HU229519B1 - Improved process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione derivatives - Google Patents

Improved process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU229519B1
HU229519B1 HU0103517A HUP0103517A HU229519B1 HU 229519 B1 HU229519 B1 HU 229519B1 HU 0103517 A HU0103517 A HU 0103517A HU P0103517 A HUP0103517 A HU P0103517A HU 229519 B1 HU229519 B1 HU 229519B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
reaction
hours
compound
reaction mixture
Prior art date
Application number
HU0103517A
Other languages
English (en)
Inventor
Prabhakar Chebiyyam
Rajender Kumar Potlapally
Chinna Bakki Reddy Gade
Balaram Mahanti Satish
Ramabhadra Sarma Mamillapalli
Om Reddy Gaddam
Original Assignee
Reddys Lab Ltd Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reddys Lab Ltd Dr filed Critical Reddys Lab Ltd Dr
Publication of HUP0103517A2 publication Critical patent/HUP0103517A2/hu
Publication of HUP0103517A3 publication Critical patent/HUP0103517A3/hu
Publication of HU229519B1 publication Critical patent/HU229519B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A jelen találmány tía2olldln-2,4-dton~származékok javított eljárásával foglalkozik. Közelebbről,. a találmány javított eljárást nyújt az (1) képletű 5-[4-[(3-medl-4-oxo~3,4~díhídrokinazolin-24l)~metoxij-benzin-tlazolídín-2s4dlon és gyógyászati szempontból alkalmazható sói előállítására, mely vegyület •antldíabetikumként alkalmazható.
A WO 97/41097 közzétételi számú nemzetközi szabadalomban leírtuk az (1) képletű S-j4-[{3-metíl-3-oxö-3,4-dlhldrökinazoiín-2-íl)-metoxíl-benzil]~tíazoiidin-2)4-diön szintézisét. A (2) képletű vegyűiefnek a sztöehlometnkus mennyiségben alkalmazott, nagyon költséges palládium/szén (Pd/C) katalizátorral történő redukálásával jutunk hozzá a megfelelő (3) képletű telített vegyölethez. A (3) képletű etil-észtert metanoi/vlz/ /nátrium-karbonát reagenssel hídroíízáiva, 80 %-os hozammal kapjuk meg a (4) képletö savat egy munkaigényes feldolgozási eljárás után, mely magába foglalja a metanol eltávolítását, majd vízzel velő hígítás után a szennyezések szerves oldószeres extrahálással történd eltávolítását és végűi a reakciókeverék pH értékének beállításával a fopletö kívánt savklcsapást. A (4) képletű savat aktiváljuk vagy oly módon, hogy plvaloíí-klorlddal reagállatva az (őj képletű kevert anhldrideí állítjuk elő, vagy tionil-kloriddal reagáltatva (6) képletű savkloddot képzőnk.
Az (5) vagy (6) képletű aktivált származékokat (7) képletű N-metliantranllamiddal kondenzálva, megkapjuk a (8) képletű amidet. A (S) képletű amidet xilel/ecetsav elegyben forralva vlsszafoiyató hűtő alatt 20-30 órán át, gyűrüzárássai kb,
Sö %-os hozam mellett jutunk hozzá az (1) képletü vegyülettfezCÁz (1) képletü vegyülelnek káhum-terc-hutoxiddal metanolban történő magáltatásával kapjuk meg a (9) képletü megfelelő káliumáét Az eljárás reakcióíépéseit az 1. ábrán mutatjuk be.
A fentiekben leírt eljárás méretnőveiésekof az alábbi nehézségekkel találkozunk;
- A (3) képletü vegyület előállítása sztőcbiometrikus mennyiségű Pd/C katalizátort igényel; A nagyon költséges Pd/C katalizátor alkalmazása teszi ki az eljárás összköltségének közel 70 %~át. A reakció végrehajtása kb. 40 órát igényel, ami szintén tovább emeli a köítséqe
- A (3) képletü vegyületnek mefanol/víz/nátrium-karbenát reagenssel történő (4) képlete szabad savvá hidrolizálása a feldolgozást nagyon munkaigényessé teszi, minthogy magába foglalja a metanol: eltávolítását, a. vízzel való hígítás után a szennyezések szerves oldószeres extrakciőval történő eltávolítását, majd a kívánt (4) képletü sav kicsapáséhoz a reakelőkeverék pH értékének beállítását. A reakcióidő hosszú, több, mint 12 óra, továbbá a hozam (80 %) sem túl jó.
- A (4) képletü savnak (5) képletü kevert anhídnddé alakításával történő aktiválása különféle reagensek, úgy, mint plvaloli-klorid, tnetÜ-amin és oldószerek, például dlkíör-metán alkalmazását igényli, ami tovább bonyolítja a reakciókeverék összetételét. A (4) képletü savnak (6) képletü savkloriddá való alakítása pedig korroziv reagenseket, például tíoníl-kíorídoí Igényel, A reakciók továbbá nedvességre érzékenyek.
- A megelőző lépésben alkalmazott számos reagens miatt, a (8) képletü amid köztestermék kinyerés nagyon komplikált és alacsony hozamú (80 %-os).
- A (8) képletü amid köztestermék gyűrűzárása csak alacsony hozammal 50 %) eredményezi az (1) képletü vegyületet, és a reakcióidő is hosszú (- 40 óra).
r < <>«» ♦
A * «AJ*
-> A (9). képletö káliumsó előállítása kállum-tere-feutcxidot IgéTtyelRamr nemcsak veszélyes: de költséges Is, gazdaságtalanná téve az eljárást.
Tekintettel az (-1) képletö 544-f(3~metíl~4-oxo-3,4-d!hídrokínazolin-2-i0-metoxi]» -benzll1~tiazoiidin“2,4“dlon fent ismertetett előállítási eljárásának említett nehézségeire olyan új, javított eljárás kifejlesztésére törekedtünk, mely kevésbé költség- és időigényes, valamint méretnövelése is egyszerűbb.
A találmány tárgya tehát olyan javított eljárást nyújtani az (1) képletö- 5-(4-((3~meflÍ-4“Oxo-3,4-dlhidrokinazQÍin~2-il)-metoxij-benzin~tia20lidln-2,4-dion előállítására, mely az említett nehézségeket elkerüli.
A találmány további tárgya olyan javított eljárás nyújtani az (1 j képletö 5-(44(3-meti!-4~oxo-3,4-dihidrokinazolÍn~2-il)~metoxlj-benzin~tlazolidin-2,4-dion előállítására, mely költséges és veszélyes vegyszereket nem alkalmaz, ezáltal az eljárás nemcsak gazdaságos, hanem biztonságos is.
A találmány további tárgya olyan javított eljárást nyújtani az (1) képletö 5-(4-((3-metiS-4-oxo-3,4-dihidrokinazolln~2-il)~metoxlj-benzilj-tiazolidin-2,4-dion előállítására, mely nagyon egyszerű méretnagyltási eljárást tesz lehetővé.
A jelen találmány szerinti javított eljárás azon a felismerésünkön alapszik, hogy a (23 általános képlefű - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - vegyület redukálásához Raney-nikkel vagy magnézium/metanol redukálószer alkalmazható, ami nemcsak csökkenti a redukció költségeit, hanem hatékonyabb redukciót is eredményez. Továbbá a (3’) általános képletö - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - és a (4) képlefű vegyület előektiválás nélkül, közvetlenül kondenzálható a :(7) képletö N-metil-antranilamlddai, (1) képletö vegyöletet eredményez, ami tovább egyszerűsíti es gazoasagosabba teszi az e . ί · ί”..' **’ < Az Ο) képletű S-(4-f{ 3-metiM-ox.o-3,.4-othidroksnazc:hK~2~il)~metoxil-benz!lj-tlazölidín-2,4~díon jelen találmány szerinti, javított előállítási eljárása az alábbi lépésekből áll;
(a) a (2’} általános képletö - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - vegyüietet 1-4 szénatomos alkoholban vagy azok elegyéhen Raney-nikkelí vagy magnéziumot használva redukáljuk, és - ha szükséges - kénsavat alkalmazva., 0-60X hőmérsékleten újra. észterezzük, a (3’} általános képletö vegyüietet nyerve, ahol R jelentése a fentiek szerint meghatározott;
(b) a (3!) általános képletö vegyüietet - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott - a szokásos módszerekkel (4) képletö savvá hidíGlizáljok;
(c) a (4) képletű savat előaktiválás nélkül, közvetlenül reagáltatjuk a (7) képletű N-metil-sntranilamiddal (1) képletö vegyüietet nyerve, és ha szükséges, (d) az (1) képletö vegyüietet a szokásos módszerekkel gyógyászati szempontból alkalmazható sójává alakítjuk,
A jelen találmány szerinti eljárás egyik megvalósítási módja, hogy az (a) lépesnél nyeh (3! j általános képletű - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott - vegyüietet közvetlenül reagáltatjuk a (7> képletö N-metil-antranilamlddal, megkapva az (1) képletö vegyüietet A reakciókat a 2, ábrán szemléltetjük,
A (2'} általános képletű vegyület - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott redukálásához 40-130 % (tömeg/térfogat), előnyösen 100 % (tömeg/térfogat) Raney-nikkelt használunk, A reakció 3-70, előnyösen 12-24 óra alatt teljes, 15-7CTC, előnyösen 3Q~60°C hőmérsékleten, légkön nyomás és 600 psi, előnyösen légköri nyomás és 400 psl közötti hídrogéngáz nyomáson. A nyersterméket alacsony szénatomszámú alkoholban, például metanolban, etanolban és hasonlókban vesszük fel. és víz hozzáadásával csapjuk ki, így 89-90 %-os összhozammal egy 37-99 %-os tisztaságú (3‘) általános képletű vegyülethez jutunk. A redukcióhoz magnéziumot használva (4-12, * ** * ♦* előnyösen 8-10 egyenértéktömegnyít) és 1-4 szénatomos áfkohőiban vagy -alkoholok «legyében 1Ö°C és StFC, előnyösen 15°C és 3Ö*C közötti hőmérsékleten végezve a reakciót,
2-15 óra, előnyösen 8-8 óra alatt a (4) képietű sav és a (3') általános képietű - ahol R jelentése a fent
Magnézíum/1-4 szénatomos alkohol keverékében 2-15, előnyösen 8-8 órán át végzett reakció után vagy vizet adunk a reakciókeverékhez, és a reakciót folytatjuk, (4) képietű, tiszta vegyületet nyerve, vagy kénsavval a reakciókeverék kémhatását pH ~ 2 értékre állítjuk be és 2-15, előnyösen 6-8 órán át .visszafolyató hűtő alatt forraljuk a keveréket, (3!) általános képietű - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott. - tiszta észterhez jutva, A szervetlen sók kvantltatlve kicsapódnak magnézium-szulfát alakjában. A (3!) általános képletü észtert nátrium-hidroxid vizes oldatával hldrcíizálva, 95-99 %-os tisztaságú 14} képletü savat nyerünk 37-99 %-os hozammal, A reakcióidé erőteljesen lecsökken a fent tárgyalt nemzetközi szabadalom eljárásának 12 órájával szemben kb. 2 órára. A feldolgozás is rendkívülien leegyszerűsödik, csak a pH értéket keli beállítani, hogy megkapjuk a (4) képletü kívánt savat A (4) képletü savat 8-20, előnyösen 10-12 órán át közvetlenül kondenzálva (7) képietű N-matlI-antranilamlddal a sav elöaktiválása nélkül jutunk az (1) képietű vegyüleihez, A hozam ~ 70 %-os, a termék tisztasága - 99 %-os.
