JP2011144179A - チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体製造の改良方法 - Google Patents

チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体製造の改良方法 Download PDF

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Abstract

【課題】チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体製造の改良方法の提供。
【解決手段】式（１）の５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン製造の改良法。
Figure 2011144179

【選択図】なし

Description

本発明は、チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体製造の改良方法に関する。より具体的に本発明は、抗糖尿病性化合物として有用な式（１）を有する５−［４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン及びそれらの薬学的に許容可能な塩の製造の改良方法に関する。式（１）を有するチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体は、II型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）及び関連の合併症の治療に特に有用である。
Figure 2011144179
我々の国際出願第WO 97/41097にて、我々は式（１）を有する５−［４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの合成について記載している。理論量で高価な触媒Ｐｄ／Ｃを用いた還元により、式（２）を有する化合物から式（３）の相当する飽和化合物が得られる。式（３）を有するエチルエステルをメタノール／水／炭酸ナトリウムの配合を用いて加水分解し、メタノール除去、水で希釈、有機溶媒を用いた抽出による不純物除去、さらにｐＨ調整による式（４）を有する所望の酸の沈殿を含む時間のかかる一連の処理を行った後に、約８０％の収率で式（４）を有する酸が得られる。式（４）を有する酸を、塩化ピバロイルで処理して式（５）の混合酸無水物、又は塩化チオニルで処理して式（６）の酸塩化物のどちらかに変換させることにより活性化させる。式（５）又は式（６）を式（７）のＮ−メチルアントラニルアミドと縮合させて、式（８）を有するアミドが得られる。キシレン／酢酸中で２０〜３０時間還流させることで環化させて、式（８）を有するアミドから式（１）を有する環化した化合物が約５０％の収率で得られる。メタノール中にてカリウムｔ−ブトキシドで処理することで、式（１）を有する化合物から式（９）の相当するカリウム塩が得られる。このプロセスに含まれる反応工程は、下記のスキームＩに示してある。
Figure 2011144179
上述の方法を用いて、スケールアップ実験中に直面した問題は下記の通りである：
・式（３）の化合物の製造工程は、理論量のＰｄ／Ｃを必要とする。生成物の全費用のほぼ７０％が非常に高価なＰｄ／Ｃの使用による。反応完了に要する時間は約４０時間であり、このこともまた非常に高価であり、さらに費用を上昇させる。
・式（４）を有する酸を得るためのメタノール／水／炭酸ナトリウムの配合を用いた式（３）を有する化合物の加水分解は、その反応処理はメタノール除去、不水での希釈、有機溶媒を用いた抽出による不純物除去、さらｐＨ調整による式（４）を有する所望の酸の沈殿を含むために、より長い時間がかかってしまう。さらに、反応時間が長く、即ち１２時間以上である。また収率も大してよくない（８０％）。
・式（５）を有する混合酸無水物への変換による式（４）を有する酸の活性化は、塩化ピバロイル、トリエチルアミンのような種々の化学物質及びジクロロメタンのような溶媒の使用を含み、その結果反応混合物が乱雑になる。さらに、式（６）を有する酸塩化物への式（４）を有する酸の変換は、塩化チオニルのような腐食性試薬の使用を含む。さらに、この反応は湿気に敏感である。
・前の工程で用いられる数多くの化学物質のために、式（８）を有する中間体アミドの分離は非常に複雑となり、また式（８）を有するアミドの低収率（５０％）を招く。
・式（８）を有する中間体アミドの環化は、低収率（〜５０％）で式（１）を有する化合物が得られ、その反応時間は長い（〜４０時間）。
・カリウムｔ−ブトキシドを用いる式（９）を有するカリウム塩の製造は危険であるだけでなく、また非常に効果であり、それによりこのプロセスを非経済的にしている。
式（１）を有する５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン製造のための上述の我々の同時係属出願に開示するプロセスにおける上記問題点の観点から、我々は、スケールアップにおいて費用的にも時間的にも効果的で、かつ簡便な改良方法の開発に我々の研究を方向付けた。
［発明の目的］
従って本発明の主な目的は、式（１）を有する５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン製造の改良プロセスを提供し、上述の問題を回避することである。
本発明の別の目的は、高価及び危険な化学物質を用いずに式（１）を有する５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを製造する改良プロセスを提供することによりプロセスを経済的にするだけでなく、また安全なものにすることである。
本発明のさらなる別の目的は、非常に簡便な処理方法を含む式（１）を有する５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン製造の改良プロセスを提供し、プロセスを簡便にすることである。
我々は、還元剤としてラネーニッケル又はマグネシウム／メタノールを使用して式（２’）を有する化合物[式中、Ｒは、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基を表す]を還元することにより、費用の削減だけでなく、効果的な還元をもたらすという我々の見解に基づいて、本発明の改良型プロセスを開発した。さらに、式（３’）を有する化合物[式中、Ｒは、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基を表す]及び式（４）を有する化合物は、予め活性化することなく式（７）のＮ−メチルアントラニルアミドと直接縮合させ、式（１）を有する化合物を製造することが可能であり、さらに簡便で経済的なプロセスにすることができる。
［発明の詳細な記述］
従って本発明は、
（ａ）ラネーニッケル又は１〜４個の炭素原子を有するアルコール若しくはそれらの混合物中のマグネシウムを用いて、式（２’）を有する化合物[式中、Ｒは、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基を表す]を還元し、望ましい場合には、０℃〜６０℃の温度範囲で硫酸を用いて再エステル化して、式（３’）を有する化合物[式中、Ｒは上述の通りである]を得る工程；
（ｂ）従来の方法により式（３’）を有する化合物[式中、Ｒは上述の通りである]を加水分解して、式（４）を有する酸を得る工程；
（ｃ）式（４）を有する酸を予め全く活性化することなく式（７）のＮ−メチルアントラニルアミドと直接縮合させて、式（１）を有する化合物を製造する工程；
及び望ましい場合には、
（ｄ）従来の方法により式（１）を有する化合物を、薬学的に許容可能なそれらの塩に変換する工程；
を含んでなる、式（１）を有する５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン製造の改良プロセスを提供する。
また本発明の態様に従って、工程（ａ）で得られる式（３’）を有する化合物[式中、Ｒは上述の通りである]を、式（７）のＮ−メチルアントラニルアミドと直接縮合させて、式（１）を有する化合物を得てもよい。該反応を下記スキームIIに示してある。
Figure 2011144179
４０〜１３０％（ｗ／ｖ）、好ましくは１００％（ｗ／Ｖ）のラネーニッケルを用いた、式（２’）を有する化合物[式中、Ｒは上述の通りである]の還元は、１５℃〜７０℃、好ましくは３０℃〜６０℃にて、大気圧〜６００ｐｓｉ、好ましくは大気圧〜４００ｐｓｉの水素圧にて、８〜７０時間、好ましくは１２〜２４時間で完全に進行する。この粗製物質をメタノール、エタノール、プロパノール等のような低級アルコールに入れて、水を添加することにより沈殿させることにより総合収率約８５〜９０％、純度９７〜９９％で式（３’）を有する高純度の化合物が得られる。１〜４個の炭素原子を有するアルコール若しくはそれらの混合物中のマグネシウム（４〜１２ｅｑ．、好ましくは８〜１０ｅｑ．）を用いた、１０℃〜６０℃、好ましくは１５℃〜３０℃の温度にて、約２〜１５時間、好ましくは６〜８時間の還元により、式（４）を有する酸及び式（３’）のエステル[式中、Ｒは上述の通りである]の混合物が得られる。
