CN103613584A - 一种伊拉地平合成产物后处理的方法 - Google Patents

一种伊拉地平合成产物后处理的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103613584A
CN103613584A CN201310609997.6A CN201310609997A CN103613584A CN 103613584 A CN103613584 A CN 103613584A CN 201310609997 A CN201310609997 A CN 201310609997A CN 103613584 A CN103613584 A CN 103613584A
Authority
CN
China
Prior art keywords
isrodipine
post
isradipine
processing method
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310609997.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103613584B (zh
Inventor
王东凯
王爱明
刘玉卓
田维成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201310609997.6A priority Critical patent/CN103613584B/zh
Publication of CN103613584A publication Critical patent/CN103613584A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103613584B publication Critical patent/CN103613584B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种伊拉地平合成产物后处理的方法。将合成反应得到的伊拉地平通过适当溶剂溶解水洗，再经过打浆，打浆过程为先升温至40-60℃，保温30-50min，再在10-30℃搅拌10-24h。体积比为3:7的异丙醇与水的混合溶剂重结晶等步骤进行后处理，得到纯化的伊拉地平。本方法能够使产品纯度相对于现有技术大大提高，杂质含量明显降低。

Description

一种伊拉地平合成产物后处理的方法
技术领域
     本发明属于医药技术领域，涉及一种伊拉地平合成产物后处理的方法。
背景技术
     伊拉地平是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，属于新一代的抗高血压产品，具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用，对血管的选择性高，能舒张外周血管、冠状血管和脑血管，使血压下降，伊拉地平生效较慢(2 ～ 4 周)，持续时间较久，通过维持或恢复左心室内皮下的血流，防止局部缺血性损害，改善心绞痛及充血性心力衰竭病人的运动量，在治疗高血压的同时，对心脏的作用较小，对心脏有保护作用。长期应用耐受性更好，将成为高血压疾病的重要治疗药物。其结构式如下：
                                                 
Figure 2013106099976100002DEST_PATH_IMAGE001
    按美国专利US4466972及中国专利申请号200810205014.1(公开号CN101768153A）中伊拉地平制备方法，其中产物后处理方法如下：中止反应后将反应物浓缩，残留物CH2Cl2溶解，水洗，干燥，浓缩，得黄色泡沫状固体。加乙醇加热溶解，搅拌析晶（过夜），得淡黄色粉末伊拉地平。该方法所得产物杂质含量高，纯度较低。
    因此，有待于寻求一种简单的后处理方法，使其能够提高产物的纯度，提高产品的收率。 
发明内容
     本发明目的在于提供一种简单可行的伊拉地平合成产物后处理方法。该方法能够除去更多的杂质，从而提高产物的纯度。
    本发明是通过如下方法实现的：在产物重结晶前进行打浆纯化。
其具体步骤如下：合成反应结束后加入适当溶剂溶解，经过水洗、干燥、浓缩等步骤后打浆纯化，将得到的湿品进行重结晶得伊拉地平。
   其中所述溶剂选用乙酸乙酯。
   所述打浆应用试剂选用甲苯。
   所述打浆过程为先升温至40-80℃，再保温20-60min，再在10-30℃搅拌6-24h。优选条件为升温至40-60℃，保温30-50min，再在10-30℃搅拌10-24h。
   所述重结晶溶剂选用3:7（v/v）异丙醇/水。
   由于溶液极性：甲苯（2.4）＜乙酸乙酯（4.30）=异丙醇（4.3）＜水（10.2），根据相似相溶原理，在重结晶之前应用甲苯进行打浆纯化，除去产物表面不溶于水、异丙醇、乙酸乙酯的杂质，使产物纯度更高，并使得目的物更易结晶。
具体实施方式
下面结合具体实施案例，进一步阐述本发明。
对比例1：
按照中国专利申请号200810205014.1(公开号CN101768153A）和美国专利US4466972方法制备，其产物后处理过程相同，具体如下：
      终止反应，将反应物浓缩，残留物CH2Cl2溶解，水洗，干燥，浓缩，油泵抽干，得黄色泡沫状固体。加乙醇加热溶解，搅拌析晶（过夜），得淡黄色粉末伊拉地平（HPLC纯度：99.0%，同系物杂质含量0.452%）。
实施例1：
终止反应，将反应物浓缩，残留物CH2Cl2溶解，水洗，干燥，浓缩，油泵抽干，得黄色泡沫状固体。加异丙醇加热溶解，搅拌析晶（过夜），得淡黄色粉末伊拉地平（HPLC纯度：99.1%，同系物杂质含量0.433%）。
实施例2：
终止反应，将反应物浓缩，残留物乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩，油泵抽干，得黄色泡沫状固体。加异丙醇加热溶解，搅拌析晶（过夜），得淡黄色粉末伊拉地平（HPLC纯度：99.1%，同系物杂质含量0.415%）。
实施例3：
      终止反应，将反应物浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩，油泵抽干，得黄色泡沫状固体。加入甲苯，升温60℃，保温50min，室温搅拌15h，过滤，得湿品。加3:7（v/v）异丙醇/水加热溶解，搅拌析晶（过夜），干燥，得伊拉地平。（HPLC 纯度：99.5%，同系物杂质含量为0.064%）。  
实施例4：
     终止反应，将反应物浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩，油泵抽干，得黄色泡沫状固体。加入甲苯，升温80℃，保温30min，10℃搅拌6h，过滤，得湿品。加3:7（v/v）异丙醇/水加热溶解，搅拌析晶（过夜），干燥，得伊拉地平。（HPLC 纯度：99.7%，同系物杂质含量为0.078%）。
实施例5：
     终止反应，将反应物浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩，油泵抽干，得黄色泡沫状固体。加入甲苯，升温60℃，保温20min，30℃搅拌24h，过滤，得湿品。加3:7（v/v）异丙醇/水加热溶解，搅拌析晶（过夜），干燥，得伊拉地平。（HPLC 纯度：99.5%，同系物杂质含量为0.053%）。
 从上述实验数据可见，本发明方法所制备的产品纯度相对于现有技术大大提高，杂质含量明显降低。 

Claims (8)

1.一种伊拉地平合成产物的后处理方法，其特征在于，在产物重结晶前进行打浆纯化。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其包括以下步骤：
（1）向伊拉地平合成产物中加入适当溶剂溶解，再进行水洗处理；
（2）打浆处理；
（3）重结晶。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂选用乙酸乙酯。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，打浆应用试剂选用甲苯。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，打浆过程为先升温至40-80℃，保温20-60min，再在10-30℃搅拌6-24h。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，打浆过程为先升温至40-60℃，保温30-50min，再在10-30℃搅拌10-24h。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，重结晶溶剂选用异丙醇与水的混合溶剂，其体积比为3:7。
8.根据权利要求1-7任何一项所述的方法，其特征在于，所述的伊拉地平通过以下方法合成：
（1） 4-甲醛基苯并呋咱、乙酰乙酸异丙酯进行脱水缩合形成2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸异丙酯；
（2）2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸异丙酯与3-氨基巴豆酸甲酯进行反应，形成伊拉地平。
CN201310609997.6A 2013-11-27 2013-11-27 一种伊拉地平合成产物后处理的方法 Expired - Fee Related CN103613584B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310609997.6A CN103613584B (zh) 2013-11-27 2013-11-27 一种伊拉地平合成产物后处理的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310609997.6A CN103613584B (zh) 2013-11-27 2013-11-27 一种伊拉地平合成产物后处理的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103613584A true CN103613584A (zh) 2014-03-05
CN103613584B CN103613584B (zh) 2016-04-27

Family

ID=50164314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310609997.6A Expired - Fee Related CN103613584B (zh) 2013-11-27 2013-11-27 一种伊拉地平合成产物后处理的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103613584B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108752263A (zh) * 2018-06-08 2018-11-06 威海迪素制药有限公司 一种高纯度硝苯地平结晶的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5583783A (en) * 1978-12-18 1980-06-24 Sandoz Ag 1*44dihydropyridine derivative
US4466972A (en) * 1977-06-20 1984-08-21 Sandoz Ltd. Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1986002836A1 (en) * 1984-11-12 1986-05-22 Sandoz Ag New use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins
CN101768153A (zh) * 2008-12-30 2010-07-07 上海阳帆医药科技有限公司 制备高血压治疗药物伊拉地平的方法
CN102766137A (zh) * 2012-08-07 2012-11-07 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度伊拉地平的制备方法
CN102846609A (zh) * 2011-06-27 2013-01-02 合肥华方医药科技有限公司 抗高血压药物伊拉地平的合成及其制剂

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4466972A (en) * 1977-06-20 1984-08-21 Sandoz Ltd. Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5583783A (en) * 1978-12-18 1980-06-24 Sandoz Ag 1*44dihydropyridine derivative
WO1986002836A1 (en) * 1984-11-12 1986-05-22 Sandoz Ag New use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins
CN101768153A (zh) * 2008-12-30 2010-07-07 上海阳帆医药科技有限公司 制备高血压治疗药物伊拉地平的方法
CN102846609A (zh) * 2011-06-27 2013-01-02 合肥华方医药科技有限公司 抗高血压药物伊拉地平的合成及其制剂
CN102766137A (zh) * 2012-08-07 2012-11-07 四川百利药业有限责任公司 一种高纯度伊拉地平的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108752263A (zh) * 2018-06-08 2018-11-06 威海迪素制药有限公司 一种高纯度硝苯地平结晶的制备方法
CN108752263B (zh) * 2018-06-08 2021-10-26 迪嘉药业集团有限公司 一种高纯度硝苯地平结晶的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103613584B (zh) 2016-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104418841B (zh) 一种光学纯雷贝拉唑及其钠盐的制备方法
CN109369821B (zh) 一种黄芪多糖的高效提取制备方法
CN105566322A (zh) 一种莫西沙星杂质g化合物的制备方法
CN110423219B (zh) 一种四氢异喹啉类化合物拆分的方法
CN103435567A (zh) 缬沙坦的精制方法
CN103613584B (zh) 一种伊拉地平合成产物后处理的方法
CN101768165B (zh) 一种塔拉粉制备鞣花酸的方法
CN106883274A (zh) 唾液酸精制方法
CN103709209B (zh) 异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备方法
CN104530006B (zh) 兰索拉唑的制备方法
CN104557752A (zh) 1,3,5-三(4-叔丁基-3-羟基-2,6-二甲基苄基)-1,3,5-三嗪-2,4,6(1h,3h,5h)-三酮化合物的合成方法
CN104744389A (zh) 从缬沙坦结晶母液中回收缬沙坦甲酯的方法
CN108929348A (zh) 异丙基-β-D硫代半乳糖苷的制备方法
CN104327049B (zh) 右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的制备方法
CN111662229B (zh) 一种磷酸氯喹的制备工艺
CN105461691A (zh) 一种阿折地平的制备方法
CN102040597A (zh) 改进的氨曲南的生产方法
CN105837635B (zh) 一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法
CN103709210A (zh) 异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备工艺
CN103694285B (zh) 一种异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备方法
CN103665064A (zh) 一种制备2,3,4,6-四-氧-苄基-d-吡喃半乳糖的方法
CN103435607A (zh) 一种微波-酶法制备盐酸小檗碱的工艺
CN103864632B (zh) 一种甘氨酸乙酯盐酸盐的生产方法
CN103159818B (zh) 一种猪去氧胆酸的精制方法
CN102766137B (zh) 一种高纯度伊拉地平的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160427

Termination date: 20201127