Ettől eltérő módon, a (3'j általános képietű - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott - észtert Is kondenzálhatjuk. 5-30, előnyösen 8-20 órán át a (7) képletü N-metlI-antahíamlddal, habár ilyenkor az (1) képietű vegyületet csak alacsony hozammal (20 %} kapjuk meg. A reakcióidőt 40-50 órára emelve azonban a hozam ez esetben is javítható, maximum 69 %~ra, A kapott (1) képletü vegyületet 80~7öX hőmérőén metanolcs káíium-hidroxidöak kálium-karbonáttal vagy káiium-terc-butoxiddai ο « # * ♦ „ * * ♦ *·**/* rsaoáltatva, majd a reakoiókeverékef szobahőmérsékletre hűtve, es ezen a hőmérsékleten: tartva 1 órán át
-90 %· os hozammal gyogyászatllag alkalmazható minőségű (9) képletű káliumsót kapunk. A reakciót oldószerben, például xilol/metanői 1:1 arányú elegyében végezhetjük. Hasonló módon, a szokásos módszerekkel az (1) képletű vegyület gyógyászati szemponttól alkalmazható más sói is elöállíthatók.
A jelen találmány javított eljárást nyújt a (2) képletű vegyűletnek (10) képletű p~ hidroxi-benzaldebidbő! és (11) általános képletű alkíl-halogén-acetátból történő előállítására is, Az eljárás az alábbi lépésekből álí:
(a) a (10) képletű p-hidroxl-benzaldehidet (11) általános képletű - ahol „Hab jelentése halogénatom, például fluor-, klón, brőm- vagy jódatom és R jelentése a fentiekben meghatározott - alkil-halogén-acetáttal reagáltatjuk aromás szén,hidrogén oldószerek, bázis, alkil- vagy ahlszulfonsav és jód jelenlétében, a (12) általános képletű - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott - vegyületet nyerve;
(b) a (12) általános képletű - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott - vegyületet oldószerben vagy anélkül (13) képletű tlazolidin-2!4-dionnal reagáltatjuk katalizátor jelenlétében., a (2!) általános képletű vegyülethez jutva.
A reakciófolyamatot a 3. ábrán mutatjuk be.
A reakciót aromás szénhidrogén oldószerekben végezhetjük, például benzolban, toluolban, xllofban és hasonlókban, illetve ezek elegyében. A bázis lehet alkáiifémvagy alkáílíöldfém-karhonát vagy -hidrogén-karbonát, például kálium-karbonát, kállum-bddroaén-karbonáL nátrium-karbonát, kalcium-karbonát vagy hasonló. Alkil- vagy aril-szulfonsavként használhatunk metánszulfonsavaf, eiánszulfonsavat propánszulfonsavat, p-iöluoíszulfbnsavat, benzoiszuíronsavat p-nltro~benzoiszulfonsavat és ha~ sonlökat.
«-»♦ X χ« ♦ φ ♦ ♦ φ ·»·*♦*
Megfigyeltük, hogy a jód aktiválja a (11) általános képtotíf ahol „Hal” jelentése halogénatom, például fluor-, klór- hrőmafom, R jelentése a fentiekben meghatározott vegyület haiogéncsoportját, gyorsítja a reakciót, miközben alkil- vagy anl-szulíonsav jelenlétében Dean-Siark hűtő alatt forraljuk a reakciökeveíéket Ilyen körülmények között a reakció 3-1Ö, előnyösen 6-7 óra alatt teljes, az előző eljárás - 18 órájával szemben. Továbbá a reakciókeverék feldolgozása egyszerű, vizet adunk a reakciókeverékhez és az oldószeres fázist elválasztjuk. Az elválasztöft'szerves fázist közvetlenül felhasználjuk a következő lépéshez, a (12) általános képletű - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott - vegyületet (13) képletű tlazoiidín-SP-díonnal reagáltatva. Minthogy ebben a lépésben a vizet azeotróposan eltávollfottuk, nincs szükség az oldószeres fázis szárítására. Ez az eljárás nemcsak egyszerű és biztonságos oldószert alkalmaz, de adott esetben a (12) általános képletű - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott - vegyöíet ketiépeses előállítása egy reakoiőedényhen elvégezhető. A (12) általános képletű vegyületet jó hozammal (80 %) és tiszta állapotban (90 %) kapjuk
A (12) általános képletű vegyület (13) képletű vegyülettel való reagáltatását oldószerben vagy anélkül hajthatjuk végre. Az oldószer lehet toluol, xliol vagy hasonló. Katalizátorként benzoesavat, plperídínt vagy hasonlót használunk. A reakelökeveréket vlsszafoiyató hütő alatt 6-8 órán át forralva, a (2h képletű vegyületet -- 85 %-os hozammal kapjuk meg.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A cél kizárólag szemléltető oéizatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
-metoxlhbenzaldehíd előállítása ν ***..» * * * ♦ *** *
250 g (2,05 mól) 4-hidroxt-benzaldehidet, 565 g (4,Ő9 mól) kálium-karbonátot,
2,5 liter toluolt, 39 g (0,21 mól) p-toluiszuifonsavat és 2 g (katalitikus mennyiségű) jódét mérünk egy mechanikai keverővei és Dean-Stark hűtővel ellátott. 5 literes, négynyakú gömblombikba. 341 g (2,06 mól) etil-bróm-acetátot adunk a reakciókeverékhez, és 6-8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, mialatt a vizet azeotróposan eltávolítjuk. A reakció előrehaladtát vékonyréteg-kromafográfiával (VRK) követjük nyomon. Miután a reakció teljes, vizet adunk a reakciókeverékhez, a szerves fázist elválasztjuk és vizes fázist 2x500 ml tóiuoíla! extraháljuk'. Az egyesített szerves fázisokat sócldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 407 g (98 %) 4-((karboetoxi)~metoxi)-benzaldehldét .kapunk, olajos anyag alakjában. A kapott termék 99 %-os tisztaságú.
250 g (2,05 mól) 4-hidroxi-benzaldahidet, 565 g (4,09 mól) kálium-karbonátot,
2,5 liter toluolt, 39 g <0,211 mól) p~töleiszuífonsavat és 2 g (katalitikus mennyiségű) jódat mérünk agy mechanikai keverövei és Öean-Sfark hűtővel ellátott, 5 literes, négynyakű gőmblombikba. 251 g (2,05 mól) etil-kldr-acatátot adunk a reakciókeverékhez, és 8-8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, mialatt a vizet azeotróposan eltávolítjuk. A reakció előrehaladtát vókonyréteg-krcmatográfiával (VRK) követjük nyomon, Miután a reakció teljes, vizet adunk a reakciókeverékhez, a szerves fázist elválasztjuk és vizes fázist 2x500 ml toiuoilai extraháljuk.. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 395 g (93 %) 4-((karboetcxl)-mefoxl)-benzaldehldet kapunk olajos anyag alakjában. A kapott termék 99 %-os tisztaságú.
A ♦ * *
Γ
Óa'V',/ Vj (2,05- mól) 4-bldroxl~benzaldehidef, 565 g (4,Ötí mól) kálium-karbonátot,
2,5 liter xilóú, 39 g (9,21 mól) p-folulszullónsavat és 2 g (katalitikus -mennyiségű) jódot mérünk egy mechanikai keverővei és Dean-Stark hűtővel ellátott, 5 literes, négynyakú gömbiombikba. 341 g (2,05 mól) efil-hrőm-aeeíátot adunk a reakciókeverékhez, és 6-6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, mialatt a vizet azeotrőposan eltávolítjuk. A reakció előrehaladtát vékonyréteg-kromatográkéval (VRK) követjük nyomon. Miután a reakció teljes, vizet adunk a reakciókeverékbez, a szerves fázist elválasztjuk és vizes fázist 2x500 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 406 g (97 %) 4-((kar.boetoxí)-metoxi)~ -benzaidehídet kapunk olajos anyag alakjában. A kapott termék 99 %-os tisztaságú.