マグネシウム／１〜４個の炭素原子を有するアルコールを用いて、２〜１５時間、好ましくは６〜８時間反応させた後に、水を添加して反応を続けて式（４）を有する純粋な化合物を得るか、又はｐＨが２になるまで硫酸を添加して、２〜１５時間、好ましくは６〜８時間還流させて式（３’）を有する純粋なエステル[式中、Ｒは上述の通りである]を製造する。硫酸マグネシウムの形態で無機塩が定量的に沈殿する。従って非溶解性の固体は廃液に入らない。水酸化ナトリウム水溶液を用いて式（３’）を有するこれらのエステルを加水分解して、９７〜９％の収率及び９５〜９９％の純度で式（４）を有する酸を得る。我々の上述の国際出願に開示したプロセスで要する１２時間と比べると、反応時間はたったの〜２時間と強烈に減少する。また処理もｐＨ調整のみを必要とし、極めて単純化されて式（４）を有する所望の酸が得られる。式（４）を有する酸を全く予め活性化することなく、約６〜２０時間、好ましくは１０〜１２時間、式（７）のＮ−メチルアントラニルアミドと直接縮合させて、式（１）を有する化合物を製造する。収率は〜７０％、純度は〜９９％である。
あるいは、式（３’）を有するエステル[式中、Ｒは上述の通りである]を式（７）のＮ−メチルアントラニルアミドと５〜３０時間、好ましくは６〜２０時間縮合によっても、低収率（２０％）ではあるが式（１）を有する化合物を製造することができる。しかしながら反応時間を４０〜５０時間に増加させれば、収率は最大６０％にまで改善することができる。得られた式（１）を有する化合物を、６０〜７０℃にて水酸化カリウムメタノール溶液、炭酸カリウムメタノール溶液又はカリウムｔ−ブトキシドメタノール溶液で処理して、反応混合物を室温にまで冷却し、それを室温で１時間維持することにより、薬学的に許容可能な性質の式（９）を有する相当するカリウム塩が〜９０％の収率で得られる。この反応は、１：１の比率のキシレン／メタノール混合物のような溶媒の存在下で行われてもよい。同様の方法で、従来の方法により式（１）の他の薬学的に許容可能な塩を調製することができる。
また本発明は、式（１０）のｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド及び式（１１）を有するアルキルハロアセテートから出発して、式（２）を有する化合物を製造する改良プロセスについても考察する。このプロセスは下記の工程を含んでなる：
ａ）芳香族炭化水素溶媒、塩基、アルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸及びヨウ素の存在下にて、式（１０）のｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド及び式（１１）を有するアルキルハロアセテート[式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子を表し、Ｒは上述の通りである]を反応させて、式（１２）を有する化合物[式中、Ｒは上述の通りである]を得る工程；
ｂ）溶媒の存在下又は非存在下にて、触媒を用いて式（１２）を有する化合物[式中、Ｒは上述の通りである]を式（１３）のチアゾリジン−２，４−ジオンと縮合させて、式（２’）を有する化合物を製造する工程。
該反応を下記スキームIIIに示す：
Figure 2011144179
該反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はそれらの混合物のような芳香族炭化水素の存在下にて行われてもよい。炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等のようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び炭酸水素塩のような塩基を用いてもよい。メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸等のようなアルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸を用いてもよい。
我々は、反応速度を増加させるのに役立つアルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸の存在下にてデーン−スターク(Dean-Stark)冷却器を用いて還流させながら、ヨウ素を使用することで式（１１）を有する化合物[式中、Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を表し、Ｒは上述の通りである]に存在するハロ基を活性化させることを観察した。従来技術に記載するような〜１８時間に比べて、これらの条件下で、３〜１０時間、好ましくは５〜７時間で該反応時間は完了する。さらにこの反応の処理は、反応混合物に水を添加して、溶媒層を分離することにより簡略化される。該溶媒層は、式（１２）を有する化合物[式中、Ｒは上述の通りである]を式（１３）のチアゾリジン−２，４−ジオンと縮合させる次の工程のためのものとして用いられる。この工程で共沸的に水が取り除かれるので、溶媒層を乾燥する必要はない。このプロセスは、単一の安全な溶媒を使用するだけでなく、任意にワンポットの操作で式（１２）を有する化合物[式中、Ｒは上述の通りである]の２段階の製造プロセスを行う。また式（１２）を有する化合物の収率及び純度が優れていることがわかる（それぞれ８０％及び９０％）。
式（１２）を有する化合物と式（１３）を有する化合物との縮合は、トルエン、キシレン等のような溶媒の存在下又は非存在下にて、安息香酸、ピペリジン等のような触媒を用いて、還流温度で６〜８時間行って、式（２’）を有する化合物を〜８５％の収率で得てもよい。
本発明は、以下の例により詳細に説明されるが、これは単に説明する目的で与えるものであり、従ってこれは本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
例１：４−（（カルボエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒドの製造
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０５Ｍ）、炭酸カリウム（５６５ｇ、４．０９Ｍ）、トルエン（２．５Ｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３９ｇ、０．２１Ｍ）及びヨウ素（２ｇ、触媒作用）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルブロモアセテート（３４１ｇ、２．０５Ｍ）を添加して、水の共沸的除去のもとで、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応を６〜８時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として４−（（カルボエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド）を得た（４０７ｇ、Ｙ＝９６％、Ｐ＝９９％）。
例２：４−（（カルボエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒドの代わりの製造
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０５Ｍ）、炭酸カリウム（５６５ｇ、４．０９Ｍ）、トルエン（２．５Ｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３９ｇ、０．２１Ｍ）及びヨウ素（２ｇ、触媒作用）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルクロロアセテート（２５１ｇ、２．０５Ｍ）を添加して、水の共沸的除去のもとで、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応を６〜８時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として４−（（カルボエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒドを得た（３９５ｇ、Ｙ＝９３％、Ｐ＝９９％）。
例３：４−（（カルボエトキシ）メトキシ)ベンズアルデヒドの代わりの製造
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０５Ｍ）、炭酸カリウム（５６５ｇ、４．０９Ｍ）、キシレン（２．５Ｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３９ｇ、０．２１Ｍ）及びヨウ素（２ｇ、触媒作用）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルブロモアセテート（３４１ｇ、２．０５Ｍ）を添加して、水の共沸的除去のもとで、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応を６〜８時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として４−（（カルボエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒドを得た（４０８ｇ、Ｙ＝９７％、Ｐ＝９９％）。
例４：４−（（カルボエトキシ）メトキシ)ベンズアルデヒドの代わりの製造
