CN1812988A - 制备噻唑烷二酮衍生物的方法及其化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物：其中，A表示通过C1至C6烃链与氧原子连接的环基，R是氢或C1－C4烷基，而且Q是氢，或是胺保护基例如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基或三苯甲基，适用于制备噻唑烷二酮衍生物(式(II))，例如吡格列酮、罗昔格列酮和曲格列酮。

Description

制备噻唑烷二酮衍生物的方法及其化合物
发明背景
本发明涉及生产噻唑烷二酮衍生物例如吡格列酮的方法并涉及适用于该方法的化合物。
已知很多噻唑烷二酮衍生物或“格列酮(glitazones)”表现出低血糖活性和/或血脂降低活性而且被建议尤其用来治疗糖尿病。一些更为人熟知的和/或被研究的格列酮包括吡格列酮、曲格列酮和罗昔格列酮(rosiglitazone)。式(1)的化学名为5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的吡格列酮
是商业上许可的抗糖尿病剂。含有盐酸盐形式的吡格列酮的药物组合物以商标名ACTOS(Takeda Chemical Ind.)销售用来治疗II型糖尿病。
EP 193256和相应的美国专利No.4,687,777中公开了吡格列酮及其盐酸盐。在这些专利中，格列酮例如吡格列酮可通过α-溴代酸酯(2)与硫脲环化而形成。然后将生成的亚氨基-噻唑烷酮(thiazolidinone)(3)水解而制备相应的格列酮。至于吡格列酮，反应可表示如下：
Figure A20048001835900072
有人启示通过Meerwein芳基化来制备原料α-溴代酸酯(2)。该方法包括制备相应的苯胺(4)，在氢溴酸存在下将它重氮化，再在氧化亚铜催化下将重氮化产物与丙烯酸酯(5)偶合，如下所示：
Figure A20048001835900081
然而，通过Meerwein芳基化反应形成α-溴代酸酯可能是有问题的。必须精确地控制该转化中的反应顺序。否则，反应过程中产生的重氮化合物会与另一种亲核体例如溴化物阴离子反应导致复杂的结果。因此，反应通常给出复杂的结果和较低的化学产率。
此外，原料苯胺衍生物(4)的制备包括需要特殊装置的氢化步骤，当按比例放大时就产生某些困难。
与美国专利Nos.4,287,200和4,481,141相关的EP 0 008 203公开了另外的格列酮，即，不是吡格列酮，它们可通过几种可能的方法形成。除了EP 193256中描述的一般方案外，还提出了两种其它合成途径。一个方法包括如下所示形成预期的格列酮的环化反应：
但是，没有描述原料氰硫基化合物的形成。
EP 0 008 203中提到的另一种方法包括将含有噻唑烷的部分与取代的烷基部分通过酚氧的烷基化偶合而形成格列酮。如果应用于吡格列酮，反应应当表示如下：
其中，X表示合适的离去基。但是，没有明确地公开这种形成吡格列酮的烷基化的反应条件，此外，认为(9)的O-烷基化的已知的一般反应条件将仅仅以小产率提供吡格列酮。具体地说，化合物(9)的O-烷基化的低选择性可能引起不希望有的副反应N-烷基化的产物。再者，式(10)的化合物不稳定，因为它们在形成式(10A)的乙烯基吡啶化合物时容易发生消除副反应，
特别是在化合物(9)的亲核取代反应所需的条件下。化合物(9)的N-和O-烷基化产物的接近比率会带来纯化中的麻烦和导致低化学产率。
希望寻找制备格列酮类例如吡格列酮的备选方法。进一步希望寻找从廉价的和/或较容易生产的起始化合物制备格列酮类的方法。
发明概述
本发明基于制备格列酮类、特别是吡格列酮的新方法这一发现。因此，本发明第一方面涉及式(15)的化合物：
其中，A表示通过C1至C6烃链与氧原子连接的环基，R是氢或C1-C4烷基，而且Q是氢或胺保护基，优选是乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基或三苯甲基。优选的式(15)的化合物具有式(14)：
Figure A20048001835900101
其中，R和Q具有与式(15)中相同的含义。这些化合物适合于制备格列酮类、特别是吡格列酮。
因此，本发明另一方面涉及一种方法，它包括将式(15)的化合物转化成式(16)的格列酮：
Figure A20048001835900102
其中，A如前述定义。一种优选的方法包括将式(14)的化合物转化成式(1)的吡格列酮：
Figure A20048001835900103
优选地，Q是氢，或者如果Q是胺保护基，那么，转化步骤通常包括一个去保护步骤以提供游离的氨基。通常，式(14)的化合物向吡格列酮的转化包括形成式(11A)、式(2)或二者的中间体化合物：
其中，R表示氢或C1至C4烷基；
其中，R表示氢或C1至C4烷基，而且Y表示一个离去基，优选是卤素，例如溴。
在本发明另一方面，式(14)的化合物可这样制备，即，将式(12)的化合物：
Figure A20048001835900112
