PL195617B1 - Ulepszony sposób wytwarzania pochodnych tiazolidyn-2,4-dionu - Google Patents
Ulepszony sposób wytwarzania pochodnych tiazolidyn-2,4-dionuInfo
- Publication number
- PL195617B1 PL195617B1 PL346532A PL34653299A PL195617B1 PL 195617 B1 PL195617 B1 PL 195617B1 PL 346532 A PL346532 A PL 346532A PL 34653299 A PL34653299 A PL 34653299A PL 195617 B1 PL195617 B1 PL 195617B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- hours
- compound
- acid
- dione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 104
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 37
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 144
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 96
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 24
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N N-Methylanthranilamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1N KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 alkyl chloroacetate Chemical compound 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 17
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 35
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- SBQJZHNPSUHSAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SBQJZHNPSUHSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 19
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 11
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 11
- CGEOWJVEIAILOR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-formylphenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 CGEOWJVEIAILOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- RXAKVWMVWQZZGR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 RXAKVWMVWQZZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- TVJPCDPSAWVMHA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-formylphenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 TVJPCDPSAWVMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIMXIELKVIGBNM-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;potassium Chemical compound [K].N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WIMXIELKVIGBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJBQDGXJBZAIQJ-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OCC)COC1=CC=C(C=O)C=C1.S1C(NC(C1)=O)=O Chemical compound C(=O)(OCC)COC1=CC=C(C=O)C=C1.S1C(NC(C1)=O)=O HJBQDGXJBZAIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- DCFPXZGIDOYTIL-UHFFFAOYSA-N O=C1CSC(=O)N1.OC1=CC=C(C=O)C=C1 Chemical compound O=C1CSC(=O)N1.OC1=CC=C(C=O)C=C1 DCFPXZGIDOYTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu o wzorze 1 znamienny tym, ze prowadzi si e a) redukcj e zwi azku o wzorze 2' w którym R oznacza grup e C 1 -C 4 alkilow a i je sli wymagana jest reestryfikacja stosuje si e kwas siarkowy w temperaturze od 0°C do 60°C z wytworzeniem zwi azku o wzorze 3' w którym R ma wy zej podane znaczenie, b) hydroliz e zwi azku o wzorze 3' z wytworzeniem kwasu o wzorze 4, ………………………………………….. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania pochodnych tiazolidyn-2,4-dionu. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy ulepszonego sposobu wytwarzania 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu o wzorze 1 i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które są użyteczne jako związki przeciw cukrzycy. Pochodna tiazolidyn-2,4-dionu o wzorze 1 jest szczególnie użyteczna w leczeniu cukrzycy typu II (NIDDM) i podobnych powikłań.
Tło wynalazku
Zgłaszający w międzynarodowej publikacji numer WO 97/41097 opisał syntezę 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu o wzorze 1. Związek o wzorze 2 redukowano stosują c drogi katalizator Pd/C w iloś ciach stechiometrycznych otrzymuj ą c odpowiedni nasycony związek o wzorze 3. Ester etylowy o wzorze 3 hydrolizowano stosując mieszaninę metanol/woda/węglan sodu otrzymując kwas o wzorze 4 w ilości 80% po wyczerpującym prowadzeniu sekwencji usuwania metanolu, następnie rozcieńczono wodą, ekstrahowano za pomocą rozpuszczalnika organicznego usuwając zanieczyszczenia i następnie ustawiono pH, aby wydzielić wymagany kwas o wzorze 4. Kwas o wzorze 4 jest aktywowany przez konwersję albo w mieszany bezwodnik o wzorze 5 przez działanie chlorkiem piwaloilu albo w chlorek kwasowy o wzorze 6 przez działanie chlorkiem tionylu. Kondensacja związku o wzorze 5 lub 6 z N-metyloantraniloamidem o wzorze 7 daje amid o wzorze 8. Amid o wzorze 8 poddaje się cyklizacji podczas refluksu w mieszaninie ksylen/kwas octowy przez około 20-30 godzin otrzymując około 50% związku cyklicznego o wzorze 1. Związek o wzorze 1 pod działaniem t-butolanu potasu w metanolu daje odpowiednią sól potasu o wzorze 9. Etapy reakcji prowadzone w sposobie są pokazane na schemacie-I poniżej.
PL 195 617 B1
Poniżej podano trudności występujące podczas zastosowania na skalę próbną powyższego sposobu:
- Etap wytwarzania zwią zku o wzorze 3 wymaga iloś ci stechiometrycznych katalizatora Pd/C. Blisko 70% całkowitego kosztu produktu jest zależne od zastosowania katalizatora Pd/C, który jest bardzo drogi. Czas wymagany do zakończenia reakcji wynosi około 40 godzin, który jest również bardzo długi i dodatkowo podnosi koszt.
- Hydroliza zwią zku o wzorze 3 daj ą ca kwas o wzorze 4 przy stosowaniu mieszaniny metanol/woda/węglan sodu czyni reakcję bardziej pracochłonną, ponieważ stosuje się usuwanie metanolu, następnie rozcieńcza się wodą, ekstrahuje za pomocą rozpuszczalnika organicznego usuwając zanieczyszczenia i następnie ustawia pH do wytrącenia wymaganego kwasu o wzorze 4. W dodatku, czas reakcji jest długi, tj. dłuższy niż 12 godzin. Dodatkowo wydajność jest również niezbyt dobra (80%).
PL 195 617 B1
- Aktywacja kwasu o wzorze 4 przez konwersję do mieszanego bezwodnika o wzorze 5 wymaga zastosowania innych chemikalii, takich jak chlorek piwaloilu, trietyloamina i rozpuszczalniki, takie jak dichlorometan, które powodują zanieczyszczenie mieszaniny reakcyjnej. Dodatkowo konwersja kwasu o wzorze 4 do chlorku kwasowego o wzorze 6 wymaga zastosowania odczynników powodujących korozję, tj. chlorek tionylu. Ponadto, reagenty są czułe na wilgoć.
- Z powodu dużej liczby chemikalii stosowanych w poprzednim etapie, izolacja pośredniego amidu o wzorze 8 staje się bardzo skomplikowana i również prowadzi do niskiej wydajności (50%) amidu o wzorze 8.
- Cyklizacja poś redniego amidu o wzorze 8 prowadzi do niskiej wydajnoś ci (okoł o 50%) zwią zku o wzorze 1 i czas reakcji jest długi (około 40 godzin).
- Wytwarzanie soli potasowej o wzorze 9 z zastosowaniem t-butolanu potasu jest nie tylko ryzykowne, ale również drogie, co czyni sposób nieekonomicznym.
Biorąc pod uwagę powyższe trudności w sposobie ujawnionym w naszym ważnym zgłoszeniu wymienionym powyższej: wytwarzanie 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu o wzorze 1, skierowaliśmy nasze badania na rozwój ulepszonego sposobu, który byłby finansowo i czasowo korzystny, oraz prosty zwiększaniu skali procesu.
Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1190 ujawnia sposób wytwarzania 4-formylofenoksyoctanu etylu. W sposobie prowadzi się reakcję p-hydroksybenzaldehydu i bromooctanu etylu w obecności węglanu potasu i bezwodnego acetonu. Jednakże uzyskana wydajność jest porównywalnie mniejsza.
Przedmiot wynalazku
Głównym przedmiotem obecnego wynalazku jest, zatem, zapewnienie ulepszonego sposobu wytwarzania 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu o wzorze 1, unikają cy powyż ej wymienione trudnoś ci.
Innym przedmiotem wynalazku jest zapewnienie ulepszonego sposobu wytwarzania 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu o wzorze 1 bez stosowania drogich i niebezpiecznych chemikaliów, co sprawia, że sposób nie tylko jest ekonomiczny, ale również bezpieczny.