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０５Ｍ）、炭酸カリウム（５６５ｇ、４．０９Ｍ）、トルエン（２．５Ｌ）、メタンスルホン酸（２０ｇ、０．２１Ｍ）及びヨウ素（２ｇ、触媒作用）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルブロモアセテート（３４１ｇ、２．０５Ｍ）を添加して、水の共沸的除去のもとで、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応を６〜８時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として４−（（カルボエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒドを得た（４００ｇ、Ｙ＝９４％、Ｐ＝９９％）。
例５：４−（（カルボエトキシ）メトキシ)ベンズアルデヒドの代わりの製造
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０５Ｍ）、炭酸カリウム（５６５ｇ、４．０９Ｍ）、トルエン（２．５Ｌ）、エタンスルホン酸（２３ｇ、０．２１Ｍ）及びヨウ素（２ｇ、触媒作用）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルブロモアセテート（３４１ｇ、２．０５Ｍ）を添加して、水の共沸的除去のもとで、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応を６〜８時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として４−（（カルボエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒドを得た（３９５ｇ、Ｙ＝９３％、Ｐ＝９９％）。
例６：４−（（カルボメトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒドの製造
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０５Ｍ）、炭酸カリウム（５６５ｇ、４．０９Ｍ）、トルエン（２．５Ｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３９ｇ、０．２１Ｍ）及びヨウ素（２ｇ、触媒作用）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。メチルブロモアセテート（３１４ｇ、２．０５Ｍ）を添加して、水の共沸的除去のもとで、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応を６〜８時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として４−（（カルボメトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒドを得た（３８５ｇ、Ｙ＝９７％、Ｐ＝９９％）。
例７：４−（（カルボメトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒドの代わりの製造
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０５Ｍ）、炭酸カリウム（５６５ｇ、４．０９Ｍ）、トルエン（２．５Ｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３９ｇ、０．２１Ｍ）及びヨウ素（２ｇ、触媒作用）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。メチルクロロアセテート（２２３ｇ、２．０５Ｍ）を添加して、水の共沸的除去のもとで、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応を６〜８時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として４−（（カルボメトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒドを得た（３８０ｇ、Ｙ＝９５％、Ｐ＝９９％）。
例８：５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
例１〜５の何れかに記載の方法に従って得られる４−（（カルボエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（６４０ｇ、３．０８Ｍ）、チアゾリジン−２，４−ジオン（３６０ｇ、３．０８Ｍ）、ピペリジン（４５ｍｌ、０．５５Ｍ）、安息香酸（４５ｇ、０．３７Ｍ）及びトルエン（３Ｌ）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を６〜８時間還流させた。反応終了後に、反応物を１０℃に冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、トルエン（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、８０℃で１〜２時間乾燥させ、５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（７９０ｇ、Ｙ＝８４％、Ｐ＝９８％）。
例９：５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例１〜５の何れかに記載の方法に従って得られる４−（（カルボエトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（６４０ｇ、３．０８Ｍ）、チアゾリジン−２，４−ジオン（３６０ｇ、３．０８Ｍ）、ピペリジン（４５ｍｌ、０．５５Ｍ）、安息香酸（４５ｇ、０．３７Ｍ）及びキシレン（３Ｌ）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を６〜８時間還流させた。反応終了後に、反応物を１０℃に冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、キシレン（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、８０℃で１〜２時間乾燥させ、５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（７９５ｇ、Ｙ＝８５％、Ｐ＝９８％）。
例１０：５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン-２，４−ジオンのワンポット製造
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０５Ｍ）、炭酸カリウム（５６５ｇ、４．０９Ｍ）、トルエン（２．５Ｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３９ｇ、０．２１Ｍ）及びヨウ素（２ｇ、触媒作用）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルブロモアセテート（３４１ｇ、２．０５Ｍ）を添加して、水の共沸的除去のもとで、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応を６〜８時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を取り付けた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。チアゾリジン−２，４−ジオン（２３９ｇ、２．０５Ｍ）、ピペリジン（３０ｍｌ、０．３０Ｍ）及び安息香酸（３０ｇ、０．２０Ｍ）を添加して、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を６〜８時間還流させた。反応終了後に、反応物を１０℃に冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、トルエン（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、８０℃で１〜２時間乾燥させ、５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（４７３ｇ、Ｙ＝７５％、Ｐ＝９８％）。
例１１：５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン-２，４−ジオンの代わりのワンポット製造
