CZ2001825A3 - Způsob přípravy derivátů thiazolidin-2,4-dionu - Google Patents
Způsob přípravy derivátů thiazolidin-2,4-dionu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001825A3 CZ2001825A3 CZ2001825A CZ2001825A CZ2001825A3 CZ 2001825 A3 CZ2001825 A3 CZ 2001825A3 CZ 2001825 A CZ2001825 A CZ 2001825A CZ 2001825 A CZ2001825 A CZ 2001825A CZ 2001825 A3 CZ2001825 A3 CZ 2001825A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- dione
- methoxy
- acid
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 26
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 18
- KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N N-Methylanthranilamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1N KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 106
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 71
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 24
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 18
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- -1 alkaline earth metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIGXDLPSDCSMNR-UHFFFAOYSA-N potassium;1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [K].O=C1CSC(=O)N1 NIGXDLPSDCSMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract description 16
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 9
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 9
- CGEOWJVEIAILOR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-formylphenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 CGEOWJVEIAILOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- RXAKVWMVWQZZGR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 RXAKVWMVWQZZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PWVZRZHCTYBOCX-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OCC)COC1=CC=C(CC2CNCS2)C=C1 Chemical compound C(=O)(OCC)COC1=CC=C(CC2CNCS2)C=C1 PWVZRZHCTYBOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- SBQJZHNPSUHSAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SBQJZHNPSUHSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- TVJPCDPSAWVMHA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-formylphenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 TVJPCDPSAWVMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 3
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIMXIELKVIGBNM-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;potassium Chemical compound [K].N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WIMXIELKVIGBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KLTIYNYZDWGJGE-UHFFFAOYSA-N COC(=O)COC1=CC=C(CC2CNCS2)C=C1 Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(CC2CNCS2)C=C1 KLTIYNYZDWGJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- ZPDCCOTYWBACPZ-UHFFFAOYSA-N [K].OC1=CC=C(C=O)C=C1 Chemical compound [K].OC1=CC=C(C=O)C=C1 ZPDCCOTYWBACPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZZUJIRMHDTKR-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;toluene Chemical compound OC(O)=O.CC1=CC=CC=C1 NHZZUJIRMHDTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy derivátů thiazolidin-2,4-dionu. Zejména se vynález týká zlepšeného způsobu přípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) a jeho farmaceuticky přijatelných solí, které jsou použitelné jako antidiabetické sloučeniny. Derivát thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) je zvláště vhodný pro léčení cukrovky typu II (NIDDM) a s ním spojených komplikací.
(1)
Dosavadní stav techniky
V naší mezinárodní publikaci WO 97/41097 jsme popsali syntézu 5- [4- [ [3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin2yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) . Ze sloučeniny obecného vzorce (2) při redukci s použitím drahého katalyzátoru Pd/C ve stechiometrickém množství vznikla odpovídající nasycená sloučenina obecného vzorce (3) . Hydrolýzou ethylesteru obecného vzorce (3) s použitím systému methanol/voda /uhličitan sodný po zdlouhavém a obtížném zpracování, které zahrnovalo odstranění methanolu, zředění • ·· ♦····· ·· * ··♦· ··· ···· ♦ ·· ♦···· · · · :·: : :
·♦· ·· ♦· ··· ·« ··· vodou, extrakci organickým rozpouštědlem s cílem odstranění nečistot a potom úpravu pH pro vysrážení kyseliny, byla získána požadovaná kyselina obecného vzorce (4) v přibližně 80 % výtěžku. Kyselina obecného vzorce (4) byla aktivována buď převedením na smíšený anhydrid obecného vzorce (5) působením pivaloylchloridu nebo na chlorid kyseliny obecného vzorce (6) působením thionylchloridu. Kondenzací sloučeniny obecného vzorce (5) nebo (6) s N-methyl anthranilamidem obecného vzorce (7) byl získán amid obecného vzorce (8). Z amidu obecného vzorce (8) cyklizací pomocí refluxování v soustavě xylen/kyselina octová po dobu ~20-30 hodin byla získána cyklizovaná sloučenina obecného vzorce (1) s výtěžkem přibližně 50 %. Ze sloučeniny obecného vzorce (1) byla účinkem t-butoxidu draselného získána odpovídající draselná sůl obecného vzorce (9). Reakční kroky tohoto způsobu jsou znázorněny ve schématu I dále.
··
Pivaloyl Chloride, NEt3
MeOH, aq. Na2CO2
Schéma Z které nastaly
Dále jsou využití uvedeného způsobu uvedeny obtíže,
SOCI,
NHCH,
NHCH3
zkouškách ve měřítku:
• · • · · ·
Příprava sloučeniny obecného stechiometrické množství Pd/C.
vzorce (3) vyžaduje Téměř 70 % celkových nákladů na přípravu produktu vzniká v důsledku použití Pd/C, který je velmi drahý. Pro dokončení reakce je třeba kolem 40 hodin, což je dlouhá doba a dále zvyšuje náklady.
Hydrolýza připravuje zpracování odstraněni sloučeniny obecného vzorce (3), při níž se kyselina obecného vzorce (4), způsobuje, že je velmi zdlouhavé a obtížné, protože zahrnuje methanolu, zředění vodou, extrakci organickým rozpouštědlem s cílem odstranění nečistot a potom úpravu pH pro vysrážení požadované kyseliny obecného vzorce (4). Navíc je reakční doba velmi dlouhá, více než 12 hodin, a rovněž výtěžek není příliš dobrý {80 %) .
Aktivace kyseliny anhydrid obecného chemikálií, jako rozpouštědel jako obecného vzorce (4) konverzí na smíšený použití různých triethylamin, a má za následek vzorce (5) zahrnuje je pivaloylchlorid, je dichlormethan, což lepší promísení reakční směsi. Konverze kyseliny obecného vzorce (4) na chlorid kyseliny obecného vzorce (6) korozívních vyžaduje použití thionylchloridu. Navíc sloučenin jsou reakce citlivé na vlhkost.
typu
Vzhledem k použití v předchozích krocích obecného vzorce velkého množství chemikálií je izolace intermediálního amidu (8) velmi komplikovaná a má nízký výtěžek (50 %) amidu obecného vzorce (8).
Cyklizace intermediálního amidu obecného vzorce (8) má nízký výtěžek (-50 %) sloučeniny obecného vzorce (1) a reakční doba je dlouhá(—40 hodin ).
·· ·· ···· ·· • · · ♦ · · · · ·· · · ··· · · ····· ···· ··· ♦· ·· ··· ·· ··· • Příprava draselné soli obecného vzorce (9) s využitím tbutoxidu draselného je nejen riskantní, ale také nákladná, což činí proces neekonomickým.
S ohledem na uvedené obtíže způsobu přípravy 5—[4—[[3— methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1), v naší výše uvedené publikaci jsem zaměřili náš výzkum na zlepšení způsobu tak, aby byl časově i nákladově efektivnější, stejně jako jednodušší pro převedení do většího měřítko.
Úkol vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je vytvoření zlepšeného způsobu přípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin2yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1), který by odstranil dříve uvedené potíže.
