NO317383B1 - Forbedret framgangsmate for fremstilling av tiazolidin-2,4-dion derivater - Google Patents

Forbedret framgangsmate for fremstilling av tiazolidin-2,4-dion derivater Download PDF

Info

Publication number
NO317383B1
NO317383B1 NO20011265A NO20011265A NO317383B1 NO 317383 B1 NO317383 B1 NO 317383B1 NO 20011265 A NO20011265 A NO 20011265A NO 20011265 A NO20011265 A NO 20011265A NO 317383 B1 NO317383 B1 NO 317383B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hours
compound
reaction
dione
Prior art date
Application number
NO20011265A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011265L (no
NO20011265D0 (no
Inventor
Prabhakar Chebiyyam
Rajendra Kumar Potlapally
Chinna Bakki Gade
Balaram Mahanti Satish
Ramabhadra Sarma Mamillapalli
Om Reddy Gaddam
Original Assignee
Reddys Lab Ltd Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reddys Lab Ltd Dr filed Critical Reddys Lab Ltd Dr
Publication of NO20011265D0 publication Critical patent/NO20011265D0/no
Publication of NO20011265L publication Critical patent/NO20011265L/no
Publication of NO317383B1 publication Critical patent/NO317383B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

O ppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av tiazoli-din-2,4-dion-derivater. Mer spesielt angår oppfinnelsen en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion med formel 1 og farmasøytisk akseptable salter derav som kan benyttes som antidiabetiske forbindelser. Tiazolidin-2,4~dion-derivatet med formel 1 er spesielt brukbart for behandling av diabetes type II (NIDDM) og rela-terte komplikasjoner.
O ppfinnelsens bakgrunn
Foreliggende søkere her i WO 97/41097 beskrevet syntesen av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion med formel 1. Forbindelsen med formel 2 gir ved reduksjon ved bruk av den kostbare katalysator Pd/C i stø-kiometrisk mengde den tilsvarende mettede forbindelse med formel 3. Etylesteren med formel 3 gir ved hydrolyse ved bruk av metanol:vann:natriumkarbonat syren med formel 4 i rundt 80% utbytte efter en omhyggelig opparbeidingssekvens som involverer fjerning av metanol og så fortynning med vann, ekstrahering med et organisk oppløs-ningsmiddel for å fjerne urenheter og så justering av pH-verdien for å precipitere den ønskede syre med formel 4. Syren med formel 4 aktiverer ved konvertering enten til det blandede anhydrid 5 ved behandling med pivaloylklorid eller syreklorid med formel 6 ved behandling med tionylklorid. Kondensering av formel 5 eller 6 med en metylantranilamid med formel 7 gir amid med formel 8. Amid med formel 8 gir ved ringslut-ning under tilbakeløp i xylen:eddiksyre i rundt 20-30 timer ca. 50% av den ringsluttede forbindelse med formel 1. Forbindelsen med formel 1 gir ved behandling med kalium-t-butoksyd i metanol det tilsvarende kaliumsalt med formel 9. Reaksjonstrinnene som er involvert i prosessen ovenfor er vist i reaksjonsskjema 1.
Det følgende er de vanskeligheter man må regne med under oppskalering ved bruk av prosessen ovenfor: • Trinnet omfattende fremstilling med forbindelsen med formel 3 krever støkio-metriske mengder av Pd/C. Nær 70% av de totale omkostninger for produktet skyldes bruken av Pd/C som er meget kostbart. Tiden som er nødvendig for full-føring av reaksjonen er rundt 40 timer, noe som er et meget langt tidsrom og som ytterligere eskalerer omkostningene. • Hydrolysen av forbindelsen med formel 3 for å gi syren med formel 4 ved bruk av metanol, vann, natrium karbonat gjør reaksjonsopparbeidingen mer komplisert fordi den involverer fjerning av metanol, så fortynning med vann, ekstrahering med et organisk oppløsningsmiddel for å fjerne urenheter og så justering av pH-verdien for å precipitere den ønskede syre med formel 4.1 tillegg er reaksjonstiden lang, det vil si mer enn 12 timer. I tillegg er heller ikke utbyttet noe særlig godt (80%). • Aktiveringen av syren med formel 4 ved konvertering til det blandede anhydrid med formel 5 involverer bruken av forskjellige kjemikalier som pivaloylklorid, trietylamin og oppløsningsmidler som diklormetan, noe som gir en vanskeligere reaksjonsblanding. I tillegg involverer omdanningen av syren med formel 4 til syreklorider med formel 6 bruken av korrosive reagenser som tionylklorid. I tillegg er reaksjonene fuktighetssensitive. • På grunn av det store antall kjemikalier som benyttes i trinnene ovenfor blir iso-leringen av mellomprodukt amid med formel 8 meget komplisert og gir også et meget lavt utbytte (50%), av amidet med formel 8. • Ringslutningen av intermediat-amidet med formel 8 resulterer i lavt utbytte og (~50%) av forbindelsen med formel 1 og reaksjonstiden er lang (-40 timer). • Fremstillingen av kaliumsaltet med formel 9 under anvendelse av kalium-t-butoksyd er ikke bare risikant, men også kostbart, noe som gjør prosessen lite økonomisk.
Tatt i betraktning vanskelighetene ovenfor i den prosess som er beskrevet i den paral-leltløpende søknad som er nevnt ovenfor for fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]uazolidin-2,4-dion med formel 1, har søker rettet sin forskning av utvikling av forbedret prosess som ville være pris- og tidseffektiv og også enkel for oppskalering.
I "Journal of Organic Chemistry" 1956,21,1190 beskrives det en fremgangsmåte for fremstilling av etyl-4-formylfenoksyacetat. Prosessen involverer omsetning av p-hydroksybenzaldehyd og etylbromacetat i nærvær av kaliumkarbonat og tørr aceton. Imidlertid er de oppnådde utbytter relativt lave.
Gjenstand for oppfinnelsen
Hovedgjenstanden for foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe en forbedret prosess for fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion med formel 1 under unngåelse av de ovenfor-nevnte vanskeligheter.
En annen gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en forbedret prosess for fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion med formel 1 uten å måtte benytte kostbare eller risikofylte kjemikalier for derved å gjøre prosessen ikke bare økonomisk, men også sikker.
Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion med formel 1 som involverer meget enkle oppar-beidingsprosedyrer som gjør prosessen enkel.
Foreliggende søkere har nå utviklet den forbedrede prosess ifølge oppfinnelsen basert på det funn at bruken av Raney-nikkel eller magnesium:metanol som reduksjonsmidler for å redusere forbindelsen med formel 2' der R betyr en (CM)alkylgruppe, ikke bare gir en reduksjon av omkostningene, men resulterer også i en effektiv reduksjon. I tillegg kan forbindelsen med formel 3' der R betyr en (CM)alkylgruppe og forbindelsen med formel 4 også kondenseres direkte med N-metylantranilamid med formel 7 uten forutgående aktivering for å gi forbindelsen med formel 1, noe som ytterligere gjør prosessen enkel og økonomisk.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen:
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det en forbedret prosess for fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dionmed formel 1, og som karakteriseres ved at den omfatter:
(a) reduksjon av forbindelsen med formel (2')
der R betyr en (Cm) alkylgruppe og hvis ønskelig reforestring ved bruk av svovelsyre ved en temperatur i området 0-60°C for å oppnå en forbindelse med formel (3')
der R er som angitt ovenfor.
b) hydrolysering av en forbindelse med formel (3') for å oppnå syren med formel
(4)
c) kondensering av syren med formel (4) med N-metylantranilamid med formel (7)- direkte uten foraktivering av syren for å gi forbindelsen med formel (1); og, hvis ønskelig d) omdanning av forbindelsen av formel (1) til farmasøytisk akseptable salter derav.