其中，R是氢或C1至C4烷基，而且Q表示氢或胺保护基，与式(10)的化合物反应：
其中，X是一个离去基，从而形成式(14)的化合物。该方法可通过廉价的原料、特别是酪氨酸来提供式(14)的起始化合物。
发明描述
本发明涉及制备格列酮类的新型合成途径这一发现并且涉及适用于其中的新型中间体。通常，合成途径包括用适当烷基化剂将酪氨酸或式(12)的受保护的酪氨酸烷基化而形成式(15)的化合物。然后，将氨基酸/酯基转化成噻唑烷酮环从而形成格列酮(16)。该合成可表示如下：
Figure A20048001835900121
其中，R是氢或C1至C4烷基，Q是氢或胺保护基，X是一个离去基，而且A表示一个环基，它在烷基化以后，通过C1至C6烃链与氧原子连接。式(15)的化合物的转化不一定以一步进行。相反，上述方案是对每个转化来说可包括多个反应步骤的一般方法。
现已发现，进行酪氨酸或其受保护的衍生物的O-烷基化与EP 0008 203中启示的噻唑烷酮的O-烷基化相比保证更高的产率/更少的副产物。此外，由于酪氨酸或其受保护的衍生物用作原料，即，式(12)的化合物，可避免有时成问题的Meerwein芳基化操作。这就说明，可在更廉价的方法中应用更廉价的原料来制备格列酮类。
参照优选的实施方案进一步描述了本发明，其中，吡格列酮是靶格列酮。然而应懂得，本发明不限于它，而且通过选定合适的“A”基，这些技术和方法同样适用于其它格列酮类。
根据本发明，式(11)的化合物，即式(12)的一个亚属，可通过从廉价和可商购的酪氨酸(6)开始的方法来制备。“酪氨酸”包括L-酪氨酸、D-酪氨酸和DL-酪氨酸及其混合物。例如，酪氨酸可能是L-酪氨酸。下列方案1概述了该方法。
方案1
Figure A20048001835900131
在上述式中，变项如下：
Z1表示C1-C4烷基，包括支链，而且优选是甲基、乙基或异丙基；
Z和Z2独立地表示胺保护基。优选的胺保护基是乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基、三苯甲基、苄氧羰基、甲酰基、苯甲酰甲基磺酰基和9-芴基甲氧羰基；以及
R表示氢或C1-C4烷基，包括支链，而且优选是甲基、乙基或异丙基。
在上述方案中，化合物(10)，即式“A-X”的一个亚属，由下式表示：
其中，X是一个离去基，例如卤素、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。为清楚起见，“Et”表示乙基。
式(6)、(12A)和(12B)的化合物可由一个共同的通式(12)表示：
其中，R如前述定义，而且Q是氢或胺保护基，Z。
式(13A)和(13B)的化合物可由一个共同的通式(13)表示：
其中，R和Z如前述定义。
式(13A)、13(B)和(11)的化合物可由下列通式(14)表示：
其中，R如前述定义，而且Q是氢或Z。
变化形式A：
该变化形式包括，在适当的碱存在下，在合适的惰性溶剂中通过化合物(10)将酪氨酸直接O-烷基化，其中，X是一个合适的离去基。例如，合适的化合物(10)包括2-乙基吡啶-5-基乙基甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，即，式(10)的化合物，其中，X分别是甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。这些化合物可根据已知方法制备，例如，通过与EP 0 506273中示出的那些类似的方法。
该变化形式中O-烷基化反应的提高的选择性可这样实现，即，在适当的碱存在下(于是用碱将酪氨酸转化为相应的盐)或者在可与酪氨酸的羧基和氨基形成螯合物的过渡金属盐例如镍盐或铜盐存在下，在偶极非质子溶剂例如二甲亚砜中进行缩合。不利的是，酪氨酸盐仅仅适度溶于这样的溶剂中。在溶剂中添加水可增大溶解度，但是也增大不希望的N-烷基化的可能性。通常，反应混合物中水的最大合适含量是约20％，但在这样的混合物中L-酪氨酸的钠盐的溶解度仍然小于4％。
适当的碱的实例包括碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化锂。其它适当的碱包括季铵氢氧化物，例如具有至少一个大取代基例如苯基、苄基或至少10个碳原子的脂族碳链的那些。这样的化合物大为增大酪氨酸在偶极非质子溶剂中的溶解度(于是只需加更少的水或者甚至不必加水)并且具有更小催化化合物(10)的不希望的消除反应的可能性。一个合适的季铵氢氧化物的实例是氢氧化苄基三甲铵(Triton B)。在一个实施方案中，将酪氨酸溶于Triton B的甲醇溶液中，蒸发溶剂，将残余物溶于二甲亚砜。这样，可能获得酪氨酸在溶剂中的浓度为20％或更高(w/V)的溶液。可这样进行酪氨酸溶液中的烷基化反应：在其中添加式(10)的化合物本身或者处于和酪氨酸溶液相同或不同的溶剂中的式(10)化合物，例如2-乙基吡啶-5-基乙基甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。任选地，可在溶液中添加另一部分相同或不同的碱，例如碱金属氢氧化物。烷基化反应通常容易在环境温度下，即20℃～30℃下进行，但是如果需要的话可应用更高的温度。