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０５Ｍ）、炭酸カリウム（５６５ｇ、４．０９Ｍ）、キシレン（２．５Ｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３９ｇ、０．２１Ｍ）及びヨウ素（２ｇ、触媒作用）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルブロモアセテート（３４１ｇ、２．０５Ｍ）を添加して、水の共沸的除去のもとで、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応を６〜８時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン（２×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を取り付けた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。チアゾリジン−２，４−ジオン（２３４ｇ、２．００Ｍ）、ピペリジン（３０ｍｌ、０．３０Ｍ）及び安息香酸（３０ｇ、０．２０Ｍ）を添加して、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を６〜８時間還流させた。反応終了後に、反応物を１０℃に冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、キシレン（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、８０℃で１〜２時間乾燥させ、５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（４７４ｇ、Ｙ＝７５％、Ｐ＝９８％）。
例１２：５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
例６又は７に記載の方法に従って得られる４−（（カルボメトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（５００ｇ、２．５８Ｍ）、チアゾリジン−２，４−ジオン（３０２ｇ、２．５８Ｍ）、ピペリジン（３８ｍｌ、０．４６Ｍ）、安息香酸（３８ｇ、０．３１Ｍ）及びトルエン（３Ｌ）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を取り付けた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を６〜８時間還流させた。反応終了後に、反応物を１０℃に冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、トルエン（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、８０℃で１〜２時間乾燥させ、５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（６４５ｇ、Ｙ＝８５％、Ｐ＝９８％）。
例１３：５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例６又は７に記載の方法に従って得られる４−（（カルボメトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（５００ｇ、２．５８Ｍ）、チアゾリジン−２，４−ジオン（３０２ｇ、２．５８Ｍ）、ピペリジン（３８ｍｌ、０．４６Ｍ）、安息香酸（３８ｇ、０．３１Ｍ）及びキシレン（３Ｌ）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を取り付けた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を６〜８時間還流させた。反応終了後に、反応物を１０℃に冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、キシレン（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、８０℃で１〜２時間乾燥させ、５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（６４７ｇ、Ｙ＝８５％、Ｐ＝９８％）。
例１４：５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン-２，４−ジオンのワンポット製造
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０５Ｍ）、炭酸カリウム（５６５ｇ、４．０９Ｍ）、トルエン（２．５Ｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３９ｇ、０．２１Ｍ）及びヨウ素（２ｇ、触媒作用）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。メチルクロロアセテート（２２３ｇ、２．０５Ｍ）を添加して、水の共沸的除去のもとで、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応を６〜８時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層を２×５００ｍｌのトルエンで抽出した。有機層を合わせて、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を取り付けた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。チアゾリジン−２，４−ジオン（２３４ｇ、２．００Ｍ）、ピペリジン（３０ｍｌ、０．３０Ｍ）及び安息香酸（３０ｇ、０．２０Ｍ）を添加して、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を６〜８時間還流させた。反応終了後に、反応物を１０℃に冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、トルエン（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、８０℃で１〜２時間乾燥させ、５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（４６０ｇ、Ｙ＝７６％、Ｐ＝９８％）。
例１５：５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン-２，４−ジオンの代わりのワンポット製造
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、２．０５Ｍ）、炭酸カリウム（５６５ｇ、４．０９Ｍ）、キシレン（２．５Ｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３９ｇ、０．２１Ｍ）及びヨウ素（２ｇ、触媒作用）を、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を備えた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。メチルクロロアセテート（２２３ｇ、２．０５Ｍ）を添加して、水の共沸的除去のもとで、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応を６〜８時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層を２×５００ｍｌのトルエンで抽出した。有機層を合わせて、メカニカルスターラーとデーン−スターク冷却器を取り付けた５Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。チアゾリジン−２，４−ジオン（２３４ｇ、２．００Ｍ）、ピペリジン（３０ｍｌ、０．３０Ｍ）及び安息香酸（３０ｇ、０．２０Ｍ）を添加して、ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を６〜８時間還流させた。反応終了後に、反応物を１０℃に冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、キシレン（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、８０℃で１〜２時間乾燥させ、５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（４６５ｇ、Ｙ＝７７％、Ｐ＝９８％）。
例１６：５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
ラネーニッケルを連続して水（２×２５０ｍｌ）、メタノール（２×１５０ｍｌ）及び酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した後に、オートクレーブ用容器にラネーニッケル（６０ｍｌ）を酢酸エチル（６００ｍｌ）と一緒に入れた。次に例８〜１１の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３３Ｍ）を該容器に入れて、酢酸エチル（６００ｍｌ）を添加した。それを４００ｐｓｉの水素圧で、室温にて２０〜３０時間水素添加を行い、反応をＨＰＬＣでモニターした。反応終了後に、触媒を濾過し、減圧下にて濾液を蒸発させ、油状物を得た。この油状物を高い減圧下に保ち、粗製物の形態で５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの固体を得た（９５〜９７ｇ；収率９４〜９６％；純度８６〜９５％(ＨＰＬＣ)）。このようにして得られた５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの粗製物を熱いメタノール（２００ｍｌ）中に溶解させ、メカニカルスターラーと液体添加漏斗を取り付けた２Ｌの三つ口丸底フラスコに移し替えた。反応混合物に添加漏斗を用いて脱イオン水（４００ｍｌ）を激しく攪拌しながら３０分かけて滴下し、滴下中に白色化合物が沈殿した。さらに３０分間攪拌を続け、第二の割り当て分の水（２００ｍｌ）を攪拌しながら１５分かけて添加し、生成物を完全に沈殿させた。さらに１時間攪拌を続けた。生成物を濾過し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、真空下にて乾燥させ、純粋な５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（８５ｇ、Ｙ＝８５％、Ｐ＝９９％）。