I henhold til en utførelsesform av oppfinnelsen kan forbindelsen med formel 3' der R er som angitt ovenfor, oppnådd i trinn a) også kondenseres direkte med N-metyl antranilamid formel 7 for å oppnå forbindelsen med formel 1. Reaksjonen er vist i reaksjonsskjema 2:
Skjema II fra side 7 inn her
Reduksjonen av forbindelsen med formel T der R er som angitt ovenfor ved bruk av 40-130% (vekt/volum) og fortrinnsvis 100% (vekt/volum) Raney-nikkel skjer til fullfø-ring i løpet av 8 til 70 timer, fortrinnsvis fra 12-14 timer, ved 15-70°C og fortrinnsvis 30-60°C og under atmosfærisk trykk opptil 41 atmosfærers trykk, fortrinnsvis fra 1-27 atmosfærer hydrogentrykk. Råmaterialet bringes i en lavere alkohol som metanyl, etanol, propanol og lignende og precipiteres ved tilsetning av vann og man oppnår derved en meget ren forbindelse med formel 3' i et utbytte på rundt 85-90% totalt sett og en renhet på rundt 97-99%. Reduksjonen ved bruk av magnesium (4-12 ekvivalente, og fortrinnsvis 8-10 ekvivalente) i alkohol med 1 til 4 karbonatomer eller blandinger derav resulterer, ved en temperatur in området av 10-60°C, og fortrinnsvis i området 15-30°C i rundt 2-15 timer, fortrinnsvis 6-8 timer, i en blanding av syre med formel 4 og en ester med formel 3<*> der R er som angitt ovenfor.
Efter omsetning med magnesium:Ci-4 alkohol i 2-15 timer og fortrinnsvis 6-8 timer blir enten vann tilsatt og reaksjonen fortsatt for å oppnå ren forbindelse med formel 4 eller
svovelsyre tilsatt til pH=2 og tilbakeløpkoking i 2-15 timer, fortrinnsvis 6-8 timer, for å gi en ren ester med formel 3' der R er som angitt ovenfor. De uorganiske salter precipi-terer kvantitativt ut i form av magnesium sulfat. Således vil ingen oppløste faststoffer gå inn i avløpet. Disse estere med formel 3' gir ved hydrolyse med vandig natriumhydrok-syd syren med formel 4 i utbytte på 97-99% og en renhet på 95-99%. Reaksjonstiden er drastisk redusert til kun rundt 2 timer sammenlignet med de 12 timer som er nødvendig ved den fremgangsmåte som er beskrevet i den internasjonale publikasjon som beskrevet ovenfor. Opparbeidingen er også ekstremt forenklet og involverer kun pH-justering for å oppnå den ønskede syre med formel 4. Syren med formel 4 kondenseres med N-metylantranilamid med formel 7 direkte i rundt 6-20 timer og fortrinnsvis 10-12 timer for derved å gi forbindelsen med formel 1 uten noen preaktivering av syren med formel 4. Utbyttet er rundt 70% med en renhet på rundt 99%.
Alternativt kan kondensasjonen også gjennomføres med ester med formel 3' der R er som angitt ovenfor med N-metylantranilamid med formel 7 i et tidsrom på 5 til 30 time og fortrinnsvis 6-20 timer for derved å gi forbindelsen med formel 1 om enn i et lavt utbytte og (20%). Imidlertid kan utbyttet forbedres til maksimal 60% hvis reaksjonstiden økes til 40-50 timer. Den resulterende forbindelsen med formel 1 gir ved behandling med metanolisk kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat eller kalium-t-butoksyd, ved 60-70°C og avkjøling av reaksjonsblandingen til rom temperatur og holdt ved romtemperatur rundt 1 time det tilsvarende kaliumsalt med formel 9 i et utbytte på rundt 90% i far-masøytisk akseptabel kvalitet. Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av oppløsninger som xylen:metanol i forholdet 1:1. På tilsvarende måte kan andre farmasøytiske akseptable salter med formel 1 fremstilles ved konvensjonelle metoder.
Foreliggende oppfinnelse tar også sikte på en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel 2' og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter: (a) å omsette p-hydroksybenzaldehyd med formel (10) med alkylhalogenacetat med formel (11) der Hal betyr halogen som fluor, klor eller brom, og R er som angitt ovenfor, i nærvær av et aromatisk hydrokarbonoppløsningsmiddel, en base, at-kyl- eller arylsufonsyre og jod for å oppnå en forbindelse med formel (12) der Hal betyr halogen, fluor, klor eller brom og R er som angitt ovenfor, i nærvær av et aromatisk hydrokarbonoppløsningsmiddel, en base, alkyl- eller arylsufonsyre og jod for å oppnå forbindelsen med formel (12); og (b) å kondensere forbindelsen med formel (12) der R er som angitt ovenfor med tia-zolidin-2,4-dion med formel (13) i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel ved bruk av katalysatorer for å gi en forbindelse med formel (2').
Denne reaksjon er vist i reaksjonsskjema III:
Reaksjonen kan gjennomføres i nærvær av aromatiske hydrokarbonoppløsningsmidler som benzen, toluen, xylen og lignende eller blandinger derav. Baser som alkalimetall eller jordalkalimetall-karbonater eller -bikarbonater som kaliumkarbonat, bi-karbonat, natriumkarbonat, kalsiumkarbonat og lignende kan benyttes. Alkyl- eller arylsulfonsy-rer som metan-,etan-,propan-, p-toluen,-, benzen- eller p-nitrobenzensulfonsyre eller lignende kan benyttes.
Det er observert at bruken av jod aktiverer halogengruppen som er tilstede i forbindelsen med formel 11 der Hal betyr halogenatom som fluor, klor eller brom og R er som angitt tidligere mens tilbakeløp ved bruk av Dean-Stark kondensator i nærvær av alkyl eller arylsulfonsyre understøtter en forbedring av reaksjonshastigheten. Reaksjonen er ferdig i løpet av 3-10 timer og fortrinnsvis 5-7 timer under disse betingelser sammenlignet med rundt 18 timer som beskrevet i den kjente teknikk. I tillegg blir reaksjonsopparbeidingen forenklet ved å sette vann til reaksjonsblandingen fulgt av separering av opp-løsningsmiddelsjiktet. Oppløsningsmiddelet benyttes som sådant for det neste trinn med kondensering av forbindelsen med formel 12 der R er som angitt tidligere med tiazoli-din-2,4-dion med formel 13. Fordi vann fjernes azeotropt er det i dette trinn ikke krevet noen tørking av oppløsningsmiddelsjiktet. Denne prosess benytter ikke bare bruker et enkelt, sikkert oppløsningsmiddel, men gjennomfører også eventuelt to-trinnsprosessen med fremstilling av forbindelsen med formel 12 der det er som angitt ovenfor i en enkolbe operasjon. Utbytte og renhet for forbindelsen med formel 12 er også funnet å være god (80% repektive 90%).
Kondensasjonen av forbindelsen med formel 12 med forbindelsen med formel 13 kan gjennomføres i nærvær eller fravær av oppløsningsmidler som toluen, xylen og lignende, ved bruk av katalysatorer som benzosyre, piperidin og lignende, ved tilbake-løpstemperatur i et tidsrom på 6 eller 8 timer for derved å åpne opp forbindelser 2' i et utbytte rundt 85%.
Foreliggende oppfinnelse skal beskrives i større detalj ved hjelp av de illustrerende ek-sempler nedenfor.
Eksempel 1
Fremstilling av 4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehyd
4-hydroksybenzaldehyd (250 g, 2.05M), kaliumkarbonat (565 g, 4.09 M), toluen (2,5 L), p-toluensulfonsyre (39 g, 0.21 M) og 2 g katalytisk jod bringes inn i en 5 liters 4-hals rundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Etylbromacetat (341 g, 2.05 M) ble tilsatt og reaksjonen kokt under tilbakeløp i 6 timer under azeotrop fjerning av vann, mens man overvåket reaksjoner ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble vann tilsatt og det organiske sjikt separert mens det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 500 ml toluen. Det kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og kon-
sentrert under vakuum, og man oppnådde 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd som et oljeaktig materiale (407 g, utbytte = 96%, renhet = 99%).