Jeszcze innym przedmiotem wynalazku jest zapewnienie ulepszonego sposobu wytwarzania 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu o wzorze 1, który wykorzystuje bardzo proste procedury robocze, czyniąc sposób prostym.
Rozwinięto ulepszony sposób według wynalazku oparty na stwierdzeniu, że zastosowanie niklu Raney'a lub mieszaniny magnez/metanol jako środka redukującego do redukcji związku o wzorze 2', w którym R oznacza grupę C1-C4alkilową , nie tylko prowadzi do zmniejszenia kosztów, ale również prowadzi do wydajniejszej redukcji. W dodatku, związek o wzorze 3', w którym R oznacza grupę C1-C4alkilową i związek o wzorze 4 mogą również być bezpośrednio kondensowane z N-metyloantraniloamidem o wzorze 7 bez wstępnej aktywacji do wytworzenia związku o wzorze 1, który dodatkowo czyni sposób prostym i ekonomicznym.
Szczegółowy opis wynalazku:
Odpowiednio wynalazek zapewnia ulepszony sposób wytwarzania 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu o wzorze 1, który obejmuje (a) redukcję związku o wzorze 2', w którym R oznacza grupę C1-C4alkilową (stosując nikel Raney'a lub magnez w alkoholu o od 1 do 4 atomach węgla lub ich mieszaniny) i jeśli wymaga reestryfikacji stosując kwas siarkowy w temperaturze od 0°C do 60°C z wytworzeniem związku o wzorze 3', w którym R jest jak zdefiniowano powyż ej, (b) hydrolizę związku o wzorze 3', w którym R jest jak zdefiniowano powyżej, za pomocą konwencjonalnych metod z wytworzeniem kwasu o wzorze 4, (c) kondensację kwasu o wzorze 4 z N-metyloantraniloamidem o wzorze 7 bezpośrednio bez żadnej wstępnej aktywacji kwasem z wytworzeniem związku o wzorze 1 i jeśli jest wymagane (d) konwersję związku o wzorze 1 do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli za pomocą konwencjonalnych metod. Według postaci wynalazku, związek o wzorze 3', w którym R jest jak zdefiniowano powyżej, otrzymany w etapie (a) może również być kondensowany bezpośrednio z N-metyloantraniloamidem o wzorze 7 z wytworzeniem związku o wzorze 1. Reakcja jest pokazana na schemacie-II poniżej.
PL 195 617 B1
Redukcja związku o wzorze 2', w którym R jest jak zdefiniowano powyżej, stosując 40-130% (wag./obj.), korzystnie 100% (wag./obj.) niklu Raney'a prowadzi do zakończenia reakcji w ciągu 8 do 70 godzin, korzystnie 12-24 godzin, w temperaturze 15°C-70°C, korzystnie 30°C-60°C i przy ciśnieniu atmosferycznym do 41 atm., korzystnie od ciśnienia atmosferycznego do 27 atm. ciśnienia wodoru. Surowy materiał jest brany w niższym alkoholu, takim jak metanol, etanol, propanol i tym podobne, i wytrą cany przez dodanie wody w celu otrzymania zwią zku o wzorze 3' o bardzo wysokiej czystoś ci, w iloś ci 85-90% cał kowitej wydajności i czystoś ci okoł o 97-99%. Redukcja z zastosowaniem magnezu, (4-12 równ., korzystnie 8-10 równ.) w alkoholu o 1 do 4 atomach węgla lub ich mieszaninach w temperaturze od 10°C do 60°C, korzystnie w temperaturze od 15°C do 30°C przez około 2-15 godzin, korzystnie 6-8 godzin prowadzi do powstania mieszaniny kwasu o wzorze 4 i estru o wzorze 3', w którym R jest jak zdefiniowano powyż ej.
Po reakcji z mieszaniną magnez/alkohol o 1 do 4 atomach węgla przez 2-15 godzin, korzystnie 6-8 godzin, albo woda jest dodawana i reakcja kontynuowana z wytworzeniem czystego związku o wzorze 4 lub kwas siarkowy jest dodawany aż do pH równego 2 i poddana refluksowi przez 2-15 godzin, korzystnie przez 6-8 godzin z wytworzeniem czystego estru o wzorze 3', w którym R jest jak zdefiniowano powyżej. Sole nieorganiczne wytrącane są ilościowo w postaci siarczanu magnezu.
W związku z tym, nie ma rozpuszczonych ciał stałych w roztworze odpadowym. Te estry o wzorze 3' po hydrolizie z wodnym wodorotlenkiem sodu dają kwas o wzorze 4 z 97-99% wydajnością i 95-99% czystością. Czas reakcji jest drastycznie zmniejszony do tylko około 2 godzin w porównaniu do 12 godzin wymagany w sposobie ujawnionym w naszej powyższej publikacji międzynarodowej. Eksperyment jest również niezwykle uproszczony, gdyż stosuje się tylko ustawienie pH z wytworzeniem wymaganego kwasu o wzorze 4. Kwas o wzorze 4 jest kondensowany z N-metyloantraniloamidem o wzorze 7 bezpośrednio przez około 6-20 godzin, korzystnie 10-12 godzin z wytworzeniem związku o wzorze 1 bez żadnej pre-aktywacji kwasu o wzorze 4. Wydajność jest około 70% a czystość około 99%.
Alternatywnie, kondensacja może również być prowadzona z estrem o wzorze 3', w którym R jest jak zdefiniowano powyż ej, z N-metyloantraniloamidem o wzorze 7 przez okres 5-30 godzin, korzystnie 6-20 godzin z wytworzeniem związku o wzorze 1, aczkolwiek z niską wydajnością (20%). Jednakże, wydajność może być ulepszona do maximum 60%, jeśli czas reakcji jest wydłużony do 40-50 godzin. Otrzymany związek o wzorze 1 pod działaniem wodorotlenku potasu w alkoholu metylowym, węglanu potasu lub t-butolanu potasu, w 60-70°C i ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i utrzymywaniu jej przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, daje odpowied6
PL 195 617 B1 nią sól potasu o wzorze 9 z około 90% wydajnością z farmaceutycznie dopuszczalną jakością. Reakcja może być prowadzona w obecności rozpuszczalników takich jak mieszanina ksylen/metanol w stosunku 1:1. W podobny sposób, inne farmaceutycznie dopuszczalne sole o wzorze 1 mogą być wytwarzane konwencjonalnymi metodami.
Wynalazek również przewiduje ulepszony sposób wytwarzania związku o wzorze 2 wychodząc z p-hydroksybenzaldehydu o wzorze 10 i chlorooctanu alkilu o wzorze 11. Ten sposób obejmuje a) reakcję p-hydroksybenzaldehydu o wzorze 10 i chlorooctanu alkilu o wzorze 11, w którym Hal oznacza atom chlorowca jak fluor, chlor, brom lub jod i R jest jak zdefiniowano wcześniej, w obecności rozpuszczalników aromatycznych węglowodorów, zasady, kwasu alkilo lub arylo sulfonowego i jodu z wytworzeniem zwią zku o wzorze 12, w którym R jest jak zdefiniowano wcze ś niej.
b) kondensację związku o wzorze 12, w którym R jest jak zdefiniowano wcześniej, z tiazolidyn-2,4-dionem o wzorze 13 w obecności lub nieobecności rozpuszczalnika, stosując katalizator z wytworzeniem zwią zku o wzorze 2'.
Reakcja jest pokazana na schemacie - Ill poniżej.
Reakcja może być prowadzona w obecności rozpuszczalnika typu aromatycznego węglowodoru, takiego jak benzen, toluen, ksylen i tym podobne, lub ich mieszaniny. Zasady mogą być stosowane, takie jak węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, jak węglanu potasu, wodorowęglan potasu, węglan sodu, węglan wapnia i tym podobne. Mogą być stosowane kwasy alkilo lub arylosulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas propanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-nitrobenzenosulfonowy i tym podobne.