例１７：５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
例８〜１１の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ）及び酢酸エチル（６００ｍｌ）をオートクレーブ用容器に入れた。予め水（２×１００ｍｌ）、メタノール（２×１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１×１００ｍｌ）で連続して洗浄したラネーニッケル（６０ｍｌ）を酢酸エチル（６００ｍｌ）とともに該容器に移し替えた。次にそれを４００ｐｓｉの水素圧で、室温にて２４時間水素添加を行った。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、真空乾燥させて、５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（９８ｇ、Ｙ＝９７．３％、Ｐ＝９２％）。
例１８：５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
例８〜１１の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ）及び酢酸エチル（６００ｍｌ）をオートクレーブ用容器に入れた。予め水（２×１００ｍｌ）、メタノール（２×１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１×１００ｍｌ）で連続して洗浄したラネーニッケル（６０ｍｌ）を酢酸エチル（６００ｍｌ）とともに反応容器に移し替えた。次にそれを２００ｐｓｉの水素圧で、室温にて３０時間水素添加を行った。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、真空乾燥させて、５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（１００ｇ、Ｙ＝９７．３５％、Ｐ＝８０％）。
例１９：５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
例８〜１１の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ）及び酢酸エチル（６００ｍｌ）をオートクレーブ用容器に入れた。予め水（２×１００ｍｌ）、メタノール（２×１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１×１００ｍｌ）で連続して洗浄したラネーニッケル（６０ｍｌ）を酢酸エチル（６００ｍｌ）とともに反応容器に移し替えた。次にそれを１００ｐｓｉの水素圧で、室温にて７０時間水素添加を行った。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、真空乾燥させて、５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（１００ｇ、Ｙ＝９９．３５％、Ｐ＝７８％）。
例２０：５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
例８〜１１の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオン（４０ｇ）及び酢酸エチル（４００ｍｌ）をオートクレーブ用容器に入れた。予め水（２×１００ｍｌ）、メタノール（２×１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１×１００ｍｌ）で洗浄したラネーニッケル（３２ｍｌ）を酢酸エチル（４００ｍｌ）とともに該容器に移し替えた。それを４００ｐｓｉの水素圧で、５０℃〜６０℃にて１１時間水素添加を行った。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、真空乾燥させて、５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（３７ｇ、Ｙ＝９２％、Ｐ＝８０．１７％）。
例２１：５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
例８〜１１の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ）、酢酸エチル（６００ｍｌ）を、メカニカルスターラー、温度計ソケット、冷却器及びガススポンジャー(sponger)を備えた３Ｌの四つ口丸底フラスコに入れた。予め水（２×１５０ｍｌ）、メタノール（２×１５０ｍｌ）、酢酸エチル（１×１５０ｍｌ）で洗浄したラネーニッケル（１００ｍｌ）を酢酸エチル（６００ｍｌ）とともに該容器に移し替えた。次に水素ガスを室温にて３６時間該溶液の中に泡立てた。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、真空乾燥させて、５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、Ｙ＝９９．３５％、Ｐ＝７３％）。
例２２：５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造方法
例８〜１１の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３３Ｍ）、マグネシウム（９５ｇ、３．９６Ｍ）及びメタノール（５０ｍｌ）を、メカニカルスターラーを取り付けた５Ｌの丸底フラスコに入れ、室温にて１０分間攪拌し、沸騰から明らかなように攪拌中にマグネシウムが反応し始めた。エタノールを添加し、ＨＰＬＣにより反応をモニターしながら反応物の温度を２０〜２５℃にて１２時間維持した。反応終了後に、反応物を５℃に冷却し、濃硫酸を用いてｐＨを２に調整し、ＴＬＣにより反応をモニターしながら反応混合物をさらに１２時間還流させた。完全にエステル化した後に、反応混合物を室温に冷却し、マグネシウム塩（〜５００ｇ）を濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解させて、石油エーテル（１２５ｍｌ）を添加した後に室温で１時間攪拌することにより白色固体として純粋な５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンが沈殿した（５９ｇ、Ｙ＝６１％、Ｐ＝９７％）。
例２３：５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
例８〜１１の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３３Ｍ）、マグネシウム（９５ｇ、３．９６Ｍ）及びメタノール（２Ｌ）を、メカニカルスターラーを取り付けた５Ｌの丸底フラスコに入れ、室温にて１０分間攪拌し、沸騰から明らかなように攪拌中にマグネシウムが反応し始めた。ＨＰＬＣにより反応をモニターしながら反応物の温度を２０〜２５℃にて１２時間維持た。完全に還元及びエステル交換した後に、反応物を５℃に冷却し、濃硫酸を用いてｐＨを２に調整し、ＴＬＣにより反応をモニターしながら反応混合物をさらに１２時間還流させた。完全にエステル化した後に、反応混合物を室温に冷却し、マグネシウム塩（〜５００ｇ）を濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解させて、石油エーテル（１２５ｍｌ）を添加した後に室温で１時間攪拌することにより白色固体として純粋な５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンが沈殿した（６０ｇ、Ｙ＝６２％、Ｐ＝９７％）。
例２４：５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造方法
例１２〜１５の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３４Ｍ）、マグネシウム（９５ｇ、３．９６Ｍ）及びメタノール（２Ｌ）を、メカニカルスターラーを取り付けた５Ｌの丸底フラスコに入れ、室温にて１０分間攪拌し、沸騰から明らかなように攪拌中にマグネシウムが反応し始めた。ＨＰＬＣにより反応をモニターしながら反応物の温度を２０〜２５℃にて１２時間維持た。完全に還元及びエステル交換した後に、反応物を５℃に冷却し、濃硫酸を用いてｐＨを２に調整し、ＴＬＣにより反応をモニターしながら反応混合物をさらに１２時間還流させた。完全にエステル化した後に、反応混合物を室温に冷却し、マグネシウム塩（〜５００ｇ）を濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解させて、石油エーテル（１２５ｍｌ）を添加した後に室温で１時間攪拌することにより白色固体として純粋な５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンが沈殿した（６０ｇ、Ｙ＝６０％、Ｐ＝９７％）。
例２５：５−[４−[（カルボキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
例１６〜２２の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１３５ｇ、０．４４Ｍ）及び水（５４０ｍｌ、４倍ｗ／ｖ）の懸濁液を、メカニカルスターラーを備えた丸底フラスコに入れた。水酸化ナトリウム水溶液（水１３５ｍｌ中にＮａＯＨ３７ｇ）を２０〜２５℃で５〜１０分かけてゆっくり添加した。ＴＬＣで反応をモニターしながら外気温でさらに２〜３時間攪拌を続けた。反応終了後に、濃ＨＣｌを用いて、反応混合物のｐＨを２に調整し（温度が〜４０〜４５℃に上昇）、室温にした。それを〜１０〜１５℃に冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、６０〜７０℃で１〜２ｍｍＨｇの減圧下にて乾燥させて、５−[４−[（カルボキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（１２１ｇ、Ｙ＝９９％、Ｐ＝９９．２％）。
例２６：５−[４−[（カルボキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例８〜１１の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３３Ｍ）、マグネシウム（９５ｇ、３．９６Ｍ）及びメタノール（２Ｌ）を、メカニカルスターラーを取り付けた５Ｌの丸底フラスコに入れ、室温にて１０分間攪拌し、沸騰から明らかなように攪拌中にマグネシウムが反応し始めた。ＨＰＬＣで反応をモニターしながら反応物の温度を２０〜２５℃にて１２時間維持した。完全に還元及びエステル交換した後に、反応物に水（２Ｌ）を添加して、ＴＬＣで反応をモニターしながら外気温にてさらに１２時間攪拌した。完全に加水分解した後に、反応混合物をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、減圧下にて濃縮した。石油エーテル（１２５ｍｌ）を添加した後に室温にて１時間攪拌することにより白色固体として純粋な５−[４−[（カルボキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンが沈殿した（６０ｇ、Ｙ＝６６％、Ｐ＝９７％）。
例２７：５−[４−[（カルボキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造方法
例２３〜２４の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１３５ｇ、０．４６Ｍ）及び水（５４０ｍｌ、４倍ｗ／ｖ）の懸濁液を、メカニカルスターラーを備えた丸底フラスコに入れた。水酸化ナトリウム水溶液（水１３５ｍｌ中にＮａＯＨ３７ｇ）を２０〜２５℃で５〜１０分かけてゆっくり添加した。ＴＬＣで反応をモニターしながら外気温で２〜３時間攪拌を続けた。反応終了後に、濃ＨＣｌを用いて、反応混合物のｐＨを２に調整し（温度が４０〜４５℃に上昇）、室温にした。それを１０〜１５℃に冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、６０〜７０℃で１〜２ｍｍＨｇの減圧下にて乾燥させて、５−[４−[（カルボキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（１２１ｇ、Ｙ＝９９％、Ｐ＝９９．２％）。
例２８：５−[４−[（カルボキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例１２〜１５の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジリジン]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３４Ｍ）、マグネシウム（９５ｇ、３．９６Ｍ）及びメタノール（２Ｌ）を、メカニカルスターラーを取り付けた５Ｌの丸底フラスコに入れ、室温にて１０分間攪拌し、沸騰から明らかなように攪拌中にマグネシウムが反応し始めた。ＨＰＬＣで反応をモニターしながら反応物の温度を２０〜２５℃にて１２時間維持した。完全に還元及びエステル交換した後に、反応物に水（２Ｌ）を添加して、ＴＬＣで反応をモニターしながら外気温にてさらに１２時間攪拌した。完全に加水分解した後に、反応混合物をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、減圧下にて濃縮した。石油エーテル（１２５ｍｌ）を添加した後に、室温にて１時間攪拌することにより白色固体として純粋な５−[４−[（カルボキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンが沈殿した（６２ｇ、Ｙ＝６５％、Ｐ＝９７％）。
例２９：５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの製造
例２５〜２８の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３５６Ｍ）、Ｎ−メチルアントラニルアミド（５８．７ｇ、０．３９１Ｍ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（〜２００ｍｇ）の懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン−スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を１２〜１５時間加熱還流させた（内温１５０〜１５５℃、油浴温度１７０〜１８０℃）。反応終了後に、反応物を８０℃に冷却し、滴下漏斗でメタノール（７００ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過し、メタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、１００〜１２０℃で１時間乾燥させて、白色固体として５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（１００ｇ、Ｙ＝７１％、Ｐ＝９８％）。
例３０：５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例２５〜２８の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３６Ｍ）、Ｎ−メチルアントラニルアミド（５８．７ｇ、０．３９Ｍ）、キシレン（１００ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（〜２００ｍｇ）の懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン−スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を１２〜１５時間加熱還流させた（内温１５０〜１５５℃、油浴温度１７０〜１８０℃）。反応終了後に、反応物を８０℃に冷却し、滴下漏斗でメタノール（７００ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過し、メタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、１００〜１２０℃で１時間乾燥させて、白色固体として５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（９５ｇ、Ｙ＝６８％、Ｐ＝９８％）。
例３１：５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例２３又は２４で得られる５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３４Ｍ）、Ｎ−メチルアントラニルアミド（５８．７ｇ、０．３９Ｍ）及びｐ−トルエンスルホン酸（〜２００ｍｇ）の懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン−スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を４５〜５５時間加熱還流させた（内温１５０〜１５５℃、油浴温度１７０〜１８０℃）。反応終了後に、反応物を８０℃に冷却し、滴下漏斗でメタノール（７００ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過し、メタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、１００〜１２０℃で１時間乾燥させて、白色固体として５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（７１ｇ、Ｙ＝５３％、Ｐ＝９８％）。
