CN108752263B - 一种高纯度硝苯地平结晶的制备方法 - Google Patents

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    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法。本发明的技术方案是：首先将硝苯地平加入甲醇水溶液中，溶液固液比为0.05 g/g～0.1 g/g，在55～70℃下连续搅拌溶解15～30分钟；过滤，将滤液移入结晶中，并开始降温至5～10℃，降温速率为2～6℃/分钟，保温搅拌10～30分钟，加入硝苯地平晶种，并养晶10～20分钟；向结晶器中以恒定速度流加初始溶剂质量1～3倍的纯化水，流加时间为20min～150min，恒温养晶1～3h；过滤，常压40～45℃干燥，得到高纯度的硝苯地平产品。

Description

一种高纯度硝苯地平结晶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度硝苯地平的结晶制备方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术
硝苯地平作为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，具有松弛血管平滑肌、降低血压的作用，是临床上最常用的降压药物之一，可单独或与其他降压药物联合用药用于治疗高血压，也可用于预防和治疗冠心病、心绞痛等症状。
硝苯地平价格便宜，加之其不良反应较少，适于高血压患者长期服用。但是，硝苯地平作为一种钙离子拮抗剂，在长期用药中会使细胞内钙离子耗尽，如果突然停药，大量的钙离子会进入细胞内，引起血管急剧收缩，引发停药综合征，严重者甚至危及生命。
杂质是影响药物活性、安全有效性的重要指标之一，其没有临床治疗价值却具有潜在的危害性。药物中的杂质含量往往需要限制在一定限度内才可上市流通。作为长期用药的硝苯地平，其杂质含量越低对患者的危害会越少。此外，由于工艺或处方的不同也会导致不同厂家生产的硝苯地平产品的杂质种类也不尽相同，势必也会影响硝苯地平的用药安全性。
降低硝苯地平中杂质含量，提高硝苯地平纯度的方法有许多，其中通过调控硝苯地平结晶过程是最为常用且有效的方法。虽然硝苯地平可以通过多次重结晶的方式降低杂质含量，但该法成本较高且溶剂消耗极大，很少应用于工业生产。目前，硝苯地平普遍采用乙醇或95%乙醇通过一次结晶精制获得成品，该法获得的硝苯地平HPLC纯度普遍在99.5%~99.9%，但普遍存在收率低的问题，专利CN01139968采用乙醇通过冷却结晶方式进行精制，其最高过程收率仅有71.2%，由于粗品不经洗涤、干燥极易将上一步产生的杂质通过残留溶剂引入精制过程中，存在较大的纯化风险。专利CN102382040B通过对硝苯地平在95%乙醇体系中的冷却结晶过程进行优化，可获得HPLC纯度99.745%的硝苯地平，杂质水平得到一定程度的控制。然而，该法精制收率较低（仅81.9%），物料损失较大。上述精制方法在一定程度上对于硝苯地平品质的提升起到了促进的作用，但仍未能获得高纯度的硝苯地平原料药。因此，如果可以找到一种制备高纯度硝苯地平的方法，不仅可以解决上述方法存在的杂质含量相对较高的问题，而且可以为国内制剂公司提供更加优质的原料药，以解决目前患者普遍提出的提高药品质量的迫切需求。
发明内容
发明目的：
提供一种适用于工业化制备高纯度硝苯地平结晶的方法。
技术方案：
本发明的技术方案是：一种高纯度硝苯地平结晶的制备方法，包括以下步骤：
第一步 将硝苯地平加入醇类溶剂中，溶液固液比为0.05 g/g～0.1 g/g，在55～70℃下连续搅拌溶解15～30分钟，所述的醇类溶剂为甲醇与水的混合溶剂，甲醇在混合溶剂中的质量分数为95%～98%；
第二步 脱色，过滤；将滤液移入结晶中，并开始降温至5～10℃，降温速率为2～6℃/分钟，优选的降温速率为5～6℃/分钟。在此温度下保温搅拌10～30分钟，加入硝苯地平晶种，并养晶10～20分钟。
第三步 向结晶器中以恒定速度流加初始溶剂质量1～3倍的纯化水，流加时间为20min～150min，优选的流加时间为60 min ～150 min。然后恒温养晶1～3h。
第四步 进行过滤，并用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品在常压40～45℃干燥，得到高纯度的硝苯地平产品。
所述的高纯度是指HPLC纯度不小于99.95%，单个杂质含量小于0.05%。
所述的加入硝苯地平晶种用量为初始硝苯地平质量的1%～5%。
所述洗涤溶剂为甲醇或水。
有益效果：
本发明提供一种高纯度硝苯地平产品的制备方法，其获得的硝苯地平产品HPLC含量达99.95%以上，单个杂质含量小于0.05%，结晶过程的摩尔收率在90%以上。本方法所使用溶剂价廉易得，对设备要求低，生产成本低，极易实现工业化生产。此外，本方法提供的更高纯度的原料药有助于提高最终制剂产品的质量，能极大地降低长期用药过程中杂质对患者造成的危害。
具体实施方式
本发明实施例所用硝苯地平为硝苯地平粗品， HPLC纯度为94.5%；硝苯地平晶种按现有技术制备。
实施例1
将5 g硝苯地平加入100g甲醇与水（甲醇与水的质量比为49:1）中，在55℃下连续搅拌溶解15分钟；脱色，过滤；将滤液转移至55℃结晶器中；降温至5℃，降温速率为2℃/分钟；继续恒温搅拌30分钟；加入0.05g硝苯地平晶种，并养晶20分钟；随后在75分钟内匀速将300g纯化水加入结晶器中，养晶1h后过滤，用甲醇洗涤滤饼，并在45℃常压干燥时间8小时。最终产品收率为91.6%，HPLC纯度为99.98%。
实施例2
将10 g硝苯地平加入100g甲醇与水（甲醇与水的质量比为24:1）中，在70℃下连续搅拌溶解15分钟；脱色，过滤；将滤液转移至70℃结晶器中；降温至5℃，降温速率为6℃/分钟；继续恒温搅拌10分钟；加入0.50g硝苯地平晶种，并养晶10分钟；随后在20分钟内匀速将100g纯化水加入结晶器中，养晶1h后过滤，用纯化水洗涤滤饼，并在5℃常压干燥时间10小时。最终产品收率为91.2%，HPLC纯度为99.96%。
实施例3
将9.5 g硝苯地平加入100g甲醇与水（质量比为97:3）中，在63℃下连续搅拌溶解30分钟；脱色，过滤；将滤液转移至63℃结晶器中；降温至10℃，降温速率为5℃/分钟；继续恒温搅拌10分钟；加入0.20g硝苯地平晶种，并养晶15分钟；随后在120分钟内匀速将240g纯化水加入结晶器中，养晶3h后过滤，用纯化水洗涤滤饼，并在50℃常压干燥时间10小时。最终产品收率为93.4%，HPLC纯度为99.97%。
实施例4
将9 g硝苯地平加入100g甲醇与水（质量比为97:3）中，在60℃下连续搅拌溶解20分钟；脱色，过滤；将滤液转移至60℃结晶器中；降温至6℃，降温速率为5℃/分钟；继续恒温搅拌15分钟；加入0.25g硝苯地平晶种，并养晶15分钟；随后在60分钟内匀速将150g纯化水加入结晶器中，养晶3h后过滤，用甲醇洗涤滤饼，并在45℃常压干燥时间10小时。最终产品收率为92.1%，HPLC纯度为99.96%。
实施例5
将10 g硝苯地平加入100g甲醇与水（质量比为19:1）中，在67℃下连续搅拌溶解25分钟；脱色，过滤；将滤液转移至67℃结晶器中；降温至7℃，降温速率为6℃/分钟；继续恒温搅拌15分钟；加入0.10g硝苯地平晶种，并养晶20分钟；随后在150分钟内匀速将300g纯化水加入结晶器中，养晶2h后过滤，用甲醇洗涤滤饼，并在40℃常压干燥时间10小时。最终产品收率为93.3%，HPLC纯度为99.97%。
实施例6
将6.5 g硝苯地平加入100g甲醇与水（质量比为49:1）中，在55℃下连续搅拌溶解30分钟；脱色，过滤；将滤液转移至60℃结晶器中；降温至10℃，降温速率为3℃/分钟；继续恒温搅拌20分钟；加入0.30g硝苯地平晶种，并养晶10分钟；随后在100分钟内匀速将200g纯化水加入结晶器中，养晶1.5h后过滤，用纯化水洗涤滤饼，并在50℃常压干燥时间10小时。最终产品收率为92.9%，HPLC纯度为99.97%。
对照例1
将10 g硝苯地平加入100g乙醇与水（质量比为19:1）中，在65℃下连续搅拌溶解25分钟；脱色，过滤；将滤液转移至65℃结晶器中；降温至10℃，降温速率为6℃/分钟；继续恒温搅拌30分钟；加入0.10g硝苯地平晶种，并养晶30分钟；随后在150分钟内匀速将200g纯化水加入结晶器中，养晶1h后过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在40℃常压干燥时间10小时。最终产品收率为84.8%，HPLC纯度为99.53%。
对照例2
将10 g硝苯地平加入100g乙醇中，在65℃下连续搅拌溶解25分钟；脱色，过滤；将滤液转移至65℃结晶器中；降温至10℃，降温速率为6℃/分钟；继续恒温搅拌30分钟；加入0.10g硝苯地平晶种，并养晶30分钟；随后在150分钟内匀速将100g纯化水加入结晶器中，养晶1h后过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在40℃常压干燥时间10小时。最终产品收率为85.3%，HPLC纯度为99.86%。
对照例3
将10 g硝苯地平加入100g甲醇与水（质量比为9:1）中，在65℃下连续搅拌溶解25分钟；脱色，过滤；将滤液转移至65℃结晶器中；降温至10℃，降温速率为6℃/分钟；继续恒温搅拌30分钟；加入0.10g硝苯地平晶种，并养晶30分钟；随后在150分钟内匀速将300g纯化水加入结晶器中，养晶1h后过滤，用乙醇洗涤滤饼，并在40℃常压干燥时间10小时。最终产品收率为88.1%，HPLC纯度为99.85%。
本发明公开和提出的高纯度硝苯地平结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (4)

1.一种纯度不小于99.95%、单个杂质含量小于0.05%的硝苯地平结晶的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步 将硝苯地平加入醇类溶剂中，溶液固液比为0.05 g/g～0.1 g/g，在55～70℃下连续搅拌溶解15～30分钟，所述的醇类溶剂为甲醇与水的混合溶剂，甲醇在混合溶剂中的质量分数为95%～98%；
第二步 脱色，过滤；将滤液移入结晶器中，并开始降温至5～10℃，降温速率为2～6℃/分钟，在此温度下保温搅拌10～30分钟，加入硝苯地平晶种，并养晶10～20分钟；
第三步 向结晶器中以恒定速度流加初始溶剂质量1～3倍的纯化水，流加时间为20分钟～150分钟，然后恒温养晶1～3小时；
第四步 进行过滤，并用洗涤溶剂洗涤滤饼，最后将产品在常压40～45℃干燥，得到高纯度的硝苯地平产品，所述洗涤溶剂选自甲醇或纯化水。
2.根据权利要求1所述纯度不小于99.95%、单个杂质含量小于0.05%的硝苯地平结晶的制备方法，其特征是，第二步降温速率为5～6℃/分钟。
3.根据权利要求1所述纯度不小于99.95%、单个杂质含量小于0.05%的硝苯地平结晶的制备方法，其特征是，第三步纯化水的流加时间为60分钟 ～150分钟。
4.根据权利要求1所述纯度不小于99.95%、单个杂质含量小于0.05%的硝苯地平结晶的制备方法，其特征是，第二步硝苯地平晶种的加入量为初始硝苯地平质量的1%～5%。
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