Dalším cílem vynálezu bylo zlepšit způsob přípravy 5— [4 — [[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy] benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) bez využívání nákladných nebo nebezpečných chemikálií, v důsledku čehož bude způsob nejen ekonomický, ale i bezpečnější
Dalším cílem vynálezu bylo vytvořit zlepšený způsob přípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1), který zahrnuje jednoduché způsoby zpracování zjednodušující celý proces.
ttt • · · · ·
Podstata vynálezu
Vyřešili jsme zlepšený způsob podle vynálezu založený na zjištění, že užití Raneyova niklu nebo soustavy hořčík/methanol jako redukčních činidel pro redukci sloučeniny obecného vzorce (2’), kde R představuje (C1-C4) alkylskupinu, snižuje náklady a rovněž se zvyšuje účinnost redukce. Navíc sloučeninu obecného vzorce (3'), kde R představuje (C1-C4) alkylskupinu, a sloučeninu obecného vzorce {4) lze přímo bez předběžné aktivace kondenzovat s N-methyl anthranilamidem obecného vzorce (7), čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1), což dále zjednodušuje a zlevňuje způsob.
Podrobný popis vynálezu
Zlepšený způsob přípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) podle vynálezu zahrnuje:
(a) redukci sloučeniny obecného vzorce (2'), kde R představuje (C1-C4) alkylskupinu, s použití Raneyova niklu nebo hořčíku v alkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo jejich směsí, a případné reesterifikace s použitím kyseliny sírové při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (3') kde R bylo definováno dříve, (b) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce (3’), kde R bylo definováno dříve, běžnými způsoby, čímž se získá kyselina obecného vzorce (4), (c) kondenzaci kyseliny obecného vzorce (4) s N-metnyl anthranilamidem obecného vzorce (7) přímo bez jakékoliv předběžné aktivace kyseliny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1), a pokud je to třeba (d) konverzi sloučeniny obecného vzorce (1) běžnými způsoby na její farmaceuticky přijatelné soli.
Podle provedení vynálezu je možno sloučeninu obecného vzorce (3’), kde R bylo definováno dříve, získanou v kroku (a), přímo kondenzovat s N-methyl anthranilamidem obecného vzorce (7), čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1). Reakce je znázorněna na Schématu II dole:
Schéma II *4 ·· ΦΦΦΦ·· • ♦ ♦ · Φ · ·· • Φ Φ Φ ΦΦΦ «« • · · · » * t Φ *
Redukce sloučeniny obecného vzorce (2’), kde R bylo definováno dříve, s použitím 40-130 % (hmot.), výhodně 100 % (hmot.) Raneyova niklu je dokončena po 8 až 70 hodinách, výhodně 12-24 hodinách, při 15 °C - 70 °C, výhodně 30 °C 60 °C, a v rozmezí od atmosférického tlaku do 4,137 MPa, výhodně od atmosférického tlaku do 2,758 MPa tlaku vodíku. Surový materiál byl převeden do nižšího alkoholu, jako je methanol, ethanol, propanol a podobně, a vysrážen přidáním vody, Čímž se získá velmi čistá sloučenina obecného vzorce (3') v přibližně 85-90 % výtěžku a čistotě kolem 97-99 %. Redukcí s použitím hořčíku (4-12 ekv., výhodně 8-10 ekv.) v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich směsi při teplotě v rozmezí od 10 °C do 60 °C, výhodně při teplotě v rozmezí 15 °C do 30 °C po dobu přibližně 2-15 hodin, výhodně 6-8 hodin, byla získána směs kyseliny obecného vzorce (4) a esteru obecného vzorce (3’), kde R bylo definováno dříve .
Po reakci se soustavou hořčík/alkohol, kde alkohol má 1 až 4 atomy uhlíku, po dobu 2-15 hodin, výhodně 6-8 hodin, se buď přidá voda a reakce pokračuje až do získání čisté sloučeniny obecného vzorce (4), nebo se přidá kyselina sírová až pH dosáhne hodnoty 2 a směs je refluxována po 2-15 hodin, výhodně 6-8 hodin, čímž se získá čistý ester obecného vzorce (3'), kde R bylo definováno dříve. Anorganické soli se vysrážejí kvantitativně ve formě síranu hořečnatého. Díky tomu se do odtoku nedostává žádná pevná látka. Z těchto esterů obecného vzorce (3’) se hydrolýzou s vodným hydroxidem sodným získá kyselina obecného vzorce (4) v 97-99 % výtěžku a čistotě 95-99 %. Reakční čas je drasticky snižuje pouze na přibližně ~2 hodiny - pro srovnání: v způsobu popsaném v naší výše zmíněné mezinárodní publikaci je potřeba 12 hodin. Další zpracování je dále velmi zjednodušeno, neboť zahrnuje pouze úpravu pH pro získání požadované kyseliny obecného • 4 4 ·· ····4 · • 4 · · ··· · 44 • ·· · ···· · · ········ ♦y· ·· ·· ··· ····· vzorce (4). Kyselina obecného vzorce (4) se kondenzuje s Nmethyl anthranilamidem obecného vzorce (7) přímo po dobu 6-20 hodin, výhodně 10-12 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1) bez jakékoliv předběžné aktivace kyseliny obecného
| vzorce | (4). Výtěžek | je | ~70 % | s čistotou ~99 %. | |
| Další možností | je | kondenzace esterů | obecného | ||
| vzorce | (3 ') , kde | R | bylo | definováno dříve, s | N-methyl |
anthranilamidem obecného vzorce (7) po dobu 5-30 hodin, výhodně 6-20 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1), výtěžek je však nízký (20 %) . Výtěžek však může být zvýšen na maximálně 60 %, pokud se reakční doba prodlouží na 40-50 hodin. Na výslednou sloučeninu obecného vzorce (1) se působí methanolickým hydroxidem draselným, uhličitanem draselným nebo t-butoxidem draselným při 60-70 °C, poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a nechá se po dobu 1 h při teplotě místnosti, čímž se získá odpovídající draselná sůl obecného vzorce (9) v ~90 % výtěžku a farmaceuticky přijatelné kvalitě. Reakce může být vedena v přítomnosti rozpouštědla jako je směs xylen/methanol v poměru 1:1. Ostatní farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce (1) mohou být připraveny podobně obecně známými způsoby.
Tento vynález také popisuje zlepšený způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (2), kde výchozí látkou je phydroxybenzaldehyd obecného vzorce (10) a alkyl halogenacetát obecného vzorce (11). Tento způsob zahrnuje
a) reakci p-hydroxybenzaldehydu obecného vzorce ( 10) a alkyl halogenacetátu obecného vzorce (11), kde zkratka
Hal představuje atom halogenu jako je fluor, chlor, brom nebo jod, a R byl definován dříve, v přítomnosti aromatických uhlovodíkových rozpouštědel, zásady, alkyl • · · · • · • · · · ·
nebo arylsulfonové kyseliny a jodu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (12), kde R byl definován dříve.
b) kondenzaci sloučeniny obecného vzorce (12), kde R byl definován dříve, se thiazolidin-2,4-dionem obecného vzorce {13) v přítomnosti nebo bez rozpouštědla s použitím katalyzátorů. Získá se sloučenina obecného vzorce (2').
Reakce je znázorněna na schématu III dole:
Schéma III
Reakce může být prováděna v přítomnosti aromatických uhlovodíkových rozpouštědel, jako je benzen, toluen, xylen a podobně, nebo jejich směsí. Dále mohou být použity zásady, jako jsou uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý a podobně. Může být použita alkyl nebo arylsulfonová kyselina jako je methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, propansulfonová kyselina, p-toluensulfonová • ·· ······ ·· · • · · · * · · ·· ·· • ·· ♦ · ··· · · ♦ • · · · · · 9 9 9 9 9 *Μ ·· *..· ...· ·..· .:.
kyselina, benzensulfonová kyselina, p-nitrobenzensulfonová kyselina a podobně.
Pozorovali jsme, že použití jodu aktivuje halogenskupinu přítomnou v sloučenině obecného vzorce (11), kde Hal představuje atom halogenu jako je fluor, chlor, brom, a R bylo definováno dříve. Současné refluxování s použitím DeanStarkova kondenzátoru v přítomnosti alkyl nebo arylsulfonových kyselin pomáhá ke zvýšení rychlosti reakce. Za těchto podmínek je reakce dokončena za 3-10 hodin, výhodně 5-7 hodin, zatímco v dosavadním stavu techniky se uvádí přibližně 18 hodin. Navíc se další zpracování reakční směsi zjednodušuje, neboť je třeba pouze přidat do reakční směsi vodu a potom odseparovat vrstvu rozpouštědla. Vrstva rozpouštědla je použita v následujícím kroku kondenzace sloučeniny obecného vzorce (12), kde R byl definován dříve, se thiazolidin-2,4-dionem obecného vzorce (13). Proto je v tomto kroku voda odstraňována azeotropicky a není potřeba žádné vysušování vrstvy rozpouštědla. Tento způsob nejen používá jediné, bezpečnější rozpouštědlo, ale také umožňuje případně provést přípravu sloučeniny obecného vzorce ( 12), kde R bylo definováno dříve, ve dvou krocích v jedné reakční nádobě. Výtěžek a čistota sloučeniny obecného vzorce (12) byly rovněž dosaženy na dobré úrovni (80 %, resp. 90 %) .
Kondenzace sloučeniny obecného vzorce (12) se sloučeninou obecného vzorce (13) může být prováděna v přítomnosti nebo bez rozpouštědla jako je toluen, xylen a podobně, s použitím katalyzátorů jako je benzoová kyselina, piperidin a podobně, při teplotě refluxu po dobu 6-8 h, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (2') v přibližně 85 % výtěžku.
• ·· ·· · ··· ·· • · · · ··· « · · • · · · · · · · · · •?2 *·· ·· ···
Příklady provedeni vynálezu
Vynález je dále popsán podrobně pomoci příkladů, které jsou míněny pouze jako ilustrativní, a neomezují rozsah vynálezu.
Příklad 1
Příprava 4- ( (ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný(565 g, 4,09 M) , toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát ( 341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu jako olej ovité látky (407 g, Výtěžek=96 %, Čistota=99 %).
Příklad 2
Alternativní příprava 4-(ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán
ethylchloracetát (251 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropního odstraňováni vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu jako olejovité látky (395 g, Výtěžek=93 %, Čistota=99 %).
Příklad 3
Alternativní příprava 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu
| 4-Hydroxybenzaldehyd | (250 | g. | 2,05 | Μ), uhličitan |
| draselný(565 g, 4,09 Μ), | xylen | (3,5 | 1), | p-toluensulfonová |
| kyselina (39 g, 0,21 M) | a jod | (2 | g, | katalytický) byly |
převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována xylenem (2 x 500 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4((ethoxykarbonyl)methoxy)-benzaldehydu jako olejovité látky (408 g, Výtěžek=97 %, Čistota=99 %).
Příklad 4
Alternativní příprava 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu
4-Hydroxybenzaldehyd draselný(565 g, 4,09 Μ) , (250 g, 2,05 Μ), uhličitan toluen (2,5 1), methansulfonová kyselina (20 g,
0,21 M) a jod (2 g, katalytický) φ
•4 ΦΦΦ· Φ
Φ • ···
Φ· φφφ převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropniho odstraňováni vody a monitorováni reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu jako olejovité látky (400 g, Výtěžek=94 %, Čistota=99 %).
Příklad 5:
Alternativní příprava 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu
4-Hydroxybenzaldehyd lný(565 g, 4,09 M), toluen a jod čtyřhrdlé (2 g, katalytický) byly nádoby s kulatým dnem s
Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl (341 g, 2,05 M) a reakce byla současného azeotropniho hodin za monitorování přidána voda reakce pomocí TLC. Po a organická vrstva byla kyselina (23 g, 0,21 M) převedeny do pětilitrové mechanickým míchadlem přidán ethylbromacetát refluxována po 6-8 odstraňování vody a dokončení reakce byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((ethoxykarbonyl)methoxy)-benzaldehydu jako olejovité látky (395 g,
Výtěžek=93 %, Čistota=99 %).
Příklad 6
Příprava 4-((methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu ·· ·· · • · • · · ·
·· ···
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M) , toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán methylbromacetát (314 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po $-8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomoci TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a koncentrovány ve vakuu s výtěžkem 4-((methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu jako olejovité látky (385 g, Výtěžek=97 %, Čistota=99 %).
Příklad 7
Alternativní příprava 4-((methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehydu
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 draselný(565 g, 4,09 M), toluen (2,5 1), kyselina ( 39 g, 0,2 1 MI ) převedeny do pětilitrové
M), uhličitan p-toluensulfonová mechanickým míchadlem a přidán methylchloracetát refluxována a jod (2 g, čtyřhrdlé nádoby Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl (223 g, 2,05 M) a reakce byla současného azeotropního katalytický) byly s kulatým dnem s hodin za odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po vody a dokončení reakce byla odstraňování monitorování separována, zatímco reakce pomocí TLC. Po a organická vrstva byla vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 přidána voda x 500 ml) . Spojené organické koncentrovány ve methoxy)benzaldehydu jako Výtěžek=95 %, Čistota=99 %).
vakuu s vrstvy byly promyty solankou a výtěžkem 4-((methoxykarbonyl)olejovité látky (380 g, ·· ·· ···· · · • 4 4 · · · · ·· 4 · ··· 4 « iv..........
Příklad 8
Příprava 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2, 4-dionu
4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehyd získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 1-5 (640 g, 3,08
M), thiazolidin-2,4-dion (360 g, 3,08 M), piperidin (45 ml, 0,55 M), kyselina benzoová (45 g, 0,37 M) a toluen (3 1) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem Reakční směs byla refluxována po 6-8 hodin, za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta toluenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5-[4 [(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (790 g, Výtěžek=84 %, Čistota=98 %).
Příklad 9
Alternativní příprava 5- [4-[ (ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dionu
4-((ethoxykarbonyl)methoxy)benzaldehyd získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 1-5 (640 g, 3,08
M) , thiazolidin-2,4-dion (360 g, 3,08 M), piperidin (45 ml, 0,55 M), kyselina benzoová (45 b, 0,37 M) a xylen (3 1) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla refluxována po 6-8 hodin za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná i·?· ·· ··· ·· · pevná látka byla odfiltrována, promyta xylenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5—[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (795g, Výtěžek=85 %, Čistota=98 %).
Příklad 10
Příprava 5-[4[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dionu v jedné reakční nádobě
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 Μ), uhličitan draselný (565 g, 4,09 Μ) , toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml) . Spojené organické vrstvy byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a DeanStarkovým kondenzátorem. Potom byly přidány thiazolidin-2,4dion (239 g, 2,05 Μ), piperidin (30 ml, 0,30 M) a kyselina benzoová (30 g. 0,20 M) a reakční směs byla refluxována po 68 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta toluenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5[4[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (473 g, Výtěžek=75 %, Čistota=98 %).
• ·· ·· ···· ·· · ···· ··· ···· • ·· ····· «· « ······ · · · · · _ · · · ·· · ·· · ...............
Příklad 11
Alternativní příprava 5-[4[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dionu v jedné reakční nádobě
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M) , uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), xylen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán ethylbromacetát (341 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a DeanStarkovým kondenzátorem. Potom byly přidány thiazolidin-2,4dion (234 g, 2,00 M), piperidin (30 ml, 0,30 M) a kyselina benzoová (30 g, 0,20 M) a reakční směs byla refluxována po 68 hodin, za monitorováni reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta xylenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5[4[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (474 g, Výtěžek=75 %, Čistota=98 %).
Příklad 12
Příprava 5—[4[(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2, 4-dionu ·· • · • ·
T9* [4-((methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehya získaný podle způsobů popsaných v příkladu 6 nebo 7 (500 g, 2,58 Μ), thiazolidin-2,4-dion (302 g, 2,58 Μ), piperidin (38 ml, 0,46 Μ), kyselina benzoová (38 g, 0,3 I M) a toluen (3 1) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla refluxována po 6-8 hodin za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs byla ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta toluenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5-[4[(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-
2,4-dion (645 g, Výtěžek=85 %, Čistota=98 %).
Příklad 13
Alternativní příprava 5- [4 [ (methoxykarbonyl)methoxy] benzylidin] thiazolidin-2,4-dionu
4-((methoxykarbonyl)methoxy)benzaldehyd získaný podle způsobů popsaných v příkladu 6 nebo 7 {500 g, 2,58 Μ), thiazolidin-2,4-dion (302 g, 2,58 Μ), piperidin (38 ml, 0,46 Μ), kyselina benzoová (38 g, 0,31 M) a xylen (3 1) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla refluxována po 6-8 hodin, za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta xylenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5[4[(methoxy-karbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (647 g, Výtěžek=85 %, Čistota=98 %).
• ·>
• ·· ·* »··♦ • ΦΦΦ · · φ φ · • ·· * ···· φ · • · φφφ φ φφφ φ • · · · · φφφ
20» »· ·· ».. ..
• φ φ φφφ
Příklad 14
Příprava 5-[4[(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2, 4-dionu v jedné reakční nádobě
4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), uhličitan draselný (565 g, 4,09 M), toluen (2,5 1), p-toluensulfonová kyselina (39 g, 0,21 M) a jod (2 g, katalytický) byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán methylchloracetát (223 g, 2,05 M) a reakce byla refluxována po 6-8 hodin za současného azeotropního odstraňování vody a monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrstva byla extrahována 2 x 500 ml toluenu. Spojené organické vrstvy byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a DeanStarkovým kondenzátorem. Potom byly přidány Thiazolidin-2,4dion (234 g, 2,00 M), piperidin (30 ml, 0,30 M) a kyselina benzoová (30 g, 0,20 M) a reakční směs byla refluxována po 68 hodin za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 10 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta toluenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl získán 5-[4[(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-
2,4-dion (460 g, Výtěžek=76 %, Čistota=98 %).
Příklad 15
Alternativní příprava 5- [4 [ (methoxykarbonyl)methoxy]benzyl-
| idin]thiazolidin-2,4-dionu | v jedné | reakční | nádobě | |
| 4-Hydroxybenzaldehyd | (250 | g. | 2,05 M), uhličitan | |
| draselný(565 g, 4,09 M), | xylen | (2,5 | 1), | p-toluensulfonová |
| kyselina ( 39 g, 0,21 M) | a jod (2 | g. | katalytický) byly |
··· 21 • · ·
převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým michadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Byl přidán měthylčhlóráčétát (223 g, 2,05M) á řěákčé bylá refluxována po 6-8 hodin za současného ažeotropního odstraňováni vody a monitorováni reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla přidána voda a organická vrstva byla separována, zatímco vodná vrétvá bylá extrahována 2 x 500 ml toluenu. Spojené organické vrstvy byly převedeny do pětilitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým michadlem a Dean-Starkovým kondenzátorem. Potom byly přidány thiázólidiň-2,4-dióň (234 g, 2,00 Μ), pipéřidin (30 ml, 0,30 M) a kyselina benzoová (30 g, 0,20 M) a reakční směs byla refluxována 6-8 hodin za současného monitorování reakce pomocí TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena ná 10 °C á táktó ziškáňá pévňá látka bylá Odfiltrována, promyta xylenem (2 x 250 ml) a vysušena při 80 °C po dobu 1-2 hodin, čímž byl 5-[4[(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (465 g, Výtěžek=77 %, Čistota=98 %) .
Příklad 16
Příprava 5—[4—((ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-
2,4-dionu
Dó autoklávu (2 1) byl umístěn Raneyův nikl (60 ml) zároveň s ethylacetátem (600 ml), přičemž Raneyův nikl byl předem promyt způsobně vodou (2 x 250 ml), methanolem (2 x 150 ml) a ethylacetátem (2 x 100 ml) . Potom byl přidán do reakční nádoby 5-[4 [ (ethoxykarbonyl)methoxy]běrižylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobu popsaného v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g, 0,33 Μ), a ethylacetát (600 ml). Směs byla udržována pró hydrogenaci há 2,758 MPa tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 20-30 h a reakce byla monitorována HPLC. Po dokončeni reakce byl katalyzátor
• · ···· ·· • · · · · · • ···· · · • · · · · • · · · · · · odfiltrován a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku do získání oleje. Tento olej byl udržován ve vysokém vakuu, čímž byl získán pevný 5-[4-((ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion v surovém stavu (95-97 g, výtěžek: 9496 %, čistota: 86-95 % (HPLC)). Takto získaný surový 5-[4-((ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thíazolidin-2,4-dion byl rozpuštěn v horkém methanolu (200 ml) a převeden do dvoulitrové tříhrdlé nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a přikapávací nálevkou. Do reakční směsi byla přikapávací nálevkou v průběhu 30 min přidána po kapkách demineralizovaná voda (400 ml) za současného silného míchání, přičemž se vysrážela bílá sloučenina. Míchání pokračovalo po dalších 30 min. a pak byl pro zajištění úplného vysrážení produktu přidán v průběhu 15 min za současného míchání druhý díl vody (200 ml) . Mícháni pokračovalo po další 1 h. Produkt byl odfiltrován, promyt vodou (200 ml) a vysušen ve vakuu s výtěžkem čistého 5—[4— -((ethoxykarbonyl)methoxyjbenzyljthiazolidin-2,4-dionu (85 g, Výtěžek=85 %, Čistota=99 %).
Příklad 17
Příprava 5-[4-[(ethoxykarbonyl]methoxy]benzyl]thiazolidin-
2,4-dionu
Do autoklávu byl předložen 5-[4-[(ethoxykarbonyl)~ methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g), a ethylacetát (600 ml). Do nádoby s ethylacetátem (600 ml) byl převeden Raneyův nikl (60 ml), předem promytý způsobně vodou (2 x 100 ml), methanolem (2 x lo0 ml) a ethylacetát (1 x 100 ml). Směs byla udržována pro hydrogenaci při 2,758 MPa tlaku vodíku a teplotě místnosti po 24 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž ···· ··» . .· · ♦ ·· ····< · ··
·. · · · * · ·Z *'· 23 ...... ··· byl získán 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-
2.4- dion (98 g, Výtěžek=97,3 %, Čistota= 92 %) .
Přiklad 18
Příprava 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Do autoklávu byl umístěn 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g) , a ethylacetát (600 ml) . Do reakční nádoby s ethylacetátem (600 ml) byl převeden Raneyův nikl (60 ml), předem promytý způsobně vodou (2 x 100 ml), methanolem (2 x 100 ml) a ethylacetátem ( 1 X 100 ml) . Poté byla směs udržována pro hydrogenaci při 1,38 MPa tlaku vodíku a teplotě místnosti po 30 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž byl získán 5-[4[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, Výtěžek=97,35 %, Čistota=80 %).
Přiklad 19
Příprava 5- [4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-
2.4- dionu
Do autoklávu byl umístěn 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g) a ethylacetát (600 ml). Do reakční nádoby s ethylacetátem (600ml) byl převeden Raneyův nikl (60 ml) předem promytý způsobně vodou (2 x 100 ml), methanolem (2 x 100 ml), ethylacetátem (1 x 100 ml ) . Poté byla směs udržována pro hydrogenaci při tlaku vodíku 690 kPa a teplotě místnosti po
0 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž byl získán 5-[4-[(ethoxykarbonylethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, Výtěžek= 99,35 %, Čistota=78 %).
Přiklad 20
Příprava 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-
2.4- dionu
Do autoklávu byl umístěn 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 (40 g) a ethylacetát (400 ml) . Do nádoby s ethylacetátem (400 ml) byl převeden Raneyův nikl (32 ml) předem promytý vodou (2 x 100 ml), methanolem (2 x 100 ml), ethylacetátem (1 x 100 ml). Směs byla udržována pro hydrogenaci na 2,758 MPa tlaku vodíku a teplotě 50 °C-60 °C po dobu 1 h. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen a vysušen ve vakuu, čímž byl získán 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-
2.4- dion (37 g, Výtěžek=92 %, Čistota=80,17 %).
Přiklad 21
Příprava 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-
2.4- dionu
Do třílitrové čtyřhrdlé nádoby s kulatým dnem s mechanickým míchadlem, hrdlem pro teploměr, a odlučovačem plynu, byl umístěn 5-[4-[ (ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, získaný podle způsobu popsaného v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g) , a ethylacetát (600 ml). Do nádoby s ethylacetátem (600 ml) byl umístěn Raneyův nikl (100 ml) předem promytý vodou (2 x 150 ml), methanolem, (2 x 150 ml), ethylacetátem (1 x 150 ml). Roztokem se nechal probublávat vodík při teplotě místnosti po dobu 36 h.
• · ·· ··«· · « • ♦ · · · · · ·· 9 9 9 9 9 · «
Katalyzátor byl odfiltrován a ve vakuu, čímž byl získán benzyl]thiazolidin-2,4-dion Čistota=73 %).
filtrát byl odpařen a vysušen
5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy](100 g, Výtěžek=99,35 %,
Příklad 22
Alternativní způsob přípravy benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
5—[4—[(ethoxykarbonyl)methoxy]
5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-
2,4-dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g, 0,33 M ), hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (50 ml) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby začal hořčík reagovat, což se projevilo šuměním. Byl přidán ethanol a teplota· reakční směsi byla udržována na 20-25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce HPLC. Po dokončení redukce byla reakční směs ochlazena na 5 °C a pH bylo s použitím konc. kyseliny sírové upraveno na hodnotu 2. Reakční směs byla refluxována po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení esterifikace byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a soli hořčíku (-500 g) byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetát (250 ml) a čistý 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dion se vysrážel jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hod. (59 g, Výtěžek=61 %, Čistota=97 %).
Přiklad 23
Příprava 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-
2,4-dionu
5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-
2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 (100 g, 0,33 iů) , hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (2 1) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby začal hořčík reagovat, což se projevilo šuměním. Teplota reakční směsi byla udržována na 20-25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce HPLC. Po dokončení redukce a transesterifikace byla reakční směs ochlazena na 5 °C , pH bylo s použitím konc. kyseliny sírové upraveno na hodnotu 2 a reakční směs byla refluxována po dalších 12 hodin. za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení esterifikace byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a soli hořčíku (~500 g) byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (250 ml) a čistý 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dion se vysrážel jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml) , po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hod. (60 g, Výtěžek=62 %, Čistota=97 %).
Přiklad 24
Alternativní způsob přípravy
5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dion
5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-
2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 12-15 (100 g, 0,34 M), hořčík (95 g, 3,96 M) a • 4 4 ·· 44 4 · 4 4» • · · · 4 4 4 · ·« * • 44 4 4 4 44 · «« • ♦ · ♦ · · φ·· «* ·:· *27* *··*···* ’··* ·:· methanol (2 1) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené, mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby začal hořčík reagovat, což se projevilo šuměním. Teplota reakční směsi byla udržována na 20-25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce HPLC. Po dokončeni redukce a transesterifikace byla reakční směs ochlazena na 5 °C a pH bylo s použitím konc. kyseliny sírové upraveno na hodnotu 2 a reakční směs byla refluxována po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení esterifikace byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a soli hořčíku (-500 g) byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (250 ml) a čistý 5—[4—[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dion se vysrážel jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hod. (60 g, Výtěžek=60 %, Čistota=97 %) .
Příklad 25
Příprava 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dionu získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16-22 ( 135 g, 0,44 M) a vody (540 ml, 4 krát hmot./obj.) byla převedena do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem. V průběhu 5-10 minut byl pomalu přidán při 20-25 °C vodný roztok hydroxidu sodného (37 g NaOH v 135 ml vody). Míchání pokračovalo při teplotě okolí po další 2-3 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce, bylo pH reakční směsi upraveno na 2 s použitím konc. HC1 (teplota stoupla na -44-45 °C) a směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti. Směs byla ochlazena na - 10-15 °C ·· ··· a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a vysušena při 60-70 °C při vakuu 0,133-0,267 kPa, čímž byl získán 5-[4[(karboxy)methoxyjbenzyljthiazolidin-2,4-dionu (121 g, Výtěžek=99 %, Čistota=99,2 %).
Příklad 26
Alternativní příprava
5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-
2,4-dion, získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 8-11 ( 100 g, 0,3, Μ), hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (2 1) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby začal hořčík reagovat, což se projevilo šuměním. Teplota reakční směsi byla udržována na 20-25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorování reakce HPLC. Po dokončení redukce a transesterifikace, byla do reakční směsi přidána voda (2 1) a míchání pokračovalo při teplotě okolí po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení hydrolýzy byla reakční směs okyselena na pH 2 a byla provedena extrakce ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Čistý 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion byl vysrážen jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny (60 g, Výtěžek=66 %, Čistota=97 %).
··
Příklad 27
Alternativní způsob přípravy
5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dionu, získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 23-24 (135 g, 0,46 M) a vody (540 ml, 4 krát hmot./obj.) byla převedena do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem. Pomalu v průběhu 5-10 minut byl přidán při teplotě 24-25 °C vodný roztok hydroxidu sodného (37 g NaOH ve 135 ml vody) . Míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 2-3 h, za současného monitorováni reakce TLC. Po dokončeni reakce bylo s použitím konc. HCI pH reakční směsi upraveno na 2 (teplota stoupla na 40-45 °C) a směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti. Směs byla ochlazena na 10-15 °C a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a vysušena při 60-70 °C ve vakuu 0,133-0,267 kPa, čímž byl získán 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (121 g, Výtěžek=99 %, Čistota=99,2 %).
Příklad 28
Alternativní příprava
5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
5—[4 —[(methoxykarbonyl)methoxy]benzylidin]thiazolidin-
2,4-dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 12-15 (100 g, 0,34 M), hořčík (95 g, 3,96 M) a methanol (2 1) byly převedeny do pětilitrové nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a směs byla míchána po 10 minut při teplotě místnosti, během této doby začal hořčík reagovat, což se projevilo šuměním. Teplota reakční směsi byla udržována na 20-25 °C po dobu 12 hodin za současného monitorováni reakce HPLC. Po dokončení redukce a trans-
·♦···· ·· · ♦ · ♦ · · · · • · ··· · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··· esterifikace byla přidána do reakční směsi voda (2 1) a míchání pokračovalo při teplotě okolí po dalších 12 hodin za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení hydrolýzy byla reakční směs okyselena na pH 2 a byla provedena extrakce ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly koncentrovány ve vakuu. Čistý 5-[4[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion byl vysrážen jako bílá pevná látka přidáním petroletheru (125 ml), po němž následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny (62 g, Výtěžek=65 %, Čistota=97 %).
Přiklad 29
Příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-[4-[(karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2-4dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 25-28 (100 g, 0. 356 Μ) , N-methyl anthranilamid (58,7 g,
0,391 Μ), a p-toluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150-155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 12-15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a. přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (100 g, Výtěžek=71 %, Čistota=98 %).
·· ···· ··
9 9 · · 9 • · 999 9 9
9 9 9 9 9
999 99 999
Příklad 30
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl] thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-(4-((karboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dion získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 25-28 (100 g, 0,36 M), A-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M) , xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem(vnitřní teplota 150155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 12-15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml) . Reakční směs byla ponechána aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-(4-( [3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (95 g, Výtěžek=68 %, Čistota=98 %).
Příklad 31
Alternativní příprava 5-[4-[(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dionu (100 g, 0,34 M) získaná v příkladu 23 nebo
24, N-methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M) a ptoluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a
Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod • ·· ·· ···· Φ· · ··♦· ··· ···· • ·· · · ··· · · · ······ · · · · · ··· 32 ··* ···* **·* ··· refluxem (vnitřní teplota 154-155 °C, teplota olejové lázně 174-180 °C) po dobu 45-55 h za současného monitorování reakce TLC. .o dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 “C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml) . Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka odfiltrována, promyta methanolem ( 150 ml) a vysušena při 100-120 “C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (71 g, Výtěžek=53 %. Čistota=98 %).
Příklad 32
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu získaná podle způsobů popsaných v příkladu 23 nebo 24 (100 g, 0,34 Μ), N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 Μ), xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150-155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 45-55 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty mísnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[ [3-methyl-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin♦· ·· ···· ·· • · · · · « · 9 ·· · ···« « 9
2.4- dion jako bílá pevná látka (66 g, Výtěžek=49 %, Čistota=98 %).
Příklad 33
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5—[4 —[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-
2.4- dionu získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16-22 (100 g, 0,32 M), N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M) a p-toluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem(vnitřní teplota 150155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 45-55 h za současného monitorováni reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (68 g, Výtěžek=53 %, Čistota=98 %).
Příklad 34
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-[4-((ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16-22 (100 g, 0,32 M) , N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M), xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina
| • ·· • 4 4 • 44 | 44 4 4 • 4 | • 444 • 4 4 4 | 4* 4 • 4 4 4 • 4 4 |
| ·· 34 | 44 | t·· | 4· ·· |
(-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým michadlem, olejovou lázni a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150-155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 45-55 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 “C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[ [3-methyl-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-
2,4-dion jako bílá pevná látka (62 g, Výtěžek=48 %. Čistota=98 %).
Příklad 35
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5 —[4—[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16-22 ( 100 g. 0,32 M), N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M) a p-toluensulfonová kyselina (-200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým michadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem(vnitřní teplota 150155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 10-15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl
0·
0«
0· 000*
0 • 0 0 00 0 0
4 00«0 0
0« 000 « 0 00 0 • · ,.. «.· · «0 0 0 ’·· 5f> ·· ··» -»·♦ získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroc’ninazolín-2-yl)methoxy]benzy]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (29 g, Výtěžek=23 %, Čistota=98 %).
Příklad 36
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzy1]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-[4-[(ethoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dion získaná podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 16-22 (100 g, 0,32 Μ), N-methyl anthranilamid (58,7 g. 0,39 Μ), xylen (100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (~200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150-155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 10-15 h za současného monitorováni reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (7 00 ml) . Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty mlsnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[ [3-methyl-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (29 g, Výtežek=23 %, Čistota=98 %).
Příklad 37
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5—[4—[(methoxykarbonyl)methoxy]-benzyl]-thiazolidin-2, 4-dionu získaného podle způsobů popsaných v • ·· ·· ···· ·· ···· ··· · · · • ·· · ···· · · ··· ·· ·· ··· «· ··· příkladech 23 nebo 24 (100 g, 0,34 M), N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M) a p-toluensulfonová kyselina (~200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150-155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 10-15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu methanol (700 ml). Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty místnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion jako bílá pevná látka (28 g, Výtěžek=23 %, Čistota=98 %).
Příklad 38
Alternativní příprava 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
Suspenze 5-[4-[(methoxykarbonyl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2, 4-dionu získaná podle způsobů popsaných v příkladech 23 nebo 24 (100 g. 0,34 M), N-methyl anthranilamid (58,7 g, 0,39 M) , xylen ( 100 ml) a p-toluensulfonová kyselina (—200 mg) byly převedeny do nádoby s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem, olejovou lázní a Dean-Starkovým kondenzátorem. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem (vnitřní teplota 150-155 °C, teplota olejové lázně 170-180 °C) po dobu 10-15 h za současného monitorování reakce TLC. Po dokončení reakce byla reakční směs ochlazena na 80 °C a přikapávací nálevkou byl pomalu přidán methanol (7 00 ml) . Reakční směs byla ponechána, aby dosáhla teploty mlsnosti za současného míchání a takto získaná pevná látka byla • · • · odfiltrována a promyta methanolem (150 ml) a vysušena při 100-120 °C po dobu 1 h, čímž byl získán 5-[4-[ [3-methyl-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-
2,4-dion jako bílá pevná látka (30 g, Výtěžek=23 %, Čistota=98 %).
Příklad 39
Příprava draselné soli 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 29-38 (100 g, 0,25 M) byl rozpuštěn vil směsi xylen:MeOH (1:1) při 80-90 °C, pak bylo použito odbarvující uhlí (20 g) a směs byla zfiltrována. Do filtrátu byl pomalu v průběhu 5-10 min. při 64-70 °C přidán roztok hydroxidu draselného (15,6 g hydroxidu draselného rozpuštěného v 200 ml methanolu). Míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 1 h. Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta methanolem (300 ml) a vysušena při 120 °C po dobu 1 h s výtěžkem draselné soli 5-[4-[ [3-methyl-4oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-y1)methoxy]benzyl]thiazolidin-
2,4-dion jako skoro bílé pevné látky (98 g, Výtěžek=89 %, Čistota=99,5 %).
Příklad 40
Alternativní příprava draselné soli 5-[4-[[3-methyl-4-oxo3, 4-dihydrochinazolin-2-yl)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dionu
5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrocninazolin-2-yl) methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion získaný podle způsobů popsaných v kterémkoliv z příkladů 29-38 (100 g, 0,25 ,M) byl rozpuštěn vil směsi xylen:MeOH (1:1) při 84-90 °C pak bylo použito odbarvujici uhlí (20 g) a směs byla zfiltrována. Do filtrátu byl pomalu v průběhu 5-10 min. při 60-70 QC přidán roztok t-butoxidu draselného (31,56 g t-butoxidu draselného rozpuštěného v 200 ml methanolu). Míchání pokračovalo při teplotě okolí po dobu 1 h. Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta methanolem (300 ml) a vysušena při 120 °C po dobu 1 h s výtěžkem draselné soli 5-[4-[[3-methyl-4-OXO-3,4-dihydróchihážóliň-2-ýl)ffiethoxy]bénžy]thiázolidín-2,4-dionu jako bílé pevné látky (100 g, Výtěžek=91 %, Čistota=99,6 %).
Výhody vynálezu:
• Způsob je jednoduchý a ekonomický • Systém s více rozpouštědly je nahrazen systémem s jedním rozpouštědlem • Použití drahého Pd/C pro redukci je nahrazeno relativně levnými činidly, jako je Raneyův nikl nebo soustava hořčík/alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku • Není třeba aktivace kyseliny před kondenzací pomocí Nmethyl anthranilamidu. Přímá kondenzace sé provádí jednodušeji, neboť není tak citlivá vůči vlhkosti.
• Drahý a nebezpečný t-butoxid draselný, používaný pro přípravu draselné soli, je nahrazen hydroxidem draselným.
Claims (23)
- PATENTOVÉNÁROKY přípravy5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) (1) který zahrnujea) redukci sloučeniny obecného vzorce (2'), kde R představuje (C1-C4) alkylskupinu, a pokud je to potřebné reesterifikaci s použitím kyseliny sírová při teplotě v rozmezí 0 °C do 60 °C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (3’) kde R bylo definováno dříve,b) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce (3'), čímž se získá kyselina obecného vzorce (4),c) kondenzaci kyseliny obecného vzorce (4) s N-methyl anthranilamidem obecného vzorce (7)Přímo bez předběžné aktivace kyseliny, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1), a pokud je to potřebnéd) konverzi sloučeniny obecného vzorce (1) na její farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (3’ kde R bylo definováno dříve, je kondenzována přímo s N-methyl anthranilamidem obecného vzorce (7)Čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1).
- 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že redukce je prováděna s použitím Raneyova niklu
- 4. Způsob podle nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že redukce je prováděna v průběhu 8 až 70 hodin, výhodně od 12 do 24 hodin.
- 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že redukce je prováděna při v rozmezí tlaku od atmosférického do 4,137 MPa, výhodně v rozmezí od atmosférického tlaku do 2,758 MPa.
- 6. Způsob podle nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že redukce je prováděna při teplotě v rozmezí 15 °C - 7 0 °C, výhodně v rozmezí 30 °C - 60 °C.
- 7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že čištění surového redukovaného produktu je prováděno s použitím nižšího alkoholu, obsahujícího 1-4 atomy uhlíku, po němž následuje vysrážení s použitím vody.
- 8. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že redukce v kroku (a) je prováděna použitím směsi Mg/alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 9. Způsob podle nároků 1, 2 a 8 vyznačující se tím, že redukce v kroku (a) je prováděna s použitím 4 až 12 ekvivalentů Mg, výhodně s 8 až 10 ekvivalenty v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku.··4 4
- 10. Způsob podle nároků 1, 2, 8 a 9 vyznačující se tím, že teplota reakce je v rozmezí 10 °C do 60 °C, výhodně 15 °C30 QC.
- 11. Způsob podle nároků 1, 2, 8-10, vyznačující se tím, že reakční doba se pohybuje v rozmezí 2 až 15 hodin, výhodně v rozmezí 6 až 8 hodin.
- 12. Způsob podle nároků 1, 2, 8-11, vyznačující se tím, že nenastávají žádné problémy v odtoku, neboť všechny soli hořčíku jsou vysráženy a odfiltrovány.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakční doba v kondenzačním kroku (c) se pohybuje od 6 do 20 hodin, výhodně od 10 do 12 hodin • 14. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že reakční doba se pohybuje od 5 do 30 hodin, výhodně od 6 do 20 hodin . - 15. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že v kroku (d) lze připravit farmaceuticky přijatelné soli reakcí sloučenin obecného vzorce (1) s methanolickým hydroxidem draselným, uhličitanem draselným nebo t-butoxidem draselným v přítomnosti rozpouštědla, čímž se získá draselná sůl sloučeniny obecného vzorce (1).
- 16. Způsob podle nároků 1, 2 a 15, vyznačující se tím, že přidávání methanolického hydroxidu draselného, uhličitanu draselného nebo t-butoxidu draselného je prováděno při teplotě 60-70 °C.
- 17. Způsob podle nároků 1, 2, 15 a 16 vyznačující se tím, že se po přidáni hydroxidu draselného, uhličitanu draselného nebo t-butoxidu draselného se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a udržuje se na ní po dobu 1 h.
- 18. Způsob podle nároků 1, 2, 15-17, vyznačující se tím, že použité rozpouštědlo je vybráno ze směsi xylen/methanol v poměru 1:1.
- 19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (2’), který zahrnuje:a) reakci p-hydroxybenzaldehydu obecného vzorce (10) s alkylhalogenacetátem obecného vzorce (11)OR kde Hal představuje atom halogenu, jako je fluor, chlor nebo brom, a R bylo definováno dříve, v přítomnosti aromatického uhlovodíkového rozpouštědla, zásady, alkyl nebo arylsulfonové kyseliny a jodu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (12)
b) kondenzací sloučeniny obecného vzorce (12), kde R bylo definováno dříve, thiazolidin-2,4-dionem obecného vzorce (13) /-NH 0 13 v přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla s použitím katalyzátorů, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (2'). - 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že použité aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo je vybráno z benzenu, toluenu, xylenu nebo jejich směsí.
- 21. Způsob podle nároků 19-20 vyznačující se tím, že použitá zásada je vybrána z uhličitanů a nydrogenuhličitanů alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan vápenatý.
- 22. Způsob podlé nároků 19-21, vyznačující se tím, že použitá alkyl nebo arylsulfonová kyselina je vybrána z methansulfonové kyseliny, ethansulfonové kyseliny, propansulfonové benzensulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny, kyseliny nebo p-nitrobenzensulfonové kyseliny.
23. Způsob podle nároků 19-22 vyznačující se tím, že reakční doba pro krok (a) se pohybuje v rozmezí od 3 do 10 hodin, výhodně od 5 do 7 hodin • 24. Způsob podle nároků 19-23 vyznačující se tím, že reakční doba pro krok (b) se pohybuje v rozmezí od 6 do 8 hodin. 25. Způsob podle nároků 19-24 vyznačující se tím, že rozpouštědlo použité v kroku (b) je vybráno z toluenu nebo xylenu. 26. Způsob podle nároků 19-25 vyznačující se tím, že katalyzátory použití v kroku (b) jsou vybrány z kyseliny benzoové a piperidinu. - 27. Způsob přípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu obecného vzorce (1) v podstatě jak byl zde popsán s odkazem na příklady 29-38.
- 28. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (2') v podstatě jak byl zde popsán s odkazem na příklady 8-15.
- 29 Způsob přípravy draselné soli 5-[4-[[3-methyl-4-oxo3,4-dihydrochinazofin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dionu obecného vzorce (1) v podstatě jak byl zde popsán s odkazem na příklady 39-40.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN2060MA1998 IN187716B (cs) | 1998-09-14 | 1998-09-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001825A3 true CZ2001825A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ300933B6 CZ300933B6 (cs) | 2009-09-16 |
Family
ID=11096874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20010825A CZ300933B6 (cs) | 1998-09-14 | 1999-09-10 | Zpusob prípravy 5-[4-[[3-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6469167B1 (cs) |
| EP (1) | EP1114047B1 (cs) |
| JP (2) | JP2002524563A (cs) |
| KR (1) | KR100448179B1 (cs) |
| CN (2) | CN1295222C (cs) |
| AT (1) | ATE234834T1 (cs) |
| AU (1) | AU762353B2 (cs) |
| BR (1) | BR9914493A (cs) |
| CA (1) | CA2343883C (cs) |
| CZ (1) | CZ300933B6 (cs) |
| DE (1) | DE69906100T2 (cs) |
| DK (1) | DK1114047T3 (cs) |
| ES (1) | ES2195600T3 (cs) |
| HK (1) | HK1077814A1 (cs) |
| HU (1) | HU229519B1 (cs) |
| IL (1) | IL141737A0 (cs) |
| IN (2) | IN187716B (cs) |
| NO (1) | NO317383B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510316A (cs) |
| PL (1) | PL195617B1 (cs) |
| PT (1) | PT1114047E (cs) |
| RU (1) | RU2223961C2 (cs) |
| UA (1) | UA70962C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000015638A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200101699B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1487830A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel crystalline form of 5-(4-((3-methyl-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)methoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione potassium salt |
| CN103288757B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-07-01 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的制备方法 |
| KR101677340B1 (ko) | 2014-11-28 | 2016-11-29 | 이청주 | 광고용 열기구 |
| KR20160134615A (ko) | 2016-11-11 | 2016-11-23 | 이청주 | 광고용 열기구 |
| CN109867765A (zh) * | 2019-02-28 | 2019-06-11 | 中山大学惠州研究院 | 一种长效缓释可降解防污聚氨酯及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB306228A (en) * | 1927-12-15 | 1929-02-21 | Bohn Aluminium & Brass Corp | Improvements in pistons |
| SG59988A1 (en) * | 1987-09-04 | 1999-02-22 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| EP0839812A1 (en) * | 1990-04-27 | 1998-05-06 | Sankyo Company Limited | Preparation of benzylthiazolidine derivatives |
| FR2696743B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| TW399051B (en) * | 1996-01-31 | 2000-07-21 | Ssp Co Ltd | A novel benzoazine thiazolidinedione derivative and pharmaceutical composition for reducing blood glucose |
| US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
| BR9711098B1 (pt) * | 1996-07-01 | 2011-10-04 | compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas. | |
| HUP0301101A3 (en) * | 1996-12-31 | 2009-03-30 | Reddy S Res Foundation | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
-
1998
- 1998-09-14 IN IN2060MA1998 patent/IN187716B/en unknown
-
1999
- 1999-09-10 WO PCT/IB1999/001530 patent/WO2000015638A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-10 PT PT99940422T patent/PT1114047E/pt unknown
- 1999-09-10 CN CNB2004100826925A patent/CN1295222C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 ES ES99940422T patent/ES2195600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 RU RU2001110171/04A patent/RU2223961C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 BR BR9914493-0A patent/BR9914493A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 US US09/763,940 patent/US6469167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 IL IL14173799A patent/IL141737A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 KR KR10-2001-7003251A patent/KR100448179B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 NZ NZ510316A patent/NZ510316A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 CN CNB99811992XA patent/CN1231481C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 CZ CZ20010825A patent/CZ300933B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 DE DE69906100T patent/DE69906100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 AT AT99940422T patent/ATE234834T1/de active
- 1999-09-10 CA CA2343883A patent/CA2343883C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 EP EP99940422A patent/EP1114047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 DK DK99940422T patent/DK1114047T3/da active
- 1999-09-10 HU HU0103517A patent/HU229519B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 PL PL346532A patent/PL195617B1/pl unknown
- 1999-09-10 AU AU54399/99A patent/AU762353B2/en not_active Ceased
- 1999-09-10 UA UA2001042425A patent/UA70962C2/uk unknown
- 1999-09-10 JP JP2000570176A patent/JP2002524563A/ja not_active Withdrawn
- 1999-11-29 IN IN1150MA1999 patent/IN189187B/en unknown
-
2001
- 2001-02-28 ZA ZA200101699A patent/ZA200101699B/en unknown
- 2001-03-13 NO NO20011265A patent/NO317383B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-01 HK HK05109717A patent/HK1077814A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-02-14 JP JP2011028783A patent/JP2011144179A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4337263A (en) | 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents | |
| US6784297B2 (en) | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate | |
| EP0217700A1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP3723448B2 (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 | |
| CZ2001825A3 (cs) | Způsob přípravy derivátů thiazolidin-2,4-dionu | |
| CA1162539A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'indolobenzoxazine et de leurs sels | |
| NZ553294A (en) | Method for producing 3-(4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-one | |
| JP7379381B2 (ja) | リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス | |
| CZ2007110A3 (cs) | Zpusob prípravy 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-1H-indolu | |
| RU2248974C2 (ru) | Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения | |
| US20040138232A1 (en) | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity | |
| EP1339719B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0842174B1 (fr) | Composes heterocycliques pour le traitement de l'ischemie myocardique | |
| WO2005105792A1 (en) | Process for preparing optically pure zolmitriptan | |
| US20050245585A1 (en) | Process for preparing optically pure zolmitriptan | |
| FR2526797A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 9-oxalysergique, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| EP0450039A1 (fr) | Derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| WO2004101560A1 (en) | Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof | |
| Fourmaintraux et al. | Synthesis of new phthalazinyl compounds as potential inhibitors of aldose reductase and sorbitol dehydrogenase | |
| MXPA01002550A (en) | An improved process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione derivatives | |
| FR2476649A1 (fr) | Nouveaux derives du cycloheptindole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| Ambrożk et al. | Preparation of phthalamic acid derivatives and ring closure to phthalimidobarbituric acids | |
| EP0526495A1 (en) | 1,5-benzothiazepinone derivatives, their preparations and pharmaceutical use | |
| JPH07215968A (ja) | アゼラスチンの製造方法 | |
| WO2000024740A1 (fr) | Procede de preparation de derives de 4-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)benzenecarboximidamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160910 |