Eksempel 2
Alternativ fremstilling av 4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehyd
4-hydroksybenzaldehyd (250 g, 2.05 M), kaliumkarbonat (565 g, 4.09 M), 2,5 liter toluen, p-toluensulfonsyre (39 g, 0,21 M) og 2 g katalytisk jod ble brakt inn i en 5 liters, 4-hals rundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Etylkloracetat (251 g, 2.05 M) ble tilsatt og det hele kokt under tilbakeløp i 6-8 timer med azeotrop fjerning av vann, mens reaksjonen ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble vann tilsatt og det organiske sjikt separert mens det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 500 ml toluen. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og konsentrert under vakuum og man oppnådde 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd som et oljeaktig materiale (395 g, utbytte = 93%, renhet = 99%).
Eksempel 3
Alternativ fremstilling av 4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehyd
4-hydroksybenzaldehyd (250 g, 2.05M), kaliumkarbonat (565 g, 4.09 M), toluen (2,5 L), p-toluensulfonsyre (39 g, 0.21 M) og 2 g katalytisk jod bringes inn i en 5 liters 4-hals rundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Etylbromacetat (341 g, 2.05 M) ble tilsatt og reaksjonen kokt under tilbakeløp i 6 timer under azeotrop fjerning av vann, mens man overvåket reaksjoner ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble vann tilsatt og det organiske sjikt separert mens det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 500 ml xylen. Det kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og konsentrert under vakuum, og man oppnådde 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd som et oljeaktig materiale (408 g, utbytte = 97%, renhet = 99%).
Eksempel 4
Alternativ fremstilling av 4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehyd
4-hydroksybenzaldehyd (250 g, 2.05M), kaliumkarbonat (565 g, 4.09 M), toluen (2,5 L), metansylfonsyre (20 g, 0.21 M) og 2 g, katalytisk jod bringes inn i en 5 liters 4-hals rundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Etylbromacetat (341 g,
2.05 M) ble tilsatt og reaksjonen kokt under tilbakeløp i 6 timer under azeotrop fjerning av vann, mens man overvåket reaksjoner ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble vann tilsatt og det organiske sjikt separert mens det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 500 ml toluen. Det kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og konsentrert under vakuum, og man oppnådde 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd som et oljeaktig materiale (400 g, utbytte = 94%, renhet = 99%).
Eksempel 5
Alternativ fremstilling av 4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehyd
4-hydroksybenzaldehyd (250 g, 2.05M), kaliumkarbonat (565 g, 4.09 M), toluen (2,5 L), etansulfonsyre (23 g, 0.21 M) og 2 g, katalytisk jod bringes inn i en 5 liters 4-hals rundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Etylbromacetat (341 g, 2.05 M) ble tilsatt og reaksjonen kokt under tilbakeløp i 6 timer under azeotrop fjerning av vann, mens man overvåket reaksjoner ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble vann tilsatt og det organiske sjikt separert mens det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 500 ml toluen. Det kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og konsentrert under vakuum, og man oppnådde 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd som et oljeaktig materiale (395 g, utbytte = 93%, renhet = 99%).
Eksempel 6
Alternativ fremstilling av 4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehyd
4-hydroksybenzaldehyd (250 g, 2.05M), kaliumkarbonat (565 g, 4.09 M), toluen (2,5 L), p-toluensulfonsyre (39 g, 0.21 M) og 2 g, katalytisk jod bringes inn i en 5 liters 4-hals rundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Metylbromacetat (341 g, 2.05 M) ble tilsatt og reaksjonen kokt under tilbakeløp i 6 timer under azeotrop fjerning av vann, mens man overvåket reaksjoner ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble vann tilsatt og det organiske sjikt separert mens det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 500 ml toluen. Det kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og konsentrert under vakuum, og man oppnådde 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd som et oljeaktig materiale (385 g, utbytte = 97%, renhet = 99%).
Eksempel 7
Alternativ fremstilling av 4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehyd
4-hydroksybenzaldehyd (250 g, 2.05M), kaliumkarbonat (565 g, 4.09 M), toluen (2,5 L), p-toluensulfonsyre (39 g, 0.21 M) og 2 g, katalytisk jod bringes inn i en 5 liters 4-hals rundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Metylbromacetat (341 g, 2.05 M) ble tilsatt og reaksjonen kokt under tilbakeløp i 6 timer under azeotrop fjerning av vann, mens man overvåket reaksjoner ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble vann tilsatt og det organiske sjikt separert mens det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 500 ml toluen. Det kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og konsentrert under vakuum, og man oppnådde 4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd som et oljeaktig materiale (380 g, utbytte = 95%, renhet = 99%).
Eksempel 8
Fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion
4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd som oppnådd ved å følge en prosedyre beskrevet i et av eksemplene 1-5 (640g, 3.08 M), tiazolidin-2,4-dion (360 g, 3.08 M), piperidin (45 ml, 0.55 M), benzosyre (45 g, 0.37 M) og 3 liter toluen ble tatt opp i en 5 liters 4-hals rundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 6-8 timer, og reaksjonen overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 10°C og det således oppnådde faststoffet ble filtrert, vasket med 2 x 250 ml toluen og tørket ved 80°C i 1 til 2 timer og man oppnådde 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion (790 g, utbytte = 84%, renhet = 98%).
Eksempel 9
Alternativ fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyIidin)tiazolidin-2,4-dion
4-((karboetoksy)metoksy)benzaldehyd som oppnådd ved å følge en prosedyre beskrevet i et av eksemplene 1-5 (640g, 3.08 M), tiazolidin-2,4-dion (360 g, 3.08 M), piperidin (45 ml, 0.55 M), benzosyre (45 g, 0.37 M) og 3 liter xylen ble tatt opp i en 5 liters 4-hals rundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 6-8 timer, og reaksjonen overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 10°C og det således oppnådde faststoffet ble filtrert, vasket med 2 x 250 ml xylen og tørket ved 80°C i 1 til 2 timer og man oppnådde
5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion (795 g, utbytte = 85%, renhet =98%).
Eksempel 10
Enkolbefremstilling av av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion
4-hydroksybenzaldehyd (250 g, 2.05 M), kaliumkarbonat (565 g, 4.09 M), 2,5 liter toluen, p-toluensulfonsyre (39 g, 0.21 M) og 2 g katalytisk jod ble brakt i en 5 liters 4-hals rundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Etylbromacetat (341 g, 2.05 m) ble tilsatt og reaksjonen kokt under tilbakeløp i 6-8 timer, under azeotrop fjerning av vann mens reaksjonen ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble vann tilsatt og de organiske sjikt separert mens det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 500 ml toluen. De kombinerte organiske sjikt ble tatt opp i en 5 liters 4 hals rundkolbe utstyrt med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Tiazolidin-2,4-dion (239 g, 2.05 M), piperidin (30 ml, 0.30 M) og benzosyre (30 g, 0,20 M) ble tilsatt og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 6-8 timer mens reaksjonen ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 10°C og det således oppnådde faststoffet filtrert, vasket med 2 x 250 ml toluen og tørket ved 80°C en til to timer og man oppnådde 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion (473 g, utbytte 75%, renhet 98%).
Eksempel 11
Alternativ enkolbefremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion
4-hydroksybenzaldehyd (250 g, 2.05 M), kaliumkarbonat (565 g, 4.09 M), 2,5 liter xylen, p-toluensulfonsyre (39 g, 0.21 M) og 2 g katalytisk jod ble brakt i en 5 liters 4-hals rundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Etylbromacetat (341 g, 2.05 m) ble tilsatt og reaksjonen kokt under tilbakeløp i 6-8 timer, under azeotrop fjerning av vann mens reaksjonen ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble vann tilsatt og de organiske sjikt separert mens det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 500 ml toluen. De kombinerte organiske sjikt ble tatt opp i en 5 liters 4 hals rundkolbe utstyrt med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Tiazolidin-2,4-dion (239 g, 2.05 M), piperidin (30 ml, 0.30 M) og benzosyre (30 g, 0,20 M) ble tilsatt og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i 6-8 timer mens reaksjonen ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 10°C og det således oppnådde fast-
stoffet filtrert, vasket med 2 x 250 ml toluen og tørket ved 80°C en til to timer og man oppnådde 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion (473 g, utbytte 75%, renhet 98%).
