CN1231481C - 制备噻唑烷－2,4－二酮衍生物的改进方法 - Google Patents
制备噻唑烷－2,4－二酮衍生物的改进方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1231481C CN1231481C CNB99811992XA CN99811992A CN1231481C CN 1231481 C CN1231481 C CN 1231481C CN B99811992X A CNB99811992X A CN B99811992XA CN 99811992 A CN99811992 A CN 99811992A CN 1231481 C CN1231481 C CN 1231481C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- method described
- hour
- compound
- thiazolidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N N-Methylanthranilamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1N KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 139
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 88
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- -1 halogenated alkyl acetic ester Chemical compound 0.000 claims description 77
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 70
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 35
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 23
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 13
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract description 3
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 30
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 29
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 6
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种改进的制备式(I)的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的方法，其包括：在含有1-4个碳原子的醇或它们的混合物中，采用Raney镍或镁还原式(2’)化合物(其中R代表(C1-C4)烷基基团)，并且如有所需，可在0-60℃的范围内采用硫酸进行再酯化，得到式(3’)化合物(其中R的定义同上)，在通过常规的方法得到式(4)酸，在没有任何酸预活化的情况下使式(4)酸与N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，得到式(1)化合物，如有所需，通过常规方法将式(1)化合物转化为其制药上可接受的盐类。
Description
本发明涉及一种制备噻唑烷-2，4-二酮衍生物的改进方法。更具体地本发明涉及制备式(I)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮及其制药上可接受的盐类的改进方法，它们是有用的抗糖尿病化合物。式(I)噻唑烷-2，4-二酮衍生物在治疗II型糖尿病(NIDDM)及其相关病症方面特别有用。
在我们的国际公开号WO 97/41097中描述了式(I)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的合成。采用昂贵的化学计量催化剂Pd/C使式(2)化合物进行还原，可以得到相应的饱和式(3)化合物。采用甲醇/水/碳酸钠配方使式(3)乙基酯水解，在一系列处理之后得到式(4)酸，处理过程包括甲醇的去除、用水稀释、有机溶剂提取除去杂质，然后调节pH以沉淀需要的式(4)酸，产率约为80％。通过用新戊酰氯处理将式(4)酸转化为式(5)混合酸酐或用亚硫酰氯处理将其转化为式(6)酰氯，从而可使式(4)酸活化。式(5)或(6)与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺的缩合给出了式(8)酰胺。式(8)酰胺在二甲苯/乙酸中回流约20-30小时，发生环合得到了环合的式(1)化合物，产率约为50％。在甲醇中用叔丁醇钾处理式(1)化合物，得到相应的式(9)钾盐。下列反应路线I给出了反应过程中涉及的反应步骤。
反应路线-I
在应用上述方法进行扩大实验的过程中会碰到以下困难：
·制备式(3)化合物的步骤需要化学计量的Pd/C。将近70％的产品成本是因为使用了昂贵的Pd/C。完成反应所需要的时间约为40小时，这耗费也非常大并且进一步加大了成本。
·采用甲醇/水/碳酸钠配方使式(3)化合物水解得到式(4)酸，其结果使得反应的处理步骤变得非常繁琐，因为其要涉及到甲醇的去除、水稀释、有机溶剂提取除去杂质以及调节pH以沉淀所需要的式(4)酸等步骤。另外反应时间很长，一般大于12小时。
进一步地，反应产率也不是太好(80％)。
·通过转化为式(5)混合酸酐混合物的式(4)酸的活化涉及不同化学品(例如新戊酰氯、三乙胺)以及溶剂(例如二氯甲烷)的使用，其结果使得反应混合物更加混乱。
进一步地，式(4)酸向式(6)酰氯的转化涉及腐蚀性试剂，例如亚硫酰氯。更进一步地，反应对潮湿敏感。
·由于在先前的步骤中使用了多种化学品，使得式(8)中间体酰胺的分离变得复杂，并且导致了式(8)酰胺的产率较低(50％)。
·使式(8)中间体酰胺进行环合得到了式(1)化合物，但产率较低(约为50％)，并且反应的时间很长(约为40小时。)
·采用叔丁醇钾制备式(9)钾盐不仅具有冒险性，而且还很昂贵，从而使得反应不够经济。
鉴于在我们上述悬而未决的申请中所公开的制备式(I)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮过程中所遇到的困难，我们将目标定在开发一种改进的方法上，其对于大规模生产来说可以降低成本、减少时耗而且很简单。
因此本发明的主要目的是提供一种制备式(I)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的改进方法，其能够避免上述困难。
本发明的另一个目标是提供一种制备式(I)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的改进方法，其可以不需要使用昂贵和有害的化学品，从而使得该方法既经济又安全。
本发明还有一个目标是提供一种制备式(I)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的改进方法，其涉及非常简单的处理步骤，从而使得反应过程简化。
在发现可以使用Raney镍或镁/甲醇作为还原剂还原式(2’)化合物(其中R代表(C1-C4)烷基基团)的基础上，我们开发了本发明中的改进方法，其不仅降低了成本，而且导致了有效的还原。另外式(3’)化合物(其中R的定义同上)和式(4)化合物还可以在没有预活化的情况下直接与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，得到式(1)化合物，从而进一步使得反应过程简单并经济。
因此，本发明提供了一个制备式I 5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的改进方法，其包括：
(a)在含有1-4个碳原子的醇或它们的混合物中，采用Raney镍或镁还原式(2’)化合物，其中R代表(C1-C4)烷基基团，并且如有所需，可在0-60℃的范围内采用硫酸进行再酯化，得到化合物(3’)，其中R的定义同上，
(b)通过常规的方法使式(3’)化合物水解，其中R的定义同上，得到式(4)酸。
(c)在没有任何酸预活化的情况下使式(4)酸与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，得到式(1)化合物，如有所需，
(d)通过常规方法将式(1)化合物转化为其制药上可接受的盐类。
根据本发明的实施方案，得自步骤(a)的式(3’)化合物(其中R的定义同上)也可以直接与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，得到式(1)化合物。该反应可用下列反应路线II来说明：
反应路线II
采用40-130％(w/v)、优选的是100％(w/v)Raney镍所进行的式(2’)化合物(其中R的定义同上)的还原一般在8-70小时、优选的是12-24小时内完成，反应于15-70℃、优选的是在30-60℃且氢气压力为600psi、优选的是400psi下进行。粗物质用低级醇溶解，例如甲醇、乙醇、丙醇等，并加入水使之沉淀，从而得到高纯度的式(3’)化合物，总产率约为85-90％，纯度约为97-99％。在含有1-4个碳原子的醇或其混合物中采用镁(4-12当量、优选的是8-10当量)所进行的还原反应于10-60℃、优选的是15-30℃下进行2-15小时，优选的是6-8小时，其生成了式(4)酸及式(3’)化合物(其中R的定义同上)酯的混合物。
在与镁/1-4个碳原子的醇反应2-15小时、优选的是6-8小时后，或加入水得到纯的式(4)化合物或加硫酸直至pH达到2并回流2-15小时、优选的是6-8小时，得到式(3’)化合物(其中R的定义同上)酯纯品。无机盐以硫酸镁的形式定量地沉淀出来。因此，不溶解的固体进入流出物中。这些式(3’)酯用氢氧化钠水溶液水解后得到式(4)酸，产率为97-99％，纯度为95-99％。与我们上述提及的国际专利申请中所公开的需要12小时相比较，反应时间急剧降至约2小时，处理过程也非常简单，仅仅需要调节pH值，得到所需要的式(4)酸。在没有任何式(4)酸预活化的情况下，其可以直接与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺缩合约6-20小时，优选的是10-12小时，得到式(1)化合物。产率约为70％，纯度约为99％。
另外，还可以使式(3’)酯(其中R的定义同上)与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合反应，时间为5-30小时，优选的是6-20小时，可以得到式(1)化合物，尽管其产率很低，只有20％左右。然而，如果反应时间增加至40-50小时，上述产率可以最高可以提高到60％。生成的式(1)化合物在60-70℃下经过醇性的氢氧化钾、碳酸钾或叔丁醇钾处理后，冷却至室温，并在室温保持下1小时，可以得到相应的式(9)钾盐，产率约为90％，其质量可为制药学上接受。该反应可在溶剂存在下进行，例如比例为1；1的二甲苯/甲醇混合物。采用相似的方式，用常规的方法可以制备得到式(1)化合物其它制药上可接受的盐类。
本发明还提供了一个制备式(2)化合物的改进方法，其从式(10)对羟基苯甲醛和式(11)烷基卤代乙酸酯为原料进行制备。该方法包括：
a)使式(10)对羟基苯甲醛和式(11)烷基卤代乙酸酯(其中的Hal代表卤原子，例如氟、氯、溴或碘，并且R的定义同前)在芳香烃溶剂、碱、烷基或芳基磺酸以及碘存在下进行反应，得到式(12)化合物(其中R的定义同前)。
b)使式(12)化合物(其中R的定义同前)与式(13)噻唑烷-2，4-二酮在有或无溶剂存在下，使用催化剂进行缩合，得到式(2’)化合物。
该反应可用下列反应路线III来说明：
反应路线III
上述反应可在芳香烃溶剂存在下进行，例如苯、甲苯、二甲苯及它们的混合物。可以采用碱金属和碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐等碱类，例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钙。还可以采用烷基或芳基磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或对硝基苯磺酸等。
我们注意到，碘的使用活化了式(11)化合物中存在的卤素基团(其中Hal代表卤原子，例如氟、氯、溴，并且R的定义同前)，而在烷基或芳基磺酸存在下，使用Dean-Stark冷凝器进行回流有助于提高反应速率。在这些条件下，反应在3-10小时、优选的是5-7小时内完成，而先有技术所述的反应时间约为18小时。此外反应的后处理大大简化，只需要向混合物中加水，分出溶剂层，该溶剂层可以直接进行下一步式(12)化合物(R的定义同前)与式(13)噻唑烷-2，4-二酮的缩合。由于在这个步骤中水可以通过共沸去除掉，因此不需要溶剂层的干燥。此过程不仅使用了单一安全的溶剂，而且任意地使得制备式(12)化合物(R的定义同前)的两步反应能够一锅完成。式(12)化合物的产率和纯度也很好(分别为80％和90％)。
式(12)化合物与式(13)化合物的缩合可在有(例如甲苯、二甲苯等)或无溶剂存在下，采用催化剂(例如苯甲酸、哌啶等)，在回流温度下进行6-8小时，得到式(2’)化合物，产率约为85％。
下列实施例将进一步详细说明本发明。这些实施例仅仅是用于说明本发明，并不限制本发明的范围。
实施例-1
4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的制备
将4-羟基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸钾(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g，2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(407g，Y＝96％，P＝99％)。
实施例-2
4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的另一个制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸钾(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基氯代乙酸酯(251g，2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(395g，Y＝93％，P＝99％)。
实施例-3
4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的另一个制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸钾(565g，4.09M)，二甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g，2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用二甲苯(2×500ml)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(408g，Y＝97％，P＝99％)。
实施例-4
4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的另一个制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸钾(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，甲磺酸(20g，0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g，2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(400g，Y＝94％，P＝99％)。
实施例-5
4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的另一个制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸钾(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，乙磺酸(23g，0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g，2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(395g，Y＝93％，P＝99％)。
实施例-6
4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛的制备
将4-羟基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸钾(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入甲基溴代乙酸酯(314g，2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(385g，Y＝97％，P＝99％)。
实施例-7
4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛的另一个制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸钾(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入甲基氯代乙酸酯(223g，2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(380g，Y＝95％，P＝99％)。
实施例-8
5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基(benzylidine)]噻唑烷-2，4-二酮的制备
将按照上述实施例1-5中任意一个方法得到的4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛(640g，3.08M)，噻唑烷-2，4-二酮(360g，3.08M)，哌啶(45ml，0.55M)，苯甲酸(45g，0.37M)以及甲苯(3L)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(790g，Y＝84％，P＝98％)。
实施例-9
5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一个制备方法
将按照上述实施例1-5中任意一个方法得到的4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛(640g，3.08M)，噻唑烷-2，4-二酮(360g，3.08M)，哌啶(45ml，0.55M)，苯甲酸(45g，0.37M)以及二甲苯(3L)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用二甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(795g，Y＝85％，P＝98％)。
实施例-10
5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮的一锅制备
将4-羟基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸钾(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g，2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。将合并的有机层置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入噻唑烷-2，4-二酮(239g，2.05M)，哌啶(30ml，0.30M)，苯甲酸(30g，0.20M)。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用二甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(473g，Y＝75％，P＝98％)。
实施例-11
5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一个制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸钾(565g，4.09M)，二甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g，2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。将合并的有机层置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入噻唑烷-2，4-二酮(234g，2.00M)，哌啶(30ml，0.30M)，苯甲酸(30g，0.20M)。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用二甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(474g，Y＝75％，P＝98％)。
实施例-12
5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮的制备
将按照上述实施例6或7所述方法得到的4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛(500g，2.58M)，哌啶(38ml，0.46M)，苯甲酸(38g，0.31M)以及甲苯(3L)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(645g，Y＝85％，P＝98％)。
实施例-13
5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一个制备方法
将按照上述实施例6或7所述方法得到的4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛(500g，2.58M)，噻唑烷-2，4-二酮(302g，2.58M)，哌啶(38ml，0.46M)，苯甲酸(38g，0.31M)以及二甲苯(3L)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用二甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(647g，Y＝85％，P＝98％)。
实施例-14
5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮的一锅制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸钾(565g，4.09M)，甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入甲基氯代乙酸酯(223g，2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。将合并的有机层置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入噻唑烷-2，4-二酮(234g，2.00M)，哌啶(30ml，0.30M)，苯甲酸(30g，0.20M)。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(460g，Y＝76％，P＝98％)。
实施例-15
5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一个一锅制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g，2.05M)，碳酸钾(565g，4.09M)，二甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g，0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入甲基氯代乙酸酯(223g，2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。将合并的有机层置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入噻唑烷-2，4-二酮(234g，2.00M)，哌啶(30ml，0.30M)，苯甲酸(30g，0.20M)。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用二甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(465g，Y＝77％，P＝98％)。
实施例-16
5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的制备
Raney镍(60ml)与乙酸乙酯(600ml)一起置于高压釜(2L)中，Raney镍依次用水(2×500ml)、甲醇(2×500ml)和乙酸乙酯(2×500ml)进行洗涤。然后加入按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.33M)和乙酸乙酯(600ml)。在室温且氢气压力为400psi下使之氢化20-30小时，用HPLC检测反应情况。反应完成后，滤除催化剂，减压蒸发滤液得到一油状物。将此油状物保持在高真空下，得到固体5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的粗品形式(95-97g；产率：94％-96％；纯度：86-95％(HPLC)。将所得到的粗品5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮溶于热的甲醇(200ml)中，并转移至2L的带有机械搅拌和加液漏斗的3颈圆底烧瓶中。在剧烈搅拌下于30分钟内通过加液漏斗向其中滴加脱矿物质水(400ml)，其间有白色化合物沉淀出来。继续搅拌30分钟，搅拌下于15分钟内加入第二部分水(200ml)，以保证产品沉淀完全。继续搅拌1小时。滤集产品，用水(200ml)洗涤，真空干燥得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的纯品(85g，Y＝85％，P＝99％)。
实施例-17
5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的制备
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g)和乙酸乙酯(600ml)一起置于一个高压釜中。将用水(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)预洗涤的Raney Ni(60ml)与乙酸乙酯(600ml)一起转移至上述高压釜中。在室温且氢气压力为400psi下使之氢化24小时，滤除催化剂，减压蒸发滤液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(98g，Y＝97.3％，P＝92％)。
实施例-18
5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的制备
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g)和乙酸乙酯(600ml)一起置于一个高压釜中。将用水(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)预洗涤的Raney Ni(60ml)与乙酸乙酯(600ml)一起转移至上述高压釜中。在室温且氢气压力为200psi下使之氢化30小时，滤除催化剂，减压蒸发滤液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，Y＝97.35％，P＝80％)。
实施例-19
5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的制备
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g)和乙酸乙酯(600ml)一起置于一个高压釜中。将用水(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)预洗涤的Raney Ni(60ml)与乙酸乙酯(600ml)一起转移至上述高压釜中。在室温且氢气压力为100psi下使之氢化70小时，滤除催化剂，减压蒸发滤液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，Y＝99.35％，P＝78％)。
实施例-20
5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的制备
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(40g)和乙酸乙酯(400ml)一起置于一个高压釜中。将用水(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)预洗涤的Raney Ni(32ml)与乙酸乙酯(400ml)一起转移至上述高压釜中。在50-60℃且氢气压力为400psi下使之氢化11小时，滤除催化剂，减压蒸发滤液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(37g，Y＝92％，P＝80.17％)。
实施例-21
5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的制备
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g)、乙酸乙酯(600ml)一起置于一个3L的带有机械搅拌、温度计插口、冷凝器和气体发生器的4颈圆底烧瓶中。。将用水(2×150ml)、甲醇(2×150ml)和乙酸乙酯(1×150ml)预洗涤的Raney Ni(100ml)与乙酸乙酯(600ml)一起转移至上述容器中。在室温下发生氢气使之进入溶液，保持36小时。滤除催化剂，减压蒸发滤液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，Y＝99.35％，P＝73％)。
实施例-22
5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一个制备方法
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.33M)、镁(95g，3.96M)以及甲醇(50ml)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，其间有泡腾现象出现说明镁开始反应。加入乙醇，使混合物的温度于20-25℃下保持12小时，并同时用HPLC检测。完全还原后，冷却至5℃，用浓硫酸调节其pH至2，混合物进一步回流12小时，并同时用TLC检测。酯化完成后，将混合物冷却至室温，滤除镁盐(约为500g)。真空浓缩滤液，将残渣溶于乙酸乙酯(250ml)中，通过加入pet.醚(125ml)并在室温下搅拌1h，出现5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮沉淀，其为白色固体(59g，Y＝61％，P＝97％)。
实施例-23
5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的制备
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.33M)、镁(95g，3.96M)以及甲醇(2L)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，其间有泡腾现象出现说明镁开始反应。使混合物的温度于20-25℃下保持12小时，并同时用HPLC检测。完全还原和转酯化反应结束后，冷却至5℃，用浓硫酸调节其pH至2，混合物进一步回流12小时，并同时用TLC检测。酯化完成后，将混合物冷却至室温，滤除镁盐(约为500g)。真空浓缩滤液，将残渣溶于乙酸乙酯(250ml)中，通过加入pet.醚(125ml)并在室温下搅拌1h，出现5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮沉淀，其为白色固体(60g，Y＝62％，P＝97％)。
实施例-24
5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例12-15中任意一个方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.34M)、镁(95g，3.96M)以及甲醇(2L)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，其间有泡腾现象出现说明镁开始反应。使混合物的温度于20-25℃下保持12小时，并同时用HPLC检测。完全还原和转酯化反应结束后，冷却至5℃，用浓硫酸调节其pH至2，混合物进一步回流12小时，并同时用TLC检测。酯化完成后，将混合物冷却至室温，滤除镁盐(约为500g)。真空浓缩滤液，将残渣溶于乙酸乙酯(250ml)中，通过加入pet.醚(125ml)并在室温下搅拌1h，出现5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮沉淀，其为白色固体(60g，Y＝60％，P＝97％)。
实施例-25
5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的制备
将按照上述实施例16-22中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(135g，0.44M)和水(540ml，4倍w/v)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。于20-25℃下、5-10分钟内慢慢加入氢氧化钠水溶液(37g NaOH溶于135ml水中)。继续在室温下搅拌2-3小时，并同时用TLC检测。反应完成后用浓HCl调节其pH至2(温度上升至40-45℃)，并放置至室温。将混合物冷却至10-15℃，滤除得到的固体，在1-2mmHg的真空下于60-70℃下进行干燥，得到5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(121g，Y＝99％，P＝99.2％)。
实施例-26
5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一个制备方法将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.33M)、镁(95g，3.96M)以及甲醇(2L)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，其间有泡腾现象出现说明镁开始反应。使混合物的温度于20-25℃下保持12小时，并同时用HPLC检测。完全还原和转酯化反应结束后，向其中加入2L水，室温下继续搅拌12小时，同时用TLC检测。水解反应完成后，混合物酸化至pH2，并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。真空浓缩合并的有机提取物。通过加入pet.醚(125ml)并在室温下搅拌1小时，得到5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮纯品沉淀，其为白色固体(60g，Y＝66％，P＝97％)。
实施例-27
5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一个制备方法
将按照上述实施例23-24中任意一个方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(135g，0.46M)和水(540ml，4倍w/v)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。于20-25℃下、5-10分钟内慢慢加入氢氧化钠水溶液(37g NaOH溶于135ml水中)。继续在室温下搅拌2-3小时，并同时用TLC检测。反应完成后用浓HCl调节其pH至2(温度上升至40-45℃)，并放置至室温。将混合物冷却至10-15℃，滤除得到的固体，在1-2mmHg的真空下于60-70℃下进行干燥，得到5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(121g，Y＝99％，P＝99.2％)。
实施例-28
5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一个制备方法
将按照上述实施例12-15中任意一个方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.34M)、镁(95g，3.96M)以及甲醇(2L)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，其间有泡腾现象出现说明镁开始反应。使混合物的温度于20-25℃下保持12小时，并同时用HPLC检测。完全还原和转酯化反应结束后，向其中加入2L水，室温下继续搅拌12小时，同时用TLC检测。水解反应完成后，混合物酸化至pH2，并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。真空浓缩合并的有机提取物。通过加入pet.醚(125ml)并在室温下搅拌1小时，得到5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮纯品沉淀，其为白色固体(62g，Y＝65％，P＝97％)。
实施例-29
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例25-28所述方法得到的5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.356M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g，0.391M)和对甲苯磺酸(约200mg)的悬浮液置于5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流12-15小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，其为白色固体(100g，Y＝71％，P＝98％)。
实施例-30
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例25-28所述方法得到的5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.36M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)、二甲苯(100ml)和对甲苯磺酸(约200mg)的悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流12-15小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，其为白色固体(95g，Y＝68％，P＝98％)。
实施例-31
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例23或24所述方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.34M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流45-55小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，其为白色固体(71g，Y＝53％，P＝98％)。
实施例-32
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例23或24所述方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.34M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)、二甲苯(100ml)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流45-55小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，其为白色固体(66g，Y＝49％，P＝98％)。
实施例-33
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例16-22所述方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.32M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流45-55小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，其为白色固体(68g，Y＝53％，P＝98％)。
实施例-34
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例16-22所述方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.32M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)、二甲苯(100ml)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流45-55小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，其为白色固体(62g，Y＝48％，P＝98％)。
实施例-35
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例16-22所述方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.32M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流10-15小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，其为白色固体(29g，Y＝23％，P＝98％)。
实施例-36
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例16-22所述方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.32M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)、二甲苯(100ml)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流10-15小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，其为白色固体(29g，Y＝23％，P＝98％)。
实施例-37
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例23或24所述方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.34M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g，0.39M)、二甲苯(100ml)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流10-15小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，其为白色固体(28g，Y＝23％，P＝98％)。
实施例-39
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐的制备
在80-90℃下，将按照上述实施例29-38所述方法得到的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.25M)溶于1L二甲苯∶MeOH(1∶1)混合物中，用脱色碳(20g)进行处理并过滤。在60-70℃下，于5-10分钟内向滤液中慢慢加入氢氧化钾溶液(15.6g氢氧化钾溶于200ml甲醇中)。室温下继续搅拌1小时。过滤得到的固体，用甲醇(300ml)洗涤，120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的钾盐，其为灰白色固体(98g，Y＝89％，P＝99.5％)。
实施例-40
5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮钾盐的另一种制备方法
在80-90℃下，将按照上述实施例29-38所述方法得到的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(100g，0.25M)溶于1L二甲苯∶MeOH(1∶1)混合物中，用脱色碳(20g)进行处理并过滤。60-70℃下，于5-10分钟内向滤液中慢慢加入叔丁醇钾溶液(31.56g叔丁醇钾溶于200ml甲醇中)。室温下继续搅拌1小时。过滤得到的固体，用甲醇(300ml)洗涤，120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的钾盐，其为白色固体(100g，Y＝91％，P＝99.6％)。
本发明的优点：
·该方法简单经济。
·单一的溶剂系统取代了复合溶剂系统。
·用相对便宜的试剂(例如Raney镍或镁/具有1-4个碳原子的醇)取代了昂贵的Pd/C试剂进行还原反应。
·避免了与N-甲基邻氨基苯甲酰胺缩合前的酸的活化。由于反应对潮湿不敏感使得直接缩合易于操作。
·在钾盐形成过程中，用氢氧化钾取代了昂贵且有害的叔丁醇钾。
Claims (26)
1、制备具式I的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮的方法，
其包括
a)使式(2’)化合物
其中R代表(C1-C4)烷基基团，并且如有所需，可在0-60℃的范围内采用硫酸进行再酯化，还原，得到化合物(3’)
其中R的定义同上，
b)水解式(3’)化合物得到具式(4)的酸
c)在没有任何酸预活化的情况下使式(4)酸与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，
得到具式(1)化合物，并且如有所需，
d)将式(1)化合物转化为其制药上可接受的盐类。
2、权利要求1中所述的方法，其中的式(3’)化合物
其中R的定义同上，直接与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，
得到式(1)化合物。
3、权利要求1或2中所述的方法，其中的还原采用Raney镍进行。
4、权利要求1或2中所述的方法，其中的还原反应进行8-70小时，优选的是12-24小时。
5、权利要求1或2中所述的方法，其中的还原反应在常压至41大气压的压力下进行，优选的是常压至27大气压。
6、权利要求1或2中所述的方法，其中的还原反应在15-70℃下进行，优选的是30-60℃。
7、权利要求1或2中所述的方法，其中粗还原产品的纯化是在含有1-4个碳原子的低级醇中进行，并接着用水进行沉淀。
8、权利要求1或2中所述的方法，其中步骤(a)还原是采用Mg/具有1-4碳原子的醇来进行的。
9、权利要求1或2中所述的方法，其中步骤(a)还原是在具有1-4碳原子的醇中使用4-12当量、优选的8-10当量的Mg进行的。
10、权利要求1或2中所述的方法，其中反应的温度为10-60℃，优选的是15-30℃。
11、权利要求1或2中所述的方法，其中反应时间为2-15小时，优选的是6-8小时。
12、权利要求1或2中所述的方法，其中所有的镁盐均沉淀并被过滤。
13、权利要求1中所述的方法，其中缩合步骤(c)的反应时间为6-20小时，优选的是10-12小时。
14、权利要求2中所述的方法，其中的反应时间为5-30小时，优选的是6-20小时。
15、权利要求1或2中所述的方法，其中在步骤(d)中，在溶剂存在下，使式(1)化合物与甲醇的氢氧化钾、碳酸钾或叔丁醇钾反应，得到式(1)化合物的钾盐，从而可以制备得到制药上可接受的盐类。
16、权利要求15中所述的方法，其中甲醇的氢氧化钾或碳酸钾的加入在60-70℃下进行。
17、权利要求15中所述的方法，其中在加入氢氧化钾或碳酸钾之后，将反应混合物冷却至室温，并在室温下保持1小时。
18、权利要求1或2中所述的方法，其中所用的溶剂选自1∶1的二甲苯/甲醇混合物。
19、权利要求1中所述的方法，其中式(2’)化合物通过如下的方法制备，
其中R代表(C1-C4)烷基基团，
该方法包括
a)使式(10)对羟基苯甲醛
与式(11)烷基卤代乙酸酯
其中Hal代表卤素，选自氟、氯或溴，并且R代表(C1-C4)烷基基团，在芳香烃溶剂、碱、烷基磺酸或芳基磺酸以及碘存在下进行反应，得到式(12)化合物，
并且
b)使式(12)化合物，其中R的定义同前，与式(13)噻唑烷-2，4-二酮
在有溶剂或无溶剂存在下使用催化剂进行缩合，得到式(2’)化合物。
20、权利要求19中所述的方法，其中所用的芳香烃溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或它们的混合物。
21、权利要求19中所述的方法，其中所用的碱选自碱和碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钙。
22、权利要求19中所述的方法，其中所用的烷基或芳基磺酸选自甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或对硝基苯磺酸。
23、权利要求19中所述的方法，其中步骤(a)的反应时间为3-10小时，优选的是5-7小时。
24、权利要求19中所述的方法，其中步骤(b)的反应时间为6-8小时。
25、权利要求19中所述的方法，其中步骤(b)所用的溶剂为甲苯或二甲苯。
26、权利要求19中所述的方法，其中步骤(b)所用的催化剂选自苯甲酸和哌啶。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2060MA1998 IN187716B (zh) | 1998-09-14 | 1998-09-14 | |
| IN2060/MAS/1998 | 1998-09-14 | ||
| IN2060/MAS/98 | 1998-09-14 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004100826925A Division CN1295222C (zh) | 1998-09-14 | 1999-09-10 | 制备噻唑烷－2,4－二酮衍生物的改进方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1323305A CN1323305A (zh) | 2001-11-21 |
| CN1231481C true CN1231481C (zh) | 2005-12-14 |
Family
ID=11096874
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB99811992XA Expired - Fee Related CN1231481C (zh) | 1998-09-14 | 1999-09-10 | 制备噻唑烷－2,4－二酮衍生物的改进方法 |
| CNB2004100826925A Expired - Fee Related CN1295222C (zh) | 1998-09-14 | 1999-09-10 | 制备噻唑烷－2,4－二酮衍生物的改进方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004100826925A Expired - Fee Related CN1295222C (zh) | 1998-09-14 | 1999-09-10 | 制备噻唑烷－2,4－二酮衍生物的改进方法 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6469167B1 (zh) |
| EP (1) | EP1114047B1 (zh) |
| JP (2) | JP2002524563A (zh) |
| KR (1) | KR100448179B1 (zh) |
| CN (2) | CN1231481C (zh) |
| AT (1) | ATE234834T1 (zh) |
| AU (1) | AU762353B2 (zh) |
| BR (1) | BR9914493A (zh) |
| CA (1) | CA2343883C (zh) |
| CZ (1) | CZ300933B6 (zh) |
| DE (1) | DE69906100T2 (zh) |
| DK (1) | DK1114047T3 (zh) |
| ES (1) | ES2195600T3 (zh) |
| HK (1) | HK1077814A1 (zh) |
| HU (1) | HU229519B1 (zh) |
| IL (1) | IL141737A0 (zh) |
| IN (2) | IN187716B (zh) |
| NO (1) | NO317383B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ510316A (zh) |
| PL (1) | PL195617B1 (zh) |
| PT (1) | PT1114047E (zh) |
| RU (1) | RU2223961C2 (zh) |
| UA (1) | UA70962C2 (zh) |
| WO (1) | WO2000015638A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200101699B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2373446T3 (es) * | 2002-03-15 | 2012-02-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Forma polimórfica i de sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4,dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona. |
| CN103288757B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-07-01 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的制备方法 |
| KR101677340B1 (ko) | 2014-11-28 | 2016-11-29 | 이청주 | 광고용 열기구 |
| KR20160134615A (ko) | 2016-11-11 | 2016-11-23 | 이청주 | 광고용 열기구 |
| CN109867765A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-06-11 | 中山大学惠州研究院 | 一种长效缓释可降解防污聚氨酯及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB306228A (en) * | 1927-12-15 | 1929-02-21 | Bohn Aluminium & Brass Corp | Improvements in pistons |
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| DE69132713D1 (de) * | 1990-04-27 | 2001-10-11 | Sankyo Co | Benzylidenthiazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung als Lipidperoxid-Inhibitoren |
| FR2696743B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| TW399051B (en) * | 1996-01-31 | 2000-07-21 | Ssp Co Ltd | A novel benzoazine thiazolidinedione derivative and pharmaceutical composition for reducing blood glucose |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| BR9711098B1 (pt) * | 1996-07-01 | 2011-10-04 | compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas. | |
| DK0958296T3 (da) * | 1996-12-31 | 2003-08-18 | Reddys Lab Ltd Dr | Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og deres anvendelse i behandlingen af diabetes og beslægtede sygdomme |
-
1998
- 1998-09-14 IN IN2060MA1998 patent/IN187716B/en unknown
-
1999
- 1999-09-10 IL IL14173799A patent/IL141737A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 BR BR9914493-0A patent/BR9914493A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 DK DK99940422T patent/DK1114047T3/da active
- 1999-09-10 PT PT99940422T patent/PT1114047E/pt unknown
- 1999-09-10 EP EP99940422A patent/EP1114047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 CN CNB99811992XA patent/CN1231481C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 AT AT99940422T patent/ATE234834T1/de active
- 1999-09-10 ES ES99940422T patent/ES2195600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 PL PL346532A patent/PL195617B1/pl unknown
- 1999-09-10 NZ NZ510316A patent/NZ510316A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 KR KR10-2001-7003251A patent/KR100448179B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 AU AU54399/99A patent/AU762353B2/en not_active Ceased
- 1999-09-10 JP JP2000570176A patent/JP2002524563A/ja not_active Withdrawn
- 1999-09-10 UA UA2001042425A patent/UA70962C2/uk unknown
- 1999-09-10 WO PCT/IB1999/001530 patent/WO2000015638A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-10 CZ CZ20010825A patent/CZ300933B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 RU RU2001110171/04A patent/RU2223961C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 HU HU0103517A patent/HU229519B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 CA CA2343883A patent/CA2343883C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 DE DE69906100T patent/DE69906100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 CN CNB2004100826925A patent/CN1295222C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 US US09/763,940 patent/US6469167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-29 IN IN1150MA1999 patent/IN189187B/en unknown
-
2001
- 2001-02-28 ZA ZA200101699A patent/ZA200101699B/en unknown
- 2001-03-13 NO NO20011265A patent/NO317383B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-01 HK HK05109717A patent/HK1077814A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-02-14 JP JP2011028783A patent/JP2011144179A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1882522A (zh) | 从甘油生产二氯丙醇的方法,甘油最终来自生物柴油生产中动物脂肪的转化 | |
| CN101039917A (zh) | 制备替米沙坦的方法 | |
| CN1121397C (zh) | 制备三唑啉硫酮衍生物的方法 | |
| CN87101731A (zh) | 8号位上取代的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法 | |
| CN100343227C (zh) | 坦洛新的拆分方法 | |
| CN1073096C (zh) | 制备2－氯－5－氯甲基－1,3－噻唑的方法 | |
| CN1235867C (zh) | 芳香族化合物的制备方法 | |
| CN1231481C (zh) | 制备噻唑烷－2,4－二酮衍生物的改进方法 | |
| CN1064964C (zh) | 新型苯并二噁烷,它们的制备方法以及含这些化合物的药物组合物 | |
| CN1777594A (zh) | 喹迪平及其可药用盐的合成 | |
| CN1235967A (zh) | 咔唑酮衍生物 | |
| CN1329598A (zh) | 制备4－羟基喹啉类化合物和/或其互变异构体的方法 | |
| CN1370151A (zh) | 2－氨基－4－(4－氟苯基)－6－烷基嘧啶－5－羧酸酯的制备方法 | |
| CN1198782C (zh) | 纯β－羟基乙氧基乙酸盐、纯2－对二噁烷酮及其生产方法 | |
| CN1968941A (zh) | 3－氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法 | |
| CN101054355A (zh) | 光学纯双亚磺酰胺化合物及其应用 | |
| CN1226282C (zh) | 3－羟基丙烯腈金属盐的制备方法 | |
| CN1158244C (zh) | 由s－(一)－氯代琥珀酸或其衍生物制备r－(一)－肉毒碱的方法 | |
| CN1229362C (zh) | 双环胍衍生物及其治疗用途 | |
| CN1062525A (zh) | 苯基烷氨基化合物及其制造方法以及含这些化合物的药剂 | |
| CN1944414A (zh) | 一种二苯基咪唑化合物及其制备方法 | |
| CN1875018A (zh) | 制备噻唑烷二酮的方法 | |
| CN1091743A (zh) | 吡咯衍生物，其制备方法及其在治疗上的应用 | |
| CN1219931A (zh) | 制备用作cox－2抑制剂的苯基杂环类化合物的方法 | |
| CN1198821C (zh) | 磺酰胺衍生物的制备方法及其晶体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: REDDY LAB CO LTD Free format text: FORMER OWNER: DR. LEI DI RESEARCH FOUNDATION Effective date: 20030814 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20030814 Address after: Hyderabad Applicant after: Dr. Reddy's Research Foundation Address before: Hyderabad Applicant before: Dr. Reddy's research Foundation |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20051214 Termination date: 20160910 |