Zaobserwowano, że zastosowanie aktywatorów jodu grupy chlorowcowej obecnej w związku o wzorze 11, w którym Hal oznacza atom chlorowca, tj. fluor, chlor, brom i R jest jak zdefiniowano wcześniej, podczas refluksu, stosując kondensator Dean-Stark'a w obecności kwasów alkilo lub arylo sulfonowych pomaga w zwiększeniu szybkości reakcji. Reakcja jest kompletna w 3-10 godzin, korzystnie 5-7 godzin w tych warunkach, w porównaniu do około 18 godzin jak opisano w stanie techniki. Ponadto, przeprowadzenie eksperymentalne reakcji jest uproszczone poprzez dodanie wody do mieszaniny reakcyjnej, a następnie oddzielenie warstwy rozpuszczalnika. Warstwa rozpuszczalnika jest stosowana jako taka w następnym etapie kondensacji związku o wzorze 12, w którym R jest jak zdefiniowano wcześniej, z tiazolidyn-2,4-dionem o wzorze 13. Ponieważ, woda jest usuwana azeotropowo, w tym etapie, nie jest wymagane osuszanie warstwy rozpuszczalnika.
Ten sposób nie tylko wymaga pojedynczego, bezpiecznego rozpuszczalnika, ale również ewentualnie stanowi dwuetapowy sposób wytwarzanie związku o wzorze 12, w którym R jest jak zdefiniowano wcześniej, w jedno wsadowym procesie. Wydajność i czystość związku o wzorze 12 jest również oceniona jako dobra (80% i 90% odpowiednio). Kondensacja związku o wzorze 12 ze związkiem o wzorze 13 moż e być prowadzona w obecnoś ci lub nieobecnoś ci rozpuszczalników, takich jako toluen, ksylen itp., stosując katalizator taki jak kwas benzoesowy, piperydyna itp., w temperaturze refluksu przez okres 6-8 godzin, dając związek o wzorze 2' z około 85% wydajnością.
Wynalazek jest opisany szczegółowo w przykładach podanych poniżej, które są podane w celu ilustracji tylko i zatem nie powinny być interpretowane, jako ograniczające zakres wynalazku.
PL 195 617 B1
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehydu
4-Hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), węglan potasu (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 l), kwas p-toluenosulfonowy (39 g, 0,21 M) i jod (2 g, ilość katalityczna) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Bromooctan etylu (341 g, 2,05 M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, z azeotropowym usuwaniem wody, monitorują c reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę i oddzielono warstwę organiczną, podczas gdy warstwę wodną ekstrahowano toluenem (2 X 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i zatężono pod próżnią otrzymując 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd jako substancję oleistą (407 g, Y=96%, P=99% gdzie Y oznacza wydajność, P oznacza czystość).
P r z y k ł a d 2
Alternatywne wytwarzanie 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehydu
4-Hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), węglan potasu (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 l), kwas p-toluenosulfonowy (39 g, 0,21 M) i jod (2 g, ilość katalityczna) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Chlorooctan etylu (251 g, 2,05 M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, z azeotropowym usuwaniem wody, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę i oddzielono warstwę organiczną, podczas gdy warstwę wodną ekstrahowano za pomocą toluenu (2 X 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i zatężono pod próżnią otrzymując 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd jako substancję oleistą (395 g, Y=93%, P=99%).
P r z y k ł a d 3
Alternatywne wytwarzanie 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehydu
4-Hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), węglan potasu (565 g, 4,09 M), ksylen (2,5 l), kwas p-toluenosulfonowy (39 g, 0,21 M) i jod (2 g, ilość katalityczna) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Bromooctan etylu (341 g, 2,05 M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, z azeotropowym usuwaniem wody, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę i oddzielono warstwę organiczną, podczas gdy warstwę wodną ekstrahowano za pomocą ksylenu (2 X 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i zatężono pod próżnią otrzymując 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd jako substancję oleistą (408 g, Y=97%, P=99%).
P r z y k ł a d 4
Alternatywne wytwarzanie 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehydu
4-Hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), węglan potasu (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 l), kwas metanosulfonowy (20 g, 0,21 M) i jod (2 g, ilość katalityczna) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Bromooctan etylu (341 g, 2,05 M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, z azeotropowym usuwaniem wody, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę i oddzielono warstwę organiczną, podczas gdy warstwę wodną ekstrahowano za pomocą toluenu (2 X 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i zatężono pod próżnią otrzymując 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd jako substancję oleistą (400 g, Y=94%, P=99%).
P r z y k ł a d 5
Alternatywne wytwarzanie 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehydu
4-Hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), węglan potasu (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 l), kwas etanosulfonowy (23 g, 0,21 M) i jod (2 g, ilość katalityczna) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Bromooctan etylu (341 g, 2,05 M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, z azeotropowym usuwaniem wody, monitorują c reakcję za pomocą TLC. Po zakoń czeniu reakcji, dodano wodę i oddzielono warstwę organiczną, podczas gdy warstwę wodną ekstrahowano za pomocą toluenu (2 X 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i zatężono pod próżnią otrzymując 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd jako substancję oleistą (395 g, Y=93%, P=99%).
PL 195 617 B1
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie 4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehydu
4-Hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), węglan potasu (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 l), kwas p-toluenosulfonowy (39 g, 0,21 M) i jod (2 g, ilość katalityczna) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Bromooctan metylu (314 g, 2,05 M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, z azeotropowym usuwaniem wody, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę i oddzielono warstwę organiczną, podczas gdy warstwę wodną ekstrahowano za pomocą toluenu (2 X 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i zatężono pod próżnią otrzymując 4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehyd jako substancję oleistą (385 g, Y=97%, P=99%).
P r z y k ł a d 7
Alternatywne wytwarzanie 4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehydu
4-Hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), węglan potasu (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 l), kwas p-toluenosulfonowy (39 g, 0,21 M) i jod (2 g, ilość katalityczna) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Chlorooctan metylu (223 g, 2,05 M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, z azeotropowym usuwaniem wody, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę i oddzielono warstwę organiczną , podczas gdy warstwę wodną ekstrahowano za pomocą toluenu (2 X 500 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i zatężono pod próżnią otrzymując 4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehyd jako substancję oleistą (380 g, Y=95%, P=99%).
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dionu 4-((Karboetoksy)metoksy)benzaldehyd otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w Przykł adzie 1-5 (640 g, 3,08 M), tiazolidyn-2,4-dion (360 g, 3,08 M), piperydyna (45 ml, 0,55 M), kwas benzoesowy (45 g, 0,37 M) i toluen (3 l) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C i tak otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto za pomocą toluenu (2 X 250 ml) i wysuszono w 80°C przez 1-2 godziny, uzyskując 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion (790 g, Y=84%, P=98%).
P r z y k ł a d 9
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dionu 4-((Karboetoksy)metoksy)benzaldehyd otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykł adzie 1-5 (640 g, 3,08 M), tiazolidyn-2,4-dion (360 g, 3,08 M), piperydyna (45 ml, 0,55 M), kwas benzoesowy (45 g, 0,37 M) i ksylen (3 l) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C i tak otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto za pomocą ksylenu (2 X 250 ml) i wysuszono w 80°C przez 1-2 godziny, uzyskując 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion (795g, Y=85%, P=98%).
P r z y k ł a d 10
Jednowsadowe wytwarzanie 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dionu 4-Hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), węglan potasu (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 l), kwas p-toluenosulfonowy (39 g, 0,21 M) i jod (2 g, ilość katalityczna) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Bromooctan etylu (341 g, 2,05M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, z azeotropowym usuwaniem wody, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę i oddzielono warstwę organiczną, podczas gdy warstwę wodną ekstrahowano za pomocą toluenu (2 X 500 ml). Połączone warstwy organiczne umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadł em mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Tiazolidyn-2,4-dion (239 g, 2,05 M), piperydyna (30 ml, 0,30 M) i kwas benzoesowy (30 g, 0,20 M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C i tak otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto za pomocą toluenu (2 X 250 ml) i wysuszono w 80°C przez 1-2 godziny uzyskując 5-[4-[(karboetoksy)meksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion (473 g, Y=75%, P=98%).