250 g (2,05 mól) 4-bidroxi-benzaldehldet, 565 g (4,09 mól) kálium-karbonátot,
2,5 liter toluolt, 29 g (9,21 mól) metánszuifonsav és 2 g (katalitikus mennyiségű) jódat mérünk egy mechanikai keverövel és Dean-Stork hűtővel ellátott, S literes, négynyakú gömbiombikba. 341 g (2,95 mól) etll-bröm-aoetátot adunk a reakciókeverékbez, és 6-6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, mialatt a vizet azeotrőposan eltávolítjuk. A reakció előrehaladtát vékonyréteg-kromatagráfiávai (VRK) követjük nyomon. Miután a reakció teljes, vizet adunk a reakciókeverékbez, a szerves fázist elválasztjuk és vizes fázist 2x500 ml toiuoilal extraháljuk.. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepároiva 499 g (94 %.) 4-{(karböetoxl)-meiöxí)-benzaldehidet kapunk olajos anyag alakjában, A kapott termék 99 %-os tk > *
250 g (2,05 mól) 4-hldröxi-benzaidehídet, 565 g (4.ÖS mól) kálium-karbonátot,
2,5 liter toíuolt,. 23 g (0,21 mól) etánszulíonsavat és 2 g (katalitikus mennyiségű) jődot mérünk egy mechanikai keverőve! és Dean-Stark hűtővel ellátott, 5 literes·, négynyakú gömbiomblkba. 341 g (2,05 mól) etil-bróm-acetátot adunk .a reakciőkeverékhez, és 6-8 őrén át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, mialatt a vizet azeotróposan eltávolítjuk. A reakció előrehaladtát vékönyréteg-krcmatográfiával (VRK) követjük nyomon. Miután a reakció teljes, vizet adunk a reakciőkeverékhez, a szerves fázist elválasztjuk, ás vizes fázist 2x500 ml toluollal extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat sooldatta! mossuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 395 g (83 %) 4~({katboefoxi)~meíoxl)~ -henzaldehidet kapunk olajos anyag alakjában. A kapott termék 99 %-os tisztaságú.
»hid előállítása
250 g (2,.05 möl) 4-hidfoxl-banzaldehldet, 565 g (4,99 mól) kálium-karbonátot,
2,5 liter toiuott, 39 g (0,21 mól) p-folulszuifonsavaf és 2 g (katalitikus mennyiségű) jődot mérőnk egy mechanikai keverővei és Dean-Stark hőtövei ellátott, 5 literes, négynyakü gömbiomblkba. 314 g (2,05 möl) metii-hrőm-acetátcf adunk a reakciókeverékhez, és 88 órán át visszafolyatő hütő alatt forraljuk, mialatt a vizet azeotróposan eltávolítjuk. A reakció előrehaladtát vékonyréteg-kromatográfiávai (VRK) követjük nyomon. Miután a reakció teljes, vizet adunk a reakciőkeverékhez, a szerves fázist elválasztjuk és vizes fázist 2x500 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sőoldattal mossuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 385 g (97 %) 4-((karboetoxl)-metoxí)-benzaldehidef kapunk olajos anyag alakjában. A kapott termék 99 %-os tis xl)~m
*. *
250 g (2,05 mól) 4-h:idfoxt-benzaldehídet, 565 g (4,09’ mól) Kálium-karbonátot,
2,5 liter toluolt, 39 g (0,21 mól) p4oiuiszulfansavaf és 2 g (katalitikus mennyiségű) jódot mérünk egy mechanikai keverővei és DeamStark hűtővel ellátott, 5 literes, négynyakú gőmblombikba, 223 g (2,05 mól) metil-klőr-acetátot adunk a reakció-keverékhez, és 8-8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, mialatt a vizet azeoíróposan eltávolítjuk. A reakció előrehaladtát vékohyréteg-kfomatográfíával (VRK) követjük nyomon. Miután a reakció teljes, vizet adunk a reakciókeverékhez, a szerves fázist elválasztjuk és vizes fázist 2x500 ml íoleoliai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoidattaí mossuk, és csökkentett nyomáson feepárolva 380 g (95 %) 4-((karböetoxi)~metoxi}~ -benzaldehidet kapunk olajos anyag alakjában. A kapott termek 99 %-os tisztaságú.
5-PHÍk
640 g (3,08 mól) az 1-5, példák bármelyike szerint előállított 4-((karboetoxi)-meloxl)-benzaidehldet, 380 g (3,08 mól) 0^ζοΙίόίη-2,4-εϋοη<, 45 ml (0,55 mól) pipehdint, 45 g (0,37 mól) henzoesavat és 3 liter tolunk mérünk egy mechanikai keverővei és Dean-Stark hűtővel ellátott, 5 literes nógynyakű gőmblombikba. A reakciókeveréket 8-8 órán át forraljuk vlsszafoiyatö hűtő alatt, mialatt a reakció előrehaladtát VRK-val követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket 1Ö*C hőmérsékletre hütjük, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, 2x250· ml toluollal mossuk és 80°C hőmérsékleten 1-2 órán át szárítjuk, 790 g (84 %) 5-(4-[(karboetoxi>metoxí:]l-benziiidin]r -iÍ8Zölidin~2,4-dionf nyerve. A termék 93 %-os tisztaságú.
lídin-2,4-dion előállítása 540 g (3,08 mól) az 1-5. példák bármelyike szerint előállított 4-((karboeíoxi)~ ]etoxi)“henzaldehídet, 360 g (3,08 mól) tiazolldln-2,4~dlont, 45 ml (0,55 mól) φ ί* * « ♦ ϊ
Φ * ; k* φ * -· , *
Μ-*·* ’ pipendínt, 45 g (0,37 mól) benzoesavat és 3 liter xilolt mérünk egy mechanikai keverővei és Dean-Stark hűtővel ellátott, 5 literes, négynyakú gőmblombikba. A reakciökeveréket 8-8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, mialatt a reakció előrehaladtát VRKval követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket 10eC hőmérsékletre hűljük, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük, 2x250 mf xifoflal mossuk és 8ÖX hőmérsékleten 1-2 órán át szárítjuk, 795 g (85 %) 5-[4-((karboetoxi)-metoxÍj-ben.ziiidÍnj:-tiazolidin-2,4~diont nyerve, A termék 98 %-os tisztaságú.
10. példa
250 g (2,05 mól) 4-hidroxi-benzaídehidet, 565 g (4,09 mól) .kálium-karbonátot,
2,5 liter tolnait, 39 g (0,21 mól) p-tolublszuifonsavat és 2 g (katalitikus mennyiségű) jódét mérünk egy mechanikai keverővei és Dean-Stark hűtővel ellátott, 5 literes négynyakú gőmblombikba, 341 g (2,05 mól) etíl-bróm-acetátot adunk a reakciókeverékhez és vlsszafoiyató hőtő alatt 6-8 órán át forraljuk, miközben a vizet azeotrőposan eltávolítjuk. A reakció előrehaladtát VRK-val követjük nyomon. Miután a reakció teljes, vizet adunk a reakciókeverékhez, és a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2x500 ml toluoilal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egy mechanikai keverövel és Dean-Stark hűtővel ellátott, 5 literes négynyakú gőmblombikba visszük, 230 g (2,05 mól) tiazolidin-2,4-diont, 30 ml (0,30 mól) piperidint, és 30 g (0,20 mól) benzoesavat adunk hozzá, A reakció-keveréket 8-8 órán át vlsszafoiyató hűtő alatt forraljuk, mialatt a reakció előrehaladtát VRK-val követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket 10°C hőmérsékletre hűljük, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 2x250 ml toiuoílei mossuk, majd 8QX hőmérsékleten 1-2 órán át szárítjuk, 473 g (75 %) 5-|4-{(karbcetoxl)~metoxij-benzilidinj~tlazohóin~2,4-dicnt kapunk. A kapott termék 98 %-os tlsztasáoű.
250 g (2,05 mól) 4-hldroxÍ~óenzalÖehldet, 565 g (4,09 mól) Kálium-karbonátot
2,5 liter xiloit, 39 g (0,21 mól) p-toluolszulfonsavat és 2 g (katalitikus mennyiségű) jódot mérünk egy mechanikai keverővel és Dean-Stark hűtővel ellátott, 5 literes négynyakú gömblombikba. 341 g (2,05 mól) eil-brónvaceíátöt adunk a reakció-keverékhez és •vísszafoiyató hűtő alatt 6-6 érán át forraljuk, miközben a vizet azeotrópo-san eltávolítjuk. A reakció előrehaladtát VRK-val követjük nyomon. Miután a reakció teljes, vizet adunk a reakciókeverékhez, és a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2x500 -ml xllolíal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat egy mechanikai keverővei és DeanStark hűtővel ellátott, 5 literes négynyakú gömblombikba visszük, 239 g (2,05 mól) tlazeiidin-2,4dlcnt, 30 ml (ö;3ö mól) piperidint -és 30 g (0,20 mól)· benzoesavat adunk hozzá. A reakclökeveréket 6-8 órán át visszafolyató hűtő- alatt forraljuk, mialatt a reakció· előrehaladtát VRK-vaí követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakclökeveréket íö*C hőmérsékletre hütjűk, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 2x250 mi toluollal mossuk, majd 8Ö*C hőmérsékleten 1-2 órán át szárítjuk, 474 g (75 %) 5-(4-[(karboeto.xi)-metoxi]-benzllidinHazolidin-2)4~d.iönt kapunk., A kapott termék 96 %-os tisztaságú,.
