDCl3，TMS标准)δ1.24(d，6H，CH3)，2.91(m，1H，CH)，8.29(s，2H，NH2)，9.25，9.86，10.95(3H，脒HCl)
分解点：137-139℃。
将水(20ml)和13.2g的25％NaOH水溶液加入到4.3g所得的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)异丁基脒中，在回流条件下反应2小时。将上述水溶液冷却至室温或更低，调节pH至11-12。将反应溶液冷却至5℃或更低，随后过滤生成的结晶。干燥结晶得到2.4g的1H-5(4)-氨基-2-异丙基咪唑-4(5)-甲酰胺(产率：70％)。
1HNMR(CDCl3，TMS标准)δ1.19(d，6H，CH3)，2.80(m，1H，CH)，5.53(s，2H，NH2)，6.62(s，2H，CONH2)，11.15(1H，咪唑，NH)
熔点：218-224℃。
实施例3
将正丁腈(78ml)冷却至10℃，输入7.15g氯化氢气体，然后加入10.8g的DAMN。溶液在20℃至25℃反应48小时，并将反应溶液冷却至5℃或更低，然后过滤得到结晶。用10ml正丁腈冲洗结晶二次，随后干燥得到26.7g的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)丁脒盐酸盐。
1HNMR(CDCl3，TMS标准)δ0.95(t，3H，CH3)，1.70(m，2H，CH2)，2.50(m，2H，CH2)，8.33(s，2H，NH2)，9.19，10.06，11.01(3H，脒HCl)
分解点：148-151℃。
将水(50ml)和54g的25％NaOH水溶液加入到9.28g的所得N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)丁脒盐酸盐中，在回流条件下反应1 4小时。将上述水溶液冷却至室温或更低，并将pH调节至11-12生成结晶。将反应溶液冷却至5℃或更低，随后过滤生成的结晶。干燥结晶得到4.1g的1H-5(4)-氨基-2-丙基咪唑-4(5)-甲酰胺(产率：63.2％)。
1HNMR(CDCl3，TMS标准)δ1.19(d，6H，CH3)，2.80(m，1H，CH)，5.53(s，2H，NH2)，6.62(s，2H，CONH2)，11.15(1H，咪唑，NH)
熔点：199-201℃(分解)
实施例4
将DAMN(30.0g)和32.4g的三甲基原甲酸酯加入到60ml甲醇中，氮气条件下，在65℃加热搅拌2小时。将反应溶液冷却到5℃或更低，并过滤沉淀的结晶，用20ml的甲醇冲洗。真空干燥结晶得到33.6g的M-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚氨甲酸酯(产率：80.6％，纯度95.1％)。过滤的溶剂和冲洗液合并，蒸馏得到2.4g的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚胺甲酸甲酯的二次结晶(纯度：26.5％)。
实施例5
将DAMN(200.0g)和301.6g的三乙基原甲酸酯加入到410ml乙醇中，氮气条件下，在65℃加热搅拌2小时。将反应溶液冷却到3℃，并过滤沉淀的结晶。用60ml的乙醇冲洗后，真空干燥结晶得到N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚氨甲酸乙酯(产率：88.6％，纯度98.0％)。
过滤的溶剂和冲洗液合并，蒸馏得到28.5g的N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚胺甲酸乙酯的二次结晶(纯度：44.6％)。
实施例6
将N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)亚胺甲酸乙酯(40.0g)加入到245ml的乙醇中，搅拌冷却至5℃，将23g的氨用2小时输入，然后搅拌7小时。在室温下减压脱气除去过量的氨，然后冷却到5℃。过滤沉淀的结晶，用20ml的乙醇冲洗并在减压下干燥得到28.1g的AMD(产率：85.4％，纯度：96.9％)。过滤的溶剂和冲洗液一起蒸馏得到4.4g的AMD二次结晶(纯度：72.3％)。
实施例7
将DAMN(0.1摩尔，11.03g，纯度98％)和4.95g的甲酰胺(0.11摩尔)溶解到100ml的THF中并冷却至5℃。在5℃保持内部温度，用30分钟滴加16.87g的磷酰氯(0.11摩尔)，然后搅拌过夜，同时逐渐提高溶液的温度至室温。用383.92g的5％碳酸氢钠水溶液中和反应溶液。过滤沉淀的结晶并干燥得到9.20g的AMD(产率：68.1％)。
实施例8
将DAMN(11.03g，0.1摩尔，纯度98％)和4.95g的甲酰胺(0.11摩尔)加入到50ml的THF中并冷却至5℃。在5℃保持内部温度，用45分钟滴加16.87g的磷酰氯(0.11摩尔)，然后搅拌过夜，同时逐渐提高溶液的温度至室温。用505.33g的5％碳酸氢钠水溶液中和反应溶液。过滤沉淀的结晶并干燥得到12.39g的AMD(产率：91.7％)。
实施例9
将DAMN(110.3g，1.0摩尔，纯度98％)和49.54g的甲酰胺(1.1摩尔)溶于500ml的THF中并冷却至5℃。在5℃保持内部温度，用1.5小时滴加168.66g的磷酰氯(1.1摩尔)，然后搅拌4小时，同时逐渐提高溶液的温度至室温。用5362.9g的5％碳酸氢钠水溶液中和反应溶液。过滤沉淀的结晶并干燥得到118.17g的AMD(产率：87.4％)。
(f)工业应用
如上所述，本发明的方法是一种适合工业生产的方法，这是因为上述方法使用工业上容易得到的二氨基顺丁烯二腈作为原料、流程短、后处理简单地即可高产率和高纯度生产目的物4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲酰胺衍生物。制备的4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲酰胺衍生物是广泛用作农药和医药中间体的化合物。本发明通过采用比常规方法更简单的方法从二氨基顺丁烯二腈更容易制备4(5)-氨基咪唑-5(4)-甲酰胺衍生物的中间体N-(2-氨基-1，2-二氰基乙烯基)脒。且上述化合物可用作其它杂环合成的中间体。

Claims (8)

1.一种制备式(II)化合物的方法，
Figure A20031012143500021
其中R1为C1-C4烷基、R2为氢原子，其特征在于将式(III)化合物：
其中R1为C1-C4烷基、R3为为C1-C6烷基与氨在C1-C5的醇中反应。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于式(III)化合物是通过使二氨基顺丁烯二腈与其中R1为C1-C4烷基、R3为C1-C6烷基的式(IV)化合物：R1C(OR3)3在C1-C5的醇中反应制备的。
3.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于C1-C5的醇为甲醇或乙醇。
4.一种制备式(II)化合物的方法，
其中R1为C1-C4烷基、R2为氢原子，其特征在于将其中R1为C1-C4烷基的式(V)：R1CN化合物与二氨基顺丁烯二腈在酸存在下反应。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于所述酸为无水盐酸。
6.一种制备式(II)化合物的方法，
Figure A20031012143500031
其中R1为C1-C4烷基、R2为氢原子，其特征在于将二氨基顺丁烯二腈和其中R1为C1-C4烷基、R2为氢原子的式(VI)化合物：R1CONHR2与选自由磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、磷酰溴、二磷酰氯、磺酰氯、硫酰氯、光气、双光气、三光气、和氯甲酸三氯甲基酯的化合物反应。
7.一种制备式(III)化合物的方法，
其中R1为C1-C4烷基、R3为为C1-C6烷基，其特征在于使二氨基顺丁烯二腈与其中R1为C1-C4烷基、R3为为C1-C6烷基的式(IV)化合物：R1C(OR3)3在C1-C5的醇中反应。
8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于C1-C5的醇为甲醇或乙醇。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004035529A1 (ja) * 2002-10-16 2004-04-29 Nippon Soda Co.,Ltd. N-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法
KR20060133013A (ko) * 2004-04-16 2006-12-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 신규 이미다졸
JP5064872B2 (ja) * 2007-04-19 2012-10-31 日本曹達株式会社 Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）イミデート類の製造方法
JP5004643B2 (ja) * 2007-04-19 2012-08-22 日本曹達株式会社 Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法
ATE528283T1 (de) * 2007-04-19 2011-10-15 Nippon Soda Co Verfahren zur herstellung von n-(2-amino-1,2- dicyanovinyl)imidaten und verfahren zur herstellung von aminoimidazolderivaten
TWI421229B (zh) * 2010-08-25 2014-01-01 Univ Nat Taipei Technology 染料敏化太陽能電池敏化劑之環保製程
SG11201707418WA (en) 2015-03-13 2017-10-30 Forma Therapeutics Inc Alpha-cinnamide compounds and compositions as hdac8 inhibitors
CN111362875A (zh) * 2020-04-23 2020-07-03 西安瑞联新材料股份有限公司 一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3778446A (en) * 1971-07-23 1973-12-11 Du Pont 2-substituted-4,5-dicyanoimidazoles and their preparation from diaminomaleonitrile
GB1421787A (en) * 1972-12-01 1976-01-21 Beecham Group Ltd Substituted imidazoles
US3914279A (en) 1972-02-25 1975-10-21 Du Pont Aminomethyleneaminomaleonitriles
US3806517A (en) 1972-02-25 1974-04-23 Du Pont Preparation of 4,5-dicyanoimidazoles
JPS5119127A (en) * 1974-08-06 1976-02-16 Kyowa Gas Chem Ind Co Ltd Kogyoyono kokinzai
JPS59199705A (ja) 1983-04-28 1984-11-12 Toyo Soda Mfg Co Ltd フエノ−ル残基を有する狭分散高分子の製造方法
JP3711550B2 (ja) 1996-12-09 2005-11-02 日本曹達株式会社 狭分散アルケニルフェノール系共重合体及びその製造方法
KR100551653B1 (ko) 1997-08-18 2006-05-25 제이에스알 가부시끼가이샤 감방사선성수지조성물

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