PL 195 617 B1
P r z y k ł a d 11
Alternatywne jednowsadowe wytwarzanie 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dionu
4-Hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), węglan potasu (565 g, 4,09 M), ksylen (2,5 l, kwas p-toluenosulfonowy (39 g, 0,21 M) i jod (2 g, ilość katalityczna) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Bromooctan etylu (341 g, 2,05M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, z azeotropowym usuwaniem wody, monitorują c reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę i oddzielono warstwę organiczną, podczas gdy warstwę wodną ekstrahowano za pomocą toluenu (2 X 500 ml). Połączone warstwy organiczne umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Tiazolidyn-2,4-dion (234 g, 2,00 M), piperydyna (30 ml, 0,30 M) i kwas benzoesowy (30 g, 0,20 M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8godzin, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C i tak otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto za pomocą ksylenu (2 X 250 ml) i wysuszono w 80°C przez 1-2 godziny, uzyskując 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion (474 g, Y=75%, P=98%).
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dionu
4-((Karbometoksy)metoksy)benzaldehyd otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 6 lub 7 (500 g, 2,58 M), tiazolidyn-2,4-dion (302 g, 2,58 M), piperydyna (38 ml, 0.46 M), kwas benzoesowy (38 g, 0,31 M) i toluen (3 l) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C i tak otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto za pomocą toluenu (2 X 250 ml) i wysuszono w 80°C przez 1-2 godziny, uzyskując 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion ( 645g, Y=85%, P=98%).
P r z y k ł a d 13
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dionu
4-((Karbometoksy)metoksy)benzaldehyd otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 6 lub 7 (500 g, 2,58 M), tiazolidyn-2,4-dion (302 g, 2,58 M), piperydyna (38 ml, 0,46 M), kwas benzoesowy (38 g, 0,31 M) i ksylen (3 l) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C i tak otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto z ksylenem (2 X 250 ml) i wysuszono w 80°C przez 1-2 godziny, uzyskują c 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion (647 g, Y=85%, P=98%).
P r z y k ł a d 14
Jednowsadowe wytwarzanie 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dionu
4-Hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), węglan potasu (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 l), kwas p-toluenosulfonowy (39 g, 0,21 M) i jod (2 g, ilość katalityczna) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Chlorooctan metylu (223 g, 2,05M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, z azeotropowym usuwaniem wody, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę i oddzielono warstwę organiczną, podczas gdy warstwę wodną ekstrahowano z 2 X 500 ml toluenu. Połączone warstwy organiczne umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Tiazolidyn-2,4-dion (234 g, 2,00 M), piperydyna (30 ml, 0,30 M) i kwas benzoesowy (30 g, 0,20 M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C i tak otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto za pomocą toluenu (2 X 250 ml) i wysuszono w 80°C przez 1-2 godziny uzyskując 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion (460 g, Y=76%, P=98%).
PL 195 617 B1
P r z y k ł a d 15
Alternatywne jednowsadowe wytwarzanie 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dionu
4-Hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), węglan potasu (565 g, 4,09 M), ksylen (2,5 l), kwas p-toluenosulfonowy (39 g, 0,21 M) i jod (2 g, ilość katalityczna) umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Chlorooctan metylu (223 g, 2,05 M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, z azeotropowym usuwaniem wody, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, dodano wodę i oddzielono warstwę organiczną, podczas gdy warstwę wodną ekstrahowano z 2 X 500 ml toluenu. Połączone warstwy organiczne umieszczono w 5 l czteroszyjnej kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i kondensatorem Dean-Stark'a. Tiazolidyn-2,4-dion (234 g, 2,00 M), piperydyna (30 ml, 0,30 M) i kwas benzoesowy (30 g, 0,20 M) dodano i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez 6-8 godzin, monitorując reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C i tak otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto za pomocą ksylenu (2 X 250 ml) i wysuszono w 80°C przez 1-2 godziny uzyskując 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion (465 g, Y=77%, P=98%).
P r z y k ł a d 16
Wytwarzanie 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidyn-2,4-dionu
W autoklawie (2 l) umieszczono, nikiel Raney'a (60 ml) wraz z octanem etylu (600 ml), po przemyciu niklu Raney'a kolejno wodą (2 X 250 ml), metanolem (2 X 150 ml) i octanem etylu (2 X 100 ml). Następnie 5-[4-(karboetosy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 8-11 (100 g, 0,33 M), przeniesiono do naczynia i dodano octan etylu (600 ml). Mieszanina była utrzymywana dla uwodornienia przy 27 atm. ciśnienia, wodoru, w temperaturze pokojowej przez 20-30 godzin i reakcja była monitorowana za pomocą HPLC. Po zakończeniu reakcji, katalizator odsączono i filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Ten olej utrzymywano pod próżnią uzyskując stały 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion w surowej postaci (95-97 g; wydajność: 94-96%; czystość: 86-95% (HPLC)). Surowy 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion tak otrzymany rozpuszczono w gorącym metanolu (200 ml) i przeniesiono do 2 l trójszyjnej kolby okrągł odennej z mieszadłem mechanicznym i lejkiem do dodawania cieczy. Wodę demineralizowaną (400 ml) dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej przez lejek, przez okres 30 min. z energicznym mieszaniem, podczas którego wytrącono biały związek. Mieszanie kontynuowano przez dodatkowe 30 min i drugą porcję wody (200 ml) dodano, podczas mieszania przez okres 15 min do zapewnienia całkowitego wytrącenia produktu. Mieszanie kontynuowano przez dodatkowo 1 godzinę. Produkt odsączono, przemyto wodą (200 ml) i suszono pod próżnią otrzymując czysty 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2, 4-dion (85 g, Y=85%, P=99%).
P r z y k ł a d 17
Wytwarzanie 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
W autoklawie umieszczono 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 8-11 (100 g) i dodano octan etylu (600 ml). Nikiel Raney'a (60 ml), wstępnie przemyto wodą (2 X 100 ml), metanolem (2 X 100 ml) i octanem etylu (1 X 100 ml) kolejno, i przeniesiono do naczynia z octanem etylu (600 ml). Nastę pnie mieszanina była utrzymywana dla uwodornienia przy 27 atm. ciśnienia wodoru i temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Katalizator odsączono i filtrat odparowano i suszono pod próżnią z wytworzeniem 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu (98 g, Y=97,3%, P= 92%).
P r z y k ł a d 18
Wytwarzanie 5-(4-((karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
W autoklawie umieszczono 5-[4-[(karboetoksy)metoksyjbenzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 8-11 (100 g) i octan etylu (600 ml). Nikiel Raney'a (60 ml), wstępnie przemyto wodą (2 X 100 ml), metanolem (2 X 100 ml) i octanem etylu (1 X 100 ml) kolejno i przeniesiono do naczynia reakcyjnego z octanem etylu (600 ml). Następnie mieszanina była utrzymywana dla uwodornienia przy 13 atm. ciśnienia wodoru i temperaturze pokojowej przez 30 godzin. Katalizator odsączono i filtrat odparowano i suszono pod próżnią z wytworzeniem 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu (100 g, Y=97,35%, P=80%).
PL 195 617 B1
P r z y k ł a d 19
Wytwarzanie 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
W autoklawie umieszczono 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidieno]tiazolidyn-2,4-dion otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 8-11 (100 g) i octan etylu (600 ml). Nikiel Raney'a (60 ml) wstępnie przemyto wodą (2 X 100 ml), metanolem (2 X 100 ml), octanem etylu (1 X 100 ml) kolejno i przeniesiono do naczynia reakcyjnego z octanem etylu (600 ml). Następnie mieszanina była utrzymywana dla uwodornienia przy 7 atm. ciśnienia wodoru i temperaturze pokojowej przez 70 godzin. Katalizator odsączono i filtrat odparowano i suszono pod próżnią z wytworzeniem 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu (100 g, Y= 99,35%, P=78%).
P r z y k ł a d 20
Wytwarzanie 5-[4-((karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu W autoklawie umieszczono 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 8-11 (40 g) i octan etylu (400 ml). Nikiel Raney'a (32 ml) wstępnie przemyto wodą (2 X 100 ml), metanolem (2 X 100 ml), octanem etylu (1 X 100 ml) i przeniesiono do naczynia z octanem etylu (400 ml). Mieszanina była utrzymywana dla uwodornienia przy 27 atm. ciśnienia wodoru i temperaturze 50°C-60°C przez 11 godzin. Katalizator odsączono i filtrat odparowano i suszono pod próżnią z wytworzeniem5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion (37 g, Y=92%, P=80,17%).
P r z y k ł a d 21
Wytwarzanie 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu W 3 l czteroszyjnej kolbie okrąg łodennej z mieszadłem mechanicznym, oprawką termometru, kondensatorem i pochłaniaczem gazu, umieszczono 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 8-11 (100 g), octan etylu (600 ml). Nikiel Raney'a (100 ml) wstępnie przemyto wodą (2 X 150 ml), metanolem (2 X 150 ml), octanem etylu (1 X 150 ml) i przeniesiono do naczynia z octanem etylu (600 ml). Następnie gazowy wodór wprowadzano do roztworu w temperaturze pokojowej przez 36 godzin. Katalizator odsączono i filtrat odparowano i suszono pod próżnią z wytworzeniem 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu (100 g, Y=99,35%, P=73%).
P r z y k ł a d 22
Alternatywna procedura wytwarzania 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 8-11 (100 g, 0,33 M), magnez (95 g, 3,96 M) i metanol (50 ml) umieszczono w 5 l kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, podczas którego to czasu magnez zaczął reagować, przy musowaniu mieszaniny. Etanol dodano i temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano przy 20-25°C przez 12 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą HPLC. Po zakończeniu redukcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i pH doprowadzono do 2, stosując stężony kwas siarkowy i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez dodatkowych 12 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu estryfikacji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono sole magnezowe (około 500 g). Filtrat zatężono pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (250 ml) i czysty 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion wytrącano jako białe ciało stałe przez dodanie eteru naftowego (125 ml) i następnie mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę (59 g, Y=61%, P=97%).
P r z y k ł a d 23
Wytwarzanie 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 8-11 (100 g, 0,33 M), magnez (95 g, 3,96 M) i metanol (2 l) umieszczono w 5 l kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, podczas którego okres magnez zaczął reagować , przy musowaniu mieszaniny. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano przy 20-25°C przez 12 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą HPLC. Po zakończeniu redukcji i transestryfikacji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i pH doprowadzono do 2 stosując stężony kwas siarkowy i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez dodatkowych 12 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu estryfikacji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono sole magnezowe (około 500 g). Filtrat zatężono pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (250 ml) i czysty 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion wy12
PL 195 617 B1 trącano jako białe ciało stałe przez dodanie eteru naftowego (125 ml) i następnie po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę (60 g, Y=62%, P=97%).
P r z y k ł a d 24
Alternatywna procedura wytwarzania 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion, otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 12-15 (100 g, 0,34 M), magnez (95 g, 3,96 M) i metanol (2 l) umieszczono w 5 l kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, podczas którego czasu magnez zaczął reagować , przy musowaniu mieszaniny. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano przy 20-25°C przez 12 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą HPLC. Po zakończeniu redukcji i transestryfikacji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i pH doprowadzono do 2 stosując stężony kwas siarkowy i mieszaninę reakcyjną poddano refluksowi przez dodatkowych 12 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu estryfikacji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono sole magnezowe (około 500 g). Filtrat zatężono pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (250 ml) i czysty 5-[4-((karbometoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion wytrącono jako białe ciało przez dodanie eteru naftowego (125 ml) i następnie mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę (60 g, Y=60%, P=97%).
P r z y k ł a d 25
Wytwarzanie 5-[4-((karboksy)metoksy)benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
Zawiesinę 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, otrzymanego za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 16-22 (135 g, 0,44 M) i wodę (540 ml, 4 porcje wag./obj.) umieszczono w kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym. Roztwór wodnego wodorotlenku sodu (37 g NaOH w 135 ml wody) dodano powoli w ciągu 5-10 minut przy 20-25°C. Mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez dodatkowy okres 2-3 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 2, stosując stężony HCl (temp. wzrosła do około 40-45°C) i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Mieszaninę ochłodzono do około 10-15°C i tak otrzymane ciało stałe odsączono i wysuszono w 60-70°C pod ciśnieniem 133-267 Pa uzyskując 5-[4-[(karboksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion (121 g, Y=99%, P=99,2%).
P r z y k ł a d 26
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[(karboksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion, otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 8-11 (100 g, 0,33 M), magnez (95 g, 3,96 M) i metanol (2 l) umieszczono w 5 l kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, podczas którego czasu magnez zaczął reagować, przy musowaniu mieszaniny. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano przy 20-25°C przez 12 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą HPLC. Po zakończeniu redukcji i transestryfikacji, dodano wodę (2 l) do mieszaniny reakcyjnej i mieszano w temperaturze otoczenia przez dodatkowych 12 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu hydrolizy, mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 2 i ekstrahowano octanem etylu (3 X 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne zatężono pod próżnią. Czysty 5-[4-[(karboksy)metoksy]benzylo)tiazolidyn-2,4-dion wytrącono jako białe ciało stałe przez dodanie eteru naftowego (125 ml) i następnie mieszanie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę (60 g, Y=66%, P=97%).
P r z y k ł a d 27
Alternatywna procedura wytwarzania 5-[4-[(karboksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu Zawiesinę 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, otrzymanego za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 23-24 (135 g, 0,46 M) i wodę (540 ml, 4 porcje wag./obj.) umieszczono w kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym. Roztwór wodny wodorotlenku sodu (37 g NaOH w 135 ml wody) dodano powoli w ciągu 5-10 minut przy 20-25°C. Mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez okres 2-3 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 2 stosując stężony HCl (temp. wzrosła do 40-45°C) i pozostawiono do osiągnięcia temperaturze pokojowej. Mieszaninę ochłodzono do 10-15°C i tak otrzymane ciało stałe odsączono i wysuszono w 60-70°C pod ciśnieniem 133-267 Pa uzyskując 5-[4-[(karboksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion (121 g, Y=99%, P=99,2%).
PL 195 617 B1
P r z y k ł a d 28
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[(karboksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidyno]tiazolidyn-2,4-dion, otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 12-15 (100 g, 0,34 M), magnez (95 g, 3,96 M) i metanol (2 l) umieszczono w 5 l kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym i mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, podczas gdy magnez zaczął reagować, przy musowaniu mieszaniny. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano przy 20-25°C przez 12 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą HPLC. Po zakończeniu redukcji i transestryfikacji, dodano wodę (2 l) do mieszaniny reakcyjnej i mieszano w temperaturze otoczenia przez dodatkowych 12 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu hydrolizy, mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 2 i ekstrahowano octanem etylu (3 X 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne zatężono pod próżnią. Czysty 5-[4-[(karboksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion wytrącono jako białe ciało stałe przez dodanie eteru naftowego (125 ml) i następnie mieszanie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę (62 g, Y=65%, P=97%).