例３２：５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例２３又は２４に記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３４Ｍ）、Ｎ−メチルアントラニルアミド（５８．７ｇ、０．３９Ｍ）、キシレン（１００ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（〜２００ｍｇ）の懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン−スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を４５〜５５時間加熱還流させた（内温１５０〜１５５℃、油浴温度１７０〜１８０℃）。反応終了後に、反応物を８０℃に冷却し、滴下漏斗でメタノール（７００ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、１００〜１２０℃で１時間乾燥させて、白色固体として５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（６６ｇ、Ｙ＝４９％、Ｐ＝９８％）。
例３３：５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例１６〜２２に記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３２Ｍ）、Ｎ−メチルアントラニルアミド（５８．７ｇ、０．３９Ｍ）及びｐ−トルエンスルホン酸（〜２００ｍｇ）の懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン−スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を４５〜５５時間加熱還流させた（内温１５０〜１５５℃、油浴温度１７０〜１８０℃）。反応終了後に、反応物を８０℃に冷却し、滴下漏斗でメタノール（７００ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、１００〜１２０℃で１時間乾燥させて、白色固体として５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（６８ｇ、Ｙ＝５３％、Ｐ＝９８％）。
例３４：５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例１６〜２２に記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３２Ｍ）、Ｎ−メチルアントラニルアミド（５８．７ｇ、０．３９Ｍ）、キシレン（１００ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（〜２００ｍｇ）の懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン−スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を４５〜５５時間加熱還流させた（内温１５０〜１５５℃、油浴温度１７０〜１８０℃）。反応終了後に、反応物を８０℃に冷却し、滴下漏斗でメタノール（７００ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、１００〜１２０℃で１時間乾燥させて、白色固体として５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（６２ｇ、Ｙ＝４８％、Ｐ＝９８％）。
例３５：５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例１６〜２２に記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３２Ｍ）、Ｎ−メチルアントラニルアミド（５８．７ｇ、０．３９Ｍ）及びｐ−トルエンスルホン酸（〜２００ｍｇ）の懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン−スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を１０〜１５時間加熱還流させた（内温１５０〜１５５℃、油浴温度１７０〜１８０℃）。反応終了後に、反応物を８０℃に冷却し、滴下漏斗でメタノール（７００ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、１００〜１２０℃で１時間乾燥させて、白色固体として５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（２９ｇ、Ｙ＝２３％、Ｐ＝９８％）。
例３６：５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例１６〜２２に記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボエトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３２Ｍ）、Ｎ−メチルアントラニルアミド（５８．７ｇ、０．３９Ｍ）、キシレン（１００ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（〜２００ｍｇ）の懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン−スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を１０〜１５時間加熱還流させた（内温１５０〜１５５℃、油浴温度１７０〜１８０℃）。反応終了後に、反応物を８０℃に冷却し、滴下漏斗でメタノール（７００ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、１００〜１２０℃で１時間乾燥させて、白色固体として５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（２９ｇ、Ｙ＝２３％、Ｐ＝９８％）。
例３７：５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例２３又は２４に記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３４Ｍ）、Ｎ−メチルアントラニルアミド（５８．７ｇ、０．３９Ｍ）及びｐ−トルエンスルホン酸（〜２００ｍｇ）の懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン−スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を１０〜１５時間加熱還流させた（内温１５０〜１５５℃、油浴温度１７０〜１８０℃）。反応終了後に、反応物を８０℃に冷却し、滴下漏斗でメタノール（７００ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応ぶつを攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、１００〜１２０℃で１時間乾燥させて、白色固体として５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（２８ｇ、Ｙ＝２３％、Ｐ＝９８％）。
例３８：５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの代わりの製造
例２３又は２４に記載の方法に従って得られる５−[４−[（カルボメトキシ）メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．３４Ｍ）、Ｎ−メチルアントラニルアミド（５８．７ｇ、０．３９Ｍ）、キシレン（１００ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（〜２００ｍｇ）の懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン−スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。ＴＬＣで反応をモニターしながら反応混合物を１０〜１５時間加熱還流させた（内温１５０〜１５５℃、油浴温度１７０〜１８０℃）。反応終了後に、反応物を８０℃に冷却し、滴下漏斗でメタノール（７００ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、１００〜１２０℃で１時間乾燥させて、白色固体として５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（３０ｇ、Ｙ＝２３％、Ｐ＝９８％）。
例３９：５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の製造
例２９〜３８の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．２５Ｍ）を、８０〜９０℃にてキシレン：ＭｅＯＨ（１：１）の混合液１Ｌ中に溶解させ、脱色用炭素（２０ｇ）で処理して濾過した。濾液に水酸化カリウム溶液（メタノール２００ｍｌ中に水酸化カリウム１５．６ｇを溶解）を６０〜７０℃にて５〜１０分かけてゆっくりと添加した。外気温にて１時間攪拌を続けた。得られた固体を濾過し、メタノール（３００ｍｌ）で洗浄し、１２０℃にて１時間乾燥させて、オフホワイトの固体として５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩を得た（９８ｇ、Ｙ＝８９％、Ｐ＝９９．５％）。
例４０：５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩の代わりの製造
