CZ300933B6 - Zpusob prípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu - Google Patents
Zpusob prípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300933B6 CZ300933B6 CZ20010825A CZ2001825A CZ300933B6 CZ 300933 B6 CZ300933 B6 CZ 300933B6 CZ 20010825 A CZ20010825 A CZ 20010825A CZ 2001825 A CZ2001825 A CZ 2001825A CZ 300933 B6 CZ300933 B6 CZ 300933B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methoxy
- reaction
- dione
- Prior art date
Links
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 38
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N N-Methylanthranilamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1N KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 112
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 69
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 23
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 40
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 22
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 14
- CGEOWJVEIAILOR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-formylphenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 CGEOWJVEIAILOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SBQJZHNPSUHSAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SBQJZHNPSUHSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 11
- -1 dichloromethane Chemical compound 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 9
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 9
- RXAKVWMVWQZZGR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 RXAKVWMVWQZZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- TVJPCDPSAWVMHA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-formylphenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 TVJPCDPSAWVMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCS1 SLYRGJDSFOCAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIMXIELKVIGBNM-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;potassium Chemical compound [K].N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WIMXIELKVIGBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PWVZRZHCTYBOCX-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OCC)COC1=CC=C(CC2CNCS2)C=C1 Chemical compound C(=O)(OCC)COC1=CC=C(CC2CNCS2)C=C1 PWVZRZHCTYBOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N N-methylanthranilic acid Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(O)=O WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu vzorce 1 zahrnuje: (a) redukci slouceniny obecného vzorce 2', kde R predstavuje (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.) alkylskupinu, a pokud je to potrebné reesterifikaci s použitím kyseliny sírové pri teplote v rozmezí od 0 do 60 .degree.C, címž se získá sloucenina obecného vzorce 3', (b) hydrolýzu slouceniny obecného vzorce 3', za zisku kyseliny vzorce 4, (c) kondenzaci kyseliny vzoce 4 s N-methylanthranilamidem prímo, bez predbežné aktivace, címž se získá sloucenina vzorce 1, a pokud je treba, (d) konverzi slouceniny vzore 1 na její farmaceuticky prijatelnou sul, pricemž v kroku (a) se pro redukci slouceniny obecného vzorce 2' používá Raneyova niklu nebo horcíku v alkoholu a v kroku (d) se pro prípravu draselné soli slouceniny vzorce 1 používá hydroxidu draselného nebo uhlicitanu draselného.
Description
Způsob přípravy 5-[4-l|3-methyl-4-Oxo-3,4—dihydrochinazolin-l-ylImetlwxylbenzyílthiazolidin^T-dionu
Oblast techniky
Tento vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy jednoho z derivátů thiazolidin-2,4-díonu.
Vynález se konkrétně týká způsobu přípravy 5-[4-[[3-methyl—4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2yl]methoxyJbenzyl]thiazolidin-2,4-dionu dále uvedeného vzorce I a jeho farmaceuticky prijatelio né soli, které jsou použitelné jako antidiabetické sloučeniny, zejména pro léčení cukrovky typu 11 (NIDDM) a s ní spojených komplikací.
Dosavadní stav techniky
V naší mezinárodní přihlášce WO 97/41097 jsme popsali syntézu 5-[4-[[3-methyM-oxo-3,4dÍhydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thÍazolidin-2,4-dionu obecného vzorce 1. Ze sloučeniny obecného vzorce 2 pri redukci s použitím drahého katalyzátoru Pd/C ve stechiometrickém množství vznikla odpovídající nasycená sloučenina obecného vzorce 3. Hydrolýzou ethylesteru obecného vzorce 3 s použitím systému methanol/voda/uhličitan sodný po zdlouhavém a obtížném zpracování, které zahrnovalo odstranění methanolu, zředění vodou, extrakci organickým rozpouštědlem s cílem odstranění nečistot a potom úpravu pH pro vysrážení kyseliny, byla získána požadovaná kyselina obecného vzorce 4 v přibližně 80% výtěžku. Kyselina obecného vzorce 4 byla aktivována buď převedením na smíšený anhydrid obecného vzorce 5 působením pivaloyI25 chloridu, nebo na chlorid kyseliny obecného vzorce 6 působením thionylchloridu. Kondenzací sloučeniny obecného vzorce 5 nebo 6 s N-methylanthranilamidem obecného vzorce 7 byl získán amid obecného vzorce 8. Z amidu obecného vzorce 8 cyklizaci pomocí refluxování v soustavě xylen/kyselina octová po dobu 20 až 30 hodin byla získána cyklizovaná sloučenina obecného vzorce 1 s výtěžkem přibližně 50 %. Ze sloučeniny obecného vzorce 1 byla účinkem t-butoxidu jo draselného získána odpovídající draselná sůl obecného vzorce 9. Reakční kroky tohoto způsobu jsou znázorněny ve schématu I dále.
(8)
Xylene O AcOH
(9)
Schéma I
Dále jsou uvedeny obtíže, které nastaly při zkouškách využití uvedeného způsobu ve větším 5 měřítku:
• Příprava sloučeniny obecného vzorce 3 vyžaduje stechiometrické množství Pd/C. Téměř 70 % celkových nákladů na přípravu produktu vzniká v důsledku použití Pd/C, který je velmi drahý. Pro dokončení reakce je třeba kolem 40 hodin, což je dlouhá doba a dále zvyšuje náklady.
• Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce 3, při níž se připravuje kyselina obecného vzorce 4, způsobuje, že je zpracování velmi zdlouhavé a obtížné, protože zahrnuje odstranění methanolu, zředění vodou, extrakci organickým rozpouštědlem s cílem odstranění nečistot a potom úpravu pH pro vysrážení požadované kyseliny obecného vzorce 4. Navíc je reakční doba velmi dlouhá, více než 12 hodin, a rovněž výtěžek není příliš dobrý (80 %).
• Aktivace kyseliny obecného vzorce 4 konverzí na smíšený anhydrid obecného vzorce 5 zahrnuje použití různých chemikálií, jako je pivaloylchlorid, triethylamin, a rozpouštědel jako je dichlormethan, což má za následek lepší promísení reakční směsi. Konverze kyseliny obecnéío ho vzorce 4 na chlorid kyseliny obecného vzorce 6 vyžaduje použití korozívních sloučenin typu thionylchloridu. Navíc jsou reakce citlivé na vlhkost.
• Vzhledem k použití velkého množství chemikálií v předchozích krocích je izolace intermediálního amidu obecného vzorce 8 velmi komplikovaná a má nízký výtěžek (50 %) amidu obecného vzorce 8.
• Cyklizace intermediálního amidu obecného vzorce 8 má nízký výtěžek (přibližně 50%) sloučeniny obecného vzorce 1 a reakční doba je dlouhá (kolem 40 hodin).
· Příprava draselné soli obecného vzorce 9 s využitím t-butoxidu draselného je nejen riskantní, ale také nákladná, což činí proces neekonomickým.
S ohledem na uvedené obtíže způsobu přípravy 5-[4-[[3-methvl^l—oxo-3,4-dihvdrochinazolin2~yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce 1, vnáší výše uvedené publikaci jsme zaměřili náš výzkum na zlepšení způsobu tak, aby byl časově i nákladově efektivnější, stejně jako jednodušší pro převedení do většího měřítka.
Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1190 popisuje způsob přípravy ethyl^Uformylfenoxyacetátu. Tento způsob využívá reakci p-hydroxybenzaldehydu s ethylbromacetátem za přitom30 nosti uhličitanu draselného a bezvodého acetonu. Získaný výtěžek je nicméně nízký.
Úkol vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je vytvoření zlepšeného způsobu přípravy 5-[4~[[3-rnethyI-4-oxo-3,435 dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce 1, který by odstranil dříve uvedené potíže.
Dalším cílem vynálezu bylo zlepšit způsob přípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dÍonu obecného vzorce 1 bez využívání ná40 kladných nebo nebezpečných chemikálií, v důsledku čehož bude způsob nejen ekonomický, ale i bezpečnější.
Dalším cílem vynálezu bylo vytvořit zlepšený způsob přípravy 5-[4-[[3-methyl-~4-oxo-3,4~dihydrochinazoIin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2.4-dionu obecného vzorce 1, který zahrnuje jednoduché způsoby zpracování zjednodušující celý proces.
Podstata vynálezu
Vyřešili jsme zlepšený způsob přípravy podle vynálezu, založený na zjištění, že použití Raneyova niklu nebo soustavy hořčík/methanol jako redukčních činidel pro redukci sloučeniny obecného vzorce 2', kde R představuje (C|-C4) alkylskupinu, snižuje náklady a rovněž se zvyšuje účinnost redukce. Navíc sloučeninu obecného vzorce 3', kde R představuje (C1-C4) alkylskupinu, a sloučeninu obecného vzorce 4 lze přímo bez předběžné aktivace kondenzovat s N--methyl-3 CZ 300933 B6 anthranilamidem obecného vzorce 7, čímž se získává sloučenina obecného vzorce 1, což dále zjednodušuje a zlevňuje navržený způsob.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3.4-dihydrochinazolin2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce 1, který zahrnuje:
io (a) redukci sloučeniny obecného vzorce 2', kde R představuje (Cj-C4) alkylskupinu, výhodně s použitím Raneyova niklu nebo hořčíku v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejich směsí, a pokud je to potřebné reesterifíkaci s použitím kyseliny sírové při teplotě v rozmezí od 0 do 60 °C, čímž se získává sloučenina obecného vzorce 3', kde R je jak bylo definováno dříve, (b) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce 3', kde R je jak bylo definováno drive, s tím, že hydrolýza se provádí běžnými způsoby, čímž se získává kyselina obecného vzorce 4, (c) kondenzaci kyseliny obecného vzorce 4 s N-methylanthrani lam idem obecného vzorce 7 přímo, bez jakékoli předběžné aktivace, čímž se získává sloučenina obecného vzorce 1, a pokud je třeba (d) konverzi sloučeniny obecného vzorce l na její farmaceuticky přijatelnou sůl, co se provádí běžným způsobem.
Podstata vynálezu spočívá vtom, že v kroku a)se pro redukci sloučeniny obecného vzorce 2' používá Raneyova niklu nebo hořčíku v alkoholu a v kroku (d) se pro přípravu draselné soli sloučeniny vzorce 1 používá hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného.
Podle provedení vynálezu je možno sloučeninu obecného vzorce 3', kde R bylo definováno dříve, získanou v kroku (a), přímo kondenzovat s N-methylanthrani lam i dem obecného vzorce 7, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 1. Reakce je znázorněna na Schématu II dole:
KOH
MeOH
(1)
Schéma XI
Dále se uvádějí výhodná provedení předmětného vynálezu a podrobnější údaje, které $ tímto vynálezem souvisejí.
Redukce sloučeniny obecného vzorce 2', kde R bylo definováno drive, s použitím 40 až 130 % 5 (hmot,), výhodně 100 % (hmot.). Raneyova nikluje dokončena po 8 až 70 hodinách, výhodně 12 až 24 hodinách, při 15 až 70 °C, výhodně 30 až 60 °C, a při tlaku vodíku v rozmezí od atmosférického tlaku do 4100 kPa, výhodně od 100 do 2700 kPa. Surový materiál byl převeden do nižšího alkoholu, jako je methanol, ethanol, propanol a podobně, a vysrážen přidáním vody, čímž se získá velmi čistá sloučenina obecného vzorce 3' v přibližně 85 až 90% výtěžku a čistotě kolem ío 97 až 99 %. Redukcí s použitím hořčíku (4 až 12 ekv., výhodně 8 až 10 ekv.) v alkoholu s 1 až atomy uhlíku nebo jejich směsi při teplotě v rozmezí od 10 do 60 °C, výhodně pri teplotě v rozmezí 15 do 30 °C po dobu přibližně 2 až 15 hodin, výhodně 6 až 8 hodin, byla získána směs kyseliny obecného vzorce 4 a esteru obecného vzorce 3', kde R bylo definováno dříve.
is Po reakci se soustavou hořčík/alkohol, kde alkohol má 1 až 4 atomy uhlíku, po dobu 2 az hodin, výhodně 6 až 8 hodin, se buď přidá voda a reakce pokračuje až do získání čisté sloučeniny obecného vzorce 4, nebo se přidá kyselina sírová až pH dosáhne hodnoty 2 a směs je refluxována po 2 až 15 hodin, výhodně 6 až 8 hodin, čímž se získá čistý ester obecného vzorce 3', kde R bylo definováno dříve. Anorganické soli se vysrážejí kvantitativně ve formě síranu hořečnatého. Díky tomu se do odtoku nedostává žádná pevná látka. Ztěchto esterů obecného vzorce3' se hydrolýzou svodným hydroxidem sodným získá kyselina obecného vzorce 4 v 97 až 99% výtěžku a čistotě 95 až 99 %. Reakční čas se drasticky snižuje pouze na přibližně 2 hodiny - pro srovnání: v způsobu popsaném v naší výše zmíněné mezinárodní publikaci je potřeba 12 hodin. Další zpracování je dále velmi zjednodušeno, neboť zahrnuje pouze úpravu pH pro získání požadované kyseliny obecného vzorce 4. Kyselina obecného vzorce 4 se kondenzuje s N-methylanthranilamidem obecného vzorce 7 přímo po dobu 6 až 20 hodin, výhodně 10 až 12 hodin, čímž se získává sloučenina obecného vzorce I, bez jakékoliv předběžné aktivace kyseliny obecného vzorce 4, Výtěžek je asi 70 % s čistotou okolo 99 %.