P r z y k ł a d 29
Wytwarzanie 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
Zawiesinę 5-[4-[(karboksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, otrzymanego za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 25-28 (100 g, 0,356 M), N-metyloantraniloamid (58,7 g, 0,391 M), i kwas p-toluenosulfonowy (około 200 mg) umieszczono w kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym, na łaźni olejowej i z kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do refluksu (temperatura wewnętrzna 150-155°C, na łaźni olejowej w temperaturze 170-180°C) przez okres 12-15 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 80°C i dodano powoli metanol (700 ml) kroplami przez lejek. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej podczas mieszania i tak otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto metanolem (150 ml) i wysuszono w 100-120°C przez 1 godzinę uzyskując 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy)benzylo)tiazolidyn-2,4-dion jako białe ciało stałe (100 g, Y=71%, P=98%).
P r z y k ł a d 30
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
Zawiesinę 5-[4-[(karboksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, otrzymanego za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 25-28 (100 g, 0,36 M), N-metyloantraniloamid (58,7 g, 0,39 M), ksylen (100 ml) i kwas p-toluenosulfonowy (około 200 mg) umieszczono w kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym, na łaźni olejowej i z kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do refluksu (temperatura wewnętrzna 150-155°C, na łaźni olejowej temperatura 170-180°C) przez okres 12-15 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 80°C i dodano powoli metanol (700 ml) kroplami przez lejek. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperaturze pokojowej, podczas mieszania i tak otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto metanolem (150 ml) i wysuszono w 100-120°C przez 1 godzinę uzyskując 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion jako białe ciało stałe (95 g, Y=68%, P=98%).
P r z y k ł a d 31
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
Zawiesinę 5-(4-[(karbometoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu (100 g, 0,34 M), otrzymanego w przykładzie 23 lub 24, N-metyloantraniloamid (58,1 g, 0,39 M) i kwas p-toluenosulfonowy (około 200 mg) umieszczono w kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym, na łaźni olejowej i z kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do refluksu (temperatura wewnętrzna 150-155°C, na łaźni olejowej temperatura 170-180°C) przez okres 45-55 godzin, przy czym monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 80°C i dodano powoli metanol (700 ml) kroplami przez lejek. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osi ągnięcia temperatury pokojowej, podczas mieszania i tak otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto metanolem (150 ml) i wysuszono w 100-120°C przez 1 godzinę uzyskując 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion jako białe ciało stałe (71 g, Y=53%, P=98%).
PL 195 617 B1
P r z y k ł a d 32
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[(3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
Zawiesinę 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, otrzymanego za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 23 lub 24 (100 g, 0,34 M), N-metyloantraniloamid (58,7 g, 0,39 M), ksylen (100 ml) i kwas p-toluenosulfonowy (około 200 mg) umieszczono w kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym, na łaźni olejowej i z kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do refluksu (temperatura wewnętrzna 150-155°C, na łaźni olejowej temperatura 170-180°C) przez okres 45-55 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 80°C i powoli dodano metanol (700 ml) kroplami przez lejek. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, podczas mieszania i tak otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto metanolem (150 ml) i wysuszono w 100-120°C przez 1 godzinę uzyskują c 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion jako białe ciało stałe (66 g, Y=49%, P=98%).
P r z y k ł a d 33
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
Zawiesinę 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, otrzymanego za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 16-22 (100 g, 0,32 M), N-metyloantraniloamid (58,7 g, 0,39 M) i kwas p-toluenosulfonowy (około 200 mg) umieszczono w kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym, na łaźni olejowej i z kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do refluksu (temperatura wewnętrzna 150-155°C, na łaźni olejowej temperatura 170-180°C) przez okres 45-55 godzin, podczas gdy monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 80°C i dodano powoli metanol (700 ml) kroplami przez lejek. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, podczas mieszania i tak otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto metanolem (150 ml) i wysuszono w 100-120°C przez 1 godzinę uzyskując 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion jako białe ciało stałe (68 g, Y=53%, P=98%).
P r z y k ł a d 34
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
Zawiesinę 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, otrzymanego za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 16-22 (100 g, 0,32 M), N-metyloantraniloamid (58,7 g, 0,39 M), ksylen (100 ml) i kwas p-toluenosulfonowy (około 200 mg) umieszczono w kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym, na łaźni olejowej i z kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do refluksu (temperatura wewnętrzna 150-155°C, na łaźni olejowej temperatura 170-180°C) przez okres 45-55 godzin, przy czym monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 80°C i dodano powoli metanol (700 ml) kroplami przez lejek. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, przy mieszaniu i tak otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto metanolem (150 ml) i wysuszono w 100-120°C przez 1 godzinę uzyskując 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]-tiazolidyn-2,4-dion jako białe ciało stałe (62 g, Y=48%, P=98%).
P r z y k ł a d 35
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
Zawiesinę 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, otrzymanego za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 16-22 (100 g, 0,32 M), N-metyloantraniloamid (58,7 g, 0,39 M) i kwas p-toluenosulfonowy (około 200 mg) umieszczono w kolbie okragłodennej z mieszadłem mechanicznym, na łaźni olejowej i z kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do refluksu (temperatura wewnętrzna 150-155°C, na łaźni olejowej temperatura 170-180°C) przez okres 10-15 godzin, przy czym monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 80°C i dodano powoli metanol (700 ml) kroplami przez lejek. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, przy mieszaniu i tak otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto metanolem (150 ml) i wysuszono w 100-120°C przez 1 godzinę uzyskując 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion jako białe ciało stałe (29 g, Y=23%, P=98%).
PL 195 617 B1
P r z y k ł a d 36
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
Zawiesinę 5-[4-((karboetoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, otrzymanego za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 16-22 (100 g, 0,32 M), N-metyloantraniloamid (58,7 g, 0,39 M), ksylen (100 ml) i kwas p-toluenosulfonowy (około 200 mg) umieszczono w kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym, na łaźni olejowej i z kondensatorem Dean-Stark' a. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do refluksu (wewnętrzna temperatura 150-155°C, na łaźni olejowej temperatura 170-180°C) przez okres 10-15 godzin, przy czym monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 80°C i dodano powoli metanol (700 ml) kroplami przez lejek. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, podczas mieszania i tak otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto metanolem (150 ml) i wysuszono w 100-120°C przez 1 godzinę uzyskują c 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion jako białe ciało stałe (29 g, Y=23%, P=98%).
P r z y k ł a d 37
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
Zawiesinę 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, otrzymanego za pomocą procedury opisanej w przykładach 23 lub 24 (100 g, 0,34 M), N-metyloantraniloamid (58,7 g, 0,39 M) i kwas p-toluenosulfonowy (okoł o 200 mg) umieszczono w kolbie okrą g łodennej z mieszadł em mechanicznym, na łaźni olejowej i z kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do refluksu (temperatura wewnętrzna 150-155°C, na łaźni olejowej temperatura 170-180°C) przez okres 10-15 godzin, przy czym monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 80°C i dodano powoli metanol (700 ml) kroplami przez lejek. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, podczas mieszania i tak otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto metanolem (150 ml) i wysuszono w 100-120°C przez 1 godzinę uzyskując 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion jako białe ciało stałe (28 g, Y=23%, P=98%).
P r z y k ł a d 38
Alternatywne wytwarzanie 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolin-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
Zawiesinę 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu, otrzymanego procedurą opisaną w przykładach 23 lub 24 (100 g, 0,34 M), N-metyloantraniloamid (58,7 g, 0,39 M), ksylen (100 ml) i kwas p-toluenosulfonowy (około 200 mg) umieszczono w kolbie okrągłodennej z mieszadłem mechanicznym, na łaźni olejowej i z kondensatorem Dean-Stark'a. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do refluksu (temperatura wewnętrzna 150-155°C, na łaźni olejowej temperatura 170-180°C) przez okres 10-15 godzin, przy czym monitorowano reakcję za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 80°C i dodano powoli metanol (700 ml) kroplami przez lejek. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, podczas mieszania i tak otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto metanolem (150 ml) i wysuszono w 100-120°C przez 1 godzinę uzyskując 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy)benzylo]tiazolidyn-2,4-dion jako białe ciało stałe (30 g, Y=23%, P=98%).
P r z y k ł a d 39
Wytwarzanie soli potasowej 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolin-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 29-38 (100 g, 0,25 M) rozpuszczono w 1 l mieszaniny ksylen:MeOH (1:1) przy 80-90°C, poddano działaniu odbarwiającego węgla (20 g) i odsączono. Do przesączu dodano roztwór wodorotlenku potasu (15,6 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 200 ml metanolu) powoli w ciągu 5-10 minut przy 60-70°C. Mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez okres 1 godziny. Ciało stałe otrzymane odsączono, przemyto metanolem (300 ml) i wysuszono w 120°C przez 1 godzinę, otrzymując sól potasową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion jako wytrącone białe ciało stałe (98 g, Y=89%, P=99,5%).
PL 195 617 B1
P r z y k ł a d 40
Alternatywne wytwarzanie soli potasowej 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu
5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dion otrzymany za pomocą jakiejkolwiek procedury opisanej w przykładzie 29-38 (100 g, 0,25 M) rozpuszczono w 1 l mieszaniny ksylen:MeOH (1:1) przy 80-90°C, poddano działaniu odbarwiającego węgla (20 g) i odsą czono. Do przesą czu dodano roztwór t-butolanu potasu (31,56 g t-butolanu potasu rozpuszczono w 200 ml metanolu) powoli w ciągu 5-10 minut przy 60-70°C. Mieszanie kontynuowano w temperaturze otoczenia przez okres 1 godziny. Ciało stałe otrzymane odsączono, przemyto metanolem (300 ml) i wysuszono w 120°C przez 1 godzinę, otrzymując sól potasową 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]-tiazolidyn-2,4-dionu jako białe ciało stałe (100 g, Y=91%, P=99,6%).
Korzyści wynalazku:
Sposób jest prosty i ekonomiczny.
Układy wielorozpuszczalnikowe są zastąpione pojedynczym układem rozpuszczalnika.
Zastosowanie drogich katalizatorów Pd/C w redukcji jest zastąpione relatywnie niedrogimi reagentami, jak nikiel Raney'a lub mieszanina magnez/alkohol o 1 do 4 atomach węgla. Aktywacja kwasu przed kondensacją z N-metyloantraniloamidem jest pominięta. Bezpośrednia kondensacja jest łatwiejsza do przeprowadzenia, ponieważ reakcja jest czuła na wilgoć. Drogi i niebezpieczny t-butolan potasu dla otrzymywania soli potasu jest zamieniony na wodorotlenek potasu.
Claims (26)
1. Sposób wytwarzania 5-[4-[[3-metylo-4-okso-3,4-dihydrochinazolino-2-ylo]metoksy]benzylo]tiazolidyn-2,4-dionu o wzorze 1 znamienny tym, że prowadzi się
a) redukcję związku o wzorze 2' w którym R oznacza grupę C1-C4alkilową i jeś li wymagana jest reestryfikacja stosuje się kwas siarkowy w temperaturze od 0°C do 60°C z wytworzeniem związku o wzorze 3'
PL 195 617 B1 w którym R ma wyż ej podane znaczenie,
b) hydrolizę związku o wzorze 3' z wytworzeniem kwasu o wzorze 4,
c) kondensację kwasu o wzorze 4 z N-metyloantraniloamidem o wzorze 7 bezpośrednio bez żadnej wstępnej aktywacji kwasem z wytworzeniem związku o wzorze 1 i jeśli jest wymagana
d) konwersję związku o wzorze 1 w jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 3'
PL 195 617 B1 w którym R ma wyż ej podane znaczenie, kondensuje się bezpoś rednio z N-metyloantraniloamidem o wzorze 7 ο
fY^NHCHa ^ΝΗ2 z wytworzeniem związku o wzorze 1.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że redukcję prowadzi się stosując nikiel Raney'a.
4. Sposób według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że redukcję prowadzi się przez okres od 8 do 70 godzin, korzystnie od 12 do 24 godziny.
5. Sposób wedł ug zastrz. 1 do 4, znamienny tym, ż e redukcję prowadzi się przy ciś nieniu od ciśnienia atmosferycznego do 41 atmosfer, korzystnie od ciśnienia atmosferycznego do 27 atmosfer.
6. Sposób według zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że redukcję prowadzi się w temperaturze od 15°C do 70°C, korzystnie od 30°C do 60°C.
7. Sposób według zastrz. 1 do 6, znamienny tym, że oczyszcza się surowy produkt redukcji stosując niższy alkohol o 1-4 atomach węgla i następnie wytrąca się stosując wodę.
8. Sposób wedł ug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ż e redukcję w etapie (a) prowadzi się stosując mieszaninę Mg/alkohol o 1 do 4 atomach węgla.
9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 8, znamienny tym, że redukcję w etapie (a) prowadzi się stosując 4 do 12 równoważników Mg, korzystnie 8 do 10 równoważników w alkoholu o 1 do 4 atomach węgla.
10. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 8, albo 9, znamienny tym, że temperatura reakcji wynosi od 10°C do 60°C, korzystnie od 15°C do 30°C.
11. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 8, albo 10, znamienny tym, że czas reakcji wynosi od 2 do 15 godzin, korzystnie od 6 do 8 godzin.
12. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 8-11, znamienny tym, że całkowicie wytrąca się i odsącza się sole magnezowe.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czas reakcji kondensacji w etapie (c) wynosi od 6 do 20 godzin, korzystnie od 10 do 12 godzin.
14. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że czas reakcji wynosi od 5 do 30 godzin, korzystnie od 6 do 20 godzin.
15. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w etapie (d) farmaceutycznie dopuszczalną sól wytwarza się w reakcji związku o wzorze (1) z metanolowym roztworem wodorotlenku potasu, węglanem potasu lub t-butolan potasu w obecności rozpuszczalnika otrzymując sól potasu związku o wzorze 1.
16. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 15, znamienny tym, że dodaje się metanolowy roztwór wodorotlenku potasu lub węglan potasu w temperaturze 60-70°C.
17. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 15, albo 16, znamienny tym, że po dodaniu wodorotlenku potasu lub węglanu potasu do mieszaniny reakcyjnej chłodzi się do temperatury pokojowej i utrzymuje się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej.
18. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 15-17, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany z mieszaniny ksylen/metanol w stosunku 1:1.
19. Sposób wytwarzania związku o wzorze 2, znamienny tym, że prowadzi się a) reakcję p-hydroksybenzaldehydu o wzorze 10
PL 195 617 B1 z chlorooctanem alkilu o wzorze 11
OH
CHO
O w którym Hal oznacza atom chlorowca takiego jak fluor, chlor lub brom i R oznacza grupę C1-4alkilową w obecności rozpuszczalnika typu węglowodoru aromatycznego, zasady, kwasu alkilo lub arylosulfonowego i jodu, z wytworzeniem związku o wzorze 12
CHO
OR
b) kondensację związku o wzorze 12, w którym R ma wyżej podane znaczenie, z tiazolidyn-2,4-dionem o wzorze 13 w obecnoś ci lub nieobecnoś ci rozpuszczalnika, stosują c katalizator z wytworzeniem zwią zku o wzorze 2'.
20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik typu węglowodoru aromatycznego wybranego z grupy obejmującej benzen, toluen, ksylen lub ich mieszaniny.
21. Sposób według zastrz. 19 albo 20, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych wybranych z grupy obejmującej węglan potasu, wodorowęglan potasu, węglan sodu lub węglan wapnia.