500 g (2,56 mól) a 6. vagy 7, példában leírtak szerint előállított 4-((karbomefoxi)-met.oxi)-benzaldehiÖet, 302 g (2,58 mól) tiazolidin~2,4-diont, 38 ml (0,46 mól) piperidint, 38 g (0,31 mól) benzoesavat és 3 liter toluolt mérünk egy mechanikai keverővei és Dean-Stark hűtővel ellátott, 5 literes négynyakú gömblombikba. A reakciókéverőket 6-8 órán át forraljuk visazafoiyafö hűtő alatt, mialatt a reakció előrehals
- * -‘1 * . A « X * Af „ » « ·♦»♦ ... * *.v> <eK«
VRK-val követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket 1Ö*C hőmérsékletre hűljük, az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 2x250 ml toluollal mossuk, majd 80”C hőmérsékleten 1-2 órán át szárítjuk, 645 g (85 %} 5~j4~í(karbometoxi)-metoxi]-benzllldinj-tlazolídín-2,4-dlont nyerve. A kapott termék 98 %-os tisztaságú.
500 g (2,55 mól) a 8. vagy 7, példában leírtak szerint előállított 4-((karbometoxl)-metoxh-benzaidehidet, 302 g (2,58 mól) tíazQÍidin-2,4-dlont, 35 mi (0,46 mól) pipendínt, 38 g (0,31 mól) benzoesavat és 3 liter xll-oit mérünk egy mechanikai keverővei és Dean-Stark hűtővel ellátott, 5 literes négynyakú gómblombikba. A reakciókeveréket 6-8 órán át forraljuk visszafolyaíó hűtő alatt, mialatt a reakció előrehaladtát VRK~ val követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciőkeveréket 10°C hőmérsékletre hütjük, az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 2x250 ml xslolial mossuk, majd 80aC hőmérsékleten 1-2 órán át szárítjuk, 647 g (85 %) 5-(4-[(ka.rbometoxi>
5xij~benzilidinj-tlazeiidín~2,4-dient nyerve. A kapotttermók 98 %-os tisztaságú,
250 g (2,05 mól) 4-hldroxi-benzaidebldet, 565 g (4,09 mól) kálium-karbonátot,
2,5 liter toluolt, 39 g (0,21 mól) p-toíuoiszulfonsavat és 2 g (katalitikus mennyiségű) jódot mérünk egy mechanikai keverővei és Dean-Stark hűtővel ellátott, 5 literes négynyakú gömblombikba. 223 g (2,05 mól) metll-kíér-aoetátot adunk a reakciókeverékhez és visszafolyató hűtő alatt 8-8 órán át forraljuk, miközben a vizet azeotróposan eltávolítjuk. A reakció előrehaladtát VRK-vat követjük nyomon. Miután a reakció teljes, vizet adunk a reakciőkeverékhez, és a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2x500 ml toiuolíal extrabáljuk. Az egyesített szerves fázisokat egy mechanikai keverővei és •X « *-η »« :
« a *
Dean-Stark hűtővel ellátott, 5 literes négynyakú gömbiombíkba visszük, 234 g (2,00 mól) tiazolidin-2s4-dioni, 30 ml (0.,30 múl) piperidlnt, és 30 g (0,20 mól) benzoesavat adunk hozzá. A reakciókeveréket 6-8 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, mialatt a reakció előrehaladtát VRK-val követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket 10öC hőmérsékletre hűtjök, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 2x250 ml to~ iuölial mossuk, majó 60öC hőmérsékleten 1-2 órán át szárítjuk, 460 g (76 %) 6-j4~ -{(karboetoxi)-metofxj-benziíidinHíazolí:dín-2,4-dbnt kapunk.. A kapott termék 96 %-cs tisztaságú.
15, példa
250 g (2,05 mól) 4-hidroxí-benzatóehidet,. 565 g (4,09 mól) kálium-karbonátot,.
2,5 liter xilolt, 39 g (0,21 mól) p-foluolszulfonsavat és 2 g (katalitikus mennyiségű) jödot mérünk egy mechanikai keverővei és Dean-Stark hűtővel ellátott, 5 literes négynyakü gömblombikba. 223 g (2,05 mól) metil-klór-aoefátot adunk a reakclökeverékhez és visszafolyató hűtő alatt 6-8 órán át forraljuk, miközben a vizet azeotróposan eltávolítjuk. A reakció előrehaladtát VRK-val követjük nyomon, Miután a reakció teljes, vizet adunk a reakciókeverékhez, és a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2x500 ml xilollal extraháijuk, Az egyesített szerves fázisokat egy mechanikai keverővei és DeanStark hűtővel ellátott, 5 literes négynyakú gömblomhlkba visszük, 239 g (2,05 mól) tiazoildln-2,4-diont, 30 ml (0,30 mól) piperidlnt, és 30 g (0,20 mól) benzoesavat adunk hozzá. A reakcíőkeveréket 6-8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, mialatt a reakció előrehaladtát VRK-val követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket 1Ö°C hőmérsékletre hűtjük, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 2x250 ml xiloiíaí mossuk,. majd SÖ°€ hőmérsékleten 1-2' órán át szárítjuk, 465 g (77 %) 5-(4« » » « * φ * « » :* χ«« « « **♦* ~((karboetoxi)-metoixj~benzilidinj-tiazolídin-2,4-dlont kapunk. A kapottWmék 98 Bó-os tí ö *V' 'U::wA»
60- ml Raney-nikkeit egymás után 2x250 mi vízzel, 2x150 mi metanollal és ml etií-acetáttal mosunk, majd a -Raney-nikkeit egy 2 literes autokláv edénybe visszük és 800 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezután 100 g (0,33 mól) a 8-11. példák bármelyike szerint előállított 5-(4-((karboetoxlj~metoxi1-benzliídínj-tiazolídln-2,4~diont és 600 ml etíl-acetátot adunk a reakciókeverékhez.. A reakdőkeveréket 400 psi nyomású hidrogéngáz. alatt szobahőmérsékleten 20-39 órán át hidrogénezzük, és a reakció előrehaladtát HPLC analízissel követjük nyomon. Miután a reakció teljes a katalizátort kiszűrjük, és a szürietet csökkentett nyomáson bepótolva. egy olajos terméket kapunk. Ezt az olajos terméket erősen csökkentett nyomáson tartjuk 95-97 g (94-96 %) szilárd 5-(4~ 4(karboetoxi)-metöXÍj-benzílHiazolídín~2,:4-dlont nyerve. Ennek a nyersterméknek a tisztasága a HPLC analízis szerint 56-95 %-os. Az így kapott nyers 644-((karboetoxi)~ -metoxij-benzlíj-tiazolldín-SA-dlont 200 ml forró metanolban oldjuk és egy mechanikai keverővei és adagoló tölcsérrel ellátott 2 literes háromnyakú gömbíomblkba visszük. Az adagoló tölcséren keresztül 30 perc alatt cseppenként 400 ml ionmentes vizet adunk hozzá erőteljes kevertetes mellett, miközben fehér anyag csapódik ki. A kevertetést további 30 percen át folytatjuk, mialatt újabb 200 ml vizet adunk a reakció-keverékhez. A termék teljes kicsapásához további 15 percen keresztül ke-vertetjük a keveréket. A kevertetést még egy órán át folytatva a terméket kiszűrjük, 20Ö ml mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, 85 g (SS %) 5-(44(karboetoxij-metoxlj-benzílj-tiazoiidin-2,4-diont nyerve. A kapott termék 99 %-os tisztaságú.
töt g, a 8-11.
szerint előállított 5-0 >xi)-metoxll~benzíhdínj-tiazolldin-2,4~díont és 600 ml etíl-acetátot bemérünk egy autokláv edénybe. 60 ml Raney-nikkelt egymás után 2x100 ml vízzel, 2x100 ml metanollal, majd 100 ml etil-acetáttal mosunk, és a katalizátort 800 ml etil-acetáttal bevisszük az edénybe. A reakcíőkeveréket szobahőmérsékleten és 400 psi nyomású hidrogéngáz alatt 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szörletet bepároljuk. Csökkentett nyomáson szántva a terméket, 98 g (97,3 %) 5-|4-((karboetoxí)-metoxi'>benziij-t^20Íidin-2,4-diont kapunk. A termék 92 %-os tís
S-[4-((KarbQetoxb-metoxn-benzin4iazoIidm-2,4-dion előállítása
100 g, a 8-11. példák bármelyike szerint előállított 5-(4-[(karboetoxi)-metoxi}-benzllldinj-tlazoiidln-2,4~díont és 6ÖÖ ml etii-acetátot bemérünk egy autokláv edénybe. 89 mi Raney-nikkelt egymás után 2x100 ml vízzel, 2x100 ml- metanollal, majd 100 ml etil-acetáttal mosunk, és a katalizátort SOÖ ml etíl-aoetáttai bevísszük az edénybe, A reakcíőkeveréket szobahőmérsékleten és 200 psi nyomású hídfogéngáz alatt 30 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szörletet bepároljuk. Csökkentett nyomáson szárítva a terméket, 100 g (97,36 %) 6-(4-[(karbeetoxi)-metoxij-benzil}~ ~tíazoildin-2,4-diont kapunk. A termék 89 %-os ik
-metoxíl-2,4-dlon előállítáí
100 g, a 8-11. példák bármelyike szerint előállított 5~(4~[(karboetoxi)-metoxi] -henziHdin1~iiszolidln-2,4-diont és 600 ml etíl-acetátot bemérünk egv autokláv edény be. 80 ml Raney-nikkelt egymás után 2x100 mi vízzel, 2x100 ml metanollal, majd löt ml etíl-aoetáttai mosunk, és a katalizátort 800 mi etil-acetáttal bevisszük az edénybe. A
r.eakeiőkeveréket szobahőmérsékleten és 100 psl nyomású hidrogéngáz áláttTO órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szünetet bepereljük, Csökkentett nyomáson szárítva a terméket, 100 g (33,35 %) 5~{44<Rarboetoxí>metoxf]~benzíl]~ -tiazoíidin“2,4~diont kapunk. A termék 78 %-os tisztaságú.
