JP2006512287A - イソブチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸塩（ニソルジピン）の合成のための工業的製法 - Google Patents
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Abstract
無極溶媒中のメチル３−アミノクロトン酸を有するイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートの反応を含むイソブチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸塩（ニソルジピン）の合成製法。
Description
本発明は、イソブチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸塩（ニソルジピン）の合成のための製法に関する。
ニソルジピンは、カルシウム拮抗薬と抗高血圧剤として薬理学的に活発な物質である。
ニソルジピン合成製法は、例えば特許文献１及び特許文献２に示されたように技術として公知である。
前記特許は、化成に付随する合成ルートのニソルジピンの特有の不純物として、ジメチルエステル誘導体（ジメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸塩：不純物Ａ）及びジイソブチルエステル誘導体（ジイソブチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸塩：不純物Ｅ）について記述した。
特に、基本特許の特許文献１は、前記調製がアルコール溶媒中で行なわれると開示したが、得られたニソルジピンのクロマトグラフィー純度を明記していない。
特許文献１（実施例１）に開示された製法による本出願人によって行なわれた試験では、およそ３％（不純物Ａに関して）及び２％（不純物Ｅに関して）の不純物含有量を示した。
前記不純物とニソルジピンの間の大きな類似点を考えれば、それらをニソルジピンから取り除くのは非常に困難である。複雑な技術によって得られた精製された最終生産物の実質収率に前記収率が相当しない結果となり、また、どんな場合も、得られた未精製生成物に関する生成物減少を引き起こす。
それゆえ、特に２つのニソルジピンの特有の不純物、つまりジメチルエステル誘導体（Ａ）及びジイソブチルエステル誘導体（Ｅ）に関して、高純度の最終生産物を生産し、そして工業規模で容易に開発可能であり、廉価で商業上利用可能な試薬の使用に基づき、かつ未精製ニソルジピンの複雑で、高価で、かつ収率減少の増加を伴う精製を必要としない、新しいニソルジピン合成製法の必要性を強く感じていた。
米国特許第４，１５４，８３９号明細書
米国特許第４，６００，７７８号明細書
公知の製法の欠点がないニソルジピン合成の新しい製法は、今発見された技術である。
出願人は驚くべき、また予期せずに、未精製ニソルジピンを生産するための無極溶媒、例えば、脂肪族又は脂肪族脂環の溶媒、特にシクロヘキサン及び／又はｎ−へキサンの中にメチル３−アミノクロトン酸を有するイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートの反応を含み、アセトン／水の混合物から簡単な結晶化により精製され、特に２つのニソルジピン特有の不純物、つまりジメチルエステル誘導体（Ａ）及びジイソブチルエステル誘導体（Ｅ）に関して、高純度（＞９９．５％、ＨＰＬＣによる）のニソルジピン最終生産物を生産するイソブチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸塩（ニソルジピン）の合成の新しい製法を発見した。
本発明によって得られた未精製ニソルジピンは、結晶化のような単純な精製方法によって、前記未精製ニソルジピンの程度を充分９９％を超過する（ＨＰＬＣによる）ので、高純度のニソルジピン最終生産物に変換することができる。
それゆえ本発明の目的は、未精製ニソルジピンを生産するための４−ジメチルアミノピリジンの存在下又は不存在下で、１つの単一部分又は部分的の中に反応混合物が加えられた無極溶媒、例えば、脂肪族又は脂肪族脂環の溶媒、特にシクロヘキサン及び／又はｎ−ヘキサンの中にメチル３−アミノクロトン酸を有するイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートの反応を含み、反応溶媒から直接分離される又は蒸留による反応溶媒の除去の後にアセトン／水の混合物からの濾過によって分離される、イソブチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸塩合成の製法を提供することである。
得られた未精製ニソルジピンは上述された反応を経て９９％以上の純度で（ＨＰＬＣによる）、水及び水溶性溶媒の混合物、特にアセトン／水の混合物から単純な結晶化によって精製され、特に２つのニソルジピン特有の不純物、つまりジメチルエステル誘導体（Ａ）及びジイソブチルエステル誘導体（Ｅ）の含有量に関して、高純度（＞９９．５％、ＨＰＬＣによる）を備えたニソルジピン最終生産物が生産される。
本発明の目的であるニソルジピン合成製法の好ましい実施形態の中で、未精製ニソルジピンを生産するための無極溶媒中のメチル３−アミノクロトン酸を有するイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートの反応の後に、前記ニソルジピンは、水と水溶性溶媒の混合物、特にアセトン／水の混合物から結晶化により精製され、純粋なニソルジピン最終生産物を生じる。
本発明の更なる好ましい実施形態の中で、上述されるように、メチル３−アミノクロトン酸を有するイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートの反応前に、−１０℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜５０℃、より好ましくは２７℃〜３３℃の温度で触媒量のピペリジン・ギ酸の存在下で、溶媒として塩化メチレン中でイソブチルアセトアセテートを有する２−ニトロベンズアルデヒドを反応させることにより前記ニソルジピン合成中間体、つまりイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートが得られる。
ピペリジン・ギ酸触媒は、等モル量のギ酸及びピペリジンの追加によって反応混合物の中で元の所に形成される。
ピペリジン・ギ酸触媒量は、０．０５−０．７モルの触媒／モル ２−ニトロベンズアルデヒド、好ましくは０．０５−０．６モルの触媒／モル ２−ニトロベンズアルデヒド、より好ましくは０．２５モルの触媒／モル ２−ニトロベンズアルデヒド、使用される。
発明の好ましい実施形態では、得られた中間体、つまりイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテート）は、溶媒として酢酸水溶液の存在下で分離される。
ニソルジピン合成の中間体、イソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートの合成の前記製法が、当該技術の中で公知の前記中間体の合成製法に、工業規模上で容易に開発可能な有効な代案である。
次の例は表示により伝えるが、本発明を制限するものではない。
イソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートの合成
反応器に２−ニトロベンズアルデヒド（１８ｋｇ；０．１１９ｋｍｏｌ）と塩化メチレン（３６ｋｇ）を入れた。合成混合物は、イソブチルアセトアセテート（１９．８ｋｇ；０．１２５ｋｍｏｌ）と、連続的にピペリジン（２．６２ｋｇ；０．０３ｋｍｏｌ）及び９９％のギ酸（１．４３ｋｇ；０．０３ｋｍｏｌ）と、が加えられ２７℃−３３℃に加熱された。２７°−３３℃の温度は２０時間の間維持された。その時間後に蒸留水（９ｋｇ）が加えられた。低有機相は分離され、そして水溶性相が除去された。
反応器に２−ニトロベンズアルデヒド（１８ｋｇ；０．１１９ｋｍｏｌ）と塩化メチレン（３６ｋｇ）を入れた。合成混合物は、イソブチルアセトアセテート（１９．８ｋｇ；０．１２５ｋｍｏｌ）と、連続的にピペリジン（２．６２ｋｇ；０．０３ｋｍｏｌ）及び９９％のギ酸（１．４３ｋｇ；０．０３ｋｍｏｌ）と、が加えられ２７℃−３３℃に加熱された。２７°−３３℃の温度は２０時間の間維持された。その時間後に蒸留水（９ｋｇ）が加えられた。低有機相は分離され、そして水溶性相が除去された。
有機相は、高圧下で最高６５℃の内部温度で濃縮させられた。反応器は蒸留の間真空下に置かれ、どんな場合も多量に沈殿するまで、最低１時間の間最高５０℃の内部温度が継続された。得られた残分は４０°−５０℃で８０％酢酸（３６ｋｇ）で処理され、そして完全溶解まで前記温度で攪拌された。得られた溶液は、完全な沈降反応まで最低１時間の間２５°−３０℃に冷却された。温度は最低２時間０°−５℃に低下させた。その後、遠心分離が行なわれ、そして沈殿物は８０％酢酸（１８ｋｇ）で洗浄され、そしてその後蒸留水（５４ｋｇ）で洗浄された。固形物は４０°−５０℃で乾燥され、乾いたイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートを２２ｋｇ生じた。収率：６３．４％。
ニソルジピンの合成
反応器にイソブチル２−２（ニトロベンジリデン）アセトアセテート（２２ｋｇ；０．０７５５ｋｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５５ｋｇ）、メチル３−アミノクロトン酸（６．１ｋｇ；０．０５３ｋｍｏｌ）、シクロヘキサン（８８ｋｇ）を入れた。
反応器にイソブチル２−２（ニトロベンジリデン）アセトアセテート（２２ｋｇ；０．０７５５ｋｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．５５ｋｇ）、メチル３−アミノクロトン酸（６．１ｋｇ；０．０５３ｋｍｏｌ）、シクロヘキサン（８８ｋｇ）を入れた。
全体は１０時間環流（７５°−８５℃）され、その後、追加量のメチル３−アミノクロトン酸（６．１ｋｇ）が加えられた。反応体は最低１６時間環流（７５°−８５℃）された（反応中に生成物は沈殿した）。
蒸留は、糊のようであるが攪拌可能な残分の化成まで、高圧下で最高８５℃の内部温度で実行された。残分は２０°−３０℃に冷却され；蒸留水（１１ｋｇ）及びメタノール（６６ｋｇ）が加えられた。混合物は１５分間２０°−３０℃で攪拌し、最低３０分攪拌しながら１０°−１５℃に冷却し、遠心分離され、そしてメタノール（１６．５ｋｇ）で洗浄され、そしてその後蒸留水（１６．５ｋｇ）で洗浄された。得られた濡れ固形物（未精製ニソルジピン）を反応器に入れ、アセトン（７７ｋｇ）を加え溶解まで２０°−３０℃で攪拌させ、蒸留水（４０．５ｋｇ）を加え、完全沈降まで最低１時間２０°−３０℃で攪拌を維持する。追加量の蒸留水（９．５ｋｇ）は、２０°−２５℃で加えた。混合物は、更に１時間２０°−２５℃で攪拌下が維持され、そして遠心分離された。最終固形物は、別々に調製されたアセトン（１６．５ｋｇ）／蒸留水（１６．５ｋｇ）の混合物で洗浄され、そしてその後蒸留水（２２ｋｇ）で洗浄された。固形物は４０°−５０℃で乾燥され、９９．７％以上（ＨＰＬＣ）の純度の程度を有する１５．５ｋｇの乾いたニソルジピン生成物を生じた。収率５２．９％。
Claims (22)
- 未精製ニソルジピンを生産するための１つの単一部分又は部分的の中に反応混合物が加えられた無極溶媒の中にメチル３−アミノクロトン酸を有するイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートの反応を含む、イソブチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸塩（ニソルジピン）の合成製法。
- 前記無極溶媒が脂肪族又は脂肪族脂環の溶媒から成る群から選ばれる請求項１に記載の製法。
- 前記溶媒がシクロヘキサン及びｎ−ヘキサンから成る群から選ばれる請求項２に記載の製法。
- 前記反応のイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテート及びメチル３−アミノクロトン酸は４−ジメチルアミノピリジン存在下で実行される請求項１に記載の製法。
- 未精製ニソルジピンを生産するための無極溶媒中のメチル３−アミノクロトン酸を有するイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートの反応の後に、前記ニソルジピンが水／水溶性溶媒の混合物からの結晶化によって精製され、純粋なニソルジピン最終生産物を生産する請求項１に記載の製法。
- 前記水／水溶性溶媒の混合物が水／アセトンである請求項５に記載の製法。
- メチル３−アミノクロトン酸を有するイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートの反応の前に、前記ニソルジピン合成中間体、つまりイソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートが、−１０℃〜５０℃の温度で触媒量のピペリジン・ギ酸の存在下で、溶媒として塩化メチレン中のイソブチルアセトアセテートで２−ニトロベンズアルデヒドを反応させることにより得られる請求項１に記載の製法。
- イソブチルアセトアセテートを有する２−ニトロベンズアルデヒドの反応が２０°−５０℃の温度で実行される請求項７に記載の製法。
- 温度範囲が２７℃〜３３℃である請求項８に記載の製法。
- 前記ピペリジン・ギ酸触媒は、等モル量のギ酸及びピペリジンの追加によって反応混合物の中で元の所に形成される請求項７に記載の製法。
- 前記ピペリジン・ギ酸触媒量は０．０５−０．７モル触媒／モル２−ニトロベンズアルデヒド使用される請求項７に記載の製法。
- 前記触媒量は０．０５−０．６モル触媒／モル２−ニトロベンズアルデヒドである請求項１１に記載の製法。
- 前記触媒量は０．２５モル触媒／モル２−ニトロベンズアルデヒドである請求項１２に記載の製法。
- 前記イソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートは溶媒として酢酸水溶液の存在下で分離される請求項７に記載の製法。
- −１０℃〜５０℃の温度で、ピペリジン・ギ酸の触媒量の存在下で、溶媒としてメチレン塩化物中のイソブチルアセトアセテートを有する２−ニトロベンズアルデヒドの反応を含む２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートの合成製法。
- 前記反応は２０°〜５０℃に温度範囲で実行される請求項１５に記載の製法。
- 前記反応は２７°−３３℃で実行される請求項１５に記載の製法。
- 前記ピペリジン・ギ酸触媒は、等モル量のギ酸及びピペリジンの追加によって反応混合物の中で元の所に形成される請求項１５に記載の製法。
- 前記ピペリジン・ギ酸触媒量は０．０５−０．７モル触媒／モル２−ニトロベンズアルデヒド使用される請求項１５に記載の製法。
- 前記触媒量は０．０５−０．６モル触媒／モル２−ニトロベンズアルデヒドである請求項１５に記載の製法。
- 前記触媒量は０．２５モル触媒／モル２−ニトロベンズアルデヒドである請求項１５に記載の製法。
- 前記イソブチル２−（２−ニトロベンジリデン）アセトアセテートは溶媒として酢酸水溶液の存在下で分離される請求項１５に記載の製法。
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