CN1229362C - 双环胍衍生物及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，其中A、X、Y和R1如权利要求1所定义。这些化合物可用于治疗与胰岛素抵抗综合征有关的病变。

Description

双环胍衍生物及其治疗用途
本发明涉及可用于治疗与胰岛素抵抗综合征有关的病变的双环胍衍生物。
在美国专利US 3855242、美国专利US 4260628和药学学报，1982，17(3)，229-232中已经对具有抗高血压或抗微生物性质的双环胍衍生物进行了描述。
本发明的目的是提供具有新性质的新的双环胍化合物。
因此，本发明涉及如下的通式(I)化合物，其互变异构、对映异构、非对映异构和差向异构形式、溶剂化物和可药用盐，
Figure C0280679400051
 (I)
其中：
A表示任选被一个或多个以下基团取代的苯环或吡啶环：
-支链或直链的(C1-C20)烷基，
-OR2，其中R2表示：
-氢，
-支链或直链的(C1-C5)烷基，
-(C3-C8)环烷基，或
-苄基，
-NR3R4，其中R3和R4各自独立地表示：
-氢，
-支链或直链的(C1-C20)烷基，
-苄基，
-乙酰基，
-(C3-C8)环烷基，
-或者R3和R4共同形成一个含有氮原子的三元至八元环，
-SR5，其中R5表示：
-氢，
-支链或直链的(C1-C5)烷基，
-(C3-C8)环烷基，或
-苄基，
-卤素，
-氰基，
-硝基，
-CO2R6，其中R6表示：
-氢或
-支链或直链的(C1-C5)烷基，或
-三氟甲基，
X表示-CH＝、-CH2-、-N＝或-NH-基团，
Y表示CH2基团、氧或硫原子或基团-NR7，其中R7表示：
-氢，
-支链或直链的(C1-C5)烷基，
-苄基，
-(C3-C8)环烷基，或
-CH2CO2H基团，
R1表示以下基团之一：
-氢，
-支链或直链的(C1-C5)烷基，或
-苄基，
其中不包括以下的通式(I)化合物，其中：
a-A表示苯环，X表示-CH＝或-CH2-，Y表示氧原子且R1为氢原子；
b-A表示在双环的5’位上被卤素原子取代的苯环，X表示-CH＝，Y表示硫原子且R1为氢原子，c-A表示未取代的苯环，X表示-CH2-，R1是氢原子或是支链或直链的(C1-C5)烷基且Y表示NR7，其中R7表示氢原子、支链或直链的(C1-C5)烷基或苄基，
d-A表示未取代的苯环，X表示-CH＝，R1为氢原子且Y表示NR7，其中R7表示乙基。
可特别提及的支链或直链的C1-C20烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十五烷基和十六烷基。
一组具体的通式(I)化合物是那些其中的烷基是C1-C5烷基的化合物。
可特别提及的C3-C8环烷基是环丙基、环戊基、环己基和环庚基。
可特别提及的含有一个氮原子的三至八元环是氮丙啶、吡咯环、咪唑环、吡唑环、吲哚环、二氢吲哚环、吡咯烷环、哌嗪环和哌啶环。
另一组具体的通式(I)化合物是其中A表示任选被取代的苯环的化合物。一个具体的化合物亚组是其中X表示-CH＝基团或-CH2-基团的化合物组。另一个具体的化合物亚组是其中X表示-N＝基团或-NH-基团的化合物组。
另一组具体的通式(I)化合物是其中Y表示-CH2-基团、硫原子或基团-NR7，其中X优选表示-CH＝或-CH2的化合物。
一个化合物亚组涉及如下通式(I)化合物，其中A表示取代的苯环，更优选表示在双环的5’位之外的位置上被单取代的苯环或被至少两个基团取代的苯环。
一个具体的通式(I)化合物亚组是其中Y是硫原子且A表示在双环的5’位之外的位置上被单取代的苯环或被至少两个基团取代的苯环的化合物。
另一个具体的通式(I)化合物亚组是其中Y为基团-NR7且A表示取代苯环的化合物。
另一组具体的通式(I)化合物是这样一组化合物，其中Y表示-CH2-基团、硫原子或基团-NR7，其中A优选表示取代的苯环，更优选表示在双环的5’位之外的位置上被单取代的苯环或被至少两个基团取代的苯环。
本发明还涉及通式(I)化合物的互变异构、对映异构、非对映异构和差向异构形式。
通式(I)化合物含有可以与有机酸或无机酸形成单盐或二盐的碱性氮原子。
通式(I)化合物可以根据文献中描述的制备胍的方法由通式(II)化合物制备而得，
Figure C0280679400081
 (II)
其中A、X、Y和R1具有以上所述的定义。
例如，在以下文献中特别述及了这些方法：“四面体通讯(TetrahedronLetters)”，1993，34(48)，7677-7680；“四面体通讯”，1993，34(21)，3389-3392；“四面体通讯”，1996，37(14)，2483-2486；WO98/52917；“药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)”，1990，33(1)，434-444；“有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)”，1998，63，3804-3805；WO94/29269；“四面体通讯”，1994，35(7)，977-980；“有机化学杂志”，1992，57，2497-2502；“合成(Synthesis)”，1986，777-779；“合成通讯(SyntheticCommunications)”，1987，17(15)，1861-1864。
通式(II)化合物是通过本领域技术人员可容易地采用的简单而标准的反应制备的。例如，以下参考文献说明了这些合成反应：“Oppi Briefs”，1996，28(6)，702-704；“杂环化合物(Heterocycles)”，1988，27(6)，1421-1429；“德国药学(Pharmazie)”，1999，54(9)，651-654；WO95/09159；WO91/09023；WO97/42183；“合成通讯”，1993，23(6)，743-748；“美国化学会杂志(Journalof the American Chemical Society)”，1952，74，664-665；DE2739723；“药物化学杂志”，1994，37(23)，3956-3968；WO93/17025；WO96/00730；“杂环化合物”，1995，41(3)，477-486；“药物化学杂志”，1968，11，1164-1167；“Monatshefte für Chemie”，1957，1087-1094；“药物化学杂志”，1989，32，1988-1996。
本发明的化合物，更概括地讲是通式(I)的化合物
Figure C0280679400091
 (I)
其中：
A表示任选被一个或多个以下基团取代的苯环或吡啶环：
-支链或直链的(C1-C20)烷基，
-OR2，其中R2表示：
-H，
-支链或直链的(C1-C5)烷基，
-(C3-C8)环烷基，或
-苄基，
-NR3R4，其中R3和R4各自独立地表示：
-H，
-支链或直链的(C1-C20)烷基，
-苄基，
-乙酰基，
-(C3-C8)环烷基，
-或者R3和R4共同形成一个含有氮原子的三元至八元环，
-SR5，其中R5表示：
-H，
-支链或直链的(C1-C5)烷基，
-(C3-C8)环烷基，或
-苄基，
-卤素
-氰基
-硝基
-CO2R6，其中R6表示：
-H或
-支链或直链的(C1-C5)烷基，或
-三氟甲基，
X表示-CH＝、-CH2-、-N＝或-NH-基团，
Y表示CH2基团、氧或硫原子或基团-NR7，其中R7表示：
-H，
-支链或直链的(C1-C5)烷基，
-苄基，
-(C3-C8)环烷基，或
-CH2CO2H基团，
R1表示以下基团之一：
-H，
-支链或直链的(C1-C5)烷基，或
-苄基，
及其互变异构、对映异构、非对映异构和差向异构形式，其溶剂化物和可药用盐，可以用于治疗与胰岛素抵抗综合征(X综合征)有关的病变。
胰岛素抵抗的特征在于胰岛素的作用降低(参见“Presse Médicale”，1997，26(No.14)，671-677)并且与很多病理状况有关，如糖尿病，更特别地是非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病或NIDDM)、血脂异常、肥胖以及一些微血管和大血管并发症，例如动脉粥状硬化、视网膜病变和神经病变。
在这方面，可以参考例如“糖尿病(Diabètes)”，37卷，1988，1595-1607；“糖尿病及其并发症杂志(Journal of Diabetes and its Complications)”，1998，12，110-119或“Horm.Res.”，1992，38，28-32。
本发明的化合物尤其具有强降血糖活性。
因此，本发明还涉及包含本发明化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的药用化合物可以以各种准备用于胃肠外、口服、直肠、经粘膜或经皮施用的形式存在。
因此，所述化合物将以注射用溶液或混悬液或多剂量瓶的形式、以素片或包衣片、糖衣片、糯米纸囊剂、凝胶胶囊、丸剂、扁囊剂、散剂、栓剂或直肠胶囊剂、在极性溶剂中的用于经皮使用或经粘膜使用的溶液剂或混悬剂的形式存在。
适合于这些施用形式的赋形剂为用于固体形式的纤维素衍生物、微晶纤维素衍生物、碱土金属的碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性淀粉和乳糖。
用于直肠使用时，优选的赋形剂为可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯。
用于胃肠外使用时，最适合的赋形剂为水、水溶液、生理盐水和等渗溶液。
所述化合物的剂量可以在宽范围(0.5mg或更低至1000mg)内变化，其取决于治疗适应症和给药途径，还取决于个体的年龄和体重。
以下实施例阐明了通式(I)化合物的制备。
实施例1
 2-(氨基亚氨基甲基(甲基氨基)甲基)-苯并噻唑盐酸盐的合成
步骤1：2-氯甲基苯并噻唑(A)
将氯乙酰氯(81.6ml)逐滴加入到由2-氨基苯硫酚(112ml，1.04mol)、二氯甲烷(1.2升)和三滴二甲基甲酰胺组成的溶液中，同时保持温度低于40℃。搅拌18小时后，通过吸滤滤出所形成的沉淀，然后将其溶解于最少量的水中。用戊烷萃取水相并于室温下将萃取液于在真空下浓缩，得到120g(65％)薄片状固体。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ：8.32，d，1H，芳香族H；8.21，d，1H，芳香族H；7.77-7.63，m，2H，芳香族H；5.43，s，2H，CH2Cl
步骤2：2-甲基氨基甲基苯并噻唑(B)
将A(115g，0.62mol)和580ml 40％的甲胺水溶液在高压釜中于60℃下加热18小时。将反应介质浓缩并在硅胶柱(7/3石油醚/二氯甲烷)上纯化残余物，得到96g(87％)橙色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ：8.3-7.39，m，4H，芳香族H；4.24，s，1H，CH2；2.61，s，3H，CH3
步骤3：2-(氨基亚氨基甲基(甲基氨基)甲基)苯并噻唑盐酸盐
将55.7g(0.449mol)氨基亚氨基甲基磺酸逐份加入到冷却至5℃的由二甲基甲酰胺(400ml)和B(80g，0.449mol)组成的溶液中，同时保持温度在5℃以下。搅拌48小时后，将反应介质冷却至5℃并加入75ml(0.9mol)浓盐酸。搅拌l小时后，将溶液浓缩并将剩余的油状物加入乙腈中。通过吸滤滤出所形成的沉淀，然后用水进行重结晶，得到40g(35％)白色固体。
m.p.＝203-205℃
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ：8.32，d，1H，芳香族H；8.25-7.40，m，8H，芳香族H，NH和HCl；5.20，s，2H，CH2；3.10，s，3H，NCH3
13C NMR(DMSO-d6，50MHz)：δ：168.32，159.08，154.12，136.33，季C；128.20，127.27，124.30和124.15，芳香族CH；53.19，CH2；38.88，NCH3
实施例2
 2-(氨基亚氨基甲基氨基)甲基苯并咪唑盐酸盐的合成
步骤l：2-氨基甲基苯并咪唑(C)
将2-氨基苯胺(27g，0.25mol)、甘氨酸(27.7g，0.37mol)和250ml 5.5M盐酸的溶液回流30小时，然后在冰箱中储存24小时。通过吸滤滤出所形成的沉淀，然后将其加入400ml甲醇中并用炭黑进行处理。过滤混合物并除去溶剂，得到22g(49％)白色固体。
m.p.＝81-83℃
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ：7.40-6.90，m，4H，芳香族H；3.70，s，2H，CH2
步骤2：2-(氨基亚氨基甲基氨基)甲基苯并咪唑盐酸盐
将C(15g，0.101mol)、1-(氨基亚氨基甲基)吡唑盐酸盐(15g，0.102mol)和50ml二噁烷的溶液回流18小时，然后浓缩至干。将粗产物加入甲醇(300ml)中并用炭黑处理。在过滤和浓缩后，将残余物加入最少量的水中并过滤除去剩余的不溶物。然后将溶液冻干，得到14g(62％)白色固体。
m.p.＝171-173℃
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ：8.20-7.10，m，8H，芳香族H，NH和HCl；4.60，s，2H，CH2
13C NMR(DMSO-d6，50MHz)：δ：158.56，151.26，138.98，季C；122.88，115.76，芳香族CH；40.32，CH2
实施例3
2-(氨基亚氨基甲基氨基)甲基茚满硫酸盐的合成
步骤1：2-甲基羧基茚满(D)
将α，α’-二溴-邻二甲苯(203.51g，0.77mol)在1.5升乙醚中的溶液加入到丙二酸二乙酯(127g，0.79mol)、甲醇钠(314ml，1.70mol)、乙醇(100ml)和乙醚(500ml)的溶液中。将混合物回流5小时，然后过滤，最后浓缩。将残余物加入500ml水中。加入173g氢氧化钾并将得到的混合物回流18小时。将反应介质倒入盐酸溶液中并通过吸滤滤出所形成的沉淀，然后使其干燥。将得到的固体在200℃下保持20分钟并将得到的新固体用400ml庚烷进行重结晶。将得到的晶体加入400ml甲醇中，加入5滴浓硫酸后，将混合物回流4小时，然后进行浓缩。将残余物溶解于600ml乙醚中。醚相用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液清洗，然后用硫酸钠干燥并进行浓缩，得到73.6g(54％)透明的油状物。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ：6.96，m，4H，芳香族H；3.43，s，3H，CH3；3，11，m，1H，CH；2.91，m，4H，CH2
步骤2：2-甲酰胺-茚满(E)
将D(102.1g，0.58mol)和500ml浓氨水置于高压釜中，使混合物在80℃下保持18小时。通过吸滤滤出由此生成的固体并用水洗涤(63.4g，68％)。
m.p.＝181-183℃
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ：7.39，s，1H，NH；7.11，m，4H，芳香族H；6.85，s，1H，NH；3.12-2.97，m，5H，CH2和CH
步骤3：2-氨基甲基-茚满(F)
将E(63g，0.391mol)在四氢呋喃(1.5升)中的溶液逐滴加入到用Cardice/丙酮浴冷却的LiAlH4(74.15g，1.95mol)在四氢呋喃(300ml)中的悬浮液中，然后将得到的混合物回流2小时。将反应介质中和(75ml水、75ml5M的氢氧化钠和225ml水)然后过滤。除去溶剂，得到极易形成碳酸盐的油状物(56.9g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ：6.95，m，4H，芳香族H；2.90-2.14，m，7H，3CH2和CH；1.63，s，2H，NH2
步骤4：2-(氨基亚氨基甲基氨基)甲基茚满硫酸盐
使F(20.63g，0.140mol)、S-甲基异硫脲硫酸盐(19.5g，0.07mol)和10ml水组成的混合物于90℃下保持30分钟(无甲硫醇气体生成时)。所得到的固体粗品用水/乙醇混合物进行重结晶，得到12.7g(38％)白色固体。
m.p.＝231-233℃
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ：7.05，m，4H，芳香族H；2.95，m，2H，CH2；2.40，m，5H，2CH2和CH
13C NMR(DMSO-d6，50MHz)：δ：157.07，142.57，季C；126.59，124.83，芳香族CH；45.28，CH2N；38.74，CH；36.57，2CH2
实施例4
2-(氨基亚氨基甲基氨基)甲基苯并噻吩盐酸盐的合成
步骤1：2-羧基乙基苯并噻吩(G)