g, a 8-11. példák bármelyike szedni előállított 5-l4-[(karboetexi)-mefoxí}~ ~benzilidinj-tlazolldin-2,4-diont és 400 ml etil-acetátot bemérünk egy autokláv edénybe. 32 ml Raney-nikkett egymás után 2x100 ml vízzel, .2x100 ml metanollal, majd 100 ml etil-soetáttal mosunk, és a katalizátort 400 ml efd-aeeiátial bevisszük az edénybe. A reakciókeveréket 50-8Ö°C hőmérsékleten és 400 psi nyomású hídrogéngáz alatt 11 órán át hidrogénezzük; A. katalizátort kiszűrjük, és a szünetet bepároljuk. Csökkentett nyomáson szántva a terméket, 37 g (92 %) 544-((karboetoxlj-metoxi1~benzilj~ ~ilazoildin~2,4-dioni kapunk. A termék 80,17 %-os tisztmechanikai keverővei, hőmérő foglalattal, hűtővel és porózus gázbevezetővel ellátott, 3 literes négynyakú gömblombikba bemérünk 100 g, a 3-11. példák bármelyike szerint előállított 5-(4-((karboetoxí)-metoxij-benzliidlnj-tiazolidin-2í4-dlonf és 500 ml etii-acetátot 100 ml Raney-nikkelt egymás után mosunk 2x150 ml vízzel, 2x150 ml metanollal és 150 ml etíl-acetáttaí A Raney-nikkelt 600 ml etü-acetáttai bevisszük az edénybe, majd szobahőmérsékleten 36 órán keresztül hidrogéngázt buborékoltatünk át a reakoiőkeveréken. A katalizátort kiszűrjük, a szűrtetet bepároljuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 100 g (39,35 %) 5-(4-j(karbQetoxl)-metoxlj-benzllj-fazQlidírn2,4-dioni nyerve. A kapott termék 73 %-os tisz «♦ »
100 g (0,33 mól) a 8-11 példák bármelyike szerint előállított 5-{4-f(karboetoxi)-metoxij-benzíl.ídinl-tiazo8din-2,4-diont, 95 g (3,98 mól) magnéziumot és Sö mi metanolt: bemérünk egy mechanikai leverővel ellátott 8 literes gőmblombikba, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 10 percen át, mialatt a magnézium reakcióba lép, amit pezsgés mutat Ezután etanolt adunk a reakeiőkeverékhez, és a hőmérsékletét 12 órán át 20-25*0 hőmérsékleten tartjuk. A reakció előrehaladtát HPLC analízissel követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket 5ÖC hőmérsékletre ütjük, és a kémhatását tömény kénsavval pH ~ 2 értékre állítjuk be, majd 12 órán át vlsszafölyatö hűtő alatt forraljuk, mialatt a reakció előrehaladtát VRK-vaí követjük nyomon. Miután a teljes észterezödés megtörtént, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hütjük és a magnéziumsőt (- 500 g) kiszűrjük, A szüríeíet csökkentett nyomáson bepótoljuk, és a bepárlásl maradékot 258 ml etil-acetátban cldjuk. Az oldathoz 125 ml petroiétsrt adva és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetve, 59 g (61 %) 5-(4~í(karboetöxl)-metöxi}-benzilj-tiazoíídín-2,4~dion csapódik ki fehér szilárd: anyag alakjában. A terméket 97 %-os fisz
10Ö g (0,33 mól) a 8-11 példák bármelyike szerint előállított 5-[4~[(karboetoxi) -metox'ij~benzilidin}-tíazolidin-2,4-dient, 95 g (3,96 mól) magnéziumot és 2 I metanol bemérünk egy mechanikai keverővei ellátói 8 literes gömblombikba, és a reakciőkeve réket szobahőmérsékleten kevertetjük 10 percen át, mialatt a magnézium reakcióba lép, amit pezsgés mutat. A hőmérsékletét 12 órán át .20-25°C hőmérsékleten tartjuk. / reakció előrehaladtát HPLC analízissel követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a re skclókeveréket 5”C hőmérsékletre hűljük, és a kémhatását tömény kétísaVvaí pfcT ~ 2 htjuk :ő hűtő alatt forraltuk, mialatt a reakció előrehaladtát VRK-val követjük nyomon. Miután a teljes észtereződés megtörtént, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűljük és a magnéziumsót(~ 500 g) kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároijuk, és a bepárlás! maradékot 250 ml etilacéléiban oldjuk. Az oldathoz 125 ml petrolétert adva és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kévédéivé, 80 g (62 %) 5-H((karbeetoxl)~metoxlj-benzi!pazolldln-2,4dion csapódik ki fehér szilárd anyag alakjában, A terméket 97 %-os tisztaságú.
2^ ~tbzoHd!n-2,4~dlon előállítása
100 g (0,34 mól) a 12-15, példák bármelyike szerint előállított 5-{4-((karboetoxl)“metoxlj-benzllidln]~tiazo!id!n-2)4-dÍont, SS g (3,96 mól) magnéziumot és 2 I metanolt bemérünk egy mechanikai keverővei ellátott 5 literes gömblombikba,, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevenetjük 10 percen át, mialatt a magnézium reakcióba lép, amit pezsgés mutat. A hőmérsékletét 12 órán át 2ö-250C hőmérsékleten tartjuk, A reakció előrehaladtát HPLC analízissel követjük nyomon, Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket 5°C hőmérsékletre hűtjük, és a kémhatását tömény kénsavval pH ~ 2 állítjuk be, majd 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, mialatt a reakció őrért;
VRK-val követjük nyomon. Miután a teljes észter megtörtént, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük és a magnézlumsőt (~ 500 g) kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlásl maradékot 250 ml etilé acélaiban oldjuk. Az oldathoz 125 ml petrolétert adva és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetve, 60 g (80 %) 5-j4-((karboetoxl)-metoxlj~benztij-tiazoild!n-2,4-dion csapódik ki fehér szilárd anyag alakjában. A terméket 97 %-os tisztaságú.
4 4*4«
135 g (0,44 mól) a 16-22, példák bármelyike szerint előállított 5-(4~[(karboetoxi)~ -metcxlj-benzi0-tlazólldin-2,4-dlon 540 ml (4-szeres tömeg/térfogat) vízben készült szuszpenziőját egy mechanikai keverövel ellátott gőmblombikba töltjük. 2C-25aC hőmérsékleten. 5-10 perc alatt 37 g nátrium-hidroxid; 135 mi vízben készült oldatát adjuk lassan a reakclőkeverékhez, A keverletést szobahőmérsékleten folytatjuk 2-3 órán át, miközben a reakció előrehaladtát VRK-val követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciókeverék kémhatását tömény sósavval pH ~ 2 értékre állítjuk be (a hőmérséklet 40-45’C-ra emelkedik) és hagyjuk szobahőmérsékletre hűink A reakciókeveréket 10-15“C hőmérsékletre hűljük, az Így kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 1-2 Hgmm-on 80-7ÖX hőmérsékleten szárítjuk, 121 g (99 %) 5-j4~f(karboxi)-metoxi]-benzil}·-tiazoiktln~2,4-diont nyerve. A kapott termék 99,2 %-os tísz
100 g (0,33 mól) a 8-11. példák bármelyike szerinti előállított 5-(4-((karboetoxl)-mefoxi]-benzll'idlnj“tlazoMdln-2,4-dlont, 95 g (3,96 mól) magnéziumot és 2 liter metanolt adunk egy mechanikai keverővei ellátott, 5 literes gőmblombikba. A reakciókeveréket íö percig kevertetjük, mialatt a magnézium; reakciója megindul, ami pezsgést jelez. A reakclókeverék hőmérsékletét 20-25*0 hőmérsékleten tartjuk 12 órán át, mialatt a reakció előrehaladtát H.PLC analízissel követjük nyomon. Miután a redukció és az átészterezödés megtörtént, 2 liter vizet adunk a reakciókeverékhez és szobahőmérsékleten kevertetjük további 12 órán át A reakció előrehaladtát VRK analizissel követjük nyomon, Miután a hidrolízis teljes, a reakclókeverék kémhatását pH ~ 2 értékre savanyítjuk, és 3x290 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumckat csökkentett nyomáson betöményltjűk, 125 ml petroléter hozzáadásával és 1 órán
V ♦ * * át szobahőmérsékleten történő kevergetéssel 60 g (66 -benzil]~tiazolidin-2,4-dion csapódik ki fehér szilárd anyag
%) 5-(4-{(Kárbb‘x:l)-rnéloxifv Á kapott termék %~ös tisztát
135 g (0,44 mól) a 23-24, példák bármelyike szerint előállított 5-(4-((karboetoxi)~ -metoxij-benzilj-tiazoÍidin-2;4-dion 540 mi (4-szeres tömeg/féríogat) vízben készült szuszpenzióját egy mechanikai keverővei ellátott görnblombíkba töltjük. 20-25°C hőmérsékleten 5-1 0 perc alatt 37 g nátrium-hídroxíd 135 ml vízben készült oldatát adjuk lassan a reakciókeverékhez. A kevertetést szobahőmérsékleten folytatjuk 2-3 órán át, miközben a reakció előrehaladtát VRK-val követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakeiőkeverék kémhatását tömény sósavval pH ~ 2 értékre állítjuk be (a hőmérséklet 4ő»45°C-ra emelkedik) és hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A reakciőkeverékef 1G-15°C hőmérsékletre hűtjük, az Így kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 1-2 Hgmm-on 80-70°C hőmérsékleten szárítjuk, 121 g (99 %) 5“(4~[(karbozl}-metoxij-benzll>-fíazöHdin~2,4~diöní nyerve. A kapott termék 99,2 %-es tisztaságú.
100 g (0,33 mól) a 12-15. példák bármelyike szehnfí előállított 5-[4-í(karboetoxi> ~metoxij-benzilidin]-tiazolidin-2,4-diont, 95 g (3,98 mól) magnéziumot és 2 liter metanolt adunk egy mechanikai keverővei ellátott, 5 literes gőmblombikba. A reakciókeveréket 10 percig kevertetjük, mialatt a magnézium reakciója megindul, ami pezsgést jelez. A reakeiőkeverék hőmérsékletét 2Ö-25X hőmérsékleten tartjuk 12 órán át mialatt a reakció előrehaladtát HPLC analízissel követjük nyomon, Miután a redukció és az áteszterezödés megtörtént, 2 liter vizet adunk a reakciókeverékhez és szebahomér23 sékleten kevertetjök további 12 órán át A reakció előrehaladtát 'νΕΚ” analízissel követjük nyomon. Miután a hidrolízis teljes, a reakeiökeveré.k kémhatásét pH ~ 2 értékre savanyítjuk, és 3x200 ml etil-acetáttal exirahálunk. Az egyesített szerves extraktumokat csökkentett nyomáson betöményítjük. 125 ml petroléter hozzáadásával és 1 órán át szobahőmérsékleten történő kevertetéssel 62 g (65 %) 5-(4-((karboxl)-metoxij-benzll}-tiazoiídin-2,4-dion csapódik ki fehér szilárd anyag alakjában. A kapott termék 97 %-os tisztaságú.
(4-d I híd rok mázolt n-24 l W :ilMiazoHdin-2,4-diön előállítása
100 g (0,356 mól) a 25-28, példák bármelyike szerint előállított 5-(4-{(karboxi)-metoxi}-banzil]-tiazotidin-2,4~dion, 58,7 g (0,391 mól) N-metii-antraniiamid és - 200 mg p-toluolszulfonsav szuszpenzióját egy mechanikai keverővei, olajfürdővel és Dean-Stark hűtővel ellátott gömbiombikba töltjük. A reakció-keveréket vlsszafolyatö hűtő alatt forraljuk (belső hőmérséklet 150-1560C: olajfúrde hőmérséklete 170-18öeC) 12-15 órán át, mialatt a reakció előrehaladtát VRK analízissel követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakclőkeveréket 80*0 hőmérsékletre hütjük, és egy adagoló tölcséren keresztül lassan 700 ml metanolt adunk hozzá. A reakciókeveréket kevertetés mellett szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, az így kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 150 ml metanollal mossuk és 100-12ŰÖC hőmérsékleten 1 órán át keverieíjük, 100 g (71 %> 5-l4-[(3-metli-4~oxo-3,4-dihidroklnazolin-2-il)~metoxij-benzHj~tiazolldln~ -2,4-diont nyerve fehér szilárd anyag alakjában. A termék 98 %-os tisztaságú.
-Med1-4-oxQ-3,4-dihídrokjnazcnn~2-ih-metoxi1“benzí114iazoUdin-2,4-dion előállítása φ> φ * * * φ φ X Φ *
100 g (0,358 mól) a 25-28. példák bármelyike szerint előállított* o-(Xi(karboxi)-m:efoxjl“ben2il]-tía2oHdm-2,4”díon, 587 g (0,391 mól) N~metil~antranBamld, 100 ml xilol és ~ 2.00 mg p-toluolszulfonsav szuszpenzióját egy mechanikai keverővei, és Dean-Stark hűtővel ellátott gömblomhlköa töltjük. A. reakciőkeveréket visszafog hűtő alatt forraljuk (belső hőmérséklet 150-155°C, olajfürdő hőmérséklete 17Ö-18ÖÖC)
12-15 órán át, mialatt a reakció előrehaladtát VRK analízissel követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket SÖC hőmérsékletre hütjük, és egy adagoló tölcséren keresztül lassan 700 ml metanolt adunk hozzá. A reakciőkeveréket kevertetés mellett szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, az így kapott szilárd anyagot szűréssel őszszegyüjfjük, 150 ml metanollal mossuk és 1ÖÖ-12Ö°C hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, 95 g (68 %) 5~j4-í(3~mctll-4-öxo~3,4-dlhidrokinazoiin-2~!l;-mefoxlj-benzilÍ“tlezoiidin-OA-dlont nyerve fehér szilárd anyag alakjában, A termék 98 %-os tisztásáén.
előállítása
100 g (0,358 mól) a 23-24. példák bármelyike szerint előállított 5-(4-((karboxi)-metoxij~hen:ZÍIj-tlazo11din-2,4-dlon, 587 g (0,891 mól) N-roetil-antranllamld és - 200 mg p~toluolszulfonsav szuszpenzlöját egy mechanikai keverővei, olajfördővel és Dean-Stark hűtővel ellátott görobioroblkba töltjük. A reakciőkeveréket vlsszafoiyató hűtő alatt forraljuk (belső hőmérséklet 150~155*C, olajtürdö hőmérséklete 170-180ÖC) 45-55 órán át, mialatt a reakció előrehaladtát VRK analízissel követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket -8CPC hőmérsékletre hütjük, és egy adagoló tölcséren keresztül lassan 700 ml metanolt adunk hozzá. A reakciókeveréket kevertetes mellett szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, az így kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 150 ml- metanollal mossuk és 100-120°C hőmérsékleten 1 óráó’átlevédetjük, g (53 %) 5-<4-[-(3-metil-4-nxo-3,4-dfhfdroklnazol-ín-2-il)-m'etoxi]-benzil3~tlazoiidin-2,4-diont nyerve fehér szilárd anyag alakjában. A termék 98 %-os tisztaságú.
üi~4-öxo~3.4-dit>.~,<«
......
Iazglidin~2<4“dton llítá
100 g (0,356 mól) a 23-24. példák bármelyike szerint előállított 5-(4-|(karboxi> -metoxO-benzilHiazölídín^.A-d-fon,. 58,7 g (0,391 mól) N-metii-antranilamid, 100 ml xiíol és ~ 260 mg p-toluoiszulfonsav szuszpenziójáí egy mechanikai keverővei, Glajfürdö-veí és Dean-Siark hűtővel ellátott gömbiombikba töltjük. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk (belső hőmérséklet 150-155°C, olajfördő hőmérséklete 176-18ö*C) 45-55 órán at, mialatt a reakció előrehaladtát VRK analízissel követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakcíókeveréket 30*0 hőmérsékletre hűljük, és egy adagoló tölcséren keresztül lassan 700 ml metanolt adunk hozzá. A reakciókeveréket kevertetés mellett szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, az így kapott szilárd anyagot szűréssel ősz· szegyűjtjük, 150 ml metanollal mossuk és 100-120^2- hőmérsékleten 1 órán át kevertétjük, 68 g (49 %) 5-(4~((3~mefil-4-oxo-3,4-dlhiorokinazolin-2-il)--metoxíj-benziniazohdin~2,4~díant nyerve fehér szilárd anyag alakjában. A termék 98 %-os tlsztasá33< példa
1001-4-0X0-3,4 íin-2-iÍ)-mefoxS]-benzll1-tIazolidln-2,4-dlon előállítása
100 g (0,358 mól) a 18-22. példák bármelyike szerint előállított 5-[4-[(karboxí)-metoxl1-benzíl]~tiazohdin-2,4-díon, 58,7 g (0,391 mól) N-metil-antranilamid- és - 200 mg p-toluolszulfonsav szuszpenzióját egy mechanikai keverővei, olajfördővei és- Dean-Stark hűtővel ellátott gömbíombikba töltjük. A reakciókeveréket visszaíőíyafo hütő alatt forraljuk (belső hőmérséklet 150-155oC, olajfürdő hőmérséklete 170-180X) 45-55 órán át, mialatt a reakció előrehaladtát VRK analízissel követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket SÖ’C hőmérsékletre hűljük, és egy adagoló tölcséren keresztül lassan 700 mi metanolt adunk hozzá. A reakoiókeverékef kevertetés mellett szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, az így kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 150 ml metanollal mossuk és 100~12ű°C hőmérsékleten 1 órán át kevertetek, 68 g (53 .%) 5-(4-{(3-meíiM-oxo-3,4-díhiőroklnazoíln-2-ií)-metoxl]-benzllj~tiazolídín~ -2,4-dlont nyerve fehér szilárd anyag alakjában, A termék 98 %-os tisztaságú.
-2,4-dion előállítása
100 g (0,356 mól) a 18-22. példák bármelyike szerint előállított 5-(4-((karboxi:)-metoxí]-ben:Zíí]-tí.azolídín'-2,4-dion, 58,7g (0,391 mól) N-metil-antranilamld, 100 mlxiícl és - 200 mg p-toluolszulfonsav szuszpenzióját egy mechanikai keverővei, olajfürdővel és Dean-Stark hűtővel ellátott gömbíombikba töltjük, A reakciókeveréket vísszafolyatő hütő alatt forraljuk (belső hőmérséklet 150-15503, olajfürdő hőmérséklete 170-180’C) 45-55 órán át, mialatt a reakció előrehaladtát VRK analízissel követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket 80*0 hőmérsékletre hütjük, és egy adagoló tölcséren keresztül lassan 700 ml metanolt adunk hozzá. A reakciőkeveréket kevertetés mellett szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, az így kapott szilárd anyagot szűréssel őszszegyűjtjük, 150 ml metanollal mossuk és 100-120°C hőmérsékleten 1 órán ál kevertetjük, 62 g (48 %) 5~í4-í(3-metil~4-oxo-3i4-dihidrokinazölín-2“li)-metoxlj-benzi0-tiazoildin-2,4~dlont nyerve fehér szilárd anyag alakjában, A termék 98 %-os tísztasáqú.