变化形式B：
在该变化形式中，转化方法包括，用保护基Z保护酪氨酸的氨基而产生式(12A)的受保护的酪氨酸。在第一步中，通过与适当的保护剂反应而保护酪氨酸的氨基以防与烷基化剂的副反应。可通过酰基例如乙酰基来保护。其它合适的保护基Z有苄基、三苯甲基、苯甲酰苄氧羰基、甲酰基、苯甲酰甲基磺酰基和9-芴基甲氧羰基。
于是，一个这样的保护剂的实例是乙酸酐，它产生N-乙酰化酪氨酸酯，例如N-乙酰酪氨酸(化合物(12A)，Z＝乙酰基)。N-乙酰酪氨酸可这样生成，即，用乙酸酐处理酪氨酸的水性悬浮液，蒸发溶剂，再用丙酮提取产物。任选地，可将粗产物重结晶，例如从1，4-二噁烷或四氢呋喃中重结晶。
在下一步中将受保护的例如乙酰化的酪氨酸与2-乙基吡啶-5基乙基部分的来源，即，与式(10)的化合物偶合。一个这种合适的化合物的实例是2-乙基吡啶-5基乙基甲磺酸酯，其中X是甲磺酰氧基的式(10)的化合物。
缩合反应有利地通过在碱例如碳酸钾或有机胺存在下，在合适的溶剂例如水、低级醇或偶极非质子溶剂例如二甲基甲酰胺中将两种基质接触来进行。有机胺的实例包括具有低亲核性的那些，例如乙基二异丙胺，以抑制化合物(10)的不希望的消除反应。反应温度是从环境温度到溶剂的沸点，例如约25℃～50℃。可通过适当方法例如通过TLC或HPLC监测反应的进程。
在最后的步骤中，将这样获得的中间体(13A)去保护以释放氨基。如本领域熟知的，去保护反应的选择取决于保护基的性质。在N-乙酰化的情况下，去保护可通过采用酸例如盐酸的水解来进行。
变化形式C：
在该变化形式中，转化方法包括，用合适的保护基Z1和Z2保护酪氨酸的羧基和氨基两者而生成式(12B)的受保护的酪氨酸。在第一步中，通过常规酯化反应将酪氨酸转化为酯(化合物(6′)，其中，Z1是低级烷基或苄基)。例如可用乙醇进行酯化，所以生成的受保护的酯是酪氨酸乙酯(化合物(6′)，Z1是乙基)。也可用异丙醇进行酯化，所以生成的受保护的酯是酪氨酸异丙酯(化合物(6′)，Z1是异丙基)。酪氨酸酯，特别是酪氨酸乙酯，还是可商购的。根据制备方式而定，可将它们分离并作为游离的碱或酸加合盐(例如盐酸盐)用于下一步。酪氨酸酯可溶于有机溶剂，所以后续反应可在酪氨酸自身不反应的条件下进行。
在第二步中，将所述酪氨酸酯与可形成保护活性氨基的保护基Z2的适当作用剂反应。保护酪氨酸酯的Z2基基本上是前述变化形式中所述的Z-基。例如，酪氨酸乙酯或酪氨酸异丙酯的乙酰化可通过在碱例如有机碱(如三乙胺)的存在下，在适当惰性溶剂例如氯化烃(如二氯甲烷)中与乙酸酐反应而进行。
在下一步将受保护的例如乙酰化的酪氨酸酯(12B)与2-乙基吡啶-5-基乙基部分的来源，即，与式(10)的化合物(其中，X是合适的离去基)偶合。一个这种化合物的实例是如上述的2-乙基吡啶-5-基乙基甲磺酸酯。
受保护的酪氨酸酯和吡啶化合物(10)的缩合可通过在碱存在下，在惰性溶剂中将两种组分混合并在合适的温度下使它们反应而进行。惰性溶剂可能是，例如醇(例如乙醇)、烃(例如甲苯)及其混合物。所述碱可能是有机或无机碱，例如碳酸钾。反应温度是从环境温度到溶剂的沸点，例如约25℃～110℃。可通过适当方法例如通过TLC或HPLC监测反应的进程。建议以摩尔过量装入化合物(10)，例如过量约5～50％。
化合物(10)可能经历酯交换副反应，由此形成式(13C)的副产物：
Figure A20048001835900171
可通过常规方法，例如通过色谱法将所需的产物(13B)与该副产物分离，但这不是必需的。无论何时存在于分离的产物(13B)中，所述副产物(13C)都不损害下一步，因为它经历相同的去保护反应而生成相同的产物。可通过适当选择酪氨酸酯(6′)中的酯基而减少该副产物的量。例如，酪氨酸异丙酯比酪氨酸乙酯更难进行酯交换。
在最后的步骤中，将反应产物，即，式(13B)的化合物去保护以释放游离氨基。去保护可能是全部或部分的，产生式(11)的化合物，其中，R是氢或Z1基。去保护的方法取决于保护剂的选择。就保护性乙酰化(化合物(13B)中的Z2是乙酰基)来说，去保护是通过酸解例如应用盐酸实现的。因此，化合物的酯基也可在去保护过程中被水解，但这不是必需的，因为酯基也在进一步转化为吡格列酮的过程中反应。
通过上述任何变化形式，获得生产吡格列酮的所需化合物(11)。应注意，化合物(11)可能是酸或酯，这取决于原料、N-保护的方式和去保护条件。化合物(11)可能是酸(R＝H)、酯(R＝C1-C4烷基)或其混合物。化合物(11)可作为游离碱或者与适当酸的酸加合盐分离，后者适合更久的贮存或运输。可通过已知方法，例如通过从适当溶剂中重结晶，将化合物(11)纯化到所需的纯度。也可不经分离而将它用于下一步。
可将由式(13A)、(13B)和(11)的化合物构成的式(14)的化合物转化为吡格列酮。该转化通常包括环化以形成噻唑烷二酮环。转化式(14)的化合物的几条途径基于形成式(11)的化合物，即，如果应用式(13A)或(13B)的化合物，那么作为向吡格列酮转化过程中的初始步骤除去胺保护基，如下所示。本发明不限于它，并且包括借以将式(14)的化合物转化为式(1)的吡格列酮的任何合成途径。