Eksempel 12
Fremstilling av 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzyIidin]tiazolidin-2,4-dion
4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehyd som oppnådd ved å følge en prodedyre som beskrevet i eksempel 6 eller 7 (500 g, 2,58 M) tiazolidin-2,4-dion (302 g, 2,58 M), piperidin (38 ml, 0,46 M), benzosyre (38 g, 0,31 M) og toluen (3 1) ble brakt i en 514-halsrundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 6-8 timer, mens reaksjonen ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 10°C og det således oppnådde faststoff ble filtrert, vasket med 2 x 250 ml toluen og tørket ved 80°C i 1-2 timer og man oppnådde 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion (645 g, utbytte 85%, renhet 98%).
Eksempel 13
Alternativ fremstilling av 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion
4-((karbometoksy)metoksy)benzaldehyd som oppnådd ved å følge en prosedyre som beskrevet i eksempel 6 eller 7 (500 g, 2,58 M) tiazolidin-2,4-dion (302 g, 2,58 M), piperidin (38 ml, 0,46 M), benzosyre (38 g, 0,31 M) og xylen (3 1) ble brakt i en 514-halsrundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 6-8 timer, mens reaksjonen ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 10°C og det således oppnådde faststoff ble filtrert, vasket med 2 x 250 ml toluen og tørket ved 80°C i 1-2 timer og man oppnådde 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion (647 g, utbytte 85%, renhet 98%).
Eksempel 14
Enkolbefremstilling av 5-[4-(karbometoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion
4-hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), kaliumkarbonat (656 g, 4,09 M) 2, 5 1 toluen, p-toluensulfonsyre (39 g, 0,21 M) og 2 g katalytisk jod ble brakt i en 2 liter 4 halsrundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Metylkloracetat (223 g, 2,05
M) ble tilsatt og det hele kokt under tilbakeløp i 6-8 timer under azeotropisk fjerning av vann mens man overvåket reaksjoner ved TLC. Efter ferdig reaksjon, ble vann tilsatt, og det organiske sjikt separert mens det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 500 ml toluen. De kombinerte organiske sjikt ble brakt i en 5 liters 4 halsrundkolbe med mekanisk rø-reverk og Dean-Stark kondensator. Tiazolidin-2,4-dion (234 g, 2,00 M), piperidin (30 ml, 0,30 M) og benzosyre (30 g, 0,20 M) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 6-8 timer under overvåkning av reaksjonene ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 10°C og det således oppnådde faststoff ble filtrert, vasket med 2 x 250 ml toluen og tørket ved 80°C i 1-2 timer og man oppnådde 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion (460 g, utbytte 76%, renhet 98%).
Eksempel 15
Alternativ enkolbe framstilling av 5-[4-[(karbometoksy)metoksy]benzyIidin]-tiazolidin-2,4-dion
4-hydroksybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), kaliumkarbonat (656 g, 4,09 M) 2, 5 1 toluen, p-toluensulfonsyre (39 g, 0,21 M) og 2 g katalytisk jod ble brakt i en 2 liter 4 halsrundkolbe med mekanisk røreverk og Dean-Stark kondensator. Metylkloracetat (223 g, 2,05 M) ble tilsatt og det hele kokt under tilbakeløp i 6-8 timer under azeotropisk fjerning av vann mens man overvåket reaksjoner ved TLC. Efter ferdig reaksjon, ble vann tilsatt, og det organiske sjikt separert mens det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 500 ml xylen. De kombinerte organiske sjikt ble brakt i en 5 liters 4 halsrundkolbe med mekanisk rø-reverk og Dean-Stark kondensator. Tiazolidin-2,4-dion (234 g, 2,00 M), piperidin (30 ml, 0,30 M) og benzosyre (30 g, 0,20 M) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 6-8 timer under overvåkning av reaksjonene ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 10°C og det således oppnådde faststoff ble filtrert, vasket med 2 x 250 ml xylen og tørket ved 80°C i 1-2 timer og man oppnådde 5-[4-[karbometoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion (465 g, utbytte 77%, renhet 98%).
Eksempel 16
Fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion
I en toliters autoklav ble 60 ml Raneynikkel brakt sammen med 600 ml etylacetat efter vasking av Raneynikkelet konsekutivt med 2, x 250 mm vann, 2 x 150 ml metanol og 2 x 100 ml etylacetat. Derefterble 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidin]tiazoIidin-2,4-dion, oppnådd ved å følge en prosedyre som beskrevet i et hvilket som helst av eksemplene 8-11, (100 g, 0,33 M) fylt i beholderen og 600 ml etylacetat ble tilsatt. Massen ble beholdt for hydrogenering ved et hydrogentrykk på 27 atmosfærer ved romtemperatur i 20-30 timer og reaksjonsforløpet ble overvåket ved HPLC. Efter ferdig reaksjon ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet under redusert trykk, til man oppnådde en olje. Denne olje ble holdt under høyvakuum og man oppnådde faststoff 5-[4-[(karbo-etoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion i uren form (95-97 g; utbytte 94-96%, renhet 86-95% (HPLC)). Uren 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd på denne måte ble oppløst i 200 ml varm metanol og overført til en 2 liters 3-hals rundkolbe med mekanisk røreverk og væsktetilsetningstrakt. 400 ml demineralisert vann ble tilsatt dråpevis gjennom trakten i 30 minutter under heftig omrøring mens en hvit forbindelse precipiterte. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter og ytterligere 200 mm vann ble tilsatt under omrøring i løpet av 15 minutter for å sikre fullsten-dig precipitering av produktet. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Produktet ble filtrert, vasket med 200 ml vann og tørket under vakuum og man oppnådde rent 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (85 g, utbytte 85%, renhet 99%).
Eksempel 17
Fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion
Til en autoklav ble det satt 100 g 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazoIidin-2,4-dion oppnådd som beskrevet i eksemplene 8-11, og 600 ml etylacetat. 60 ml Raneynikkel, forvasket med 2 x 100 ml vann, 2 x 100 ml metanol og 1 x 100 ml etylacetat ble overført til beholderen sammen med 600 ml etylacetat. Derefter ble reaksjonsblandingen hydrogenert ved 27 atmosfærer hydrogentrykk og romtemperatur i 24 timer. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet fordampet og tørket under vakuum og man oppnådde 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (98 g, utbytte 97,3%, renhet 92%).
Eksempel 18
Fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion
Til en autoklav ble det satt 100 g 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd som beskrevet i eksemplene 8-11, og 600 ml etylacetat. 60 ml Raneynikkel, forvasket med 2 x 100 ml vann, 2 x 100 ml metanol og 1 x 100 ml etylacetat ble overført til beholderen sammen med 600 ml etylacetat. Derefter ble reaksjonsblandingen hydrogenert ved 13 atmosfærer hydrogentrykk og romtemperatur i 30 timer. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet fordampet og tørket under vakuum og man oppnådde 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (98 g, utbytte 97,3%, renhet 92%).
Eksempel 19
Fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyI]tiazoIidin-2,4-dion
Til en autoklav ble det satt 100 g 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd som beskrevet i eksemplene 8-11, og 600 ml etylacetat. 60 ml Raneynikkel, forvasket med 2 x 100 ml vann, 2 x 100 ml metanol og 1 x 100 ml etylacetat ble overført til beholderen sammen med 600 ml etylacetat. Derefter ble reaksjonsblandingen hydrogenert ved 7 atmosfærer hydrogentrykk og romtemperatur i 70 timer. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet fordampet og tørket under vakuum og man oppnådde 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (98 g, utbytte 97,3%, renhet 92%).