X * Φ előállítása
100 g (0,358 mól) a 18-22. példák bármelyike szerint előállított 8-[4~((:karboxi)-metoxi3-benziíj-tíazolidin-2,4-dlon, 58,7 g (0,391 mól) N-metil-antranílarníd és - 200 mg p-totuolszulfonsav szuszpenziöját egy mechanikai keverővei, olajfördövel és Dean-Stark hűtővel ellátott gömbbmbikba töltjük. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk (belső hőmérséklet 15Ö-155°C,; olajfürdö hőmérséklete 17Ö-18CPG) 10-15 órán át, mialatt a reakció előrehaladtát VRK analízissel követjük nyomon, Miután a reakció teljes, a reakciókeveréket 8GCC hőmérsékletre hűtjük, és egy adagoló tölcséren keresztül lassan 700 ml metanolt adunk hozzá. A reakciókeveréket kevertetés mellett szobahőmérsékletre hagyjuk hülni, az így kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, ISO ml mtanoliai mossuk és 100-120*0 hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, 29 g (33 %) 5~(44(3-metil-4-oxo-3,4-dihldrokinazolin~2-il)~metoxil-benzli]4lazolldin-2,4-díont nyerve fehér szilárd anyag alakjában. A termék 98 %-os tisztaságú.
_, hdln-2.4~díon előállítása
100 g (0,356 mól) a 18-22. példák bármelyike szerint előállított 5-|4-((karboxi)-mefoxi]~benzil1~tíazolidin-2,4~dion, 58,7 g (0,391 mól) N-metil-antranilamld, 100 mi xiíol és - 200 mg p4oluolszulfonsav szuszpenzioját egy mechanikai keverővei,, olajfürdővel és Dean-Stark hűtővel ellátott gömblombikba töltjük. A reakclökeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk (belső hőmérséklet 150-155°C, olajfürdö hőmérséklete 17Ö-180cC) 10-15 órán át, mialatt a reakció előrehaladtát VRK analízissel követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakcíókeveréket 8Ö*C hőmérsékletre hütjük, és egy adagoló töicsé♦ *' * *· ’ *'· * * λ ψ* -* . * * ' > » ♦ jt » < » « * 4 V ♦ ♦Α» £**<
ren keresztül lassan 700 ml metanolt adunk hozzá. A reakcIőkeverékeVTevertetés mellett szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, az így kapott szilárd anyagot szűréssel őszszegyűjtjük, 150 ml metanollal mossuk és 1ÖCM2ÖX hőmérsékleten 1 órán át kevertétjük, 29 g (23 %) 544-[(3-mefiM-oxo~314~dihidrokinazolln-2-il)’metoxlj~benzilj~ -tlazolidín-S^-diont nyerve fehér szilárd anyag alakjában. A termék 98 %-os tisztáséqú.
100 g (0,356 mól) a 23-24. példák bármelyike szerint előállított 5-[4-[(karboxi> -metoxlj-benzll}-fiazolidln-2(4-dlon, 53,7 g (0,391 mól) N-metil-anfranilamid és - 200 mg p-toluolszulfonsav szuszpenzióját egy mechanikai keverővei, olajfürdővel és Dean-Stark hőtővel ellátott gömbiomhikba töltjük. A reakciökeveréket visszafolyató hütő alatt forraljuk (belső hőmérséklet 15Ö~155CC,; olajfürdő hőmérséklete 17ö-16öeC) 1:0-15 órán át, mialatt a reakció előrehaladtát VRK analízissel követjük nyomon, Miután a reakció teljes, a reakciökeveréket 8Ö°C hőmérsékletre hűljük, és egy adagoló tölcséren keresztül lassan 700 ml metanolt adunk hozzá. A reakolókeveréket kevertetés mellett szobahőmérsékletre hagyjak hűlni, az Így kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 150 ml metanollal mossuk és 100~12CTC hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, 23 g (23 %) 5-[4-((3-metil“4-oxo-3,4-dihidroktnazolin~2-íl}-metoxi)-benzilHíazoiídin-2,4-díont nyerve fehér szilárd anyag alakjában. A termék 98 %-os tisztaságú.
100 g (8,358 mól) a 23-24. példák bármelyike szerint alöáliitotf fe-{X4(karboxi)~ -metoxlj-benzill~tlazolidln~2,4~dion, 58,7 g (0,391 mól) N-metil-antranliamld, 100 ml xí~ iol, és - 200 mg p-toluoiszulfonsav szuszpenzióját egy mechanikai keverővei, olajfürdővel és Dean-Stark hűtővel ellátott gőmblombikba töltjük. A reakelókeveréket visszafolyató hütő alatt forraljuk (belső hőmérséklet 150-155*0, olajfürdo hőmérséklete 170-180°C) 10-15 órán át, mialatt a reakció előrehaladtát VRK analízissel követjük nyomon. Miután a reakció teljes, a reakelókeveréket 80°C hőmérsékletre hűljük, és egy adagoló, tölcséren keresztül lassan 700 ml metanolt adunk hozzá. A reakciókéváréket kevedetés mellett szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, az igy kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 150 ml metanollal mossuk és 100-120*0 hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, 30 g (23 %) 5-H~í(3-metíl-4-oxo~3,4-dlhldrGkinazolin-2-il)-metoxij-benzliHlszolldín~2,4-diont nyerve fehér szilárd anyag alakjában, A termek 93 %-os tisztaságú.
30. példa d1HléZóiy|n:-2:t4-dlon:-káhumsó előállítása
100 g (0,25 möl) a 29-38, példák bármelyike szerint kapott 5-{4-{(3-metil-4-oxo-3,4-dihidrokinazolin-2-ii)-metoxlj-benzil]-tlazolidín-2:,4-dlont xilol/metanol 1:1 arányú ©legyének 1 literében oldunk 80-9ö°C hőmérsékleten, és az oldathoz hozzáadunk 20 g aktivszenet. A reakciókeverék szűrése után a szőriéihez '200· mi metanolban oldott
15,8 g kálium-hidroxidot adunk hozzá 60~70eC hőmérsékleten, az adagolást 5-10 perc alatt lassan folytatva. A reakelókeveréket további 1 érán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az Így kapott szilárd anyagot kiszűrjük, 300 ml metanollal mossuk és 12ÖX hőmérsékleten 1 órán át szárítjuk, 98 g <89 %) 5-{4~{(3~meiíl-4~oxo-3t4Χ·’»··' .«·» ψ > * ♦ * *' X » X ♦
-dlhidrokinazolin~2-!l)“metoxij-benzll]Aiazolidin-2,4~dlön-káliumsót nyerve ‘ szennyesfehér szilárd anyag alakjában. A kapott termék 99,5 %~os tisztaságú.
-4-oxo-3, g (0.,25 mól) a 29-38. példák bármelyike szerint kapott 5-(4-((3-metii-4-oxo-3,4-díhldrokínazolln-2-ih-metoxij~benzilj-tíazolidín~2,4-dlont xílol/metanol 1:1 arányú elegyének 1,literében oldunk S0-9ÖX hőmérsékleten, és az oldathoz hozzáadunk 20 g aktívszenet, A reakciökeverék szűrése után a szüdethez 200 ml metanolban oldott 31,56 g kálium-terc-butoxídot adunk hozzá 60-70’C hőmérsékleten, az adagolást 5-10 perc alatt lassan folytatva. A reakclőkeverékel további 1 érén át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az Igy kapott szilárd anyagot kiszűrjük, 30Ö mi metanollal mossuk és 120’C hőmérsékleten 1 órán át szárítjuk, 100 g (91 %) 5~[4-((3-metii-4-oxo-3,4-dihldrokinazoiln-2-n)-metoxl1-benzllj-tlazolidín-2,4-díon~kállumsét nyerve szennyesfehér szilárd anyag alakjában. A kapott termék 99,6 %-os tisztaságú.
Az eljárás egyszerű és gazdaságos.
Őbboidöszeres rendszert egyetlen oldószer helyettesíti.
- A költséges Pd/C helyett a redukcióhoz viszonylag nem drága reagenst, Rsneynikkelt vagy magnézium 1-4 szénatomos alkoholban készült keverékét használjuk.
A sav N-metlI-antranllamiddal való kondenzálását meqelőzö aktiválása elmarad. A közvetlen ki •-Ώ k lás könnyebben elvégezhető, minthogy nedvességre nem érzékenv.
A káííumsö képzésénél a költséges és veszélyes kállum-terc-butoxid helyett kálium
-hidroxidot használunk.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK ·*♦.*« < y '·''*?
    •j; » * >
    * * * * ~ V * * >#* > * «
    Ar
    1. Eljárás az (1) képletü 5-í4-|(3~metll~4-oxO3,4-dlhidrokinazoíln-2“lí)-metoxij~ -benzH|-tlazolldln-2,4-dion előállítására, ami abból áll, hogy (a) a (2!) általános képletü - ahol R jelentése 1-4 szénatomos aíklicsoport - vegyületet redukáljuk, és - ha szükséges - Ö-6CTC hőmérsékleten kénsavat használva Ismét észterezzük, a (3’> általános képletű - ahol R jelentése azonos a fenti meghatározással - vegyületet nyerve;
    (b) a (3’) általános képletü vegyületet hldrolizéljuk, a (4) képletű savhoz jutva;
    (o) a (4) képletü savat előaktiváiás nélkül, közvetlenül kondenzáljuk a (7) képletü N-metil-anfranllamlddal, az (1) képlete vegyülethez jutva;: és ha szükséges, (d) az (1) képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmazható sójává alakit >l a :(3!) általános képletü - ahol R jelentéközvetlenül kondenzáljuk a (?) képletű Netet nyerve.
    ahol a redukcióhoz Ranev-nikkelt h
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, se a fentiekben meghatározott - vegyü -metH-anfraniiamiddaL az (1) képletű vec
  3. 3. Az 1 és 2. igénypont szerinti e nálunk.