22. Sposób według zastrz. 19-21, znamienny tym, jako kwas alkilo lub arylosulfonowy stosuje się kwas wybrany z grupy obejmującej kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas propanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy lub p-nitrobenzenosulfonowy.
PL 195 617 B1
23. Sposób według zastrz. 19-22, znamienny tym, że czas reakcji w etapie (a) wynosi od 3 do 10 godzin, korzystnie od 5 do 7 godzin.
24. Sposób według zastrz. 19-23, znamienny tym, że czas reakcji w etapie (b) wynosi od 6 do 8 godzin.
25. Sposób według zastrz. 19-24, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik w etapie (b) wybrany z grupy obejmującej toluen lub ksylen.
26. Sposób według zastrz. 19-25, znamienny tym, że stosuje się katalizator w etapie (b) wybrany z grupy obejmującej kwas benzoesowy i piperydynę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2060MA1998 IN187716B (pl) | 1998-09-14 | 1998-09-14 | |
| PCT/IB1999/001530 WO2000015638A1 (en) | 1998-09-14 | 1999-09-10 | An improved process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346532A1 PL346532A1 (en) | 2002-02-11 |
| PL195617B1 true PL195617B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=11096874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL346532A PL195617B1 (pl) | 1998-09-14 | 1999-09-10 | Ulepszony sposób wytwarzania pochodnych tiazolidyn-2,4-dionu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6469167B1 (pl) |
| EP (1) | EP1114047B1 (pl) |
| JP (2) | JP2002524563A (pl) |
| KR (1) | KR100448179B1 (pl) |
| CN (2) | CN1295222C (pl) |
| AT (1) | ATE234834T1 (pl) |
| AU (1) | AU762353B2 (pl) |
| BR (1) | BR9914493A (pl) |
| CA (1) | CA2343883C (pl) |
| CZ (1) | CZ300933B6 (pl) |
| DE (1) | DE69906100T2 (pl) |
| DK (1) | DK1114047T3 (pl) |
| ES (1) | ES2195600T3 (pl) |
| HK (1) | HK1077814A1 (pl) |
| HU (1) | HU229519B1 (pl) |
| IL (1) | IL141737A0 (pl) |
| IN (2) | IN187716B (pl) |
| NO (1) | NO317383B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ510316A (pl) |
| PL (1) | PL195617B1 (pl) |
| PT (1) | PT1114047E (pl) |
| RU (1) | RU2223961C2 (pl) |
| UA (1) | UA70962C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000015638A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200101699B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1487830A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel crystalline form of 5-(4-((3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione potassium salt |
| CN103288757B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-07-01 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的制备方法 |
| KR101677340B1 (ko) | 2014-11-28 | 2016-11-29 | 이청주 | 광고용 열기구 |
| KR20160134615A (ko) | 2016-11-11 | 2016-11-23 | 이청주 | 광고용 열기구 |
| CN109867765A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-06-11 | 中山大学惠州研究院 | 一种长效缓释可降解防污聚氨酯及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB306228A (en) * | 1927-12-15 | 1929-02-21 | Bohn Aluminium & Brass Corp | Improvements in pistons |
| SG59988A1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-02-22 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| EP0839812A1 (en) * | 1990-04-27 | 1998-05-06 | Sankyo Company Limited | Preparation of benzylthiazolidine derivatives |
| FR2696743B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| TW399051B (en) * | 1996-01-31 | 2000-07-21 | Ssp Co Ltd | A novel benzoazine thiazolidinedione derivative and pharmaceutical composition for reducing blood glucose |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| BR9711098B1 (pt) * | 1996-07-01 | 2011-10-04 | compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas. | |
| HUP0301101A3 (en) * | 1996-12-31 | 2009-03-30 | Reddy S Res Foundation | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
-
1998
- 1998-09-14 IN IN2060MA1998 patent/IN187716B/en unknown
-
1999
- 1999-09-10 WO PCT/IB1999/001530 patent/WO2000015638A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-10 PT PT99940422T patent/PT1114047E/pt unknown
- 1999-09-10 CN CNB2004100826925A patent/CN1295222C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 ES ES99940422T patent/ES2195600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 RU RU2001110171/04A patent/RU2223961C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 BR BR9914493-0A patent/BR9914493A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 US US09/763,940 patent/US6469167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 IL IL14173799A patent/IL141737A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 KR KR10-2001-7003251A patent/KR100448179B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 NZ NZ510316A patent/NZ510316A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 CN CNB99811992XA patent/CN1231481C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 CZ CZ20010825A patent/CZ300933B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 DE DE69906100T patent/DE69906100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 AT AT99940422T patent/ATE234834T1/de active
- 1999-09-10 CA CA2343883A patent/CA2343883C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 EP EP99940422A patent/EP1114047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 DK DK99940422T patent/DK1114047T3/da active
- 1999-09-10 HU HU0103517A patent/HU229519B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 PL PL346532A patent/PL195617B1/pl unknown
- 1999-09-10 AU AU54399/99A patent/AU762353B2/en not_active Ceased
- 1999-09-10 UA UA2001042425A patent/UA70962C2/uk unknown
- 1999-09-10 JP JP2000570176A patent/JP2002524563A/ja not_active Withdrawn
- 1999-11-29 IN IN1150MA1999 patent/IN189187B/en unknown
-
2001
- 2001-02-28 ZA ZA200101699A patent/ZA200101699B/en unknown
- 2001-03-13 NO NO20011265A patent/NO317383B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-01 HK HK05109717A patent/HK1077814A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-02-14 JP JP2011028783A patent/JP2011144179A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7265251B2 (en) | Process for the preparation of nitroalkenes | |
| JP2011144179A (ja) | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体製造の改良方法 | |
| EP1440970B1 (en) | Benzenesulfonic acid salt of 1-(6-halogeno-2-benzothiazolyl)ethylamine | |
| FR2640267A2 (fr) | Procede de synthese de l'azido-3(prime)-desoxy-3(prime)-thymidine et analogues | |
| CA2127945C (en) | Process of producing 2-cyano-4-oxo-4h-benzopyran compounds | |
| JPH06199759A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| MXPA01002550A (en) | An improved process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione derivatives | |
| PL147253B1 (en) | Method of obtaining 4-amino-6-fluorochromanocarboxylic-4 acid or its /2r/ methyl derivative | |
| SU1192623A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров | |
| CN113956204A (zh) | 鹅肌肽的合成方法 | |
| SK114195A3 (en) | Preparing method of 3-hydroxy-5-£2-(dimethyl-ami-no)-ethyl|-2,3-dihydro-2-(4- -metoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5h)one and its salts | |
| EP2102216B1 (fr) | Derive fluore de ouinoleine-2(1h)-one, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese | |
| JP4286921B2 (ja) | ３−カルボキシ−１−フェニル−２−ピロリジノン誘導体および製造法 | |
| JP2536756B2 (ja) | ５−アルコキシアントラニル酸エステル | |
| JP2001302611A (ja) | ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法 | |
| EP0363263A1 (fr) | Procédé de préparation de dérives de l'acide propionique | |
| CN117886725A (zh) | 一种阿普斯特中间体的制备工艺 | |
| CN112876402A (zh) | 一种5f-emb-pica的合成方法 | |
| KR20000063287A (ko) | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 | |
| JPS6259106B2 (pl) | ||
| WO1998028273A1 (fr) | Procede pour la preparation d'un derive de tetrahydropyridine | |
| JP2007320930A (ja) | フェニルテトラゾール誘導体の製造法 | |
| CH589086A5 (en) | Phthalazino(2,3-b)phthalazine-5,12-dione prepn - from 2-benzyl-3,4-dihydro-1(2H)-phthalazinone | |
| BE538899A (pl) | ||
| JPH1029989A (ja) | ４−オキソ−３−クロマニリデン酢酸誘導体の製造方法 |