Eksempel 20
Fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion
Til en autoklav ble det satt 100 g 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd som beskrevet i eksemplene 8-11( 40 g), og 400 ml etylacetat. 32 ml Raneynikkel, forvasket med 2 x 100 ml vann, 2 x 100 ml metanol og 1 x 100 ml etylacetat ble overført til beholderen sammen med 400 ml etylacetat. Derefter ble reaksjonsblandingen hydrogenert ved 27 atmosfærer hydrogentrykk og 50-60°C i 11 timer. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet fordampet og tørket under vakuum og man oppnådde 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (37 g, utbytte 92%, renhet 80,17%).
Eksempel 21
Fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylltiazolidin-2,4-dion
Til en 3 liters 4-halsrundkolbe med mekanisk røreverk, termometeransats, kondensator og gasspreder, ble det satt 100 g 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyIidin]tiazolidin-2,4-dion, oppnådd som beskrevet i eksemplene 8-11 og 600 ml etylacetat. 100 Raneynikkel, forvasket med 2 x 150 ml vann, 2 x 150 ml metanol og 1 x 150 ml etylacetat ble over-ført med 600 ml etylacetat til beholderen. Derefter ble hydrogengass boblet inn i opp-løsningen ved romtemperatur i 36 timer. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet fordampet og tørket under vakuum, og man oppnådde 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion (100 g, utbytte 99,35%, renhet 73%).
Eksempel 22
Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion
5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzylidin]tiazolidin-2,4-dion som oppnådd i eksemplene 8-11 (100 g, 0,33 M), magnesium (95 g, ,96 M) og 50 ml metanol ble satt til en 5 liters rundkolbe med mekanisk røreverk og omrørt i 10 minutter ved romtemperatur i løpet av hvilket tidsrom det tilsatte magnesium begynte å reagere slik det ble påvist ved effervescens. Etanol ble tilsatt og temperaturen i reaksjonsblandingen holdt ved 20-25 °C i 12 timer mens reaksjonen ble fulgt ved HPLC. Efter ferdig reduksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 5°C og pH verdien justert til 2 ved bruk av konsentrert svovelsyre hvorefter reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 12 timer mens man overvåket reaksjoner ved TLC. Efter ferdig forestring ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og rundt 500 g magnesiumsalter ble filtrert av. Filtratet ble konsentrert under vakuum og resten oppløst i 250 ml etylacetat og ren 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion ble precipitert som et hvitt fast stoff ved tilsetning av 125 ml petroleter fulgt av omrøring ved romtemperatur i en time (59 g, utbytte 61%, renhet 97%).
Eksempel 23
Fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion
5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd som beskrevet i eksempel 8-11 (100 g, 0,33M) magnesium (95 g, 3,96 M) og 2 liter metanol ble satt til en 5 liters rundkolbe med mekanisk røreverk og omrørt i 10 minutter ved romtemperatur i løpet av hvilket tidsrom det tilsatte magnesium begynte å reagere slik det ble påvist ved effervescens. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt ved 20-25°C i 12 timer mens man overvåket reaksjonen ved HPLC. Efter ferdig reduksjon og transforestring, ble reaksjonsmassen avkjølt til 5<C>C og pH verdien justert til 2 ved bruk av konsentrert svovelsyre hvorefter reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 12 timer mens man overvåket reaksjoner ved TLC. Efter ferdig forestring ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og rundt 500 g magnesiumsalter ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og resten oppløst i 250 ml etylacetat og ren 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion ble precipitert som et hvitt fast stoff
ved tilsetting av 125 ml petroleter fulgt av omrøring ved romtemperatur i en time (60 g, utbytte 62%, renhet 97%).
Eksempel 24
Alternativ prosedyre for fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion
5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd som beskrevet i eksempel 12-15 (100 g, 0,34 M) magnesium (95 g, 3,96 M) og 2 liter metanol ble satt til en 5 liters rundkolbe med mekanisk røreverk og omrørt i 10 minutter ved romtemperatur i løpet av hvilket tidsrom det tilsatte magnesium begynte å reagere slik det ble påvist ved effervescens. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt ved 20-25°C i 12 timer mens man overvåket reaksjonen ved HPLC. Efter ferdig reduksjon og transforestring, ble reaksjonsmassen avkjølt til 5°C og pH verdien justert til 2 ved bruk av konsentrert svovelsyre hvorefter reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 12 timer mens man overvåket reaksjoner ved TLC. Efter ferdig forestring ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og rundt 500 g magnesiumsalter ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og resten oppløst i 250 ml etylacetat og ren 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion ble precipitert som et hvitt fast stoff ved tilsetning av 125 ml petroleter fulgt av omrøring ved romtemperatur i en time (60 g, utbytte 60%, renhet 97%).
Eksempel 25
Fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion
En suspensjon av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion, oppnådd som beskrevet i et hvilket som helst av eksemplene 16-22, (135 g, 0,44 M) og vann (540 ml, 4 ganger vekt/volum) ble tatt opp i en rundkolbe med mekanisk røreverk. Vandig na-triumhydroksydoppløsning (37 g NaOH i 135 ml vann) ble langsomt tilsatt over 5-10 minutter ved 20-25° C. Omrøringen ble fortsatt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 2-3 timer mens man overvåket reaksjonen ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble pH-verdien i reaksjonsblandingen justert til 2 ved bruk av konsentrert HC1 (temperaturen stiger til rundt 40-45°C) og den ble tillatt å vende tilbake til romtemperatur. Reaksjonsmassen ble avkjølt til rundt 10-15°C og det således oppnådde faststoff ble filtrert og tørket ved 60-70°C under 1-2 mm Hg under trykk og man oppnådde 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (121 g, utbytte 99%, renhet 99,2%).
Eksempel 26
Alternativ fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion
5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd som beskrevet i et hvilket som helst av eksemplene 8-11 (100 g, 0,33 M), magnesium (95 g, 3,96 M) og 2 liter metanol ble tatt opp i en 5 liters rundkolbe med mekanisk røreverk og omrørt i 10 minutter ved romtemperatur i løpet av hvilket tidsrom det tilsatte magnesium begynte å reagere slik det ble påvist ved effervescens. Temperaturen i reaksjonsmassen ble holdt ved 20-25°C i 12 timer, mens reaksjonen ble overvåket ved HPLC. Efter ferdig reduksjon og transforestring, ble 2 liter vann tilsatt reaksjonsmassen og omrørt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 12 timer, mens reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC. Efter ferdig hydrolyse ble reaksjonsblandingen surgjort til pH = 2 og ekstrahert med 3 x 200 ml etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble konsentrert under under-trykk. Ren 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]berizyl]tiazolidin-2,4-dion ble precipitert som et hvitt faststoff med tilsetning av 125 ml petroleter fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time (60 g, utbytte 66%, renhet 97%).
Eksempel 27
Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]-benzylJtiazolidin-2,4-dion
En suspensjon av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd ved en prosedyre som beskrevet i et hvilket som helst av eksemplene 23-24 (135 g, 0,46 M) og vann (540 ml, 4 ganger vann/volum) ble tatt opp i en rundkolbe utstyrt med mekanisk røreverk. Vandig natriumhydroksydoppløsning (37 g NaOH i 135 ml vann) ble langsom tilsatt i løpet av 5-10 minutter ved 20-25°C. Omrøringen ble fortsatt ved omgivelsestemperatur i 2-3 timer mens man overvåket reaksjonene ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble pH verdien i reaksjonsblandingen justert til 2 ved bruk av konsentrert HC1 (temperaturen steg til 40-45°C) og det hele ble tillatt å vende tilbake til romtemperatur. Massen ble avkjølt 10-15°C og det således oppnådde faststoff filtrert og tørket ved 60-70°C under 1-2 mm Hg under trykk og man oppnådde 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion. (121 g, utbytte 99%, renhet 99,2%).
Eksempel 28
Alternativ fremstilling av 5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion.