  4. 4. Az í-3, igénypont szerinti eljárás, ahol a redukciót 8-70,. előnyösen 12-24 óra alatt hajtjuk végre.
  5. 5. Az 1-4, igénypont szerinti eljárás, ahol a redukciót légköri nyomás és 600 psi, előnyösen légköri nyomás és 400 psi közötti nyomáson hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1-5. Igénypont szerinti eljárás, ahol a redukciót 150C és 7ö“C, előnyösen 3OÖC és 80*0 közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  7. 7. Az l-δ. igénypont szerinti eljárás, ahol a redukált nyerstermék tisztításánál í4 szénatomos alkoholt használunk, majd a terméket viz hozzáadásával kicsapjuk.
    a redukcióhoz
    3X
  8. 8. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás, ahol az (aj lépést magnézium/1-4 szénatomos alkohol reagenst használunk.
  9. 9. Az 1,, 2, és 8. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépés redukciójához. 1-4 szénatomos alkoholban 4-12 egyenértéktömeg, előnyösen 8-10 egyenértéktömeg magnéziumot használunk,
  10. 10. Az 1., 2., 8. és 9. igénypont szerinti eljárás, ahol a reakciót 10-8ÖX, előnyösen 15~3ÖSC hőmérsékleten hajtjuk végre.
  11. 11. Az 1., 2., 8-10. igénypont szerinti eljárás, ahol a reakcióidő 2-15, előnyösen
    6-8 óra.
  12. 12. Az 1., 2,„ 8-11. Igénypont szerinti eljárás, ahol nincs effluens probléma, minthogy valamennyi magnéziumsó kicsapódik és kiszűrhető.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a (c) lépés kondenzációjának reakcióideje 8-20, előnyösen 10-12 óra.
  14. 14. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a reakcióidő 5-30. előnyösen 6-20 óra.
  15. 15. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a (d) lépésben a gyógyászati szempontbői alkalmazható sót úgy állíthatjuk elő, hogy az (1) képletű vegyűletet metanolos kálium-hídroxidöal, kálium-karbonáttal vagy kálium-terc-hutoxiddat reagáitatjuk oldószer jelenlétében, az (1) képletű vegyűlet káliumsóját nyerve.
    18. Az 1., 2. és 15. igénypont szerinti eljárás, ahol a metanolos káíiom-hidroxld, kálium-karbonát vagy kállum-fere-butoxid hozzáadása 60-70°C hőmérsékleten történik.
  16. 17. Az 1., 2., IS. és 18, igénypont szerinti eljárás, ahol a káiium-hidroxíd, kálium-karbonát vagy kálium-terc-butoxid hozzáadása után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hütjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át.
  17. 18. Az 1., 2.. 15-17. igénypont szerinti eljárás, ahol az alkalmazott oldószer a xilol/metanol 1:1 arányú elegye.
  18. 19. Eljárás a (2!) általános képletű vegyűlet előállítására, ami abból áll, hogy
HU0103517A 1998-09-14 1999-09-10 Improved process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione derivatives HU229519B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2060MA1998 IN187716B (hu) 1998-09-14 1998-09-14
PCT/IB1999/001530 WO2000015638A1 (en) 1998-09-14 1999-09-10 An improved process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0103517A2 HUP0103517A2 (hu) 2002-05-29
HUP0103517A3 HUP0103517A3 (en) 2003-06-30
HU229519B1 true HU229519B1 (en) 2014-01-28

Family

ID=11096874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103517A HU229519B1 (en) 1998-09-14 1999-09-10 Improved process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6469167B1 (hu)
EP (1) EP1114047B1 (hu)
JP (2) JP2002524563A (hu)
KR (1) KR100448179B1 (hu)
CN (2) CN1295222C (hu)
AT (1) ATE234834T1 (hu)
AU (1) AU762353B2 (hu)
BR (1) BR9914493A (hu)
CA (1) CA2343883C (hu)
CZ (1) CZ300933B6 (hu)
DE (1) DE69906100T2 (hu)
DK (1) DK1114047T3 (hu)
ES (1) ES2195600T3 (hu)
HK (1) HK1077814A1 (hu)
HU (1) HU229519B1 (hu)
IL (1) IL141737A0 (hu)
IN (2) IN187716B (hu)
NO (1) NO317383B1 (hu)
NZ (1) NZ510316A (hu)
PL (1) PL195617B1 (hu)
PT (1) PT1114047E (hu)
RU (1) RU2223961C2 (hu)
UA (1) UA70962C2 (hu)
WO (1) WO2000015638A1 (hu)
ZA (1) ZA200101699B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2373446T3 (es) * 2002-03-15 2012-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Forma polimórfica i de sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4,dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona.
CN103288757B (zh) * 2013-05-16 2015-07-01 苏州明锐医药科技有限公司 6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的制备方法
KR101677340B1 (ko) 2014-11-28 2016-11-29 이청주 광고용 열기구
KR20160134615A (ko) 2016-11-11 2016-11-23 이청주 광고용 열기구
CN109867765A (zh) * 2019-02-28 2019-06-11 中山大学惠州研究院 一种长效缓释可降解防污聚氨酯及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB306228A (en) * 1927-12-15 1929-02-21 Bohn Aluminium & Brass Corp Improvements in pistons
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
DE69132713D1 (de) * 1990-04-27 2001-10-11 Sankyo Co Benzylidenthiazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung als Lipidperoxid-Inhibitoren
FR2696743B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-23 Adir Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
TW399051B (en) * 1996-01-31 2000-07-21 Ssp Co Ltd A novel benzoazine thiazolidinedione derivative and pharmaceutical composition for reducing blood glucose
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
BR9711098B1 (pt) * 1996-07-01 2011-10-04 compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas.
DK0958296T3 (da) * 1996-12-31 2003-08-18 Reddys Lab Ltd Dr Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og deres anvendelse i behandlingen af diabetes og beslægtede sygdomme

Also Published As

Publication number Publication date
DK1114047T3 (da) 2003-06-23
CZ300933B6 (cs) 2009-09-16
DE69906100T2 (de) 2003-12-11
JP2002524563A (ja) 2002-08-06
RU2223961C2 (ru) 2004-02-20
KR20010075088A (ko) 2001-08-09
HK1077814A1 (en) 2006-02-24
BR9914493A (pt) 2001-06-26
CN1616439A (zh) 2005-05-18
HUP0103517A3 (en) 2003-06-30
WO2000015638A1 (en) 2000-03-23
AU762353B2 (en) 2003-06-26
IL141737A0 (en) 2002-03-10
HUP0103517A2 (hu) 2002-05-29
IN187716B (hu) 2002-06-15
PL346532A1 (en) 2002-02-11
NO20011265L (no) 2001-05-14
EP1114047A1 (en) 2001-07-11
KR100448179B1 (ko) 2004-09-10
PT1114047E (pt) 2003-07-31
NO317383B1 (no) 2004-10-18
NZ510316A (en) 2002-11-26
CN1231481C (zh) 2005-12-14
US6469167B1 (en) 2002-10-22
JP2011144179A (ja) 2011-07-28
CN1295222C (zh) 2007-01-17
EP1114047B1 (en) 2003-03-19
NO20011265D0 (no) 2001-03-13
AU5439999A (en) 2000-04-03
ES2195600T3 (es) 2003-12-01
ZA200101699B (en) 2002-05-28
ATE234834T1 (de) 2003-04-15
IN189187B (hu) 2003-01-04
DE69906100D1 (de) 2003-04-24
CZ2001825A3 (cs) 2001-08-15
UA70962C2 (uk) 2004-11-15
PL195617B1 (pl) 2007-10-31
CA2343883A1 (en) 2000-03-23
CA2343883C (en) 2010-02-16
CN1323305A (zh) 2001-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8076492B2 (en) Process for preparing trityl olmesartan medoxomil and olmesartan medoxomil
US20130137878A1 (en) Process for manufacture of telmisartan
JP4386723B2 (ja) 新規方法
AU611083B2 (en) Benzopyran derivatives
HU229519B1 (en) Improved process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione derivatives
CN110818661A (zh) 5-ht4受体激动剂的关键中间体4-氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸的制备方法
EP2022788B1 (en) Novel crystal of 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2- hydroxybenzoyl]-2-[(3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionic acid
KR100864799B1 (ko) 11-(4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법
CN108658931B (zh) 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法
WO1997024335A1 (fr) Procede de fabrication des derives de la 3-dihalobenzyl-2,4-quinazolinedione
JP4714921B2 (ja) ピモベンダンの製造法及びその中間体
CN115710202B (zh) 一种阿帕他酮关键中间体的制备方法及其应用
JP2005503368A (ja) ２−（２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸誘導体、又は対応するその塩形態及びそのための中間体の調製方法
CN116375703A (zh) 一种阿哌沙班的合成工艺
JP2006512287A (ja) イソブチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸塩（ニソルジピン）の合成のための工業的製法
HU202845B (en) Process for producing phthalazineacetic acid ester derivatives
EP1975169A1 (en) Process for the preparation of ziprasidone
JPS61115072A (ja) キナゾリノン誘導体
WO1998049127A1 (fr) Procede servant a preparer ketoprofene et 5-benzoyle-3-methyle-2-indolinone
KR20040054203A (ko) 에르도스테인의 제조방법
JP2007106722A5 (ja) 18Fで標識したアミノ酸O-(2-[18F]fluoroethyl)-L-Tyrosineの前駆体の製造方法。
JPS62201861A (ja) アミノフエノ−ル誘導体
JPH02169581A (ja) １，４‐ベンゾオキサジン‐２‐オン誘導体
MXPA00004588A (en) Preparation of terazosin hydrochloride dihydrate
HU177183B (hu) Új eljárás prenoxdiazin és sói előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees