CN1323305A - 制备噻唑烷－2,4－二酮衍生物的改进方法 - Google Patents
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Abstract
一种改进的制备式(Ⅰ)的5－[4－[[3－甲基－4－氧－3,4－二氢喹啉－2－基]甲氧基]苄基]噻唑烷－2,4－二酮的方法,其包括:在含有1－4个碳原子的醇或它们的混合物中,采用Raney镍或镁还原式(2’)化合物(其中R代表(C1－C4)烷基基团),并且如有所需,可在0－60℃的范围内采用硫酸进行再酯化,得到式(3’)化合物(其中R的定义同上),在通过常规的方法得到式(4)酸,在没有任何酸预活化的情况下使式(4)酸与N－甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合,得到式(1)化合物,如有所需,通过常规方法将式(1)化合物转化为其制药上可接受的盐类。
Description
本发明涉及一种制备噻唑烷-2,4-二酮衍生物的改进方法。更具体地本发明涉及制备式(Ⅰ)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮及其制药上可接受的盐类的改进方法，它们是有用的抗糖尿病化合物。式(Ⅰ)噻唑烷-2,4-二酮衍生物在治疗Ⅱ型糖尿病(NIDDM)及其相关病症方面特别有用。
在我们的国际公开号WO97/41097中描述了式(Ⅰ)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的合成。采用昂贵的化学计量催化剂Pd/C使式(2)化合物进行还原，可以得到相应的饱和式(3)化合物。采用甲醇/水/碳酸钠配方使式(3)乙基酯水解，在一系列处理之后得到式(4)酸，处理过程包括甲醇的去除、用水稀释、有机溶剂提取除去杂质，然后调节pH以沉淀需要的式(4)酸，产率约为80％。通过用新戊酰氯处理将式(4)酸转化为式(5)混合酸酐或用亚硫酰氯处理将其转化为式(6)酰氯，从而可使式(4)酸活化。式(5)或(6)与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺的缩合给出了式(8)酰胺。式(8)酰胺在二甲苯/乙酸中回流约20-30小时，发生环合得到了环合的式(1)化合物，产率约为50％。在甲醇中用叔丁醇钾处理式(1)化合物，得到相应的式(9)钾盐。下列反应路线Ⅰ给出了反应过程中涉及的反应步骤。
反应路线-Ⅰ
在应用上述方法进行扩大实验的过程中会碰到以下困难：● 制备式(3)化合物的步骤需要化学计量的Pd/C。将近70％的产品成本是因为使用了昂贵的Pd/C。完成反应所需要的时间约为40小时，这耗费也非常大并且进一步加大了成本。● 采用甲醇/水/碳酸钠配方使式(3)化合物水解得到式(4)酸，其结果使得反应的处理步骤变得非常繁琐，因为其要涉及到甲醇的去除、水稀释、有机溶剂提取除去杂质以及调节pH以沉淀所需要的式(4)酸等步骤。另外反应时间很长，一般大于12小时。
进一步地，反应产率也不是太好(80％)。● 通过转化为式(5)混合酸酐混合物的式(4)酸的活化涉及不同化学品(例如新戊酰氯、三乙胺)以及溶剂(例如二氯甲烷)的使用，其结果使得反应混合物更加混乱。
进一步地，式(4)酸向式(6)酰氯的转化涉及腐蚀性试剂，例如亚硫酰氯。更进一步地，反应对潮湿敏感。● 由于在先前的步骤中使用了多种化学品，使得式(8)中间体酰胺的分离变得复杂，并且导致了式(8)酰胺的产率较低(50％)。●使式(8)中间体酰胺进行环合得到了式(1)化合物，但产率较低(约为50％)，并且反应的时间很长(约为40小时。)● 采用叔丁醇钾制备式(9)钾盐不仅具有冒险性，而且还很昂贵，从而使得反应不够经济。
鉴于在我们上述悬而未决的申请中所公开的制备式(Ⅰ)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮过程中所遇到的困难，我们将目标定在开发一种改进的方法上，其对于大规模生产来说可以降低成本、减少时耗而且很简单。
因此本发明的主要目的是提供一种制备式(Ⅰ)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的改进方法，其能够避免上述困难。
本发明的另一个目标是提供一种制备式(Ⅰ)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的改进方法，其可以不需要使用昂贵和有害的化学品，从而使得该方法既经济又安全。
本发明还有一个目标是提供一种制备式(Ⅰ)5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的改进方法，其涉及非常简单的处理步骤，从而使得反应过程简化。
在发现可以使用Raney镍或镁/甲醇作为还原剂还原式(2’)化合物(其中R代表(C1-C4)烷基基团)的基础上，我们开发了本发明中的改进方法，其不仅降低了成本，而且导致了有效的还原。另外式(3’)化合物(其中R的定义同上)和式(4)化合物还可以在没有预活化的情况下直接与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，得到式(1)化合物，从而进一步使得反应过程简单并经济。
因此，本发明提供了一个制备式Ⅰ5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的改进方法，其包括：(a)在含有1-4个碳原子的醇或它们的混合物中，采用Raney镍或镁还原式(2’)化合物，其中R代表(C1-C4)烷基基团，并且如有所需，可在0-60℃的范围内采用硫酸进行再酯化，得到化合物(3’)，其中R的定义同上，(b)通过常规的方法使式(3’)化合物水解，其中R的定义同上，得到式(4)酸。(c)在没有任何酸预活化的情况下使式(4)酸与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，得到式(1)化合物，如有所需，(d)通过常规方法将式(1)化合物转化为其制药上可接受的盐类。
根据本发明的实施方案，得自步骤(a)的式(3’)化合物(其中R的定义同上)也可以直接与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，得到式(1)化合物。该反应可用下列反应路线Ⅱ来说明：
采用40-130％(w/v)、优选的是100％(w/v)Raney镍所进行的式(2’)化合物(其中R的定义同上)的还原一般在8-70小时、优选的是12-24小时内完成，反应于15-70℃、优选的是在30-60℃且氢气压力为600psi、优选的是400psi下进行。粗物质用低级醇溶解，例如甲醇、乙醇、丙醇等，并加入水使之沉淀，从而得到高纯度的式(3’)化合物，总产率约为85-90％，纯度约为97-99％。在含有1-4个碳原子的醇或其混合物中采用镁(4-12当量、优选的是8-10当量)所进行的还原反应于10-60℃、优选的是15-30℃下进行2-15小时，优选的是6-8小时，其生成了式(4)酸及式(3’)化合物(其中R的定义同上)酯的混合物。
在与镁/1-4个碳原子的醇反应2-15小时、优选的是6-8小时后，或加入水得到纯的式(4)化合物或加硫酸直至pH达到2并回流2-15小时、优选的是6-8小时，得到式(3’)化合物(其中R的定义同上)酯纯品。无机盐以硫酸镁的形式定量地沉淀出来。因此，不溶解的固体进入流出物中。这些式(3’)酯用氢氧化钠水溶液水解后得到式(4)酸，产率为97-99％，纯度为95-99％。与我们上述提及的国际专利申请中所公开的需要12小时相比较，反应时间急剧降至约2小时，处理过程也非常简单，仅仅需要调节pH值，得到所需要的式(4)酸。在没有任何式(4)酸预活化的情况下，其可以直接与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺缩合约6-20小时，优选的是10-12小时，得到式(1)化合物。产率约为70％，纯度约为99％。
另外，还可以使式(3’)酯(其中R的定义同上)与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合反应，时间为5-30小时，优选的是6-20小时，可以得到式(1)化合物，尽管其产率很低，只有20％左右。然而，如果反应时间增加至40-50小时，上述产率可以最高可以提高到60％。生成的式(1)化合物在60-70℃下经过醇性的氢氧化钾、碳酸钾或叔丁醇钾处理后，冷却至室温，并在室温保持下1小时，可以得到相应的式(9)钾盐，产率约为90％，其质量可为制药学上接受。该反应可在溶剂存在下进行，例如比例为1∶1的二甲苯/甲醇混合物。采用相似的方式，用常规的方法可以制备得到式(1)化合物其它制药上可接受的盐类。
本发明还提供了一个制备式(2)化合物的改进方法，其从式(10)对羟基苯甲醛和式(11)烷基卤代乙酸酯为原料进行制备。该方法包括：a)使式(10)对羟基苯甲醛和式(11)烷基卤代乙酸酯(其中的Hal代表卤原子，例如氟、氯、溴或碘，并且R的定义同前)在芳香烃溶剂、碱、烷基或芳基磺酸以及碘存在下进行反应，得到式(12)化合物(其中R的定义同前)。b)使式(12)化合物(其中R的定义同前)与式(13)噻唑烷-2,4-二酮在有或无溶剂存在下，使用催化剂进行缩合，得到式(2’)化合物。
该反应可用下列反应路线Ⅲ来说明：
反应路线Ⅲ
上述反应可在芳香烃溶剂存在下进行，例如苯、甲苯、二甲苯及它们的混合物。可以采用碱金属和碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐等碱类，例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钙。还可以采用烷基或芳基磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或对硝基苯磺酸等。
我们注意到，碘的使用活化了式(11)化合物中存在的卤素基团(其中Hal代表卤原子，例如氟、氯、溴，并且R的定义同前)，而在烷基或芳基磺酸存在下，使用Dean-Stark冷凝器进行回流有助于提高反应速率。在这些条件下，反应在3-10小时、优选的是5-7小时内完成，而先有技术所述的反应时间约为18小时。此外反应的后处理大大简化，只需要向混合物中加水，分出溶剂层，该溶剂层可以直接进行下一步式(12)化合物(R的定义同前)与式(13)噻唑烷-2,4-二酮的缩合。由于在这个步骤中水可以通过共沸去除掉，因此不需要溶剂层的干燥。此过程不仅使用了单一安全的溶剂，而且任意地使得制备式(12)化合物(R的定义同前)的两步反应能够一锅完成。式(12)化合物的产率和纯度也很好(分别为80％和90％)。
式(12)化合物与式(13)化合物的缩合可在有(例如甲苯、二甲苯等)或无溶剂存在下，采用催化剂(例如苯甲酸、哌啶等)，在回流温度下进行6-8小时，得到式(2’)化合物，产率约为85％。
下列实施例将进一步详细说明本发明。这些实施例仅仅是用于说明本发明，并不限制本发明的范围。
实施例-14-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的制备
将4-羟基苯甲醛(250g,2.05M)，碳酸钾(565g,4.09M)，甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g,0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g,2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(407g,Y=96％,P=99％)。
实施例-24-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的另一个制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g,2.05M)，碳酸钾(565g,4.09M)，甲苯(2.5L),对甲苯磺酸(39g,0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基氯代乙酸酯(251g,2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(395g,Y=93％,P=99％)。
实施例-34-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的另一个制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g,2.05M)，碳酸钾(565g,4.(9M)，二甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g,0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g,2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用二甲苯(2×500ml)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(408g,Y=97％,P=99％)。
实施例-44-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的另一个制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g,2.05M)，碳酸钾(565g,4.09M)，甲苯(2.5L)，甲磺酸(20g,O.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g,2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(400g,Y=94％,P=99％)。
实施例-54-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛的另一个制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g,2.05M)，碳酸钾(565g,4.09M)，甲苯(2.5L),乙磺酸(23g,0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g,2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(395g,Y=93％,P=99％)。
实施例-64-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛的制备
将4-羟基苯甲醛(250g,2.05M)，碳酸钾(565g,4.09M)，甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g,0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入甲基溴代乙酸酯(314g,2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(385g,Y=97％,P=99％)。
实施例-74-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛的另一个制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g,2.05M)，碳酸钾(565g,4.09M)，甲苯(2.5L),对甲苯磺酸(39g,0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入甲基氯代乙酸酯(223g,2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。合并的有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛，其为油性物质(380g,Y=95％,P=99％)。
实施例-85-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基(benzylidine)]噻唑烷-2,4-二酮的制备
将按照上述实施例1-5中任意一个方法得到的4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛(640g,3.08M)，噻唑烷-2,4-二酮(360g,3.08M)，哌啶(45ml,0.55M)，苯甲酸(45g,0.37M)以及甲苯(3L)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(790g,Y=84％,P=98％)。
实施例-95-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一个制备方法
将按照上述实施例1-5中任意一个方法得到的4-((羰乙氧基)甲氧基)苯甲醛(640g,3.08M)，噻唑烷-2,4-二酮(360g,3.08M),哌啶(45ml,0.55M)，苯甲酸(45g,0.37M)以及二甲苯(3L)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用二甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(795g,Y=85％,P=98％)。
实施例-105-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮的一锅制备
将4-羟基苯甲醛(250g,2.05M)，碳酸钾(565g,4.09M)，甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g,0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g,2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。将合并的有机层置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入噻唑烷-2,4-二酮(239g,2.05M)，哌啶(30ml,0.30M)，苯甲酸(30g,0.20M)。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用二甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(473g,Y=75％,P=98％)。
实施例-115-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一个制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g,2.05M)，碳酸钾(565g,4.09M),二甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g,0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入乙基溴代乙酸酯(341g,2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。将合并的有机层置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入噻唑烷-2,4-二酮(234g,2.00M)，哌啶(30ml,0.30M)，苯甲酸(30g,0.20M)。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用二甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(474g,Y=75％,P=98％)。实施例-125-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮的制备
将按照上述实施例6或7所述方法得到的4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛(500g,2.58M)，哌啶(38ml,0.46M)，苯甲酸(38g,0.31M)以及甲苯(3L)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(645g,Y=85％,P=98％)。
实施例-135-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一个制备方法
将按照上述实施例6或7所述方法得到的4-((羰甲氧基)甲氧基)苯甲醛(500g,2.58M)，噻唑烷-2,4-二酮(302g,2.58M)，哌啶(38ml,0.46M)，苯甲酸(38g,0.31M)以及二甲苯(3L)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用二甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(647g,Y=85％,P=98％)。
实施例-145-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮的一锅制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g,2.05M)，碳酸钾(565g,4.09M)，甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g,0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入甲基氯代乙酸酯(223g,2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。将合并的有机层置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入噻唑烷-2,4-二酮(234g,2.00M)，哌啶(30ml,0.30M)，苯甲酸(30g,0.20M)。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(460g,Y=76％,P=98％)。
实施例-155-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一个一锅制备方法
将4-羟基苯甲醛(250g,2.05M)，碳酸钾(565g,4.09M)，二甲苯(2.5L)，对甲苯磺酸(39g,0.21M)和碘(2g，催化剂量)一起置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入甲基氯代乙酸酯(223g,2.05M)，反应混合物回流6-8小时，共沸蒸馏除去水，并同时用TLC检测反应情况。反应完成后加水，分出有机层，水层用甲苯(2×500ml)提取。将合并的有机层置于一个5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的4颈圆底烧瓶中。加入噻唑烷-2,4-二酮(234g,2.00M)，哌啶(30ml,0.30M)，苯甲酸(30g,0.20M)。反应混合物回流6-8小时，用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至10℃，过滤得到的固体，用二甲苯(2×250ml)洗涤，80℃下干燥1-2小时，得到5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(465g,Y=77％,P=98％)。
实施例-165-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的制备
Raney镍(60ml)与乙酸乙酯(600ml)一起置于高压釜(2L)中，Raney镍依次用水(2×500ml)、甲醇(2×500ml)和乙酸乙酯(2×500ml)进行洗涤。然后加入按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.33M)和乙酸乙酯(600ml)。在室温且氢气压力为400psi下使之氢化20-30小时，用HPLC检测反应情况。反应完成后，滤除催化剂，减压蒸发滤液得到一油状物。将此油状物保持在高真空下，得到固体5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的粗品形式(95-97g；产率：94％-96％；纯度：86-95％(HPLC)。将所得到的粗品5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮溶于热的甲醇(200ml)中，并转移至2L的带有机械搅拌和加液漏斗的3颈圆底烧瓶中。在剧烈搅拌下于30分钟内通过加液漏斗向其中滴加脱矿物质水(400ml)，其间有白色化合物沉淀出来。继续搅拌30分钟，搅拌下于15分钟内加入第二部分水(200ml)，以保证产品沉淀完全。继续搅拌1小时。滤集产品，用水(200ml)洗涤，真空干燥得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的纯品(85g,Y=85％,P=99％)。
实施例-175-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的制备
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g)和乙酸乙酯(600ml)一起置于一个高压釜中。将用水(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)预洗涤的Raney Ni(60ml)与乙酸乙酯(600ml)一起转移至上述高压釜中。在室温且氢气压力为400psi下使之氢化24小时，滤除催化剂，减压蒸发滤液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(98g,Y=97.3％,P=92％)。
实施例-185-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的制备
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g)和乙酸乙酯(600ml)一起置于一个高压釜中。将用水(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)预洗涤的Raney Ni(60ml)与乙酸乙酯(600ml)一起转移至上述高压釜中。在室温且氢气压力为200psi下使之氢化30小时，滤除催化剂，减压蒸发滤液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,Y=97.35％,P=80％)。
实施例-195-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的制备
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g)和乙酸乙酯(600ml)一起置于一个高压釜中。将用水(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)预洗涤的Raney Ni(60ml)与乙酸乙酯(600ml)一起转移至上述高压釜中。在室温且氢气压力为100psi下使之氢化70小时，滤除催化剂，减压蒸发滤液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,Y=99.35％,P=78％)。
实施例-205-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的制备
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(40g)和乙酸乙酯(400ml)一起置于一个高压釜中。将用水(2×100ml)、甲醇(2×100ml)和乙酸乙酯(1×100ml)预洗涤的Raney Ni(32ml)与乙酸乙酯(400ml)一起转移至上述高压釜中。在50-60℃且氢气压力为400psi下使之氢化11小时，滤除催化剂，减压蒸发滤液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(37g,Y=92％,P=80.17％)。
实施例-215-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的制备
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g)、乙酸乙酯(600ml)一起置于一个3L的带有机械搅拌、温度计插口、冷凝器和气体发生器的4颈圆底烧瓶中。。将用水(2×150ml)、甲醇(2×150ml)和乙酸乙酯(1×150ml)预洗涤的Raney Ni(100ml)与乙酸乙酯(600ml)一起转移至上述容器中。在室温下发生氢气使之进入溶液，保持36小时。滤除催化剂，减压蒸发滤液并真空干燥，得到5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,Y=99.35％,P=73％)。
实施例-225-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一个制备方法
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.33M)、镁(95g,3.96M)以及甲醇(50ml)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，其间有泡腾现象出现说明镁开始反应。加入乙醇，使混合物的温度于20-25℃下保持12小时，并同时用HPLC检测。完全还原后，冷却至5℃，用浓硫酸调节其pH至2，混合物进一步回流12小时，并同时用TLC检测。酯化完成后，将混合物冷却至室温，滤除镁盐(约为500g)。真空浓缩滤液，将残渣溶于乙酸乙酯(250ml)中，通过加入pet.醚(125ml)并在室温下搅拌1h，出现5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮沉淀，其为白色固体(59g,Y=61％,P=97％)。
实施例-235-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的制备
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.33M)、镁(95g,3.96M)以及甲醇(2L)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，其间有泡腾现象出现说明镁开始反应。使混合物的温度于20-25℃下保持12小时，并同时用HPLC检测。完全还原和转酯化反应结束后，冷却至5℃，用浓硫酸调节其pH至2，混合物进一步回流12小时，并同时用TLC检测。酯化完成后，将混合物冷却至室温，滤除镁盐(约为500g)。真空浓缩滤液，将残渣溶于乙酸乙酯(250ml)中，通过加入pet.醚(125ml)并在室温下搅拌1h，出现5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮沉淀，其为白色固体(60g,Y=62％,P=97％)。
实施例-245-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例12-15中任意一个方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.34M)、镁(95g,3.96M)以及甲醇(2L)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，其间有泡腾现象出现说明镁开始反应。使混合物的温度于20-25℃下保持12小时，并同时用HPLC检测。完全还原和转酯化反应结束后，冷却至5℃，用浓硫酸调节其pH至2，混合物进一步回流12小时，并同时用TLC检测。酯化完成后，将混合物冷却至室温，滤除镁盐(约为500g)。真空浓缩滤液，将残渣溶于乙酸乙酯(250ml)中，通过加入pet.醚(125ml)并在室温下搅拌1h，出现5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮沉淀，其为白色固体(60g,Y=60％,P=97％)。
实施例-255-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的制备
将按照上述实施例16-22中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(135g,0.44M)和水(540ml,4倍w/v)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。于20-25℃下、5-10分钟内慢慢加入氢氧化钠水溶液(37g NaOH溶于135ml水中)。继续在室温下搅拌2-3小时，并同时用TLC检测。反应完成后用浓HCl调节其pH至2(温度上升至40-45℃)，并放置至室温。将混合物冷却至10-15℃，滤除得到的固体，在1-2mm Hg的真空下于60-70℃下进行干燥，得到5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(121g,Y=99％,P=99.2％)。
实施例-265-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一个制备方法
将按照上述实施例8-11中任意一个方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.33M)、镁(95g,3.96M)以及甲醇(2L)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，其间有泡腾现象出现说明镁开始反应。使混合物的温度于20-25℃下保持12小时，并同时用HPLC检测。完全还原和转酯化反应结束后，向其中加入2L水，室温下继续搅拌12小时，同时用TLC检测。水解反应完成后，混合物酸化至pH2，并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。真空浓缩合并的有机提取物。通过加入pet.醚(125ml)并在室温下搅拌1小时，得到5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮纯品沉淀，其为白色固体(60g,Y=66％,P=97％)。
实施例-275-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一个制备方法
将按照上述实施例23-24中任意一个方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(135g,0.46M)和水(540ml,4倍w/v)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。于20-25℃下、5-10分钟内慢慢加入氢氧化钠水溶液(37g NaOH溶于135ml水中)。继续在室温下搅拌2-3小时，并同时用TLC检测。反应完成后用浓HCl调节其pH至2(温度上升至40-45℃)，并放置至室温。将混合物冷却至10-15℃，滤除得到的固体，在1-2mm Hg的真空下于60-70℃下进行干燥，得到5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(121g,Y=99％,P=99.2％)。实施例-285-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一个制备方法
将按照上述实施例12-15中任意一个方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]次苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.34M)、镁(95g,3.96M)以及甲醇(2L)一起置于一个5L的带有机械搅拌的圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，其间有泡腾现象出现说明镁开始反应。使混合物的温度于20-25℃下保持12小时，并同时用HPLC检测。完全还原和转酯化反应结束后，向其中加入2L水，室温下继续搅拌12小时，同时用TLC检测。水解反应完成后，混合物酸化至pH2，并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。真空浓缩合并的有机提取物。通过加入pet.醚(125ml)并在室温下搅拌1小时，得到5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮纯品沉淀，其为白色固体(62g,Y=65％,P=97％)。
实施例-295-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例25-28所述方法得到的5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.356M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g,0.391M)和对甲苯磺酸(约200mg)的悬浮液置于5L的带有机械搅拌和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流12-15小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，其为白色固体(100g,Y=71％,P=98％)。
实施例-305-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例25-28所述方法得到的5-[4-[(羧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.36M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g,0.39M)、二甲苯(100ml)和对甲苯磺酸(约200mg)的悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流12-15小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，其为白色固体(95g,Y=68％,P=98％)。
实施例-315-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例23或24所述方法得到的5一[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.34M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g,0.39M)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流45-55小时,并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，其为白色固体(71g,Y=53％,P=98％)。
实施例-325-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例23或24所述方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.34M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g,0.39M)、二甲苯(100ml)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流45-55小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，其为白色固体(66g,Y=49％,P=98％)。
实施例-335-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例16-22所述方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.32M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g,0.39M)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流45-55小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，其为白色固体(68g,Y=53％,P=98％)。
实施例-345-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例16-22所述方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.32M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g,0.39M)、二甲苯(100ml)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流45-55小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，其为白色固体(62g,Y=48％,P=98％)。
实施例-355-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例16-22所述方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.32M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g,0.39M)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流10-15小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮,其为白色固体(29g,Y=23％,P=98％)。
实施例-365-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例16-22所述方法得到的5-[4-[(羰乙氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.32M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g,0.39M)、二甲苯(100ml)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流10-15小时，并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，其为白色固体(29g,Y=23％,P=98％)。
实施例-375-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的另一种制备方法
将按照上述实施例23或24所述方法得到的5-[4-[(羰甲氧基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.34M)、N-甲基邻氨基苯甲酰胺(58.7g,0.39M)、二甲苯(100ml)和对甲苯磺酸(约200mg)悬浮液置于带有机械搅拌、油浴和Dean-Stark冷凝器的圆底烧瓶中。反应混合物在170-180℃的油浴上(内部温度为150-155℃)回流10-15小时,并用TLC检测反应情况。反应完成后，将混合物冷却至80℃，通过分液漏斗慢慢加入甲醇(700ml)。搅拌下使混合物的温度上升至室温，过滤得到的固体，用甲醇(150ml)洗涤，100-120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮，其为白色固体(28g,Y=23％,P=98％)。
实施例-395-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮钾盐的制备
在80-90℃下，将按照上述实施例29-38所述方法得到的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.25M)溶于1L二甲苯：MeOH(1∶1)混合物中，用脱色碳(20g)进行处理并过滤。在60-70℃下，于5-10分钟内向滤液中慢慢加入氢氧化钾溶液(15.6g氢氧化钾溶于200ml甲醇中)。室温下继续搅拌1小时。过滤得到的固体，用甲醇(300ml)洗涤，120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的钾盐，其为灰白色固体(98g,Y=89％,P=99.5％)。
实施例-405-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮钾盐的另一种制备方法
在80-90℃下，将按照上述实施例29-38所述方法得到的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮(100g,0.25M)溶于1L二甲苯：MeOH(1∶1)混合物中，用脱色碳(20g)进行处理并过滤。60-70℃下，于5-10分钟内向滤液中慢慢加入叔丁醇钾溶液(31.56g叔丁醇钾溶于200ml甲醇中)。室温下继续搅拌1小时。过滤得到的固体，用甲醇(300ml)洗涤，120℃下干燥1小时，得到5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的钾盐，其为白色固体(100g,Y=91％,P=99.6％)。本发明的优点：● 该方法简单经济。● 单一的溶剂系统取代了复合溶剂系统。● 用相对便宜的试剂(例如Raney镍或镁/具有1-4个碳原子的醇)取代了昂贵的Pd/C试剂进行还原反应。● 避免了与N-甲基邻氨基苯甲酰胺缩合前的酸的活化。由于反应对潮湿不敏感使得直接缩合易于操作。● 在钾盐形成过程中，用氢氧化钾取代了昂贵且有害的叔丁醇钾。
Claims (29)
1、制备具式Ⅰ的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的方法，
其包括
a)使式(2’)化合物其中R代表(C1-C4)烷基基团，并且如有所需，可在0-60℃的范围内采用硫酸进行再酯化，还原，得到化合物(3’)
其中R的定义同上，
b)水解式(3’)化合物得到具式(4)的酸
c)在没有任何酸预活化的情况下使式(4)酸与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，
得到具式(1)化合物，并且如有所需，
d)将式(1)化合物转化为其制药上可接受的盐类。
2、权利要求1中所述的方法，其中的式(3’)化合物
，其中R的定义同上，直接与式(7)N-甲基邻氨基苯甲酰胺进行缩合，得到式(1)化合物。
3、权利要求1和2中所述的方法，其中的还原采用Raney镍。
4、权利要求1-3中所述的方法，其中的还原反应进行8-70小时，优选的是12-24小时。
5、权利要求1-4中所述的方法，其中的还原反应在常压至600psi的压力下进行，优选的是常压至400psi。
6、权利要求1-5中所述的方法，其中的还原反应在15-70℃下进行，优选的是30-60℃。
7、权利要求1-6中所述的方法，其中粗还原产品的纯化是在含有1-4个碳原子的低级醇中进行，并接着用水进行沉淀。
8、权利要求1和2中所述的方法，其中步骤(a)还原是采用Mg/具有1-4碳原子的醇来进行的。
9、权利要求1和2以及8中所述的方法，其中步骤(a)还原是在具有1-4碳原子的醇中使用4-12当量、优选的8-10当量的Mg进行的。
10、权利要求1,2,8和9中所述的方法，其中反应的温度为10-60℃，优选的是15-30℃。
11、权利要求1,2,8-10中所述的方法，其中反应时间为2-15小时，优选的是6-8小时。
12、权利要求1,2,8-11中所述的方法，其中不存在流出物问题，因为所有的镁盐均沉淀并被过滤。
13、权利要求1中所述的方法，其中缩合步骤(c)的反应时间为6-20小时，优选的是10-12小时。
14、权利要求2中所述的方法，其中的反应时间为5-30小时，优选的是6-20小时。
15、权利要求1和2中所述的方法，其中在步骤(d)中，在溶剂存在下，使式(1)化合物与甲醇的氢氧化钾、碳酸钾或叔丁醇钾反应，得到式(1)化合物的钾盐，从而可以制备得到制药上可接受的盐类。
16、权利要求1,2和15中所述的方法，其中甲醇的氢氧化钾、碳酸钾或叔丁醇钾的加入在60-70℃下进行。
17、权利要求1,2,15和16中所述的方法，其中在加入醇性的氢氧化钾、碳酸钾或叔丁醇钾之后，将反应混合物冷却至室温，并在室温下保持1小时。
18、权利要求1,2,15-17中所述的方法，其中所用的溶剂选自1∶1的二甲苯/甲醇混合物。
19、制备式(2’)化合物的方法，其包括
a)使式(10)对羟基苯甲醛
与式(11)烷基卤代乙酸酯
，其中Hal代表卤素，象氟、氯或溴，并且R的定义同前，在芳香烃溶剂、碱、烷基或芳基磺酸以及碘存在下进行反应，得到式(12)化合物，
并且
b)使式(12)化合物，其中R的定义同前，与式(13)噻唑烷-2,4-二酮在有溶剂或无溶剂存在下使用催化剂进行缩合，得到式(2’)化合物。
20、权利要求19中所述的方法，其中所用的芳香烃溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或它们的混合物。
21、权利要求19-20中所述的方法，其中所用的碱选自碱和碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钙。
22、权利要求19-21中所述的方法，其中所用的烷基或芳基磺酸选自甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或对硝基苯磺酸。
23、权利要求19-22中所述的方法，其中步骤(a)的反应时间为3-10小时，优选的是5-7小时。
24、权利要求19-23中所述的方法，其中步骤(b)的反应时间为6-8小时。
25、权利要求19-24中所述的方法，其中步骤(b)所用的溶剂为甲苯或二甲苯。
26、权利要求19-25中所述的方法，其中步骤(b)所用的催化剂选自苯甲酸和哌啶。
27、参照实施例29-38所述制备式(Ⅰ)的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮的方法。
28、参照实施例8-15所述制备式(2’)化合物的方法。
29、参照实施例39-40所述制备式(Ⅰ)的5-[4-[[3-甲基-4-氧-3,4-二氢喹啉-2-基]甲氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮钾盐的方法。
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