将2-巯基乙酸乙酯加入到冷却至0℃的、二甲基甲酰胺(800ml)、2-硝基苯甲醛(73g，0.48mol)和碳酸钾(80g，0.57mol)的溶液中，同时保持温度为0℃。搅拌24小时后，将混合物倒入2升水中，并用乙醚萃取水相。醚相用硫酸钠干燥并进行浓缩。得到的粗产物在氧化铝柱(石油醚)上进行纯化，得到34g(35％)黄色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ：8.04，s，1H，CH；7.90，m，2H，芳香族CH；7.35，m，2H，芳香族H；4.20，q，2H，CH2；1.93，t，3H，CH3
步骤2：2-甲酰胺基苯并噻吩(H)
将G(34g，0.165mol)、浓氨水(120ml)和乙醇(50ml)于高压釜中在80℃下保持24小时。然后将溶液浓缩，将得到的固体粗品在异丙醚中研磨并用戊烷洗涤(26g，89％)。
m.p.：209-211℃
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ：8.59，s，1H，NH；8.32，s，1H，CH；8.15，m，2H，芳香族H；7.89，s，1H，NH；7.64，m，2H，芳香族H
步骤3：2-氨基甲基苯并噻吩(I)
将H(26g，0.146mol)在四氢呋喃(500ml)中的悬浮液加入到LiAlH4(33.5g，0.88mol)在四氢呋喃(100ml)中的悬浮液中，将混合物回流6小时。然后将反应介质冷却至0℃，破坏过量的LiAlH4(33ml水、33ml 5M的氢氧化钠和99ml水)。过滤然后浓缩后，将得到的粗品在硅胶柱(二氯甲烷，然后是4/1的二氯甲烷/甲醇)上进行纯化，得到13g(56％)油状物。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ：7.65，m，2H，芳香族H；7.12，m，2H，芳香族H；7.08，s，1H，CH；5.46，m，2H，NH2；4.60，d，2H，CH2
步骤4：2-(氨基亚氨基甲基氨基)乙基苯并噻吩盐酸盐
将I(11g，0.067mol)、1-(氨基亚氨基甲基)吡唑盐酸盐(9.8g，0.067mol)和异丙醇(50ml)的溶液回流24小时。将反应介质浓缩，然后将得到的固体粗品用水进行重结晶(7g，41％)。
m.p.＝163-165℃
1H NMR(200MHz)：δ：8.44-7.26，m，9H，芳香族H和可交换的H；4.70，d，2H，CH2
13C NMR(DMSO-d6，50MHz)：δ：157.56，141.73，139.49，139.36，季C；124.90，124.76，123.88，122.88，122.68，芳香族CH；40.28，CH2
表1总结了通式(I)化合物的分子式和特征。
                表1
Figure C0280679400171
Figure C0280679400181
以下将给出药理学研究的结果。
在N0STZ大鼠中的抗糖尿病活性的研究
通式(I)化合物的口服抗糖尿病活性是在用链脲霉素在大鼠中诱导的非胰岛素依赖型糖尿病实验模型中测定的。
非胰岛素依赖型糖尿病模型是通过在新生大鼠(出生当天)中注射链脲霉素而获得的。
所使用的糖尿病大鼠为八周龄。从出生日到实验日期间，将所述动物饲养在温度调节为21至22℃的动物房中并接受固定的光照(从上午7点至下午7点)和黑暗(从下午7点至上午7点)周期。它们的食物由维持饲料组成，除了在实验前禁食2小时(在这期间食物被拿走)(吸收后状态)外，水和食物可以随意使用。
使用试验产品通过口服对所述大鼠进行为期1天(D1)或4天(D4)的治疗。在最后一次施用所述产品两小时后并且在用戊巴比妥钠(Nembutal)将动物麻醉30分钟后，从大鼠尾部末端取300μl血样。
例如，表2中列出了所得到的结果。这些结果显示了通式(I)化合物在糖尿病大鼠中降低血糖的疗效。这些结果是以D1和D4(治疗的天数)的血糖值相对于D0(治疗前)的血糖值的变化百分数来表示的。
                                                         表2
    化合物                     20mg/kg/天                   200mg/kg/天
    D1     D4     D1     D4
    1     +5     -4     -9     -23
    2     -17     -13     -10     -25
    3     +2     -10     -14     -29
    5     -18     -3     -30     -26
    6     +3     0     -6     -16
    7     -5     -9     -19     -28
    8     -7     -12     -10     -9
    10     -3     -5     -21     -25
    11     -1     -8     -8     -14
    12     -22     -26
    13     -16     -26
    15     -23     -28     -29     -31

Claims (13)

1.通式(I)化合物或其互变异构、对映异构、非对映异构和差向异构形式或可药用盐，
Figure C028067940002C1
其中：
A表示任选被一个或多个以下基团取代的苯环：
- OR2，其中R2表示：
-  支链或直链的(C1-C5)烷基，
-  卤素
X表示-CH＝、-CH2-、-N＝或-NH-基团，
Y表示CH2基团、氧或硫原子或基团-NR7，其中R7表示：
-  氢，或
-  支链或直链的(C1-C5)烷基，
R1表示以下基团之一：
-  氢，或
-  支链或直链的(C1-C5)烷基，
其中不包括以下的通式(I)化合物，其中：
a-  A表示苯环，X表示-CH＝或-CH2-，Y表示氧原子且R1为氢原子；
b-  A表示在双环的5’位上被卤素原子取代的苯环，X表示-CH＝，Y表示硫原子且R1为氢原子，
c-  A表示未取代的苯环，X表示-CH2-，R1为氢原子或是支链或直链的的(C1-C5)烷基且Y表示NR7，其中R7表示氢原子、支链或直链的(C1-C5)烷基，
d-  A表示未取代的苯环，X表示-CH＝，R1为氢原子且Y表示NR7，其中R7表示乙基，
e-  A表示苯环，X表示-CH＝，R1为氢原子且Y表示硫原子。
2.权利要求1所述的通式(I)化合物，其中Y表示-CH2-基团、硫原子或基团-NR7。
3.权利要求2所述的通式(I)化合物，其中Y为硫原子，A表示在双环的5’位之外的位置上被单取代的苯环或被至少两个基团取代的苯环。
4.权利要求2所述的通式(I)化合物，其中Y为基团-NR7，A表示取代的苯环。
5.权利要求1所述的通式(I)化合物，其中Y为氧原子，X表示-CH＝基团或-CH2-基团，A为取代的苯环。
6.权利要求1所述的通式(I)化合物，其中Y为氧原子并且X表示-N＝或-NH-基团。
7.制备权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括将通式(II)的化合物与胍基化试剂反应，
Figure C028067940003C1
其中A、X、Y和R1如权利要求1中所定义。
8.包含权利要求1至6中任一项所述的化合物作为活性成分的用于治疗与胰岛素抵抗综合征有关的病变的药物组合物。
9.通式(I)化合物或其互变异构、对映异构、非对映异构和差向异构形式、可药用盐在制备用于治疗与胰岛素抵抗综合征有关之病变的药物中的用途，
Figure C028067940003C2
其中：
A表示任选被一个或多个以下基团取代的苯环：
- OR2，其中R2表示：
-  支链或直链的(C1-C5)烷基，
-  卤素
X表示-CH＝、-CH2-、-N＝或-NH-基团，
Y表示CH2基团、氧或硫原子或基团-NR7，其中R7表示：
-  氢，或
-  支链或直链的(C1-C5)烷基，
R1表示以下基团之一：
-  氢，或
-  支链或直链的的(C1-C5)烷基。
10.权利要求9所述的用途，其中所述的病变为糖尿病。
11.权利要求9所述的用途，其中所述的病变为血脂异常。
12.权利要求9所述的用途，其中所述的病变为肥胖症。
13.权利要求12所述的用途，其中所述的病变选自动脉粥状硬化、视网膜病变和神经病变。
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