5-[4-[(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd ved en prosedyre som beskrevet i et hvilket som helst av eksemplene 12-15 (100 g, 0,34 M), magnesium (95 g, 3,96 M) og metanol (2 liter) ble tatt opp i en 5 liters rundkolbe med mekanisk røreverk og omrørt i 10 minutter i romtemperatur i løpet av hvilket tidsrom magnesium begynte å reagere, noe som ble påvist ved effervescens. Temperaturen i reaksjonsmassen ble holdt ved 20-25°C i 12 timer mens man fulgte reaksjonen ved HPLC. Efter ferdig omsetning og transforestring ble 2 liter vann satt til reaksjonsmassen og omrørt ved romtemperatur i ytterligere 12 timer mens man overvåket reaksjonen ved TLC. Efter ferdig hydrolyse ble reaksjonsblandingen surgjort til pH 2 og ekstrahert med 3 x 200 ml etylacetat. Det kombinerte organiske ekstraktet ble konsentrert under vakuum. Ren 5-[4-[(karbo-etoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion ble precipitert som et hvitt faststoff ved tilsetning av 125 ml petroleter fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time (62 g, utbytte 65%, renhet 97%).
Eksempel 29
Fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksyjbenzyl]-tiazolidin-2,4-dion.
En suspensjon av 5-[4-t(karboetoksy)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd ved å følge en prosedyre som beskrevet i et av eksemplene 25-28 (100 g, 0,356 M), N-metylantranilamid (58,7 g, 0,391 M) og rundt 200 mg p-toluensulfonsyre ble brakt i en rundkolbe med mekanisk røreverk, oljebad og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp (indre temperatur 150-155°C, oljebadtemperatur
170-180°C) i et tidsrom på 12-15 timer, mens reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 80°C og 700 ml metanol ble tilsatt langsomt gjennom en dryppetrakt. Reaksjonsmassen ble tillatt å vende tilbake til romtemperatur under omrøring og det således oppnådde faststoff ble filtrert av og vasket med 150 ml metanol og tørket ved 100-120°C i 1 time, og man oppnådde 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion som et hvitt faststoff (100g, utbytte 71%, renhet 98%).
Eksempel 30
Alternativ fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]-metoksy ] b enzy 1] tiazolidin-2,4-dion.
En suspensjon av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion oppnådd i eksempel 23 eller 24, N-metylantranilamid (58,7 g, 0,39 M) og rundt 200 mg p-toluensulfonsyre ble brakt i en rundkolbe med mekanisk røre-verk, oljebad og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp (indre temperatur 150-155°C, oljebadtemperatur 170-180°C) i et tidsrom på 45-55 timer, mens reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 80°C og 700 ml metanol ble tilsatt langsomt gjennom en dryppetrakt. Reaksjonsmassen ble tillatt å vende tilbake til romtemperatur under omrøring og det således oppnådde faststoff ble filtrert av og vasket med 150 ml metanol og tørket ved 100-120°C i 1 time, og man oppnådde 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquina-zolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion som et hvitt faststoff (70g, utbytte 53%, renhet 98%).
Eksempel 31
Alternativ fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-ylJ-metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion.
En suspensjon av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion oppnådd i eksempel 23 eller 24, N-metylantranilamid (58,7 g, 0,39 M), xylen (100 ml) og rundt 200 mg p-toluensulfonsyre ble brakt i en rundkolbe med mekanisk røreverk, oljebad og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp (Indre temperatur 150-155°C, oljebadtemperatur 170-180°C) i et tidsrom på 45-55 timer, mens reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 80°C og 700 ml metanol ble tilsatt langsomt gjennom en dryppetrakt. Reaksjonsmassen ble tillatt å vende tilbake til romtemperatur under omrøring og det således oppnådde faststoff ble filtrert av og vasket med 150 ml metanol og tørket ved 100-120°C i 1 time, og man oppnådde 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion som et hvitt faststoff (66g, utbytte 49%, renhet 98%).
Eksempel 33
Alternativ fremstilling av 5-[4-[13-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]-metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion.
En suspensjon av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion oppnådd i eksempel 16-22 (100 g, 0,32 M), N-metyl antranilamid (58,7 g, 0,39 M), og rundt 200 mg p-toluensulfonsyre ble brakt i en rundkolbe med mekanisk røreverk, oljebad og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp (Indre temperatur 150-155°C, oljebadtemperatur 170-180°C) i et tidsrom på 45-55 timer, mens reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 80°C og 700 ml metanol ble tilsatt langsomt gjennom en dryppetrakt. Reaksjonsmassen ble tillatt å vende tilbake til romtemperatur under omrøring og det således oppnådde faststoff ble filtrert av og vasket med 150 ml metanol og tørket ved 100-120°C i 1 time, og man oppnådde 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion som et hvitt faststoff (68g, utbytte
53%, renhet 98%).
Eksempel 34
Alternativ fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]-metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion.
En suspensjon av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion oppnådd i eksempel 16-22 (100 g, 0,32 M), N-metyl antranilamid (58,7 g, 0,39 M), xylen (100 ml) og rundt 200 mg p-toluensulfonsyre ble brakt i en rundkolbe med mekanisk røreverk, oljebad og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp (indre temperatur 150-155°C, oljebadtemperatur 170-180°C) i et tidsrom på 45-55 timer, mens reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 80°C og 700 ml metanol ble tilsatt langsomt gjennom en dryppetrakt. Reaksjonsmassen ble tillatt å vende tilbake til romtemperatur under omrøring og det således oppnådde faststoff ble filtrert av og vasket med 150 ml metanol og tørket ved 100-120°C i 1 time, og man oppnådde 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion som et hvitt faststoff (62g, utbytte 48%, renhet 98%).
Eksempel 35
Alternativ fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]-metoksy ] benzyl] tiazolid tn-2,4-dion.
En suspensjon av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion oppnådd i eksempel 16-22 (100 g, 0,32 M), N-metylantranilamid (58,7 g, 0,39 M), og rundt 200 mg p-toluensulfonsyre ble brakt i en rundkolbe med mekanisk røreverk, oljebad og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp (indre temperatur 150-155°C, oljebadtemperatur 170-180°C) i et tidsrom på 10-15 timer, mens reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 80°C og 700 ml metanol ble tilsatt langsomt gjennom en dryppetrakt. Reaksjonsmassen ble tillatt å vende tilbake til romtemperatur under omrøring og det således oppnådde faststoff ble filtrert av og vasket med 150 ml metanol og tørket ved 100-120°C i 1 time, og man oppnådde 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion som et hvitt faststoff (29g, utbytte
23%, renhet 98%).
Eksempel 36
Alternativ fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]-metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion.
En suspensjon av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion oppnådd i eksempel 16-22 (100 g, 0,32 M), N-metylantranilamid (58,7 g, 0,39 M), 100 ml xylen og rundt 200 mg p-toluensulfonsyre ble brakt i en rundkolbe med mekanisk røreverk, oljebad og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp (Indre temperatur 150-155°C, oljebadtemperatur 170-180°C) i et tidsrom på 10-15 timer, mens reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 80°C og 700 ml metanol ble tilsatt langsomt gjennom en dryppetrakt. Reaksjonsmassen ble tillatt å vende tilbake til romtemperatur under omrøring og det således oppnådde faststoff ble filtrert av og vasket med 150 ml metanol og tørket ved 100-120°C i 1 time, og man oppnådde 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion som et hvitt faststoff (29g, utbytte 23%, renhet 98%).
Eksempel 37
Alternativ fremstilling av 5-|4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]-metoksy ] benzyl] tiazolidin-2,4-dion.
En suspensjon av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion oppnådd i eksempel 23 eller 24 (100 g, 0,32 M), N-metylantranilamid (58,7 g, 0,39 M), og rundt 200 mg p-toluensulfonsyre ble brakt i en rundkolbe med mekanisk røreverk, oljebad og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp (indre temperatur 150-155°C, oljebadtemperatur 170-180°C) i et tidsrom på 10-15 timer, mens reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 80°C og 700 ml metanol ble tilsatt langsomt gjennom en dryppetrakt. Reaksjonsmassen ble tillatt å vende tilbake til romtemperatur under omrøring og det således oppnådde faststoff ble filtrert av og vasket med 150 ml metanol og tørket ved 100-120°C i 1 time, og man oppnådde 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion som et hvitt faststoff (28g, utbytte 23%, renhet 98%).