                     原文p17/6-
方案2
在方案2的第一步中，化合物(11)与亚硝基化剂反应。如本文应用的“亚硝基化剂”是为反应提供N＝O部分的任意化合物或化合物的组合。常规亚硝基化剂包括亚硝酸、四氧化二氮、亚硝酸烷基酯(例如亚硝酸戊酯)或亚硝酰卤(例如亚硝酰氯)。亚硝酸可从金属亚硝酸盐(例如亚硝酸钠)和从酸(例如乙酸)就地产生。亚硝酰氯也可就地产生，例如通过亚硝酸烷基酯与金属卤化物的反应。
亚硝化反应的产物是高活性的，而且不用分离即可立即反应(即，就地反应)。与亚硝基化剂的反应的机理还不为人所知。然而不想受理论的约束，假定发生重氮化反应，但邻位的酯基也可能在反应中起作用而形成不稳定的环状偶氮酯。在任何情况下，亚硝化产物可转化为各种导致吡格列酮的中间体，例如方案2中所示。
例如，转化可包括与酸H-Y反应而生成式(2)的化合物。Y表示一个离去基，而H表示可给予的氢或质子。H-Y的实例包括氢卤酸，例如氢溴酸，以及式R′-SO2-OH的烷基-或芳基-磺酸，其中，R′是低级烷基(例如甲基、乙基)、苯基或甲苯基，例如甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
在酸H-Y存在下的亚硝化反应可在适当的惰性溶剂例如水中，在低温例如-10℃～20℃下进行。
可通过任何合适的化学反应将上述式(2)的化合物转化为吡格列酮，这些反应中的两个示于方案2中。第一条途径根据EP 0 008 293中的一般性教导而且包括，任选在从反应混合物中分离后，将式(2)的化合物与硫脲反应。硫脲中的硫原子取代Y-基，而羧基与硫脲的氨基反应。结果，形成亚氨基噻唑酮(iminothiazolone)环而获得式(3)的化合物。当式(2)的化合物是酯(即，R基是烷基)时，这种反应的条件通常是已知的。这些条件还可以用于其中R是氢的式(2)的化合物(＝酸)。在最后一步中，通过如上述本领域已知的水解方法将亚氨基噻唑烷酮(3)转化为吡格列酮。
也可通过在惰性溶剂中与金属异硫氰酸盐反应而将式(2)的化合物转化为式(11A)的化合物。优选地，式(2)的化合物是这样的化合物，其中，Y是卤素，特别是Br，而且所述金属是碱金属，但不限于它。
一旦生成式(11a)的化合物，就可通过已知方法将它环化而形成吡格列酮。例如，通过水解，例如在催化剂(通常是酸催化剂)存在下，可将异硫氰基化合物(11A)环化成噻唑烷-2，4-二酮化合物。合适的酸包括氢卤酸例如盐酸，硫酸，以及烷基-或芳基-磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。如EP 0 008 203中启示的那样，磺酸比常规盐酸或硫酸提供高得多的产率和纯度。甲磺酸，它是含水液体，还可起水解的溶剂的作用。
与式(2)的化合物的形成相独立，可通过与硫氰酸(hydrogenrhodanide)反应从亚硝化产物直接形成式(11A)的化合物。通过亚硝化将α-氨基酸(11)转化为α-硫氰基酸(11A)的可能性是一个意外的特征。该直接转化通常是这样进行的：在质子供体例如酸(例如乙酸)存在下，将化合物(11)溶于醚溶剂，例如溶于四氢呋喃，并且应用过量的金属异硫氰酸盐，特别是碱金属异硫氰酸盐例如异硫氰酸锂。用亚硝基化剂、特别是亚硝酸烷基酯(例如用亚硝酸异戊酯)处理反应混合物，引起式(11)向式(11A)的化合物的转化。优选地，反应在环境温度或接近环境温度例如15℃～30℃下进行。然后就可通过上述已知方法环化式(11A)的化合物，从而形成式(1)的吡格列酮。
可作为游离碱分离通过无论何种转化途径形成的吡格列酮或者转化成酸加合盐，例如药物上可接受的酸加合盐。这类盐的实例有吡格列酮盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。
吡格列酮及其药物上可接受的盐是有价值的药品。它可用于包含吡格列酮和药物上可接受的载体或稀释剂的各种药物组合物。该组合物可配制成口服药物。单元剂型包括片剂和胶囊。可通过任何已知的方法制备包含吡格列酮的药物组合物和最终形式。片剂组合物可通过下列已知方法配制：混合，例如掺合、填充和压制，通过湿法制粒、干法制粒或直接压制。
含吡格列酮的各单元剂量组合物例如片剂或胶囊可能含1～100mg或2～50mg化合物，例如2.5、5、10、15、20、30或45mg吡格列酮。这样的组合物通常每天服用1～3次，例如每天一次。实行时，医师将决定实际剂量和施药方案，它将最适合个体患者。
吡格列酮可用来处理各种高血糖症和糖尿病，特别是II型糖尿病。本发明还包括本发明的吡格列酮在生产用于治疗和/或预防这些障碍中的任一种或多种的药物中的应用。吡格列酮组合物可用于医疗用途，例如用于治疗某些形式的糖尿病，单独用或与其它抗糖尿病剂组合用，例如与二甲双胍组合。该组合可呈单一组合制剂形式，或者通过分别施用含上述作用剂的药物。
如前所述，本发明不限于吡格列酮，而是可用来制备其它格列酮类。在这方面，EP 0 008 203或US 6,288,096包括的任何格列酮类都可通过本发明的方法制备；即，从酪氨酸或者式(12A)或(12B)的受保护的酪氨酸制备。通过用另一种合适的反应物-通常是式A-X的物质代替式(10)的烷基化剂，可获得化合物(11)和(13)的相应类似物，然后与前述所示一样转化为所需的格列酮化合物。例如，化合物(11)和(13)的类似物可由式(15)表示：
其中，R和Q如前述定义。可通过前述关于式(14)的环化途径将式(15)的化合物转化为式(16)的格列酮：
其中，上述式中的“A”表示通过C1至C6烃链与氧原子连接的环基。对该环基没有特别限制，它包括通常具有5～12个原子的取代的和未取代的芳环和非芳环。优选地，所述环基的环部分是苯基环；具有一个或两个选自氮、氧和硫原子的杂原子的5-或6-元杂环，例如吡啶环，其余环原子是碳原子；或者是具有8至10个原子的双环，其中，至多三个原子可以是选自氮、氧和硫原子的杂原子，其余的原子是碳原子。所述环部分可被选自卤素、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、氨基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、羧基、酰氨基及其组合的一个或多个取代基取代。所述环部分可直接地或者通过选自羰基或氨基的连接基与烃链连接。该烃链可以是具有1～6个碳原子的饱和或不饱和的链。此外，该链可由上述连接基中断和/或可以是被C1至C4烷基取代的烷基。
优选的“A”基包括下式(a)-(c)的环基：
Figure A20048001835900231
以及
Figure A20048001835900233
其中“A”是式(a)的式(16)相应于吡格列酮及其位置异构体。与之相似，应用式(b)的式(16)相应于罗昔格列酮，而应用式(c)的式(16)相应于曲格列酮。
本发明的化合物和方法能以可接受的产率和纯度从可商购的和廉价的酪氨酸制备格列酮类，包括吡格列酮。
将前述各项专利以其全文并入本文作参考。将通过如下实施例进一步阐述本发明。这些实施例都是非限制性的，所以不限制本发明的范围。
实施例
制备1
N-乙酰基-L-酪氨酸(化合物(12A)，Z＝乙酰基)
将18.1g L-酪氨酸与100mL水混合，将混合物加热到90～95℃，再在2小时内滴加85mL乙酸酐。真空蒸发亮黄色溶液而给出28.5g油状残余物，与100mL丙酮混合，煮沸数分钟，通过过滤除去未反应的L-酪氨酸。真空蒸发滤液，溶于60mL 1，4-二噁烷。搅拌形成的黄色溶液并接种结晶。滤出沉淀的晶体，风干(18.5g)，从四氢呋喃中重结晶。
制备2
N-乙酰基酪氨酸乙酯(化合物(12B)，Z1＝乙基，Z2＝乙酰基)
将24.6g酪氨酸乙酯盐酸盐溶于200ml二氯甲烷。在冷却下(冰水浴)，添加20.2g三乙胺，随后缓慢添加10.3g乙酸酐。在同一温度下将反应混合物进一步搅拌1小时。添加200ml水，将混合物搅拌30分钟。分离形成的层。具体地说，用200ml二氯甲烷提取水层。合并有机层，在硫酸钠上干燥，真空浓缩而给出29.3g油状产物。
制备3
甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯
将30.2g 2-(5-乙基吡啶-2-基)乙醇溶于300ml甲苯。在冰水浴上冷却的条件下，添加20.2g三乙胺，随后缓慢地添加22.9g甲磺酰氯。添加完毕后(30分钟)，在约3℃下将反应混合物搅拌1小时。用2×100ml水、50ml盐水洗涤反应混合物，并且在硫酸钠上干燥。
将获得的甲苯溶液用于后续合成。
在某些情况下，如下文所讨论的，将100ml溶液蒸发而获得油状产物(14.02g)。
制备4
L-酪氨酸异丙酯
将60g L-酪氨酸悬浮于420mL异丙醇中，导入氯化氢气体，缓慢地升高温度，将混合物在回流下加热8小时。在减压下将反应混合物部分地蒸发，将浓缩溶液倾入1200mL 5％的碳酸氢钠和95％的二氯甲烷的混合物中。用60ml水将二氯甲烷层提取两次，用硫酸镁干燥，在真空下除去干燥剂。真空浓缩滤液。在真空下收集沉淀的晶体。将滤饼风干后给出48g熔点为121～124℃的第一批物质。从滤液获得11.8g熔点为118～123℃的第二批物质。L-酪氨酸异丙酯的产率是78％。
制备5
N-乙酰基-L-酪氨酸异丙酯
将2.0g异丙基-L-酪氨酸悬浮于2mL乙酸中并滴加9mL乙酸酐。将形成的固体溶解，在90℃下将混合物加热6小时。将反应混合物冷却，用10mL水稀释，用0.5g碳酸氢钠中和。用10mL二氯甲烷将混合物提取两次。合并二氯甲烷提取物，用氢氧化钠溶液、水洗涤，真空蒸发。将形成的油与乙醚一起搅拌。滤出形成的晶体，风干后给出1.3g熔点为90～92℃的产物。产率是54％。通过NMR证实了产物的结构。
实施例1
通过L-酪氨酸钠盐在DMSO中的烷基化制备2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(11)，R＝H)
将10g L-酪氨酸溶于43mL 1M NaOH，添加245mL二甲亚砜，随后添加14g甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制备3)。将反应混合物搅拌72小时以上，在真空下除去溶剂，将残余物溶于100mL水中。用6N盐酸中和水溶液。滤出沉淀，用水洗涤。从热甲醇-水溶液中重结晶而得3.1g 2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(R＝H)。
实施例2
通过L-酪氨酸锂盐在DMSO中的烷基化制备2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(11)，R＝H)
将14g L-酪氨酸溶于12g氢氧化锂和120mL水的混合物中。然后，添加400mL二甲亚砜，随后添加23.5g甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制备3)的100mL甲苯溶液。在环境温度下将反应混合物搅拌48小时，此后用20mL甲苯提取5次。用6N盐酸水溶液(1∶1)将二甲亚砜层的pH调节到8。搅拌混合物，滤出沉淀(8.9g L-酪氨酸的锂盐)，用热乙醇洗涤滤饼。蒸发乙醇，将残余物加到滤液中。用盐酸将滤液酸化到pH 2，在50℃的真空下除去溶剂。将残余物溶于水，用25％氢氧化钠水溶液中和。通过过滤分离沉淀而给出7.0g固体。产率是22％。
实施例3
通过L-酪氨酸苄基三甲铵盐在DMSO中的烷基化制备2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(11)，R＝H)
将10g L-酪氨酸与25mL 40％氢氧化苄基三甲铵的甲醇溶液混合。将混合物加热并且在真空下除去甲醇。然后，添加50mL二甲亚砜，将混合物加热直到全部固体溶解(90℃)。让溶液冷却，再添加3.0g氢化钠。然后，在6小时中分批添加2.3g甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制备3)的二甲亚砜溶液和2.5g固体氢化钠。将反应混合物在环境温度下搅拌一夜。然后，添加150mL丙酮，滤出沉淀物，溶于50mL水并用盐酸酸化。用乙酸乙酯提取溶液，用氢氧化钠溶液中和水层。滤出沉淀物，与200mL乙醇混合，用8mL浓盐酸酸化，在回流下加热30分钟。通过过滤除去未溶解的固体。真空浓缩滤液并冷却。通过过滤收集沉淀的晶体，风干后给出10.5g 2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐。
实施例4
通过L-酪氨酸螯合物的烷基化制备2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(11)，R＝H)
将10g L-酪氨酸溶于54mL 2M NaOH，添加30mL 6.8g硫酸铜的水溶液。将混合物加热到60℃达10分钟，添加88mL 12.6g甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制备3)的甲苯溶液。将混合物加热并保持在50℃达5小时。用水稀释反应混合物，用20mL乙酸乙酯提取两次，将2g硫化钠加到水层。滤出棕色沉淀物，用6N盐酸酸化滤液。在真空下除去水，将残余物与热甲醇-水溶液混合。过滤除去未溶解的晶体，而产物在冷却下从滤液结晶。获得1.5g 2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(11)，R＝H)。
实施例5
2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
A.2-乙酰氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(13A)，Z＝乙酰基)的制备
将2.5g N-乙酰基-L-酪氨酸溶于20mL异丙醇，添加4mL N-乙基二异丙胺。然后，添加2.1g甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯在16mL甲苯中的溶液，再将反应混合物在回流下加热13小时。在真空下部分地除去异丙醇，用50mL水稀释残余物并用5mL甲苯提取两次。用6N盐酸中和水层并用二氯甲烷提取两次。合并二氯甲烷提取物，用硫酸钠干燥，然后在真空下蒸发溶剂而给出2.0g油状产物。产率是69％。
B.用盐酸将实施例5A的烷基化产物脱乙酰基
将1.7g实施例5A的油状产物与50mL 10％HCl一起在回流下加热3小时。将反应混合物真空浓缩成油后溶于10mL水，添加氨水调节pH到7.0。滤出沉淀的晶体，风干后给出1.2g熔点为212～217℃的中间体。
实施例6
2-乙酰氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(13A)，Z＝乙酰基)盐酸盐的制备
将2.5g N-乙酰基-L-酪氨酸(制备1)溶于1.0g碳酸钾和1.2mL水的溶液。添加2.35g甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制备3)溶于16mL甲苯中的溶液，在50℃下将混合物加热3小时。然后，用乙酸乙酯提取反应混合物两次。用稀盐酸酸化水相并真空蒸发。将残余物与30mL热异丙醇一起加热。通过过滤除去固体物并将滤液冷却。滤出沉淀的晶体而给出1.8g 2-乙酰氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。
实施例7
2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
A.2-乙酰氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯的制备
将29.34g N-乙酰基酪氨酸乙酯(制备2)、200ml乙醇、14.0g碳酸钾和200ml甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制备3)的甲苯溶液在搅拌下回流3小时。然后，添加14.0g碳酸钾和50ml甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯的甲苯溶液，继续回流又4小时。将混合物在水浴中冷却，再在冷却下添加100ml水。在减压下将混合物浓缩到约50％体积并用2×200ml乙酸乙酯提取余下的溶液。将有机层浓缩而给出油状产物，将它直接用于下一步。
B.去保护生成2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
将得自实施例7A的粗物质与370ml 10％HCl混合并在约100℃下搅拌4小时。在减压下浓缩混合物(除去约50ml)，通过添加15％氢氧化铵将浓缩液中和到约为7.0的pH。通过过滤收集分离的固体并用2×50ml水洗涤。干燥后获得25g粗产物。
实施例8
2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
A.2-乙酰氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸异丙酯的制备
将5.0g N-乙酰基-L-酪氨酸异丙酯溶于25mL异丙醇，添加3.5g碳酸钾。然后，添加2.5g溶于17mL甲苯的甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制备3)，将反应混合物在回流下加热23小时。然后，.添加另一份(2.5g)溶于17mL甲苯的制备3，再将反应混合物加热23小时。真空蒸发溶液。用20mL甲苯提取残余物两次，真空蒸发甲苯提取物而给出5.21g油状产物。将该油状产物溶于10mL乙醚并在搅拌下结晶。过滤生成的固体，风干后给出4.5g熔点为73～81℃的产物。产率是58％。
B.去保护生成2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
将1.0g得自实施例8A的固体产物与50ml 10％HCl一起在回流下加热4小时。真空浓缩反应混合物而给出1.2g油，将它溶于50mL水。添加氨水调节pH到7.0。滤出沉淀的晶体并风干后给出0.40g熔点为214～221℃的中间体。
实施例9
2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸向吡格列酮的转化
A.2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
将2.0g 2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}丙酸悬浮于30ml水中。在搅拌下将3.2g 47％HBr水溶液加到该悬浮液中。在冷却下(冰水浴)3小时中添加1.4g亚硝酸钠溶于20ml水中的溶液。在添加期间，分部分添加20ml丙酮以溶解产生的粘稠固体。在约3℃下进一步搅拌1小时后，将混合物浓缩而除去丙酮。用3×50ml乙酸乙酯提取浓缩液。合并有机层，在硫酸钠上干燥后蒸发而给出粗产物(2.14g)。
B.吡格列酮盐酸盐
将2.14g得自实施例9A的粗产物溶于50ml乙醇。添加760mg硫脲和820mg乙酸钠。将溶液回流3小时后浓缩以除去大部分乙醇。
将20ml 3N HCl加到残余物中，将混合物回流18小时。冷却到室温后，用28％氨水中和混合物。通过过滤收集生成的固体并用2×10ml乙醇洗涤。这产生1.12g浅灰色固体。
实施例10
2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸向2-氰硫基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸的转化
将2.8g 2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸与30mL四氢呋喃、5mL乙酸和2.4g硫氰酸锂混合。然后，在4小时中分部分添加2.4mL亚硝酸异戊酯。将反应混合物搅拌一夜。真空蒸发形成的溶液，将油状残余物与40mL乙酸乙酯一起在回流下加热。让形成的悬浮液冷却。通过过滤分离晶体而给出1.5g熔点为175～178℃的产物。通过NMR和IR光谱证实了结构。
实施例11
吡格列酮(来自2-氰硫基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸)
将0.50g 2-氰硫基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸溶于10mL甲磺酸，将形成的棕色溶液搅拌一夜。然后，在搅拌下将反应混合物倾到碎冰上并且分部分添加碳酸氢钠以中和混合物。滤出沉淀的淡棕色晶体，干燥后给出0.70g粗产物，通过将它与氯化氢的12％乙醇溶液混合而进一步纯化。滤出未溶解的部分，用碳酸氢钠使滤液产生沉淀，它给出熔点为180～184℃的吡格列酮晶体。
已经描述了本发明，但对于本领域技术人员显而易见的是，可容易地进行或者可从本发明的实施了解实际上实现本文描述的构思和实施方案的其它改变和修饰而不偏离由如下权利要求书定义的本发明的实质和范围。

Claims (19)

1.式(15)的化合物：
其中，A表示通过C1至C6烃链与氧原子连接的环基，而且优选由下式(a)-(c)之一表示
或
Figure A2004800183590002C3
其中，R是氢或C1-C4烷基，优选是乙基，而且Q是氢或胺保护基，优选选自乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄基或三苯甲基，最优选是乙酰基。
2.权利要求1的化合物，它具有式(14)：
3.一种方法，它包括转化根据权利要求1的式(15)的化合物
Figure A2004800183590003C2
而形成式(16)的格列酮：
Figure A2004800183590003C3
其中，A如权利要求1中的定义。
4.权利要求3的方法，它包括：
将权利要求2中定义的式(14)的化合物
转化成式(1)的吡格列酮：
5.权利要求4的方法，其中，所述转化包括形成式(11A)的中间体
Figure A2004800183590004C2
其中，R如权利要求1中的定义，再环化所述式(11A)的化合物而形成所述式(1)的吡格列酮。
6.权利要求5的方法，其中，所述环化包括水解式(11A)的化合物。
7.权利要求5或6的方法，其中，所述环化由烷基-或芳基-磺酸催化。
8.权利要求3-7任一项的方法，其中，所述转化包括形成式(2)的中间体：
Figure A2004800183590004C3
其中，Y表示一个离去基，优选是卤素，而且R如权利要求1中的定义，再将所述式(2)的化合物转化成所述式(1)的吡格列酮。
9.权利要求8的方法，其中，所述将所述式(2)的化合物转化成所述式(1)的吡格列酮包括：
将所述式(2)的化合物与硫脲反应而形成式(3)的化合物：
Figure A2004800183590005C1
以及
水解所述式(3)的化合物而形成所述式(1)的吡格列酮。
10.权利要求4-9任一项的方法，它进一步包括将式(10)的化合物与式(12)的化合物反应而形成所述式(14)的化合物，其中，式(10)是：
Figure A2004800183590005C2
其中，X是一个离去基，优选是卤素、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，而且式(12)是：
其中，R和Q如权利要求1中的定义，其中，化合物(12)任选是酪氨酸或其受保护的衍生物。
11.权利要求10的方法，其中，所述式(12)和(14)的化合物中的Q是胺保护基。
12.前述权利要求4-11任一项的方法，其中，所述将所述式(14)的化合物转化为吡格列酮包括将所述式(14)的化合物中的所述胺保护基去保护，以获得式(11)的化合物：
Figure A2004800183590006C1
13.权利要求5或8的方法，其中，式(2)或(11A)的化合物的形成包括用亚硝基化剂将式(14)的化合物亚硝化而形成亚硝化产物，其中，在获得式(2)的化合物时，优选将该亚硝化产物与式H·Y的酸反应，而且其中，在获得式(11A)的化合物时，优选将该亚硝化产物与硫氰酸反应。
14.可通过前述权利要求4-13任一项获得的式(1)的化合物。
15.任选可按照前述权利要求5-13任一项获得的式(11A)的化合物。
16.任选可按照前述权利要求8-13任一项获得的式(2)的化合物。
17.任选可按照前述权利要求9-13任一项获得的式(3)的化合物。
18.任选可按照权利要求3获得的式(16)的化合物。
19.任选可按照权利要求12获得的式(11)的化合物。
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