例２９〜３８の何れかに記載の方法に従って得られる５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｇ、０．２５Ｍ）を、８０〜９０℃にてキシレン：ＭｅＯＨ（１：１）の混合液１Ｌ中に溶解させ、脱色用炭素（２０ｇ）で処理して濾過した。濾液にカリウムｔ−ブトキシド溶液（メタノール２００ｍｌ中にカリウムｔ−ブトキシド３１．５６ｇを溶解）を６０〜７０℃にて５〜１０分かけてゆっくりと添加した。外気温にて１時間攪拌を続けた。得られた固体を濾過し、メタノール（３００ｍｌ）で洗浄し、１２０℃にて１時間乾燥させて、白色固体として５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩を得た（１００ｇ、Ｙ＝９１％、Ｐ＝９９．６％）。
［発明の効果］
・プロセスが簡素であり、かつ経済的である。
・多溶媒系を単一溶媒系で置き換えられる。
・還元のための高価なＰｄ／Ｃの使用を、ラネーニッケル又はマグネシウム／炭素原子１〜４個を有するアルコールのような比較的安価な試薬に置き換えられる。
・Ｎ−メチルアントラニルアミドとの縮合前の酸の活性化を回避する。直接縮合は、この反応が湿気に敏感でないために取扱いがより容易である。
・カリウム塩形成のための高価で危険なカリウムｔ−ブトキシドを、水酸化カリウムに置き換えられる。

Claims (29)

  1. 下記式（１）：
    Figure 2011144179
     を有する５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンの製造方法であって、
    ａ）下記式（２’）：
    Figure 2011144179
     [式中、Ｒは、（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基を表す]
    を有する化合物を還元し、望ましい場合には、０℃〜６０℃の温度範囲で硫酸を用いて再エステル化して、下記式（３’）：
    Figure 2011144179
     [式中、Ｒは上述の通りである]
    を有する化合物を得る工程；
    ｂ）式（３’）を有する化合物を加水分解して、下記式（４）：
    Figure 2011144179
     を有する酸を得る工程；
    ｃ）式（４）を有する酸を予め全く活性化することなく、下記式（７）：
    Figure 2011144179
     のＮ−メチルアントラニルアミドと直接縮合させて、式（１）を有する化合物を製造する工程；
    及び望ましい場合には、
    ｄ）式（１）を有する化合物を、それらの薬学的に許容可能な塩に変換させる工程
    を含んでなる方法。
  2. 下記式（３’）：
    Figure 2011144179
     [式中、Ｒは上述の通りである]
    を有する化合物を、下記式（７）：
    Figure 2011144179
     のＮ−メチルアントラニルアミドと直接縮合させて、式（１）を有する化合物を得る請求項１に記載の方法。
  3. 前記還元がラネーニッケルを用いて行われる請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記還元が、８〜７０時間、好ましくは１２〜２４時間の範囲で行われる請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
  5. 前記還元が、大気圧〜６００ｐｓｉ、好ましくは大気圧〜４００ｐｓｉの圧力範囲で行われる請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
  6. 前記還元が、１５℃〜７０℃、好ましくは３０℃〜６０℃の温度範囲で行われる請求項１〜５の何れか１項に記載の方法。
  7. 前記還元された粗製生成物の精製が、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコールを用い、続いて水を用いて沈殿させることにより行われる請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
  8. 前記工程（ａ）における還元が、Ｍｇ／１〜４個の炭素原子を有するアルコールを用いて行われる請求項１又は２に記載の方法。
  9. 前記工程（ａ）における還元が、１〜４個の炭素原子を有するアルコール中で、４〜１２当量のＭｇ、好ましくは８〜１０当量のＭｇを用いて行われる請求項１、２又は８の何れか１項に記載の方法。
  10. 前記反応温度が、１０℃〜６０℃、好ましくは１５℃〜３０℃の範囲である請求項１、２、８又は９の何れか１項に記載の方法。
  11. 前記反応時間が、２〜１５時間、好ましくは６〜８時間の範囲である請求項１、２、８〜１０の何れか１項に記載の方法。
  12. 全てのマグネシウム塩が沈殿して濾別されるために、廃液問題のない請求項１、２、８〜１１の何れか１項に記載の方法。
  13. 前記縮合工程（ｃ）の反応時間が、６〜２０時間、好ましくは１０〜１２時間の範囲である請求項１に記載の方法。
  14. 前記反応時間が、５〜３０時間、好ましくは６〜２０時間の範囲である請求項２に記載の方法。
  15. 前記工程（ｄ）の薬学的に許容可能な塩が、溶媒の存在下にて式（１）を有する化合物を、水酸化カリウムメタノール溶液、炭酸カリウムメタノール溶液又はカリウムｔ−ブトキシドメタノール溶液と反応させて、式（１）を有する化合物のカリウム塩を得ることにより製造され得る請求項１又は２に記載の方法。
  16. 前記水酸化カリウムメタノール溶液、炭酸カリウムメタノール溶液又はカリウムｔ−ブトキシドメタノール溶液の添加が、温度６０℃〜７０℃で行われる請求項１、２又は１５の何れか１項に記載の方法。
  17. 前記水酸化カリウム、炭酸カリウム又はカリウムｔ−ブトキシドの添加後に反応混合物を室温にまで冷却し、それを室温にて１時間維持する請求項１、２、１５又は１６の何れか１項に記載の方法。
  18. 用いる前記溶媒が、１：１の比率のキシレン／メタノール混合物から選択される請求項１、２、１５〜１７の何れか１項に記載の方法。
  19. ａ）芳香族炭化水素溶媒、塩基、アルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸及びヨウ素の存在下にて、下記式（１０）：
    Figure 2011144179
     のｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドと、下記式（１１）：
    Figure 2011144179
     [式中、Ｈａｌは、フッ素、塩素又は臭素のようなハロゲン原子を表し、
    Ｒは上述の通りである]
    を有するアルキルハロアセテートとを反応させて、下記式（１２）：
    Figure 2011144179
     を有する化合物を得る工程；及び
    ｂ）溶媒の存在下又は非存在下にて触媒を用いて、式（１２）を有する化合物を、下記式（１３）：
    Figure 2011144179
     [式中、Ｒは上述の通りである]
    のチアゾリジン−２，４−ジオンと縮合させる工程
    を含んでなる、式（２’）を有する化合物の製造方法。
  20. 用いる前記芳香族炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの混合物から選択される請求項１９に記載の方法。
  21. 用いる前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び炭酸水素塩から選択される請求項１９又は２０に記載の方法。
  22. 用いる前記アルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸が、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−ニトロベンゼンスルホン酸から選択される請求項１９〜２１の何れか１項に記載の方法。
  23. 前記工程（ａ）の反応時間が、３〜１０時間、好ましくは５〜７時間の範囲である請求項１９〜２２の何れか１項に記載の方法。
  24. 前記工程（ｂ）の反応時間が６〜８時間の範囲である請求項１９〜２３の何れか１項に記載の方法。
  25. 前記工程（ｂ）に用いる溶媒が、トルエン又はキシレンから選択される請求項１９〜２４の何れか１項に記載の方法。
  26. 前記工程（ｂ）に用いる触媒が、安息香酸及びピペリジンから選択される請求項１９〜２５の何れか１項に記載の方法。
  27. 例２９〜３８に関連して、本明細書に実質的に記載されるような式（１）を有する５−［４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの製造方法。
  28. 例８〜１５に関連して、本明細書に実質的に記載されるような式（２’）を有する化合物の製造方法。
  29. 例３９〜４０に関連して、本明細書に実質的に記載されるような式（１）を有する５−[４−[[３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル]メトキシ]ベンジル]チアゾリジン−２，４−ジオンのカリウム塩の製造方法。
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