Další možností je kondenzace esterů obecného vzorce 3', kde R je jak bylo definováno dříve, s N~methylanthranilamidem obecného vzorce 7 po dobu 5 až 30 hodin, výhodně 6 až 20 hodin, čímž se získává sloučenina obecného vzorce 11, avšak výtěžek je však nízký (20%). Výtěžek však může být zvýšen na maximálně 60 %, pokud se reakční doba prodlouží na 40 až 50 hodin. Na výslednou sloučeninu obecného vzorce 17 se působí methanolickým hydroxidem draselným, uhličitanem draselným nebo t-butoxidem draselným pri 60 až 70 °C, poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nechá se po dobu 1 h při teplotě místnosti, čímž se získává odpovídající draselná sůl obecného vzorce 9 ve výtěžku asi 90 % a ve farmaceuticky přijatelné kvalitě. Reakce může být vedena v přítomnosti rozpouštědla, jako je směs xylen/methanol v poměru 1:1. Ostatní farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce 1 mohou být připraveny podobně, obecně známými způsoby.
Výchozí sloučenina obecného vzorce 2' se dá získat reakcí, pri které výchozí látkou je p-hydroxybenzaldehyd obecného vzorce 10, který se nechává reagovat s alkylhalogenacetátem obecného vzorce 11. Tento způsob zahrnuje
a) reakci p-hydroxybenzaldehydu obecného vzorce 10 a alkylhalogenacetátu obecného vzorce 11, kde symbol Hal představuje atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, a Rje jak byl definován dříve, v přítomnosti aromatických uhlovodíkových rozpouštědel, zásady, alkyl nebo aryIsulfonové kyseliny a jodu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 12, kde
R byl definován drive.
b) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce (12), kde R byl definován dříve, se thiazolidin—2,4— dionem obecného vzorce (13) v přítomnosti nebo bez rozpouštědla s použitím katalyzátorů. Získá se sloučenina obecného vzorce 2'.
- 5 CZ 300933 B6
Reakce je znázorněna na schématu lil dole:
OH
CHO (10)
Schéma III
Reakce může být prováděna v přítomnosti aromatických uhlovodíkových rozpouštědel, jako je benzen, toluen, xylen a podobně, nebo jejich směsí. Dále mohou být použity zásady, jako jsou uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je uhličitan hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, draselný, uhličitan vápenatý a podobně. Může být použita alkyl nebo arylsulfonová kyselina jako je methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, propansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-nitrobenzensulfonová kyselina a podobně.
Pozorovali jsme, že použití jodu aktivuje halogenskupinu přítomnou ve sloučenině obecného vzorce 11, kde Hal představuje atom halogenu, kterým je fluor, chlor, brom nebo jod, a R je jak bylo definováno dříve. Současné refluxování s použitím Dean-Starkova kondenzátorů v přítomnosti alkyl- nebo aryl sul fonových kyselin pomáhá ke zvýšení rychlosti reakce. Za těchto podmínek je reakce dokončena za 3 až 10 hodin, výhodně za 5 až 7 hodin, zatímco v dosavadním stavu techniky se uvádí přibližně 18 hodin. Navíc se další zpracování reakční směsi zjednodušuje přidáním vody do reakční směsi a potom odseparováním vrstvy rozpouštědla. Vrstva rozpouštědla je použita jako taková v následujícím kroku kondenzace sloučeniny obecného vzorce 12, kde R je jak bylo definováno dříve, se thiazolidin-2,4-dionem obecného vzorce 13. Protože je v tom20 to kroku voda odstraňována azeotropicky, není potřeba žádné vysušování vrstvy rozpouštědla. Tento způsob nejen používá jediné, bezpečné rozpouštědlo, ale také umožňuje případně provést přípravu sloučeniny obecného vzorce 12, kde R je jak bylo definováno dříve, ve dvou krocích v jediné reakční nádobě. Výtěžek a čistota sloučeniny obecného vzorce 12 byly rovněž dosaženy na dobré úrovni (80 %, resp. 90 %).
Kondenzace sloučeniny obecného vzorce 12 se sloučeninou obecného vzorce 13 může být prováděna v přítomnosti nebo bez rozpouštědla, jako je toluen, xylen a podobně, s použitím katalyzátorů jako je benzoová kyselina, piperidin a podobně, při teplotě refluxu během 6 až 8 h, čímž se získává sloučenina obecného vzorce 2' v přibližně 85% výtěžku.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále popsán podrobně pomocí příkladů, které jsou míněny pouze jako ilustrativní, a neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Příprava 4-(( ethoxy karbony l)methoxy)benzaldehydu
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 I), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové z
čtyřhrdíé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethyibromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po dobu 6 až 8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu jako olejovité látky (407 g, Výtěžek-96 %, Čistota-99 %).
Příklad 2 i o A Itemativn í příprava 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 I), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdíé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzáto15 rem. Byl přidán ethylchloracetát (251 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po dobu 6 až 8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu jako olejovité látky (395 g, Výtěžek=93 %, Čistota=99 %).
Příklad 3
Alternativní příprava 4-{(ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), xylen (3,5 I), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové Čtyřhrdíé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethyibromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po dobu 6 až 8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokonče30 ní reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována xylenem (2x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaídehydu jako olejovité látky (408 g, Výtěžek=97 %, Čistota=99 %).
Příklad 4
Alternativní příprava 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 1), methansulfonová kyselina (20 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdíé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethyibromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po dobu 6 až 8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncen45 trovány ve vakuu s výtěžkem 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu jako olejovité látky (400 g, Výtěžek=94 %, Čistota=99 %).
Příklad 5
Alternativní příprava 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu .7.
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 I), ethansulfonová kyselina (23 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po dobu 6 až 8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu jako olejovité látky (395 g, Výtěžek=93 %, Čistota-99 %).
io
Příklad 6
Příprava 4-((methoxykarbonyl)mcthoxy)benzaldehydu
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4, 09 M), toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán methy (bromacetát (314 g, 2,05 M) a reakční směs byla refluxována po dobu 6 až 8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((methoxykarbonyl)methoxy)benzaIdehydu jako olejovité látky (385 g, Výtěžek = 97 %, Čistota = 99 %),
Příklad 7
Alternativní příprava 4-((methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4, 09 M), toluen (2,5 1), jo p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán methy leh loracetát (223 g, 2,05 M) a reakční směs byla refluxována během 6 až hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu se ziskem 4-((methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu jako olejovité látky (380 g, Výtěžek = 95 %, Čistota = 99 %).
Příklad 8
Příprava 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dionu
4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehyd získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů I až 5 (640 g, 3,08 M), thiazolidin-2,4-dion (360 g, 3,08 M), piperidin (45 ml,
0,55 M), kyselina benzoová (45 g, 0,37 M) a toluen (3 1) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla refluxována po 6 až 8 hodin, za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta toluenem (2x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1 až 2 hodin, čímž byl získán 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (790 g, Výtěžek-84 %, Čistota=98 %).
o
Příklad 9
Alternativní příprava 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylÍdin]thiazolÍdin-2,4-dionu
4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehyd získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů l až 5 (640 g, 3,08 M), thiazolidin-2,4-dion (360 g, 3,08 M), piperidín (45 ml, 0,55 M), kyselina benzoová (45 g, 0,37 M) a xylen (3 1) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem, Reakční směs byla refluxována po 6 až 8 hodin za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla io odfiltrována a promyta xylenem (2x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1 až 2 hodin, čímž byl získán 5-[4-[(ethoxvkarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2.4-dion (795 g, Výtěžek-85 %,
Čistota=98 %).
Příklad 10
Příprava 5-[4-(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyIidin]thiazolidin-2,4-<lionu v jedné reakční nádobě
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 1), io p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6 až 8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extraho25 vána toluenem (2x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Potom byly přidány thiazolidin-2,4~dion (239 g, 2,05 M), piperidín (30 ml, 0,30 M) a kyselina benzoová (30 g, 0,20 M) a reakční směs byla refluxována po 6 až 8 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta toluenem (2x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1 až 2 hodin, čímž byl získán 5-[4-(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4dion (473 g. Výtěžek=75 %, Čistota=98 %).
Přikladli
Alternativní příprava 5-[4n(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dionu v jedné reakční nádobě
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), xylen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6 až 8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC, Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extraho45 vána toluenem (2x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Potom byly přidány thiazolidin-2,4-dion (234 g, 2,00 M), piperidín (30 ml, 0,30 M) a kyselina benzoová (30 g, 0,20 M) a reakční směs byla refluxována po 6 až 8 hodin, za monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná so pevná látka byla odfiltrována, promyta xylenem (2x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1 až 2 hodin, čímž byl získán 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (474 g, Výtěžek-75 %, Čistota=98 %).
-9CZ 300933 B6
Příklad 12
Příprava 5-[44methoxykarbonyl)methoxy]benzylidinjthíazolidin-2A dionu
4-((Methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehyd získaný podle způsobů popsaných v příkladu 6 nebo 7 (500 g, 2,58 M), thiazolidin-2,4-dion (302 g, 2,58 M), piperidin (38 ml, 0,46 M), kyselina benzoová (38 g, 0,31 M) a toluen (3 I) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla refluxována po 6 až 8 hodin za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení ío reakce byla reakční směs ochlazena na I0°C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta toluenem (2x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1 až 2 hodin, čímž byl získán
5-(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (645 g, Výtěžek=85 %,
Čistota—98 %).
Příklad 13
Alternativní příprava 5~[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dionu
4-((Methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehyd získaný podle způsobů popsaných v příkladu 6 nebo 7 (500 g, 2,58 M), thiazolidin-2,4-dion (302 g, 2,58 M), piperidin (38 ml, 0,46 M), kyselina benzoová (38 g, 0,31 M) a xylen (3 I) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem, Reakční směs byla refluxována po 6 až 8 hodin, za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta xylenem (2x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu I až 2 hodin, čímž byl získán 5-[4(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thÍazolidin-2,4-dion (647 g, Výtěžek=85 %,
Čistota=98 %).
Příklad 14
Příprava 5-[4~[(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidÍn]thiazolidin-2,4-dionu v jedné reakční nádobě
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem, Byl přidán methylchloracetát (223 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6 až 8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována 2x 500 ml toluenu. Spojené organické vrstvy byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Potom byly přidány thiazolidin—2,4—dion (234 g, 2,00 M), piperidin (30 ml, 0,30 M) a kyselina benzoová (30 g, 0,20 M) a reakční směs byla refluxována po 6 až 8 hodin za současného monitorování reakce pomoct TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta toluenem (2x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1 až 2 hodin, čímž byl získán 5-[4-<methoxy karbony l)methoxy] benzy lidi njthiazolidin2,4-dion (460 g, Výtěžek=76 %, Čistota=98 %).
rf
Příklad 15
Alternativní příprava 5-[4-(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dÍonu v jedné reakční nádobě
Λ
CZ JUUWJ B6
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M) uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), xylen (2,5 1) p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pétilítrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán methylchloracetát (223 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6 až 8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována 2x 500 ml toluenu. Spojené organické vrstvy byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Potom byly přidány thiazolÍdin-2,4-dion (234 g, 2,00 M), piperidin (30 ml, 0,30 M) a kyselina benzoio ová (30 g, 0,20 M) a reakční směs byla refluxována 6 až 8 hodin za současného monitorováni reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta xylenem, (2x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1 až 2 hodin, čímž byl získán 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (465 g, Výtěžek = 77 %, Čistota = 98 %).
(5
Příklad 16
Příprava 5-[4-((ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Do autoklávu (2 1) byl umístěn Raneyův nikl (60 ml) zároveň $ ethylacetátem (600 ml), přičemž Raneyův nikl byl předem promyt způsobně vodou (2x 250 ml), methanolem (2x 150 ml) a ethylacetátem (2x 100 ml). Potom byl přidán do reakční nádoby 5-[4-[(ethoxykarbony1)methoxyjbenzylidÍn]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobu popsaného v kterémkoliv z příkladů 8 až 11 (100 g, 0,33 M), a ethylacetát (600 ml). Směs byla udržována pro hydrogenací na 2700 kPa tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 20 až 30 h a reakce byla monitorována HPLC. Po dokončení reakce byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku do získání oleje. Tento olej byl udržován ve vysokém vakuu, čímž byl získán pevný 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazoiidin-2,4-dion v surovém stavu (95 až 97 g, výtěžek: 94 až 96 %, Čistota: 86 až 95 % (HPLC)). Takto získaný surový 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]30 thiazolidin-2,4~dion byl rozpuštěn v horkém methanolu (200 mí) a převeden do dvoulitrové tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a přikapávací nálevkou. Do reakční směsi byla přikapávací nálevkou v průběhu 30 min přidána po kapkách demíneralizovaná voda (400 ml) za současného silného míchání, přičemž se vysrážela bílá sloučenina. Míchání pokračovalo dalších 30 min a pak byl pro zajištění úplného vy srážení produktu přidán v průběhu
15 min za současného míchání druhý díl vody (200 ml). Míchání pokračovalo k další 1 h.
Produkt byl odfiltrován, promyt vodou (200 ml) a vysušen ve vakuu s výtěžkem čistého 5-[4[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (85 g, Výtěžek = 85 %, Čistota = 99%).
Příklad 17
Příprava 5-[4-[(ethoxykarbonyl]methoxy]benzyí]thiazolidin-214dionu
Do autoklávu byl předložen 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thíazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8 až ll (lOOg), a ethylacetát (600 ml). Do nádoby s ethylacetátem (600 mí) byl převeden Raneyův nikl (60 ml), předem promytý způsobně vodou (2x 100 ml), methanolem (2x 100 ml) a ethylacetát (Ix 100 ml). Směs byla udržována pro hydrogenací při 2700 kPa tlaku vodíku a teplotě místnosti po dobu 24 h. Katalyzátor byl edfíltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž byl získán 5—[4— [(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolídin-2,4“dion (98 g, Výtěžek=97,3 %, Čistota^92 %).
- ll CZ 300933 B6
Příklad 18
Příprava 5-l4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin~2,4-dionu
Do autoklávu byl umístěn 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, 5 získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8 až 11 (lOOg), a ethylacetát (600 ml). Do reakční nádoby s ethylacetátem (600 ml) byl převeden Raneyův nikl (60 ml), předem promytý způsobně vodou (2x100 ml), methanolem (2x100 ml) a ethylacetátem (Ix 100 ml). Poté byla směs udržována pro hydrogenací při 1,38 MPa tlaku vodíku a teplotě místnosti po 30 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž byl io získán 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyI]thiazolidin-2,4-dion (100 g, Výtěžek = 97,35 %,
Čistota -80%),
Příklad 19
Příprava 5-[4-[(ethoxy karbony l)methoxy] benzyl ]thiazolidin-2,4-dionu
Do autoklávu byl umístěn 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy] benzy lidin]thiazolídin-2,4-d ion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8 až 11 (100 g) a ethylacetát (600 ml). Do reakční nádoby s ethylacetátem (600 ml) byl převeden Raneyův nikl (60 ml) předem promytý způsobně vodou (2x 100 ml), methanolem (2x 100 ml), ethylacetátem (tx 100 ml). Poté byla směs udržována pro hydrogenací při tlaku vodíku 690 kPa a teplotě místnosti po 70 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž byl získán 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidín-2,4-dion (100 g, Výtěžek = 99,35 %, Čistota = 78 %).
Příklad 20
Příprava 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy] benzy l]thiazolidin-2,4-dionu
Do autoklávu byl umístěn 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8 až 11 (40 g), a ethylacetát (400 ml). Do nádoby s ethylacetátem (400 ml) byl vnesen Raneyův nikl (32 ml), předem promytý vodou (2x 100 ml), methanolem (2x 100 ml) a ethylacetátem (Ix 100 ml). Směs byla udržována pro hydrogenací při tlaku vodíku 2,758 MPa a teplotě 50 až 60 °C po dobu 1 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž byl získán 5-[4-[(ethoxykarbonyl]35 methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4~díon (37 g, Výtěžek = 92 %, Čistota = 80,17 %).
Příklad 21
Příprava 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Do třílitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem, hrdlem pro teploměr, kondenzátorem a odlučovačem plynu, byl umístěn 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobu popsaného v kterémkoliv z příkladů 8 až 11 (100 g), a ethylacetát (600 ml). Do nádoby s ethylacetátem (600 ml) byl umístěn Raneyův nikl (100 ml), předem promytý vodou (2x150 ml), methanolem (2x150 ml) a ethylacetátem (1x150 ml). Roztokem se nechal probublávat vodík při teplotě místnosti po dobu 36 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž byl získán 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, Výtěžek=99,35 %, Čistota“73 %).
Příklad 22
Alternativní způsob přípravy 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4~dionu
5-[4-[(ethoxykarbony1)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8 až 11 (100 g, 0,33 M), hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (50 ml) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby začal hořčík reagovat, což s se projevilo šuměním. Byl přidán ethanol a teplota reakění směsi byla udržována na 20 až 25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce HPLC. Po dokončení redukce byla reakční směs ochlazena na 5 °C a pH bylo s použitím konc. kyseliny sírové upraveno na hodnotu 2.
Reakční směs byla refluxována po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení esterifikace byla reakční směs ochlazena na teplotu místností a soli hořčíku (asi 500 g) ío byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (250 ml) a čistý 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion se vysrážel jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hod (59 g, Výtěžek=61 %, Čistota=97 %).
Příklad 23
Příprava 5-[4-[(methoxy karbony l)methoxy] benzy l]thiazolidin-2,4~dionu
5-[4-[(Methoxykarbonyl)methoxy]benzylidÍn)thiazolidin-2,4~dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8 až 11 (100 g, 0,33 M), hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (2 1) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby hořčík nastartoval reakci, což se projevilo šuměním. Teplota reakční směsi byla udržována na 20 až 25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce pomocí HPLC. Po dokončení redukce atransesterifikace byla reakční směs ochlazena na 5 °C, pH bylo s použitím konc. kyseliny sírové upraveno na hodnotu 2 a reakční směs byla refluxována po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení esterifikace byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a soli hořčíku (asi 500 g) byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (250 ml) a čistý 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxyjbenzyl]thiazolidin-2,4-dion se vysrážel jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 h (60 g, Výtěžek = 62 %, Čistota = 97 %).
Příklad 24
Alternativní způsob přípravy 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
5-[4-[(Methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 12 až 15 (100 g, 0,34 M), hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (2 1) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby hořčík nastartoval reakci, což se projevilo šuměním. Teplota reakční směsi byla udržována na 20 až 25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce pomocí HPLC. Po dokončení redukce a transesterifíkace byla reakční směs ochlazena na 5 °C a pH bylo s použitím konc. kyseliny sírové upraveno na hodnotu 2 a reakční směs byla refluxována po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení esterifikace byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a soli hořčíku (asi 500 g) byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (250 ml) a čistý 5-[4~[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion se vysrážel jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místností po dobu 1 h (60 g, Výtěžek = 60 %, Čistota = 97 %).
Příklad 25
Příprava 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionij
- n CZ 300933 B6
Suspenze 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu, získaného podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16 až 22 (135 g, 0,44 M) a vody (540 ml, čtyřnásobný objem vzhledem k objemu, který zaujímá výchozí materiál o příslušné hmotnosti) byla převedena do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem. V průběhu 5 až 10 minut byl pomalu přidáván při 20 až 25 °C vodný roztok hydroxidu sodného (37 g NaOH v 135 ml vody). Míchání pokračovalo při teplotě okolí po další 2 až 3 h za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce, bylo pH reakční směsi upraveno na 2 s použitím konc. HC1 (teplota stoupla na asi 44 až 45 °C) a směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti. Směs byla ochlazena na přibližně 10 až 15 qC a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a vysušena ío při 60 až 70 °C při vakuu 0,1330 až 0,267 kPa, čímž byl získán 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (121 g, Výtěžek=99 %, Čistota=99,2 %).
Příklad 26
Alternativní příprava
5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyI]thiazolidin-2,4-dionu
5-[4-((ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thÍazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8 až 11 (100 g, 0,3, M), hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (2 1) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby začal hořčík reagovat, což se projevilo šuměním. Teplota reakční směsi byla udržována na 20 až 25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce HPLC. Po dokončení redukce a transesterifikace, byla do reakční směsi přidána voda (2 1) a míchání pokračovalo při teplotě okolí po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení hydrolýzy byla reakční směs okyselena na pH 2 a byla provedena extrakce ethylacetátem (3x 200 ml). Spojené organické extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Čistý 5-[4-{(karboxy)methoxy] benzy l]thiazolídin-2,4-d ion byl vysrážen jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny (60 g, Výtěžek-66 %, Čistota=97 %).
Příklad 27
Alternativní způsob přípravy 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidín-2,4-dionu
Suspenze 5-[4~[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin—2,4—dionu, získaná podle způso35 bů popsaných v kterémkoliv z příkladů 23 a 24 (135 g, 0,46 M) a vody (540 ml, čtyřnásobný objem vzhledem k objemu, který zaujímá výchozí materiál o příslušné hmotnosti) byla převedena do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem. Pomalu v průběhu 5 až 10 minut byl přidán při teplotě 20 až 25 °C vodný roztok hydroxidu sodného (37 g NaOH ve 135 ml vody). Míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 2 až 3 h, za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce bylo s použitím konc. HC1 pH reakční směsi upraveno na 2 (teplota stoupla na 40 až 45 °C) a směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti. Směs byla ochlazena na 10 až 15 QC a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a vysušena při 60 až 70 °C ve vakuu 0,133 až 0,267 kPa, čímž byl získán 5-[4-[(karboxy)ethoxy]benzyl]thiazolidin2,4-dion (121 g, Výtěžek = 99 %, Čistota = 99,2 %).
Příklad 28
Alternativní příprava 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazo|idin-2,4-dionu
5-[4~[(Methoxykarbonyl)methoxy] benzy lidm]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů po50 psaných v kterémkoliv z příkladů 12 až 15 (100 g, 0,34 M), hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (2 I) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby hořčík nastartoval reakci,
Λ
CZ 3WI933 Bó což se projevilo šuměním. Teplota reakční směsi byla udržována na 20 až 25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce pomocí HPLC. Po dokončení redukce atransesterifikace byla přidána do reakční směsi voda (2 1) a míchání pokračovalo při teplotě okolí po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení hydrolýzy byla reakční směs okyselena na pH 2 a byla provedena extrakce ethylacetátem (3x 200 ml). Spojené organické extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Čistý 5-[4-(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4— dion byl vysrážen jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny (62 g, Výtěžek=65 %, Čistota=97 %).
io Příklad 29
Příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazoIin-2-yl)methoxy]benzyI]thiazolidin-2,4dionu
Suspenze 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu získaný podle způsobů popsa15 ných v kterémkoliv z příkladů 25 až 28 (100 g, 0,356 M), N-methylanthranilamid (58,7 g, 0,391 M), a p-toluensulfonová kyselina (asi 200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem, Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150 až 155 °C, teplota olejové lázně 170 až 180 °C) po dobu 12 až 15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100 až 120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyM-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (100 g, Výtěžek-71%, Čistota =
98 %).
Příklad 30
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyM-oxo_3,4~dÍhydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4~dionu
Suspenze 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 25 až 28 (100 g, 0,36 M), N-methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M), xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (asi 200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým konden35 zátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150 až 155 °C, teplota olejové lázně 170 až 180 °C) po dobu 12 až 15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100 až 120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4~[[3-methyM-oxo-3,4-dihydrochÍnazolin-2-yl)methoxy]benzyI]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (95 g, Výtěžek =68 %, Čistota=98 %).
Příklad 31
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyM-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5--[4-[(methoxykarbonyl)methoxy|benzyl]thiazolÍdin-2,4-dionu (100 g, 0,34 M) získaná v příkladu 23 nebo 24, N-methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M) a p-toluensulfonová so kyselina (asi 200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitrní teplota 154 až 155 °C, teplota olejové lázně 174 až 180 °C) po dobu 45 až 55 h
- 15CZ 300933 B6 za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100 až 120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5[4-[(3-inethyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (71 g, Výtěžek = 53 %. Čistota = 98 %),
Příklad 32
Alternativní příprava 5[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzy 1]io thiazolidin—2.4dionu
Suspenze 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu získaná podle způsobů popsaných v příkladu 23 nebo 24 (100 g, 0,34 M), N-methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M), xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (asi 200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým i? dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem.
Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150 až 155 °C, teplota olejové lázně
170 až 180°C) po dobu 45 až 55 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100 až 120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-|]3-methyM-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin~2,4-dion jako bílá pevná látka (66 g, Výtěžek = 49 %, Čistota = 98 %).
Příklad 33
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16 až 22 (100 g, 0,32 M), N-methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M) a p-toluensulfonová kyselina (asi 200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150 až 155 °C, teplota olejové lázně 170 až 180 °C) po dobu 45 až 55 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100 až 120°C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazofidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (68 g, Výtěžek = 53 %, Čistota =
98 %).
Příklad 34
Alternativní příprava 5-[4-[[3 -methyM-oxo-3.4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzvl]thiazolidin-2/4-dionu
Suspenze 5-[4-((ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16 až 22 (100 g, 0,32 M), N-methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M), xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (asi 200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým konden50 zátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150 až 155 °C, teplota olejové lázně 170 až 180 °C) po dobu 45 až 55 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu _ 1A _
LZ KO přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100 až 120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo3.4- díhydrochinazo!in-2-yl)methoxy]benz>ljthiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (62 g,
Výtěžek = 48 %. Čistota = 98 %).
Příklad 35
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyM-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzy!]thiazolidin-2,4-dionu to
Suspenze 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidÍn-2,4-HÍionu získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16 až 22 (100 g, 0,32 M), N-methylanthranílamid (58,7 g, 0,39 M) a p-toluensulfonová kyselina (asi 200 mg) byty převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150 až 155 °C, teplota olejové lázně 170 až 180 °C) po dobu 10 až 15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena pri 100 až
120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzy]thiazolidin-2,4~dion jako bílá pevná látka (29 g, Výtěžek = 23 %, Čistota 98 %).
Příklad 36
Alternativní příprava 5-[4-[[3_methyl-4~oxo-3,4-dihydrochinazolin~2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin—2,4—dionu, získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16 až 22 (100 g, 0,32 M), N-methylanthranilamid (58,7 g,
0,39 M), xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (asi 200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150 až 155 °C, teplota olejové lázně 170 až 180 ŮC) po dobu 10 až 15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100 až 120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyM-oxo3.4- dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolÍdin-2,4-dion jako bílá pevná látka (29 g, Výtěžek = 23 %. Čistota = 98 %).
Příklad 37
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dÍhydrochinazolin-2-yI)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyI]thiazolidin-2,4-dionu získaná podle způsobů popsaných v příkladech 23 nebo 24 (100 g, 0,34 M), N-methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M) a p-toluensulfonová kyselina (asi 200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150 až 155 °C, teplota olejové lázně 170 až 180 °C) po dobu 10 až 15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakění směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka
- 17CZ 300933 B6 byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100 až I2O°C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)niethoxy]benzyl]tliiazoIidin 2,4 dion jako bílá pevná látka (28 g, Výtěžek = 23 %, Čistota = 98 %).
Příklad 38
Alternativní příprava 5-[4-[ [3-methyM-oxo-3,4-dihydroch inazo li n-2-yl] methoxy] benzy 1Jthiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu získaná podle způsoio bů popsaných v příkladech 23 nebo 24 (100 g, 0,34 M), N-methyllanthranilamid (58,7 g,
0,39 M), xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (asi 200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150 až 155 °C, teplota olejové lázně 170 až 180 °C) po dobu 10 až 15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100 až 120°C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (30 g,
Výtěžek = 23 %, Čistota = 98 %).
Příklad 39
Příprava draselné soli 5-[4-[[3-methyM-oxo~3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thÍazolidin-2,4—dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 29 až 38 (100 g, 0,25 M) byl rozpuštěn v 1 1 směsi xylen:MeOH (1:1) při 80 až 90 °C, pak bylo použito odbarvující uhlí (20 g) a směs byla zfiltrována. Do filtrátu byl pomalu v průběhu 5 až 10 min při 64 až 70 °C přidán roztok hydroxidu draselného (15,6 g hydroxidu draselného rozpuštěného v 200 ml methanolu). Míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 1 h. Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta methanolem (300 ml) a vysušena při 120 °C po dobu 1 h s výtěžkem draselné soli 5—[4—[[3— methyl-~4—oxo-3,4-dihydrochinazolín-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako skoro bílé pevné látky (98 g, Výtěžek = 89 %, Čistota = 99,5 %).
Příklad 40
Alternativní příprava draselné soli 5-[4-[[3-methyM-oxo-3.4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidÍn-2,4-dionu ío 5-[4-[[3-MethyM-oxo-3,4-dihydrochÍnazolin-2-yl]methoxy] benzy l]thiazolidin—2,4—d ion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 29 až 38 (lOOg, 0,25 M) byl rozpuštěn v 1 I směsi xylen:MeOH (1:1) při 84 až 90 °C pak bylo použito odbarvující uhlí (20 g) a směs byla zfiltrována. Do filtrátu byl pomalu v průběhu 5 až 10 min při 60 až 70 °C přidán roztok t-butoxidu draselného (31,56 g tbutoxidu draselného rozpuštěného v 200 ml methanolu).
Míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 1 h. Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta methanolem (300 ml) a vysušena při 120 °C po dobu Ϊ h s výtěžkem draselné soli 5-[4-[[3-methyM-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2~yl)methoxy]benzyl]thiazoIidín-2,4-dionu jako bílé pevné látky (100 g, Výtěžek = 91 %, Čistota - 99,6 %).
Výhody vynálezu:
• Způsob je jednoduchý a ekonomický . IQ _
BO • Systém s více rozpouštědly je nahrazen systémem s jedním rozpouštědlem • Použití drahého Pd/C pro redukci je nahrazeno relativně levnými činidly, jako je Raneyův nikl nebo soustava hořěík/alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku • Není třeba aktivace kyseliny před kondenzací pomocí N-methylanthranilamidu, Přímá kondenzace se provádí jednodušeji, neboť není tak citlivá vůči vlhkosti.
• Drahý a nebezpečný t-butoxid draselný, používaný pro přípravu draselné soli, je nahrazen hydroxidem draselným.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY is 1. Způsob přípravy 5-[4-[[3-methyI~4-oxo-314-dihydrochinazolin-2-yl]rnethoxy]benzyl|thiazolidin-2.4-dionu vzorce l který zahrnuje20 a) redukci sloučeniny obecného vzorce 2' fY*Á o ° (2Ί, kde R představuje (C|-C4) alkylskupinu, a pokud je to potřebné reesterifikaci s použitím kyseliny sírové při teplotě v rozmezí od 0 do 60 °C, za zisku sloučeniny vzorce 3' o-V*A o25 kde R má význam definovaný výše,b) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce 3za zisku kyseliny obecného vzorce 4,- 19CZ 300933 B6O (4)c) kondenzaci kyseliny obecného vzorce 4 s N-methylanthranilamidem vzorce 7O (7) přímo bez předběžné aktivace kyseliny, za zisku sloučeniny vzorce l, a pokud je to potřebnéd) konverzi sloučeniny vzorce 1 na její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že v kroku a) se pro redukci sloučeniny obecného vzorce 2' používá Raneyova niklu nebo hořčíku v alkoholu a v kroku (d) se pro přípravu draselné soli io sloučeniny vzorce 1 používá hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce
- 3' kde R má význam definovaný výše, kondenzuje přímo s N-methylanthranilamidem vzorce 7O fV^WCHs ^nh2 (7) za zisku sloučeniny vzorce 1.20 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vy značu j íc í se tí m, že redukce se provádí s použitímRaneyova niklu.
- 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že redukce se provádí v průběhu 8 až 70 hodin, výhodně v průběhu 12 až 24 hodin.
- 5- Způsob podle nároků laž4, vyznačující se tím, že redukce se provádí pri rozmezí tlaku od atmosférického do 4100 kPa, výhodně v rozmezí od atmosférického tlaku do 2700 kPa.
- 6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že redukce se provádí při teplotě v rozmezí od 15 do 70 °C, výhodně v rozmezí od 30 do 60 °C,
- 7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že čištění surového redukova5 ného produktu se provádí s použitím alkoholu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku, po němž následuje vysrážení s použitím vody.
- 8. Způsob podle nároků la2, vyznačující se tím, že redukce v kroku a) se provádí použitím směsi Mg/alkohol s l až 4 atomy uhlíku.
- 9. Způsob podle nároků 1,2a 8, vyznačující se tím, že redukce v kroku a) se provádí s použitím 4 až 12 ekvivalentů Mg, výhodně s 8 až
- 10 ekvivalenty, v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku.is 10. Způsob podle nároků 1, 2, 8 a 9, vyznačující se tím, že teplota reakce je v rozmezí od 10 až do 60 °C, výhodně od 15 do 30 °C.
- 11. Způsob podle nároků 1, 2 a 8 až 10, vyznačující se tím, že reakční doba se pohybuje v rozmezí 2 až 15 hodin, výhodně v rozmezí 6 až 8 hodin.
- 12. Způsob podle nároků 1, 2 a 8 až 11, vyznačující se tím, že všechny soli hořčíku se sráží a odfiltrují.
- 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakční doba v kondenzačním25 kroku (c) se pohybuje od 6 do 20 hodin, výhodně od 10 do 12 hodin.
- 14. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že reakční doba se pohybuje od 5 do 30 hodin, výhodně od 6 do 20 hodin.30
- 15. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že v kroku d) se připravuje farmaceuticky přijatelná sůl reakcí sloučeniny obecného vzorce l s methanolickým hydroxidem draselným nebo uhličitanem draselným v přítomnosti rozpouštědla, za zisku draselné soli sloučeniny vzorce 1.35
- 16. Způsob podle nároků 1, 2 a 15, vyznačující se tím, že přidávání methanolického roztoku hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného se provádí při teplotě od 60 do 70 °C.
- 17. Způsob podle nároků 1, 2, 15 a 16, vy z n a č u j í c í se t í m , že se po přidávání hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného reakční směs ochladí na teplotu místnosti a udržuje40 se na ní po dobu l h.
- 18. Způsob podle nároků 1, 2 a 15 až 17, vyznačující se tím, že použité rozpouštědlo je vybráno ze směsi xylen/methanol v poměru 1:1.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2060MA1998 IN187716B (cs) | 1998-09-14 | 1998-09-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001825A3 CZ2001825A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ300933B6 true CZ300933B6 (cs) | 2009-09-16 |
Family
ID=11096874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20010825A CZ300933B6 (cs) | 1998-09-14 | 1999-09-10 | Zpusob prípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6469167B1 (cs) |
| EP (1) | EP1114047B1 (cs) |
| JP (2) | JP2002524563A (cs) |
| KR (1) | KR100448179B1 (cs) |
| CN (2) | CN1295222C (cs) |
| AT (1) | ATE234834T1 (cs) |
| AU (1) | AU762353B2 (cs) |
| BR (1) | BR9914493A (cs) |
| CA (1) | CA2343883C (cs) |
| CZ (1) | CZ300933B6 (cs) |
| DE (1) | DE69906100T2 (cs) |
| DK (1) | DK1114047T3 (cs) |
| ES (1) | ES2195600T3 (cs) |
| HU (1) | HU229519B1 (cs) |
| IL (1) | IL141737A0 (cs) |
| IN (2) | IN187716B (cs) |
| NO (1) | NO317383B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510316A (cs) |
| PL (1) | PL195617B1 (cs) |
| PT (1) | PT1114047E (cs) |
| RU (1) | RU2223961C2 (cs) |
| UA (1) | UA70962C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000015638A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200101699B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003209562A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-29 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel crystalline form of 5-(4-((3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione potassium salt |
| CN103288757B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-07-01 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的制备方法 |
| KR101677340B1 (ko) | 2014-11-28 | 2016-11-29 | 이청주 | 광고용 열기구 |
| KR20160134615A (ko) | 2016-11-11 | 2016-11-23 | 이청주 | 광고용 열기구 |
| CN109867765A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-06-11 | 中山大学惠州研究院 | 一种长效缓释可降解防污聚氨酯及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| EP0593348A1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-04-20 | Adir Et Compagnie | Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP0787727A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-06 | SS Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoazine derivative or salt thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO1997041097A2 (en) * | 1996-12-31 | 1997-11-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB306228A (en) * | 1927-12-15 | 1929-02-21 | Bohn Aluminium & Brass Corp | Improvements in pistons |
| EP0454501B1 (en) * | 1990-04-27 | 2001-09-05 | Sankyo Company Limited | Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides |
| ZA936324B (en) * | 1992-08-31 | 1994-03-22 | Sankyo Co | Oxazolidine derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties their preparation and their therapeutic uses |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| CA2258949C (en) * | 1996-07-01 | 2008-05-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
-
1998
- 1998-09-14 IN IN2060MA1998 patent/IN187716B/en unknown
-
1999
- 1999-09-10 NZ NZ510316A patent/NZ510316A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 WO PCT/IB1999/001530 patent/WO2000015638A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-10 CZ CZ20010825A patent/CZ300933B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 CA CA2343883A patent/CA2343883C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 RU RU2001110171/04A patent/RU2223961C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 PL PL346532A patent/PL195617B1/pl unknown
- 1999-09-10 BR BR9914493-0A patent/BR9914493A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 DE DE69906100T patent/DE69906100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 DK DK99940422T patent/DK1114047T3/da active
- 1999-09-10 JP JP2000570176A patent/JP2002524563A/ja not_active Withdrawn
- 1999-09-10 HU HU0103517A patent/HU229519B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 US US09/763,940 patent/US6469167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 AT AT99940422T patent/ATE234834T1/de active
- 1999-09-10 PT PT99940422T patent/PT1114047E/pt unknown
- 1999-09-10 EP EP99940422A patent/EP1114047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 AU AU54399/99A patent/AU762353B2/en not_active Ceased
- 1999-09-10 CN CNB2004100826925A patent/CN1295222C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 IL IL14173799A patent/IL141737A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 CN CNB99811992XA patent/CN1231481C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 UA UA2001042425A patent/UA70962C2/uk unknown
- 1999-09-10 KR KR10-2001-7003251A patent/KR100448179B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 ES ES99940422T patent/ES2195600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-29 IN IN1150MA1999 patent/IN189187B/en unknown
-
2001
- 2001-02-28 ZA ZA200101699A patent/ZA200101699B/en unknown
- 2001-03-13 NO NO20011265A patent/NO317383B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-02-14 JP JP2011028783A patent/JP2011144179A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| EP0593348A1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-04-20 | Adir Et Compagnie | Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP0787727A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-06 | SS Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoazine derivative or salt thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| WO1997041097A2 (en) * | 1996-12-31 | 1997-11-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0051829A1 (en) | N-substituted omega-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl) alcanoic acids, salts and esters thereof, process for producing the same and these active agents containing pharmaceutical compounds | |
| US20080249319A1 (en) | Process for the preparation of 5-Carboxyphthalide | |
| CZ300933B6 (cs) | Zpusob prípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu | |
| US4282360A (en) | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid | |
| BG109916A (bg) | Метод за получаване мелоксикам и калиева сол на мелоксикам с висока чистота | |
| CZ298472B6 (cs) | Zpusob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli | |
| NO165307B (no) | Rammekonstruksjon. | |
| KR20020052213A (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| US7459553B2 (en) | Process for the preparation of carboxamide compounds | |
| US4599406A (en) | Process for preparing 2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives and intermediates therefor | |
| HU194254B (en) | Process for producing new thieno-1,2-thiazol derivatives | |
| MXPA01002550A (en) | An improved process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione derivatives | |
| US5248817A (en) | Process for aromatic bromination | |
| Fourmaintraux et al. | Synthesis of new phthalazinyl compounds as potential inhibitors of aldose reductase and sorbitol dehydrogenase | |
| WO1993002036A1 (en) | Novel process for aromatic bromination | |
| SK281219B6 (sk) | Spôsob výroby benzotiazepínových derivátov | |
| WO1991005772A1 (fr) | Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR860001878B1 (ko) | 피라졸 유도체의 제법 | |
| KR900003882B1 (ko) | H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| KR920005417B1 (ko) | 디벤조티에핀 유도체의 제조방법 | |
| KR100730623B1 (ko) | 5-카복시프탈리드의 제조방법 및 시탈로프람의 생성을위한 그것의 사용 | |
| JPH07215968A (ja) | アゼラスチンの製造方法 | |
| EP2102216A1 (fr) | Derive fluore de ouinoleine-2(1h)-one, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese | |
| BE606659A (cs) | ||
| CH618982A5 (en) | Process for the preparation of new thiazolo[3,4-b]isoquinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160910 |