Eksempel 38
Alternativ fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]-metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion.
En suspensjon av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion oppnådd i eksempel 23 eller 24 (100 g, 0,32 M), N-metylantranilamid (58,7 g, 0,39 M), (100 ml) xylen og rundt 200 mg p-toluensulfonsyre ble brakt i en rundkolbe med mekanisk røreverk, oljebad og Dean-Stark kondensator. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp (indre temperatur 150-155°C, oljebadtemperatur 170-180°C) i et tidsrom på 10-15 timer, mens reaksjonsforløpet ble overvåket ved TLC. Efter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til 80°C og 700 ml metanol ble tilsatt langsomt gjennom en dryppetrakt. Reaksjonsmassen ble tillatt å vende tilbake til romtemperatur under omrøring og det således oppnådde faststoff ble filtrert av og vasket med 150 ml metanol og tørket ved 100-120°C i 1 time, og man oppnådde 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion som et hvitt faststoff (30g, utbytte 23%, renhet 98%).
Eksempel 39
Alternativ fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]-metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion kaliumsalt.
5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-mhydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazoU(Un-2J4-dion, oppnådd som følger en prosedyre som beskrevet i et hvilket som helst av eksemplene 29-38, (100 g, 0,25 M) ble oppløst i en liter xylen:MeOH (1:1) ved 80-90°C, behandlet med 20 g avfarvingskarbon og filtrert. Til filtratet ble det satt kaliumhydroksydoppløs-ning (15,6 g kaliumhydroksyd oppløst i 200 ml metanol) langsomt i løpet av 5-10 minutter ved 60-70°C. Omrøring ble fortsatt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det oppnådde faststoffet ble filtrert, vasket med 300 ml metanol og tørket ved 120°C i 1 time og man oppnådde 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]-tiazolidin-2,4-dion kaliumsalt som et hvitaktig faststoff (98g, utbytte 89%, renhet 99,5%).
Eksempel 40
Alternativ fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]-metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion kaliumsalt
5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion oppnådd som følger en prosedyre som beskrevet i et hvilket som helst av eksemplene 29-38 (100 g, 0,25 M) ble oppløst i en liter xylen:MeOH (1:1) ved 80-90°C, behandlet med 20 g avfargingskarbon og filtrert. Til filtratet ble det satt kalium-t-butoksydopp-løsning (31,56 g kalium t-butoksyd oppløst i 200 ml metanol) langsomt i løpet av 5-10 minutter ved 60-70°C. Omrøring ble fortsatt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Det oppnådde faststoffet ble filtrert, vasket med 300 ml metanol og tørket ved 120°C i 1 time og man oppnådde 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]-benzyl]tiazolidin-2,4-dion kaliumsalt som et hvitaktig faststoff (100g, utbytte 91%, renhet 99,5%).
Fordeler ved oppfinnelsen
Fremgangsmåten er enkel og økonomisk
Multioppløsningsmiddelsystemer er erstattes med et system med et enkelt opp-løsningsmiddel.
Bruk av kostbar Pd/C for reduksjonen erstattes med relativt rimelige reagenser som Raneynikkel eller magnesium: Cm alkoholer. • Aktivering av syren før kondensering med et N-metylantranilamid unngås. Direkte kondensasjon er lettere å håndtere da reaksjonen er ufølsom overfor fuk-tighet. • Kostbar og risikofylt kalium-t-butoksyd erstattes ved kaliumsaltdannelsen av kaliumhydroksyd.

Claims (26)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5-[4-[[3-metyl-4-okso-3,4-dihydroquinazolin-2-yl]metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion med formel (1) karakterisert ved at den omfatter: (a) reduksjon av forbindelsen med formel (2<*>) der R betyr en (Cm) alkylgruppe og hvis ønskelig reforestring ved bruk av svovelsyre ved en temperatur i området 0-60°C for å oppnå en forbindelse med formel (3') der R er som angitt ovenfor. (b) hydrolysering av en forbindelse med formel (3') for å oppnå syren med formel (4) (c) kondensering av syren med formel (4) med N-metylantranilamid med formel (7). direkte uten foraktivering av syren for å gi forbindelsen med formel (1); og, hvis ønske-Hg (d) omdanning av forbindelsen av formel (1) til farmasøytisk akseptable salter derav,
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen ved formel (3') der R er som angitt ovenfor, kondenseres direkte med N-metyl antranilamid med formel (7) for å oppnå forbindelsen med formel (1).
3. Fremgangsmåte ifølge krav log2, karakterisert ved at reduksjonen gjennomføres ved bruk av Raneynikkel.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at reduksjonen gjennomføres i et tidsrom fra 8-70 timer og fortrinnsvis fra 12-14 timer.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at reduksjonen gjennomføres ved et trykk i området atmosfærisk trykk til 41 atmosfærers trykk, fortrinnsvis fra atmosfærisk trykk til 27 atmosfærers trykk.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at reduksjonen gjennomføres ved en temperatur i området 15-70°C og fortrinnsvis ved 30-60°C.
7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at rensingen av det urene reduksjonsprodukt gjen-nomføres ved bruk av en Cm alkohol og fulgt av precipitering ved bruk av vann.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2 karakterisert ved at reduksjonstrinnet (a) gjennomføres ved bruk av Mg/CM alkohol.
9. Fremgangsmåte ifølge kravene 1,2 og 8, karakterisert ved at reduksjonen i trinn (a) gjennomføres ved bruk av 4-12 ekvivalenter Mg, fortrinnsvis 8-10 ekvivalenter, i en Cm alkohol.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,2,8 og 9, karakterisert ved at temperaturen i reaksjonsblandingen holdes i området 10-60°C, og fortrinnsvis 15-30°C.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1,2 samt 8-10, karakterisert v e d at reaksjonstiden ligger i område 2-15 timer og fortrinnsvis 6-8 timer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1,2 samt 8-11, karakterisert ved at alle magnesiumsalter precipiteres og filtreres av.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonstiden i kondensasjonstrinnet (c) ligger i området 6-20 timer og fortrinnsvis 10-12 timer.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at reaksjonstidene ligger fra 5-30 timer og fortrinnsvis 6-20 timer.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable salt i trinn (d) fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (1) med metanol isk kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat eller kalium-t-butoksyd i nærvær av et oppløsningsmiddel for å oppnå kaliumsaltet av forbindelsen med formel (1).
16. Fremgangsmåte ifølge kravene 1,2 og 15, karakterisert v e d at tilsetningen av metanolisk kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonat gjennom-føres ved en temperatur av 60-70°C.
17. Fremgangsmåte ifølge kravene 1,2,15 og 16, karakterisert v e d at reaksjonsblandingen etter tilsetning av kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonat avkjøles til romtemperatur og holdes i en time ved romtemperatur.
18. Fremgangsmåte ifølge kravene 1, 2,15-17, karakterisert v e d at oppløsningsmiddelet som benyttes er xylen/metanol i forholdet 1:1.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (2'), karakterisert ved at den omfatter (a) å omsette p-hydroksybenzaldehyd med formel (10) 10 med alkylhalogenacetat med formel (II) der Hal betyr halogen som fluor, klor eller brom, og R er som angitt ovenfor, i nærvær av et aromatisk hydrokarbonoppløsningsmiddel, en base, alkyl- eller arylsufonsyre og jod for å oppnå en forbindelse med formel (12) der Hal betyr halogen, fluor, klor eller brom og R er som angitt ovenfor, i nærvær av et aromatisk hydrokarbonoppløsnings-middel, en base, alkyl- eller arylsufonsyre og jod for å oppnå forbindelsen med formel
(12) og (b) kondensering av forbindelsen med formel (12) der R er som angitt ovenfor med tiazolidin-2,4-dion med formel (13) i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel ved bruk av katalysatorer for å gi en forbindelse med formel (2').
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at det aromatiske hydrokarbon er valgt blant benzen, toluen, xylen eller blandinger derav.
21. Fremgangsmåte ifølge kravene 19 og 20, karakterisert v e d at basen som benyttes er valgt blant alkali- og jordalkalimetallkarbonater- og bikarbonater som kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, natriumkarbonat og kalsiumkarbonat.
22. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 19-21, karakterisert ved at den benyttede alkyl- eller arylsulfonsyre er valgt blant metan-, etan-, propan-, p-toluen-, benzen- eller p-nitrobenzensulfonsyre.
23. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 19-22, karakterisert ved at reaksjonstiden for trinn a ligger i området 3-10 timer og fortrinnsvis 5-7 timer.
24. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 19-23, karakterisert ved at reaksjonstiden for trinn (b) ligger i området 6-8 timer.
25. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 19-14, karakterisert ved at oppløsningsmiddelet som benyttes i trinn (b) er valgt blant toluen eller xylen.
26. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 19-15, karakterisert ved at katalysatorene som benyttes i trinn (b) er valgt blant benzosyre og piperidin.
NO20011265A 1998-09-14 2001-03-13 Forbedret framgangsmate for fremstilling av tiazolidin-2,4-dion derivater NO317383B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2060MA1998 IN187716B (no) 1998-09-14 1998-09-14
PCT/IB1999/001530 WO2000015638A1 (en) 1998-09-14 1999-09-10 An improved process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011265D0 NO20011265D0 (no) 2001-03-13
NO20011265L NO20011265L (no) 2001-05-14
NO317383B1 true NO317383B1 (no) 2004-10-18

Family

ID=11096874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011265A NO317383B1 (no) 1998-09-14 2001-03-13 Forbedret framgangsmate for fremstilling av tiazolidin-2,4-dion derivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6469167B1 (no)
EP (1) EP1114047B1 (no)
JP (2) JP2002524563A (no)
KR (1) KR100448179B1 (no)
CN (2) CN1295222C (no)
AT (1) ATE234834T1 (no)
AU (1) AU762353B2 (no)
BR (1) BR9914493A (no)
CA (1) CA2343883C (no)
CZ (1) CZ300933B6 (no)
DE (1) DE69906100T2 (no)
DK (1) DK1114047T3 (no)
ES (1) ES2195600T3 (no)
HK (1) HK1077814A1 (no)
HU (1) HU229519B1 (no)
IL (1) IL141737A0 (no)
IN (2) IN187716B (no)
NO (1) NO317383B1 (no)
NZ (1) NZ510316A (no)
PL (1) PL195617B1 (no)
PT (1) PT1114047E (no)
RU (1) RU2223961C2 (no)
UA (1) UA70962C2 (no)
WO (1) WO2000015638A1 (no)
ZA (1) ZA200101699B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2373446T3 (es) * 2002-03-15 2012-02-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Forma polimórfica i de sal de potasio 5-[4-[[3-metil-4-oxo-3,4,dihidroquinazolina-2-il]metoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona.
CN103288757B (zh) * 2013-05-16 2015-07-01 苏州明锐医药科技有限公司 6-氨基-7-羟基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的制备方法
KR101677340B1 (ko) 2014-11-28 2016-11-29 이청주 광고용 열기구
KR20160134615A (ko) 2016-11-11 2016-11-23 이청주 광고용 열기구
CN109867765A (zh) * 2019-02-28 2019-06-11 中山大学惠州研究院 一种长效缓释可降解防污聚氨酯及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB306228A (en) * 1927-12-15 1929-02-21 Bohn Aluminium & Brass Corp Improvements in pistons
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
DE69132713D1 (de) * 1990-04-27 2001-10-11 Sankyo Co Benzylidenthiazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung als Lipidperoxid-Inhibitoren
FR2696743B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-23 Adir Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
TW399051B (en) * 1996-01-31 2000-07-21 Ssp Co Ltd A novel benzoazine thiazolidinedione derivative and pharmaceutical composition for reducing blood glucose
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
BR9711098B1 (pt) * 1996-07-01 2011-10-04 compostos heterocìclicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de diabetes e doenças relacionadas.
DK0958296T3 (da) * 1996-12-31 2003-08-18 Reddys Lab Ltd Dr Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og deres anvendelse i behandlingen af diabetes og beslægtede sygdomme

Also Published As

Publication number Publication date
DK1114047T3 (da) 2003-06-23
CZ300933B6 (cs) 2009-09-16
DE69906100T2 (de) 2003-12-11
JP2002524563A (ja) 2002-08-06
RU2223961C2 (ru) 2004-02-20
KR20010075088A (ko) 2001-08-09
HK1077814A1 (en) 2006-02-24
BR9914493A (pt) 2001-06-26
CN1616439A (zh) 2005-05-18
HUP0103517A3 (en) 2003-06-30
WO2000015638A1 (en) 2000-03-23
AU762353B2 (en) 2003-06-26
IL141737A0 (en) 2002-03-10
HUP0103517A2 (hu) 2002-05-29
IN187716B (no) 2002-06-15
PL346532A1 (en) 2002-02-11
NO20011265L (no) 2001-05-14
EP1114047A1 (en) 2001-07-11
KR100448179B1 (ko) 2004-09-10
PT1114047E (pt) 2003-07-31
NZ510316A (en) 2002-11-26
CN1231481C (zh) 2005-12-14
US6469167B1 (en) 2002-10-22
JP2011144179A (ja) 2011-07-28
CN1295222C (zh) 2007-01-17
EP1114047B1 (en) 2003-03-19
NO20011265D0 (no) 2001-03-13
AU5439999A (en) 2000-04-03
ES2195600T3 (es) 2003-12-01
ZA200101699B (en) 2002-05-28
ATE234834T1 (de) 2003-04-15
HU229519B1 (en) 2014-01-28
IN189187B (no) 2003-01-04
DE69906100D1 (de) 2003-04-24
CZ2001825A3 (cs) 2001-08-15
UA70962C2 (uk) 2004-11-15
PL195617B1 (pl) 2007-10-31
CA2343883A1 (en) 2000-03-23
CA2343883C (en) 2010-02-16
CN1323305A (zh) 2001-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080249319A1 (en) Process for the preparation of 5-Carboxyphthalide
CZ13392U1 (cs) Volná báze racemického tamsulosinu
JP2011144179A (ja) チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体製造の改良方法
NO172287B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid
CA2683098C (en) Process for making galantamine
CH655100A5 (fr) 1-cyclohexenyl-2-(hydroxy- ou chloro-)ethyl-pyrrolidine et procede pour sa preparation.
NO773300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater
US20060178519A1 (en) Process for preparing tegaserod
EP1588998B1 (en) A process for the preparation of 2-chloro-3-(phenylmethoxy)propionic acid potassium salt
US7109353B2 (en) Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl
FR2803846A1 (fr) 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3h-benzofuran-2-one, son procede de preparation et son utilisation
KR100656636B1 (ko) 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법
CZ298472B6 (cs) Zpusob výroby substituovaného alkylaminu nebo jeho soli
JP3157925B2 (ja) Ｎ−（ヒドロキシアルキル）−カルバミン酸アルキルの製法
RU2248974C2 (ru) Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения
CN113527137B (zh) 一种肟菌酯特征杂质的制备方法
KR100699457B1 (ko) 디벤조티에핀 유도체 및 그 중간체의 제조방법
MXPA01002550A (en) An improved process for the preparation of thiazolidine-2,4-dione derivatives
US4758679A (en) Preparation of 7-(3-(propylamino)-2-hydroxypropoxy)flavone
US7214796B2 (en) Process for production of 1-[2-(benzimidazol-2-yl-thio)ethyl]piperazine or salts thereof
KR100710556B1 (ko) 3,4,5,7,8,9-헥사히드로-2수소-디벤조퓨란-1-온, 및 이를중간체로 하는 1-히드록시디벤조퓨란, 4-히드록시카바졸의제조 방법
JP4286921B2 (ja) ３−カルボキシ−１−フェニル−２−ピロリジノン誘導体および製造法
JP2001302611A (ja) ５−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法
BE606659A (no)
JPH07215968A (ja) アゼラスチンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees