CN113968855A - 一种治疗血栓性疾病的化合物 - Google Patents

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龙章彪
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Abstract

本发明涉及一种治疗血栓性疾病的化合物。具体地，本发明提供一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其阻转异构体、或其外消旋体、或其多晶型物、或其溶剂合物或或其经同位素标记衍生物。本发明所述的化合物能够特异性地与Src激酶的SH3结构域蛋白后，干扰整合素αIIbβ3与Src激酶结合，进而选择性抑制外向内信号转导，不影响内向外信号转导，从而使得本发明的化合物在抗血栓的同时不影响正常的生理性止血功能，避免出血副作用的出现，能够成为新一代预防和治疗血栓相关心脑血管疾病的有效药物。

Description

一种治疗血栓性疾病的化合物
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地涉及一种治疗血栓性疾病的化合物。
背景技术
目前，心脑血管血栓性疾病如心肌梗塞、脑梗塞等成为严重威胁人类生命 和健康的最主要病因，具有发病率高、死亡率高的特点。据世界卫生组织统计， 每年约有1,200万人过早地被心脑血管疾病夺去了生命，心血管、脑血管疾病的 死亡率为各种疾病死亡率之首，每年死于心脑血管疾病的人数约占全球死亡人 数的1/3。血小板在心脑血管血栓形成中发挥着关键的作用，当血管内皮损伤或 动脉粥样斑块破裂时，血小板活化并通过黏附、伸展、聚集等一系列功能导致 病理性血栓形成，引起受累血管分布区域的心、脑组织缺血性坏死，严重可危 及患者的生命，因此，抗血小板治疗成为治疗心脑血管血栓性疾病的首选。血 栓性疾病中病理性血栓形成的最直接原因是血小板的异常活化聚集，体内各种 血小板激动剂导致的血小板聚集、血栓形成的最终共同通路则是由整合素 αIIbβ3(GPIIb/IIIa)介导，因此，整合素αIIbβ3成为抗血小板治疗的理想靶点。 然而，目前抗血栓药物的难点在于抗血栓的同时抑制了正常的生理性止血功 能，往往同时导致出血副作用。
整合素αIIbβ3属于整合素家族成员，整合素是一类在细胞中广泛存在的跨 膜蛋白，介导细胞与细胞之间(通过结合钙黏蛋白和选择素)，细胞与细胞外 基质(通过结合细胞外基质如纤连蛋白、胶原、层粘连蛋白)的相互作用，参 与细胞的信号转导、黏附、伸展、肿瘤的迁移、止血与血栓形成等一系列生理 和病理过程。整合素是由α亚单位与β亚单位形成的异二聚体，目前在哺乳动物 中共发现18个α亚单位，与8个β亚单位组成24种不同的整合素，其中，整合素β3 可与αIIb和αv亚单位形成两种整合素：αIIbβ3和αvβ3。整合素αIIbβ3主要表达于 血小板及巨核细胞表面，是血小板表面主要的膜受体，在血栓形成以及止血中发挥重要作用；而整合素αvβ3在体内分布广泛，如内皮细胞、破骨细胞、肿瘤 细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等，介导血管形成、骨吸收、肿瘤转移等多种 病理生理过程。
整合素αIIbβ3是由αIIb和β3两个亚基通过非共价键组成的跨膜异二聚体，主要表达于血小板及巨核细胞表面，是血小板表面主要的膜受体，可介导血小板双向信号转 导，因此在血小板活化、维持血小板正常功能以及血栓形成中起关键作用。血小板激 活剂如凝血酶、ADP等与相应受体作用后引起整合素αIIbβ3的构型改变并导致与其配 体即可溶性纤维蛋白原等的亲和力增高，此过程为内向外信号转导，标志性事件是血 小板的非稳定粘附、游离纤维蛋白原结合和可逆聚集等；整合素αIIbβ3被活化并结合 配体，激活外向内信号转导，标志性事件是血小板的稳定粘附、伸展、不可逆聚集、 纤维蛋白凝块回缩等，最终促使血小板相互聚集并形成较为稳定的血栓而完成止血和 血栓形成的生理或病理过程。目前的共识是，止血和血栓形成的实现需要内向外和外 向内信号转导共同参与，而血栓形成的病理过程需要在对抗高血流冲击力条件下增大 血小板栓子，因此，血栓形成对外向内信号转导的依赖性相对更大。
整合素αIIbβ3作为介导血小板活化聚集、血栓形成的最终共同通路，因此是抗血栓药物研究的主要靶点。而事实上，以整合素αIIbβ3为抗血栓药物靶点的研究取得了 重要的进展，目前主要集中于整合素αIIbβ3受体拮抗剂类药物，已获得很好的临床疗 效。目前，经美国食品药物监督管理局(FDA)批准用于临床抗血栓治疗的整合素 αIIbβ3受体拮抗剂类抗血小板药物有三种，即阿昔单抗、埃替巴肽、替罗非班。此类 αIIbβ3受体拮抗剂通过干扰整合素αIIbβ3与其配体的相互作用而特异性地发挥抗血栓 作用。但这一策略仍存在明显问题，αIIbβ3受体拮抗剂药物通过阻止整合素αIIbβ3结 合其配体从而阻断双向信号转导，也就是在发挥抗血栓作用的同时影响了正常的止血 功能。临床实验回顾统计显示，经整合素αIIbβ3拮抗剂类药物治疗的病人中约有2％发 生严重的颅内出血，约有15％发生胃肠道出血，约有5-10％出现腹膜出血，另大约有 60-80％受试患者于股动脉穿刺点出现明显出血。与经典的抗血栓药物阿司匹林、氯吡 格雷一样，整合素αIIbβ3拮抗剂在发挥有效抗血栓作用的同时也导致患者出血风险的 增加，这是目前抗血栓药物最常见也是最重要的副作用。所以，临床上抗血栓药物剂 量的选择还要兼顾其出血副作用的奉献，致使目前难以通过增加抗血栓药物剂量来达 到更好的抗血栓效果。因此，通过开发新一代不影响正常止血功能的抗血栓药物，将 有可能在低风险的前提下获得更强的抗血栓疗效，这代表了抗血栓药物的发展方向。
整合素β3是结合血小板胞内信号分子并调节双向信号转导的主要亚基，其胞内段与信号分子的相互作用参与双向信号转导调控的研究受到学者的广发关注。近年来大 量研究成果提示选择性抑制整合素αIIbβ3外向内信号转导，可抑制病理性血栓形成， 且不引起自发性出血风险。因此，为达成更为合理的抗血栓新策略，科学合理的思路 应该避免直接拮抗αIIbβ3受体而是通过干扰整合素β3与血小板胞内信号分子相互作 用选择性调控外向内信号转导，实现在有效抗血栓的同时尽可能保留生理性止血功 能。因此，目前面临的关键问题是涉及一种可实现临床转化应用的方式，最为可行的 是小分子干扰策略，通过选择性调控人血小板整合素外向内信号转导，而基本上不影 响血小板整合素内向外信号转导，在真正意义上实现有效抗血栓的同时不影响正常止 血功能的抗血栓策略。
整合素αIIbβ3双向信号转导是两条相互联系单又相互区别的信号通路。近年来关于整合素β3胞浆段通过与胞浆信号蛋白分子相互作用调控双向信号转导的研究有了 很大的进展，如β3-endonexin、ILK、talin head domain、kindlin-3等参与内向外信号转 导调控；而c-Src、Gα13、Talin、VPS33B、Shc、JAM-A、Dok-1等参与外向内信号转 导调控。其中，血小板整合素β3与c-Src相互作用的功能和机制研究最为清楚。组成性 结合于整合素β3尾端RGT序列的c-Src在收到激活信号作用是发生激酶活性调变，进而 磷酸化下游信号分子，是已被确认的外向内信号转导最基本的调控途径。现已确证Src 家族基因c-Src、Hck、Fgr、Lyn等(特别是c-Src)缺陷或在Src激酶抑制剂的作用下， 整合素β3T762A突变和β3Δ760-762缺失突变均能抑制外向内信号介导的血小板功能。β3亚 基胞内末端三个氨基酸RGT与c-Src能够发生直接的相互作用，并且人工合成的RGT 多肽能够特异性干扰血小板中整合素β3与c-Src的相互作用，并选择性抑制血小板外向 内信号转导。因此，β3/c-Src相互作用在血小板整合素αIIbβ3介导的外向内信号转导 中发挥非常重要的作用，这已成为学术界的共识。通过人工合成分子靶向β3/c-Src相 互作用进而选择性抑制外向内信号转导具有发展为新一代抗血栓药物的潜能。
血小板在静息状态下，血小板膜的表面大约有8万个整合素αIIbβ3，当激活时血小板α颗粒释放整合素αIIbβ3同时胞内管道系统开放，并转移到膜上，提高数量以增 强止血功能。整合素αIIbβ3由αIIb亚单位和β3亚单位以非共价键结合而成，其中αIIb 亚单位分子量为140kD，由一条重链(含871个氨基酸)和一条轻链(含137个氨基酸) 以二硫键连接,β3亚单位分子量为105kD，是一条由762个氨基酸组成的跨膜多肽。αIIb 与β3亚单位均由较长的胞外段、跨膜的α螺旋以及较短的胞内段组成。整合素胞外段 可以与纤维蛋白原、vWF因子等配体结合，它与配体的结合能力并非仅由胞外段调控， 而是胞外、跨膜、胞内三部分均参与调节。电镜发现，两个亚单位的胞外段都有一个 N端与配体结合的“头部”，连接在较长的C端的“腿部”上，再与跨膜段以及胞浆段连接。
晶体衍射进一步发现，α亚单位的“头部”由七个叶片状的折叠组成β-螺旋桨状结构域(β-propeller)，“腿部”由“thigh”、“Calf-1”和“Calf-2”结构域组成，并在“thigh” 与“Calf-1”两个结构域之间形成腿的膝部；β亚单位的的“头部”由βA结构域以及类免 疫球蛋白的“Hybrid”结构域组成，“腿部”由一个PSI(plexin-semaphorin-integrin，丛状 蛋白-信号素-整合素)结构域，四个EGF(epidermal growth factor，表皮生长因子) 结构域以及一个β尾部结构域组成，并在“EGF-1”与“EGF-2”两个结构域之间形成腿的 膝部。当整合素静息时，两个亚单位的腿部均呈“V”字型屈曲状态，使得亚单位的头 部靠近细胞膜，遮蔽了与配体的结合位点，整合素αIIbβ3与配体的亲和力较低。当血 小板激动剂如凝血酶、二磷酸腺苷等与血小板膜上的相应受体作用后，通过一系列信 号转导，踝蛋白头部与整合素β3胞浆近膜段结合，破坏维系αIIbβ3静息状态 αIIbR995-β3D723之间的盐桥。整合素αIIbβ3的空间构象发生改变，由“屈曲”转变为“伸 展”状态。配体结合位点暴露，对配体亲和力增加，这一过程称之为“内向外”信号转 导(inside-out signaling)，功能上表现为血小板结合可溶性纤维蛋白原、血小板初步 黏附以及一相聚集。构象改变后的整合素αIIbβ3受体发生集簇，与激酶和锚定蛋白聚 集、结合，导致钙内流、蛋白酪氨酸磷酸化、骨架蛋白重组等一系列信号转导，这个 过程称之为“外向内”信号转导(outside-in signaling)，功能上表现为血小板的稳定黏 附和伸展、二相聚集、纤维蛋白凝块回缩。整合素αIIbβ3通过这样的双向信号转导来 完成其在血栓与止血中的作用，内向外信号转导完成整合素的初步活化，初步黏附和 可逆聚集，基本实现止血功能，而外向内信号转导实现血小板的伸展、不可逆聚集、 纤维蛋白凝块形成牢固血栓，更多在血栓形成中发挥作用。
整合素αIIbβ3的胞浆段很短，但却能够和许多胞内蛋白以及激酶结合，发挥调节整合素αIIbβ3信号转导的重要作用，与β3胞浆段相互作用的蛋白有细胞骨架蛋白踝蛋 白、α辅肌动蛋白、细丝蛋白和肌球蛋白等，激酶有Src激酶家族，整合素连接激酶 (ILK)，粘着斑激酶(FAK)等，调节蛋白有β3-内联蛋白和细胞附着蛋白-1。近年 来，Src激酶在整合素αIIbβ3双向信号转导尤其是外向内信号转导中所起的作用引起了 众多学者的兴趣。Src激酶是SFK(Src家族激酶蛋白)家族的一员，SFK家族共包含9 个成员，其中的Src、Fyn、Yes广泛存在于体内的各个组织，对于细胞的生长、发育、 分化等起着重要的调控作用，当小鼠缺失这三种激酶时则因发育缺陷而胚胎死亡。Src 激酶从N端到C端由SH3、SH2、激酶区、C末端区结构域组成，Csk激酶可以结合在SH2 结构域上并且磷酸化Src激酶C末端上的Y527，从而维持Src激酶封闭构象，使其处于 非活化状态。在某些信号刺激下，Csk激酶可以离开Src激酶的SH2结构域，Y527从而 发生去磷酸化，并且使得Src激酶的Y416发生磷酸化，从而使Src具有激酶活性并可以 磷酸化下游底物，参与细胞的信号转导。
目前的研究显示，Src激酶的SH3结构域与整合素β3C末端的RGT三个氨基酸形成组成性结合。血小板在静息状态下，β3-Src(SH3)-Src(SH2)-Csk形成复合物，构成整 合素αIIbβ3外向内信号转导的基础。当小鼠血小板缺乏Src激酶时，整合素αIIbβ3的外 向内信号转导受到抑制，而用Src激酶抑制剂作用于血小板，其外向内信号转导也受 到明显抑制。当整合素活化后的外向内信号转导中，Src激酶与β3C末端的RGT序列 相互作用，并且发生β3胞浆段Y747和Y759的磷酸化，成为外向内信号转导的重要事 件。当在CHO细胞中转入αIIbβ3Δ759，较αIIbβ3的CHO细胞其外向内信号明显受抑， 而在小鼠中敲除整合素αIIbβ3-RGT序列其外向内信号明显受损，Y747和Y759磷酸化 受抑。Ablooglu,A.J.等建立了整合素αIIbβ3Δ759转基因小鼠，即RGT敲除小鼠。结 果显示，和对照小鼠相比，RGT敲除小鼠血小板在固相纤维蛋白原上的伸展受抑；纤 维蛋白凝块回缩也收到抑制；Y747的磷酸化受损；但在PAR4及糖蛋白VI作为激动剂 的游离纤维蛋白原结合不受影响。体内实验证实，RGT敲除小鼠可避免FeCl3刺激颈 动脉导致的血栓形成；在切尾实验中，部分小鼠出血时间延长，但是没有出现自发性 出血、手术后大出血、血便、血尿、贫血等情况。敲除整合素αIIbβ3的RGT序列可以 影响c-Src激酶参与的αIIbβ3信号转导，可避免动脉血栓形成；抑制了整合素αIIbβ3的 外向内信号转导，而对内向外信号转导仅有部分影响。
实验研究发现，合成模拟整合素β3C末端RGT序列的寡肽(RGT肽)，并通过十 四烷酰化修饰(Myr-RGT肽)，使该寡肽获得穿透细胞膜的能力，将RGT肽作用于人 血小板，然后观察血小板的黏附、伸展、聚集、游离纤维蛋白原结合能力等与整合素 αIIbβ3外向内和内向外信号转导相关功能。十四烷酰化修饰的RGT肽呈剂量依赖性抑 制正常人血小板在固相纤维蛋白原上的稳定黏附和伸展；将Myr-RGT肽与血小板共同 孵育会抑制纤维蛋白凝块回缩。此外，Myr-RGT肽能够抑制由ADP、凝血酶以及瑞斯 托霉素诱导的血小板二相聚集(不可逆聚集)，但对一相聚集(可逆聚集)则基本没 有影响。Myr-RGT肽孵育后的血小板经凝血酶刺激后膜表面CD 62P表达明显减低。 这些研究结果表明，经Myr-RGT肽处理后血小板整合素αIIbβ3的外向内信号转导介导 的相关功能受到抑制。同时与整合素αIIbβ3内向外信号转导介导的相关血小板功能则 不受影响，包括血小板一相聚集以及游离纤维蛋白原的结合。这些研究表明Myr-RGT 肽作用后，血小板中整合素αIIbβ的内向外信号转导途径未被阻断，模拟整合素β3胞 浆段末端三个氨基酸(RGT)序列的合成肽可选择性抑制外向内信号转导，而不影响 内向外信号转导(CN200610117991.7)。发明人近期的研究成果进一步证实人工合成 的RGT肽在流体状态的高剪切力下抑制血小板血栓形成，并证明这种靶向c-SrcSH3 结构域的人工合成的RGT多肽并不直接影响c-Src的活性,因此不影响胞内其他不处于整合素β3信号转导通路上的c-Src的活性(201811037039.5)。
通过Myr-RGT阐述了干扰整合素αIIbβ3RGT序列与Src激酶SH3结构域的结合可 以选择性抑制外向内信号转导，该机制研究为应用研究奠定了基础。但由于模拟肽受 到低效能的限制，难以应用到体内，成为药物化乃至应用到临床的重大障碍。所以亟 需探索、寻找一批新的小分子化合物，能够以该结合位点作为靶点，并且足够高效应 用到体内。因此，通过人工合成小分子化合物靶向β3/c-Src相互作用进而选择性抑制 外向内信号转导，不影响内向外信号转导，具有发展为新一代抗血栓药物的潜能。
综上，目前抗血栓药物研发的最大难题在于，该类药物研发的难点是能够将同步发生的血小板血栓形成和止血功能分开，即将血小板的外向内信号转导和内向外信号 转导区分开来进行抑制，虽然目前有研究发现一些寡肽或多肽能够选择性抑制血小板 外向内信号(与血栓形成有关)而对内向外信号(与止血功能有关)影响较小，但是 由于该类模拟肽透膜性较差，利用效能较低，难以应用到体内，成药性较差，成为药 物化乃至应用到临床的重大障碍。目前尚无针对β3与c-Src蛋白-蛋白相互作用的抑制 剂的报道。
因此，本领域需要开发一种针对Src激酶靶点的药物，干扰整合素αIIbβ3与Src激酶结合，进而选择性抑制外向内信号转导，不影响内向外信号转导，使得该药物在抗 血栓的同时不影响正常的生理性止血功能，避免出血副作用的出现，同时针对整合素 靶点使得药物能够具有多种治疗作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在抗血栓的同时不影响正常的生理性止血功能的结构新颖的化合物。
本发明的第一方面，提供一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其 对映异构体、或其非对映异构体、或其阻转异构体、或其外消旋体、或其多晶型物、 或其溶剂合物或或其经同位素标记衍生物：
Figure BDA0002601171980000051
Z1为N或CR1；
Z2为N或CR2；
Z3为N或CR3；
Z4为N或CR4；
条件是Z1、Z2、Z3和Z4的0、1、或2个各自独立地为为N；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷 基、Ga、-ORa、-OC(O)Rd、-OC(O)NRbRc、-SRa、-S(O)2Rd、-S(O)2NRbRc、-C(O)Rd、 -C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NRbRc、-N(Re)C(O)Rd、-N(Re)S(O)2Rd、-N(Re)C(O)ORd、 -N(Re)C(O)NRbRc、-N(Re)S(O)2NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-Ga、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rd、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rd、-(C1-C6亚 烷基)-S(O)2NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷 基)-C(O)NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rd、-(C1-C6亚烷 基)-N(Re)S(O)2Rd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRbRc、 -(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-CN、取代或未取代的C6-C16芳基、 取代或未取代的5-16元杂芳基，取代或未取代的C6-C16芳基-C1-C4烷基-、取代或未取 代的5-16元杂芳基-C1-C4烷基-，其中，所述取代是指基团上的一个或多个(优选地1、2、3或4个)氢各自独立地被选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代 烷基、C3-C6环烷基；或者，Z3为CR3，Z4为CR4，R3和R4连接形成C6-C12芳环；或者， Z1为CR1，Z2为CR2，R1和R2连接形成C6-C12芳环；
R5为-CN、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-N(Re)C(O)Rd；
X独立地为-NRx-、-O-、或-S-；其中，Rx为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、C1-C6卤代烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、Gb、-(C1-C6亚烷基)-Gb；
Y独立地为-NH-、-O-或-S-；
R6为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gb；
Ra、Rb、Rc、和Re各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gb、 C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、或者被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基为-ORz1、-NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、 -S(O)2NRz1Rz2、和Gb；
Rd为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gb、C1-C6烷基、或者被一个取代 基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-ORz1、-NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、 -S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和Gb；
Rz1和Rz2各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Ga和Gb各自独立地为C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-10元杂环、C3-C10环烷基、或 C3-C10环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
Rv为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、-ORh、 -OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)-5-12元单 环杂环、-C(O)-5-12元单环杂芳基、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、 -N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)ORi、-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷 基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rh、-(C1-C6亚烷 基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷 基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷 基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)ORi、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、 或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rz1、Rz2各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Rh、Rj、Rk各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和Ri在每次出现时 独立地为C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Ri为C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
所述的杂环、杂芳基的杂环上各自独立地具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，Z1为N或CR1。
在另一优选例中，Z2为N或CR2。
在另一优选例中，Z3为N或CR3。
在另一优选例中，Z4为N或CR4。
在另一优选例中，R1、R2、R3和R4至少一个不为氢。
在另一优选例中，Z1、Z2、Z3和Z4至少一个不为N。
在另一优选例中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C4烷基-O-、 C6-C12芳基-O-、5-12元杂芳基-O-、C6-C16芳基、C1-C4烷基取代的C6-C16芳基、卤 素取代的C6-C16芳基、C1-C4烷基取代的5-16元杂芳基、卤素取代的5-16元杂芳基、 5-16元杂芳基、C3-C8环烷基-O-、卤素、C3-C8环烯基、卤代或未取代的C3-C8环烷基、 C6-C16芳基-C1-C4烷基-、5-12元杂芳基-C1-C4烷基-、苯并C5-C8环烷基、苯并C5-C8环 烯基；或者，Z3为CR3，Z4为CR4，R3和R4连接形成C6-C12芳环；或者，Z1为CR1，Z2为CR2，R1和R2连接形成C6-C12芳环。
在另一优选例中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷基取代的萘基、C6-C12芳基、5-16元杂芳基、卤素取代的萘基(优选单卤素 取代的萘基)、C3-C8环烷基-O-、C6-C12芳基-O-、5-12元杂芳基-O-、蒽基、卤素、苯 丙吡喃基、C3-C8环烯基、二卤代或未取代的C3-C8环烷基、C6-C12芳基-C1-C4烷基-、 苯并C5-C6环烷基；或者，Z3为CR3，Z4为CR4，R3和R4连接形成C6-C12芳环；或者， Z1为CR1，Z2为CR2，R1和R2连接形成C6-C12芳环。
在另一优选例中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、羟基、氨基、甲氧基、单甲 基萘基、异喹啉基、喹啉基、单卤代萘基、苯基、萘基、环戊基-O-、环己基-O-、蒽 基、卤素(如溴)、苯丙吡喃基、
Figure BDA0002601171980000061
环戊烯基、环己烯基、环庚烯 基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、苯甲基、苯并环戊基、苯并环庚烯基、二卤 代环己基、吡啶基、吡啶基-O-；或者，Z3为CR3，Z4为CR4，R3和R4连接形成苯环； 或者，Z1为CR1，Z2为CR2，R1和R2连接形成苯环。
在另一优选例中，所述的C1-C4烷基取代的萘基为C1-C4烷基单取代的萘基。
在另一优选例中，所述的萘基为
Figure BDA0002601171980000071
在另一优选例中，所述的单甲基萘基为
Figure BDA0002601171980000072
Figure BDA0002601171980000073
在另一优选例中，所述的异喹啉基为
Figure BDA0002601171980000074
在另一优选例中，所述的喹啉基为
Figure BDA0002601171980000075
在另一优选例中，所述的单卤代萘基为
Figure BDA0002601171980000076
Figure BDA0002601171980000077
在另一优选例中，所述的蒽基为
Figure BDA0002601171980000078
在另一优选例中，所述的苯丙吡喃基的结构为
Figure BDA0002601171980000079
在另一优选例中，所述的苯并环戊基为
Figure BDA0002601171980000081
在另一优选例中，所述的二卤代取代的环己基为
Figure BDA0002601171980000082
在另一优选例中，所述的环庚基为
Figure BDA0002601171980000083
在另一优选例中，所述的苯并环庚烯基为
Figure BDA0002601171980000084
在另一优选例中，所述取代是指基团上的一个或多个(优选地1、2、3或4个)氢 各自独立地被取代基取代。
在另一优选例中，所述的C6-C16芳基为C6-C12芳基。
在另一优选例中，所述的5-16元杂芳基为5-12元杂芳基。
如本文所用，
Figure BDA0002601171980000085
为取代位点。
在另一优选例中，X独立地为-NRx-、-O-、或-S-；其中，Rx为氢、C1-C6烷基、 C6-C12芳基、5-12元杂芳基。
在另一优选例中，X独立地为-NRx-、-O-、或-S-；Rx为氢、甲基、丙基、苯基。
在另一优选例中，Ra为C1-C6烷基。
在另一优选例中，Ra为乙基。
在另一优选例中，Rb、Rc和Re各自独立地为氢、C1-C6烷基。
在另一优选例中，Rb、Rc和Re各自独立地为氢、甲基。
在另一优选例中，Rd为C1-C6烷基。
在另一优选例中，Rd为甲基。
在另一优选例中，R5为-CN、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-N(Re)C(O)Rd；其中，Ra为C1-C6烷基；Rb、Rc和Re各自独立地为氢、C1-C6烷基；Rd为C1-C6烷基。
在另一优选例中，R5为-CN、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-N(Re)C(O)Rd；其中，Ra为C1-C4烷基；Rb、Rc和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；Rd为C1-C4烷基。
在另一优选例中，Y独立地为-NH-或-S-。
在另一优选例中，R6为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。
在另一优选例中，R6为氢、乙基。
在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的一种或多种特征：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、羟基、氨基、甲氧基、单甲基萘基、异喹啉基、 喹啉基、单卤代萘基、苯基、萘基、环戊基-O-、环己基-O-、蒽基、卤素(如溴)、 苯丙吡喃基、
Figure BDA0002601171980000091
环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环丙基、环戊基、 环己基、环庚基、苯甲基、苯并环戊基、苯并环庚烯基、二卤代环己基、吡啶基、吡 啶基-O-；或者，Z3为CR3，Z4为CR4，R3和R4连接形成苯环；或者，Z1为CR1，Z2为 CR2，R1和R2连接形成苯环；
X独立地为-NRx-、-O-、或-S-；Rx为氢、甲基、丙基、苯基；
Ra为C1-C6烷基；
Rb、Rc和Re各自独立地为氢、C1-C6烷基；
Rd为C1-C6烷基；
R5为-CN、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-N(Re)C(O)Rd；其中，Ra为C1-C4烷基；Rb、 Rc和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；Rd为C1-C4烷基；
Y独立地为-NH-或-S-；
R6为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
Figure BDA0002601171980000092
Figure BDA0002601171980000101
Figure BDA0002601171980000111
本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述的组合物包含：
(a)如本发明第一方面所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其 对映异构体、或其非对映异构体、或其阻转异构体、或其外消旋体、或其多晶型物、 或其溶剂合物或或其经同位素标记衍生物；和
(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其阻转异构体、或其外消旋体、或其多晶型物、或其溶 剂合物或或其经同位素标记衍生物的含量为0.01-99.99wt.％，较佳地0.1-99.9wt.％，更 佳地1-99wt.％，更佳地5-95wt.％，更佳地10-90wt.％，更佳地20-80wt.％，最佳地30-70 wt.％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含预防和/或治疗血栓的药物。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型为口服制剂或肠道外给药制剂(如注射剂、 输液剂)。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂。
在另一优选例中，所述药物组合物为控释型、缓释型制剂或纳米制剂。
本发明第三方面，提供一种如本发明第一方面所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其阻转异构体、或其外消旋 体、或其多晶型物、或其溶剂合物或或其经同位素标记衍生物的用途，用于制备组 合物或制剂，所述组合物或制剂用于选自下组的一个或多个用途：(1)选择 性抑制整合素β3与Src激酶相互作用介导的外向内信号转导；(2)预防和/ 或治疗整合素β3与Src激酶相互作用介导的外向内信号转导相关的疾病；(3) 预防和/或治疗血栓。
在另一优选例中，所述抑制整合素β3与Src激酶相互作用包括抑制整合素β3 与Src激酶的SH3结构域的相互作用。
在另一优选例中，所述的选择性抑制整合素β3与Src激酶相互作用介导的外 向内信号转导是指选择性抑制整合素β3与Src激酶相互作用介导的外向内信号 转导但不影响内向外信号转导。
在另一优选例中，所述的整合素β3与Src激酶相互作用是指血小板中的整合 素β3与c-Src激酶相互作用。
在另一优选例中，所述的整合素β3为整合素αIIbβ3和/或整合素αvβ3的β3。
在另一优选例中，所述的整合素β3与Src激酶相互作用介导的外向内信号转 导相关的疾病选自下组：血栓、肿瘤、骨质疏松、内皮细胞介导的血管形成， 或其组合。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗血栓在实现抗血栓的同时，不影响 出血或改善出血。在另一优选例中，所述的改善出血包括抑制出血、不增加出 血风险、降低出血风险、不会引起出血副作用和/或不影响止血功能。
在另一优选例中，所述的止血功能包括血小板止血功能。
在另一优选例中，所述的止血包括生理性止血。
在另一优选例中，所述的血栓为心脑血管性疾病血栓，所述的血栓为心脑 血管性疾病血栓选自下组：心肌梗塞血栓、脑梗塞血栓、缺血性卒中、动脉粥 样硬化血栓，或其组合。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗血栓包括选自下组的一种或多种方 式进行：
(3-1)抑制血小板在固相纤维蛋白原上的伸展功能；
(3-2)抑制血小板的聚集、粘附和/或伸展；
(3-3)抑制纤维蛋白凝块回缩；
(3-3)不影响血小板结合游离纤维蛋白原结合功能。
在另一优选例中，所述抑制血小板的聚集包括抑制血小板的一相或二相聚 集
在另一优选例中，所述的组合物或制剂为药物组合物或制剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂还包括其它抗血栓药物、其它抗肿 瘤药物、其它治疗骨质疏松药物、和/或其它抗血管形成药物。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为片剂、注射剂、输液剂、 膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球或膜剂。
本发明第四方面，提供一种预防和/或治疗血栓的方法，所述的方法包括步骤：
给需要的对象施用如本发明第一方面所述的式I所示的化合物、或其药学上可 接受的盐、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其阻转异构体、或其外消旋体、 或其多晶型物、或其溶剂合物或或其经同位素标记衍生物，从而预防和/或治疗血 栓。
在另一优选例中，所述对象为人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、 狗、猫等)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇 幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为化合物的表面等离子共振(SPR)实验结果。
图2为化合物对血小板伸展的抑制作用，化合物能够浓度依赖性抑制血小板伸展。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过大量筛选，意外地发现一类式I所示 的化合物能够特异性地与Src激酶的SH3结构域蛋白后，干扰整合素αIIbβ3与Src激酶 结合，进而选择性抑制外向内信号转导(与血栓形成有关)，不影响内向外信号转 导(与止血功能有关)，从而使得本发明的化合物在抗血栓的同时不影响正常的生 理性止血功能，避免出血副作用的出现。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义， 还包括半封闭式、和封闭式定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上 由……构成”。
如本文所用，“Src激酶”为Src kinase，是一种非受体酪氨酸激酶。
如本文所用，“SH3”、“SH3结构域”、“SH3结构域蛋白”、“SH3 蛋白”可互换使用。
应当理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明的化合物上的取代基和 取代型式以产生化学上稳定的化合物，所述化合物可以通过本领域己知的技术 以及下文所阐述的方法合成。如果被超过一个(多个)取代基团取代，应当理 解，这多个基团可以是在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用，术语“取代”或“取代的”是基团上的氢原子被非氢原子基团取 代，但需要满足其化合价要求并且由取代生成化学稳定的化合物，即不会自发 进行诸如环化、消除等转变的化合物。
如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换，其它类似定义 的含义相同。
如本文所用，
Figure BDA0002601171980000141
表示基团的连接位点。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃 基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C6烷基)指所 述的烷基含有1-6个碳原子，例如，C1-C6烷基指含有1-6个碳原子的烷基，代表 性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“亚烷基”指烷基去掉一个氢形成的基团，烷基为如上本 文所定义。C1-C6亚烷基代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚 异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“烯基”是指直链或支链，具有至少一个碳-碳双键的碳链 基团。当烯基前具有碳原子数限定(如C2-C6)时，指所述的烯基含有2-6个碳原子。 例如，C2-C6烯基指含有2-6个碳原子烯基，包括乙烯基、丙烯基、1,2-丁烯基、 2,3-丁烯基、丁二烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。 所述的炔基可以是直链或支链的，或其组合。当炔基前具有碳原子数限定(如 C2-C6炔基)时，指所述的炔基含有2-6个碳原子。例如，术语“C2-C6炔基”指具 有2-6个碳原子的直链或支链炔基，包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、 异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4 个)氢被卤素取代，所述的烷基和卤素如上所定义，当烷基前具有碳原子数限定 (如C1-C6卤代烷基)指所述的烷基含有1-6个碳原子，例如，C1-C6卤代烷基指含 有1-6个碳原子的卤代烷基，代表性实例包括但不限于-CF3、-CHF2、单氟代异 丙基、双氟代丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”指具有饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环 或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C12)时，指所述的 环烷基具有3-12个环碳原子。在一些优选实施例中，术语“C3-C8环烷基”指具有 3-8个环碳原子的饱和单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、 或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环 基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系 统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的 全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一 个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连 接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具 有完全共轭的π电子系统。所述环烷基的环烷环可以稠合于芳香环，但连接位 点位于环烷环上，不能在芳香环上。
如下是环烷基的代表性实例，包括但不限于：
Figure BDA0002601171980000151
如本文所用，术语“环烯基”指环烷基的环烷环上具有一个多个双键，但双 键不能构成具有共轭的π电子体系的环，连接位点位于一个双键的碳原子上。 所述的环烷基如上所定义，所述环烯基的环可以稠合于芳香环，但连接位点不 能在芳香环上。
如本文所用，术语“卤代环烷基”是指环烷基的一个或多个(优选为1、2、3 或4个)氢被卤素取代，所述的环烷基和卤素如上所定义，当环烷基前具有碳原 子数限定(如C3-C8卤代烷基)指所述的环烷基含有3-8个环碳原子，例如，C3-C8 卤代烷基指含有3-6碳原子的卤代环烷基，代表性实例包括但不限于单氟代环丙 基、单氯代环丁基、单氟代环戊基、双氟代环庚基，或类似基团。
术语“烷氧基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷 氧基前具有碳原子数限定，如C1-C4烷氧基基指所述的烷氧基中的烷基具有1-4 个碳原子。烷氧基的代表性示例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、叔丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，所述的卤代烷基如上所 定，例如，C1-C6卤代烷氧基指含有1-6个碳原子的卤代烷氧基，代表性实例包 括但不限于、单氟代甲氧基、单氟代乙氧基、双氟代丁氧基、或类似基团。
术语“杂环”又称为“杂环烷环”，是指完全饱和的或部分不饱和的的环(包 含但不限于如3-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环系统)，其中至少有一个杂 原子存在于至少有一个碳原子的环中。当杂环前有元数限定时，指的是杂环的 环原子个数，例如3-16元杂环指的是具有3-16个环原子的杂环。每个含有杂原 子的杂环上可以带有一个或多个(如1，2，3或4个)杂原子，这些杂原子各自独 立地选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子 也可以被季铵化。杂环可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基 上。典型的单环杂环烷环包括但不限于氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷、咪唑啉环、 咪唑烷环、四氢呋喃环、哌啶环、哌嗪环、2-氧代哌嗪环、2-氧代哌啶环、4- 哌啶酮环、四氢吡喃环、吗啡啉环、硫代吗啡啉环、硫代吗啡啉亚砜环、硫代 吗啡啉砜环、1,3-二噁烷环和四氢-1,1-二氧噻吩环等。多环杂环烷环包括螺环、 稠环和桥环的杂环环；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环任选与其他环通 过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其它环烷环、杂 环进一步并环连接。
术语“芳环”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗 邻碳原子对的环)，是一种芳香环状烃，当芳环前面具有碳原子数限定，如 C6-C12芳环，则指所述的芳环具有6-12个环碳原子，例如苯环和萘环。所述芳 环可以稠合于其它环状(包括饱和或不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧、 或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。如 下是芳环代表性实例，包括但不限于：苯环、萘环、蒽环，或类似环。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗 邻碳原子对的环)基团，是一种芳香环状烃类化合物基团，当芳基前面具有碳原 子数限定，如C6-C12芳基，则指所述的芳基具有6-12个环碳原子，例如苯基和 萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和或不饱和环)，但不能含 有杂原子如氮、氧、或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的 环上的碳原子上。如下是芳基代表性实例，包括但不限于：
Figure BDA0002601171980000161
术语“杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环 系基团，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、 三环的或多环的)，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个多个(如1、2、3、4 个)各自独立选自下组的杂原子：氧、硫和氮。当杂芳基前有元数限定时，指的 是杂芳基的环原子个数，例如5-12元杂芳基指的是具有5-12个环原子的杂芳基， 代表性的例子包括但不限于：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、 噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、 三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。所述杂芳环可以稠合于其它环状基团(包括 饱和或不饱和环)，同时连接母体的点必须在杂芳环上。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"表示-NO2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"表示-OH。
在本说明书中，应解释为所有取代基为未取代的，除非在本文中明确描述 为“取代的”。术语“取代”是指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代 基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现 的取代基，优选地，所述的取代是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、 4或5个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8 卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C4 羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷 氧基、C1-C8卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基。除 非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一 个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。
在本发明中，术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或者保护 对象免于获得疾病的方法。本文中使用的"预防"还包括延迟疾病和/或它的附随 症状的发作和降低对象的得病的风险。
本发明所述的“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，或消除疾病，并不需要 100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述的组合物、 药盒、食品盒或保健品盒、活性成分组合时观察到的水平相比，本发明所述组 合物或药物组合物通过抑制线粒体氧化磷酸化通路将相关疾病(如肿瘤)及其并 发症减轻、抑制和/或逆转了例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、或 至少约80％。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”、“式I所示的化合物”、“式I化合物”、“本 发明式I化合物”或“本发明式I所示的化合物可互换使用，指具有式I所示的化合物、 或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其阻转异构体、或 其外消旋体、或其多晶型物、或其溶剂合物或或其经同位素标记衍生物，
Figure BDA0002601171980000171
其中，各基团的定义如上文本发明第一方面所述。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
在另一优选例中，所述化合物优选为实施例中所制备的化合物。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物 的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物 与酸形成的盐，适合形成盐的酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、 硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富 马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸， 苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发 明化合物与碱形成的金属盐，适合形成盐的碱包括(但并不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱、氨水、三乙胺、二乙胺等有 机碱。
本发明所述的如式I所示化合物可通过常规方法转化为其药学上可接受的 盐，例如，可将相应的酸的溶液加入到上述化合物的溶液中，成盐完全后除去 溶剂即得本发明所述化合物的相应的盐。
制备方法
下面更具体地描述本发明式I所示的化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发 明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合 成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
典型地，本发明化合物的制备工艺流程如下，其中所用原料和试剂如无特殊说明，均可通过商业途径购买。
示例性地，本发明式I所示的化合物是如下制备的：
总方案：
Figure BDA0002601171980000181
在方案中给出了制备通式IA化合物的方法。其中，Z1、Z2、Z3、Z4、X、Y和R5的定义如上所述。
合成I-2：将底物(式I-1)，溴化试剂，与引发剂置于有机溶剂中反应。所述溴 化试剂的实例包括但不限于单质溴，无机溴化物(氢溴酸，溴化钠等)，N-溴代丁二 酰亚胺(NBS)，过溴化吡啶氢溴酸盐(PHP)，二溴海因(DBDMH)和四溴环酮(TBCO)等， 优选NBS。所述引发剂的实例包括但不限于有机过氧化物，如过氧化环己酮、过氧化 苯甲酰(BPO)、叔丁基过氧化氢等，偶氮类引发剂，如偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈 等，优选BPO。有机溶剂实例包括但乙腈、氯仿、四氯化碳等，优选氯仿。反应温度 的实例包括从室温到回流，优选回流。
合成I-3：将I-2与叠氮化钠置于有机溶剂中反应。所述有机溶剂例如但不限于N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二氧六环等、优选N,N-二甲基甲 酰胺(DMF)。反应温度的实例包括从-20度到回流，优选室温。
合成I-4：以I-3为底物，根据本领域熟知的常规方法制备而得。根据具体底物优选Pd/C催化加氢反应或staudinger reaction，所述有机溶剂例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二氧六环、甲醇，乙醇，优选THF。反应 温度的实例包括从室温度到回流，优选室温或回流温度。
合成IA：将底物(式I-4)，1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(Y定义为NH时)，与碱置于有 机溶剂中反应。所述碱的实例包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢 氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、钠氢(NaH)、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,5- 二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，优选碳酸钾；所述有机溶 剂例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二氧六环、 二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、氯仿，甲醇，乙醇等，优选乙腈。反应温 度的实例包括从室温度到回流，优选室温。或将底物(式I-4)，硫脲(Y定义为S时)， 置于有机溶剂中加热反应，所述有机溶剂例如但不限于甲醇，乙醇、N,N-二甲基甲酰 胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二氧六环、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷 (DCE)、氯仿等，优选乙醇。反应温度的实例包括从室温度到回流，优选回流。
其中合成1-1有如下路线：
路线A：
Figure BDA0002601171980000182
在路线A中给出了制备通式1-2-1化合物的方法。
关吲哚环，其中，Z1、Z2、Z3、Z4和R5的定义与前文一致。
合成1-1-A：将底物，CuI，乙酰乙酸乙酯和四氮唑乙酸与碱置于有机溶剂中。反 应所述碱的实例包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁 醇钾、叔丁醇钠、钠氢(NaH)、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,5-二氮杂二环 [5.4.0]十一-5-烯，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，优选碳酸钾；所述有机溶剂例如但不 限于二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 四氢呋喃(THF)、乙腈、二氧六环等，优选DMSO。反应温度的实例包括从50度到 回流，优选100度。
路线C：
Figure BDA0002601171980000191
在路线C中给出了制备通式1-2-3化合物的方法。
甲基化---烷基化
其中，Z1、Z2、Z3、Z4和R5的定义与前文一致。
合成A-1：在-60度下，将底物与碱置于有机溶剂中，滴加碘甲烷。反应所述碱的 实例包括但不限于二异丙基氨基锂(LDA)，正丁基锂(n-BuLi)等，优选LDA；所 述有机溶剂例如但不限于四氢呋喃(THF)、乙腈、二氯甲烷(DCM)等，优选THF。 反反应温度的实例包括从-60度到回流，优选-60度滴加，后室温搅拌。
合成1-1-C：将A-1，AlCl3与乙酰氯置于有机溶剂中。所述有机溶剂例如但不限 于乙腈、二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、氯仿等，优选DCM。反应温度的 实例包括从0度到回流，优选0度。
其中合成1-4有如下路线：
路线D：
Figure BDA0002601171980000192
在路线D中给出了制备通式1-4-1化合物的方法。
关吲哚环---甲基化---去保护
其中，Z1、Z2、Z3、Z4和R5的定义与前文一致。
合成D-1：将底物，4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丁酸乙酯，四氮唑乙酸，碘化 亚铜与碱置于有机溶剂中。反应所述碱的实例包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、 氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、钠氢(NaH)、三乙胺、二异丙基乙基 胺、吡啶、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，优选碳酸钾； 所述有机溶剂例如但不限于二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二氧六环等，优选DMSO。反应 温度的实例包括从50度到回流，优选100度。
合成D-2：将D-1，甲基化试剂与碱置于有机溶剂中。反应所述甲基化试剂的实例包括但不限于碘甲烷，硫酸二甲酯，重氮甲烷等，优选碘甲烷。反应所述碱的实例包 括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、 钠氢(NaH)、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、1,5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯， 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，优选碳酸铯；所述有机溶剂例如但不限于二甲亚砜 (DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、 乙腈、二氧六环等，优选DMSO。反应温度的实例包括从0度度到回流，优选室温。
合成1-4-D：以1-3为底物，根据本领域熟知的常规脱保护方法制备而得，优选的脱保护试剂为三氟乙酸(TFA)，优选的溶剂为DCM。
每一独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所用特定反应物和所有反应物中存在的取代基改变。除非另外规定，溶剂、温度和其他反应条件可以由本领域技 术人员容易选择。具体步骤提供在合成实施例部分。反应可以常规方式进一步处理， 例如通过从残留物除去溶剂并根据本领域通常已知的方法例如但不限于结晶、蒸馏、 萃取、研磨和色谱进一步纯化。除非另外说明起始原料和反应剂是可商业购买的或者 可以由本领域技术人员从可购买的材料使用化学文献描述的方法制备。
常规试验，包括适当调节反应条件、合成路线的反应剂和顺序、任意化学官能团的保护、其可以不与反应条件相适应，和在该方法的反应顺序的适当点进行脱保护， 均包括在本发明范围内。适当保护基和使用这样的适当保护基进行保护和脱保护不同 取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例发现在T.Greene and P.Wuts, ProtectingGroups in Chemical Synthesis(第三版)，John Wiley&Sons,NY(1999)， 其以整体并入本文作为参考。本发明化合物的合成可以由类似于上文和具体实施例中 描述的合成方案中描述的那些方法来实现。
起始材料如果不可从商业渠道购买，可以由选自下列的步骤制备：标准有机化学技术、类似于合成已知结构类似物的技术、或类似于上述方案或合成实施例部分描述 的步骤的技术。当需要本发明化合物的光学活性形式时，其可以由进行本文所述步骤 之一使用光学活性起始材料(例如通过适当反应步骤的不对称诱导制备)获得，或者 通过使用标准步骤(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分化合物或中间体的立体异 构体混合物获得。
类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可以由使用纯几何异构体作为起始材料进行上述步骤之一获得，或者通过使用标准步骤，例如色谱分离拆分化合 物或中间体的几何异构体混合物获得。
Src和c-Src
Src作为一个癌基因蛋白起初发现于Rous肉瘤逆转录病毒(retrovirus roussarcoma virus)，随后发现在细胞中普遍存在高度保守并与其同源的v-Src。
Src激酶家族是具有酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinase，PTK)活性的蛋白质，其中c-Src是Src激酶家族的一个重要组成部分。
用途
本发明提供一种本发明所述化合物的用途，用于(1)选择性抑制整合素β3与 Src激酶相互作用介导的外向内信号转导；(2)预防和/或治疗整合素β3与Src 激酶相互作用介导的外向内信号转导相关的疾病；和/或(3)预防和/或治疗血 栓。
在另一优选例中，所述抑制整合素β3与Src激酶相互作用包括抑制整合素β3 与Src激酶的SH3结构域的相互作用。
在另一优选例中，所述的选择性抑制整合素β3与Src激酶相互作用介导的外 向内信号转导是指选择性抑制整合素β3与Src激酶相互作用介导的外向内信号 转导但不影响内向外信号转导。
在另一优选例中，所述的整合素β3与Src激酶相互作用是指血小板中的整合 素β3与c-Src激酶相互作用。
在另一优选例中，所述的整合素β3为整合素αIIbβ3和/或整合素αvβ3的β3。
在另一优选例中，所述的整合素β3与Src激酶相互作用介导的外向内信号转 导相关的疾病包括(但不限于)：血栓、肿瘤、骨质疏松、内皮细胞介导的血 管形成，或其组合。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗血栓包括抗血栓和改善出血。
在另一优选例中，所述的改善出血包括抑制出血、不增加出血风险、降低 出血风险、不会引起出血副作用和/或不影响止血功能。
在另一优选例中，所述的止血功能包括血小板止血功能。
在另一优选例中，所述的止血包括生理性止血。
在另一优选例中，所述的血栓为心脑血管性疾病血栓，所述的血栓为心脑 血管性疾病血栓选自下组：心肌梗塞血栓、脑梗塞血栓、缺血性卒中、动脉粥 样硬化血栓，或其组合。
在另一优选例中，所述的预防和/或治疗血栓包括选自下组的一种或多种方 式进行：
(3-1)抑制血小板在固相纤维蛋白原上的伸展功能；
(3-2)抑制血小板的聚集、粘附和/或伸展；
(3-3)抑制纤维蛋白凝块回缩；
(3-3)不影响血小板结合游离纤维蛋白原结合功能。
组合物或制剂、活性成分的组合和药盒和施用方法
本发明还提供一种组合物，所述的组合物包含本发明式I化合物。
本发明所述的组合物优选为药物组合物。本发明所述的组合物可以包括药 学上可接受的载体。
如本文所用“药学上可接受的载体”是指一种或多种相容性固体、半固体、 液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够 低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之 间相互掺和，而不明显降低药效。
应理解，在本发明中，所述的药学上可接受的载体没有特别的限制，可选 用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载 体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸 钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘 油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲 剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
在本发明中，组合物和制剂的剂型包括但不限于口服制剂、注射制剂、外 用制剂。
代表性地，合物和制剂的的剂型包括但不限于：片剂、注射剂、输液剂、 膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球、膜剂。
典型地，所述的注射剂为瘤内注射剂。
药物制剂应与给药方式相匹配，优选的给药方式为口服给药、注射给药(如 瘤内注射)，使用时，是将治疗有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳 动物)。如本文所用，术语“治疗有效量”，是指对人和/或动物产生功能或活性 的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“治 疗有效量”可随着药物组合物的形式、给药途径、所用药物的辅料、疾病的严重 程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。
在一个施用方式中，第一活性成分的安全有效日使用剂量通常至少约 0.1mg，而且在大多数情况下不超过约2500mg。较佳地，该剂量是1mg-500mg； 第二活性成分的安全有效量通常至少约0.01mg，而且在大多数情况下不超过 2500mg。较佳地，该剂量范围是0.1mg至2500mg。当然，具体剂量还应考虑给 药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括
1、本发明意外地开发一种式I所示的化合物，本发明所述的化合物能够特 异性地与Src激酶的SH3结构域蛋白后，干扰整合素αIIbβ3与Src激酶结合，进而选择 性抑制外向内信号转导，不影响内向外信号转导，从而使得本发明的化合物在抗血栓 的同时不影响正常的生理性止血功能，避免出血副作用的出现，能够成为新一代预 防和治疗血栓相关心脑血管疾病的有效药物。
2、本发明化合物为小分子化合物，成药性好、副作用低等优点。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照 常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量 计算。
实施例
实施例1：化合物SYY-C001的制备
Figure BDA0002601171980000221
步骤1:
机械搅拌下，将2-甲氧基-3-氯-5-硝基吡啶(37.0g，196.2mmol)加入乙醇(500ml)中，室温下加入铁粉(40.0g，716.2mmol)，氯化铵(40.0g，747.8mmol)和水(100 ml)，升温至90℃反应5小时，TLC显示反应完全。反应液过滤，滤液浓缩至约150mL， 加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得到灰色固 体C001-1(30.5g，收率98％)。
步骤2:
将C001-1(30.5g，192.3mmol)溶于乙腈(400ml)中，冷却至0℃，滴加NIS (47.1g，209.4mmol，溶于300ml乙腈中)，维持在0～2℃，1小时滴完，TLC监控(原 料还剩少量未反应完)。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得到褐色固体C001-2(38.0g，产率 69％)。
步骤3:
2.0L三口瓶中加入1,4-dioxane/三乙胺(640ml/160ml)，氮气鼓泡30分钟，室 温下加入底物C001-2(38.0g，133.6mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(9.8g，13.36mmol)， CuI(5.1g，26.78mmol)，TBAF.3H2O(63.1g，200.0mmol)，氮气置换3次，加 入1-(三甲基硅基)丙炔(20ml，133.6mmol)，升温至80℃反应2小时，补加1-(三甲 基硅基)丙炔(20ml，133.6mmol)，继续在80℃反应过夜，TLC监控(原料反应完)。 反应液浓缩，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗品硅胶柱层析得到深棕色固体C001-3(30.5g)。
步骤4:
叔丁醇钾(52.2g，465.2mmol)溶于干燥DMF(400ml)中，室温下滴加粗品 C001-3(30.5g，155.1mmol)的DMF(200ml)溶液，滴加完毕室温搅拌过夜，TLC 监测反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层 析纯化得到棕黄色固体C001-4(20.0g，两步收率76％)。
步骤5:
C001-4(5.0g，25.43mmol)溶于干燥的DMF(20mL)中，氮气下，冷却至0 ℃左右，分批加入氢化钠固体(915mg，38.13mmol)，加毕，恢复至室温反应半小 时后，再次冷却至0℃左右，滴加入碘甲烷(7.2g，50.72mmol)的DMF(5mL)溶 液，加毕，0℃继续反应1小时，TLC检测原料反应完全。反应液用冰水淬灭后，乙酸 乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析 纯化得到黄色固体C001-5(4.5g，收率83％)。
步骤6:
将C001-5(4.0g，18.99mmol)分散在乙腈(40mL)中，氮气保护下，冷却至0 ℃左右，分批加入NBS(3.4g，19.10mmol)，加毕，0℃下继续反应半小时，TLC 检测原料反应完全。反应液加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体C001-6(4.0g，收率 73％)。
步骤7:
将C001-6(1.08g，3.73mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，氮气保护下，冷却 至-70℃，滴加入正丁基锂溶液(2.2mL，5.50mmol，2.5M)，约半小时滴完，加入 氰基甲酸乙酯(554mg，5.59mmol)，加毕，继续反应半小时，TLC检测反应完全。 反应液饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到类白色固体C001-7(490mg，收率50％)。
步骤8:
将C001-7(490mg，1.73mmol)和NBS(308mg，1.73mmol)溶于四氯化碳(10 mL)中，室温下加入BPO(59mg，0.17mmol)，加热至80℃反应2h，TLC检测原料 反应完全。反应液冷却至室温，硅胶柱层析纯化得到类白色固体C001-8(350mg，收 率56％)。
步骤9:
将C001-8(170mg，0.47mmol)和叠氮钠(34mg，0.52mmol)在DMF(3mL) 中加热至60℃反应3小时，TLC检测原料反应完全。反应液冷却至室温，加水，过滤， 得到类白色固体C001-9直接投下一步反应。
步骤10:
将粗品C001-9溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，室温下加入三苯基膦(325 mg，1.24mmol)，反应液加热至60℃反应3小时，LCMS检测反应完全。反应液浓缩， 粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体C001-10(80mg，两步收率57％)。LCMS:m/z＝ 298.1[M+H]+。
步骤11:
C001-10(80mg，0.27mmol)溶于甲醇(3mL)和乙酸乙酯(3mL)中，室温 下加入氢氧化钯(80mg)，气置换3次后加热至60℃反应2小时，TLC检测原料反应 完全。反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩，得到类白色固体C001-11(45mg)。 LCMS:m/z＝264.2[M+H]+。
步骤12:
将C001-11(45mg，0.17mmol)和吡唑甲脒盐酸盐(38mg，0.26mmol)分散 在乙腈(3mL)中，加入DIPEA(88mg，0.68mmol)，室温反应2天，TLC检测有 少量原料没有反应完全。反应液浓缩，经纯化得到类白色固体(28mg，两步收率34％)。 1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.36(s,3H),3.85(s,3H),3.92(s,3H),4.31(s,2H), 4.89(s,2H),6.75(s,1H),7.17-7.75(m,3H),8.04(s,1H),8.41(s,1H)；LCMS:m/z＝ 306.2[M+H]+。
实施例2：中间体C-IN-002和C-IN-003的制备
Figure BDA0002601171980000241
步骤1：
N2保护下，将原料2-氨基-5-溴吡啶(30.0g，173.40mmol)溶于DMF(200mL) 中，室温下加入三氟乙酸(14.2mL，191.17mmol)和NIS(43.0g,191.13mmol)，升温至 50℃搅拌3小时，TLC显示原料消耗完全。反应液冷却至室温，将反应液缓慢倒入水 中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，10％NaS2SO3溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，浓缩得黄色固体IN-002-1(45g)。
步骤2：
N2保护下，将IN-002-1(2.0g，6.69mmol)和Et3N(1.2mL，8.63mmol)溶于 THF(30mL)中，室温下分批加入三甲基硅基丙炔(2.0mL，13.51mmol)，加完 继续加入PdCl2(PPh3)2(240mg，0.34mmol)和CuI(65mg，0.34mmol)，室温 搅拌5分钟后，加入TBAF.3H2O(2.2g，6.97mmol)，室温搅拌18小时，TLC显示原 料反应完全。反应液浓缩，粗品硅胶柱层析得黄色固体IN-002-2(1.3g，两步收率67％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.12(s,3H),5.08(br,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.01 (d,J＝2.4Hz,1H).LCMS:m/z＝211.0/213.0[M+H]+。
步骤3：
N2保护下，将IN-002-2(11.0g，52.12mmol)和t-BuOK(17.6g，156.85mmol) 分散至DMF(170mL)中，室温搅拌18小时，TLC检测反应完全。反应液加水(500mL)， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色固体 IN-002-3(10.0g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.55(s,3H),6.15(br,1H),7.94(d,J ＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝1.8Hz,1H),10.66(br,1H)；LCMS：m/z＝211.0/213.0[M +H]+。
步骤4：
N2保护下，将IN-002-3(10.0g，47.38mmol)溶于DMF(100mL)中，冰水浴 下分批加入NaH(2.9g，72.50mmol，60％)，加完搅拌15分钟后，加入MeI(6.0mL， 96.38mmol)室温搅拌0.5小时，TLC显示原料反应完全。冰水浴下将反应液缓慢倾倒 至水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品 硅胶柱层析得白色固体IN-002-4(9.0g，收率84％)，。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 2.46(s,3H),3.76(s,3H),6.16(s,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H)； LCMS：m/z＝225.0/227.0[M+H]+。
步骤5：
N2保护下，将IN-002-4(8.5g，37.76mmol)溶于THF(130mL)中，干冰丙 酮浴冷却至-65℃慢慢滴加n-BuLi(18.2mL，45.5mmol，2.5M)，-65℃搅拌1.0小时 后，一次性加入硼酸三甲酯(43.0mL，385.68mmol)，继续在-65℃搅拌1小时，再 缓慢升至室温搅拌2小时，TLC显示原料消失。反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙 酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化铵溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩得淡黄色固体IN-002-5(8.0g)(含约5～10％掉溴副产物C-IN-002)。LCMS： m/z＝191.1[M+H]+,副产物C-IN-002LCMS：m/z＝147.2[M+H]+。
步骤6：
N2保护下，将IN-002-5(7.2g，37.89mmol)溶于DCM(210mL)中，加入30％ H2O2(13.0mL，129.58mmol)，室温搅拌0.5小时后，TLC显示原料消失。冰水浴下， 加入Na2SO3(15.0g，119.01mmol)的水溶液(150mL),搅拌0.5小时，淀粉KI试纸 检测不显蓝色，分液，有机层饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶 柱层析得为棕色固体C-IN-003(3.8g，收率62％)。LCMS：m/z＝163.1[M+H]+。
实施例3：化合物SYY-C002的制备
Figure BDA0002601171980000251
步骤1：
N2保护下，将C-IN-002(1.2g，8.21mmol)溶于DMF(20mL)中，冰水浴下 加入NBS(1.46g，8.20mmol)，反应10分钟后，TLC显示原料反应完全。反应液加 水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅 胶柱层析得黄色固体C002-1(1.5g，收率81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.48(s, 3H),3.83(s,3H),7.10(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.76(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.29(dd, J＝4.8,1.5Hz,1H)。
步骤2：
N2保护下，将C002-1(1.5g，6.66mmol)溶于THF(30mL)中，降温至-65 ℃，慢慢滴加n-BuLi(2.8mL，7.00mmol,2.5M)，加完在-65℃搅拌1小时后，加入 氰基甲酸乙酯(0.85mL,8.60mmol)，加完继续搅拌1小时，自然升温至室温搅拌1 小时，TLC显示原料反应完全。反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭，分层，水层乙酸乙 酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得淡黄色 固体C002-2(1.0g，收率69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.46(t,J＝7.2Hz,3H)， 2.83(s,3H),3.85(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),7.18(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),8.31 (dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.34(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H).LCMS：m/z＝219.1[M+H]+。
步骤3：
N2保护下，将C002-2(700mg，3.21mmol)溶于CCl4(15mL)中，加入BPO (70％)(70mg，0.20mmol)搅拌，升温至80℃后，加入NBS(580mg，3.26mmol)， 继续反应1.5小时后，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，粗品硅胶柱层析得 黄色固体C002-3(800mg，收率84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(t,J＝7.2Hz, 3H),3.98(s,3H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),5.19(s,2H),7.24(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H), 8.45-8.38(m,2H)。
步骤4：
N2保护下，将C002-3(500mg，1.68mmol)溶于DMF(10mL)中，室温下加 入NaN3(220mg，3.38mmol)，升温至50℃搅拌1小时，降至室温搅拌过夜，TLC显 示原料反应完全。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，浓缩，得到C002-4(437mg)直接用于下一步。
步骤5：
N2保护下，将C002-4(437mg)溶于THF/H2O(10mL/2mL)中，室温下加入PPh3 (885mg，3.37mmol)，升温至50℃搅拌2小时，TLC显示原料及中间体消失。反应 液冷却至室温，浓缩，粗品经硅胶柱层析得淡黄色固体C002-5(350mg，两步收率 89％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.92(br,2H),3.90(s, 3H),4.21(s,2H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),7.26(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),8.28(dd,J＝ 8.0,1.6Hz,1H),8.33(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H).LCMS：m/z＝234.1[M+H]+。
步骤6：
N2保护下，将C002-5(250mg，1.07mmol)和DIEA(831mg，6.43mmol)分散至 MeCN(10mL)中，搅拌溶清后，加入1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(315mg，2.15mmol)， 室温搅拌18小时，有大量固体析出，TLC显示原料剩少许。反应液过滤，滤饼乙腈洗， 干燥得白色固体SYY-C002(220mg，收率75％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ1.39 (t,J＝7.2Hz,3H),3.92(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.99(s,2H),7.23-7.87(m,5H), 8.34(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.42(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H).LCMS：m/z＝276.2 [M+H]+。
实施例4：化合物SYY-C003的制备
Figure BDA0002601171980000261
步骤1：
N2保护下，将C-IN-003(1.9g，11.71mmol)溶于DMF(20mL)中，冰浴下加 入NaH(60％)(705mg，17.63mmol)，搅拌15分钟后，加入MeI(2.0g，14.1mmol)， 室温搅拌0.5小时，TLC显示原料反应完全。冰浴下将反应液慢慢加入水中，乙酸乙酯 萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得C003-1 (1.9g)。LCMS：m/z＝177.1[M+H]+。
步骤2：
N2保护下，将C003-1(1.90g)溶于DMF(20mL)中，冰浴下加入NBS(1.92g，10.78mmol)，搅拌5分钟后，TLC显示原料反应完全。反应液加入水中，乙酸乙酯 萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析黄色固 体C003-2(2.30g，两步收率77％)。
步骤3：
N2保护下，将C003-2(2.3g，9.02mmol)溶于THF(45mL)中，降温至-65℃， 慢慢滴加n-BuLi(2.5M)(4.3mL，10.75mmol,2.5M)，加完-65℃搅拌1小时，加入 氰基甲酸乙酯(1.2mL,12.14mmol)，继续搅拌1小时，自然升温至室温搅拌1小时， TLC显示原料反应完全。反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭，分层，水层乙酸乙酯萃取， 合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得淡黄色固体C003-3(800mg，收 率36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.46(t,J＝7.2Hz,3H),2.80(s,3H),3.81(s, 3H),3.93(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(d,J＝2.8Hz, 1H).LCMS：m/z＝249.1[M+H]+。
步骤4：
N2保护下，将C003-3(600mg，2.42mmol)溶于CCl4(20mL)中，室温下加 入BPO(70％)(70mg，0.20mmol)，升温至80℃，加入NBS(480mg，2.70mmol)， 继续反应1.5小时，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，粗品硅胶柱层析得黄 色固体C003-4(700mg，收率88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(t,J＝7.2Hz, 3H),3.93(s,3H),3.94(s,3H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),5.16(s,2H),7.92(d,J＝2.8Hz, 1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H)。
步骤5：
N2保护下，将C003-4(450mg，1.38mmol)溶于DMF(10mL)中，室温下加入 NaN3(180mg，2.77mmol)，升温至50℃搅拌1小时，降至室温搅拌过夜，TLC显示 原料反应完全。反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食 盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得C003-5(398mg)。
步骤6：
N2保护下，将C003-5(398mg)溶于THF/H2O(10mL/2mL)中，室温下加入PPh3 (723mg，2.76mmol)，升温至50℃搅拌2小时，TLC显示原料及中间体消失。反应 液冷却至室温，浓缩，粗品经硅胶柱层析得淡黄色固体C003-6(250mg，收率69％)。 1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.94(,2H),3.85(s,3H),3.86 (s,3H),4.16(s,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),7.78(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(d,J＝2.8 Hz,1H).LCMS：m/z＝264.1[M+H]+。
步骤7：
N2保护下，将C003-6(250mg，0.95mmol)和DIEA(491mg，3.8mmol)分散至 MeCN(10mL)中，搅拌溶清后，加入1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(279mg，1.90mmol)， 室温搅拌18小时，有大量固体析出，TLC显示原料剩少许反应液过滤，滤饼乙腈洗， 干燥得白色固体SYY-C003(200mg，收率69％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)：δ 1.39(t,J＝7.2Hz,3H),3.88(s,6H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.95(s,2H),7.49(br,3H), 7.82(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,1H),8.39(br,1H).LCMS：m/z＝ 306.1[M+H]+。
实施例5：中间体C-IN-001的制备
Figure BDA0002601171980000281
步骤1:
将C001-4(23.0g，116.97mmol)溶于甲醇(300mL)中，加入氢氧化钯(10.0g)， 氢气置换3次，加热至50度反应4小时，TLC检测基本反应完全。反应液冷却至室温， 垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到淡黄色固体IN-001-5(25g)。
步骤2：
氮气保护下，将IN-001-5(16.9g，104.20mol)溶于干燥THF(170ml)中，冰 水浴冷却，0℃下分批加入60％NaH(7.5g，187.5mmol)，加完室温搅拌0.5小时， 冰水浴冷却，0℃下滴加碘甲烷(29.6g，208.54mmol)，30分钟滴完，滴完，继续 反应1小时，TLC检测原料反应完，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品加入40ml混合溶剂(PE/EA＝20/1)，搅拌1小时， 过滤，得到棕黄色固体C-IN-001(11.5g，收率63％)。
实施例6：化合物SYY-C004和SYY-C005的制备
Figure BDA0002601171980000282
步骤1:
将C-IN-001(1.0g，5.67mmol)溶于乙腈(10mL)中，冰水浴冷却至0℃左右， 分批加入NIS(1.28g，5.69mmol)，反应液在0度下反应1小时，TLC显示反应完全。 反应液中滴加入水，在0度下搅拌10分钟，过滤，滤饼洗涤，干燥，得到黄色固体C004-1 (1.7g，粗品)。
步骤2:
C004-1(900mg，粗品)溶于DMF(15mL)中，室温下加入氰化锌(525mg， 4.47mmol)和Pd(PPh3)4(344mg，0.30mmol)，氮气置换3次后，加热至130度反应 5小时。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体C004-2(280mg，两步收 率47％)。LCMS:m/z＝202.1[M+H]+。
步骤3:
将C004-2(193mg，0.96mmol)和NBS(171mg，0.96mmol)，BPO(35mg， 0.14mmol)分散在四氯化碳(10mL)中，氮气保护下，加热至80度反应2h，TLC检 测原料反应完全。反应液冷却至室温，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体C004-3(255mg，收率95％)。LCMS:m/z＝280.0/282.0[M+H]+。
步骤4:
C004-3(627mg，2.24mmol)溶于DMF(5mL)中，室温下加入叠氮钠(218mg，3.35mmol)，加热至60度反应4小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体 C004-4(500mg，粗品)。LCMS:m/z＝243.1[M+H]+。
步骤5:
C004-4(500mg，2.06mmol)溶于THF(10mL)和水(2mL)中，室温下加入 三苯基膦(881mg，3.36mmol)，加热至60度反应3小时，LCMS检测反应完全。反 应液冷却至室温，浓缩至少量，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经纯化得到黄色固体C004-5(110mg，两步收率23％)。 LCMS:m/z＝217.2[M+H]+。
步骤6:
将C004-5(80mg，0.37mmol)分散在乙腈(3mL)中，加入DIEA(191mg，1.48 mmol)后变澄清，再加入吡唑甲脒盐酸盐(60mg，0.41mmol)，加毕，反应液室 温反应2天，析出固体，反应液过滤，干燥，得到类白色固体SYY-C004(50mg，收 率52％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ3.80(s,3H),3.91(s,3H),4.80(s,2H),6.80(d, J＝8.8Hz,1H),7.50(br,4H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H).LCMS:m/z＝259.1[M+H]+。
步骤7:
将C004-4(100mg，0.41mmol)分散在乙醇(2mL)中，室温下加入双氧水(0.5 mL)，一次性加入氢氧化钾水溶液(0.5mL，1.0mmol,2M)后，加热至80度反应2 小时，TLC和LCMS检测反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，饱和 亚硫酸钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经纯化得到白色固体C005-1(60mg， 收率56％)。LCMS:m/z＝261.1[M+H]+。
步骤8:
C005-1(60mg，0.23mmol)分散在甲醇(5mL)中，加入钯碳(10％，60mg)， 氢气置换3次，加热至60度反应1小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，垫硅 藻土过滤，洗涤，滤液浓缩。粗品经纯化得到淡黄色固体C005-2(42mg,总收率78％)。 LCMS:m/z＝235.1[M+H]+。
步骤9:
将C005-2(40mg，0.17mmol)分散在乙腈(3mL)中，室温下加入DIEA(88mg，0.68mmol)和吡唑甲脒盐酸盐(28mg，0.19mmol)，室温反应2天，析出白色固体。 反应液过滤，滤饼洗涤，干燥，得到白色固体SYY-C005(45mg，收率96％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ3.89(s,3H)，3.92(s,3H),4.97(s,2H),6.80(d,J＝9.12Hz,1H), 7.19(br,2H),7.90(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(br,1H),8.53(s,1H),8.88(br, 1H).LCMS:m/z＝277.1[M+H]+。
实施例7：中间体C-IN-005的制备
Figure BDA0002601171980000301
步骤1：
氮气保护下，C-IN-001(16.6g，94.20mmol)溶于乙腈(170ml)中，冰水浴冷 却，0℃下分批加入NBS(16.8g，94.39mmol)，30分钟加完，加完0℃反应0.5小 时，TLC检测原料反应完。反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到淡黄色固体IN-005-1(13.7g，收率 57％)。
步骤2：
氮气保护下，IN-005-1(13.7g，53.70mmol)溶于干燥THF(200ml)中，干冰 -丙酮浴冷却至-60～-70℃，滴加正丁基锂(28.0ml，70.0mmol，2.5mol/L)，30分 钟加完，此温度下反应1小时，再滴加氰基乙酸乙酯(8.0g，80.73mmol，10ml THF 稀释)，滴完-60～-70℃下反应1h，缓慢升至室温反应1h，TLC检测原料反应完。反应 液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶 柱层析得粗品，加入(PE/EA＝40/1)混合液(50ml)搅拌30分钟，过滤，滤饼洗 涤干燥得到白色固体IN-005-2(9.3g，收率70％)。
步骤3:
氮气保护下，IN-005-2(2.0g，8.06mmol)溶于四氯化碳(40ml)中，室温下 加入NBS(1.43g，8.06mmol)和BPO(195mg，0.81mmol)，加热至50℃反应1.0 小时，TLC检测原料未反应完，补加NBS(143mg，0.8mmol)，继续50℃反应0.5小 时，TLC检测原料未反应完。反应液冷却至室温，粗品硅胶柱层析得到黄色固体 IN-005-3(2.4g，收率91％)。LCMS：m/z＝327.0/329.0[M+H]+。
步骤4:
氮气保护下，IN-005-3(2.78g，8.50mmol)溶于DCM(40ml)中，室温滴加 TMSI(4.8ml，33.73mmol,5ml DCM稀释)，滴完,室温反应30分钟，升温至40℃回 流20分钟，TLC原料反应完。反应液降至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸 乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得 到黄色固体C-IN-005(2.57g，收率97％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ1.30(t, J＝7.2Hz,3H),2.57(s,3H),3.65(s,3H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),8.40(s,1H),10.63 (br,1H).LCMS：m/z＝313.0/315.0[M+H]+。
实施例8：化合物SYY-C006的制备
Figure BDA0002601171980000311
步骤1：
氮气保护下，C-IN-005(1.72g，5.49mmol)溶于DCM(50ml)中，加入N,N- 二异丙基乙胺(2.83g，21.90mmol)，冰水浴冷却至0℃，滴加氯甲基甲基醚(1.1g， 13.66mmol,2mlDCM稀释)，滴完40℃反应5小时，TLC检测(原料未反应完全)， 补加N,N-二异丙基乙胺(1.42g，10.99mmol)，氯甲基甲基醚(0.57g，7.08mmol,2 ml DCM稀释)，升温至40℃反应6小时。反应液冷却至室温，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得到淡黄色固体C006-1(860mg,收率44％)；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),6.01(s,2H),4.38(d,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,3H), 3.20(s,3H),2.51(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS：m/z＝357.0/359.0[M+H]+。
步骤2：
C006-1(500mg,1.40mmol)，NBS(250mg，1.40mmol)和BPO(34mg，0.14 mmol)溶于CCl4(10ml)中，升温至80℃反应1小时，TLC检测原料反应完全。反应 液硅胶柱层析得到黄色固体C006-2(300mg，收率55％)。
步骤3：
将C006-2(300mg，0.77mmol)和NaN3(75mg，1.15mmol)溶于DMF(6ml) 中，加热至50℃反应1.5小时，LCMS检测原料反应完全。反应液冷却至室温，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C006-3(180mg) 直接用于下一步。LCMS：m/z＝354.0/356.0[M+H]+。
步骤4:
C006-3(180mg，0.51mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入10％氢氧化钯/碳(150 mg)，氢气置换3次，升温至60℃反应1小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温， 垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到粉红色固体，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃 取，有机相丢弃，水相浓缩，加入(DCM/MeOH＝10/1)打浆，过滤，滤液浓缩，粗品 经纯化得到白色固体C006-4(57mg，收率45％)。
步骤5:
C006-4(57mg,0.23mmol)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(40mg，0.27mmol)，和 DIEA(118mg，0.91mmol)分散在乙腈(4ml)中，室温反应2天。反应液过滤，滤 饼用1ml乙腈洗，得到白色固体SYY-C006(45mg，收率67％)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz):δ1.32(t,J＝7.2Hz,3H),3.78(s,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),4.77(s,2H), 6.23(d,J＝9.6Hz,1H),7.46(br,3H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),8.27(br,1H),10.36(br, 1H).LCMS:m/z＝292.2[M+H]+。
实施例9：化合物SYY-C007和SYY-C008的制备
Figure BDA0002601171980000321
步骤1：
C-IN-005(450mg，1.44mmol)，溴代环戊烷(428mg，2.87mmol)和碳酸钾 (595mg，4.31mmol)溶于DMF(10ml)中，升温至80℃反应4小时，TLC检测原 料没有反应完全，补加溴代环戊烷(214mg，1.44mmol)，80℃继续反应2小时，TLC 检测原料反应完全。反应液冷却至室温，加入水，DCM萃取，饱和食盐水洗，无水 硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得到黄色固体C008-1(460mg，收率84％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.61-1.68(m,2H),1.86-1.95(d,4H),2.05 -2.14(m,2H),2.76(s,3H),3.66(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.59-5.62(m,1H),7.71 (s,1H).LCMS：m/z＝381.0/383.0[M+H]+。
步骤2：
将C008-1(400mg，1.05mmol)，NBS(205mg，1.15mmol)和BPO(25mg， 0.10mmol)溶于CCl4(10ml)，加热至80℃反应2小时，TLC检测原料反应完全。反 应液冷却至室温，浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体C008-2(515mg)。
步骤3：
将C008-2(510mg，1.11mmol)和NaN3(108mg，1.66mmol)溶于DMF(8ml)， 加热至50℃反应1.5小时，TLC检测原料反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙 酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物溶于THF(12ml)和水(4 ml)的混合溶剂中，加入PPh3(434mg，1.65mmol)，室温反应过夜，LCMS检测反 应完全。反应液浓缩，剩余物经柱层析得到黄色固体C008-3(370mg，收率84％)。 LCMS：m/z＝379.0/81.0[M-NH2]+。
步骤4：
将C008-3(110mg,0.28mmol)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(53mg，0.36mmol)和 DIEA(143mg，1.11mmol)溶于乙腈(3ml)中，室温反应2天，有固体析出，过滤， 滤饼用1ml乙腈洗，得到白色固体SYY-C008(91mg，收率75％)。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.56-1.79(m,6H),1.99-2.11(m,2H),3.84(s,3H), 4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.88(s,2H),5.47(s,1H),7.45(br,3H),8.29-8.44(m,2H). LCMS：m/z＝440.1[M+H]+。
步骤5：
C008-3(200mg，0.50mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入氢氧化钯/碳(200mg)， 氢气置换3次，加热至60℃反应1小时，TLC检测原料反应完。反应液冷却至室温，垫 硅藻土过滤，滤液浓缩得到淡黄色固体C007-1(145mg)。
步骤6：
C007-1(145mg,0.46mmol)1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(80mg，0.55mmol)和DIEA(236mg，1.83mmol)溶于乙腈(6ml)中，室温反应2天，有固体析出。反应液过 滤，滤饼用1ml乙腈洗，得到白色固体SYY-C007(110mg，两步收率60％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.54-1.77(m,6H),2.00-2.10(m,2H), 3.84(s,3H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.89(s,2H),5.41-5.46(m,1H),6.68(d,J＝8.9Hz, 1H),7.46(br,3H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),8.37(br,1H).LCMS：m/z＝360.2[M+H]+。
实施例10：化合物SYY-C009的制备
Figure BDA0002601171980000331
步骤1：
N2保护下，将C-IN-003(1.9g，8.54mmol)溶于DMF(30mL)中，冰水浴下加 入NaH(60％)(938mg，23.45mmol)，搅拌15分钟后，加入MOMCl(1.0mL，13.17 mmol),室温搅拌0.5小时，TLC显示原料反应完全。冰浴下将反应液慢慢加入饱和 NH4Cl溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗品硅胶柱层析得淡黄色油状物C009-1(2.0g，收率83％)。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ2.43(d,J＝0.8Hz,3H),3.53(s,3H),3.74(s,3H),5.17(s,2H),6.13(d,J＝ 1.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤2：
N2保护下，将C009-1(2.0g，9.70mmol)溶于DMF(20mL)中，冰浴下加入 NBS(1.73g，9.70mmol)，搅拌2分钟，TLC显示原料反应完全。反应液加入水中， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层 析黄色半固体C009-2(2.3g，收率83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.43(d,J＝0.8 Hz,3H),3.53(s,3H),3.74(s,3H),5.17(s,2H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),8.10(d,J＝2.8 Hz,1H)。
步骤3：
N2保护下，将C009-2(2.0g，7.01mmol)溶于THF(40mL)，降温至-65℃， 慢慢滴加n-BuLi(2.5M)(3.1mL，7.75mmol)，加完-65℃搅拌1小时，加入CNCOOEt (0.78mL，7.90mmol)，加完继续搅拌1小时，自然升温至室温搅拌1h，TLC显示原 料反应完全。反应液加入饱和NH4Cl溶液淬灭，分层，水层乙酸乙酯萃取，合并有 机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得淡黄色固体C009-3(800mg，收率41％)。
步骤4：
N2保护下，将C009-3(300mg，1.08mmol)溶于CCl4(10mL)中，室温下加 入BPO(70％)(20mg，0.058mmol)，升温至80℃，加入NBS(200mg，1.12mmol)， 继续反应1小时，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，粗品直接硅胶柱层析 得淡黄色固体C009-4(340mg，收率88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.48(t,J＝ 7.2Hz,3H),3.55(s,3H),3.94(s,3H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),5.17(s,2H),5.24(s,2H), 8.11(d,J＝2.7Hz,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H)。
步骤5：
N2保护下，将C009-4(340mg，0.95mmol)溶于DMF(10mL)中，室温下加 入NaN3(124mg，1.91mmol)，升温至50℃搅拌1小时，室温搅拌过夜，TLC显示原 料反应完全。反应液加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水 硫酸钠干燥，浓缩得到C009-5(306mg，粗品)。
步骤6：
N2保护下，将C009-5(306mg，粗品)溶于THF/H2O(8mL/1.6mL)中，室温下 加入PPh3(500mg，1.91mmol)，升温至50℃搅拌2小时，TLC显示原料及中间体消 失。反应液冷却至室温，浓缩，粗品经硅胶柱层析得淡棕色固体C009-6(190mg，两 步收率68％)。
步骤7：
N2保护下，将C009-6(190mg，0.65mmol)和DIEA(418mg，3.23mmol)分散 至乙腈(8mL)中，搅拌溶清后，加入1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(191mg，1.30mmol)室 温搅拌18小时，TLC显示原料反应完全(产物溶于乙腈，未析出固体)。反应液浓缩， 粗品经纯化得白色固体C009-8(190mg，收率88％)。
步骤8：
N2保护下，将C009-8(190mg，0.57mmol)溶于MeCN/MeOH(8mL/1mL)中， 加入HCl/dioxane(1.0mL)，室温搅拌3小时，TLC显示原料反应完全(析出大量固 体)。反应液过滤，滤饼乙腈洗，干燥得白色固体SYY-C009盐酸盐(100mg,收率 49％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.38(t,J＝7.2Hz,3H),3.85(s,3H)，4.33 (q,J＝7.2Hz,2H),4.94(d,J＝4.8Hz,2H),7.40(br,6H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),8.03 (d,J＝2.8Hz,1H).LCMS：m/z＝292.2[M+H]+。
实施例11：化合物SYY-C010的制备
Figure BDA0002601171980000341
步骤1：
N2保护下，将C009-3(400mg，1.44mmol)溶于DCM(10mL)中，加入 HCl/dioxane(1mL，4M)，搅拌18小时，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩得C010-1 (334mg，粗品)，直接用于下一步。
步骤2：
N2保护下，将C010-1(334mg，粗品)溶于DMF(10mL)中，加入K2CO3(397 mg，2.87mmol)和溴代环戊烷(425mg，2.85mmol)，室温搅拌18小时后，TLC显 示原料剩余约2/3，补加K2CO3(397mg，2.87mmol)和溴代环戊烷(425mg，2.85 mmol)，升温至50℃搅拌6小时，TLC显示原料基本反应完全。反应液冷却至室温， 慢慢加入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品经硅胶柱层析纯化得C010-2(200mg，两步收率46％)。
步骤3：
N2保护下，将C010-2(200mg，0.66mmol)溶于CCl4(8mL)，室温下加入 BPO(70％)(20mg，0.06mmol)，升温至80℃，加入NBS(118mg，0.66mmol)， 继续反应2小时后，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，粗品直接硅胶柱层 析得淡黄色固体C010-3(200mg，收率79％)。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ1.49(t,J＝ 7.2Hz,3H),1.61-1.69(m,2H),1.83-1.89(m,2H),1.93-1.98(m,2H),4.45(q,J＝7.2Hz, 2H),3.93(s,3H),4.80-4.87(m,1H),5.16(s,2H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(d,J＝ 2.8Hz,1H)
步骤4：
N2保护下，将C010-3(200mg，0.52mmol)溶于DMF(10mL)中，室温下加 入NaN3(70mg，1.08mmol)，升温至50℃搅拌1h，室温搅拌过夜，TLC显示原料反 应完全。反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩得到C010-4(182mg，粗品)。
步骤5：
N2保护下，将C010-4(182mg，粗品)溶于THF/H2O(6mL/1.2mL)中，室温下 加入PPh3(275mg，1.05mmol)，升温至50℃搅拌2h，TLC显示原料及中间体消失。 反应液冷却至室温，浓缩，粗品经硅胶柱层析得淡棕色半固体C010-5(150mg，两步 收率90％)。
步骤6：
N2保护下，将C010-5(150mg，0.47mmol)和DIEA(305mg，2.36mmol)分散 至MeCN(8mL)中，搅拌溶清后，加入1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(140mg，0.95mmol) 室温搅拌18h，TLC显示原料反应完全(产物溶于乙腈，未析出固体)。反应液浓缩， 粗品经Pre-TLC纯化得到类白色泡沫状固体SYY-C010(150mg，收率88％)。1H NMR (DMSO-d6,400MHz)δ1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.58-1.65(m,2H),1.69-1.82(m,4H), 1.88-2.00(m,2H),3.87(s,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),4.88-4.91(m,1H),4.94(d,J＝ 5.2Hz,2H),7.46(br,3H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),8.38(s,1H). LCMS：m/z＝360.2[M+H]+
实施例12：化合物SYY-C014的制备
Figure BDA0002601171980000351
C-IN-008(100mg，0.32mmol)，吡唑甲脒盐酸盐(52mg，0.35mmol)和DIEA (165mg，1.28mmol)分散至乙腈(5mL)中，室温搅拌反应过夜，有白色固体析 出。反应液过滤，滤饼洗涤，干燥，得到类白色固体(50mg，HPLC纯度75％)，与 母液合并，浓缩，粗品Pre-TLC纯化得到白色固体(60mg，收率53％)。1H NMR: (DMSO_d6,400MHz):δ1.33(t,J＝7.2Hz,3H),3.88(s,3H),4.14(s,3H),4.36(q,J＝ 7.2Hz,2H),4.94(s,2H),7.51-7.85(m,4H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝2.0Hz, 1H).LC-MS:m/z＝356.1[M+H]+(93.17％purity,220nm).
实施例13：化合物SYY-C015的制备
Figure BDA0002601171980000352
C-IN-010(150mg，0.48mmol)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(92mg，0.63mmol) 和DIEA(187mg，1.45mmol)分散至乙腈(4ml)中，室温反应过夜，有大量固体 析出。反应液过滤，滤饼用1ml乙腈洗，干燥得到白色固体SYY-C015(135mg，收 率79％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),3.85(s,3H),4.35(q, J＝7.2Hz,2H),4.93(s,2H),7.27-7.65(m,4H),7.93-7.96(m,2H),8.39(br,1H).LC-MS: m/z＝355.1[M+H]+(98.96％purity,254nm)
实施例14：化合物SYY-C016的制备
Figure BDA0002601171980000361
步骤一
邻溴苯胺(10.0g,58.13mmol)，乙酰乙酸乙酯(45.39g,0.35mol)，Cs2CO3 (37.88g,0.12mol)，四氮唑乙酸(1.49g,11.63mmol)与碘化亚铜(1.11g,5.83mmol) 分散至DMSO溶液(50mL)中，氮气保护下，升温至100度下反应3小时，TLC显示 反应完全。反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化的淡黄色固体C016-1(8.2g, 收率69％)，LC-MS：m/z＝204.1[M+H]+。
步骤二：
在冰浴下，60％NaH(885mg,22.1mmol)加入到C016-1(2.0g,9.84mmol)的 DMF(20ml)溶液中，搅拌15min，加入碘甲烷(3.14g,22.1mmol)，搅拌30min， TLC显示反应完全。反应液加冰水淬灭，有固体析出，过滤，滤饼用DCM溶解，无水 硫酸钠干燥，过滤浓缩得C016-2(2.1g，粗品)。1H NMR(CDCl3,400Hz)：δ8.15-8.17(m, 1H),7.24-7.31(m,3H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.68(s,3H),2.78(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz, 3H).LC-MS：m/z＝218.2[M+H]+
步骤三：
C016-2(1.0g,4.6mmol)溶于四氯化碳(10ml)中，室温下加入NBS(0.82g,4.6mmol)和BPO(56mg,0.23mmol)，加热回流2小时，TLC显示反应完全。反应液过 滤，滤液浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体C016-3(1.0g，两步收率72％)。 LC-MS：m/z＝296.0[M+H]+
步骤四：
C016-3(1.5g，5.06mmol)溶于DMF(5mL)中，室温下加入叠氮钠(494mg，7.60mmol)，体系加热至60度反应2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加 水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄 色固体C016-4(1.3g，粗品)。LC-MS：m/z＝281.1[M+Na]+
步骤五：
C016-4(1.5g，5.81mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入Pd/C(150mg)，室温 反应过夜，LCMS显示反应完全。反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩得淡黄色固体，用 DCM打浆，过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体C016-5(1.0g，粗品)。LC-MS：m/z＝216.1 [M+H]+
步骤六：
C016-5(150mg，粗品)分散在乙腈(5mL)中，加入DIPEA(336mg，2.60mmol) 和吡唑甲脒盐酸盐(104mg，0.71mmol)，室温搅拌反应过夜，有白色过滤析出。 反应液过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体(120mg，三步收率50％)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz):δ1.39(t,J＝7.2Hz,3H),3.86(s,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.94(d,J＝4.8 Hz,2H),7.24-7.78(m,6H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),8.29-8.35(m,1H).LC-MS: m/z＝275.2[M+H]+(99.35％purity,220nm)
实施例15：化合物SYY-C017的制备
Figure BDA0002601171980000371
C-IN-012(300mg，0.96mmol)分散在乙腈(5mL)中，加入DIPEA(503mg， 3.86mmol)和吡唑甲脒盐酸盐(155mg，1.06mmol)，温搅拌反应过夜，有白色过 滤析出。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体SYY-C017(100mg，收率29％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),3.85(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz, 2H),4.91(s,2H),7.08-7.89(m,6H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H).LC-MS：m/z＝ 353.1[M+H]+
实施例16：化合物SYY-C020的制备
Figure BDA0002601171980000372
步骤1：
N2保护下，将2-氨基-6-氯吡啶(5.0g，38.89mmol)溶于DMF(50mL)中，冰 水浴至0℃左右，分批加入NBS(7.3g，40.78mmol)，加毕，搅拌反应18，TLC显示 原料反应完全。反应液慢慢加入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，得到类白色固体C020-1(8.0g,粗品)。
步骤2：
N2保护下，将C020-1(8.0g，粗品)溶于DMF(80mL)中，室温下加入NIS(10.5g，46.67mmol)，升温至90℃搅拌反应1h，TLC显示原料基本反应完全。反应液冷却至 室温，向反应液慢慢加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，浓缩，得到深棕色固体C020-2(11.4g，粗品)。
步骤3：
N2保护下，将C020-2(6.2g，粗品)，CuI(345mg，1.81mmol),Cs2CO3(11.8 g，36.22mmol),乙酰乙酸乙酯(14.0mL，110.70mmol)和四氮唑乙酸(463mg， 3.61mmol)分散至DMSO(80mL)中，升温至110℃温搅拌2h，TLC显示原料基本 反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得深棕色固体C020-3(5.6g，粗品)。
步骤4：
N2保护下，将020-3(5.6g，粗品)溶于DMF(60mL)中，冰浴下分批加入NaH (60％)(1.06g，26.50mmol)，搅拌15min后，加入MeI(1.3mL，20.88mmol)， 室温搅拌0.5h，TLC显示原料反应完全。冰浴下将反应液慢慢加入饱和氯化铵溶液中， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得 黄色固体C020-4(2.7g，四步收率44％)。LCMS：m/z＝331.0[M+H]+
步骤5：
N2保护下，将C020-4(620mg，1.87mmol)溶于THF(20mL)中，降温至-65 ℃慢慢滴加n-BuLi(2.5M)(2.3mL，5.75mmol)，加完-65℃搅拌0.5h，TLC显示原 料反应完全。向反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得黄色固体C020-5(470mg，收率99％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(t,J＝7.2Hz,3H)，2.81(s,3H),3.82(s,3H),4.40(q, J＝7.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H).LCMS：m/z＝253.1 [M+H]+
步骤6：
N2保护下，将C020-5(230mg，0.91mmol)溶于CCl4(6mL)中，室温下加 入BPO(70％)(20mg，0.058mmol)，升温至80℃，加入NBS(163mg，0.92mmol)， 继续反应2h，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，粗品硅胶柱层析得淡黄色 固体C020-6(185mg，收率61％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(t,J＝7.2Hz, 3H),3.95(s,3H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),5.16(s,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(d, J＝8.4Hz,1H)
步骤7：
N2保护下，将C020-6(185mg，0.56mmol)溶于DMF(10mL)中，室温下加 入NaN3(85mg，1.31mmol)，升温至50℃搅拌1h，室温搅拌过夜，TLC显示原料反 应完全。反应液冷却至室温，向反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到C020-7(164mg，粗品)，直接用于下一步。
步骤8：
N2保护下，将C020-7(164mg，0.56mmol)溶于THF/H2O(6mL/1.2mL)中， 室温下加入PPh3(293mg，1.12mmol)，升温至50℃搅拌2h，TLC显示原料及中间 体消失。反应液硅胶柱层析得淡棕色半固体C020-8(130mg，两步收率87％)。
步骤9：
N2保护下，将C020-8(130mg，0.49mmol)和DIEA(314mg，2.43mmol)分散至 乙腈(8mL)中，搅拌溶清后，加入1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(144mg，0.98mmol), 室温搅拌(已析出固体)48h后，TLC显示原料消耗完全。反应液过滤，滤饼乙腈洗，干 燥得到类白色固体SYY-C020(100mg，收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6): δ1.38(t,J＝7.2Hz,3H),3.86(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.97(s,2H),7.41(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.43-7.64(m,3H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.38-8.41(m,1H).LCMS： m/z＝310.1[M+H]+
实施例17：化合物SYY-C022的制备
Figure BDA0002601171980000391
步骤1：
4-氨基-2-溴吡啶(3.3g，19.07mmol)和TFA(2.4g，21.05mmol)溶于DMF(30 mL)中，室温下加入NIS(4.7g，20.89mmol)，加热至50度反应2h，TLC检测原料 反应完全。反应液冷却至室温，倒入冰水中，用饱和碳酸钠水溶液中和，乙酸乙酯萃 取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得 到C022-1(2.3g)和C022-1-1(2.6g)。
C022-1:1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ4.75(s,2H),6.80(s,1H),8.33(s,1H).
C022-1-1:1H NMR:(CDCl3,400MHz):δ5.01(s,2H),6.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H).
步骤2：
C022-1(2.3g，7.69mmol)，乙酰乙酸乙酯(6.0g，46.10mmol)，四氮 唑乙酸(176mg，1.37mmol)，碘化亚铜(147mg，0.77mmol)和碳酸铯(5.0g， 15.35mmol)分散至DMSO(50mL)中，氮气保护下，加热至150℃反应7h，TLC检 测原料反应完全。反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，洗涤，滤液用水稀释，乙酸乙 酯萃取，垫硅藻土过滤，分液，水洗，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到棕黄色固体C022-2(560mg，收率26％)。LCMS： m/z＝283.0/285.0[M+H]+
步骤3：
C022-2(560mg，1.98mmol)溶于DMF(10mL)中，氮气保护下，冷却至0℃ 左右，分批加入60％氢化钠(95mg，2.38mmol)，加毕，恢复至室温搅拌反应30分 钟，再冷却至0℃左右，滴加碘甲烷(295mg，2.08mmol)的DMF(2mL)溶液，加 毕，0度下反应30分钟，TLC检测原料反应完全。反应液冰水淬灭，乙酸乙酯萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到淡 棕黄色固体C022-3(530mg，收率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.46(t,J＝ 7.2Hz,3H),2.79(s,3H),3.69(s,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),7.41(s,1H),9.05(s, 1H).LCMS：m/z＝297.0/299.0[M+H]+
步骤4：
C022-3(530mg，1.78mmol)和NBS(317mg，1.78mmol)，BPO(44mg，0.18 mmol)分散在四氯化碳(30mL)中，加热至回流反应2h，TLC检测剩余少量原料。 反应液冷却至室温，直接硅胶柱层析纯化得到白色固体C022-4(410mg，收率61％)。
步骤5：
C022-4(410mg，1.09mmol)溶于DMF(10mL)中，加入叠氮钠(107mg， 1.65mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料反应完全。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃 取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄棕色固体C022-5 (粗品，T LC纯度好)，直接投下一步反应。
步骤6：
C022-5(上一步粗品，按理论计算，1.09mmol)溶于THF(15mL)和水(3mL) 中，室温下加入三苯基膦(430mg，1.64mmol)，反应液加热至60度反应2h，TLC 检测原料反应完全。反应液冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯溶解，水洗，饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到类白色固体C022-6(250mg， 两步收率74％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)：δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.90(br, 2H),3.84(s,3H),4.17(s,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),7.94(s,1H),8.88(s,1H). LCMS：m/z＝312.1[M+H]+
步骤7：
C022-6(100mg，0.32mmol)分散在乙腈(3mL)中，加入DIEA(165mg，1.28 mmol)，搅拌不溶解，加入甲醇(1mL)，反应液澄清，加入吡唑甲脒盐酸盐(94mg， 0.64mmol)，反应液室温搅拌过周末。反应液析出固体，过滤，滤饼用乙腈洗涤， 干燥得到类白色固体(73mg，收率65％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.39(t,J＝ 7.2Hz,3H),3.86(s,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.94(d,J＝4.0Hz,2H),7.46(br,3H), 8.06(s,1H),8.38(s,1H),8.96(s,1H).LCMS：m/z＝354.1[M+H]+(98.07％purity,220 nm).
实施例18：化合物SYY-C023的制备
Figure BDA0002601171980000401
步骤1：
C-IN-010(200mg，0.64mmol)，苯硼酸(157mg，1.29mmol)，PdCl2(dppf) 二氯甲烷络合物(52mg，0.06mmol)和碳酸钠(266mg，2.51mmol)溶于二氧六 环(20ml)和水(5ml)的混合溶剂中，加热至100℃反应2h，LCMS检测反应完全。 反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，浓缩干，粗品经Pre-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到220mg棕色油，加入0.5ml DCM，再滴加5ml PE，搅拌30min，过滤，滤饼洗涤干燥得到黄色固体C023-1(55mg， 粗品)。
步骤2：
C023-1(55mg,0.18mmol)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(40mg，0.27mmol)和DIEA(92mg，0.71mmol)溶于乙腈(4ml)中，室温反应1天，有固体析出。反应液过滤， 滤饼用1ml乙腈洗，得到白色固体(54mg，两步收率24％)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz):δ1.41(t,J＝7.2Hz,3H),3.93(s,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.96(s,2H), 7.22-7.71(m,7H),7.76-7.82(m,2H),7.94(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(br,1H). LC-MS:m/z＝351.2[M+H]+(99.66％purity,254nm)
实施例19：化合物SYY-C024和SYY-C025的制备
Figure BDA0002601171980000411
步骤1：
C-IN-010(600mg，1.93mmol)，环戊烯-1-基硼酸(432mg，3.86mmol)，Pd (dppf)Cl2(157mg，0.19mmol)和碳酸钠(798mg，7.53mmol)溶于1，4-二氧 六环(30ml)和水(10ml)的混合溶剂中，氮气保护下，加热至100℃反应2h，LCMS 监控反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(DCM/MeOH＝80/1)得到黄色固体C024-1 (510mg，收率89％)。LCMS：m/z＝282.2[M-NH2]+
步骤2：
C024-1(100mg,0.34mmol)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(74mg，0.50mmol)和 DIEA(173mg，1.34mmol)溶于乙腈(6ml)中，室温反应1天，有固体析出。反应 液过滤，滤饼用1ml乙腈洗，干燥得到淡黄色固体SYY-C024(87mg，收率76％)。 1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.94-2.06(m,2H),2.52-2.56 (m,1H),2.72-2.82(m,2H),3.87(s,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.92(s,2H),6.35(s, 1H),7.07-7.72(m,6H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(br,1H).LCMS：m/z＝341.2[M+H]+ (98.08％purity,254nm).
步骤3：
C024-1(200mg，0.67mmol)溶于甲醇(10ml)中，室温下加入钯/碳(200mg)， 氢气置换3次，加热至50℃反应1.5h，LCMS检测反应完全。反应液冷却至室温，垫硅 藻土过滤，滤液浓缩，粗品经Pre-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到白色固体C025-1 (140mg，收率70％)LCMS：m/z＝284.1[M-NH2]+
步骤4：
C025-1(70mg,0.23mmol)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(52mg，0.35mmol)和DIEA(121mg，0.94mmol)溶于乙腈(6ml)，室温反应1天，有固体析出，过滤，滤饼 用1ml乙腈洗，得到淡黄色固体(44mg，收率55％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz): δ1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.56-1.88(m,6H),2.00-2.12(m,2H),3.07-3.15(m,1H),3.83(s, 3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),4.91(s,2H),7.16-7.92(m,7H).LCMS：m/z＝343.2[M+H]+ (99.39％purity,220nm).
实施例20：化合物SYY-C026的制备
Figure BDA0002601171980000412
步骤1:
IN-008-7(210mg，0.62mmol)溶于甲醇(5ml)中，室温下加入10％Pd(OH)2/C(210mg)，氢气置换3次，升温至60℃反应1h，TLC监控(原料反应完)。反应液 冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩，粗品经Pre-TLC纯化(DCM/MeOH＝7/1)得 到白色固体C026-1(106mg，收率73％)。LCMS：m/z＝234.1[M+H]+
步骤2：
C026-1(100mg,0.43mmol)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(75mg，0.51mmol)，DIEA(221mg，1.71mmol)分散至乙腈(4ml)和甲醇(2mL)中，室温反应2天，有固体 析出。反应液过滤，滤饼用乙腈洗，干燥得到白色固体SYY-C026(36mg，收率31％)。 1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.34(t,J＝7.2Hz,3H),3.88(s,3H),4.37(q,J＝7.2 Hz,2H),4.95(s,2H),7.25-7.65(m,4H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(br,1H),8.55(d, J＝4.4Hz,1H).LCMS：m/z＝276.2[M+H]+(97.63％purity,220nm)
实施例21：化合物SYY-C028的制备
Figure BDA0002601171980000421
步骤1：
C-IN-011(1.21g，4.1mmol)，苯硼酸(100g，8.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(355 mg，0.41mmol)和碳酸钠(870mg，8.2mmol)分散至Dioxane(100ml)和水(5ml) 的混合溶剂中，升温至100℃反应2h，反应完全。反应液降至室温，加水，乙酸乙酯 萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，粗品pre-TLC纯化， 得到黄色固体C028-1(800mg，收率67％)。
步骤2：
C028-1(378mg，1.29mmol)溶解在四氯化碳(100mL)中，加入NBS(229mg，1.28mmol)和BPO(31mg，0.12mmol)，升温至70℃反应3h，TLC显示原料消失。 反应液降至室温，过滤，滤液浓缩，pre-TLC纯化的黄色固体C028-2(273mg，收率 57％)。
步骤3：
C028-2(273mg，0.73mmol)溶于DMF(5mL)中，室温下加入叠氮钠(72mg，1.10mmol)，体系加热至60度反应2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加 水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄 色油状C028-3(200mg，粗品)。
步骤4：
C028-3(200mg，0.60mmol)溶于MeOH(10mL)中，室温下加入Pd/C(50mg)， 升温至40℃，氢气氛围下反应5h，TLC显示反应完全。反应液垫硅藻土过滤，滤液浓 缩淡黄色油状C028-4(130mg，粗品)。
步骤5：
C028-4(130mg，粗品)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(68mg，0.46mmol)和DIEA (217mg，1.68mmol)分散至乙腈(5ml)中，室温反应18h，有固体析出。反应液 过滤，滤饼用1ml乙腈洗，干燥得到白色固体(50mg，两步收率24％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.40(t,J＝7.2Hz,3H),3.89(s,3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H), 4.95(s,2H),7.24-7.80(m,10H),8.28-8.36(m,2H).LC-MS：m/z＝351.2[M+H]+
实施例22：化合物SYY-C029的制备
Figure BDA0002601171980000431
步骤1：
1-萘胺(9.34g，65.23mmol)，NBS(11.61g，65.23mmol)和乙酸(4.11g， 68.49mmol)分散至乙腈(200Ml)中，室温下反应18h，TCL显示原料消失，有两个 新点。反应液乙酸乙酯稀释，饱和NaCO3水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得C029-1(7.0g，收率48％)。
步骤2：
C029-1(7.0g，31.52mmol)，乙酰乙酸乙酯(24.61g，189.12mmol)，四氮 唑乙酸(807mg，6.30mmol)，碘化亚铜(600mg，3.15mmol)和碳酸铯(20.54g， 63.04mmol)分散至DMSO(100mL)中，氮气保护下，升温至100摄氏度反应3h， TCL显示原料消失。反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得C029-2(1.2g，收率15％)。
步骤3：
C029-2(1.2g，4.74mmol)溶于DMF(10mL)中，0℃下，加入60％氢化钠(284 mg，7.11mmol)，搅拌30min，加入碘甲烷(1.0g，7.11mmol)，0℃下反应2h， TLC显示原料消失。反应液加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得固体C029-3(350mg，收率28％)。
步骤4：
C029-3(350mg，1.31mmol)，NBS(233mg，1.31mmol)和BPO(45mg，0.13 mmol)溶于四氯化碳中，升温至80℃反应2小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩得 C029-4(粗品)，直接用于下一步。
步骤5：
C029-4(粗品)和NaN3(128mg，1.97mmol)分散至DMF(10mL)中，升温至 70℃下反应2h，TLC显示原料消失。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得029-5(粗品)，直接用于下一步。
步骤6：
C029-5(粗品)溶于甲醇(10mL)中，室温下加入10％Pd/C(300mg)，氢气 置换3次，室温反应48h，TLC显示原料消失。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩，粗品硅 胶柱层析分离纯化得固体029-6(80mg，三步收率22％)
步骤7：
C029-6(80mg，0.28mmol)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(45mg，0.31mmol)和 DIPEA(145mg，1.12mmol)分散至乙腈(5Ml)中，室温反应18h，有固体析出。 反应液过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体SYY-C029(25mg，收率27％)。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),4.29(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.02(s,2H),7.24-7.76(m,7H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.70(d,J＝8.4Hz,1H).LC-MS：m/z＝325.2[M+H]+
实施例23：化合物SYY-C030的制备
Figure BDA0002601171980000441
C018-4(300mg，1.02mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(165mg，1.12mmol) 溶于CH3CN(5ml)中，加入DIPEA(516mg，4.08mmol)，室温下搅拌过夜，TLC 显示反应完全。反应液浓缩过程有固体析出，过滤，滤饼乙腈洗，得到白色固体 SYY-C030(260mg，收率76％)。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.39(t,J＝7.2Hz, 3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.55(d,J＝4.0Hz,2H),6.95-7.49(m,6H),7.51-7.60(m, 2H),7.62-7.72(m,3H),8.11-8.17(m,2H).LC-MS：m/z＝337.1[M+H]+(99.57％purity, 220nm)
实施例24：化合物SYY-C031的制备
Figure BDA0002601171980000442
C018-2(470mg,1.31mmol)溶于EtOH(5ml)中，室温下加入硫脲(110mg，1.45mmol)，升温至80℃搅拌2h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，粗品pre-TLC纯 化得到固体(110mg，收率24％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.40(t,J＝7.2Hz, 3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.75(s,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.33(m,2H), 7,53-7.55(m,2H),7.68-7.71(m,3H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),8.98(br,2H).LC-MS： m/z＝354.1[M+H]+(93.59％purity,254nm)。
实施例25：化合物SYY-C032的制备
Figure BDA0002601171980000443
步骤1：
C-IN-004(400mg，0.99mmol)，2-氨基恶唑(168mg，2.00mmol)和DIEA(322 mg，2.49mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌反应2d，TLC检测原料剩余， 有新点产生。反应液经硅胶柱层析纯化得到类白色固体C033-1(85mg，收率21％)。 LCMS：m/z＝409.0/412.0[M+H]+
步骤2：
C033-1(85mg，0.21mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯炭(85mg)，氢气 置换三次后，加热至60度反应2h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，垫硅藻土 过滤，滤液浓缩，粗品用饱和碳酸钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-TLC纯化得到白色固体SYY-C032(40 mg，收率58％)。1H NMR:(CD3OD,400MHz):δ1.00(t,J＝7.2Hz,3H),1.46(t,J＝7.2 Hz,3H),3.21(q,J＝7.2Hz,2H),4.01(s,3H),3.79(s,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),5.25 (s,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H).LCMS:m/z＝335.2[M+H]+ (96.30％purity,220nm)
实施例26：化合物SYY-C034的制备
Figure BDA0002601171980000451
步骤1：
氮气保护下,4-氨基-3-碘吡啶(4.00g，18.18mmol)，乙酰乙酸乙酯(14.20g，109.11mmol)，四氮唑乙酸(415mg，3.24mmol)，碘化亚铜(347mg，1.82mmol) 和碳酸铯(1.18g，3.62mmol)分散至DMSO(80mL)中，加热至150℃反应7h，TLC 检测原料反应完全。反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，洗涤，滤液用水稀释，乙酸 乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析 纯化得到棕黄色固体C034-1(2.1g，收率57％)。LCMS：m/z＝205.1[M+H]+
步骤2：
C034-1(1.0g，4.90mmol)分散在DMF(10mL)中，氮气保护下，冷却至0℃左 右，分批加入60％氢化钠(255mg，6.38mmol)，加毕，恢复至室温反应半小时。 再次冷却至0℃，滴加碘甲烷(765mg，5.39mmol)的DMF(5ml)溶液，加毕，继 续在0℃下反应半小时，TLC检测原料反应完全。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到淡 棕色固体C034-2(630mg，收率59％)。LCMS：m/z＝219.1[M+H]+
步骤3：
C034-2(510mg，2.34mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，加入NBS(749mg， 4.21mmol)，反应液室温搅拌过夜，TLC检测原料反应完全。反应液室温浓缩，得到 C034-3(粗品)，直接投下一步反应。
步骤4：
C034-3(上一步粗品，按理论计算，2.34mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴冷 却至0℃左右，用DIEA中和后，加入NaN3(183mg，2.81mmol)，反应液升温至40 ℃反应2h，LCMS检测反应完全。反应液冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，合 并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到棕黄 色粘稠油C034-4(320mg，两步收率53％)。LCMS：m/z＝260.1[M+H]+
步骤5：
C034-4(320mg，1.23mmol)溶于THF(15mL)和水(3mL)的混合溶剂中，室 温下加入三苯基膦(486mg，1.85mol)，加热至60℃反应2h，TLC和LCMS检测反应 完全。反应液冷却至室温，浓缩至少量溶剂，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-TLC纯化得到灰白色固体C034-5 (230mg，收率80％)。LC-MS：不出
步骤6：
C034-5(55mg，0.24mmol)分散在乙腈(5mL)中，加入DIEA(122mg，0.94 mmol)，搅拌溶解后，室温下加入吡唑甲脒盐酸盐(69mg，0.47mmol)，加毕， 反应液加热至25℃反应3d，析出固体。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体 (36mg，收率55％)。1H NMR:(CD3OD,400MHz):δ1.50(t,J＝7.2Hz,3H),3.95(s,3H), 4.51(q,J＝7.2Hz,2H),5.05(s,2H),7.65(d,J＝6.0Hz,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H), 9.23(s,1H).LCMS:m/z＝276.1[M+H]+(99.12％purity,220nm)
实施例27：化合物SYY-C035的制备
Figure BDA0002601171980000461
步骤1：
氮气保护下，3-氨基-4-碘吡啶(3.0g，13.64mmol)溶于DMSO(50ml)中，加 入乙酰乙酸乙酯(10.6g，81.45mmol)，四氮唑乙酸(349mg，2.732mmol)，碘化 亚铜(260mg，1.37mmol)和碳酸铯(8.9g，27.32mmol)，加毕，加热至150℃反 应7h，TLC监测原料反应完。反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液加水，乙酸乙 酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析 (DCM/MeOH＝15/1)得到黄色固体C035-1(1.96g，收率71％)。LCMS： m/z＝205.1[M+H]+
步骤2：
氮气保护下，C035-1(1.0g，4.90mmol)溶于干燥DMF(15ml)中，冰水浴冷 却，0℃下分批加入60％NaH(206mg，5.15mmol)，加完室温搅拌0.5h，再冷却至0 ℃，滴加碘甲烷(731mg，5.15mmol)，滴完，继续反应20min，TLC监测原料反应 完。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100/1)得到黄色固体C035-2(485mg，收率 45％)。LCMS：m/z＝219.1[M+H]+
步骤3：
C035-2(436mg，2.00mmol)溶于TFA(10ml)中，加入NBS(374mg，2.10mmol)， 室温反应过夜，TLC检测少量原料未反应完，补加NBS(36mg，0.20mmol)，室温 继续反应3h，TLC检测原料反应完。反应液室温下浓缩得C035-3(粗品)，直接用于 下一步。
步骤4：
C035-3(粗品，按理论计2.00mmol)溶于DMF(10ml)中，加入DIEA调节pH 至中性，再加入NaN3(195mg，3.00mmol)，加热至50℃反应2h，LCMS检测反应 完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水 硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到黄色固体C035-4(345mg，两步收率67％)。 LCMS：m/z＝260.1[M+H]+
步骤5：
C035-4(340mg，1.31mmol)和PPh3(516mg，1.97mmol)溶于THF(12ml) 和水(4ml)的混合溶剂中，室温反应过夜，LCMS监控(原料反应完)。反应液加 入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品pre-TLC纯化 (DCM/MeOH＝15/1)得到淡黄色固体C035-5(210mg，收率69％)。LCMS： m/z＝234.1[M+H]+
步骤6：
C035-5(100mg,0.43mmol)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(95mg，0.65mmol)和 DIEA(222mg，1.72mmol)溶于乙腈(6ml中，室温反应36h。反应液析出固体， 过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体SYY-C035(105mg，收率89％)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz):δ1.39(t,J＝7.2Hz,3H),3.98(s,3H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.98(s,2H), 7.52(br,3H),7.90(dd,J＝6.0,1.2Hz,1H),8.35(d,J＝6.0Hz,1H),8.42(br,1H),9.03 (d,J＝1.2Hz,1H).LCMS：m/z＝276.2[M+H]+(95.94％purity,220nm)
实施例28：化合物SYY-C036的制备
Figure BDA0002601171980000471
步骤1：
N2保护下，将C-IN-003(1.5g，9.25mmol)溶于DMF(20mL)中，冰浴下加入 NaH(60％)(560mg，14.00mmol)，搅拌15min后，加入MeI(0.7mL，11.24mmol)， 室温搅拌0.5h，TLC显示原料反应完全。冰浴下将反应液慢慢倒入水中，乙酸乙酯萃 取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得淡黄色 固体C036-1(1.0g，收率62％)。
步骤2：
N2保护下，将C036-1(1.0g，5.67mmol)溶于DMF(20mL)中，冰浴下加入 NIS(1.28g，5.69mmol),搅拌2min，TLC显示原料消失。反应液慢慢加水，乙酸乙 酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体C036-2 (1.5g，粗品)。
步骤3：
N2保护下，将C036-2(1.3g，粗品)溶于NMP(13mL)中，室温下加入CuCN (3.0g，34.42mmol)，升温至110℃搅拌14h，TLC显示原料基本反应完全。反应液 冷却至室温，加入乙酸乙酯和NH3.H2O/NH4Cl aq(1:3),分层，水层乙酸乙酯萃取，合 并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩粗品硅胶柱层析纯化得C036-3 (415mg，两步收率42％)。
步骤4：
N2保护下，将C036-3(300mg，1.49mmol)溶于四氯化碳(4mL)中，室温 下加入BPO(70％)(20mg，0.06mmol)，升温至80℃，加入NBS(300mg，1.49mmol)， 继续反应2h，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，粗品硅胶柱层析得淡黄色 固体C036-4(376mg，收率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(s,3H),3.95(s, 3H),4.75(s,2H),7.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H)
步骤5：
N2保护下，将C036-4(376mg，1.34mmol)溶于DMF(10mL)中，室温下加 入NaN3(233mg，3.58mmol)，升温至50℃搅拌1h，降至室温搅拌过夜，TLC显示 原料反应完全。反应液加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，浓缩得到C036-5(300mg，粗品)。
步骤6：
N2保护下，将C036-5(300mg，粗品)溶于MeOH(30mL)中，室温下加入H2O2 (30％)(30mL)和KOH溶液(15mL，2M)，升温至50℃搅拌1h，TLC显示原料反应 完全。反应液冷却至室温，加1M盐酸将体系pH调至5左右，乙酸乙酯萃取，合并有 机相，水洗，10％Na2SO3溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体C036-6(270mg， 两步收率77％)1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ3.81(s,3H),3.89(s,3H),5.03(s,2H), 7.39(s,2H),7.79(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(d,J＝2.8Hz,1H).LCMS：m/z＝261.1[M+H]+
步骤7：
N2保护下，将C036-6(150mg，0.58mmol)溶于MeOH/THF(10mL/10mL) 的混合溶剂中，室温下加入Pd/C(10％)(50mg)，升温至40℃搅拌1h，TLC显示原料 反应完全。反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤饼THF和MeOH洗，滤液浓缩，剩 余物用石油醚和乙酸乙酯打浆，过滤，得到类白色固体C036-7(90mg，粗品)。LCMS： m/z＝235.1[M+H]+
步骤8：
N2保护下，将C036-7(90mg，粗品)和DIEA(245mg，1.90mmol)分散至乙腈(6 mL)中，搅拌溶清后，加入1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(113mg，0.77mmol)，室温搅拌 18h，析出大量固体，TLC显示原料消耗完全。反应液过滤，滤饼乙腈洗，干燥得白 色固体SYY-C036(80mg，两步收率50％)。1H NMR((DMSO-d6,400MHz):δ3.89(s, 6H),4.84(s,2H),7.28(br,3H),7.75(s,1H),7.85(s,2H),8.12(s,1H),9.0(br,1H). LCMS：m/z＝277.1[M+H]+
实施例29：化合物SYY-C037和SYY-C039的制备
Figure BDA0002601171980000481
步骤1：
氮气保护下，将C-IN-012(650mg，2.09mmol)溶于Dioxane(13ml)和水(4ml) 的混合溶剂中，室温下加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(172mg，0.21mmol)、 环戊烯-1-基硼酸(588mg，5.25mmol)和Na2CO3(668mg，6.31mmol)，升温至100 ℃搅拌3h，TLC显示原料消失。反应液降至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得棕色固体C037-1(430mg， 收率69％)。
步骤2：
C037-1(150mg，0.50mmol)和DIEA(323mg，2.50mmol)分散至乙腈(3mL) 中，搅拌溶清后，加入1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(147mg，1.00mmol),室温搅拌20h。 反应液过滤，滤饼乙腈洗，干燥得淡棕色固体SYY-C037(30mg，收率18％)。1H NMR (400MHz,DMSO_d6)δ1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.94-2.05(m,2H),2.53-2.55(m,2H), 2.70-2.77(m,2H),3.85(s,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),4.92(d,J＝4.4Hz,2H),6.26(s, 1H),7.42(br,3H),7.57-7.60(m,2H),8.03(s,1H),8.26-8.33(m,1H).LCMS： m/z＝341.2[M+H]+(88.84％purity,254nm)
步骤3：
氢气氛围下，将C037-1(250mg，0.84mmol)溶于甲醇(6mL)中，室温下加入 10％Pd/C(200mg)，升温至40℃搅拌4h，LCMS显示原料消失。反应液过滤，滤饼 甲醇洗，滤液浓缩，pre-TLC纯化得淡粉色固体C039-1(200mg，收率79％)。1H NMR (400MHz,DMSO_d6)：δ1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.50-1.63(m,2H),1.64-1.74(m,2H), 1.79-1.82(m,2H),2.02-2.09(m,2H),3.07-3.14(m,1H),3.84(s,3H),4.26-4.38(m,4H), 5.68(br,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(s,1H)
步骤4：
C039-1(100mg，0.33mmol)和DIEA(213mg，1.65mmol)分散至乙腈(3mL) 中，搅拌溶清后，加入1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(100mg，0.68mmol)室温搅拌40h， 析出大量固体。反应液过滤，滤饼乙腈洗，干燥得到类白色固体SYY-C039(50mg， 收率44％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)：δ1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.53-1.62(m, 2H),1.64-1.74(m,2H),1.75-1.84(m,2H),2.02-2.10(m,2H),3.09-3.13(m,1H),3.83(s, 3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),4.91(s,2H),7.23(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.28-7.80(m, 4H),7.90(s,1H),8.21(br,1H).LCMS：m/z＝343.2[M+H]+(99.27purity,220nm).
实施例30：化合物SYY-C040的制备
Figure BDA0002601171980000491
步骤1：
氮气保护下，将C-IN-010(280mg，0.90mmol)溶于1，4-Dioxane(30ml)和水 (10ml)的混合溶剂中，室温下依次加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(74mg，0.091 mmol),2-萘硼酸(389mg，2.26mmol)和Na2CO3(288mg，2.72mmol)，升温至 100℃搅拌1.5h，TLC显示原料消失。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并 有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得深棕色固体， 再经Pre-TLC纯化得淡黄色固体C040-1(220mg，收率68％)。
步骤2：
氮气保护下，C040-1(150mg，0.42mmol)溶于乙腈(3ml)中，加入DIEA(272mg，2.10mmol)和1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(123mg，0.84mmol)，室温搅拌40h，析出大 量固体。反应液过滤，滤饼乙腈洗，干燥得到类白色固体SYY-C040(120mg，收率 72％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)：δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.91(s,3H),4.40(q, J＝7.2Hz,2H),5.00(s,2H),7.38(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.43-7.74(m,6H),7.77(s, 1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(dd,J＝17.6,8.4Hz,2H),8.14-8.76(m,3H)LCMS： m/z＝401.2[M+H]+
实施例31：化合物SYY-C041的制备
Figure BDA0002601171980000501
步骤1：
氮气保护下，将C-IN-010(280mg，0.90mmol)溶于1，4-Dioxane(30ml)和 水(10ml)的混合溶剂中，室温下依次加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(74mg， 0.091mmol),2-萘硼酸(389mg，2.26mmol)和Na2CO3(288mg，2.72mmol)，升 温至100℃搅拌1.5h，TLC显示原料消失。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得深棕色固 体，再经Pre-TLC纯化得淡黄色固体C041-1(220mg，收率68％)。
步骤2：
氮气保护下，C041-1(150mg，0.42mmol)溶于乙腈(3ml)中，加入 DIEA(272mg，2.10mmol)和1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(123mg，0.84mmol)，室温搅 拌40h，析出大量固体。反应液过滤，滤饼乙腈洗，干燥得到类白色固体SYY-C041 (150mg，收率89％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.98 (s,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.98(s,2H),7.18-7.72(m,5H),7.77(dd,J＝8.4,1.2Hz, 1H),7.96-8.05(m,4H),8.11-8.14(m,2H),8.34-8.47(br,2H).LCMS： m/z＝401.2[M+H]+.
实施例32：化合物SYY-C042的制备
Figure BDA0002601171980000502
步骤1：
C-IN-015(300mg，0.96mmol)溶于1.4-dioxane(30ml)和水(10ml)的混 合溶剂中，室温下加入1-萘硼酸(331mg，1.92mmol)，PdCl2(dppf)二氯甲烷络 合物(79mg，0.10mmol)和碳酸钠(398mg，3.76mmol)，氮气置换3次，加热至 100℃反应2h，TLC检测原料反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到白色固 体C042-1(183mg，收率53％)。
步骤2：
C042-1(116mg，0.32mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰水浴冷却至0℃，氮 气保护下滴加PBr3(88mg，0.33mmol，0.5ml DCM稀释)，滴完，室温反应1h，TLC 检测原料反应完。反应液加入3ml DCM稀释，滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，分液， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粉红色固体C042-2 (129mg,粗品)。
步骤3：
氮气保护下，C042-2(129mg，粗品)溶于乙醇(5ml)中，室温下加入硫脲(21 mg，0.28mmol)，加热至80℃反应1.0h，TLC检测原料反应完。反应液冷却至室温， 有大量固体析出，搅拌20min，过滤，滤饼乙醇洗，得到白色固体SYY-C042(60mg， 两步收率45％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.92(s,3H), 4.40(q,J＝7.2Hz,2H),5.18(s,2H),7.39(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.45-7.66(m,4H), 7.76(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-8.04(m,2H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),9.25(br, 3H).LCMS：m/z＝418.1[M+H]+(99.17％purity,220nm).
实施例33：化合物SYY-C043的制备
Figure BDA0002601171980000511
步骤1：
C-IN-015(400mg，1.28mmol)溶于1.4-Dioxane(30ml)和水(10ml)的混 合溶剂中，室温下加入2-萘硼酸(441mg，2.56mmol)，PdCl2(dppf)二氯甲烷络 合物(105mg，0.13mmol)和碳酸钠(531mg，5.01mmol)，氮气置换3次，加热 至100℃反应2h，TLC显示原料反应完。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝3/1) 得到淡黄色固体C043-1(361mg，收率79％)。
步骤2：
C043-1(150mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冰水浴冷却至0℃，氮 气保护下滴加PBr3(113mg，0.42mmol，0.5ml DCM稀释)。滴完，室温反应1h， TLC检测原料反应完。反应液加入3ml DCM稀释，滴加饱和碳酸氢钠溶液PH至中性， 分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色固体C043-2 (176mg，粗品)。
步骤3：
氮气保护下，C043-2(176mg，粗品)溶于乙醇(5ml)中，室温下加入硫脲(32 mg，0.42mmol)，加热至80℃反应1.0h，TLC检测原料反应完。反应液冷却至室温， 有大量固体析出，搅拌20min，过滤，滤饼乙醇洗，干燥得到白色固体SYY-C043(120 mg，两步收率69％)。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.99(s, 3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),5.17(s,2H),7.47-7.62(m,2H),7.77(dd,J＝8.4,1.2Hz, 1H),7.93-8.15(m,6H),8.34(s,1H),9.26(br,3H).LCMS：m/z＝418.2[M+H]+(99.27％ purity,254nm).
实施例34：化合物SYY-C045的制备
Figure BDA0002601171980000521
步骤1：
C-IN-015(200mg，0.64mmol)和苄基硼酸酯(210mg，0.96mmol)溶于二氧 六环(10mL)中，依次加入饱和碳酸钠水溶液(3mL)和PdCl2(dppf)二氯甲烷络合 物(45mg，0.06mmol)，氮气置换3次，加热至80度反应2h，TLC检测原料反应完 全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体C045-1(130mg，收率63％)。 LCMS：m/z＝306.1[M-17]+
步骤2：
C045-1(130mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰水浴冷却至0℃，氮 气保护下滴加PBr3(108mg，0.40mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，加毕，0度下反 应半小时，TLC检测反应完全。反应液加冰水淬灭，加碳酸氢钠中和，分液，合并有 机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体C045-2(140mg，粗品)。
步骤3：
C045-2(140mg，0.36mmol)和硫脲(25mg，0.33mmol)分散至乙醇(3mL) 中，加热至80度反应2h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，没有析出固体，浓 缩至少量用乙腈打浆，析出固体，过滤，滤饼洗涤干燥得到106mg类白色固体。粗品 用乙醇(1mL)加热溶解后，搅拌过夜析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，干燥得 到白色固体SYY-C045(60mg，两步收率39％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):1.37 (t,J＝7.2Hz,3H),3.84(s,3H),4.07(s,2H),4.33(q,J＝7.28Hz,2H),5.11(s,2H), 7.12-7.30(m,6H),7.53(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),9.21(br,3H).LCMS： m/z＝382.1[M+H]+(94.28％purity,220nm)
实施例35：化合物SYY-C046的制备
Figure BDA0002601171980000522
步骤1：
环庚酮(2.00g，17.83mmol)和对甲基苯磺酰肼(3.32g，17.83mmol)分散在 乙醇(10mL)中，加热至回流反应1h，TLC检测反应完全。反应液浓缩干，得到白 色固体C046-1(5.0g，粗品)。
步骤2：
C046-1(2.8g，粗品)溶于正己烷(30mL)和TMEDA(30mL)中，氮气保护 下，冷却至-70度，滴加正丁基锂溶液(15mL,37.5mmol,2.5M)，加毕，-70度下搅 拌反应1h后，升至室温再搅拌反应1h。反应液再冷却至-70度，滴加异丙基硼酸酯(7.06 g，37.92mmol)，约15min加毕后，继续搅拌反应1h，再缓慢升至室温搅拌反应过夜。 反应液饱和氯化铵水溶液淬灭，加入MTBE萃取，垫硅藻土过滤，有机相饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到无色油状物(1.5g，两步收 率38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.27(s,12H),1.45-1.52(m,4H),1.73-1.79(m, 2H),2.22-2.29(m,4H),6.79(t,J＝6.0Hz,1H).
步骤3：
氮气保护下，C-IN-010(500mg，1.61mmol)溶于Dioxane(20ml)和水(2ml) 的混合溶剂中，室温下加入Pd(dppf)Cl2(130mg，0.16mmol)、环戊烯-1-基硼酸 (538mg，2.42mmol)和Na2CO3(512mg，4.83mmol)，升温至100℃搅拌3h，LCMS 显示原料消失。反应液降至室温，加水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗，无水 硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得C046-3(250mg，收率48％)，LC-MS：m/z＝ 310.2[M-NH2]+。
步骤4：
C046-3(100mg，0.31mmol)和DIEA(160mg，1.24mmol)溶于乙腈(5mL)中， 室温下加入1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(90mg，0.62mmol),搅拌2天。反应液过滤，滤 饼乙腈洗，干燥得固体(80mg，收率70％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.38(t, J＝7.2Hz,3H),1.50-1.58(m,2H),1.59-1.69(m,2H),1.79-1.86(m,2H),2.25-2.35(m, 2H),2.64-2.68(m,2H),3.85(s,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),4.92(s,2H),6.19(t,J＝ 6.8Hz,1H),7.20-7.64(m,5H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(br,1H).LC-MS：m/z＝ 369.2[M+H]+
实施例36：化合物SYY-C047的制备
Figure BDA0002601171980000531
氢气氛围下，将SYY-C046(40mg，0.11mmol)溶于甲醇(10mL)中，室温下 加入10％Pd/C(10mg)，升温至50℃搅拌2h，LCMS显示原料消失。反应液过滤， 滤饼甲醇洗，滤液浓缩得白色固体(36mg，收率88％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz): δ1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.51-1.92(m,12H),2.73-2.87(m,1H),3.82(s,3H),4.35(q,J ＝7.2Hz,2H),4.91(d,J＝1.6Hz,2H),7.07-7.60(m,5H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H), 8.18-8.27(m,1H).LC-MS：m/z＝371.2[M+H]+
实施例37：化合物SYY-C048的制备
Figure BDA0002601171980000532
步骤1：
氮气保护下，C-IN-010(400mg，1.29mmol)溶于1,4-Dioxane(20ml)和水(2 ml)的混合溶剂中，室温下加入Pd(dppf)Cl2(104mg，0.13mmol)、环戊烯-1-基 硼酸(324mg，2.58mmol)和Na2CO3(410mg，3.87mmol)，升温至100℃搅拌3h， LCMS显示原料消失。反应液降至室温，加水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得C048-1(350mg，收率87％)。LC-MS： m/z＝296.2[M-NH2]+。
步骤2：
C048-1(100mg，0.32mmol)和DIEA(165mg，1.28mmol)溶于乙腈(5mL)中， 室温下加入1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(52mg，0.35mmol),搅拌4d，LCMS检测反应完 全。反应液过滤，滤饼乙腈洗，干燥得固体(30mg，收率26％)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz):δ1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.59-1.70(m,2H),1.72-1.83(m,2H),2.17-2.27(m, 2H),2.45-2.49(m,2H),3.85(s,3H),4.35(d,J＝7.2Hz,2H),4.92(s,2H),6.21-6.27(m, 1H),7.01-7.50(m,4H),7.59(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(br,1H).LC-MS：m/z ＝355.2[M-NH2]+
实施例38：化合物SYY-C049的制备
Figure BDA0002601171980000541
步骤1：
氢气氛围下，将C048-1(100mg，0.32mmol)溶于甲醇(5mL)中，室温下加入 10％Pd/C(20mg)，升温至50℃搅拌2h，LCMS显示原料消失。反应液过滤，滤饼 甲醇洗，滤液浓缩得049-1(粗品)，LC-MS：m/z＝298.2[M-NH2]+。
步骤2：
049-1(100mg，0.32mmol)和DIEA(165mg，1.28mmol)溶于乙腈(5mL)，室 温下加入1H-1-甲基-甲脒盐酸盐(52mg，0.35mmol),搅拌2天，LCMS检测反应完全。 反应液过滤，滤饼乙腈洗，干燥得固体SYY-C049(43mg，收率38％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.31-1.90(m,13H),2.56-2.71(m,1H),3.83(s,3H),4.35(q,J＝ 7.2Hz,2H),4.91(d,J＝4.8Hz,2H),7.11-7.57(m,5H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H), 8.24-8.30(m,1H).LC-MS：m/z＝357.2[M-NH2]+
实施例39：化合物SYY-C050和SYY-C051的制备
Figure BDA0002601171980000542
步骤1：
C-IN-015(400mg，1.28mmol)溶于1，4-Dioxane(30ml)和水(10ml)的混 合溶剂中，室温下加入环己烯-1-基硼酸(323mg，2.56mmol)，Pd Cl2(dppf)二氯 甲烷络合物(105mg，0.13mmol)和碳酸钠(531mg，5.01mmol)，氮气置换3次， 加热至100℃反应2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝3/1) 得到淡黄色固体C051-1(367mg，收率91％)。
步骤2：
C051-1(180mg，0.57mmol)溶于DCM(5ml)中，氮气保护下，冰水浴冷却 至0℃，滴加PBr3(155mg，0.57mmol，0.5ml DCM稀释)。滴完，室温反应1h，TLC 监控反应完全。反应液加入DCM稀释，滴加饱和NaHCO3溶液调节至中性，分液， 有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥,浓缩得到黄色固体C051-2(188mg，粗品)。
步骤3：
氮气保护下，C051-2(188mg，0.50mmol)溶于乙醇(5ml)中，室温下加入 硫脲(26mg，0.34mmol)，加热至80℃反应1.0h，TLC检测原料反应完。反应液冷 却至室温，无固体析出，反应液浓缩，加入1.0ml乙醇溶解，滴加3ml MTBE，室温 搅拌10min，有大量固体析出，搅拌20min，过滤，滤饼用(乙醇/MTBE＝1/3)洗涤， 得到白色固体SYY-C051(58mg，两步收率27％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):1.38 (t,J＝7.2Hz,3H),1.61-1.68(m,2H),1.73-1.80(m,2H),2.18-2.24(m,2H),2.43-2.49(m, 2H),3.87(s,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),5.11(s,2H),6.24(s,1H),7.37(dd,J＝8.4, 1.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),9.22(br,4H).LCMS：m/z＝372.2[M +H]+(93.10％purity,254nm)
步骤4：
C051-1(140mg，0.45mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入Pd/C(56mg)，室温 反应1.5h，TLC检测原料反应完。反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到白色固体C050-1 (140mg，粗品)。
步骤5：
C050-1(114mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，氮气保护下，冰水浴 冷却至0℃，滴加三溴化膦(98mg，0.36mmol，0.5ml二氯甲烷稀释)。滴完，室温 反应1h，TLC检测原料反应完。反应液加入二氯甲烷稀释，滴加饱和碳酸氢钠水溶 液调节pH至中性，分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干,浓缩得到黄色固体 C050-2(128mg，粗品)。
步骤6：
氮气保护下，C050-2(128mg，0.34mmol)溶于乙醇(5ml)中，室温下加入硫 脲(23mg，0.30mmol)，加热至80℃反应1.0h，TLC检测原料反应完。反应液冷却 至室温，无固体析出，反应液浓缩，加入0.5ml乙醇溶解，滴加1.5ml MTBE，室温 搅拌10min，有大量固体析出，继续搅拌20min，过滤，滤饼用(乙醇/MTBE＝1/3) 洗涤，得到白色固体(119mg，三步收率71％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):1.24-1.53 (m,8H),1.72-1.84(m 5H),2.59-2.66(m,1H),3.85(s,3H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),5.12 (s,2H),7.15(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),9.17(br,2H), 9.31(br,2H).LCMS：m/z＝374.2[M+H]+(99.02％purity,220nm)
实施例40：化合物SYY-C052和SYY-C053的制备
Figure BDA0002601171980000561
步骤1：
C-IN-015(650mg，2.08mmol)溶于1，4-Dioxane(30ml)和水(10ml)的混 合溶剂中，室温下加入硼酸酯(700mg，3.15mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合 物(170mg，0.21mmol)和碳酸钠(862mg，8.13mmol)，氮气置换3次，加热至 100℃反应2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并 有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝3/1) 得到黄色固体C052-1(614mg，收率90％)。
步骤2：
C052-1(250mg，0.76mmol)溶于DCM(5ml)中，氮气保护下，冰水浴冷却 至0℃，滴加PBr3(206mg，0.76mmol，0.5ml DCM稀释)。滴完，室温反应1h，TLC 显示原料反应完，反应液加入DCM稀释，滴加饱和NaHCO3溶液调节pH至中性，分 液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干,浓缩得到黄色油C052-2(400mg,粗品)。
步骤3：
氮气保护下，C052-2(400mg，1.02mmol)溶于乙醇(5ml)中，室温下加入 硫脲(42mg，0.55mmol)，加热至80℃反应1.0h，TLC检测原料反应完。反应液冷 却至室温，无固体析出，反应液浓缩，加入2.0ml乙醇溶解，滴加入6.0ml甲基叔 丁基醚，室温搅拌10min，有大量固体析出，继续搅拌20min，过滤，滤饼用(乙醇 /MTBE＝1/3)洗涤，干燥得到白色固体SYY-C052(67mg,两步收率23％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.49-1.57(m,2H),1.59-1.68(m,2H), 1.80-1.86(m,2H),2.26-2.33(m,2H),2.64-2.67(m,2H),3.87(s,3H),4.34(q,J＝7.2Hz, 2H),5.13(s,2H),6.18(t,J＝6.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.49(s,1H), 7.91(d,J＝8.4Hz,1H),9.33(br,3H).LC-MS:m/z＝386.2[M+H]+(95.71％purity,254 nm)
步骤4：
C052-1(180mg，0.55mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入10％Pd/C(108mg)， 氢气置换3次，加热至50℃反应1.0h，LCMS检测原料反应完。反应液冷却至室温， 垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到白色固体C053-1(172mg，粗品)。
步骤5：
C053-1(170mg，0.52mmol)溶于DCM(5ml)中，氮气保护下，冰水浴冷却 至0℃，滴加PBr3(140mg，0.52mmol，0.5ml DCM稀释)。滴完，室温反应1h，TLC 检测原料反应完。反应液加入DCM稀释，滴加饱和NaHCO3溶液调节pH至中性，分 液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干,浓缩得到白色固体C053-2(182mg,粗品)。
步骤6：
氮气保护下，C053-2(182mg，0.46mmol)溶于乙醇(5ml)中，室温下加入 硫脲(28mg，0.37mmol)，加热至80℃反应1.0h，TLC检测原料反应完。反应液冷 却至室温，无固体析出，反应液浓缩，剩余物用1.0ml乙醇溶解，滴加入3.0ml MTBE， 室温搅拌10min，有大量固体析出，继续搅拌20min，过滤，滤饼用(乙醇/MTBE＝1/2) 洗，得到白色固体SYY-C053(110mg，三步收率51％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz): 1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.46-1.91(m,12H),2.75-2.83(m,1H),3.84(s,3H),4.34(q,J＝ 7.2Hz,2H),5.11(s,2H),7.14(dd,J＝8.4，1.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz, 1H),9.22(br,3H).LC-MS:m/z＝388.2[M+H]+(95.32％purity,220nm)
实施例41：化合物SYY-C054的制备
Figure BDA0002601171980000571
步骤1：
氮气保护下，将C-IN-010(200mg，0.64mmol)和Na2CO3(138mg，1.30mmol) 溶于DCM和H2O(10mL/3mL)的混合溶剂中，冰水浴冷却至0℃左右，加入Cbz-Cl (132mg，0.77mmol)搅拌0.5h后，TLC显示原料剩余少许，补加Cbz-Cl(132mg， 0.77mmol)搅拌，TLC显示原料完全。反应液分层，分液，水相二氯甲烷萃取，合 并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得白色固体 C054-1(270mg，收率94％)。LC-MS:不出
步骤2：
氮气保护下，C054-1(270mg，0.91mmol)溶于1，4-Dioxane(5mL)中，室温 下加入PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物(50mg，0.06mmol)，联硼酸频那醇酯(235mg， 0.93mmol)和醋酸钾(180mg，1.83mmol)，加热至100℃反应3h，TLC显示原料基 本反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得白色固体C054-2(225mg，收率72％)。
步骤3：
C054-2(480mg，1.40mmol)溶于AcOH(9mL)中，加入30％双氧水(0.45mL，4.50mmol)，室温搅拌0.5h后，析出大量固体，TLC显示原料消失。向反应液加入水 (90mL)，搅拌15min，过滤，滤饼大量水洗，干燥，得到类白色固体C054-3(320mg， 收率98％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ1.33(t,J＝7.2Hz,3H),2.66(s,3H),3.60 (s,3H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),6.68(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H), 7.73(d,J＝8.4Hz,1H),9.17(s,1H).LCMS:m/z＝234.1[M+H]+
步骤4：
C054-3(100mg，0.40mmol)溶于DMF(3mL)中，室温下加入K2CO3(166mg， 1.20mmol)和溴代环戊烷(0.2mL，1.87mmol)，加热至50℃搅拌10h，TLC显示原 料基本反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得C054-4(110mg，收率87％)。
步骤5：
C054-4(100mg，0.22mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入10％Pd/C(50mg)， 氢气置换3次，室温反应1.5h，TLC显示原料基本反应完。反应液垫硅藻土过滤，滤 液浓缩得到无色油C054-5(65mg，粗品)。
步骤6：
C054-5(65mg，粗品)溶于乙腈(3ml)中，室温下加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(45mg，0.31mmol)和DIEA(106mg，0.82mmol)，加毕，反应液室温搅拌反应2 天，TLC检测原料反应完。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体SYY-C054(45mg， 两步收率56％)。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.53-1.66(m, 2H),1.67-1.80(m,4H),1.87-2.04(m,2H),3.80(s,3H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H), 4.87-4.96(m,3H),6.88(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(br,3H), 7.86(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(br,1H).LCMS:m/z＝359.2[M+H]+(98.62％purity,220 nm)
实施例42：化合物SYY-C055的制备
Figure BDA0002601171980000581
步骤1：
C-IN-015(1.0g，3.20mmol)溶于1，4-Dioxane(25ml)中，室温下加入联硼 酸频那醇酯(1.28g，5.04mmol)，Pd Cl2(dppf)二氯甲烷络合物(140mg，0.17mmol) 和醋酸钾(660mg，6.72mmol)，氮气置换3次，加热至100℃反应3.0h，TLC显示反 应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)得白色固体C055-1(1.07g，收率93％)。 LCMS：m/z＝342.2[M-17]+
步骤2：
C055-1(300mg，0.84mmol)溶于DME(15ml)中，室温下加入3,4-二氢萘-1- 基三氟甲磺酸酯(462mg，1.66mmol)，Pd(PPh3)4(96mg，0.083mmol)，NaHCO3 (211mg，2.51mmol)和水(3mL)，氮气置换3次，加热至85℃反应2.0h，TLC显 示反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到棕色油C055-2(300mg，收率99％)。
步骤3：
C055-2(150mg，0.42mmol)溶于甲醇(10ml)中，室温下加入10％Pd/C(80 mg)，氢气置换3次，室温搅拌反应1.5h，LCMS检测原料反应完。反应液垫硅藻土 过滤，滤液浓缩得到白色固体C055-3(153mg，粗品)。LC-MS：不出
步骤4：
C055-3(153mg，0.42mmol)溶于DCM(5ml)中，冰水浴冷却至0℃，氮气保 护下滴加PBr3(113mg，0.42mmol，0.5ml DCM稀释)。滴完，室温反应1h，TLC检 测原料反应完。反应液加DCM稀释，滴加饱和NaHCO3溶液调节pH至中性，分液， 有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到白色固体C055-4(176mg， 粗品)。
步骤5：
氮气保护下，C055-4(176mg，粗品)溶于乙醇(5ml)中，室温下加入硫脲(25 mg，0.33mmol)，加热至80℃反应1.0h，TLC监控反应完全。反应液冷却至室温， 无固体析出，浓缩，剩余物用2.0ml乙醇打浆，有大量固体析出，继续搅拌20min， 过滤，滤饼乙醇洗，得到白色固体(75mg,三步收率43％)。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.68-1.81(m,1H), 1.84-1.97(m,2H),2.06-2.19(m,1H),2.77-2.99(m,2H),3.81(s,3H),4.17-4.28(m,1H), 4.33(q,J＝7.2Hz,2H),5.11(s,2H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),6.93-7.02(m,2H), 7.06-7.17(m,2H),7.40(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),9.20(br,3H).LCMS： m/z＝422.2[M+H]+(95.92％purity,254nm)
实施例43：化合物SYY-C056和SYY-C060的制备
Figure BDA0002601171980000591
步骤1：
4,4-二氟环已酮(3.00g，22.37mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，氮气保护下， 冷却至0℃左右，加入吡啶化合物(5.5g，26.78mmol)，搅拌十分钟，加入三氟甲磺 酸酐(7.57g，26.83mmol)，加毕，反应液缓慢恢复至室温反应过夜,TLC检测没有 反应完全。反应液加热至30度反应6h，TLC检测原料仍没有消耗完全。反应液冷却至 室温，过滤，滤液浓缩，剩余物用石油醚打浆，过滤，滤液浓缩，粗品硅胶柱层析纯 化得到无色油状物(1.3g，收率22％)。
步骤2：
C055-1(360mg，1.00mmol)溶于DME(20ml)中，室温下加入C056-4(400mg，1.50mmol)，Pd(PPh3)4(116mg，0.10mmol)和NaHCO3(250mg，3.00mmol) 和水(4mL)。氮气置换3次，升温至85℃反应2.0h，TLC显示反应完全。反应液降 至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝3/1)得到黄色固体C056-1(320mg，收率91％)LCMS： m/z＝332.2[M-17]+
步骤3：
C056-1(130mg，0.37mmol)溶于甲醇(15ml)中，室温下加入10％Pd/C(100 mg),氢气置换3次，加热至40℃反应1.0h，TLC显示反应完全。反应液垫硅藻土过 滤，滤液浓缩得到白色固体C056-2(136mg，粗品)。LCMS：m/z＝334.2[M-17]+
步骤3：
C056-2(136mg，粗品)溶于DCM(5ml)中，冰水浴冷却至0℃，氮气保护下 滴加PBr3(105mg，0.39mmol，0.5ml DCM稀释)。滴完，室温反应1h，TLC监控 反应完全。反应液加DCM稀释，滴加饱和NaHCO3溶液调节pH至中性，分液，有机 相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色固体C056-3(150mg， 粗品)。
步骤4：
氮气保护下，C056-3(150mg，0.36mmol)溶于乙醇(3ml)中，室温下加入 硫脲(22mg，0.29mmol)，加热至80℃反应1.0h，TLC检测反应完全。反应液冷却 至室温，无固体析出，浓缩，加入1.5ml乙醇，有固体析出，搅拌20min，过滤，滤 饼用乙醇洗，得到白色固体SYY-C056(60mg，三步收率39％)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz):δ1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.70-2.20(m,8H),2.78-2.91(m,1H),3.86(s,3H), 4.34(q,J＝6.8Hz,2H),5.11(s,2H),7.18(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.92(d, J＝8.0Hz,1H),9.20(br,3H).LCMS:m/z＝410.2[M+H]+(99.78％purity,220nm)
步骤6：
氮气保护下，C056-3(192mg，0.46mmol)加入DMF(8ml)中，再加入NaN3 (45mg，0.69mmol),室温反应过夜，TLC检测原料反应完。反应液加水，乙酸乙酯 萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油C060-1(240mg，粗 品)，直接投下一步。
步骤7：
氮气保护下，上一步C060-1(240mg，粗品)溶于THF(12ml)和水(4ml)中， 室温下加入PPh3(182mg，0.69mmol),加热至50℃反应1.5h，TLC检测反应完全。反 应液加乙酸乙酯稀释，分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物 经Pre-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到白色固体C060-2(85mg，两步收率52％)。
步骤8：
氮气保护下，C060-2(85mg，0.24mmol)溶于乙腈(6ml)中，加入1H-吡唑-1- 甲脒盐酸盐(54mg，0.37mmol)和DIEA(125mg，0.97mmol)，室温反应24h， TLC检测反应完全。反应液过滤，得到白色固体SYY-C060(45mg，收率47％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.72-2.21(m,8H),2.77-2.90(m, 1H),3.85(s,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),4.92(s,2H),7.17(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H), 7.22-7.71(m,4H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.32(br,1H).LCMS：m/z＝393.2[M+H]+ (98.99％purity,220nm)
实施例44：化合物SYY-C057的制备
Figure BDA0002601171980000611
步骤1：
1-四氢萘酮(4.0g，27.36mmol)溶于THF(40mL)中，氮气保护下，冷却至-70 度左右，滴加NaHMDS的THF溶液(20ml，40.00mmol，2.0M)，加毕，-70度下搅拌 1h，加入双三氟甲磺基苯亚胺(11.6g，32.47mmol)的THF(10mL)溶液，加毕， 此温度下继续反应1h后缓慢升至室温反应过夜，TLC检测反应完全。反应液加入氯化 铵水溶液淬灭反应，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗品经柱层析纯化得到淡黄色油C057-1(5.2g，收率68％)。
步骤1
C-IN-010(1.5g，4.82mmol)溶于1，4-Dioxane(50ml)中，室温下加入联硼酸 频那醇酯(1.84g，7.23mmol)，醋酸钾(946mg，9.64mmol)和Pd(dppf)2Cl2(176mg， 0.24mmol)，氮气置换3次，升温至100℃反应8h，TLC显示反应完全。反应液降至 室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品硅胶柱层析得固体C057-2(0.8g，收率46％)
步骤2
C057-2(300mg，0.84mmol)溶于DME(50ml)和水(5ml)的混合溶剂中，室温 下加入C057-1(468mg，1.68mmol)，碳酸氢钠(212mg，2.52mmol)和Pd(PPh3)4(93 mg，0.08mmol)，氮气置换3次，升温至80℃反应4h，TLC显示反应完全。反应液降 至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品pre-TLC纯化得C057-3(220mg，粗品)。LC-MS：m/z＝344.2[M-NH2]+。
步骤3
C057-3(220mg，粗品)溶于甲醇(10ml)中，室温下加入10％Pd/C(22mg)， 氢气置换3次，升温至50℃反应3h，LCMS监控原料反应完。反应液冷却至室温，过 滤(垫硅藻土)，滤液浓缩得到白色固体C057-4(120mg，粗品)，LC-MS：m/z＝346.2 [M-NH2]+。
步骤4
氮气保护下，C057-4(120mg，粗品)溶于乙腈(10ml)中，加入1H-吡唑-1- 甲脒盐酸盐(60mg，0.40mmol)和DIEA(170mg，1.32mmol)，室温反应24h， TLC监控反应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体SYY-C057(62mg，三 步收率46％)。。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.72-1.76(m, 1H),1.88-1.96(m,2H),2.11-2.20(m,1H),2.84-2.97(m,2H),3.79(s,3H),4.21-4.23(m, 1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.96-6.98(m,2H),7.08-7.16(m,2H), 7.30(br,4H),7.41(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H).LC-MS：m/z＝405.2[M+H]+
实施例45：化合物SYY-C058的制备
Figure BDA0002601171980000621
步骤1：
氮气保护下，C-IN-015(200mg，0.64mmol)溶于DMF(5mL)中，冰浴下加入 NaH(60％)(51mg，1.28mmol)，搅拌15min后，加入汴溴(132mg，0.77mmol)， 加完继续搅拌1h，TLC显示反应完全。反应液加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，乙 酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析 得白色固体C058-1(190mg，收率74％)。
步骤2:
氮气保护下，C058-1(190mg，0.47mmol)溶于dioxane(5mL)中，室温下加入 Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(41mg，0.05mmol),联硼酸频那醇酯(235mg，0.93 mmol)和KOAc(138mg，1.41mmol)，升温至100℃搅拌3h，TLC显示原料基本消 失。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得无色油状物C058-2(180mg，收率85％)。
步骤3：
氮气保护下，C058-2(180mg，0.40mmol)溶于AcOH(3mL)中，加入30％H2O2 (0.14mL，1.40mmol)，室温搅拌16h，TLC显示原料基本消失。反应液加水，乙酸 乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状物，直 接溶于甲醇后，加入Pd/C(80mg)，氢气球置换3次，室温反应2h，TLC检测反应完 全。反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到C058-3(100mg，粗品)。
步骤4：
氮气保护下，C058-3(100mg，0.40mmol)溶于DMF(3mL)中，室温下加入 K2CO3(166mg，1.20mmol)和溴代环戊烷(238mg，1.60mmol)，升温至50℃搅拌 10h，TLC显示原料基本反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并 有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得白色固体C058-4(100 mg，两步收率79％)。
步骤5：
氮气保护下，C058-4(100mg，0.32mmol)溶于THF(3mL)中，冰浴下，加 入PBr3(103mg，0.38mmol)，加完继续搅拌0.5h，TLC显示原料基本反应完全。反 应液加入DCM稀释，加入10％NaHCO3溶液调至中性，萃取分层，有机相水洗，饱 和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C058-5(119mg，粗品)。
步骤6：
氮气保护下，C058-5(119mg，0.31mmol)和硫脲(22mg，0.29mmol)溶于 EtOH(4mL)中，升温至60℃搅拌0.5h，TLC显示原料消失。反应液冷却至室温，浓 缩，粗品经Pre-TLC纯化得到类白色固体(50mg，两步收率42％)。1H NMR(400MHz, DMSO_d6)δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.55-1.65(m,2H),1.68-1.79(m,4H),1.89-2.02(m, 2H),3.82(s,3H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.89-4.95(m,1H),5.10(s,2H),6.87(dd,J＝ 8.8,2.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),9.35(br,3H).LCMS： m/z＝300.2[M-SC(NH)2+H]+
实施例46：化合物SYY-C059的制备
Figure BDA0002601171980000631
步骤1：
N2保护下，将3-苯氧基苯胺(500mg，2.70mmol)，乙酰乙酸乙酯(351mg,2.70mmol)，AcOH(1滴)和无水硫酸镁(1.0g，8.31mmol)溶于到DCM(5mL)中， 室温搅拌36小时，TLC显示原料剩余1/3。反应液过滤，滤液浓缩得C059-1(粗品)， 直接用于下一步。
步骤2：
N2保护下，将C059-1(粗品，按理论计，2.70mmol),Pd(OAc)2(61mg， 0.27mmol),Cu(OAc)2(1.53g，8.42mmol)和K2CO3(1.16g，8.39mmol)分散 至DMF(20mL)中，升温至100℃搅拌1h，TLC显示原料消失。反应液冷却至室温， 加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅 胶柱层析得淡黄色固体C059-2(400mg，两步收率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6) δ1.34(t,J＝7.2Hz,3H),2.64(s,3H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),6.88(dd,J＝8.6,2.2Hz, 1H),6.96-6.98(m,3H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),7.30-7.39(m,2H),7.91(d,J＝8.6Hz, 1H),11.77(s,1H).LCMS：m/z＝296.2[M+H]+
步骤3：
N2保护下，将C059-2(400mg，1.35mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴下加 入NaH(60％)(81mg，2.02mmol)，加完继续搅拌15min，加入碘甲烷(0.1mL， 1.61mmol)，继续反应1h，TLC显示原料消失。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱 层析得到淡黄色固体C059-3(300mg，收率72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47 (t,J＝7.2Hz,3H),2.79(s,3H),3.64(s,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),6.97-7.04(m,4H), 7.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.31-7.35(m,2H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H)
步骤4：
N2保护下，将C059-3(300mg，0.97mmol)溶于CCl4(5mL)中，室温下加入 BPO(70％)(20mg，0.058mmol)，升温至80℃，加入NBS(173mg，0.97mmol)， 继续反应1.5h，TLC显示反应完全。反应液冷却，粗品硅胶柱层析分离纯化得黄色半 固体粗品130mg，pre-TLC纯化得淡黄色固体C059-4(90mg，收率24％)。
步骤5：
N2保护下，将C059-4(90mg，0.23mmol)和硫脲(18mg，0.24mmol)溶于EtOH (4mL)中，升温至60℃搅拌1h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，浓缩，粗 品经Pre-TLC纯化得白色固体(60mg，收率67％)。1H NMR(400MHz,dmso)δ1.38(t, J＝7.2Hz,3H),3.81(s,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),5.11(s,2H),6.96-7.02(m,3H), 7.08-7.13(m,1H),7.35-7.39(m,3H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),9.25(br,3H).LCMS： m/z＝308.1[M-SC(NH)2+H]+
实施例47：化合物SYY-C061的制备
Figure BDA0002601171980000641
步骤1：
C055-1(300mg，0.84mmol)溶于吡啶(5mL)中，依次加入DMAP(10mg， 0.08mmol)和乙酸酐(103mg，1.01mmol)，室温反应2h，TLC检测反应完全。反 应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 得到棕黄色固体C061-1(310mg，粗品)。
步骤2：
C061-1(310mg，0.77mmol)溶于醋酸(5mL)中，滴加入30％双氧水(0.4mL，3.99mmol)，加毕，室温搅拌反应1h，TLC检测反应完全。反应液加水，EA萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄棕色固体C061-2(220mg， 收率90％)。
步骤3：
C061-2(180mg，0.62mmol)和环己醇(98mg，0.98mmol)溶于THF(8mL) 中，加入三苯基膦(257mg，0.98mmol)，氮气保护下，冷却至0℃左右，滴加入DEAD (171mg，0.98mmol)，滴毕，反应液缓慢升至室温搅拌反应过夜，TLC检测反应液 完全。反应液加水淬灭，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到无色油状物C061-3(180mg，收率78％)。1H NMR: (CDCl3,400MHz):δ1.32-1.42(m,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.56-1.62(m,4H), 1.79-1.88(m,2H),1.96-2.06(m,2H),2.10(s,3H),3.74(s,3H),4.29-4.35(m,1H),4.39 (q,J＝7.2Hz,2H),5.74(s,2H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H), 8.06(d,J＝8.4Hz,1H).
步骤4：
C061-3(180mg，0.48mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入饱和碳酸钠水溶液(5 mL)，反应液加热至80℃反应1h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加水， EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到灰白色固体C061-4 (110mg，粗品)。LCMS：m/z＝314.1[M-17]+
步骤5：
061-4(110mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DMF(1滴)，氮 气保护下，冷却至0℃左右，滴加入草酰氯(0.17mL，0.34mmol，2.0mol/L in DCM) 的二氯甲烷溶液，加毕，0℃下反应2h，TLC检测反应完全。反应液室温浓缩，剩余 物用二氯甲烷带三次，得到C061-5(粗品)，直接用于下一步。
步骤6：
C061-5(粗品，0.33mmol，按理论计)和硫脲(13mg，0.17mmol)分散至 乙腈(3mL)中，加热至75℃反应1h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，析出 固体，过滤，滤饼洗涤干燥得到淡黄色固体SYY-C061(65mg，三步收率35％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.27-1.34(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.35-1.38(m, 1H),1.41-1.48(m,3H),1.52-1.61(m,1H),1.69-1.79(m,2H),1.90-2.02(m,2H),3.82(s, 3H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),4.39-4.49(m,1H),5.11(s,2H),6.90(dd,J＝8.4,2.0Hz, 1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),9.38(br,3H).LCMS： m/z＝314.2[M-SC(NH2)2+H]+(99.51％purity,220nm)
实施例48：化合物SYY-C062的制备
Figure BDA0002601171980000651
步骤1：
氮气保护下，2-萘胺(5.0g，34.92mmol)溶于DMSO(100ml)中，室温下加 入NIS(7.5g，33.33mmol)，室温反应2.0h，TLC显示原料反应完。反应液加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色油C062-1 (8.7g，收率93％)。1HNMR(400MHz,DMSO_d6)δ5.73(s,2H),7.13(d,J＝8.8Hz, 1H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,2H),7.78(d,J ＝8.5Hz,1H).LCMS：m/z＝270.1[M+H]+
步骤2：
氮气保护下，C062-1(8.7g，32.33mmol)溶于DMSO(170ml)中，室温下加 入乙酰乙酸乙酯(25.2g，193.64.0mmol)，四氮唑乙酸(828mg，6.46mmol)，碘 化亚铜(615mg，3.23mmol)和碳酸铯(21.0g，64.45mmol)，升温至100℃反应4h， TLC监测反应完全。反应液降至室温，加水，有大量固体析出，过滤，滤饼水洗，滤 饼用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得到黄 色固体C062-1(3.2g，收率39％)。LCMS：m/z＝254.1[M+H]+
步骤3：
氮气保护下，C062-2(3.2g，12.63mmol)溶于DMF(30ml)中，冰浴降温至0 ℃，分批加入NaH(586mg，14.65mmol)，加完，升至室温反应0.5小时，冰浴冷却 至0℃，滴加CH3I溶液(2.1g，14.79mmol，1ml DMF稀释)，加完0℃反应20min， TLC监测反应完全。反应液加水淬灭，有大量固体析出，过滤，滤饼水洗，滤饼用乙 酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(PE/EA＝5/1) 得到灰白色固体C062-3(3.0g，收率88％)。LCMS：m/z＝268.1[M+H]+
步骤4：
氮气保护下，C062-3(3.0g，11.22mmol)溶于四氯化碳(60ml)中，室温下 加入NBS(2.0g，11.24mmol)和BPO(272mg，1.12mmol),升温至80℃反应1.5h， TLC监测反应完全。反应液降至室温，粗品硅胶柱层析(DCM/PE＝1/2)得到黄色固 体C062-4(2.8g，收率72％)。
步骤5：
氮气保护下，C062-4(2.6g，7.51mmol)溶于四氯化碳(60ml)中，室温下加 入NBS(1.34g，7.53mmol)和BPO(110mg，0.45mmol),升温至80℃反应1.5h，TLC 监测反应完全。反应液冷却至室温，浓缩得C062-5(粗品)，直接用于下一步。
步骤6：
氮气保护下，上一步C062-5(粗品)溶于DMF(20ml)中，加入DIEA调节至中 性，再加入醋酸钾(1.5g，15.28mmol)，升温至30℃反应1.0h，TLC显示反应完全。 反应液加水，有大量固体析出，过滤，滤饼用DCM溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得到淡黄色固体C062-6(965mg，两步收率32％)。
步骤7：
氮气保护下，C062-6(250mg，62mmol)溶于甲醇(20ml)中，室温下加入 Pd/C(120mg)，升温至30℃反应1.0h，TLC检测原料反应完。反应液冷却至室温， 垫硅藻土过滤，滤液C062-7(粗品)直接用于下一步反应。.
步骤8：
上一步反应液062-7(粗品)中加入饱和碳酸钠溶液(5ml)，升温至80度反应1 小时，TLC显示反应完成。反应液浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析分离得到白色固体C062-8(110mg，两步收率63％)。
步骤9：
C062-8(110mg，0.39mmol)溶于DCM(10ml)中,室温下加入DMF(1滴),冰 浴冷却，加入草酰氯(51mg，0.40mmol)的DCM(1mL)溶液，加完冰水浴搅拌1 小时，TLC显示反应完全。反应液低温浓缩得C062-9(粗品)，直接用于下一步。
步骤10：
C062-9(粗品)和硫脲(19mg，0.25mmol)溶于乙腈(3mL)中，加热至75度 反应1h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤饼洗涤干燥得到微黄色体 SYY-C062(65mg，两步收率49％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ1.42(t,J＝7.2 Hz,3H),3.99(s,3H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),5.13(s,2H),7.46-7.50(m,1H),7.54-7.58 (m,1H),7.82(s,2H),7.99(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),9.03(d,J＝8.4Hz,1H),9.52(br, 3H).LCMS：m/z＝266.1[M-SC(NH)2+H]+
实施例49：化合物SYY-C063的制备
Figure BDA0002601171980000671
步骤1：
氮气保护下，向冷却至-70℃左右的LDA(14.3mL，28.60mmol，2mol/L)溶液中 滴加双环[2.2.1]庚酮(3.0g，27.23mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，约半小时滴完， 反应液在-70℃下继续反应30分钟，再升温至0℃搅拌30分钟，然后降至-70℃左右， 滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(10.70g，29.95mmol)，加毕，继续搅拌1h，升 温至0℃搅拌反应3h，TLC检测原料剩余。反应液加饱和氯化铵水溶液淬灭，甲基叔 丁基醚萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩粗品经硅胶柱层析 纯化得到淡黄色油C063-1(5.7g，收率86％)。
步骤2：
氮气保护下，C-IN-015(2.0g，6.41mmol)溶于1，4-Dioxane(20ml)中，室 温下加入联硼酸频那醇酯(2.4g，9.45mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(468 mg，0.57mmol)和醋酸钾(1.3g，13.25mmol)，氮气置换3次，加热至100℃反应 4.0h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)得到淡黄 色固体C063-2(2.3g，收率100％)。
步骤3：
氮气保护下，C063-2(1.12g，3.12mmol)溶于DMF(20ml)中，室温下加入 C063-1(1.66g，6.85mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(523mg，0.64mmol) 和Cs2CO3(2.0g，6.14mmol)，氮气置换3次，加热至85℃反应2.0h，TLC显示反 应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，浓缩粗品硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)得到黄色油C063-3(560mg，收 率55％)。
步骤4：
C063-3(560mg，1.72mmol)溶于甲醇(30ml)中，加入10％Pd/C(90mg)。 氢气置换3次，室温反应1.0h，TLC显示原料反应完，垫硅藻土过滤，滤液浓缩，剩 余物经Pre-TLC纯化得到淡黄色固体C063-4(375mg，收率67％)。
LCMS：m/z＝310.2[M-17]+
步骤5：
氮气保护下，C063-4(65mg，0.20mmol)溶于DCM(3ml)中，加入DMF(2 滴)，冰水浴冷却，0℃下滴加草酰氯(26mg，0.20mmol，0.5ml DCM稀释)。滴 完，0℃反应0.5h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，剩余物再用DCM带三次，得到 C063-5(粗品)，直接用于下一步。
步骤6：
氮气保护下，上一步C063-5(粗品)溶于乙腈(3ml)中，室温下加入硫脲(12 mg，0.16mmol),加热至80℃反应1.0h，TLC监控反应完全。反应液冷却至室温，析 出固体，过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体(24mg，两步收率31％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.12-1.27(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.41-1.59(m,4H), 1.90-1.98(m,1H),2.28-2.33(m,1H),2.41-2.46(m,1H),3.29-3.33(m,1H),3.86(s,3H), 4.32(q,J＝7.2Hz,2H),5.14(s,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.90(d,J＝ 8.4Hz,1H),9.44(br,3H).LCMS：m/z＝386.2[M+H]+(98.07％purity,254nm)
实施例50：化合物SYY-C065的制备
Figure BDA0002601171980000681
步骤1：
C-IN-016(300mg，0.73mmol)和2-萘硼酸(188mg，1.09mmol)溶于DMF(6mL) 中，加入碳酸铯(476mg，1.46mmol)和PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物(60mg，0.07mmol)， 氮气置换3次，加热至80℃反应2h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加水， EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层 析纯化得到白色固体C065-1(250mg，收率67％)。
步骤2：
C065-1(240mg，0.52mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(10mL,40mmol，4mol/L，) 中，室温搅拌2h，析出白色固体，TLC检测少量原料没有反应完。反应液加入乙醇 (5mL)助溶，加热至40℃反应2h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，浓缩至 少量，用饱和碳酸钠水溶液中和，过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇(10V/1V)溶解后， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-TLC纯化得到类白色固体C065-2(160mg，收率 85％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ1.43(t,J＝7.2Hz,3H),3.42(br,2H),3.96(s, 3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.46(s,2H),7.50-7.57(m,2H),7.77(s,2H),7.89(dd,J＝ 8.5,1.6Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),8.22(s,1H),8.45(s, 1H)。LCMS：m/z＝342.1[M-NH2]+
步骤3：
C065-2(160mg，0.45mmol)分散在乙腈(3mL)中，加入DIEA(232mg， 1.80mmol)，搅拌5分钟，没有完全溶解，加入吡唑甲脒盐酸盐(98mg，0.67mmol)， 反应液室温搅拌2d，LCMS显示约三分之一的原料没有反应完。反应液过滤，得到 130mg滤饼，重新投料，室温搅拌反应2d。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到SYY-C065 (110mg，收率61％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.92(s, 3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.98(s,2H),7.31-7.67(m,5H),7.79(s,2H),7.88(dd,J＝ 8.4,1.6Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.99-8.08(m,2H),8.22(s,1H),8.27-8.59(m, 2H).LCMS：m/z＝401.2[M+H]+(99.65％purity,254nm)
实施例51：化合物SYY-C066的制备
Figure BDA0002601171980000691
步骤1：
C-IN-017(500mg，1.22mmol)和4-喹啉硼酸(421mg，2.43mmol)溶于DMF(10mL) 中，加入碳酸铯(795mg，2.44mmol)和PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物(50mg，0.06mmol)， 氮气置换3次，加热至80度反应3h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加水， EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层 析纯化得到类白色固体C066-1(530mg，收率95％)。
步骤2：
C066-1(530mg，1.15mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)， 室温搅拌反应1h，TLC检测反应完全。反应液用饱和碳酸钠水溶液中和，EA萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到 淡黄棕色固体C066-2(330mg，收率80％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ1.40(t, J＝7.2Hz,3H),1.99(br,2H),3.90(s,3H),4.24(s,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),7.38 (dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝4.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.83-7.73(m, 2H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.97(d,J ＝4.4Hz,1H).LCMS：m/z＝360.2[M+H]+
步骤3：
C066-2(150mg，0.42mmol)和DIEA(217mg，1.68mmol)溶于乙腈(5mL)中， 搅拌5分钟，加入吡唑甲脒盐酸盐(92mg，0.63mmol)，室温搅拌反应过夜。反应液 析出固体，过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体SYY-C066(140mg，收率83％)。。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.93(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz, 2H),5.00(s,2H),7.44-7.62(m,7H),7.79-7.83(m,1H),7.88(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz, 1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.98(d,J＝8.4Hz,1H).LCMS： m/z＝402.2[M+H]+(98.95％purity,254nm)
实施例52：化合物SYY-C067的制备
Figure BDA0002601171980000701
步骤1：
C-IN-017(300mg，0.73mmol)和5-喹啉硼酸(253mg，1.46mmol)溶于二氧六 环(15mL)和水(5mL)中，加入碳酸钠(155mg，1.46mmol)和PdCl2(dppf)二氯甲 烷的络合物(60mg，0.073mmol)，氮气置换3次，加热至100度反应3h，TLC检测反 应完全。反应液冷却至室温，加水，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水 硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到类白色固体C067-1(330mg，收率99％)。
步骤2：
C067-1(330mg，0.72mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)， 室温搅拌反应1h，TLC检测反应完全。反应液用饱和碳酸钠水溶液中和，EA萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到 淡黄色固体C067-2(200mg，收率78％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ1.43(t,J＝ 7.2Hz,3H),3.96(s,3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.49(s,2H),7.01(br,2H),7.37(d,J＝ 8.4Hz,1H),7.50-7.54(m,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.84-7.88(m,1H), 8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.97-8.91(m, 1H).LCMS：m/z＝360.2[M+H]+
步骤3：：
C067-2(190mg，0.53mmol)和DIEA(274mg，2.12mmol)溶于乙腈(5mL)中， 搅拌5分钟，加入吡唑甲脒盐酸盐(116mg，0.79mmol)，室温搅拌反应过夜。反应 液过滤，滤饼洗涤，干燥得到白色固体SYY-C067(190mg，收率90％)。1H NMR(400 MHz,DMSO_d6)δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.92(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.00(s, 2H),7.37-7.65(m,6H),7.80(s,1H),7.84-7.88(m,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J ＝8.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.44(br,1H),8.95(dd,J1＝4.0Hz,J2＝1.6).LCMS： m/z＝402.2[M+H]+(97.81％purity,254nm)
实施例53：化合物SYY-C068的制备
Figure BDA0002601171980000702
步骤1：
C-IN-017(7.0g，17.02mmol)和联硼酸频那醇酯(6.5g，25.60mmol)溶于 二氧六环(200mL)中，加入醋酸钾(3.34g，34.03mmol)，PdCl2(dppf)二氯甲烷络 合物(139mg，0.17mmol)，氮气置换3次，加热至100度反应3h，TLC检测反应完全。 反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到淡黄色固体(7.5g，收率96％)。
步骤2：
C068-1(400mg，0.87mmol)和C057-1(726mg，2.59mmol)溶于DMF(10mL) 和水(0.5mL)中，加入碳酸铯(567mg，1.74mmol)和PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物 (70mg，0.086mmol)，氮气置换3次，加热至100度反应3h，TLC检测反应完全。反 应液冷却至室温，加水，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥， 浓缩，粗品经柱层析纯化得到类白色固体C068-2(320mg，收率80％)。
步骤3：
C068-2(320mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)， 室温搅拌反应1h，TLC检测反应完全。反应液用饱和碳酸钠水溶液中和，EA萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄棕色固体C068-3(250mg， 粗品)，TLC纯度较好，直接投下一步反应。LCMS：m/z＝344.1[M–NH2]+
步骤4：
C068-3(250mg，粗品)和DIEA(358mg，2.77mmol)分散至乙腈(5mL)中， 搅拌5分钟，加入吡唑甲脒盐酸盐(152mg，1.04mmol)，室温搅拌反应过夜。反应 液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体SYY-C068(192mg，两步收率69％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.40(t,J＝7.2Hz,3H),2.39-2.41(m,2H),2.83(t,J＝7.6Hz, 2H),3.86(s,3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.96(s,2H),6.18(t,J＝4.4Hz,1H),6.89(d,J ＝7.2Hz,1H),7.11-7.13(m 1H),7.15-7.23(m,2H),7.25-7.59(m,5H),8.03(d,J＝8.4 Hz,1H),8.21-8.48(m,1H).LCMS：m/z＝403.2[M+H]+
实施例54：化合物SYY-C069的制备
Figure BDA0002601171980000711
步骤1：
氮气保护下，C063-4(185mg，0.57mmol)溶于DCM(8ml)中，冰水浴冷却， 0℃下滴加PBr3(154mg，0.57mmol，0.6ml DCM稀释)，滴完，0℃反应0.5h，TLC 显示反应完全。反应液加8ml DCM，滴加饱和NaHCO3溶液调节至中性，萃取分液， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油C069-1(212mg， 粗品)。
步骤2：
氮气保护下，C069-1(212mg，粗品)溶于DMF(5ml)中，室温下加入NaN3 (53mg，0.82mmol)，加毕，反应液加热至50℃反应1.0h，TLC监控反应完全。 反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，浓缩得到淡黄色油C069-2(232mg，粗品)。
步骤3：
氮气保护下，C069-2(232mg，粗品)溶于THF(9ml)和水(3ml)中，室温 下加入三苯基膦(259mg，0.99mmol)，加热至50℃反应2.0h，TLC监控反应完全。 反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，浓缩，粗品经Pre-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到淡黄色固体C069-3(140mg， 三步收率76％)。LCMS：m/z＝310.2[M-NH2]+
步骤4：
氮气保护下，C069-3(140mg，0.43mmol)溶于乙腈(8ml)中，室温下加入 DIEA(221mg，1.71mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(94mg，0.64mmol)，室温 反应24h，LCMS监控反应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体SYY-C069 (120mg，收率76％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.09-1.31(m,3H),1.38(t,J＝ 7.2Hz,3H),1.43-1.61(m,4H),1.91-2.02(m,1H),2.30-2.35(m,1H),2.43-2.48(m,1H), 3.36-3.39(m,1H),3.85(s,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),4.92(s,2H),7.15(d,J＝8.4Hz, 1H),7.24-7.70(m,4H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(br,1H).LCMS：m/z＝369.2[M+H]+ (99.43％purity,220nm)
实施例55：化合物SYY-C070的制备
Figure BDA0002601171980000721
步骤1：
氮气保护下，C-IN-016(300mg，0.73mmol)溶于DMF(15ml)和水(5ml) 的混合溶剂中，室温下加入1-萘硼酸(251mg，1.46mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲 烷络合物(60mg，0.073mmol)和Na2CO3(302mg，2.85mmol)，氮气置换3次， 加热至100℃反应2.0h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃 取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经硅胶柱层析 (PE/EA＝10/1)得到白色固体C070-1(296mg，收率88％)。
步骤2：
C070-1(296mg，0.65mmol)溶于DCM(3ml)中，冰水浴冷却至0℃，滴加三 氟乙酸(1.0ml)，滴完，室温反应1.0h，TLC显示反应完全。反应液低温浓缩，粗 品加入1.0ml乙酸乙酯稀释，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性，有大量固体析 出，搅拌20min，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩得到淡黄色固体C070-2(140mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ1.27(t, J＝7.2Hz,3H),2.07(br,1H),3.92(s,3H),4.24(s,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),7.34(dd, J＝8.4,1.6Hz,1H),7.46-7.49(m,2H),7.54(m,1H),7.60(m,1H),7.71(d,J＝8.4Hz, 1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J ＝1.6Hz,1H).LCMS：m/z＝342.1[M-NH2]+
步骤3：
C070-2(140mg，0.39mmol)溶于乙腈(5ml)中，加入DIPEA(202mg，1.56 mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(86mg，0.59mmol),室温反应24h，LCMS监控反 应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体SYY-C070(110mg，两步收率43％)。 1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.27(t,J＝7.2Hz,3H),3.95(s,3H),4.32(q,J＝7.2 Hz,2H),5.00(s,2H),7.29-7.71-(m,8H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz, 1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),8.13-8.78(m,2H).LCMS： m/z＝401.1[M+H]+(98.53％purity,220nm)
实施例56：化合物SYY-C071的制备
Figure BDA0002601171980000731
步骤1：
氮气保护下，C-IN-016(500mg，1.22mmol)溶于1,4-二氧六环(15ml)中， 室温下加入联硼酸频那醇酯(464mg，1.83mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物 (50mg，0.061mmol)和醋酸钾(238mg，2.43mmol)，氮气置换3次，加热至100 ℃反应3小时，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并 有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩粗品硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)得到 淡黄色油C071-1(509mg，收率91％)。
步骤2：
氮气保护下，C071-1(488mg，1.06mmol)溶于DME(27ml)中，室温下加入 C057-1(1.15g，4.14mmol)，Pd(PPh3)4(123mg，0.11mmol)和饱和NaHCO3溶液(2.7ml)，氮气置换3次，加热至85℃反应2小时，TLC显示反应完全。反应液 冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩，粗品硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)得到棕黄色油C071-2(490mg，收率100％)。
步骤3：
C071-2(490mg，1.06mmol)溶于DCM(6ml)中，冰水浴降温至0℃，滴加三 氟乙酸(2.0ml)，滴完，室温反应1.0h，TLC显示反应完全。反应液滴加饱和碳酸 氢钠水溶液调节至弱碱性，搅拌20min，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，浓缩，粗品经Pre-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到白色固体C071-3(210mg， 收率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)：δ1.32(t,J＝7.2Hz,3H),2.39(m,2H), 2.83(t,J＝7.8Hz,2H),3.94(s,3H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.48(s,2H),6.13(t,J＝ 4.7Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H), 7.28–7.23(m,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(s,1H).LCMS：m/z＝344.1[M-NH2]+
步骤4：
C071-3(200mg，0.56mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入DIPEA(286mg，2.21 mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(122mg，0.83mmol),室温反应24h，LCMS监控反 应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体SYY-C071(151mg,收率68％)。 1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.29(t,J＝7.2Hz,3H),2.34-2.44(m,2H),2.82(t,J＝ 7.6Hz,2H),3.89(s,3H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),4.95(s,2H),6.13(t,J＝4.0Hz,1H), 6.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),7.25(d,J＝4.0 Hz,2H),7.31-7.90(m,5H),8.00(s,1H).LCMS：m/z＝403.2[M+H]+(94.83％purity,254 nm)
实施例57：化合物SYY-C072的制备
Figure BDA0002601171980000741
步骤1：
氮气保护下，C068-1(500mg，1.09mmol)溶于DMF(10ml)中，室温下加入 1-溴-4-甲基萘(485mg，2.20mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(80mg，0.10mmol) 和Cs2CO3(712mg，2.19mmol)，氮气置换3次，加热至85℃反应2.0h，TLC显示 反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩粗品硅胶柱层析(PE/EA＝20/1)得到淡黄色油C072-1(324mg， 收率63％)。
步骤2：
C072-1(324mg，0.69mmol)溶于DCM(6ml)中，冰水浴降温，0℃下滴加三 氟乙酸(2.0ml)，滴完，室温反应1.0h，TLC显示反应完全。反应液低温浓缩干， 粗品加入1.0ml EA稀释，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性，有大量固体析出， 搅拌20min，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩粗 品加入2.0ml乙酸乙酯，搅拌30min，抽滤，得到淡黄色固体C072-2(140mg,收率 62％)。LCMS：m/z＝356.2[M-NH2]+
步骤3：
C072-2(140mg，0.38mmol)溶于乙腈(15ml)中，再加入DIEA(195mg，1.51 mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(83mg，0.57mmol)，室温反应24h。反应液过滤 得到固体(95mg,收率61％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H), 2.72(s,3H),3.90(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.00(s,2H),7.29-7.66(m,8H),7.72 (s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),8.10-8.61(m,3H).LCMS：m/z＝415.2[M+H]+(96.38％ purity,254nm)
实施例58：化合物SYY-C073的制备
Figure BDA0002601171980000751
步骤1：
C-IN-017(300mg,0.73mmol)和4-异喹啉硼酸(260mg,1.50mmol)溶于DMF (10ml)，再加入水(0.5ml)，再加入Cs2CO3(714mg,2.19mmol)和PdCl2(dppf) 二氯甲烷络合物(50mg,0.061mmol)，用N2置换三次，在N2保护下100度反应2h。 TLC显示反应完全后，水洗，Ea萃取，饱和食盐水洗三次，干燥，浓缩，硅胶柱层析 提纯得到产品C073-1(330mg，收率99％)。
步骤2：
C073-1(330mg,0.72mmol)溶于DCM(6ml)，再加入TFA(2ml)，在室温下 反应2h。TLC显示反应完全后，浓缩，用NaHCO3溶液中和，有固体析出，过滤，滤 饼用DCM溶解，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析提纯得到产品C073-2(250 mg，收率97％)。
步骤3：
C073-2(150mg,0.42mmol)溶于CH3CN(5ml)中，加入DIPEA(220mg， 1.70mmol)，室温下搅拌20min，加入吡唑甲脒盐酸盐(92mg，0.63mmol)，室温 下搅拌过夜，LC-MS显示原料反应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体 C073-3(102mg，收率61％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H), 3.93(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.02(s,2H),7.40-7.82(m,6H),7.86(s,1H),7.91 (d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.52(s,1H),8.57 (br,1H),9.37(s,1H).LC-MS:m/z＝402.2(98.02％purity,254nm)
实施例59：化合物SYY-C074的制备
Figure BDA0002601171980000752
步骤1：
C-IN-017(400mg,0.97mmol)和5-异喹啉硼酸(340mg,1.97mmol)溶于DMF (10ml)中，加入水(0.5ml)，Cs2CO3(980mg,3.01mmol)和PdCl2(dppf)二氯甲 烷络合物(50mg,0.061mmol)，N2置换三次，升温至100度反应2h，TLC显示反应 完全。反应液加水，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品硅胶柱层析提纯得到C074-1(370mg，收率83％)。
步骤2：
C074-1(340mg，0.74mmol)溶于DCM(6ml)中，加入TFA(2ml)，室温下 反应2h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，加饱和NaHCO3溶液中和，有固体析出， 过滤，滤饼用DCM溶解，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析提纯得到C074-1 (250mg，收率78％)。
步骤3：
C074-1(150mg，0.42mmol)溶于CH3CN(5ml)中，加入DIPEA(220mg， 1.70mmol)，室温下搅拌20min，再加入吡唑甲脒盐酸盐(92mg，0.63mmol)，室 温下搅拌过夜，LC-MS显示原料反应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到SYY-C074 (134mg，收率80％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.92(s, 3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.00(s,2H),6.96-8.03(m,9H),8.15-8.24(m,2H),8.49(d, J＝6.0Hz,1H),9.42(s,1H).LCMS：m/z＝402.2[M+H]+(93.05％purity,220nm)
实施例60：化合物SYY-C075的制备
Figure BDA0002601171980000761
步骤1：
C068-1(400mg,0.87mmol)和8-溴异喹啉(340mg,1.63mmol)溶于DMF(10ml)， 室温下加入水(0.5ml)，Cs2CO3(980mg,3.01mmol)和PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物 (50mg,0.061mmol)，氮气置换三次，升温至100度反应2h，TLC显示反应完全。 反应液加洗，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品硅胶柱层析纯化得到C075-1(340mg，收率85％)。
步骤2：
C075-1(340mg，0.74mmol)溶于DCM(6ml)中，加入TFA(2ml)，室温下 反应2h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，加饱和NaHCO3溶液中和，有固体析出， 过滤，滤饼用DCM溶解，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到C075-2 (240mg，收率90％)。
步骤3：
C075-2(150mg，0.42mmol)溶于CH3CN(5ml)中，加入DIPEA(220mg， 1.70mmol)，室温下搅拌20min，再加入吡唑甲脒盐酸盐(92mg，0.63mmol)，在 室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体SYY-C075(130mg，77％ 收率)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.41(t,J＝7.2Hz,3H),3.89(s,3H),4.39(q,J ＝7.2Hz,2H),4.99(s,2H),7.31-7.72(m,6H),7.85(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.88(s,1H), 8.01(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.36-8.48(m,2H),8.90(dd,J＝ 4.4,2.0Hz,1H).LCMS：m/z＝402.2[M+H]+(95.38％purity,254nm)
实施例61：化合物SYY-C076的制备
Figure BDA0002601171980000771
步骤1：
C068-1(460mg,1.00mmol)和1-溴-4-氟萘(450mg,2.01mmol)溶于DMF(10 ml)中，室温下加水(0.5ml)，Cs2CO3(660mg,2.03mmol)和PdCl2(dppf)二氯甲 烷络合物(90mg,0.11mmol)，N2置换三次，升温至100℃反应2h，TLC显示反应完 全。反应液冷却至室温，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，浓缩，粗品硅胶柱层析提纯得到C076-1(420mg，收率88％)。
步骤2：
C076-1(420mg,0.88mmol)溶于DCM(6ml)中，加入TFA(3ml)，室温下 反应2h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，饱和NaHCO3溶液中和，固体析出，过滤， 滤饼用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到 C076-2(240mg，收率72％)。
步骤3：
C076-2(150mg，0.40mmol)溶于CH3CN(5ml)中，加入DIPEA(220mg， 1.70mmol)，室温下搅拌20min，再加入吡唑甲脒盐酸盐(92mg，0.63mmol)，在 室温下搅拌过夜，LC-MS显示原料反应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到 SYY-C076(113mg，收率68％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.41(t,J＝7.2Hz, 3H),3.89(s,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.99(s,2H),7.18-7.67(m,8H),7.76(s,1H), 7.86(d,J＝8.8Hz,1H),8.13-8.16(m,2H),8.39(br,1H).LCMS：m/z＝419.2[M+H]+ (97.63％purity,254nm)
实施例62：化合物SYY-C077的制备
Figure BDA0002601171980000781
步骤1：
C068-1(400mg，0.87mmol)和8-溴异喹啉(271mg，1.29mmol)溶于DMF(10mL) 和水(1mL)中，加入碳酸铯(567mg，1.74mmol)和PdCl2(dppf)二氯甲烷络合物(70mg，0.086mmol)，氮气置换3次后加热至100度反应3h，TLC检测反应完全。反应液冷却 至室温，加水，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品经硅胶柱层析纯化得到类白色固体C077-1(300mg，收率75％)。
步骤2：
C077-1(300mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，冷却至0度左右，滴加 入三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(1mL)溶液，加毕，0度下搅拌反应1h，TLC检测原 料反应完全。反应液用饱和碳酸钠水溶液中和，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体C077-2(230mg，收率98％)。1H NMR(400 MHz,DMSO_d6):δ1.39(t,J＝7.2Hz,3H),3.08(br,2H),3.88(s,3H),4.24(s,2H), 4.5(q,J＝7.2Hz,2H),7.36(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.0Hz,1H),7.76(s, 1H),7.82-7.85(m,1H),7.89(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.2 Hz,1H),8.53(d,J＝5.7Hz,1H),9.24(s,1H).LCMS：m/z＝360.2[M+H]+
步骤3：
C077-2(220mg，0.61mmol)和DIEA(315mg，2.44mmol)分散在乙腈(5mL) 中，加入吡唑甲脒盐酸盐(135mg，0.92mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测没有反应 完全。反应液过滤得到类白色固体(145mg，0.40mmol)，和DIEA(208mg，1.61mmol) 分散在乙腈(5mL)和甲醇(1mL)中，室温搅拌过周末，LCMS检测反应完全。反 应液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体SYY-C077(100mg，收率41％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,3H), 4.99(s,2H),7.02-7.91(m,8H),7.93(d,J＝6.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d, J＝8.4Hz,1H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H),9.21(s,1H).LCMS：m/z＝402.2[M+H]+(99.71％ purity,254nm)
实施例63：化合物SYY-C078的制备
Figure BDA0002601171980000791
步骤1：
氮气保护下，C071-1(500mg，1.09mmol)溶于DMF(10ml)中，室温下加入 9-溴蒽(561mg，2.19mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(80mg，0.10mmol) 和Cs2CO3(712mg，2.19mmol)，氮气置换3次，升温至85℃反应2.0h，TLC显示 原料反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝20/1)得到淡黄色油C078-1 (366mg，收率66％)。
步骤2：
氮气保护下，C078-1(366mg，0.72mmol)溶于DCM(4.5ml)中，冰水浴降 温至0℃，滴加加三氟乙酸(1.5ml)，滴完，室温反应1.0h，TLC显示反应完全。反 应液低温浓缩，粗品加入乙酸乙酯(1.0ml)稀释，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至 弱碱性，有大量固体析出，搅拌20min，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品加入乙酸乙酯(2.0ml)，搅拌30min，过滤，滤饼洗涤 干燥得到淡黄色固体C078-2(153mg，收率52％)
LCMS：m/z＝392.1[M-NH2]+
步骤3：
氮气保护下，C078-2(105mg，0.26mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入DIEA (133mg，1.03mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(56mg，0.38mmol)，室温反应48 h，LCMS检测原料反应完。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到SYY-C078(70mg，收 率60％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.43(t,J＝7.2Hz,3H),3.87(s,3H),4.42(q, J＝7.2Hz,2H),5.01(s,2H),7.17-7.99(m,12H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),8.25(d,J＝ 8.0Hz,1H),8.69(s,1H).LCMS：m/z＝451.2[M+H]+(96.72％purity,220nm)
实施例64：化合物SYY-C079的制备
Figure BDA0002601171980000801
步骤1：
氮气保护下，IN-009-3(2.0g，7.12mmol)溶于DMF(20ml)中，冰水浴降温 至0℃，分批加入60％NaH(850mg，21.25mmol)，加完，室温反应30min；0℃下 滴加碘代异丙烷(12g，70.60mmol)，滴完，40℃反应过夜，TLC监控反应完全。 反应液加水淬灭，有大量固体析出，搅拌20min，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，无水 硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析得到棕黄色固体C079-1(1.0g，收率43％)。 LCMS：m/z＝324.0[M+H]+
步骤2：
氮气保护下，C079-1(874mg，2.71mmol)溶于CCl4(20ml)中，室温下加入 BPO(65mg，0.27mmol)和NBS(576mg，3.24mmol)，加热至80℃反应1.5h，TLC 监控反应完全。反应冷却至室温，粗品经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1～5/1)得到黄 色油C079-2(1.45g，粗品)。
步骤3：
氮气保护下，C079-2(1.45g，粗品)溶于DMF(20ml)中，加入NaN3(352mg，5.41mmol)，室温反应过夜，TLC监控反应完全。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕黄色固体C079-3(1.1g， 粗品)。
步骤4：
氮气保护下，C079-3(1.1g，粗品)溶于THF(21ml)和水(7ml)中，室温下 加入三苯基膦(1.18g，4.50mmol)，升温至50℃反应2.0h，TLC监控反应完全。 反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩粗 品硅胶柱层析(DCM/MeOH＝60/1)得到浅黄棕色油C079-4(590mg，三步收率64％)。 LCMS：m/z＝339.1/341.1[M+H]+
步骤5：
氮气保护下，C079-4(590mg，1.75mmol)溶于DCM(10ml)中，加入DIPEA (449mg，3.47mmol)，冰水浴降温至0℃，分批加入二碳酸二叔丁酯(417mg，1.91 mmol)，加完，室温反应1.0h，TLC监控原料反应完全。反应液加1N稀盐酸(10mL)， 二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄棕色油 C079-5(843mg，粗品)。
步骤6：
氮气保护下，C079-5(843mg，1.92mmol)溶于1,4-二氧六环(30ml)和水(10 ml)中，室温下加入硼酸(660mg，3.84mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(156 mg，0.19mmol)和Na2CO3(610mg，5.76mmol)，氮气置换3次，升温至95℃反应 2.0h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)得到黄 色油C079-6(800mg，粗品)。
步骤7：
氮气保护下，C079-6(800mg，1.65mmol)溶于DCM(9ml)中，冰水浴降温至 0℃，滴加加三氟乙酸(3.0ml)，滴完，室温反应1.0h，TLC显示原料反应完全。反 应液滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性，搅拌20min，二氯甲烷萃取，合并有机 相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕黄色油C079-7(590mg，粗品)。 LCMS：m/z＝370.1[M-NH2]+
步骤8：
氮气保护下，C079-7(360mg，0.93mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入DIEA (481mg，3.72mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(205mg，1.40mmol)，室温反应 24h，LCMS监控反应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到淡黄色固体SYY-C079(270 mg，四步收率59％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.41(t,J＝9.2Hz,3H),1.62(d, J＝7.2Hz,6H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.84-4.96(m,1H),5.02(s,2H),7.27-7.75(m, 8H),7.80(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz, 1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(m,1H).LCMS：m/z＝429.2[M+H]+(97.19％purity, 220nm).
实施例65：化合物SYY-C080的制备
Figure BDA0002601171980000811
步骤1：
5-溴-2-萘甲酸(2.0g，8.00mmol)分散在THF(25mL)中，冷却至0度左右， 氮气保护下，滴加硼烷四氢呋喃络合物(20mL，20.00mmol，1mol/L)，加毕，0度 下继续反应半小时，恢复至室温反应1h，TLC检测反应很少，加热至75度反应1h，TLC 检测反应完全。反应液冷却至0度，滴加甲醇淬灭反应，加水，乙酸乙酯萃取，合并 有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体C080-1(1.5g，粗品)。
步骤2：
氮气保护下，C080-1(1.5g，粗品)溶于DCM(60ml)中，冰水浴降温，0℃下 滴加三溴化磷(2.28g，8.42mmol，5.0ml DCM稀释)，滴完，0℃反应0.5h，TLC 显示反应完全。反应液滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至中性，分液，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体C080-2(1.6g，粗品)。
步骤3：
氮气保护下，C080-2(1.6g，粗品)溶于DMSO(20ml)中，室温下，分批加 入硼氢化钠(407mg，10.76mmol)，加完，室温反应0.5h，TLC显示反应完全。 反应液加水淬灭，室温搅拌1h，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体C080-3(1.14g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6) δ2.48(s,3H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.77(d, J＝6.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H)
步骤4：
氮气保护下，C068-1(300mg，0.65mmol)溶于DMF(10ml)中，室温下加入 C080-3(290mg，1.32mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(54mg，0.066mmol) 和Cs2CO3(427mg，1.31mmol)，氮气置换3次，升温至80℃反应3.0h，TLC显示 反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)得到淡黄色油C080-4(203 mg，四步收率43％)。
步骤5：
氮气保护下，C080-4(200mg，0.42mmol)溶于DCM(3ml)中，冰水浴降温， 0℃下滴加三氟乙酸(1.0ml)，滴完，室温反应1.0h，TLC显示反应完。反应液滴 加碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性，搅拌20min，DCM萃取，合并有机相，饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油C080-5(147mg，粗品)。1H NMR(400MHz, DMSO_d6)δ1.40(t,J＝7.2Hz,3H),2.04(br,2H),2.48(s,3H),3.85(s,3H),4.23(s,2H), 4.34(q,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.32(m,2H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.57-7.51(m,1H), 7.64(s,1H),7.76-7.78(m,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H). LCMS：m/z＝356.1[M-NH2]+
步骤6：
氮气保护下，C080-5(147mg，0.39mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入DIEA(204mg，1.58mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(87mg，0.59mmol),室温反应48h，LCMS监 控反应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到淡黄色固体SYY-C080(120mg，两步 收率68％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),2.49(s,3H),3.90 (s,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),5.00(s,2H),7.31-7.78(m,11H),7.87(d,J＝8.4Hz, 1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H).LCMS：m/z＝415.2[M+H]+(95.40％purity,220nm)
实施例66：化合物SYY-C081的制备
Figure BDA0002601171980000821
步骤1：
氮气保护下，5-溴-1-萘甲酸(2.0g，7.97mmol)溶于THF(25ml)中，氮气置 换三次，冰水浴降温，0℃下滴加硼烷的THF溶液(20ml，20.00mmol，1.0M)，滴 完，室温反应过夜，TLC显示反应完全。反应液低温滴加甲醇淬灭，搅拌20min，反 应液浓缩干，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩得到白色固体C081-1(1.9g，粗品)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.88(s,1H),5.17 (d,J＝2.8Hz,2H),7.39-7.43(m,1H),7.56–7.61(m,2H),7.85(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H), 8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H)
步骤2：
氮气保护下，C081-1(1.9g，8.01mmol)溶于二氯甲烷(60ml)中，冰水浴降 温，0℃下滴加加三溴化磷(2.16g，7.98mmol，5.0ml DCM稀释)，滴完，0℃反应 0.5h，TLC显示反应完全。反应液滴加饱和饱和碳酸氢钠水溶液调节至中性，二氯甲 烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体C081-2 (1.55g，粗品)。
步骤3：
氮气保护下，C081-2(1.55g，5.17mmol)溶于DMSO(20ml)中，室温下，分 批加入硼氢化钠(394mg，10.42mmol)，加完，室温反应0.5h，TLC显示反应完 全。反应液加水淬灭，室温搅拌1h，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水，无水 硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体C081-3(1.0g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ2.74(s,3H),7.36-7.42(m,2H),7.49-7.53(m,1H),7.83(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),8.01 (d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H)
步骤4：
氮气保护下，C068-1(400mg，0.87mmol)溶于DMF(10ml)中，加入C081-3 (386mg，1.75mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(72mg，0.09mmol)和Cs2CO3 (569mg，1.75mmol)，氮气置换3次，升温至80℃反应3.0h，TLC显示反应完全。 反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水，无水硫酸钠干 燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)得到白色固体C081-4(281mg,四步收率 68％)。
步骤5：
氮气保护下，C081-4(281mg，0.59mmol)溶于DCM(3ml)中，冰水浴降温， 0℃下滴加三氟乙酸(1.0ml)，滴完，室温反应1.0h，TLC显示反应完全。反应液 滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性，搅拌20min，二氯甲烷萃取，合并有机相， 饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油C081-5(220mg，粗品)。1H NMR (400MHz,DMSO_d6)δ1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.92(br,2H),2.71(s,3H),3.86(s,3H), 4.22(s,2H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),7.27(dd,J＝8.0,12Hz,1H),7.32–7.39(m,2H), 7.50(d,J＝6.0Hz,1H),7.61-7.65(m,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz, 1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H)LCMS：m/z＝356.2[M-NH2]+
步骤6：
氮气保护下，C081-5(220mg，0.59mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入DIEA (381mg，2.95mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(174mg，1.19mmol)，室温反应 24h，LCMS监控原料反应完。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到淡黄色固体SYY-C081 (170mg，两步收率69％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H), 2.72(s,3H),3.90(s,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),5.00(s,2H),7.17-7.98(m,11H),8.08 (d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H).LCMS：m/z＝415.2[M+H]+(98.55％purity, 220nm)
实施例67：化合物SYY-C082的制备
Figure BDA0002601171980000841
步骤1：
IN-009-3(6.0g，21.27mmol)和苯硼酸(3.0g，25.52mmol)溶于二氯甲烷(60 mL)中，依次加入醋酸铜(5.5g，31.91mmol)，DMAP(3.7g，31.91mmol)和三乙 胺(3.1g，31.91mmol)，氮气置换3次后室温反应过夜，TLC检测有新点产生，较多 原料没有反应完全。反应液用1N盐酸溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到棕黄色油状物C082-1 (1.5g，粗品)。
步骤2：
C082-1(1.5g，粗品)，NBS(754mg，4.23mmol)和BPO(50mg，0.21mmol) 分散至四氯化碳(30mL)中，加热至80度反应2h。反应液冷却至室温，直接硅胶柱 层析纯化得到棕黄色油状物C082-2(1.6g，粗品)。
步骤3：
C082-2(1.6g，粗品)溶于DMF(15mL)中，室温下加入叠氮钠(277mg，4.27mmol)， 反应液加热至60度反应2h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯 萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕黄色油状物C082-3 (1.4g，粗品)。
步骤4：
C082-3(1.4g，粗品)和三苯基膦(1.85g，7.0mmol)分散至THF(50mL)和 水(5mL)的混合溶剂中，升温至80摄氏度反应3h，TLC显示反应完全。反应液冷却 至室温，加1N稀盐酸/EA，萃取分液，有机层丢弃，水层加氢氧化钠调至碱性，EA 萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体C082-4(400 mg，四步收率5％)
步骤5：
C082-4(400mg,1.07mmol)溶于DCM(10ml)中，加入DIPEA(420mg,3.21 mmol)，冰浴下搅拌20min，再缓慢滴加(Boc)2O(281mg，1.28mmol)，室温下搅 拌2h，TLC显示反应完全。反应液加1N稀盐酸，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C082-5(380mg,粗品)，直接用于下一步。
步骤6：
C082-5(380mg,粗品)和硼酸(210mg,1.20mmo)溶于DMF(10ml)中，加 入水(0.5ml)，Cs2CO3(530mg,1.60mmol)和PdCl2(dppf)(70mg,0.08mmol)，N2置换三次，升温至100℃回流2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层 析提纯得到C082-6(460mg，两步91％)。
步骤7：
C082-6(460mg，0.88mmol)溶于DCM(6ml)中，加入TFA(3ml)，室温下 反应2h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，加入饱和NaHCO3溶液中和，乙酸乙酯萃 取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析提纯得到 C082-7(210mg，收率56％)。
步骤8：
C082-7(200mg，0.476mmol)溶于CH3CN(5ml)中，加入DIPEA(250mg， 1.904mmol)，室温下搅拌20min，加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(105mg，0.714mmol)， 室温下搅拌过夜，LCMS显示原料反应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到SYY-C082 (160mg，收率73％)。LC-MS：m/z＝463.2[M+H]+，1H NMR:(DMSO-d6,400MHz): δ1.42(t,J＝9.2Hz,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),4.60(s,2H),7.01(s,1H),7.40-7.64(m, 13H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(d,J ＝8.4Hz,1H).
实施例68：化合物SYY-C083的制备
Figure BDA0002601171980000851
步骤1：
4-氯-1-奈酚(1.0g，5.6mmol)溶于DCM(15ml)中，室温下加入吡啶(1.3g，16.8mmol)，在冰浴下滴加Tf2O(1.9g，6.7mmol)的DCM(5ml)溶液，加完冰 浴下反应1h，TLC显示反应完全。反应液加1M的HCl溶液中和，二氯甲烷萃取，合并 有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到C083-1(1.8g，粗品)，直接用 于下一步。
步骤2：
C068-1(300mg，0.65mmol)和C083-1(400mg，粗品)溶于DMF(10ml)中， 加入H2O(1ml)，Cs2CO3(427mg，1.30mmol)和PdCl2(dppf)(60mg，0.065mmol)， N2置换三次，N2保护下升温至100℃下反应2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室 温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得到C083-3(240mg，收率75％)。
步骤3：
C083-2(240mg，0.49mmol)溶于DCM(5ml)中，加入TFA(2ml)，室温下 反应2h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，加饱和NaHCO3溶液中和，二氯甲烷萃 取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C083-4(170mg，粗品)。
步骤4：
C083-3(170mg，粗品)溶于CH3CN(5ml)中，加入DIPEA(200mg，1.72mmol)， 室温下搅拌20min，加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(85mg，0.65mmol)，室温下搅拌过 夜，LC-MS显示原料反应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到SYY-C083(116mg， 两步收率55％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):1.41(t,J＝7.2Hz,3H),3.90(s,3H), 4.40(d,J＝7.2Hz,2H),5.00(s,2H),7.17-8.00(m,11H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.29 (d,J＝8.4Hz,1H).LC-MS：m/z＝435.1[M+H]+(95.72％purity,254nm)
实施例69：化合物SYY-C084的制备
Figure BDA0002601171980000861
步骤1：
1-氨基-5-溴萘(500mg，2.24mmol)分散在醋酸(5mL)，水(2mL)和盐酸(1 mL)中，冷却至0度，搅拌下滴加入亚硝酸钠(185mg，2.69mmol)的水(2mL)溶 液，加毕，0度下搅拌半小时；取三分之一体积重氮盐溶液，用加热至70度的氯化亚 铜(488mg,4.92mmol)和浓盐酸处理，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加 水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅 胶柱层析纯化得到白色固体C084-1(150mg)。HNMR(CDCl3,400Hz)：δ8.28(d,J＝8.4 Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(dd,J1＝0.8,J2＝7.6Hz 1H),7.64(dd,J1＝0.8, J2＝7.6Hz 1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H).
步骤2：
C068-1(484mg,1.06mmol)和C084-1(260mg,1.06mmol)溶于DMF(10ml) 中，加入水(1ml)，Cs2CO3(690mg,2.12mmol)和PdCl2(dppf)(90mg,0.1mmol)， N2置换三次，升温至100℃回流2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层 析提纯得到C084-2(420mg，收率81％)。
步骤3：
C084-2(420mg,0.85mmol)溶于DCM(6ml)中，加入TFA(3ml)，室温下 反应2h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，加饱和NaHCO3溶液中和，有固体析出， 过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到C084-3(240mg，粗 品)。HNMR(DMSO-d6,400Hz)：δ8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.83 (d,J＝8.4Hz 1H),7.73-7.79(br,2H),7.69(s,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.45(t,J＝8.0 Hz,1H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),4.26(s,2H),3.87(s,3H),1.40(t, J＝7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z＝376.1[M-NH2]+，
步骤4：
C084-3(240mg，0.61mmol)溶于CH3CN(5ml)中，加入DIPEA(320mg， 2.44mmol)，室温下搅拌20min，加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(135mg，0.92mmol)， 室温下搅拌过夜，LC-MS显示原料反应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到 SYY-C084(198mg，两步收率54％)。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2 Hz,3H),3.91(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.00(br,2H),7.37(dd,J＝8.0,1.2Hz, 1H),7.45-7.83(m,9H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),8.44(br,1H). LC-MS：m/z＝435.1[M+H]+(92.03％purity,254nm)
实施例70：化合物SYY-C085的制备
Figure BDA0002601171980000871
步骤1：
2-甲基-二硝基萘酚(8.0g，42.78mmol)分散于乙醇(210mL)和水(50mL) 的混合溶剂中，加入氯化铵固体(11.5g，213.90mmol)，体系加热至80度左右，分 批加入铁粉(12.0g，213.9mmol)，回流反应2h，TLC检测反应完全。反应液趁热 过滤，滤液浓缩至少量，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩得到棕褐色固体C085-1(7.5g，粗品)。
步骤2：
C085-1(7.5g，粗品)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入吡啶(10.0g，128.34mmol)， 氮气保护下，冷却至0度左右，搅拌下滴加乙酸酐(6.5g，64.17mmol)，加毕，恢 复至室温搅拌反应过夜。TLC检测反应完全。反应液中有固体析出，过滤，滤饼洗涤 干燥得到白色固体(2.2g)；母液再用MTBE和DCM混合液打浆，得到白色固体C085-2 (3.2g，粗品)。HNMR，(DMSO-d6,400Hz)：9.70(s,1H),7.88(t,J＝7.8Hz,1H), 7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.53(br,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),2.31(s,3H),2.18(s, 3H)。
步骤3：
C085-2(1.0g，粗品)溶于醋酸(15mL)中，室温下滴加溴(0.27mL，5.33mmol) 的醋酸(3mL)溶液，加毕，室温搅拌反应16h，TLC检测原料反应完全。反应液加 水，加饱和碳酸钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，浓缩得到类白色固体C085-3(1.4g，粗品)。HNMR(DMSO-d6,400Hz)： δ9.80(s,1H),8.08-8.11(m,1H),7.93-7.96(m,1H),7.85(s,1H),7.62-7.65(m,2H), 2.31(s,3H),2.18(s,3H)。
步骤4：
C085-3(2.8g，粗品)溶于乙二醇(30mL)中，加入氢氧化钾(1.7g，30.55mmol)， 反应液加热至回流反应7h，TLC检测部分原料剩余。反应液冷却至室温，加水，乙酸 乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯 化得到淡红棕色固体C085-4(700mg，四步收率19％)。HNMR(CDCl3,400Hz)： δ8.15-8.18(m,1H),7.77-7.80(m,1H),7.46-7.54(m,3H),4.12(br,2H),2.32(s,3H)。
步骤5：
C085-4(100mg，0.43mmol)分散在醋酸(2mL)和盐酸(0.2mL))中，冷却 至0度左右，滴加亚硝酸钠(32mg，0.47mmol)的水溶液，加完，0度下反应1h，将 重氮盐溶液倒入次磷酸水溶液(5mL，50％)中，室温反应18h，TLC检测反应完全。 反应液倒入冰水中，PE/EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到无色油C085-5(85mg，收率91％)。HNMR，(CDCl3, 400Hz)：δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.78(br,1H),7.68(s,1H),7.61(s,1H), 7.50-7.58(br,2H),2.52(s,3H)。
步骤6：
C068-1(300mg,0.654mmol)和C085-5(180mg,0.785mmol)溶于DMF(10ml) 中，加入水(1ml)，Cs2CO3(256mg,1.308mmol)和PdCl2(dppf)(60mg,0.065mmol)， N2置换三次，升温至100℃回流2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层 析分离纯化得白色C085-6(270mg，收率87％)。
步骤7：
C085-6(270mg,0.57mmol)溶于DCM(5ml)中，加入TFA(3ml)，室温下 反应2h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，加饱和NaHCO3溶液中和，有固体析出， 过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，浓缩得到C085-7(260mg，粗品)。 HNMR,(DMSO-d6,400Hz)：δ8.33(s,3H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz, 1H),7.73-7.77(br,3H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.41(br,3H),4.64(s,2H),4.41(q, J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),2.54(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z＝357.2 [M-NH2]+，
步骤8：
C085-7(100mg,粗品)溶于CH3CN(5ml)中，加入DIPEA(320mg，0.805mmol)， 室温下搅拌20min，再加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(135mg，0.402mmol)，室温下搅 拌过夜，LC-MS显示原料反应完全后。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得SYY-C085(62mg， 两步收率56％)。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),2.53(s,3H), 3.92(s,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),5.03(s,2H),7.34-7.39(m,3H),7.47-7.78(m,7H), 7.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.65(br,1H).LC-MS：m/z＝415.2 [M+H]+(95.36％purity,254nm)
实施例71：化合物SYY-C086的制备
Figure BDA0002601171980000891
步骤1：
苯并二氢呋喃4-酮(2.0g，13.50mmol)溶于THF(40mL)中，氮气保护下， 冷却至-70度，滴加LDA的THF溶液(10mL,20.0mmol,2M)，约半小时滴完，-70 度下继续反应1h。滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(7.2g，20.15mmol)，加毕， 反应液继续在-70度反应1h，缓慢升至室温反应16h。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭， 浓缩至少量，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品经硅胶柱层析纯化得到淡黄色油C086-1(1.5g，收率40％)。
步骤2：
氮气保护下，C068-1(500mg，1.09mmol)溶于DMF(10ml)中，室温下加入 C086-1(610mg，2.18mmol)，Pd(PPh3)4(115mg，0.10mmol)和碳酸铯(710mg， 2.18mmol)，氮气置换3次，升温至85℃反应2.0h，TLC显示反应完。反应液降至室 温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩,粗 品经硅胶柱层析PE/EA＝20/1)纯化得到淡黄色固体C086-2(290mg，收率57％)。
步骤3：
氮气保护下，C086-2(240mg，0.52mmol)溶于DCM(5ml)中，冰水浴降温至 0℃，滴加三氟乙酸(1.0ml，1.0ml DCM稀释)，滴完，0℃反应1.0h，TLC显示反 应完全。反应液滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性，搅拌20min，二氯甲烷萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-TLC纯化 (DCM/MeOH＝12/1)得到淡黄色油C086-3(69mg，收率37％)。LCMS：m/z＝346.1[M-NH2]+
步骤4：
氮气保护下，C086-3(69mg，0.19mmol)溶于乙腈(5ml)中，加入DIEA(123 mg，0.95mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(56mg，0.38mmol)，室温反应48h，LCMS 监控反应完。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到淡黄色固体SYY-C086(57mg，收率 74％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.40(t,J＝7.2Hz,3H),3.87(s,3H),4.38(q,J ＝7.2Hz,2H),4.86(d,J＝4.0Hz,2H),4.96(s,2H),5.99(t,J＝4.0Hz,1H),6.86-6.98 (m,3H),7.17-7.22(m,2H),7.34-7.68(m,4H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(br,1H). LCMS：m/z＝405.2[M+H]+(90.01％purity,254nm)
实施例72：化合物SYY-C087的制备
Figure BDA0002601171980000901
步骤1：
氮气保护下，7-甲基-3,4-二氢-2H-1-萘酮(2.0g，12.48mmol)溶于乙酸异烯丙酯(19.5ml，179.18mmol)中，室温下加入对甲苯磺酸(40mg，0.23mmol)，升温至 100℃回流20h，TLC显示原料反应完。反应液冷却至室温得C087-1(粗品)，直接 投下一步。
步骤2：
氮气保护下，上一步反应液C087-1(粗品)冰水浴降温至0℃，分批加入DDQ(5.68g，25.02mmol)，加完升至85℃反应20h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层 析(PE/EA＝40/1)得到淡黄色油C087-2(2.0g，两步收率80％)。
步骤3：
氮气保护下，C087-2(1.7g，8.49mmol)溶于乙醇(34ml)和水(17ml)中， 室温下加入碳酸钠(4.5g，42.4mmol)，升温至85℃反应2h，TLC显示反应完全。 反应液降至室温，过滤，滤液浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(PE/EA＝60/1)得到产品加入PE(40ml) 打浆，过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体C087-3(984mg，收率73％)。1H NMR(400 MHz,cdcl3)δ2.57(s,3H),5.23(d,J＝4.0Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝ 8.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz, 1H),7.98(s,1H).LCMS：m/z＝159.1[M+H]+
步骤4：
氮气保护下，C087-3(984mg，6.22mmol)溶于DCM(20ml)中，室温下加入 吡啶(1.48g，18.71mmol)，冰水浴降温至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(1.96g，6.95mmol， 2.0ml DCM稀释)，滴完，0℃反应1.0h，TLC显示反应完全。反应液1N盐酸(20mL) 洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到绿色油C087-4(2.2g，粗品)。
步骤5：
氮气保护下，C068-1(300mg，0.65mmol)溶于DMF(10ml)中，加入C087-4 (568mg，1.96mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(54mg，0.066mmol)和Cs2CO3 (427mg，1.31mmol)，氮气置换3次，升温至80℃反应3.0h，TLC显示反应完全。 反应液降至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)得到淡黄色油C087-5(258mg，收率83％)。
步骤6：
氮气保护下，C087-5(258mg，0.55mmol)溶于DCM(5ml)中，再冰水浴降 温至0℃，滴加三氟乙酸(1.5ml,1.5ml DCM稀释)，滴完，室温反应0.5h，TLC显 示反应完全。反应液滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性，搅拌20min，二氯甲烷 萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅棕黄色油C087-6 (200mg，收率99％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ1.41(t,J＝7.2Hz,3H),2.38 (s,3H),3.88(s,3H),4.24(s,2H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),7.29(d,J＝9.4Hz,1H),7.38 (d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝6.0Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.62(s,1H),7.64(s,1H), 7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H).LCMS： m/z＝356.1[M-NH2]+
步骤7：
氮气保护下，C087-6(150mg，0.40mmol)溶于乙腈(5ml)中，加入DIEA (260mg，2.01mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(118mg，0.80mmol),室温反应48h， LCMS监控反应完全。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到淡黄色固体SYY-C087(130mg， 收率78％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),2.37(s,3H),3.90(s, 3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.00(s,2H),7.33-7.70(m,8H),7.73(s,1H),7.92(d,J＝ 8.0Hz,2H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.46(br,1H).LCMS：m/z＝415.2[M+H]+(96.22％ purity,254nm)
实施例73：化合物SYY-C088的制备
Figure BDA0002601171980000921
步骤1：
三氯化铝(6.4g，48.00mmol)悬浮于二氯甲烷(20mL)中，冷却至0度左右， 氮气保护下，滴加丁二酸酐(5.8g，57.96mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液，加毕， 0度下反应1h，再加入四氢萘(3.0g，22.69mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，恢复 至室温反应2h，TLC检测反应完全。反应液加入冰盐酸溶液(1M)淬灭，萃取分液， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体C088-1(4.6g， 收率87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.84(dd,J＝6.6,3.5Hz,4H)2.8-2.84(m,6H), 3.31(t,J＝6.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(m,2H).
步骤2：
C088-1(3.7g，15.93mmol)和80％水合肼(5mL，82.30mmol)溶于二乙二醇 (15mL)中，加热至90度反应半小时，冷却至60度，加入氢氧化钾固体(4.5g， 80.20mmol)，加热至130度反应1h，再升温至195度反应3h，TLC检测基本反应完全。 反应液冷却至室温，加水，加浓盐酸调成酸性，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水 硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油C088-2(4.0g，粗品)。
步骤3：
C088-2(4.0g，粗品)溶于二氯甲烷(80mL)中，加入DMF(2d)，0度下， 加入草酰氯(2.6g，20.48mmol)，加毕，缓慢升至室温反应半小时，TLC检测反应 完全。反应液室温浓缩干(二氯甲烷带三次)，二氯甲烷(40mL)溶解，滴加到0 度下的三氯化铝(3.7g，27.75mmol)的二氯甲烷(15mL)悬浮液中，加毕，室温 反应1h，TLC检测反应完全。反应液加冰盐酸溶液(1M)淬灭，乙酸乙酯萃取，合 并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到淡黄 色油C088-3(3.0g,两步收率81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.77-1.88(m,4H)， 2.09-2.16(m,2H),2.62-2.66(m,2H),2.79-2.82(m,4H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),6.97(s, 1H),7.78(s,1H).
步骤4：
C088-3(1.0g，4.99mmol)和85％水合肼(1.2mL，19.75mmol)溶于二乙二醇 (10mL)中，加热至90度反应半小时，冷却至60度左右，加入氢氧化钾(1.1g，19.60 mmol)，加热至130度反应1h，再升温至195度反应3h，TLC检测反应完全。反应液 冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体C088-4(520mg，收率56％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ1.78-1.81(m,8H),2.73(s,8H),6.81(s,2H)
步骤5：
C088-4(400mg，2.15mmol)溶于醋酸(10mL)中，室温下滴加入溴素(344mg，2.15mmol)的醋酸(2mL)溶液，加毕，室温反应过夜。反应液倒入冰水中，用饱 和碳酸钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩得到类白色固体C088-5(570mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.69-1.89 (m,8H),2.73-2.78(m,8H),6.81(s,1H).
步骤6：
氮气保护下，C068-1(350mg，粗品)溶于DMF(10ml)中，室温下加入C088-5 (403mg，1.52mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(62mg，0.076mmol)和Cs2CO3 (500mg，1.53mmol)，氮气置换3次，升温至100℃反应3.0h，TLC显示反应完全。 反应液降至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(PE/EA＝40/1)得到白色固体C088-6(258mg，两步收率 65％)。
步骤7：
氮气保护下，C088-6(250mg，0.48mmol)溶于DCM(5ml)中，冰水浴降温至 0℃，滴加三氟乙酸(1.5ml，1.5ml DCM稀释)，滴加完后室温反应0.5h，TLC显示 反应完全。反应液滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性，搅拌20min，二氯甲烷萃 取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体C088-7(180mg， 粗品)。
步骤8：
氮气保护下，C088-7(180mg，粗品)溶于乙腈(5ml)中，加入DIEA(280mg，2.17mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(126mg，0.86mmol)，室温反应过夜。反应 液过滤，滤饼洗涤干燥得到固体SYY-C088(76mg，两步收率34％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.52-1.61(m,4H),1.62-1.71(m,4H), 2.10-2.27(m,4H),2.71(t,J＝6.0Hz,4H),3.84(s,3H),4.37(t,J＝7.2Hz,2H),4.95(s, 2H),6.81(s,1H),6.95(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.14-7.67(m,4H),8.06(dd,J＝8.4,0.8 Hz,1H),8.34(br,1H).LCMS：m/z＝459.3[M+H]+
实施例74：化合物SYY-C089的制备
Figure BDA0002601171980000941
步骤1：
氮气保护下，1-氨基-5-溴萘(2.0g，9.01mmol)溶于氟硼酸(20ml)中，加热 至50℃搅拌30min，再冰盐浴降温至0℃，滴加亚硝酸钠(681mg，9.87mmol，1.5ml 水溶解)，滴完，0℃反应1.5h，滴加20ml水，搅拌20min，过滤，滤饼水洗3次， 冰甲醇洗2次，MTBE打浆3次(去除红棕色色素，直至滤饼洗至浅黄棕色)，干燥得 到浅黄棕色固体(2.15g，粗品)。
步骤2：
氮气保护下，C089-1(2.15g，6.70mmol)溶于二甲苯(30ml)中，升温至140 ℃反应1.0h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，粗品硅胶柱层析(PE)得到浅绿色 油C089-2(1.29g,两步收率64％)。
步骤3：
氮气保护下，C068-1(300mg，0.65mmol)溶于DMF(10ml)和水(0.5ml)中， 室温下加入C089-2(442mg，1.96mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(53mg， 0.065mmol)和Cs2CO3(427mg，1.31mmol)，氮气置换3次，升温至100℃反应3.0h， TLC显示反应完全。反应液降至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE/EA＝10/1)得到白色固体 C089-3(237mg，收率76％)。
步骤4：
氮气保护下，C089-3(237mg，0.50mmol)溶于DCM(10ml)中，冰水浴降温 至0℃，滴加三氟乙酸(2.0ml，2.0ml DCM稀释)，滴完，室温反应0.5h，TLC显示 反应完全。反应液滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性，搅拌20min，DCM萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到浅棕黄色油C089-4(110mg， 收率59％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ1.40(t,J＝7.2Hz,3H),3.88(s,3H),4.25 (s,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),7.31(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.35-7.41(m,1H), 7.44-7.50(m,1H),7.61(d,J＝6.0Hz,1H),7.75-7.65(m,3H),8.15-8.09(m,2H). LCMS：m/z＝360.1[M-NH2]+
步骤5：
氮气保护下，C089-4(100mg，0.27mmol)溶于乙腈(5ml)中，加入DIPEA (172mg，1.33mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(78mg，0.53mmol)，室温反应过 夜。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到固体SYY-C089(98mg，收率88％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.91(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H), 5.00(s,2H),7.78(s,1H),7.18-7.77(m,10H),8.12-8.17(m,2H).LCMS： m/z＝419.2[M+H]+(90.04％purity,254nm)
实施例75：化合物SYY-C090的制备
Figure BDA0002601171980000951
步骤1：
4-溴-1-萘胺(4.0g，18.00mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，加入吡啶(4.3g，54.00mmol)和DMAP(220mg，1.8mmol)，冷却至0℃左右，氮气保护下滴加醋酸 酐(2.2g，21.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，约20分钟加完，反应液升温至室 温搅拌3h，TLC检测反应完全。反应液浓缩，剩余物用少量二氯甲烷打浆，过滤，滤 饼洗涤干燥得到类白色固体C090-1(3.8g，粗品)。
步骤2：
C090-1(2.8g，粗品)分散在醋酸酐(30mL)中，0℃下，滴加浓硝酸(2.5mL，26.61mmol)和醋酸酐(5mL)的混合液，滴加完毕后0℃下反应半小时后，再升至 室温搅拌反应1h，难以搅拌，补加醋酸酐(10mL)，继续反应1h，TLC检测基本反 应完全。反应液加入冰水，搅拌30分钟左右，过滤，滤饼洗涤，得到淡黄色固体(6.0g， 湿重粗品)。
步骤3：
C090-2(1.1g，湿重粗品)分散在乙醇(20mL)中，加入浓盐酸(15mL)， 体系加热至回流反应7h，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤饼洗涤， 干燥，得到黄色固体C090-3(400mg，粗品)。
步骤4：
C090-3(1.85g，粗品)分散在50％的硫酸溶液(20mL)中，加入醋酸(6mL)， 体系冷却至0℃，滴加亚硝酸钠(491mg，0.24mmol)的水溶液(2mL)，滴加完毕， 0-5度搅拌反应半小时，体系逐渐澄清，TLC检测原料反应完全；将重氮盐溶液加入 到次磷酸(10mL)中，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全。反应液加入冰水淬灭， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经柱层析 纯化得到类白色固体C090-4(1.5g，四步收率53％)。
步骤5：
C090-4(1.8g，7.11mmol)分散在乙醇(40mL)水(10mL)中，加入氯化铵固体 (1.9g，35.57mmol)，加热至50℃，加入还原铁粉(2.0g，35.57mmol)，反应半 小时后，加热至回流反应2h，TLC检测反应完全。反应液硅藻土热过滤，浓缩去除乙 醇，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品 经柱层析纯化得到类白色固体C090-6(1.26g，收率80％)。
步骤6：
C090-5(200mg，0.90mmol)分散在醋酸(8mL)和浓盐酸(1.5mL)中，冷却 至0-5度，滴加亚硝酸钠(68mg，0.99mmol)的水溶液(1mL)，加完在0度下反应 半小时；将重氮盐溶液滴加到加热至65℃的氯化亚铜(179mg，1.8mmol)和浓盐酸 (4mL)的混合液中，65℃反应半小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加 水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品 经柱层析纯化得到类白色固体C090-6(180mg，收率83％)。HNMR，(CDCl3,400Hz)： δ8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(m,1H),7.74-7.77(m,2H),7.53-7.61(m,2H)。
步骤7：
C068-1(200mg,0.44mmol)和C090-6(180mg,0.75mmol)溶于DMF(10ml)， 室温下加入水(1ml)，Cs2CO3(300mg,0.88mmol)和PdCl2(dppf)(40mg,0.044mmol)， N2置换三次，升温至100℃下回流2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分 离纯化得到白色固体C090-7(180mg，收率83％)。
步骤8：
C090-7(200mg，0.41mmol)溶于DCM(5ml)中，加入TFA(3ml)，室温下 反应1h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，加饱和NaHCO3溶液中和，有固体析出， 过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得到C090-8(150mg， 粗品)。HNMR(DMSO-d6,400Hz)：δ8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H), 8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.52(m,2H),7.30(dd, J1＝1.6,J2＝8.0Hz,2H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,2H),3.88(s,3H),1.39(t,J＝7.2 Hz,3H)。LC-MS：m/z＝393.1[M+H]+
步骤9：
C090-8(150mg，0.38mmol)溶于乙腈(5ml)中，加入DIPEA(190mg，1.52 mmol)，室温下搅拌20min，再加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(80mg，0.57mmol)， 在室温下搅拌周末。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到SYY-C090(107mg，收率65％)。 1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.32-1.48(m,3H),3.91(s,3H),4.24-4.51(m,2H),5.01 (s,2H),6.99-7.96(m,10H),7.97-8.05(m,1H),8.05-8.18(m,2H),8.64(br,1H).(95.90％ purity,254nm)LC-MS：m/z＝435.1[M+H]+
实施例76：化合物SYY-C091的制备
Figure BDA0002601171980000971
步骤1：
氮气保护下，呋喃(5.41g，79.4mmol)溶于DCM中(80ml)，室温下加入亚 硝酸异戊酯(11.75g，100mmol)，加热至回流，再滴加2-氨基-3-甲基苯甲酸(10.0g， 66.2mmol，80mlTHF溶解)，滴完，继续回流2h，TLC显示反应完全。反应液降至 室温，浓缩干，加水，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水 硫酸钠干燥，浓缩粗品硅胶柱层析分离纯化得到淡黄色油C091-1(6.15g，收率59％)。
步骤2：
氮气保护下，C091-1(6.15g，38.92mmol)溶于甲醇(125ml)中，室温下加 入浓盐酸(12.5ml)，加热至回流反应4.0h，TLC显示(原料反应完，有两个新点 产生)。反应液浓缩，加水，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至中性，EA萃取，合 并有机，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得到棕色 油C091-1(3.1g，收率50％)。HNMR(CDCl3,400Hz)：δ7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.43 (d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.39(br,2H),6.74(dd,J1＝1.2,J2＝8.4Hz, 2H),3.00(s,3H).
步骤3：
C091-2(400mg，1.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冷却至0度，氮气保护 下，加入60％氢化钠(112mg，2.8mmol)，0度下反应半小时后，加入三氟甲基磺 酸酐(852mg，3.04mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，0度下反应半小时，TLC检测反 应完全。反应液用冰水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得到无色油C091-3(430mg，收率58％)。
步骤4：
C068-1(200mg，0.44mmol)，C091-3(153mg，0.53mmol)和碳酸铯(287mg，0.88mmol)溶于DMF(8mL)和水(5mL)中，加入PdCl2(dppf)(50mg，0.068mmol)， 氮气置换3次，升温至100度反应3h，TLC检测原料反应完全。反应液冷却至室温，加 水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品 硅胶柱层析纯化得到白色固体C091-4(150mg，收率73％)。
步骤5：
C091-4(150mg,0.32mmol)溶于DCM(5ml)中，加入TFA(3ml)，室温下 反应1h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，加饱和NaHCO3溶液中和，有固体析出， 过滤，滤饼用DCM溶解，无水Na2SO4干燥，浓缩得到C091-5(85mg，粗品)。LC-MS： m/z＝356.1[M-NH2]+。
步骤6：
C091-5(85mg，粗品)溶于CH3CN(5ml)中，加入DIPEA(120mg，0.93mmol)， 室温下搅拌20min，再加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(50mg，0.34mmol)，室温下搅拌 周末。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得固体SYY-C091(38mg，两步收率29％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.90(s,3H),3.89(s,3H),4.38(q,J＝7.2 Hz,2H),5.01(s,2H),7.19(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),7.34(dd,J ＝8.4,1.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.51((t,J＝7.6Hz,1H),7.55-8.28(m,8H). LC-MS：m/z＝415.2[M+H]+(94.13％purity,254nm)
实施例77：化合物SYY-C092的制备
Figure BDA0002601171980000981
步骤1：
C090-5(1.02g，2.57mmol)分散在四氟硼酸(20mL)中，冷却至0度左右，滴 加亚硝酸钠(347mg，5.04mmol)的水溶液(2mL)，在此温度下继续反应半小时， 过滤，滤饼冷水洗，冷甲醇洗，再用MTBE洗涤至黄色，滤饼干燥，得到黄色固体C092-1 (910mg，粗品)。
步骤2：
C092-1(910mg，粗品)分散在二甲苯(30mL)中，加热至回流反应2h，TLC 检测反应完全。反应液冷却至室温，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到无色油C092-2 (500mg，两步收率48％)。
步骤3：
C068-1(300mg,0.65mmol)和C092-2(230mg,1.03mmol)溶于DMF(10ml)， 室温下加入水(1ml)，Cs2CO3(430mg,1.30mmol)和PdCl2(dppf)(60mg,0.065mmol)， N2置换三次，升温至100℃下反应回流2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温， 加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅 胶柱层析提纯得到C092-3(280mg，收率90％)。
步骤4：
C092-3(230mg，0.483mmol)溶于DCM(6ml)中，加入TFA(3ml)，室温 下反应1h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，加饱和NaHCO3溶液中和，有固体析出， 过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，无水Na2SO4干燥，浓缩得到C092-4(170mg，粗品)。 HNMR(DMSO-d6,400Hz)：8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d, J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J1＝2.8,J1＝10Hz,2H),7.71(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H), 7.39-7.47(m,2H),7.31(dd,J1＝1.6,J1＝8.4Hz,2H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,2H), 3.88(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z＝377.1[M+H]+
步骤5：
C092-4(170mg，粗品)溶于乙腈(5ml)中，加入DIPEA(175mg，1.36mmol)， 室温下搅拌20min，再加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(100mg，0.68mmol)，在室温下 搅拌过夜。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到SYY-C092(110mg，两步收率58％。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.41(t,J＝7.2Hz,3H),3.93(s,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H), 5.03(s,2H),7.36-7.86(m,10H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.66 (br,1H).LC-MS：m/z＝419.1[M+H]+(93.75％purity,254nm)
实施例78：化合物SYY-C093的制备
Figure BDA0002601171980000991
步骤1：
6-氯-3,4-二氢-2H-1-萘酮(1.0g，5.54mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三 乙胺(949mg,9.42mmol)，氮气置换3次后，加入三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(1.9g，6.09mmol)，反应液室温搅拌2h，TLC检测反应完全。反应液用冰水淬灭，饱和碳 酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油C093-1(2.1g，粗品)，直接 用于一步。
步骤2：
C093-1(2.1g，粗品，按理论计算5.54mmol)溶于乙腈(40mL)中，加入DDQ (2.5g，11.08mmol)，加热至80度反应3h，TLC检测分不开。反应液浓缩，粗品经 硅胶柱层析纯化得到无色油C093-2(1.4g，两步收率76％)。HNMR(CDCl3,400Hz): 8.18(d,J＝8.8Hz,1H)7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(dd,J1＝2.0,J2＝8.8Hz,1H),7.33-7.38 (br,2H),6.83(dd,J1＝1.8,J2＝6.0Hz,2H),1.09(s,18H).
步骤3：
C093-3(1.5g，4.5mmol)溶于NMP(2mL)中，加入甲醇(3mL)，水(1mL) 和氢氧化钠(1.08g，27mmol)，反应液加热至60度反应2h，TLC检测反应完全。反 应液冷却至室温，加水淬灭，用1M的盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到无色油C093-4 (760mg，收率95％)。
步骤4：
C093-4(1.1g，4.48mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(1.0g，13.45mmol)，冷却至0度左右，氮气保护下，加入三氟甲基磺酸酐(1.4g，4.93mmol)的二氯甲烷 (5mL)溶液，加毕，恢复至室温反应1h，TLC检测反应完全。反应液用冰的1M盐 酸洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油C093-5(1.8g，粗品)，直接用于一步。
步骤5：
C068-1(300mg,0.65mmol)和C093-5(230mg,粗品)溶于DMF(10ml)，室 温下加入水(1ml)，Cs2CO3(430mg,1.30mmol)和PdCl2(dppf)(60mg，0.065mmol)， N2置换三次，升温至100℃回流2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层 析提纯得到093-6(320mg，收率99％)。
步骤6：
C093-6(230mg,0.47mmol)溶于DCM(6ml)中，加入TFA(3ml)，室温下 反应1h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，用饱和NaHCO3溶液中和，有固体析出， 过滤，滤饼用DCM溶解，无水Na2SO4干燥，浓缩得到C093-7(270mg，粗品)。LC-MS： m/z＝376.1[M-NH2]+。
步骤7：
C093-7(170mg，粗品)溶于CH3CN(5ml)中，加入DIPEA(222mg，1.72mmol)， 室温下搅拌20min，再加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(100mg，0.65mmol)，室温下搅 拌过夜周末。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体(110mg，两步收率59％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.37-1.45(m,3H),3.91(s,3H),4.34-4.47(m,2H),5.01(s, 2H),7.29-7.38(m,1H),7.43-8.00(m,10H)8.09-8.18(m,2H).LC-MS：m/z＝435.1 [M+H]+(94.06％purity,254nm)
实施例79：化合物SYY-C094的制备
Figure BDA0002601171980001001
步骤1：
氮气保护下，500ml三口瓶，氮气置换3次，加入1-溴-2,4-二氟苯(10.0g，51.8mmol)和乙醚(130ml)，-65℃滴加正丁基锂(24ml，60mmol，2.5M)，滴加完 后-65℃反应30min，-65℃下再滴加呋喃(40ml，518mmol)，滴加完后-65℃ 反应30min，自然升至室温，反应过夜，TLC显示反应完全。反应液加水淬灭，过滤， 滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得到淡黄色油C094-1(4.6g，收率55％)，HNMR (DMSO-d6,400Hz)：δ7.16-7.19(br,1H),7.01-7.09(br,3H),6.64-6.69(br,1H),5.72(t, J＝4.0Hz,2H)。
步骤2：
氮气保护下，C094-1(4.6g，28.36mmol)溶于甲醇(90ml)中，加入浓盐酸 (9ml)，加热至回流反应4.0h，TLC显示反应完全(有两个新点产生，新点分不开)。 反应液浓缩，加水，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至中性，乙酸乙酯萃取，合并 有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入30ml PE，搅拌30min，过滤， 滤液浓缩，粗品硅胶柱层析得到淡黄色固体混合物(1.5g，粗品)(制备无法分开副 产物)；滤饼洗涤干燥得到白色固体，加入MIBE(3ml)溶清，超声下滴加PE(20ml)， 室温搅拌，有固体析出，过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体C094-2(300mg)。HNMR (DMSO-d6,400Hz)：δ7.81-7.85(m,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.33(m,2H), 6.86(d,J＝7.6Hz,2H),5.19(s,1H)。
步骤3：
氮气保护下，C094-2(300mg，1.85mmol)溶于DCM(6ml)中，加入吡啶(439 mg，5.56mmol)，冰浴降温至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(585mg，2.07mmol，0.5ml DCM稀释)，滴完，0℃反应1.0h，TLC监控反应完全。反应液用1N盐酸洗，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到绿色油C094-3(650mg，粗品)。
步骤4：
氮气保护下，C068-1(300mg，0.655mmol)溶于DMF(10ml)和水(0.5ml) 中，室温下加入C094-3(650mg，粗品)，Pd(dppf)Cl2(54mg，0.065mmol)和 Cs2CO3(428mg，1.31mmol)，氮气置换3次，升温至100℃反应2.0h，TLC显示反 应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，浓缩,粗品pre-TLC得到淡黄色油C094-4(240mg,两步收率77％)。
步骤5：
C094-4(240mg，0.50mmol)溶于DCM(6ml)中，加入TFA(3ml)，室温下 反应1h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，饱和NaHCO3溶液中和，有固体析出，过 滤，滤饼用二氯甲烷溶解，无水Na2SO4干燥，浓缩得到094-5(170mg，收率90％)。 LC-MS：m/z＝377.2[M+H]+
步骤6：
C094-5(170mg，0.45mmol)溶于CH3CN(5ml)中，加入DIPEA(233mg， 1.80mmol)，室温下搅拌20min，再加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(100mg，0.68mmol)， 在室温下搅拌过周末。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得固体SYY-C094(90mg，收率48％) 1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.34-1.46(m,3H),3.91(s,3H),4.31-4.47(m,2H),5.01 (s,2H),7.30-7.92(m,10H),7.98-8.07(m,1H),8.10-8.18(m,2H).LC-MS：m/z＝419.2 [M+H]+(96.56％purity,220nm)
实施例80：化合物SYY-C095的制备
Figure BDA0002601171980001021
步骤1：
8-氯-Α-四氢萘酮(1.29g，7.14mmol)溶于DCM(40ml)中，加入TEA(1.56g，12.13mmol)，N2置换三次，滴加三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(2.4g，7.85mmol) 的DCM(5ml)溶液，加完室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液水洗，饱和NaHCO3溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到095-1(2.4g，粗品)。
步骤2：
C095-1(2.4g，粗品)溶于CH3CN(30ml)中，室温下加入DDQ(3.25g，14.24 mmol)，升温至80℃反应5h。反应液浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得到白色固体 C095-2(2.1g，两步收率88％)。
步骤3：
C095-2(2.4g，7.16mmol)溶于NMP(4ml)中，室温下加入MeOH(5ml)， H2O(2ml)和NaOH(1.7g，43.00mmol)，升温至60℃反应1h，TLC显示反应完全。 反应液冷却至室温，1MHCl溶液水洗，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到C095-3(1.2g，收率94％)。
步骤4：
C095-3(1.2g，6.72mmol)溶于DCM(15ml)中，室温下加入吡啶(1.6g，20.16 mmol)，冰浴下加入Tf2O(2.3g，8.06mmol)的DCM(2ml)，冰浴下反应1h，TLC 显示反应完全后。反应液缓慢加入1M HCl溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到C095-4(1.1g，粗品)。
步骤5：
C068-1(300mg,0.65mmol)和C095-4(410mg,粗品)溶于DMF(10ml)中， 加入水(1ml)，Cs2CO3(430mg,1.30mmol)和PdCl2(dppf)(60mg,0.065mmol)， N2置换三次，升温至100℃回流2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层 析分离纯化得到C095-5(290mg，收率90％)。
步骤6：
C095-5(290mg，)溶于DCM(6ml)中，加入TFA(3ml)，室温下反应1h， TLC显示反应完全。反应液浓缩，用饱和NaHCO3溶液中和，有固体析出，过滤，滤 饼用DCM溶解，无水Na2SO4干燥，浓缩得到C095-6(270mg，粗品)。LC-MS： m/z＝376.1[M-NH2]+。
步骤7：
C095-6(270mg，粗品)溶于CH3CN(8ml)中，加入DIPEA(360mg，2.76mmol)， 室温下搅拌20min，再加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(160mg，1.04mmol)，室温下搅 拌周末。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体(160mg，两步收率53％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.38(t,J＝6.4Hz,3H),3.87(s,3H),4.37(d,J＝6.8Hz,2H), 4.99(s,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-8.15(m,12H).LC-MS：m/z＝435.1[M+H]+ (98.26％purity,254nm)
实施例81：化合物SYY-C096的制备
Figure BDA0002601171980001031
步骤1：
四氢化萘-1-胺(3.0g,20.38mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入DMAP(342mg，2.80mmol)和吡啶(6.9g，87.23mmol)，反应液冷却至0度左右，滴加醋酸酐(3.5 g，34.28mmol)，加毕，室温反应18小时，TLC检测反应完全。反应液加水淬灭， 柠檬酸洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到灰色固体C096-1(3.8g，粗品)。
步骤2：
C096-1(8.0g，42.27mmol)溶于丙酮(300mL)中，室温下加入15％的硫酸镁(899mg，7.47mmol)水溶液(5mL)，分批加入高锰酸钾固体(2.0g，12.66mmol)， 约半小时加毕，室温搅拌过夜，TLC检测原料反应完全。反应液加入乙酸乙酯，剧烈 搅拌，垫硅藻土过滤，洗涤，滤液分层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到黄色固体C096-2(6.5g，收率76％)。1H NMR(400MHz, cdcl3)δ2.05-2.17(m,2H)，2.25(s,3H),2.65-2.76(m,2H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H),6.94 (dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),8.61(d,J＝8.4Hz,1H),12.16(s,1H). LCMS：m/z＝204.2[M+H]+
步骤3：
C096-2(6.5g，31.98mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入浓盐酸(5mL)，加热 至90度反应2h，TLC检测反应完全。反应液冷却至0度，未析出固体，直接浓缩得到 C096-3(6.2g，粗品)，直接用于反应。
步骤4：
C096-3(5.2g，粗品)分散在氟硼酸(50mL)中，加热至60度后完全溶解，冷 却至0-5度，滴加亚硝酸钠(2.0g，28.99mmol)的水(2mL)溶液，加毕，0-5度继续 搅拌反应30分钟，反应体系没有析出固体，反应液冷却至-60度左右，有固体析出， 快速过滤，四氢呋喃和MTBE洗涤，充分干燥，得到淡黄色固体C096-4(3.1g，粗品)， 放置变成褐色固体。
步骤5：
C096-4(3.1g，粗品)分散在甲苯(20mL)中，加热至回流反应1h。反应液冷 却至室温，浓缩，粗品经柱层析纯化得到淡绿色油状物C096-5(880mg，三步收率 17％)。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ2.16-2.06(m,2H)，2.63-2.67(m,2H),2.97(t,J＝6.1 Hz,2H),6.97(dd,J＝11.3,8.3Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(td,J＝8.0,5.2Hz, 1H)
步骤6：
C096-5(880mg，5.36mmol)和三乙胺(920mg，9.09mmol)溶于二氯甲烷(15 mL)中，氮气保护下，加入三异丙基硅基三氟甲磺酸酯(1.8g，5.87mmol)，加毕， 室温搅拌反应3h，TLC检测反应完全。反应液用冰水淬灭，饱和碳酸氢钠洗，分液， 无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物C096-6(1.7g，粗品)。
步骤7：
C096-6(1.7g，粗品)溶于乙腈(30mL)中，室温下加入DDQ(2.4g，10.57mmol)， 反应液加热至回流反应3h。反应液浓缩，直接硅胶柱层析纯化得到无色油C096-7(920 mg，两步收率53％)。
步骤8：
C096-7(920mg，4.05mmol)溶于NMP(2ml)，甲醇(4ml)和水(1.6ml) 的混合溶剂中，室温下加入氢氧化钠(615mg，15.38mmol)，升温至60℃反应2.0h， TLC监控反应完全。反应液冷却至室温，滴加2N盐酸调节PH至中性，乙酸乙酯萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE)得到 淡黄色固体C096-8(400mg，收率61％)。
步骤9：
氮气保护下，C096-8(400mg，2.47mmol)溶于DCM(20ml)中，冰水浴降温 至0℃，加入60％NaH(90mg，2.25mmol)，加完，反应20min，0℃下滴加三氟甲 基磺酸酐(626mg，2.22mmol，1.0ml DCM稀释)，滴完，0℃反应20min，TLC监 控原料反应完。反应液用冰水淬灭，分液，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，浓缩得到浅棕色油C096-9(1.3g，粗品)。
步骤10：
氮气保护下，C068-1(250mg，0.55mmol)加入DMF(10ml)中，室温下加入 C096-9(730mg，粗品)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(45mg，0.055mmol)和 Cs2CO3(356mg，1.09mmol)，氮气置换3次，升温至100℃反应2.0h，TLC显示反 应完全。反应液降至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水 硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-TLC纯化(PE/EA＝10/1)得到淡黄色油C096-10(235mg， 收率90％)。
步骤11：
氮气保护下，C096-10(235mg，0.49mmol)溶于DCM(10ml)中，冰浴降温 至0℃，滴加三氟乙酸(2.0ml，2.0ml DCM稀释)，滴完，室温反应0.5h，TLC显 示原料反应完。反应液滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性，搅拌20min，二氯甲 烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到浅棕黄色油C096-11(178mg， 粗品)。LCMS：m/z＝360.1[M-NH2]+
步骤12：
氮气保护下，C096-11(178mg，粗品)溶于乙腈(10ml)中，室温下加入DIEA (305mg，2.36mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(139mg，0.95mmol)，室温反应 48h。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体SYY-C096(140mg，两步收率68％)。 1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.41(t,J＝7.2Hz,3H),3.87(s,3H),4.39(q,J＝7.2 Hz,2H),4.97(s,2H),7.21-7.69(m,9H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),8.03-8.07(m,2H), 8.33(m,1H).(90.60％purity,254nm)LCMS：m/z＝419.2[M+H]+
实施例82：化合物SYY-C097的制备
Figure BDA0002601171980001051
步骤1：
2-萘胺-1-磺酸(20.0g，89.59mmol)溶于冰浴冷却的浓硫酸(50mL)中，冷却 至-15度左右，分批加入硝酸钾(13.6g，134.52mmol)，加毕，-10度反应2h。反应液 倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼洗涤得到褐色固体混合物C097-1(粗品)。
步骤2：
C097-1(粗品)溶于50％的硫酸(50mL)中，加热至100度反应1h，TLC检测有 新点产生。反应液冷却至室温，倒入冰水中，用饱和碳酸钠中和，乙酸乙酯萃取，合 并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到红色 固体C097-2(3.7g，两步收率22％)。1H NMR(400MHz,DMSO_D6)δ6.18(s,2H)， 7.09(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J ＝8.9Hz,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),8.18(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H).
步骤3：
C097-2(3.6g，19.13mmol)分散在醋酸(35mL)和盐酸(10mL)中，冷却至 0-5度，滴加亚硝酸钠(1.32g，19.13mmol)的水(5mL)溶液，加毕，反应液澄清； 将重氮盐溶液慢慢加入到加热至65度的氯化亚铜(3.8g，38.38mmol)和浓盐酸(40mL) 的溶液中，加毕，继续反应半小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到C097-3(4.5g， 粗品),直接投用于下一步。
步骤4：
C097-3(4.5g,粗品)溶于乙醇(50mL)和水(10mL)中，加入氯化铵固体(5.1 g，95.34mmol)，加热至50度，分批加入铁粉(5.3g,94.90mmol)，反应混合液加 热至80度反应2h，TLC检测反应完全。反应液趁热过滤，滤液浓缩至少量，加水，乙 酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥,浓缩，粗品经硅胶柱层 析纯化得到红色油C097-4(3.2g，两步收率80％)。1H NMR(400MHz,DMSO_D6)δ 5.82(s,2H)，6.73(dd,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.19–7.26(m,1H), 7.39(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤5：
C097-4(1.0g，5.63mmol)溶于醋酸(50ml)和水(10ml)中，室温下滴加48％ 氢溴酸(5ml)，滴完，升温至60℃加热1h，冰浴降温至0℃，滴加NaNO2(428mg， 6.20mmol，2.0ml水溶解)，滴完，0℃反应1.5h，TLC监控原料反应完。将重氮盐 溶液慢慢滴入到加热至60度的CuBr(1.77g，12.34mmol)的48％氢溴酸(20mL)溶 液中，滴完，60℃反应0.5h，TLC监控反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙 酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩 粗品硅胶柱层析得到白色固体C097-5(1.3g，收率97％)。
步骤6：
氮气保护下，C068-1(250mg，0.55mmol)溶于DMF(10ml)中，室温下加入 C097-5(264mg，1.09mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(45mg，0.055mmol) 和Cs2CO3(356mg，1.09mmol)，氮气置换3次，升温至100℃反应2.0h，TLC显示 反应完全。反应液降至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥,浓缩，粗品经Pre-TLC纯化(PE/EA＝10/1)得到淡黄色油C097-6(215mg， 收率80％)。
步骤7：
C097-6(215mg，0.44mmol)溶于DCM(10ml)中，冰浴降温至0℃，滴加三氟 乙酸(2.0ml，2.0ml DCM稀释)，滴完，室温反应0.5h，TLC显示原料反应完。反 应液滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性，搅拌20min，二氯甲烷萃取，合并有机 相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油C097-7(120mg，粗品)。 LCMS：m/z＝376.1[M-NH2]+
步骤8：
氮气保护下，C097-7(120mg，0.31mmol)溶于乙腈(5ml)中，室温下加入 DIEA(188mg，1.45mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(86mg，0.59mmol)，室温反 应24h。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体(70mg，两步收率37％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.91(s,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H), 5.00(s,2H),7.35-7.68(m,7H),7.75(s,1H),7.78(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),8.10 (d,J＝8.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(br,1H).LCMS：m/z＝435.1[M+H]+ (97.73％purity,254nm)
实施例83：化合物SYY-C098的制备
Figure BDA0002601171980001071
步骤1：
氮气保护下，1-氨基-5-溴萘(10.0g，45.03mmol)溶于二氯甲烷(140ml)中， 室温下加入吡啶(10.8g，136.54mmol)，DMAP(55mg，0.45mmol)，滴加醋酸 酐(6.0g，58.77mmol，6ml DCM稀释)，滴加完后室温反应4.0h，TLC监控反应完 全。反应液浓缩，加入40ml二氯甲烷，搅拌30min，过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固 体C098-1(10.8g，粗品)。
步骤2：
氮气保护下，C098-1(10.4g，粗品)溶于醋酸酐(200ml)中，冰水浴降温至0 ℃，滴加65％硝酸溶液(9.4ml，137.70mmol)(制备方法：0℃9.4ml硝酸滴加入 25ml醋酸酐中,搅拌半小时)，室温搅拌20min，滴加完后0℃反应1.5h，TLC监控反 应完全。反应液滴加200ml水，搅拌30min，过滤，滤饼洗涤干燥得到淡黄色固体C098-2 (13.6g，粗品)。
步骤3：
C098-2(13.6g，粗品)溶于乙醇(100mL)中，室温下加入浓盐酸(40mL)， 升温至90度反应3h，TLC检测原料基本反应完全。反应液浓缩至1/2体积后，冷却至0 度搅拌1h，析出固体，过滤，滤饼用饱和碳酸钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，合并有 机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到黄棕色固 体C098-3(3.2g，三步收率27％)。
步骤4：
亚硝酸钠固体(566mg，8.20mmol)溶于浓硫酸(20mL)中，加热至70度反应 15分钟后冷却至室温，滴加C098-3(2.0g，7.49mmol)的醋酸(50mL)溶液，加毕， 室温反应半小时，TLC检测重氮化完全。将重氮盐溶液倒入次磷酸溶液(80mL)中， 室温反应3h，TLC检测反应完全。反应液倒入水中，析出固体，过滤，滤饼洗涤干燥 得到黄棕色固体C098-4(2.0g，湿重)。TLC纯度好，不需纯化。
步骤5：
C098-4(2.0g，7.93mmol)溶于乙醇(40mL)和水(8mL)中，加入氯化铵(2.1 g，39.26mmol)，升温至50℃，分批加入铁粉(2.2g，39.39mmol)，再升温至80 度反应2h，TLC检测反应完全。反应液趁热过滤，洗涤，滤液浓缩，加水，乙酸乙酯 萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化 得到红棕色固体C098-5(1.5g，两步收率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.95(br, 2H)，6.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.18–7.25(m,1H),7.50– 7.58(m,2H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H)
步骤6：
C098-5(1.5g，6.75mmol)分散在氟硼酸(15mL)中，加热至80度使分散均匀， 冷却至0-5度，滴加入亚硝酸钠(510mg，7.39mmol)的水溶液，加毕，0-5度搅拌1h， TLC检测原料基本反应完全。反应液过滤，依次用冷水，甲醇和MTBE洗涤至黄色固 体，干燥，得到2.4g黄色固体。取1.2g上述黄色固体分散在二甲苯(20mL)中，加热 至回流反应1h。反应液冷却后浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到无色油，放置固化成 白色固体C098-6(380mg，收率50％)。
步骤7：
C068-1(300mg，0.65mmol)和C098-6(380mg，1.69mmol)溶于DMF(10mL) 和水(0.5mL)中，加入碳酸铯固体(398mg，1.22mmol)和PdCl2(dppf)e二氯甲烷 络合物(50mg,0.061mmol)，氮气置换三次后加热至100度反应3h，TLC检测原料反 应完全。反应液冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到白色固体C098-7(310mg，收率 99％)。
步骤8：
氮气保护下，C098-7(310mg，0.65mmol)溶于DCM(10ml)中，冰浴降温至 0℃，滴加三氟乙酸(2.0ml，2.0ml DCM稀释)，滴完，室温反应0.5h，TLC显示 原料反应完。反应液滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节至弱碱性，搅拌20min，DCM萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩,得到淡黄色油C098-8(230mg， 粗品)。LCMS：m/z＝360.1[M-NH2]+
步骤9：
氮气保护下，C098-8(230mg，0.61mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入DIEA (395mg，3.06mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(180mg，1.23mmol)，室温反应过 周末。反应液析出白色固体，过滤，滤饼洗涤，干燥得到白色固体SYY-C098(154mg， 收率57％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.92(s,3H),4.41 (q,J＝7.2Hz,2H),5.00(s,2H),7.24-7.71(m,7H),7.77(s,1H),7.82(dd,J＝10.0,2.8 Hz,1H),7.88(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H), 8.42(br,1H).LCMS：m/z＝419.2[M+H]+(91.62％purity,254nm)
实施例84：化合物SYY-C099的制备
Figure BDA0002601171980001091
步骤1：
C101-2(300mg，0.70mmol)溶于DMF(15mL)中，室温下加入甲胺盐酸盐(95 mg，1.4mmol)，HATU(533mg,1.4mmol)与DIPEA(271mg，2.1mmol)，室温 反应16小时，TLC显示反应完全。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水 洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得白色固体C099-1 (260mg，收率84％)。
步骤2，3：
C099-1(260mg,0.59mmol)和TFA(5mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温下 搅拌1小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩，粗品溶于乙腈(10mL)中，加入DIPEA (227mg，1.76mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(103mg，0.70mmol)，室温搅拌 过夜。反应液有白色过滤析出，过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体SYY-C099(80mg， 两步收率35％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ2.91(d,J＝4.4Hz,3H),3.90(s,3H), 4.83-4.84(m,2H),7.08-7.33(m,3H),7.43-7.62(m,4H),7.72(s,1H),7.86-8.02(m,4H), 8.29-8.37(m,1H),8.99(br,1H).LC-MS:m/z＝386.2[M+H]+
实施例85：化合物SYY-C100的制备
Figure BDA0002601171980001092
步骤1：
C101-2(300mg，0.70mmol)溶于DMF(15mL)中，室温下加入二甲胺盐酸盐 (114mg，1.4mmol)，HATU(533mg,1.4mmol)和DIPEA(271mg，2.1mmol)， 室温反应16小时，TLC显示反应完全。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相， 水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得白色固体C100-1 (280mg，收率88％)。
步骤2：
C100-1(280mg,0.612mmol)和TFA(5mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温 下搅拌1小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩，粗品溶于乙腈(10mL)中，加入 DIPEA(237mg，1.836mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(108mg，0.734mmol)， 室温搅拌过夜。反应液有白色过滤析出，过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体(100mg， 收率41％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ3.10(s,6H),3.87(s,3H),4.67(s,2H), 7.00-7.30(m,3H),7.43-7.76(m,7H),7.83-8.06(m,3H),8.73-8.80(m,1H).LC-MS: m/z＝400.2[M+H]+(99.21％purity,220nm)
实施例86：化合物SYY-C101的制备
Figure BDA0002601171980001101
步骤1：
C-IN-017(1.5g，3.78mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(15mL)的混合 溶剂中，室温下加入硼酸(975mg，5.67mmol)，Pd(dppf)cl2(139mg，0.17mmol) 和碳酸钠(801mg，7.56mmol)，氮气保护下，加热回流2小时，TLC显示反应完全。 反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩粗产品硅胶柱层析纯化得白色固体C101-1(1.61g，收率96％)。
步骤2：
C101-1(1.61g，3.62mmol)和氢氧化钾(2.10g,37.4mmol)分散至乙醇(20mL) 和水(20mL)的混合溶剂中，加热回流2小时，TLC显示反应完全。反应液冷却至室 温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩得淡黄色固体C101-2(1.2g，粗品)。
步骤3：
C101-2(300mg，粗品)溶于DMF(15mL)中，室温下加入氯化铵(75mg， 1.40mmol)，HATU(533mg,1.40mmol)和DIPEA(271mg，2.10mmol)，室温反 应16小时，TLC显示反应完全。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得白色固体101-3(220 mg，两步收率74％)。
步骤4，5：
C101-3(220mg，0.51mmol)和TFA(5mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温 下搅拌1小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩，固体溶于乙腈(10mL)中，加入 DIPEA(198mg，1.53mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(90mg，0.61mmol)，室温 搅拌过夜。反应液有白色过滤析出，过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体SYY-C101(70mg， 收率37％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ3.89(s,3H),4.86(s,2H),6.99-7.33(m, 3H),7.40-8.09(m,12H),8.81(br,1H).LC-MS:m/z＝372.2[M+H]+
实施例87：化合物SYY-C102的制备
Figure BDA0002601171980001111
步骤1：
C-IN-009(11.2g，40mmol)溶于乙醇(100ml)中，室温下加入水(20ml)和 氢氧化钾(11.2g，200mmol)，升温至100℃反应4h，TLC显示反应完全。反应液 浓缩，1N稀盐酸调节pH为弱酸性，有固体析出，过滤，滤饼洗涤干燥得到C102-1(5.4 g，粗品)。
步骤2：
C102-1(3.6g,粗品)和氯化铵(1.6g，29.9mmol)溶于DMF(30ml)中，室温 下加入HATU(10.4g，27.4mmol)和DIPEA(5.2g，40.2mmol)，室温下反应16小 时，TLC显示反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩后二氯甲烷打浆得到C102-2(2.5g，粗品)。
步骤3：
C102-2(2.0g，粗品)溶于SOCl2(15ml)中，升温至80℃反应2h，TLC显示 反应完全。反应液浓缩得到C102-3(900mg，粗品)。
步骤4：
C102-3(900mg，粗品)溶于四氯化碳(15ml)中，室温下加入NBS(720mg， 4.04mmol)和BPO(180mg，0.74mmol)，升温至70℃反应2h，TLC显示反应完全。 反应液冷却至室温，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到 C102-4(600mg，粗品)。
步骤5：
C102-4(600mg，粗品)溶于DMF(20ml)中，室温下加入叠氮化钠(131mg， 2.0mmol)，升温至70℃反应2h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到C102-5(粗品)，直接用于 下一步。
步骤6：
C102-5(粗品)溶于THF(10ml)中，加入水(2ml)和PPh3(720mg，2.74mmol)， 室温下反应16小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩，加1M盐酸成盐，乙酸乙酯萃 取，丢弃有机相，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节至弱碱性，乙酸乙酯萃取，合并有机 相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到C102-6(320mg，粗品)。
步骤7：
C102-6(320mg，粗品)溶于DCM(10ml)中，室温下加入DMAP(15mg,0.12 mmol)，再缓慢加入(Boc)2O(320mg，1.47mmol)，加完室温反应1h，TLC显示反 应完全。反应液直接硅胶柱层析提纯得到C102-7(170mg，七步收率2％)。
步骤8：
C102-7(170mg，0.47mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)中，室温下加入1-萘 硼酸(100mg，0.56mmol)，碳酸钠(100mg，0.94mmol)和Pd(PPh3)4(50mg， 0.04mmol)，氮气置换三次，升温至100℃下反应2h，TLC显示反应完全。反应液冷 却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品pre-TLC 分离纯化得到C102-8(160mg，收率83％)。
步骤9：
C102-8(160mg，0.39mmol)溶于DCM(6ml)中，室温下加入TFA(3ml)， 室温反应30min，TLC显示反应完全。反应液浓缩得C102-9(粗品)，直接用于下一 步。
步骤10：
C102-9(粗品)溶于乙腈(3ml)中，加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(100mg，0.68 mmol)和DIPEA(100mg，0.77mmol)，室温下搅拌过周末，有固体析出。反应液 过滤，滤饼洗涤干燥得固体(76mg，两步收率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ3.85(s,3H),4.88(s,2H),7.38(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.46-7.66(m,7H),7.74(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.78-7.81(m,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),8.47 (br,3H).LC-MS：m/z＝354.2[M+H]+
实施例88：化合物SYY-C103的制备
Figure BDA0002601171980001131
步骤1：
氮气保护下，5-甲氧基-2-硝基苯胺(20.0g，118.94mmol)溶于DMF(200ml) 中，室温下分批加入NBS(21.2g，119.11mmol)，加完，室温反应0.5h，TLC显 示原料反应完。反应液加水，有大量固体析出，过滤，滤饼洗涤干燥得到黄棕色固体 粗品，将粗品溶于120mL的PE/EA(5/1)的混合液中搅拌30分钟，再次过滤，滤液浓缩 得到棕色固体C103-1(14.7g，粗品)，直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)： δ3.85(s,3H)，6.59(s,1H),7.59(br,2H),8.11(s,1H).
步骤2：
C103-1(14.7g,粗品)分散于盐酸(200mL,6N)中，冷却至0℃，滴加亚硝 酸钠(4.3g,62.33mmol,溶于20mL水)，滴毕，冰水浴下反应30分钟，再缓慢滴加 碘化钾(28.2g,169.88mmol,溶液50mL水)，0℃条件下反应1小时。反应液加水 (300mL)稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和亚硫酸钠溶液洗涤(500mL*3), 无水硫酸钠干燥，浓缩得到褐色固体C103-2(15.8g，粗品)，直接用于下一步。
步骤3：
C103-2(15.8g,粗品)分散在EtOH(150mL)/H2O(75mL)中，依次加入氯化铵 (9.7g,181.34mmol)和还原铁粉(10g,179.05mmol)，升温至80℃反应30分钟， TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，垫硅藻土过滤除去铁粉， 滤液浓缩后加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩后得到褐色固体粗品，硅胶柱层析纯化(洗脱剂从纯PE到PE/EA＝20/1)得到黄 色固体C103-3(9.5g，三步收率24％)。LCMS：m/z＝327.9/329.9[M+H]+
步骤4：
C103-3(9.5g,28.97mmol),乙酰乙酸乙酯(20.3g,155.99mmol)，四氮唑乙 酸(670mg,5.23mmol)，碳酸铯(16.9g,51.87mmol)和碘化亚铜(500mg,2.63mmol) 分散在DMSO(150mL)中，氮气置换3次以上，加热至100℃反应3小时，TLC检测 反应完全。反应液降至室温，加水(200mL)搅拌30分钟，大量固体析出，过滤，滤 饼用乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠干燥，浓缩得到灰白色固体C103-4(5.4g，收率60％)。 1H NMR(400MHz,DMSO_d6)：δ1.35(t,J＝7.2Hz,3H),2.61(s,3H),3.84(s,3H), 4.26(d,J＝7.2Hz,2H),7.54(s,2H),11.77(s,1H).LCMS：m/z＝312.1/314.1[M+H]+
步骤5：
氮气保护下，C103-4(5.4g，17.30mmol)溶于DMF(50ml)中，冰浴降温至0 ℃，分批加入NaH(1.3g，32.50mmol)，加完，室温反应0.5h；0℃滴加碘甲烷(3.0 g，21.14mmol，2.0mlDMF稀释)，滴完，0℃反应20min，TLC显示原料反应完。 反应液加水，有大量固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，无水硫酸钠干燥，浓缩， 得到黄色固体C103-5(4.7g，粗品)。
步骤6：
氮气保护下，C103-5(4.7g，14.41mmol)溶于四氯化碳(100ml)中，加入NBS (2.6g，14.61mmol)和BPO(347mg，1.43mmol)，升温至80℃反应1.5h，TLC 显示原料反应完。反应液降至室温，粗品硅胶柱层析纯化(PE/EA＝5/1)得到黄色固 体C103-6(5.7g，两步收率81％)。
步骤7：
氮气保护下，C103-6(5.7g，14.07mmol)溶于DMF(60ml)中，室温下加入 NaN3(1.37g，21.07mmol)，升温至50℃反应1.0h，TLC显示原料反应完。反应液 降至室温，加水，有固体析出，室温搅拌20min，过滤，滤饼洗涤干燥得到黄色固体 C103-7(4.0g，粗品)。
步骤8：
C103-7(4.0g，粗品)溶于THF(60ml)和水(20ml)中，室温下加入PPh3(3.53 g，13.46mmol)，升温至50℃反应2.0h，TLC显示反应完全。反应液降至室温，乙 酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析 纯化(DCM/MeOH＝20/1)得到黄色固体C103-8(3.0g，两步收率63％)。1H NMR(400 MHz,DMSO_d6)δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),3.77(s,3H),3.85(s,3H),4.10(s,2H),4.29 (q,J＝7.2Hz,2H),7.58(s,1H),7.83(s,1H).LCMS：m/z＝324.0/326.0[M-NH2]+
步骤9：
氮气保护下，C103-8(1.5g，4.40mmol)溶于DCM(30ml)中，室温下加入DIEA(2.27g，17.56mmol)，冰浴降温至0℃，滴加CbzCl(1.5g，8.79mmol，3.0ml DCM 稀释)，加完0℃反应0.5h，TLC显示原料反应完。反应液用饱和食盐水盐洗，无水 硫酸钠干燥，浓缩，粗品固体用石油醚和乙酸乙酯混合液(40ml，PE/EA＝10/1)打 浆，过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体C103-9(2.4g，粗品)。
步骤10：
氮气保护下，C103-9(2.4g，粗品)溶于DMF(60ml)和水(3ml)中，加入 硼酸(1.71g，9.94mmol)，碳酸铯(4.07g，12.49mmol)和四三苯基膦钯(300mg， 0.26mmol)，氮气置换3次，升温至80℃反应3.0h，TLC显示反应完全。反应液降至 室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)得到白色固体C103-10(2.2g，两步收率 96％)。
步骤11：
C103-10(240mg，0.46mmol)溶于甲醇(10ml)和二氯甲烷(10ml)中，加 入10％Pd/C(50mg)，氢气置换3次，室温反应1.0h，TLC显示原料反应完。反应 液垫硅藻土过滤，滤液浓缩，得到白色固体C103-11(134mg，粗品)。
步骤12：
氮气保护下，C103-11(134mg，粗品)溶于乙腈(10ml)中，加入DIEA(223 mg，1.73mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(102mg，0.70mmol)，室温反应48小时， 有固体析出。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体SYY-C103(88mg，两步收率 44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.44(t,J＝7.2Hz,3H),3.67(s,3H),3.84(s, 3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.96(d,J＝3.6Hz,2H),7.33-7.68(m,9H),7.71(s,1H), 7.96(t,J＝8.4Hz,2H),8.39(br,1H).LCMS：m/z＝431.2[M+H]+
实施例89：化合物SYY-C104的制备
Figure BDA0002601171980001151
步骤1:
4-溴-3-氯苯胺(20.0g，97mmol)和三乙胺(14.7g，145mmol)溶于DCM(100 mL)中，0℃下加入乙酰氯(9.13g，116mmol)，加完0℃搅拌30min，TLC显示反 应完全。反应液加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩得白色固体C104-1(22.0g，粗品)。LC-MS:m/z＝248.0/250.0[M+H]+。
步骤2：
0℃下，KNO3(13.4g，132mmol)溶于浓H2SO4(150mL)中，搅拌30min，加 入C104-1(22.0g，粗品)，0℃下搅拌2h，TLC显示反应完全。反应液倒入冰水中， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体，加 入100mL乙酸乙酯打浆，过滤，滤饼洗涤干燥得黄色固体C104-2(15.0g，粗品)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.09(s,3H),7.97(s,1H),8.34(s,1H),10.36(s,1H). LC-MS：m/z＝292.9[M+H]+。
步骤3：
C104-2(7.5g，粗品)溶于甲醇(100mL)和HCl(30mL，6M)中，升温至75 ℃反应4h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加1N NaOH水溶液调至碱性，乙 酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得红色固体C104-3 (6.0g，粗品)。LC-MS：m/z＝248.9[M-H]-
步骤4：
NaNO2(2.0g，28.9mmol)溶于浓硫酸(100mL)中，升温至70℃搅拌30min， 降温至0℃，加入C104-3(6.0g，粗品)的醋酸(15mL)溶液，室温搅拌30min，再 将反应液加入到KI(12.0g，72mmol)的水溶液(15mL)中，升温至70℃反应1h， TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加饱和Na2SO3水溶液，乙酸乙酯萃取，合 并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得红色固体C104-4(3.0g，粗品)。
步骤5：
C104-4(8.0g，粗品)溶于乙醇(100mL)和水(100mL)的混合溶剂中，室温 下加入铁粉(6.2g，110mmol)和氯化铵(5.9g，110mmol)，升温至75℃反应3h， TLC显示反应完全。反应液趁热过滤，滤液浓缩去除乙醇，加水，乙酸乙酯萃取，合 并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体C104-5(6.6g，粗品)，LC-MS： m/z＝331.9/333.9[M+H]+。
步骤6：
C104-5(6.6g，粗品)溶于DMSO(200mL)中，室温下加入乙酰乙酸乙酯(15.5 g，119mmol)，四氮唑乙酸(0.5g，3.9mmol)，碘化亚铜(0.4g，1.9mmol)和 碳酸铯(12.9g，39.9mmol)，氮气保护下，升温至100℃反应3h，TLC显示反应完全。 反应液冷却至室温，加饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 浓缩得灰色固体C104-6(6.2g，粗品)。LC-MS：m/z＝315.9[M+H]+
步骤7：
C104-6(6.2g，粗品)溶于DMF(100mL)中,冰浴冷却至0℃，分批加入60％氢 化钠(1.2g，29mmol)，加完后该温度下反应30min，加入碘甲烷(4.2g，29mmol)， 该温度下反应1h，TLC显示反应完全。反应液缓慢加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并 有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得固体C104-7(3.4g， 七步收率8％)。
步骤8：
104-7(3.4g，10.3mmol)溶于四氯化碳(100mL)中，室温下加入NBS(1.93g，10.8mmol)和BPO(250mg，1.03mmol)，升温至80℃反应2h，TLC显示反应完全。 反应液浓缩得104-8(粗品)，直接用于下一步。
步骤9：
C104-8(粗品)溶于DMF(50mL)中，室温下加入NaN3(1.0g，15.3mmol)， 反应半小时，TLC显示反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食 盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得104-9(粗品)，直接用于下一步。
步骤10：
C104-9(粗品)溶于THF(50mL)和水(5mL)的混合溶剂中，室温下加入三苯 基膦(4.0g，15.2mmol)，升温至75℃反应3h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室 温，缓慢加1N稀盐酸调弱酸性,乙酸乙酯萃取，有机层丢弃，水层加1N氢氧化钠调 至碱性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体 C104-10(3.1g，粗品)。LC-MS：m/z＝345.0/347.0[M+H]+。
步骤11：
C104-10(3.1g，粗品)溶于DCM(50mL)中，室温下加入BOC酸酐(2.3g, 10.8mmol)，室温搅拌1h，体系由浑浊变澄清。反应液浓缩，粗品硅胶柱层析得白色 固体C104-11(2.3g，四步收率50％)。LC-MS：m/z＝467.0[M+Na]+
步骤12：
C104-11(400mg，0.9mmol)溶于二氧六环(50mL)和水(5mL)的混合溶剂中， 室温下加入萘硼酸(232mg，1.35mmol)，四三苯基膦钯(104mg,0.09mmol)和碳 酸钠(372mg，2.7mmol)，氮气置换3次，升温至100℃反应4h，TLC显示反应完全。 反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，浓缩得104-12(粗品)，直接用于下一步。
步骤13：
C104-12(粗品)溶于DCM(10mL)中，室温下加入TFA(5mL)，室温反反 应30min。反应液浓缩，粗品pre-TLC纯化得C104-13(150mg，两步收率43％)。
步骤14：
C104-12(150mg，0.38mmol)溶于乙腈(10mL)中，室温下加入1H-吡唑-1-甲 脒盐酸盐(67.2mmol，0.45mmol)和DIPEA(197mg，1.53mmol)，室温反应12h， 有固体析出。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得固体SYY-C104(100mg，收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),3.87(s,3H),4.39-4.45(m,1H), 4.98(s,3H),7.33-7.64(m,8H),7.79(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,2H),8.19(s,1H),8.45 (br,1H).LC-MS：m/z＝435.1[M+H]+
实施例90：化合物SYY-C105的制备
Figure BDA0002601171980001171
步骤1：
BOC-甘氨酸(50.0g，285.4mmol)分散在THF(500mL)中，加入CDI(50.9g，313.9mmol)，室温搅拌2小时，加入无水MgCl2(27.2g，285.7mmol)和potassium 3-ethoxy-3-oxopropanoate(48.6g，285.5mmol)，升温至60度反应3小时。反应液冷 却至室温，过滤，滤液浓缩，加入乙酸乙酯(700mL),1N的盐酸溶液洗，合并有机 相，水洗，饱和NaHCO3溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得到淡黄 色油状物C105-1(48.1g，收率69％)。
步骤2：
在氮气保护下，C105-1(10.0g,40.77mmol)，2,4-二溴苯胺(2.6g,10.36mmol)， 四氮唑乙酸(261mg，2.04mmol)，碳酸铯(6.6g，20.26mmol)和碘化亚铜(194 mg，1.02mmol)分散至DMSO(30mL)中，升温至100度反应过夜，TLC显示反应 完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，1N盐酸洗，饱和食 盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到黄色固体C105-2(1.1g， 收率27％，2,4-二溴苯胺回收1.2g)。LC-MS：m/z＝421.0[M+Na]+
步骤3：
C105-2(1.1g，2.77mmol)和碳酸铯(1.8g，5.52mmol)分散至DMF(10mL) 中，加入碘甲烷(589mg，4.15mmol)，室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。反 应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗品用PE/EA打浆得到白色色固体C105-3(720mg，收率63％)。LC-MS：m/z＝ 433.1[M+Na]+
步骤4：
C105-3(680mg，1.65mmol)，1-萘硼酸(427mg，2.48mmol)，碳酸钠(350 mg，3.30mmol)和PdCl2(dppf)(120mg，0.15mmol)分散至1,4-二氧六环(10mL) 和H2O(4mL)的混合溶剂中，氮气保护下，升温至85度反应2小时，LCMS显示反 应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得到无色油状物C105-4(690mg，收率 91％)。LC-MS：m/z＝481.3[M+Na]+。
步骤5：
C105-4(690mg，1.50mmol)和氢氧化钠(318mg,7.95mmol)溶于乙醇(8mL)， 四氢呋喃(6mL)和水(8mL)的混合溶剂中，升温至100反应过夜，TLC显示反应 完全。反应液浓缩去除有机溶剂，加入1N盐酸溶液调节pH＝1，乙酸乙酯萃取，合并 有机相，水洗，饱和食盐水洗，有无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体C105-5(670mg， 粗品)，直接用于下一步。LC-MS：m/z＝429.2[M-H]-
步骤6：
C105-5(670mg，1.56mmol)，DPPA(428mg，1.56mmol)和三乙胺(8mL) 溶于DCM(16mL)中，室温反应1小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩，粗品硅胶 柱层析纯化得到白色固体C105-6(440mg，收率62％)。
步骤7：
C105-6(240mg，0.53mmol)溶于甲苯(8mL)中，室温下加入醋酸(63mg， 1.05mmol)和DMAP(6mg，0.05mmol)，升温至110度反应1小时，TLC显示反 应完全。反应液冷却至室温，浓缩得到淡黄色固体(210mg，粗品)，pre-HPLC纯 化得到白色固体C105-7(110mg，收率47％)。LC-MS：m/z＝466.2[M+Na]+
步骤8:
C105-7(110mg，0.25mmol)溶于DCM/TFA(3/1，4mL)中，室温反应1小时， TLC显示反应完全。反应液浓缩得C105-8(160mg，粗品)直接用于下一步。LC-MS： m/z＝327.2[M-NH2]+
步骤9:
C105-8(160mg，粗品)，1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(61.6mg，0.42mmol)和 DIPEA(135mg，1.05mmol)溶于乙腈(4mL)中，室温搅拌2天,有固体析出。反 应液过滤，滤饼乙腈洗涤，干燥得到白色固体(40mg，两步42％收率)。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ2.14(s,3H),3.75(s,3H),4.53(br,2H),7.15(dd, J＝8.0,0.8Hz,1H),7.26-7.72(m,9H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(br,1H),7.94(d,J ＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),9.74(s,1H).LC-MS：m/z＝386.2[M+H]+ (99.63％purity,220nm)
实施例91：化合物SYY-C106的制备
Figure BDA0002601171980001191
步骤一
在0度下，2,4-二溴苯胺(15.0g,59.8mmol)悬浮在HCl(150mL，6N)水溶液 中，滴加亚硝酸钠(4.54g，65.8mmol)的水溶液(10mL)，加完搅拌10分钟，滴 加KI(19.85g，119.6mmol)的水溶液(10mL)，加完搅拌30分钟，TLC显示反应 完全。反应液EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得红褐 色固体C106-1(19.0g，粗品)。
步骤二：
C106-1(19.0g，粗品)，乙酰乙酸乙酯(20.50g，157.5mmol)，碳酸钾(21.77 g，157.5mmol)和碘化亚铜(1.0g，5.25mmol)分散至THF(150mL)中，氮气保 护下，回流过夜，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水，EA萃取，合并有 机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固 体C106-2(9.2g，两步收率54％)。HNMR(CDCl3,400Hz)：7.83(d,J＝8.0Hz,1H), 7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(dd,J1＝1.2Hz，J2＝8.4Hz,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),2.77 (s,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z＝282.1[M+H]+
步骤三：
C106-2(2.0g，7.06mmol)，NBS(1.38g,7.77mmol)和BPO(170mg，0.7mmol) 分散至四氯化碳(80mL)中，升温至80℃反应5h，反应完全。反应液浓缩得C106-3 (粗品)，直接用于下一步。
步骤四：
C106-3(粗品)溶于DMF(20mL)中，加入叠氮化钠(688mg，10.59mmol)， 室温搅拌30min，TLC显示反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱 和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C106-4(粗品)，直接用于下一步。
步骤五：
C106-4(粗品)溶于THF(50mL)和水(5mL)中，室温下加入三苯基膦(2.0g，7.62mmol)，升温至80摄氏度下反应3h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温， 加1N稀盐酸稀释，乙酸乙酯萃取，有机层丢弃，水层加氢氧化钠调至碱性，EA萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体C106-5(1.3g，三 步收率62％)。LC-MS：m/z＝300.0[M+H]+。
步骤六：
C106-5(1.3g，4.36mmol)和BOC酸酐(1.17g,5.32mmol)溶于DCM(20mL) 中，室温下搅拌1h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得淡 黄色固体C106-6(1.2g，收率69％)。HNMR:(CDCl3,400Hz)：7.82(d,J＝8.4Hz,1H), 7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(dd,J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz,1H),5.31-5.53(m,1H),4.78(d,J ＝5.6Hz,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.44-1.48(m,12H).LC-MS：m/z＝390.0[M+H]+
步骤七：
C106-6(400mg，1.0mmol)，萘硼酸(258mg，1.50mmol)，Pd(dppf)Cl2(73 mg，0.1mmol)和碳酸钠(212mg，2.0mmol)分散至二氧六环(15mL)与水(5mL) 的混合溶剂中，氮气保护下，升温至100度反应4h，LCMS显示原料消失。反应液冷 却至室温，加水，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体C106-7(420mg,收率94％)。LC-MS：m/z＝ 390.1[M-55]+
步骤八：
C106-7(420mg，0.94mmol)和TFA(6mL)溶于DCM(6mL)中，室温下搅 拌1小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩得C106-8(粗品)，直接用于下一步反应。
步骤九：
C106-8(粗品)溶解在乙腈(10mL)中，加入DIPEA(364mg，2.82mmol)和 1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(166mg，1.13mmol)，室温搅拌过夜。反应液浓缩得粗品， pre-HPLC纯化得黄色固体SYY-C106(90mg，两步收率25％)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz):δ1.42(t,J＝7.2Hz,3H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),4.98(d,J＝6.0Hz,2H), 7.46-7.69(m,8H),7.78-7.81(m,2H),7.98-8.04(m,2H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(t, J＝6.0Hz,1H).LC-MS：m/z＝388.1[M+H]+(96.64％purity,220nm)
实施例92：化合物SYY-C107的制备
Figure BDA0002601171980001201
步骤一：
5-溴苯并噻酚(5.0g，23.5mmol)溶于THF(30mL)中，-60度下，滴加LDA (3.0g，28.2mmol)，搅拌1小时，滴加碘甲烷(5.0g，35.2mmol)，加完升至室温 并搅拌过夜，lcms确认反应完全。反应液加冰水淬灭，EA萃取，合并有机相，饱和 食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得淡黄色固体C107-1(5.3g，粗品)。HNMR(CDCl3, 400Hz)：δ7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(dd,J1＝8.8，2.0Hz,1H), 6.90(s,1H),2.59(m,3H).
步骤二：
在0度下，AlCl3(3.5g,26.4mmol)悬浮在DCM(30mL)溶液中，搅拌10分钟， 加入乙酰氯(1.0g，12.7mmol)的DCM(10mL)溶液，继续搅拌10分钟，加入C107-1 (3.0g,粗品)的DCM(10mL)溶液，搅拌1小时，TLC显示反应完全。反应液加冰 水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得淡 黄色固体C107-2(3.6g，粗品)。
步骤三：
在0度下，Br2(7.5g,46.9mmol)滴加NaOH(5.7g，142.5mmol)的水(50mL) 溶液中，搅拌20分钟，滴加C107-2(3.6g，粗品)的1,4-二氧六环(50mL)溶液， 升至室温并搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液加入浓HCl调pH＝2，EA萃取，合并 有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩得C107-3(3.0g，粗品)，直接用 于下一步。
步骤四：
C107-3(3.0g，粗品)和碳酸钾(2.0g，14.7mmol)分散至DMF(20mL)中， 加入碘乙烷(2.3g，14.7mmol)，室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。反应加入用 浓HCl调pH＝2，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，粗 品硅胶柱层析分离纯化淡黄色固体C107-4(2.1g，三步收率46％)。HNMR(CDCl3, 400Hz)：8.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8，2.0Hz,1H),4.44 (q,J＝7.2Hz,2H),2.83(s,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z＝299.0[M+H]+
步骤五：
C107-4(2.1g，7.0mmol)溶于四氯化碳(80mL)中，室温下加入NBS(1.31g，7.0mmol)和BPO(169mg，0.7mmol)，升温至80℃反应2h，TLC显示反应完全。 反应液浓缩得C107-5(2.4g，粗品)，直接用于下一步。
步骤六：
C107-5(2.18g，粗品)溶于DMF(20mL)中，加入叠氮化钠(400mg，6.2mmol)， 室温搅拌30min，TLC显示反应完全。反应液加EA/水，萃取分液，合并有机相，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C107-6(2.1g，粗品)，直接用于下一步。
步骤七：
C107-6(2.1g，粗品)溶于THF(50mL)和水(5mL)中，室温下加入三苯基膦 (2.0g，7.6mmol)，升温至80摄氏度反应3h，TLC显示反应完全。反应液加如1N稀 盐酸和乙酸乙酯，萃取分液，有机层丢弃，水层加氢氧化钠调至碱性，EA萃取，合 并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C107-7(1.0g，粗品)。 LC-MS：m/z＝314.0[M+H]+
步骤八：
C107-7(1.0g，粗品)溶于DCM(20mL)中，加入BOC酸酐(800mg，3.66mmol)， 室温下搅拌1h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化淡黄色固 体C107-8(850mg，四步收率29％)。
步骤九：
C107-8(400mg，0.96mmol)，萘硼酸(250mg)，Pd(dppf)Cl2(66mg，0.09mmol) 和碳酸钠(310mg,2.9mmol)分散至二氧六环(15mL)与水(5mL)的混合溶剂中， 氮气保护下，升温至100度反应4h，LCMS显示原料消失。反应液冷却至室温，加水/EA， 萃取分液，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分 离纯化淡黄色固体C107-9(420mg，收率94％)。LC-MS：m/z＝406.1[M-55]+。
步骤十、十一：
C107-9(420mg，0.91mmol)和TFA(6mL)溶于DCM(6mL)中，室温下搅 拌1小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩，粗品溶于CH3CN(10mL)中，加入DIPEA (353mg，2.73mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(160mg,1.09mmol)，室温搅拌过 夜，浓缩得粗品，pre-HPLC纯化得白色固体SYY-C107(52mg，收率14％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.32(t,J＝7.2Hz,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),5.05(d,J＝6.4 Hz,2H),7.48-7.65(m,8H),7.81(d,J＝8.40Hz,1H),8.00-8.55(m,2H),8.22(d,J＝ 8.29Hz,1H),8.37(br,1H),8.49(d,J＝1.2Hz,1H).LC-MS:m/z＝404.1[M+H]+ (95.42％purity,220nm)
实施例93：化合物SYY-C108的制备
Figure BDA0002601171980001221
步骤一：
6-溴苯并噻酚(5.0g，23.5mmol)溶于THF(30mL)中，-60度下，滴加LDA (3.0g，28.2mmol)，加完在60度下搅拌1小时，滴加碘甲烷(5.0g，35.2mmol)， 加完升至室温并搅拌过夜，lcms确认反应完全。反应液加冰水淬灭，EA萃取，合并 有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体C108-1(5.1g，粗品)。LC-MS：不出
步骤二：
在0度下，AlCl3(5.9g,44.2mmol)悬浮在DCM(30mL)中，搅拌10分钟，加 入乙酰氯(1.73g,22.1mmol)的DCM(10mL)溶液，继续搅拌10分钟，加入C108-1 (5.1g,粗品)的DCM(10mL)溶液，搅拌1小时，TLC显示反应完全。反应液加冰 水淬灭，EA萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩得淡黄色固体C108-2(2.1g， 粗品)。LC-MS：m/z＝269.0[M+H]+。
步骤三：
在0度下，Br2(3.74g,23.4mmol)滴加到NaOH(2.81g,70.3mmol)的水(30mL) 溶液中，加完搅拌20分钟，滴加C108-2(2.1g，粗品)的1,4-二氧六环(30mL)溶 于，加完升至室温并搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液加浓HCl调pH＝2，EA萃取， 合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩得C108-3(2.1g，粗品)，直接用于下一步反 应。LC-MS：m/z＝269.0[M-H]-。
步骤四：
C108-3(2.1g，粗品)和K2CO3(2.16g,15.6mmol)分散至DMF(20mL)中， 加入碘乙烷(1.46g,9.4mmol)，室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。反应液加入 浓HCl调pH＝2，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层 析分离纯化淡黄色固体C108-4(1.7g,四步收率24％)。1H NMR，(CDCl3,400Hz)： 8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8，2.0Hz，1H),4.45(q, J＝7.2Hz,2H),2.83(s,3H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS：m/z＝302.1[M+H]+
步骤五：
C108-4(1.7g，5.7mmol)溶于四氯化碳(20mL)中，室温下加入NBS(1.05g,5.9mmol)和BPO(138mg,0.57mmol)，升温至80℃反应2h，TLC显示反应完全。反应 液浓缩得C108-5(2.3g,粗品)，直接用于下一步。
步骤六：
C108-5(2.3g,粗品)溶于DMF(20mL)中，加入叠氮化钠(480mg,7.38mmol)， 室温搅拌30min，TLC显示反应完全。反应液加EA和水，萃取分液，合并有机相，饱 和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C108-6(2.0g，粗品)，直接用于下一步。
步骤七：
C108-6(2.0g，粗品)溶于THF(50mL)和水(5mL)中，室温下加入三苯基膦 (1.54g，5.88mmol)，升温至80度反应3h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温， 加1N稀盐酸和EA稀释，萃取分液，丢弃有机层，水层加氢氧化钠调至碱性，EA萃取， 合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体C108-7(1.2 g，粗品)，直接用于下一步。LC-MS：m/z＝314.0[M+H]+。
步骤八：
C108-7(1.2g，粗品)溶于DCM(20mL)中，加入BOC酸酐(1.0g,4.58mmol)， 室温下搅拌1h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，硅胶柱层析分离纯化淡黄色固体 C108-8(720mg,四步收率31％)。LC-MS：m/z＝358.0[M-55]+。
步骤九：
C108-8(300mg，0.73mmol)，萘硼酸(156mg，0.91mmol)，Pd(dppf)Cl2(51 mg,0.06mmol)和碳酸钠(153mg,1.44mmol)分散至二氧六环(15mL)与水(5mL) 的混合溶剂中，氮气保护下，升温至100度反应4h，LCMS显示原料消失。反应液冷 却至室温，加水与EA，萃取分液，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得类白色固体C108-9(310mg,收率93％)。
步骤十：
C108-9(310mg,0.67mmol)和TFA(6mL)溶于DCM(6mL)中，室温下搅 拌1小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩得C108-10(243mg,粗品)，直接用于下 一步。
步骤十一：
C108-10(243mg,粗品)溶于乙腈(10mL)中，加入DIPEA(272mg,2.10mmol) 和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(117mg,0.80mmol)，室温搅拌过夜。反应液有白色固体 析出，过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体(185mg,两步收率68％)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz):δ1.44(t,J＝7.2Hz,3H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),5.08(s,2H),7.48-7.63(m, 8H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-8.04(m,2H),8.20(s,1H),8.48-8.60(m,2H). LC-MS：m/z＝404.1[M+H]+(99.66％purity,254nm).
实施例94：化合物SYY-C109的制备
Figure BDA0002601171980001241
步骤1：
C-IN-019(620mg，1.15mmol)溶于二氧六环(15mL)与水(5mL)的混合溶 剂中，室温下加入萘硼酸(238mg，1.38mmol)，Pd(dppf)Cl2(80mg，0.11mmol) 和碳酸钠(246mg，2.32mmol)，氮气置换3次，氮气保护下，升温至80度反应1小 时，LCMS显示反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体C109-1 (560mg，收率90％)LC-MS：m/z＝483.0[M-55]+。
步骤2：
C109-1(220mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入TFA(6mL)， 室温下反应30min，TLC显示反应完全。反应液浓缩，pre-TLC纯化得白色固体C109-2 (92mg，收率51％)。
步骤3：
C109-2(92mg，0.21mmol)溶于乙腈(10mL)中，室温下加入DIPEA(82mg， 0.63mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(37mg,0.25mmol)，室温反应16小时,有白色 固体析出。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得SYY-C109(56mg，收率56％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.41(t,J＝7.2Hz,3H),3.86(s,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H), 4.99(s,2H),7.30-7.64(m,8H),7.78(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),8.37-8.55(m,2H). LC-MS：m/z＝479.1[M+H]+(95.01％purity,220nm)
实施例95：化合物SYY-C110的制备
Figure BDA0002601171980001251
步骤1：
5-溴-2-碘-4-甲氧基苯胺(11.7g，35.8mmol)溶于DCM(150mL)中，0℃ 下加入吡啶(2.8g，35.8mmol)，搅拌10min后，滴加TFAA(8.3g，39.5mmol)， 加完0℃下搅拌1h，TLC显示原料消失。反应液加1N稀HCl，DCM萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，加入100mL的PE：EA＝5:1,打浆，过 滤，滤饼洗涤干燥得C110-1(11.5g，收率76％)。LC-MS：m/z＝421.9[M-H]+
步骤2：
C110-1(11.5g，27mmol)溶于DCM(100mL)中，加入BBr3(1M/L，100mL)， 室温下搅拌12h，TLC显示原料消失。反应液倒入冰水中，DCM萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，再用100mL的PE:EA＝5:1打浆，过滤， 滤饼洗涤干燥得白色固体C110-2(7.5g，收率67％)。LC-MS：m/z＝409.9[M+H]+。
步骤3：
C110-2(3.0g，7.3mmol),溴代环戊烷(1.6g，10.7mmol)和碳酸钾(2.0g，14.5mmol)分散至DMF(50mL)中，升温至100℃搅拌2h，TLC显示原料消失。反应液 冷却至室温，加水/EA，萃取分液，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩得C110-3(粗品)直接用于下一步。LC-MS：m/z＝477.9[M+H]+。
步骤4：
C110-3(粗品)溶于乙醇(20mL)和NaOH水溶液(10mL，10M)中，升温至 80℃反应1h，TLC显示原料消失。反应液冷却至室温，加水/EA，萃取分液，合并有 机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C110-4(粗品)，直接用于下一步。 LC-MS：m/z＝381.9[M+H]+
步骤5：
C110-4(粗品，理论100％计算，2.7g，7.3mmol)，乙酰乙酸乙酯(5.7g，43.8 mmol)，四氮唑乙酸(200mg，1.46mmol)，碘化亚铜(138mg，0.73mmol)和碳 酸铯(4.7g，14.6mmol)分散至二甲亚砜(100mL)中，氮气保护下，升温至100℃ 搅拌2h，TLC显示原料消失。反应液冷却至室温，加水/EA，萃取分液，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C110-5(粗品)，直接投下一步。
步骤6：
C110-5(粗品，理论100％计算，2.6g，7.3mmol)溶于DMF中，0℃下分批加入 60％氢化钠(0.4g，11mmol)，加完搅拌30min，0℃下加入碘甲烷(1.6g，11mmol)， 升至室温搅拌1h，TLC显示原料消失。反应液倒入冰水中，加EA萃取，分液，合并 有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得油状物 C110-6(2.2g，四步收率79％)。LC-MS：m/z＝380.1[M+H]+
步骤7：
C110-6(2.2g，5.8mmol)，NBS(1.08g，6mmol)和BPO(140mg，0.58mmol) 分散至四氯化碳(50mL)钟，升温至80℃反应1h，还剩一半原料，补加NBS(0.5g， 3mmol)，继续反应1h，TLC显示原料消失。反应液趁热过滤，滤液浓缩得C110-7 (2.6g，粗品)，直接用于下一步。
步骤8：
C110-7(2.6g，粗品)溶于DMF(20mL)中，加入NaN3(500mg，7.7mmol)， 室温搅拌30min，TLC显示原料消失。反应液加水，EA萃取，合并有机相，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C110-8(2.4g，粗品)，直接用于下一步。
步骤9：
C110-8(2.4g，粗品)和PPh3(2.2g，8.4mmol)的分散至THF(50mL)与H2O(5 mL)混合溶剂中，升温至70℃搅拌1h，TLC显示原料消失。反应液冷却至室温，加 1N稀HCL稀释，EA萃取，稀HCl洗2次，丢弃有机相，合并水层，NaOH调至碱性， EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物C110-9(1.8g， 粗品)。LC-MS：m/z＝377.0[M-NH2]+。
步骤10：
C110-9(1.8g，4.5mmol)溶于DCM(50mL)中，加入(BOC)2O(1.0g，4.5mmol)， 室温搅拌1h，TLC显示原料消失。反应液加水，DCM萃取，合并有机相，饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得固体C110-10(0.8g，四步 收率28％)。
步骤11：
C110-10(300mg，0.61mmol)，1-萘硼酸(135mg,0.78mol)，碳酸铯(591mg，1.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(49mg,0.06mmol)分散至二氧六环(20mL)与水(2mL)混 合溶剂中，氮气保护下，升温至100℃搅拌3h，TLC显示原料消失。反应液冷却至室 温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品硅胶柱层析得C110-11(202mg，收率61％)。LC-MS：不出
步骤12：
C110-11(202mg，0.37mmol)溶于DCM(10mL)中，加入TFA(5mL)，室 温搅拌30min，TLC显示原料消失。反应液浓缩，得C110-12(粗品)，直接投下一步。
步骤13：
C110-12(粗品)溶于乙腈(10mL)中，加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(90mg，0.62mmol)和DIPEA(184mg，1.4mmol)，室温搅拌48h，有固体析出。反应液过滤，滤 饼洗涤干燥得固体SYY-C110(105mg,两步收率58％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz): 1.03-1.16(m,1H),1.22-1.35(m,4H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H),1.48-1.56(m,1H), 1.56-1.77(m,2H),3.83(s,3H),4.34-4.44(m,2H),4.68-4.74(m,1H),4.95(d,J＝5.2Hz, 2H),7.23-7.72(m,10H),7.93(t,J＝8.8Hz,2H),8.42(t,J＝5.2Hz,1H).LC-MS：m/z ＝485.3[M+H]+(98.30％purity,220nm)
实施例96：化合物SYY-C111的制备
Figure BDA0002601171980001271
步骤一：
C-IN-018(1.5g，2.8mmol)，环戊烯基硼酸(468mg，4.18mmol)，Pd(dppf)Cl2(150mg，0.18mmol)和碳酸钠(592mg，5.59mmol)分散至二氧六环(20mL)和 水(10mL)的混合溶剂中，氮气保护下，升温至80度反应16小时，TLC显示反应完 全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得到淡黄色固体C111-1(550mg，收率 41％)，LC-MS：m/z＝423.0[M-55]+。
步骤二：
C111-1(550mg，1.15mmol)，萘硼酸(194mg，1.73mmol)，Pd(dppf)Cl2(98 mg，0.12mmol)和碳酸钠(251mg，2.37mmol)分散至二氧六环(20mL)和水(10 mL)的混合溶剂中，氮气保护下，升温至100度反应1小时，TLC显示反应完全。反 应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，浓缩硅胶柱层析分离纯化得到淡黄色固体C111-2(460mg，收率76％)。LC-MS： m/z＝509.3[M-17]+
步骤三：
C111-2(230mg,0.483mmol)与TFA(6mL)的DCM(6mL)溶液在室温下搅 拌30min，TLC显示反应完全。反应液浓缩得白色固体C112-3(粗品)，直接用于下 一步反应，LC-MS：m/z＝408.2[M-NH2]+。
步骤四：
C112-3(粗品)溶于乙腈(6mL)中，室温下加入DIPEA(121mg，0.93mmol) 和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(72mg，0.45mmol)，室温反应16小时，有白色固体析出。 反应液过滤，滤饼洗涤，干燥得白色固体SYY-C111(120mg，两步收率57％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.44(t,J＝7.2Hz,3H),2.22(br,6H),4.07(s,3H),4.39(q,J＝ 7.2Hz,2H),4.99(s,2H),7.32-8.06(m,9H),8.20(s,1H),8.39-8.59(m,3H),9.01(d,J＝ 8.4Hz,1H).LC-MS：m/z＝467.2[M+H]+(99.13％purity,220nm)
实施例97：化合物SYY-C112的制备
Figure BDA0002601171980001281
步骤1:
C-IN-018(500mg，0.93mmol)，环丙基硼酸(160mg，1.86mmol)，Pd(dppf)Cl2(90mg，0.11mmol)和碳酸钠(300mg，2.83mmol)分散至二氧六环(20mL) 和水(10mL)的混合溶剂中，氮气保护下，升温至80度反应过夜，TLC显示反应完 全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得到淡黄色固体C112-1(220mg，收率 52％)，LC-MS：m/z＝397.1[M-55]+。
步骤2:
C112-1(220mg，0.49mmol)，萘硼酸(110mg，0.64mmol)，Pd(dppf)Cl2(37 mg，0.045mmol)和碳酸钠(155mg，1.46mmol)分散至二氧六环(20mL)和水(10 mL)的混合溶剂中，氮气保护下，升温至100度反应1小时，TLC显示反应完全。反 应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得到淡黄色固体C112-2(230mg，收率94％)。 LC-MS：m/z＝481.3[M-55]+
步骤3:
C112-2(230mg，0.46mmol)和TFA(6mL)溶于DCM(6mL)中，室温下搅 拌30min，TLC显示反应完全。反应液浓缩得白色固体C112-3(230mg，粗品)，直 接用于下一步反应，LC-MS：m/z＝382.2[M-NH2]+。
步骤4:
C112-3(230mg，0.46mmol)溶于乙腈(6mL)中，室温下加入DIPEA(180mg，1.39mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(75mg，0.51mmol)，室温搅拌过夜，LCMS 显示反应完全。反应液浓缩，pre-HPLC纯化得白色固体(96mg，TAF盐，两步收率 38％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ0.47-0.63(m,4H),1.39-1.43(m,4H),3.78(s, 3H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.87-4.97(m,2H),7.49(m,11H),7.99(t,J＝8.0Hz,2H), 8.07-8.12(m,1H).LC-MS：m/z＝441.2[M+H]+(98.42％purity,254nm)
实施例98：化合物SYY-C113的制备
Figure BDA0002601171980001291
步骤一：
C111-2(350mg，0.67mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，室温下加入Pd/C(50 mg)，氢气置换3次，室温反应16小时，lcms显示反应完全。反应液垫硅藻土过滤， 滤液浓缩得白色固体C113-1(350mg，粗品)，直接用于下一步反应。LC-MS：m/z＝ 509.3[M-17]+
步骤二：
C113-1(350mg,粗品)与TFA(6mL)的DCM(6mL)溶液在室温下搅拌30min， TLC显示反应完全。反应液浓缩得白色固体C113-2(250mg，粗品)，直接用于下一 步反应，LC-MS：m/z＝410.2[M-NH2]+。
步骤三：
C113-2(250mg，0.59mmol)溶于CH3CN(6mL)中，室温下加入DIPEA(189 mg，1.47mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(128mg，0.87mmol)，室温反应16小时， LCMS显示反应完全。反应液浓缩，pre-HPLC纯化得白色固体(140mg，TAF盐， 三步收率37％)。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.31-1.49(m,6H),1.60-1.79(m,5H), 2.65-2.73(m,1H),3.79(s,3H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.89-5.00(m,2H),7.24-7.67(m, 9H),8.01(t,J＝8.8Hz,3H),8.16(s,1H).LC-MS：m/z＝469.3[M+H]+(98.61％purity, 220nm)
实施例99：化合物SYY-C114的制备
Figure BDA0002601171980001301
步骤1：
4-溴-3-甲氧基苯胺(20.0g，99mmol)溶于AcOH(50mL)中，冰浴下分批加 入NIS(24.5g，108mmol)，加完冰浴搅拌1h，TLC显示反应完全。反应液过滤， 滤饼水洗，EA溶解，无水硫酸钠干燥，浓缩得C114-1(28.3g，粗品)。
步骤2：
C114-1(28.3g，粗品)溶于DMSO(100ml)中，依次加入乙酰乙酸乙酯(66.6 g，512mmol)、四氮唑羧酸(2.2g，17.1mmol)、CuI(1.7g，8.54mmol)和Cs2CO3 (55.6g，170.7mmol)，N2置换三次，升温至100℃反应过夜，TLC显示反应完全。 反应液冷却至室温，加水，Ea萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩得C114-2(16.1g，粗品)。HNMR(DMSO-d6,400Hz)：11.80(s,1H),8.02(s, 1H),6.99(s,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.85(s,3H),2.61(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz, 3H).LC-MS：m/z＝314.0[M+H]+
步骤3：
C114-2(16.1g，粗品)溶于DMF(80ml)中，在冰浴下分批加入60％NaH(3.1 g，77.2mmol)，加完搅拌20min，加入CH3I(10.9g，77.2mmol)，搅拌20min， 缓慢升至室温搅拌30min，TLC显示反应完全。反应液加水，Ea萃取合并有机相，饱 和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C114-3(14.0g，粗品)，HNMR(DMSO-d6, 400Hz)：8.05(s,1H),7.23(s,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.70(s,3H), 2.67(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z＝328.0[M+H]+
步骤4：
C114-3(2.0g，粗品)溶于CCl4(20ml)中，室温下加入NBS(1.2g，6.77mmol) 和BPO(150mg，0.62mmol)，升温至70℃反应2h，TLC显示反应完全。反应液浓 缩，DCM打浆，过滤，滤饼洗涤干燥得C114-4(1.5g，粗品)，LC-MS：m/z＝405.9 [M+H]+
步骤5：
C114-4(1.5g，粗品)溶于DMF(10ml)中，加入NaN3(0.3g，4.1mmol)， 室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。反应液加水，EA萃取，合并有机相，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C114-5(1.1g，粗品)，直接用于下一步。
步骤6：
C114-5(1.1g，粗品)溶于THF(20ml)和水(5ml)中，室温下加入PPh3(1.2 g，4.69mmol)，升温至80℃反应3h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加 1N稀盐酸调节pH至酸性，EA萃取，丢弃有机相，水相用饱和NaHCO3溶液调节至弱 碱性，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到C114-6(500 mg，粗品)。LC-MS：m/z＝326.0[M-NH2]+。
步骤7：
C114-6(500mg，粗品)溶于DCM(10ml)中，加入DMAP(18mg，0.15mmol)， 缓慢加入BOC酸酐(384mg，1.76mmol)，加完室温反应30min，TLC显示反应完全。 反应液加水，DCM萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得C114-7 (360mg，粗品)。
步骤8：
C114-7(360mg，粗品)溶于dioxane(20ml)和水(5ml)中，室温下加入2- 萘硼酸(180mg，0.98mmol)，Na2CO3(180mg，1.64mmol)和PdCl2(dppf)(70mg， 0.082mmol)，N2置换三次，升温至100℃反应2h，TLC显示反应完全。反应液冷 却至室温，加水，EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品硅胶柱层析提纯得到C114-8(240mg，八步收率3％)。LC-MS：m/z＝433.1[M-55]+
步骤9：
C114-8(240mg，0.49mmol)溶于DCM(5ml)中，加入TFA(3ml)，室温下 搅拌30min，TLC显示反应完全。反应液浓缩得C114-9(粗品)，直接用于下一步。
步骤10：
C114-9(粗品)溶于乙腈(5ml)中，加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(110mg，0.75mmol)，再加入DIPEA(260mg，2mmol)，室温下搅拌过周末，有固体析出。反 应液过滤，滤饼洗涤干燥得固体SYY-C114(68mg，两步收率32％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.23(t,J＝7.2Hz,3H),3.72(s,3H),3.93(s,3H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H), 4.95(s,2H),7.22-7.65(m,9H),7.81(s,1H),7.92-7.98(m,2H),8.35(br,1H).LC-MS： m/z＝431.2[M+H]+
实施例100：化合物SYY-C115的制备
Figure BDA0002601171980001311
步骤1：
C114-3(4.3g,13.18mmol),NBS(3.5g,19.67mmol)悬浮于CCl4(150mL)中， 室温下加入BPO(318mg,1.31mmol)，升温至80度反应3小时，TLC显示原料基本反应 完。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得到深绿色固体C115-1(6.0g，粗品)。
步骤2：
C115-1(6.0g,粗品)溶于DMF(40mL)中，室温下加入NaN3(962mg,14.80 mmol)，室温下反应10分钟，TLC显示原料反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色固体C115-2(5.5g，粗 品)。
步骤3:
C115-2(5.5g，粗品)溶于THF(80mL)和H2O(40mL)中，室温加入PPh3 (4.7g,17.92mmol)，升温至80度反应半小时，TLC显示原料反应完全。反应液冷 却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，1N稀盐酸洗；水相加入3N NaOH调节pH至碱性， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用 PE/EA/DCM＝3/1/1打浆得到白色固体C115-3(1.8g，粗品)。LC-MS：m/z＝326.0 [M-NH2]+。
步骤4:
C115-3(1.8g，粗品),DMAP(64mg,0.52mmol)和三乙胺(1.1g,10.87mmol) 溶于DCM(50mL)中，冰浴下加入TFAA(2.2g,10.46mmol)，加完冰浴下反应1 小时，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱 和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到白色固体C115-4(1.5 g，四步收率26％)。LC-MS：m/z＝439.0[M+H]+，1H NMR(CDCl3,400Hz)：δ8.22 (s,1H),7.97(br,1H),6.81(s,1H),4.88(d,J＝6.4Hz,2H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(s, 3H),3,90(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5:
C115-4(1.5g，3.43mmol)溶于DCM(10mL)中，冰浴下滴加BBr3(15mL, 1N in DCM)。混合物在冰浴下反应2小时，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩干， 粗品用二氯甲烷和甲醇溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到灰白色固体 C115-5(1.6g，粗品)。LC-MS：不出
步骤6:
C115-5(1.6g，粗品)和溴代环戊烷(789mg，5.29mmol)溶于DMF(30mL) 中，室温下加入K2CO3(1.0g,7.24mmol)，升温至70度反应过夜，TLC显示反应完 全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到白色固体C115-6(750mg，收率45％)。 LC-MS：m/z＝491.1[M+H]+。
步骤7:
C115-6(750mg，1.53mmol)溶于乙醇(6mL)和氢氧化钠(2.2mL,1M) 中，升温至75度反应1小时，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，浓缩，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到C115-7(630 mg，粗品)。LC-MS：m/z＝380.1[M-NH2]+。
步骤8:
C115-7(630mg，粗品)溶于DCM(8mL)中,室温下滴加Boc酸酐(417mg， 1.91mmol)，加完室温反应半小时，TLC显示原料反应完全。反应液硅胶柱层析得 到白色固体C115-8(630mg，两步收率80％)。
步骤9:
C115-8(300mg，0.61mmol),1-萘硼酸(156mg,0.91mmol)和碳酸铯(592mg，1.82mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(1mL)中，室温加入PdCl2(dppf)(45mg, 0.055mmol)，氮气保护下升温至100度反应2小时，TLC显示反应完全。反应液冷却 至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品硅胶柱层析纯化得到无色油状物C115-9(340mg，粗品)。
步骤10:
C115-9(340mg，0.63mmol)溶于DCM(6mL)中，室温加入TFA(6mL)， 混合物在在室温下反应半小时，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩干，粗品用二氯 甲烷溶解，饱和碳酸钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到C115-10(230 mg，粗品)。LC-MS：m/z＝426.2[M-NH2]+。
步骤11:
C115-10(230mg，0.52mmol)，1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(84mg，0.57mmol) 和DIPEA(135mg，1.05mmol)溶于乙腈(6mL)中，混合物室温反应16小时，LCMS 显示原料反应完全。反应液过滤，滤饼洗涤，干燥得到白色固体SYY-C115(230mg， 三步收率78％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.04-1.76(m,11H),3.86(s,3H),4.26 (q,J＝7.2Hz,2H),4.83-4.95(m,3H),7.30-7.56(m,9H),7.82(s,1H),7.89-7.95(m,2H), 8.07(m,1H).LC-MS：m/z＝485.2[M+H]+(98.47％purity,220nm)
实施例101：化合物SYY-C116的制备
Figure BDA0002601171980001331
步骤1:
C-IN-019(1.3g，2.42mmol)，环戊烯-1-基硼酸(271mg，2.42mmol)， 碳酸钠(513mg，4.84mmol)和PdCl2(dppf)(177mg，0.22mmol)分散至1,4-二 氧六环(18mL)和H2O(6mL)中，氮气保护下，升温至85度反应过夜，TLC显示 原料基本反应完全。反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到白色固体C116-1 (400mg，收率35％)。LC-MS：m/z＝423.1[M-55]+
步骤2:
C116-1(400mg，0.838mmol)，1-萘硼酸(216mg，1.26mmol)，碳酸钠(178 mg，1.68mmol)和PdCl2(dppf)(61mg，0.075mmol)分散至1,4-二氧六环(8mL) 和H2O(2mL)中，氮气保护下，升温至85度反应2小时，LCMS显示原料反应完全。 反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，合并有机相，饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到白色固体C116-2(360mg，收率82％)。 LC-MS:不出
步骤3:
C116-2(180mg，0.343mmol)溶于DCM(4mL)中，加入三氟乙酸(2mL)， 室温反应1小时，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩，粗品用乙酸乙酯溶解，饱和 碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体C116-3(137mg， 粗品)，LC-MS：m/z＝408.2[M-NH2]+。
步骤4:
C116-3(137mg，0.32mmol)，1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(52mg，0.35mmol) 和DIPEA(83mg，0.65mmol)溶于乙腈(3mL)和甲醇(1mL)中，混合物室温 搅拌过夜。反应液过滤，滤饼洗涤，干燥得到淡黄色固体SYY-C116(100mg，两步 收率62％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.50(t,J＝7.2Hz,3H),2.05-2.15(m,4H), 2.19-2.29(m,2H),3.88(s,3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),4.90(s,2H),7.16-7.54(m,4H), 7.63-7.71(m,2H),7.76(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),8.12 (br,1H),8.71(d,J＝8.4Hz,1H),8.95(s,1H).LC-MS：m/z＝467.2[M+1]+(97.23％ purity,254nm)
实施例102：化合物SYY-C117的制备
Figure BDA0002601171980001341
步骤1:
C-IN-019(1.3g，2.42mmol)，溶于1,4-二氧六环(18mL)和H2O(6mL) 的混合溶剂中，室温下加入环戊烯-1-基硼酸(271mg，2.42mmol)，碳酸钠(513mg， 4.84mmol)和PdCl2(dppf)(177mg，0.22mmol)，氮气保护下升温至85度反应过夜， TLC显示原料基本反应完全。反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到白色 固体C117-1(400mg，收率35％)，LC-MS：m/z＝423.1[M-55]+。
步骤2:
C117-1(400mg，0.838mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和H2O(2mL)的 混合溶剂中，室温下加入1-萘硼酸(216mg，1.26mmol)，碳酸钠(178mg，1.68 mmol)和PdCl2(dppf)(61mg，0.075mmol)，氮气保护下升温至85度反应2小时， LCMS显示原料反应完全(MS不出)。反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取 分液，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得到白 色固体C117-2(360mg，收率82％)。
步骤3:
C117-2(180mg，0.343mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)中,室温下加入10％Pd/C(100mg)，氢气置换3次，室温搅拌过夜，LCMS显示原料反应完全(MS不出)。反应液 垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到白色固体C117-3(150mg，粗品)。
步骤4:
C117-3(150mg，0.343mmol)溶于DCM(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。 室温反应1小时。TLC显示原料反应完全。反应液浓缩干，粗品加入乙酸乙酯溶解， 饱和碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体C117-4(120 mg，粗品)，LC-MS：m/z＝410.2[M-NH2]+。
步骤5:
C117-4(120mg，0.28mmol)，1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(45mg，0.31mmol) 和DIPEA(73mg，0.56mmol)溶于乙腈(3mL)中，室温搅拌过周末。反应液pre-HPLC 纯化得到白色固体SYY-C117(TFA盐)(110mg，三步收率56％)。1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz):δ1.20(t,J＝7.2Hz,3H),1.25-1.36(m,2H),1.49-1.77(m,6H),2.55-2.69(m, 1H),3.92(s,3H),4.23-4.30(m,2H),4.90-4.99(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H), 7.37-7.42(m,3H),7.51-7.54(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.72(s,1H),7.75(s,1H), 7.97-8.04(m,3H).LC-MS：m/z＝469.3[M+H]+(99.06％purity,220nm)
实施例103：化合物SYY-C118的制备
Figure BDA0002601171980001351
步骤1：
4-溴-3-氯苯胺(5.0g，24.2mmol)溶于乙酸(25mL)中，加入NIS(6.5g，28.9 mmol)，室温搅拌1h，TLC显示反应完全。反应液过滤，滤液加水，乙酸乙酯萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体118-1(4.0g，粗品)， 直接用于下一步。
步骤2：
C181-1(3.0g，9.0mmol)，乙酰乙酸乙酯(7.0g，53.8mmol)，四氮唑乙酸 (0.2g，1.8mmol)，碘化亚铜(0.17g，0.9mmol)和碳酸铯(6g，18.1mmo l)分 散至DMSO(150mL)中，氮气保护下，升温至100℃反应3h，TLC显示反应完全。反 应液冷却至室温，加饱和食盐水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得灰色固体 C118-2(2.5g，粗品)，直接用于下一步。LC-MS：m/z＝315.9[M+H]+。
步骤3：
C118-2(2.5g，7.9mmol)溶于DMF中，0℃下，加入60％氢化钠(0.5g，11.9mmol)， 反应30min，加入碘甲烷(1.7g，11.9mmol)，反应1h，TLC显示反应完全。反应液 加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩， 粗品硅胶柱层析分离纯化得固体C118-3(2.0g，三步收率67％)
步骤4：
C118-3(2.0g，6.0mmol)，NBS(1.2g，6.38mmo l)和BPO(145mg，0.6mmol) 分散至四氯化碳(80mL)中，升温至80℃反应2h，TLC显示反应完全。反应液浓缩 得C118-4(粗品)，直接用于下一步。
步骤5：
C118-4(粗品)溶于DMF(20mL)中，加入叠氮化钠，室温搅拌30min，TCL显 示反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，浓缩得C118-5(粗品)，直接用于下一步。
步骤6：
C118-5(粗品)溶于THF(50mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入三苯基膦(2.3g，8.7mmol)，升温至70摄氏度反应3h，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加1M 稀盐酸稀释，乙酸乙酯萃取，有机层丢弃，水层加1M氢氧化钠水溶液调至碱性，乙 酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体C118-6(1.6 g，粗品)。LC-MS：m/z＝345.0[M+H]+。
步骤7:
C118-6(1.6g，4.6mmol)溶于DCM(50mL)中，加入BOC酸酐(1.1g，5mmol)， 室温搅拌1h，TLC显示反应完全。反应液浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得固体C118-7 (1.5g，四步收率55％)。LC-MS：m/z＝389.0[M-55]+
步骤8：
C118-7(400mg，0.9mmol)，萘硼酸(232mg，1.35mmol)，碳酸钠(372mg， 2.7mmol)分散至二氧六环(50mL)与水(5mL)的混合溶剂中，加入四三苯基膦 钯(104mg，0.09mmol)，氮气保护下，升温至100℃反应4h，TLC显示反应完全。 反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，浓缩得C118-8(粗品)，直接用于下一步。
步骤八
C118-8(粗品)溶于DCM(10mL)中，加入TFA(5mL)，室温下搅拌30min。 反应液浓缩，粗品Pre-TLC纯化得C118-9(200mg，两步收率57％)。
步骤九
C118-9(200mg，0.51mmol)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(90mg，0.61mmol)与 DIPEA(264mg，2mmol)分散至乙腈(10mL)中，室温下搅拌18h，有固体析出。 反应液过滤，滤饼洗涤干燥白色固体SYY-C118(120mg，收率54％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.22(t,J＝7.2Hz,3H),3.95(s,3H),4.29((q,J＝7.2Hz,2H), 4.98(s,2H),7.33-7.62(m,8H),7.97-8.05(m,4H),8.38(br,1H).LC-MS：m/z＝435.1 [M+H]+(99.66％purity,220nm)
实施例104：化合物SYY-C119的制备
Figure BDA0002601171980001361
步骤1：
C-IN-018(200mg，0.37mmol)，萘硼酸(76.8mg，0.45mmol)，Pd(dppf)Cl2 (33mg，0.04mmol)和碳酸钠(79mg，0.75mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL) 与水(5mL)的混合溶剂中，氮气保护下，升温至80度反应1小时，LCMS显示原料消 失。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离纯化淡黄色固体C119-1(180mg，收率91％)。LC-MS： m/z＝437.0[M-Boc+H]+
步骤2：
C119-1(340mg，0.63mmol)和TFA(6mL)溶于DCM(6mL)中，室温下搅 拌30min，TLC显示反应完全。反应液浓缩，二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠水溶液洗， 无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体C119-2(260mg，粗品)，直接用于下一步。LC-MS： m/z＝437.1[M+H]+。
步骤3：
C119-2(260mg，0.59mmol)和DIPEA(230mg，1.78mmol)溶解在乙腈(6mL) 中，加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(96mg，0.65mmol)，室温搅拌过夜有白色固体析 出。反应液过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体(190mg，两步收率63％)。1H NMR: (DMSO-d6,400MHz):δ1.20(t,J＝6.8Hz,3H),3.94(s,3H),4.26(q,J＝6.8Hz,2H), 4.97(s,2H),7.28-7.59(m,8H),7.90-8.10(m,3H),8.17(s,1H),8.42(br,1H).LC-MS: m/z＝479.1[M+H]+
实施例105：化合物SYY-C120的制备
Figure BDA0002601171980001371
步骤1:
C-IN-019(1.5g，2.79mmol)，环丙基硼酸(240mg，2.79mmol)，碳酸钾(591 mg，5.58mmol)和Pd(PPh3)4(323mg，0.28mmol)分散至DMSO(20mL)中， 氮气保护下，升温至90度反应过夜，LCMS显示原料反应完全。反应液冷却至室温， 加水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅 胶柱层析得到无色油状物C120-2(190mg，收率15％)。LC-MS：m/z＝395.1[M-55]+。
步骤2:
C120-1(210mg，0.465mmol)，1-萘硼酸(120mg，0.698mmol)，碳酸钠 (99mg，0.93mmol)和PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol)分散至1,4-二氧六环(6 mL)和H2O(2mL)的混合溶剂中，氮气保护下，升温至85度反应6小时，LCMS 显示原料反应完全。反应液冷却至室温，加水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相饱和食 盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得到无色油状物C120-2(230mg， 收率99％)。LC-MS：m/z＝443.2[M-55]+
步骤3:
C120-2(230mg，0.46mmol)溶于DCM(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL)， 室温反应1小时，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩，粗品用乙酸乙酯溶解，饱和 碳酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物C120-3(170mg， 粗品)。LC-MS：m/z＝382.2[M-NH2]+。
步骤4:
C120-3(170mg，粗品)，1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(100mg，0.68mmol)和 DIPEA(165mg，1.28mmol)溶于乙腈(3mL)，甲醇(1mL)和二氯甲烷(2mL) 的混合溶剂中，室温搅拌2d，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩，pre-HPLC纯化 得到白色固体SYY-C120TFA盐(66mg)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ0.53-0.78 (m,4H)，1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.37-1.44(m,1H)，4.27(q,J＝7.2Hz,2H),4.94(d, J＝4.4Hz,2H),7.28(s,1H),7.37-7.54(m,6H),7.60-7.63(m,1H),7.80(s,1H),7.96-8.01 (m,1H),8.16(br,2H).LC-MS：m/z＝441.3[M+1]+(95.20％purity,220nm)
实施例106：化合物SYY-C121的制备
Figure BDA0002601171980001381
步骤1：
C123-16(80mg，0.15mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入钯炭(催化量)，氢 气置换三次，升温至30℃搅拌4小时，LCMS显示原料反应完全。反应液垫硅藻土过 滤，滤液浓缩，粗品pre-TLC纯化(PE/EA＝15/1)得黄色固体C121-1(75mg，收率93％)。 步骤2：
C121-1(75mg，0.14mmol)溶于DCM(2mL)中，加入TFA(2mL)，室温搅 拌30分钟，LCMS检测反应完全。反应液浓缩干，得黄色油状物C121-2(61mg，粗 品)。LC-MS：m/z＝430.2[M+H]+
步骤3：
C121-2(61mg，粗品)溶于乙腈(3mL)中，依次加入DIPEA(55mg，0.43mmol) 和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(31.4mg，0.21mmol)，室温搅拌3天，LCMS检测反应完 全。反应液过滤，滤饼乙腈洗涤后pre-HPLC纯化得白色固体SYY-C121(23mg，两步 收率28％，TFA盐)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.27-1.36(m,2H),1.41-1.51(m, 4H),1.57-1.79(m,5H),2.61-2.72(m,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.02(d,J＝6.4Hz, 2H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.70(m,7H),7.84(s,1H),7.99(t,J＝7.6Hz,2H), 8.39(t,J＝6.4Hz,1H),8.51(s,1H).LC-MS：m/z＝472.2[M+H]+(99.58％purity,254 nm)
实施例107：化合物SYY-C122的制备
Figure BDA0002601171980001382
步骤1:
C124-2(100mg，0.185mmol)溶于甲醇(6mL)中，氢气置换3次，升温至45 度反应2天，LCMS显示反应完全。反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩，粗品pre-TLC纯 化得到白色固体C122-1(60mg，收率60％)。1HNMR(CDCl3，400Hz):δ8.54(s,1H), 7.90(t,J＝7.6Hz,2H),7.60(s,1H),7.46-7.55(m,2H),7.31-7.42(m,3H),5.44-5.48(m, 1H),4.77-4.87(m,2H),4.51(q,J＝7.2Hz，2H)，2.23-2.33(m,1H),1.65-1.79(m,2H), 1.52-162(m,7H),1.39(s,9H),1.11-1.13(m,2H),0.83-0.95(m,2H).LC-MS：m/z＝444.2 [M-Boc+H]+
步骤2：
C122-1(60mg，0.11mmol)溶于DCM(3mL)中，滴加TFA(1mL)，室 温反应半小时，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩，得C122-2(粗品)，直接用于 下一步。LC-MS：m/z＝444.2[M+H]+
步骤3：
C122-2(上一步粗品)，1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(21mg，0.14mmol)和DIPEA (57mg，0.44mmol)溶于乙腈(3mL)和甲醇(1mL)中，升温至50反应2天， LCMS显示反应完全。反应液过滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥得白色固体(25mg，两 步收率47％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ0.66-0.88(m,2H),1.04-1.31(m,2H), 1.43-1.73(m,9H),2.18-2.24(m,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),5.04(d,J＝3.2Hz,2H), 7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.64(m,7H),7.86(s,1H),8.02(t,J＝7.2Hz,2H),8.39(br, 1H),8.50(s,1H).LC-MS：m/z＝486.2[M+H]+(95.94％purity,220nm)
实施例108：化合物SYY-C123的制备
Figure BDA0002601171980001391
步骤1：
硝酸钾(29.8g，295.8mmol)分散在浓硫酸(200mL)中，冰水浴冷却，分批 加入4-溴-2-氟苯甲醛(50.0g，246.3mmol),加毕，冰水浴下搅拌30分钟，TLC检测 反应完全。反应液缓慢倒入剧烈搅拌的冰水中，大量固体析出，搅拌30分钟后过滤， 滤饼水洗干燥得黄色固体C123-1(61.0g，粗品)。HNMR(CDCl3,400Hz)：10.30(s, 1H),8.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H)。
步骤2：
C123-1(61.0g，粗品)分散在乙醇(600mL)和水(300mL)中，室温下加入 氯化铵(65.9g，1.23mol)和铁粉(69.0g，1.24mol)，升温至80℃搅拌30分钟， TLC检测反应完全。反应液趁热过滤，滤饼乙醇洗涤，滤液浓缩除去乙醇，加水稀释， 乙酸乙酯萃取，合并有机相饱，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色固体 C123-2(44.0g，粗品)。
步骤3：
C123-2(44.0g，粗品)分散在盐酸(6M，600mL)中，冰盐浴冷却至0℃左右， 滴加亚硝酸钠(15.3g，221.7mmol)的水(20mL)溶液，滴毕，该温度下搅拌30分 钟，滴加碘化钾(67.0g，403.6mmol)的水(50mL)溶液，滴毕，搅拌1小时，TLC 检测反应完全。反应液用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱 和亚硫酸钠洗涤至水洗澄清，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层 析纯化(纯PE)得黄色固体C123-3(20.0g,三步收率21％)，HNMR(DMSO-d6,400Hz)： 10.07(s,1H),8.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(d,J＝10.4Hz,1H)。
步骤4：
C123-3(20.0g，60.81mmol)，巯基乙酸乙酯(7.3g，60.75mmol)和碳酸钾(25.2 g，182.3mmol)分散在DMF(200mL)中，升温至120℃搅拌3小时，TLC检测反应 完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩得棕色固体C123-4(25.0g，粗品)。
步骤5：
C123-4(25.0g，粗品)分散在乙醇(200mL)和水(200mL)中，室温下加入 氢氧化钠固体(12.2g，305.1mmol)，加毕，升温至120℃搅拌3小时。反应液浓缩 除去有机溶剂，用1M盐酸调节pH至酸性，大量固体析出，搅拌30分钟，过滤，滤饼 水洗，石油醚洗，干燥得黄色固体C123-5(24.0g,粗品)。
步骤6：
C123-5(24.0g，粗品)和碳酸银(8.7g，31.55mmol)分散在DMSO(150mL) 中，室温下滴加醋酸(24滴),加毕，升温至140℃搅拌4小时，TLC检测反应完全。 反应液冷却至室温，用1M盐酸沉淀过量的碳酸银，过滤，滤饼乙酸乙酯洗，滤液加 水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品 硅胶柱层析纯化(纯PE)得到黄色固体C123-6(12.0g，三步收率58％)。LC-MS： m/z＝338.4[M+H]+，HNMR(DMSO-d6,400Hz)：8.32(s,1H),8.15(s,1H),7.43(d,J＝5.6 Hz,1H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H)。
步骤7：
C123-6(11.5g，33.92mmol)分散在THF(200mL)中，干冰乙醇浴冷却至-60℃ 左右，滴加LDA(22.1mL，44.2mmol)，滴毕，该温度下搅拌1小时，滴加碘甲烷 (7.7g，54.2mmol)，加完自然升至室温搅拌过夜，TLC检测反应完全。反应液加 水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得深黄 色固体C123-7(12.0g，粗品)。
步骤8：
C123-7(11.0g，粗品)和乙酰氯(4.9g，62.42mmol)分散在1,2-二氯乙烷(150 mL)中，室温下滴加四氯化锡(16.2g，62.18mmol)的1,2-二氯乙烷(50mL)溶液， 加完室温搅拌过夜，TLC检测反应完全。反应液加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机 相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得深棕色固体C123-8(12.0g，粗品)。
步骤9：
氢氧化钠(14.6g，365.1mmol)溶于水(150mL)中，冰浴冷却，滴加溴素(17.0 g，106.4mmol)，搅拌10分钟，滴加C123-8(12.0g，粗品)的二氧六环(150mL) 溶液，加完搅拌1小时，反应完全。反应液加饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，浓缩除去有 机溶剂，加1M盐酸调节pH为酸性，固体析出，过滤，滤饼水洗，PE洗，干燥得黄色 固体C123-9(10.7g，粗品)。
步骤10：
C123-9(10.7g，粗品)分散在DMF(100mL)中，依次加入碳酸钾(7.4g，54 mmol)和碘乙烷(8.4g，54mmol)，加完室温搅拌30分钟，TLC检测反应完全。反 应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥， 浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(PE到PE/EA＝200/1)得到淡黄色固体C123-10(10.0g，四 步收率69％)。HNMR(CDCl3,400Hz)：8.96(s,1H),7.98(s,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H), 2.83(s,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤11：
C123-10(9.2g，21.64mmol)分散在CCl4(100mL)中，室温下加入BPO(512 mg，2.11mmol)，升温至75℃，分批加入NBS(4.1g，23.04mmol)，加毕，该温 度下搅拌1小时，LCMS显示一半原料没反应完，补加NBS(770mg，4.33mmol)， 继续搅拌一小时，反应完全。反应液趁热过滤，滤饼用四氯化碳洗涤，滤液浓缩得棕 色固体C123-11(12.0g，粗品)。
步骤12：
C123-11(12.0g，粗品)分散在DMF(100mL)中，加入叠氮钠(3.1g，47.68mmol)， 室温搅拌1小时。反应液加饱和碳酸钾水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱 和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品拌样，硅胶柱层析纯化(PE到PE/EA＝50/1) 得棕色固体C123-12(8.0g，约含40％的上溴的原料)。
步骤13：
C123-12(4.8g，粗品)和三苯基膦(4.1g，15.63mmol)分散在THF(100mL) 和水(10mL)中，升温至80℃回流3小时，反应完全。反应液冷却至室温，加乙酸 乙酯稀释，再用1M稀盐酸洗，水相用饱和碳酸钠调pH至8，乙酸乙酯萃取，合并有机 相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得褐色固体C123-13(4.5g，粗品)。LC-MS： m/z＝439.9[M+H]+。
步骤14：
C123-13(4.5g，粗品)分散在二氯甲烷(80mL)中，加入Boc酸酐(4.5g，20.62 mmol)和三乙胺(2.09g，20.62mmol)，室温搅拌30分钟，反应完全。加水淬灭， 乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(PE 到PE/EA＝10/1)得棕色固体C123-14(1.5g，四步收率13％)。LC-MS：m/z＝483.9[M-55]+
步骤15：
C123-14(750mg，1.39mmol)，环戊烯硼酸(156mg，1.39mmol)，碳酸钠(295 mg，2.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(102mg，0.14mmol)分散在二氧六环(20mL)和 水(5mL)中，氮气置换三次，升温至80℃搅拌2小时，TLC检测反应完全。反应液 冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水，无水硫酸钠干燥， 浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(PE到PE/EA＝40/1)得黄色固体C123-15(540mg，收率 81％)。
步骤16：
将C123-15(540mg，1.12mmol)，萘硼酸(290mg，1.69mmol)，碳酸钠(239 mg，2.25mmol)和Pd(dppf)Cl2(80mg，0.11mmol)分散在二氧六环(20mL)和水 (15mL)中，氮气置换三次，升温至80℃搅拌2小时，LCMS检测反应完全。反应液 冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水，无水硫酸钠干燥， 浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(PE到PE/EA＝40/1)，纯品收集，混合物pre-TLC纯化 (PE/EA＝10/1；四次)再与纯品合并得黄色固体C123-16(240mg，收率41％)。
步骤17：
C123-16(120mg，0.23mmol)分散在DCM(2mL)中，加入TFA(2mL)，室 温搅拌30分钟，LCMS检测反应完全。反应液浓缩得黄色油状物C123-17(98mg， 粗品)。LC-MS：m/z＝411.1[M-NH2]+。
步骤18：
C123-17(98mg，粗品)分散在乙腈(3mL)中，依次加入DIPEA(89mg，0.69 mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(51mg，0.35mmol)，加毕，室温搅拌2天，LCMS 检测反应完全。反应液过滤，滤饼乙腈洗，pre-HPLC纯化得白色固体SYY-C123(28.2 mg，两步收率21％，TFA盐)。LC-MS：m/z＝470.2[M+H]+(99.83％purity,254nm)
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.44(t,J＝7.2Hz,3H),2.22-2.24(m,6H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),5.02(d,J＝6.4Hz,2H),7.46-7.76(m,7H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d, J＝7.6Hz,1H),8.28(t,J＝6.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.87(d,J＝8.4Hz,1H),9.12(s,1H).
实施例109：化合物SYY-C124的制备
Figure BDA0002601171980001421
步骤1：
C123-14(750mg，1.39mmol)，环己烯硼酸(175mg，1.39mmol)，碳酸钠(295 mg，2.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(102mg，0.14mmol)分散在二氧六环(20mL)和 水(5mL)中，氮气置换三次以上，升温至80℃搅拌2小时，TLC检测反应完全。反 应液冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(PE到PE/EA＝40/1)得黄色固体C124-1(650mg， 收率95％)。LC-MS：不出
步骤2：
将C124-1(650mg，1.31mmol)，萘硼酸(339mg，1.97mmol)，碳酸钠(279 mg，2.63mmol)和Pd(dppf)Cl2(95mg，0.13mmol)分散在1，4-二氧六环(20mL) 和水(5mL)中，氮气置换三次以上，升温至80℃搅拌2小时，LCMS检测反应完全。 反应液冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化(PE到PE/EA＝40/1)得黄色固体C124-2(330 mg，收率46％)。LC-MS：不出
步骤3：
将C124-2(150mg，0.28mmol)溶于在DCM(2mL)中，加入TFA(2mL)， 室温搅拌30分钟，LCMS检测反应完全。反应液浓缩干得黄色油状物C124-3(150mg， 粗品)。LC-MS：m/z＝442.2[M+H]+。
步骤4：
C124-3(150mg，粗品)溶于乙腈(3mL)中，加入DIPEA(132mg，1.02mmol) 和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(75mg，0.51mmol)，室温搅拌2周，LCMS检测反应完全。 反应液过滤，滤饼乙腈洗涤，pre-HPLC纯化得白色固体SYY-C124(120mg，TFA 盐，两步收率74％)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ1.46(t,J＝7.2Hz, 3H),1.85-2.05(m,8H)，4.43(q,J＝7.2Hz,2H),5.05(s,2H),7.56-8.05(m,9H),8.46(br,1H), 8.91-8.94(m,2H),9.18(s,1H).LC-MS：m/z＝484.2[M+H]+
实施例110：化合物SYY-C125的制备
Figure BDA0002601171980001431
步骤1：
5-溴苯并噻吩(120.0g，0.56mol)溶于无水THF(1L)中，氮气保护下，干冰/ 乙醇体系降温至-60度，恒压滴液漏斗滴加LDA(425ml，0.85mol)，1小时滴加完, 并保持在该温度下搅拌1小时，缓慢滴加碘甲烷(128.0g，0.90mol)，加完自然升至 室温，搅拌过周末，TLC监控反应完全。反应液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得浅黄色固体C125-1(126.0g，粗品)。
步骤2：
三氯化铝(149.0g，1.12mol)溶于二氯甲烷(1L)中，体系降温至-10度，搅拌 15分钟，恒压滴液漏斗滴加乙酰氯(48.0g，0.61mol)，加完在-10度下搅拌20分钟， 缓慢滴加C125-1(126.0g，粗品)的二氯甲烷(500ml)溶液，加完自然升至室温， 搅拌过夜，TLC监控反应完全。反应液缓慢倒入冰水中，二氯甲烷萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用PE打浆，过滤，滤饼洗涤干燥得棕色 固体C125-2(128.0g，粗品)。HNMR(CDCl3,400Hz)：δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.57 (d,J＝8.8Hz,1H),7.42(dd,J1＝2.0,J2＝8.4Hz,1H)，2.79(s,3H),2.63(s,3H).
步骤3：
氢氧化钠固体(173.0g，4.33mol)溶于水(1L)中，降温至0度，缓慢滴加溴 素(269.0g，1.68mol)，温度保持在0度至5度，加完搅拌30分钟，滴加C125-2(128.0 g，粗品)的1,4-二氧六环(120ml)溶液，加完室温反应过夜，TLC显示反应完全。反 应液先用亚硫酸钠萃灭,然后在冰水浴冷却条件下,慢慢加入6N盐酸调节PH至3-4，乙 酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用PE：EA＝10： 1混合溶剂(200ml)打浆，过滤，滤饼洗涤干燥得浅棕色固体C125-3(120.0g，粗品)。
步骤4：
C125-3(120.0g，粗品)溶于DMF(700ml)中，加入碳酸钾(91.0g，0.66mol)， 搅拌15分钟，恒压滴液漏斗缓慢滴加碘乙烷(83.0g，0.53mol)，温度控制在30-35 度，加完升温至40度反应2小时，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，缓慢倒入 水中，过滤，滤饼洗涤干燥得米黄色固体C125-4(128.0g，粗品)。HNMR(CDCl3, 400Hz)：δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J1＝2.0,J2＝8.4Hz, 1H)，4.44(q,J＝7.2Hz,2H),2.84(s,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤5：
C125-4(20.0g，66.85mmol)溶于四氯化碳(150ml)中，室温下加入BPO(1.6 g，6.60mmol)和NBS(12.5g，70.23mmol)，升温至80度反应2小时，TLC监控反 应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得深黄色固体粗品20.0g，混合溶剂打 浆(PE：EA＝10：1，100ml)，过滤，滤饼洗涤干燥得黄色固体C125-5(16.0g,粗 品)。
步骤6：
C125-5(16.0g粗品)溶于DMF(100ml)中，加入叠氮钠(2.7g，41.53mmol)， 室温反应2小时，TLC监控反应完全。反应液加冰水萃灭，乙酸乙酯萃取，合并有机 相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，纯PE打浆，过滤，滤饼 洗涤干燥得深黄色固体C125-6(14.0g，粗品)。
步骤7：
C125-6(14.0g，粗品)溶于THF/H2O(140ml/70ml)的混合溶剂中，室温下加 入三苯基磷(12.9g，49.18mmol)，加热至80度反应1小时，TLC显示原料反应完， 杂质点较多。反应液冷却至室温，加水，用1M的盐酸溶液调节PH至2-3，乙酸乙酯萃 取萃取，水相用饱和碳酸钠水溶液调节PH至10-11，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱 和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄褐色固液混合物C125-7(8.0g，粗品)。LC-MS: m/z＝314.0[M+H]+
步骤8：
C125-7(8.0g，粗品)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(5.2g，51.39mmol) 和Boc酸酐(6.7g，30.70mmol)，室温反应2小时，TLC显示反应完全。反应液加水， EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯 化得淡黄色固体C125-8(6.3g，四步收率23％)。HNMR(DMSO-d6,400Hz)：δ8.47 (d,J＝1.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(t,J＝6.4Hz,1H),7.52(dd,J1＝2.0,J2＝8.4 Hz,1H)，4.70(d,J＝2.0Hz,2H)，4.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(s,9H),1.36(t,J＝7.2Hz, 3H).LC-MS：m/z＝358.0[M-55]+
步骤9：
C125-8(5.4g，13.03mmol)，联硼酸频那醇酯(4.0g,15.75mmol)，AcOK(1.9 g，19.36mmol)和PdCl2(dppf)(190mg,0.23mmol)溶于1,4-dioxane(60mL)中，氮气 保护下，升温至90度反应3小时，TLC显示反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙 酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析 纯化得无色油状物C125-9(6.8g，粗品)。HNMR(DMSO-d6,400Hz)：δ8.83(s,1H), 7.73-7.78(m,2H),5.46(t,J＝6.0Hz,1H),4.82(d,J＝6.4Hz,2H)，4.46(q,J＝7.2Hz,2H), 1.48(t,J＝7.2Hz,3H),1.46(s,9H),1.36(s,12H).LC-MS：m/z＝484.1[M+Na]+
步骤10：
C125-9(6.8g，粗品)溶于乙腈(50mL)中，加入30％双氧水(16mL),室温 搅拌过夜。反应液浓缩至一半体积，过滤，滤饼洗涤干燥得白色固体C125-10(4.0g， 粗品)。HNMR(DMSO-d6,400Hz)：δ9.57(s,1H),7.73-7.80(m,3H),6.87(dd,J1＝2.4, J2＝8.4Hz,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,2H)，4.35(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(s,9H),1.38(t,J＝7.2 Hz,3H).LC-MS：m/z＝374.1[M+Na]+
步骤11：
C125-10(1.0g,粗品)和碳酸钾(591mg,4.28mmol)溶于DMF(8mL)中，室温 下滴加碘甲烷(485mg，3.42mmol)，加完升温至30度反应过夜，TLC显示原料未 反应完。反应液加水，乙酸乙酯，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗品硅胶柱层析纯化得淡黄色固体C125-11(380mg，三步收率32％)。HNMR (CDCl3,400Hz)：δ7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(dd,J1＝2.4, J2＝8.8Hz,1H),5.43(t,J＝6.4Hz,1H)，4.82(d,J＝6.4Hz,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.89 (s,3H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H),1.46(s,9H)。LC-MS：m/z＝310.1[M-55]+
步骤12：
C125-11(720mg，1.97mmol)溶于乙腈(6mL)中，升温至60度，加入NBS(351 mg，1.97mmol)，加完60度反应1小时，TLC显示原料消失。反应液浓缩干，硅胶 柱层析纯化，粗品TLC纯化得到C125-12(130mg，收率15％)和副产物C125-12-1(730 mg)。HNMR(DMSO-d6,400Hz)：8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.85(t,J＝5.6Hz,1H)， 4.68(d,J＝6.0Hz,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,3H),1.36-1.41(m,12H).LC-MS: m/z＝389.0/390.0[M-55]+
步骤13：
C125-12(130mg，0.29mmol),1-萘硼酸(76mg，0.44mmol)，Na2CO3(62mg， 0.58mmol)和PdCl2(dppf)(24mg，0.03mmol)分散在1,4-dioxane(6mL)和H2O(2mL) 的混合溶剂中，氮气保护下，升温至100度反应5小时，LCMS显示原料反应完全。反 应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到白色固体C125-13(130mg，收率90％)。HNMR (DMSO-d6,400Hz)：δ8.12(s,1H),7.88-7.91(m,2H),7.65(s,1H),7.35-7.56(m,5H), 5.45(t,J＝6.4Hz,1H),4.88(d,J＝6.4Hz,2H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,3H),1.52 (t,J＝7.2Hz,3H),1.47(s,9H)。LC-MS：m/z＝392.0[M-Boc+H]+
步骤14：
C125-13(130mg，0.26mmol)溶于DCM(3mL)中，室温下滴加TFA(1.5mL)， 升温至25度反应半小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩得C125-14(粗品)直接投 下一步。LC-MS：m/z＝392.2[M+H]+。
步骤15：
C125-14(上一步粗品)，1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(58mg，0.40mmol)和DIPEA(136mg，1.05mmol)溶于乙腈(2mL)中，温搅拌过夜，LCMS显示原料大部分 未反应，升温至30度继续反应48小时，TLC和LCMS显示原料反应完全。反应液冷却 至室温，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，干燥得到白色固体SYY-C125(70mg，两步收 率61％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.44(t,J＝7.2Hz,3H),3.69(s,3H),4.42(q, J＝7.2Hz,2H),5.04(d,J＝6.0Hz,2H),7.38-7.71(m,8H),7.92-7.98(m,3H),8.08(m, 1H),8.42(t,J＝6.4Hz,1H).LC-MS：m/z＝434.1[M+H]+(99.10％purity,254nm)
实施例111：化合物SYY-C126的制备
Figure BDA0002601171980001451
步骤1：
C125-10(3.0g，8.54mmol)溶于乙腈(50mL)中，升温至40度，加入NBS(3.0 g，16.86mmol)，继续搅拌2小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩，粗品硅胶柱层 析得红色固体C126-1(2.5g,收率57％)。LC-MS：m/z＝453.8[M-55]+步骤2：
C126-1(600mg，1.18mmol)溶于无水THF(5mL)中,氮气保护下，加入环戊 醇(155mg，1.80mmol)和PPh3(472mg，1.80mmol)，冰浴冷却到0度，滴加 DIAD(485mg，2.40mmol)，加完自然升温至室温，搅拌2小时，TLC显示原料消失。 反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗品硅胶柱层析纯化得无色透明粘稠液体C126-2(600mg，收率88％)。HNMR (CDCl3,400Hz)：δ7.93(s,1H),5.08-5.13(m,1H),4.95-5.00(m,1H),4.50(d,J＝6.0 Hz,2H),4.44(d,J＝7.2Hz,2H),1.95-2.11(m,4H),1.55-1.87(m,4H),1.46(s,9H),1.42 (t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:m/z＝477.0[M-Boc+H]+
步骤3：
C126-2(500mg，0.87mmol)溶于1,4-dioxane(15mL)和H2O(3mL)中,氮 气保护下，加入1-萘硼酸(224mg，1.30mmol)，Na2CO3(180mg，1.70mmol)和 PdCl2(dppf)(82mg，0.10mmol)，升温至90度反应3小时。反应液冷却至室温，加水， 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层 析纯化得到白色固体C126-3(400mg，粗品)。LC-MS：m/z＝446.0[M-Boc+H]+
步骤4：
C126-3(400mg，粗品)溶于DCM(10mL)中,缓慢滴加TFA(2mL)，室温反 应半小时，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩，加饱和碳酸钠水溶液调节PH至弱碱 性，DCM萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品TLC纯化 得淡黄色粘稠液体C126-4(120mg，两步收率31％)。LC-MS：m/z＝446.2[M+H]+
步骤5：
C126-4(120mg，0.27mmol)溶于乙腈(2mL)和甲醇(3滴)中，室温下加入 1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(51.3mg，0.35mmol)和DIPEA(142mg，1.10mmol)，升 温至40度搅拌过夜。反应液过滤，滤饼用少量乙腈洗，干燥得到白色固体SYY-C126 (60mg，收率46％。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.08-1.78(m,9H),1.63-1.79(m, 2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),4.74-4.80(m,1H),5.02(s,2H),7.35-7.74(m,8H), 7.92-7.96(m,3H),8.05(s,1H),8.49-8.25(m,1H).LC-MS:m/z＝488.2[M+H]+(98.98％ purity,220nm)
实施例112：化合物SYY-C127的制备
Figure BDA0002601171980001461
步骤1：
氮气保护下，C126-1(700mg，1.37mmol),环己醇(207mg，2.07mmol)和 PPh3(540mg，2.06mmol)溶于无水THF(4mL)中，冰浴冷却至0度，滴加DIAD(554 mg，2.74mmol)，加完室温搅拌过夜，TLC显示原料消失。反应液加水淬灭，乙酸 乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯 化得白色固体C127-1(730mg，收率90％)。LC-MS：m/z＝535.9[M-55]+
步骤2：
C127-1(580mg，0.98mmol),1-萘硼酸(253mg，1.47mmol)，Na2CO3(208 mg，1.96mmol)和PdCl2(dppf)(80mg，0.10mmol)分散到1,4-dioxane(12mL)和H2O (4mL)中,氮气保护下，升温至90度反应3小时。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙 酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化 得到(370mg，混合物)，TLC纯化得到白色固体C127-2(160mg，收率29％)。1H NMR(CDCl3,400Hz)：δ8.11(s,1H),7.87(t,J＝7.6Hz,2H),7.76(s,1H),7.61(d,J＝8.0 Hz,1H),7.50-7.54(m,1H),7.41-7.47(m,2H),7.34-7.37(m,1H),5.44-5.52(m,1H), 4.86(d,J＝5.6Hz,2H),4.48(t,J＝7.2Hz,2H),4.18-4.24(m,1H),1.67-1.75(m,2H), 1.53-1.60(m,2H),1.51(t,J＝7.2Hz,3H),1.47(s,9H),1.36-1.43(m,2H),1.26-1.29(m, 2H),1.11-1.18(m,2H).LC-MS：m/z＝460.0[M-Boc+H]+
步骤3：
C127-2(160mg，0.28mmol)溶于DCM(4mL)中，滴加TFA(1mL)，加 完室温反应半小时，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得白 色固体C127-3(120mg,收率77％)。HNMR(CDCl3,400Hz)：δ8.06(s,1H),7.86(t, J＝7.2Hz,2H),7.69(s,1H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(t,J＝9.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.2 Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H)7.34(t,J＝7.2Hz,1H),4.48-4.53(m,4H),4.12-4.253(m, 1H),1.67-1.75(m,2H),1.51(t,J＝7.2Hz,3H),1.06-1.42(m,8H).LC-MS:m/z＝460.2 [M+H]+
步骤4：
C127-3(120mg，0.22mmol)，1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(56mg，0.38mmol) 和DIPEA(153mg，1.18mmol)溶于乙腈(4mL)和甲醇(0.5mL)中，室温搅拌 过夜，LCMS显示还有很多原料，升温至45度继续反应2天，LCMS显示还有一点原料 未反应完。反应液过滤，滤饼乙腈洗涤，干燥得到淡黄色固体SYY-C127(60mg，56％ 收率)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.00-1.56(m,5H),1.30-1.32(m,3H),1.43(t,J＝ 7.2Hz,3H),1.64-1.71(m,2H),4.23-4.27(m,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),5.02(s,2H), 7.38-7.56(m,8H),7.93-7.96(m,3H),8.06(s,1H),8.32(br,1H).LC-MS：m/z＝502.2 [M+H]+
实施例113：化合物SYY-C128的制备
Figure BDA0002601171980001481
步骤1：
间羟基苯甲醛(20.0g，163.8mmol)溶于氯仿(400mL)中，室温搅拌5分钟后， 滴加溴素(52.3g，327.3mmol)，加完室温搅拌过夜，TLC显示原料消失。反应液 有大量固体析出，过滤，滤饼洗涤干燥得灰色固体C128-1(15.0g，粗品)。LC-MS： m/z＝278.8[M-H]-
步骤2：
C128-1(500mg，粗品)，对氟硝基苯(378mg，2.68mmol)和碳酸钾(495mg，3.58mmol)分散至DMF(10mL)中，升温至80℃反应2小时，TLC原料消失。反应 液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得(PE/EA＝20/1)得到白色固体C128-2(530mg， 两步收率24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ10.26(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,2H), 8.03(s,1H),7.61(s,1H),7.01(d,J＝9.2Hz,2H).
步骤3：
C128-2(200mg，0.499mmol)，巯基乙酸乙酯(53mg，0.441mmol)，DIPEA (129.3mg，1.00mmol)，Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)，Xantphos(29mg， 0.05mmol)分散至1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，升温至95℃反应过夜， TLC原料还有少量剩余。反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得(PE/EA＝30/1) 得到白色固体C128-3(70mg，收率34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.23(d,J＝9.2 Hz,2H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.63(s,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,2H),3.96(s,3H).
步骤4：
C128-3(2.0g，4.90mmol)，铁粉(1.65g，29.6mmol)和氯化铵(1.57g，29.4 mmol)分散至乙醇(20mL)和水(10mL)中，升温至80℃反应过夜，TLC原料消 失。反应液趁热过滤，滤液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水 硫酸钠干燥，浓缩得C128-4(1.5g，粗品)，直接用于下一步。
步骤5：
氯化亚铜(392mg，3.96mmol)分散至乙腈(30mL)中，冰浴冷却，氮气保护 下，加入亚硝酸异戊酯(619mg，5.28mmol)，冰浴搅拌半小时，加入C128-4(1.0g， 粗品)，升至室温搅拌过夜，TLC显示原料消失。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得 C128-5(830mg，两步收率64％)。
步骤6：
C128-5(830mg，2.09mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(9mL/3mL/3mL)的混合 溶剂中，加入氢氧化钠(167mg，4.17mmol)，室温搅拌半小时，TLC显示原料消 失。反应液浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，浓缩得白色固体C128-6(810mg，粗品)，直接用于下一步。LC-MS：m/z＝380.9 [M-H]-。
步骤7：
C128-6(6.3g，粗品)溶于DMSO(50mL)中，加入碳酸银(2.3g，8.3mmol)， 和醋酸(10滴)，升温至100℃时，有大量固体析出，继续升温，固体慢慢消失，升 温至140℃反应4小时。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化(100％石油醚)得白 色固体C128-7(5.0g，两步收率91％)。
步骤8：
C128-7(160mg，0.47mmol)溶于无水四氢呋喃(4mL)中，干冰浴冷却至-65 度，氮气保护下，滴加LDA(0.35mL，2.65mmol，2M)，加完继续搅拌半小时，加 入碘甲烷(100mg，0.7mmol)，升至室温搅拌过夜。反应液加水猝灭，乙酸乙酯萃 取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯 化得C128-8(160mg，收率96％)。
步骤9：
三氯化铝(120mg，0.90mmol)分散至二氯甲烷(2mL)中，冰浴下滴加乙酰 氯(39mg，0.50mmol)，加完搅拌半小时，滴加C128-8(160mg，0.45mmol)的 二氯甲烷(2mL)，升至室温，搅拌半小时，TLC显示原料消失。反应液加饱和氯 化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得C128-9(160mg，收率92％)。1H NMR(400MHz， CDCl3):δ7.99(s,2H),7.27(d,J＝9.2Hz,2H),6.88(d,J＝9.2Hz,2H),2.80(s,3H),2.57 (s,3H).
步骤10：
氢氧化钠(1.7g，42.5mmol)溶于水(20mL)中，冰浴冷却，滴加液溴(2.7g，16.9mmol)，加完冰浴搅拌20分钟，滴加C128-9(1.9g，4.80mmol)的1,4-二氧六 环(15mL)溶液，室温搅拌半小时，TLC显示原料消失。反应液加1N盐酸调节pH至 1-2，过滤，滤饼洗涤干燥得到白色固体C128-10(1.9g，粗品)，直接用于下一步。
步骤11：
C128-10(1.9g，粗品)和碳酸钾(991mg，7.17mmol)分散至DMF(20mL) 中，室温下滴加碘乙烷(894mg，5.73mmol)，加完室温搅拌过夜，TLC显示原料 消失。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得白色固体C128-11(1.5g，粗品)，直接用 于下一步。
步骤12：
C128-11(1.4g，粗品)溶于四氯化碳(20mL)中，加入BPO(73mg，0.21mmol， 70％)和NBS(0.6g，3.4mmol)，升温至80℃反应2小时，TLC监控反应完全。反应 液冷却至室温，过滤，滤液浓缩，粗品加入20ml混合溶剂(石油醚：乙酸乙酯＝20：1) 打浆，过滤得黄色固体C128-12(1.0g，粗品)，直接用于下一步。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.04(s,1H),8.03(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H), 5.12(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,2H).
步骤13：
C128-12(500mg，粗品)溶于DMF(10mL)中，体系降温至0℃，加入叠氮钠 (72mg，1.1mmol)，0℃反应10分钟。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机 相，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体C128-13(400mg，粗品)，直接用于下一步。
步骤14：
C128-13(800mg，粗品)溶于四氢呋喃/水(5mL/2.5mL)中，室温下加入三苯 基磷(647mg，2.13mmol)，升温至80℃反应过夜。反应液冷却至室温，加水，乙 酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄褐色固液混合 物C128-14(1.1g，粗品)，直接用于下一步。
步骤15：
C128-14(1.1g，粗品)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(0.5g，5.0mmol) 和Boc酸酐(1.1g，5.0mmol)，室温反应2小时，TLC显示反应完全。反应液加水淬 灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶 柱层析分离纯化得(PE：EA＝10：1)得淡黄色固体C128-15(500mg，六步收率23％)。
步骤16：
C128-15(400mg，0.74mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混 合溶剂中，室温下加入1-萘硼酸(191mg，1.11mmol)，碳酸钠(157mg，1.48mmol) 和PdCl2(dppf)(65mg，0.08mmol)，氮气保护下，升温至90℃反应4小时。反应 液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥，浓缩，粗品硅胶柱层析分离纯化得(100％石油醚–石油醚：乙酸乙酯＝10：1) 得到白色固体C128-16(400mg，收率92％)。LC-MS：m/z＝488.3[M-Boc+H]+。
步骤17：
C128-16(250mg，0.43mmol)溶于入乙醇(15mL)中，加入甲酸铵(50mg， 0.793mmol)和10％Pd/C(20mg)，置换氢气3次，升温至60℃反应过夜。反应液液 冷却至室温，过滤，滤液加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩得固液混合物C128-17(170mg，粗品)。
步骤18：
C128-17(150mg，粗品)溶于二氯甲烷(5ml)中，室温加入三氟乙酸(1ml)， 搅拌30分钟。反应液浓缩，加入水，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8，二氯甲烷萃取， 合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品Pre-TLC分离纯化得类白 色固体C128-18(100mg，两步收率59％)，直接用于下一步。
步骤19：
C128-18(100mg，0.22mmol)，1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(41.0mg，0.28mmol) 和DIPEA(114mg，0.88mmol)分散至乙腈(2mL)中，升温至50℃搅拌过夜。反 应液过滤，滤饼pre-HPLC分离纯化得白色固体SYY-C128(14mg，收率13％)。LC-MS： m/z＝496.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(t,J＝6.4Hz,1H),8.14(s,1H), 7.98(t,J＝8.0Hz,2H),7.93(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.42(m,7H), 7.32-7.28(m,2H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),5.02(d,J＝6.8Hz, 2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例115：化合物SYY-C130的制备
Figure BDA0002601171980001511
步骤1：
C123-14(400mg，0.74mmol)，2-(3,4-二氢萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(200mg，0.78mmol)和碳酸钠(157mg，1.48mmol)溶于1,4- 二氧六环(15mL)和H2O(5mL)的混合溶剂中，氮气保护下，加入PdCl2(dppf) (57mg，0.07mmol)，升温至80度反应3小时，TLC显示原料反应完全。反应液冷 却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓 缩，粗品硅胶柱层析纯化得到无色油状物C130-1(320mg，收率80％)。
步骤2：
C130-1(320mg，0.59mmol)，1-萘硼酸(152mg，0.88mmol)和碳酸钠(156 mg，1.47mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和H2O(5mL)的混合溶剂中，氮气 保护下，加入PdCl2(dppf)(49mg，0.06mmol)，升温至100度反应2小时，LCMS显 示原料反应完全。反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得到无色油状物C130-2(210mg， 收率60％)。
步骤3：
C130-2(105mg，0.18mmol)溶于DCM(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)， 室温反应30分钟，TLC显示原料反应完全。反应液浓缩得C130-3(87mg，粗品)， 直接用于下一步。LC-MS：m/z＝490.2[M+H]+。
步骤4：
C130-3(87mg，粗品)和DIPEA(62mg，0.48mmol)溶于乙腈(3mL)和甲 醇(1mL)混合溶剂中，室温下加入1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(40mg，0.27mmol)， 升温至30度搅拌过夜，lcms显示反应完全。反应液pre-HPLC纯化得白色固体SYY-C130 (15mg，两步收率13％，TFA盐)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.31(t,J＝7.2Hz, 3H),1.84-2.02(m,2H),2.17-2.29(m,2H),3.10-3.17(m,1H),4.23-4.36(m,2H),4.99(d, J＝6.4Hz,2H),6.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.2Hz, 1H),7.19-7.79(m,9H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(s,1H), 8.35(t,J＝6.0Hz,1H),8.96(d,J＝8.4Hz,1H),9.21(s,1H).LC-MS:m/z＝532.2 [M+H]+(97.25％purity,254nm)
实施例116：化合物SYY-C131的制备
Figure BDA0002601171980001521
步骤1:
C130-1(270mg，0.46mmol)溶于甲醇(10mL)中，室温下加入10％钯碳(100 mg)，氢气置换3次，升温至40度反应2天，LCMS显示基本反应完全。反应液垫硅藻 土过滤，滤液浓缩，粗品pre-TLC纯化得到白色固体C131-1(65mg，收率24％)。LC-MS： 不出
步骤2：
C131-1(65mg，0.11mmol)溶于DCM(3mL)中，滴加TFA(1mL)，加完 室温反应半小时，TLC显示反应完全。反应液浓缩得C131-2(粗品)，直接用于下一 步。LC-MS：m/z＝492.2[M+H]+。
步骤3：
C131-2(粗品)，1H-吡唑-1-甲咪盐酸盐(40mg，0.27mmol)和DIPEA(85mg，0.66mmol)溶于乙腈(4mL)，甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合溶剂中， 升温至50度反应3天，LCMS显示反应完全。反应液浓缩，粗品pre-HPLC纯化得到白 色固体(27mg，两步收率46％)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz):δ1.08-1.21(m,3H), 1.34-1.45(m,1H),1.57-1.86(m,3H),2.57-2.84(m,2H),3.72-3.92(m,1H),4.15-4.24(m, 2H),4.97(d,J＝6.4Hz,2H),6.84-6.73(m,1H),8.32-8.23(m,1H),6.96-7.11(m,3H), 7.38-7.65(m,8H),7.92-8.06(m,4H).LC-MS：m/z＝534.2[M+H]+。(96.90％purity,254 nm)。
生物活性测试部分
实施例1:在表面等离子共振实验中，测定本发明化合物与蛋白SH3的解离常数。
1.实验方法：表面等离子共振测试在BIACORE T200仪器(GE公司)上进行。 用10mMCH3COONa(pH 4.2)将新鲜的纯化级Src激酶的SH3结构域蛋白(浓度 2mg/ml)稀释至0.1mg/ml，然后通过标准氨基偶联方法将SH3蛋白偶联至CM5芯片上。 采用缓冲溶液(20mM Tris-HCl,PH8.0，100mM NaCl)分别将将本发明化合物梯度稀 释后，以20μl/s的流速连续进样60秒钟，解离120秒钟。记录随时间增长响应值的变化 情况，经BIA Evaluation Software(GEHealthcare)程序分析获得不同化合物与SH3蛋 白的解离常数KD。
2.实验结果及结论：不同化合物与SH3蛋白的解离常数KD如表2所述，部分化合 物的表面等离子共振(SPR)实验结果如图1所示。
表2表面等离子共振(SPR)实验测得化合物与SH3的结合常数
Figure BDA0002601171980001522
Figure BDA0002601171980001531
Figure BDA0002601171980001541
Figure BDA0002601171980001551
Figure BDA0002601171980001561
Figure BDA0002601171980001571
Figure BDA0002601171980001581
Figure BDA0002601171980001591
注：A表示KD值的范围是0-1μM，B表示KD值的范围是1-10μM，C表示KD值的范围 是10-100μM。
从表2和图1中可以看出，本发明化合物均与SH3蛋白有结合，化合物与SH3蛋白 有结合表明化合物具有抗血栓作用。解离常数KD越小，表明化合物均与SH3蛋白有 结合能力越强，化合物的抗血栓作用越强。
化合物与Src激酶的SH3结构域蛋白后，能够干扰整合素αIIbβ3与Src激酶结合，进而选择性抑制外向内信号转导，不影响内向外信号转导，使得本发明的化合物在抗血 栓的同时不影响正常的生理性止血功能，避免出血副作用的出现。
实施例2：化合物对血小板在固相纤维蛋白原上伸展的影响。
1.实验方法：首先在96孔板中加50μl纤维蛋白原(0.1M，pH 8.3的碳酸氢钠稀释，20μg/ml)，4℃包被过夜。次晨经PBS洗涤3次后以牛血清白蛋白(20mg/ml)37℃封 闭60min，然后取洗涤血小板悬液100μl，分别加入各组化合物使得终浓度为250μM， 在37℃下孵育60min。取50μl孵育后的血小板加到96孔板中，于37℃温箱中黏附60min， 通过PBS洗涤3次去除未黏附的血小板，以4％多聚甲醛固定稳定黏附的血小板，PBS 洗涤3次。随后以0.5％曲拉通X-100对血小板膜打孔，再用0.5μg/ml鬼笔环肽-罗丹明 在37℃下染血小板60min，并以PBS洗涤3次(每次10min)。洗涤结束后，用荧光显 微镜(Leica)观察其荧光显色，降低药物作用浓度，观察不同浓度梯度化合物对于 血小板在固相纤维蛋白原上伸展功能的影响。
2.实验结果及结论：不同化合物对血小板在纤维蛋白原上的伸展产生抑制时的浓度如表3所示，部分化合物对血小板伸展的抑制作用如图2所示。
表3.化合物对血小板在纤维蛋白原上的伸展产生抑制时的浓度范围
Figure BDA0002601171980001592
Figure BDA0002601171980001601
Figure BDA0002601171980001611
Figure BDA0002601171980001621
Figure BDA0002601171980001631
Figure BDA0002601171980001641
注：A表示化合物对血小板在纤维蛋白原上的伸展产生抑制时的浓度范围是10-100 μM，B表示化合物对血小板在纤维蛋白原上的伸展产生抑制时的浓度范围是100-250 μM.
从表3和图2中可以看出，化合物在10-250μM的浓度梯度下可以不同程度地抑制血小板在固相纤维蛋白原上的伸展功能，抑制血小板在固相纤维蛋白原上的伸展功能 具有抗血栓作用，因此，表3和图2表明本发明的化合物具有抗血栓作用。图2显示的 部分化合物均能够浓度依赖性抑制血小板伸展，从而能够浓度依赖性抗血栓作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技 术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求 书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其阻转异构体、或其外消旋体、或其多晶型物、或其溶剂合物或或其经同位素标记衍生物：
Figure FDA0002601171970000011
Z1为N或CR1；
Z2为N或CR2；
Z3为N或CR3；
Z4为N或CR4；
条件是Z1、Z2、Z3和Z4的0、1、或2个各自独立地为为N；
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、Ga、-ORa、-OC(O)Rd、-OC(O)NRbRc、-SRa、-S(O)2Rd、-S(O)2NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NRbRc、-N(Re)C(O)Rd、-N(Re)S(O)2Rd、-N(Re)C(O)ORd、-N(Re)C(O)NRbRc、-N(Re)S(O)2NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-Ga、-(C1-C6亚烷基)-ORa、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rd、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rd、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rd、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)Rd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2Rd、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)ORa、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)C(O)NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-N(Re)S(O)2NRbRc、-(C1-C6亚烷基)-CN、取代或未取代的C6-C16芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基，取代或未取代的C6-C16芳基-C1-C4烷基-、取代或未取代的5-16元杂芳基-C1-C4烷基-，其中，所述取代是指基团上的一个或多个(优选地1、2、3或4个)氢各自独立地被选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基；或者，Z3为CR3，Z4为CR4，R3和R4连接形成C6-C12芳环；或者，Z1为CR1，Z2为CR2，R1和R2连接形成C6-C12芳环；
R5为-CN、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-N(Re)C(O)Rd；
X独立地为-NRx-、-O-、或-S-；其中，Rx为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、Gb、-(C1-C6亚烷基)-Gb；
Y独立地为-NH-、-O-或-S-；
R6为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gb；
Ra、Rb、Rc、和Re各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gb、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、或者被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基为-ORz1、-NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和Gb；
Rd为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gb、C1-C6烷基、或者被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-ORz1、-NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和Gb；
Rz1和Rz2各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Ga和Gb各自独立地为C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-10元杂环、C3-C10环烷基、或C3-C10环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
Rv为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)-5-12元单环杂环、-C(O)-5-12元单环杂芳基、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)ORi、-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-ORh、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rh、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)ORi、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、或-(C1-C6亚烷基)-CN；
Rz1、Rz2各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Rh、Rj、Rk各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和Ri在每次出现时独立地为C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Ri为C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
所述的杂环、杂芳基的杂环上各自独立地具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)选自N、O和S的杂原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有选自下组的一种或多种特征：
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、羟基、氨基、甲氧基、单甲基萘基、异喹啉基、喹啉基、单卤代萘基、苯基、萘基、环戊基-O-、环己基-O-、蒽基、卤素(如溴)、苯丙吡喃基、
Figure FDA0002601171970000021
环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环丙基、环戊基、环己基、环庚基、苯甲基、苯并环戊基、苯并环庚烯基、二卤代环己基、吡啶基、吡啶基-O-；或者，Z3为CR3，Z4为CR4，R3和R4连接形成苯环；或者，Z1为CR1，Z2为CR2，R1和R2连接形成苯环；
X独立地为-NRx-、-O-、或-S-；Rx为氢、甲基、丙基、苯基；
Ra为C1-C6烷基；
Rb、Rc和Re各自独立地为氢、C1-C6烷基；
Rd为C1-C6烷基；
R5为-CN、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-N(Re)C(O)Rd；其中，Ra为C1-C4烷基；Rb、Rc和Re各自独立地为氢、C1-C4烷基；Rd为C1-C4烷基；
Y独立地为-NH-或-S-；
R6为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
Figure FDA0002601171970000031
Figure FDA0002601171970000041
Figure FDA0002601171970000051
Figure FDA0002601171970000061
4.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物包含：
(a)如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其阻转异构体、或其外消旋体、或其多晶型物、或其溶剂合物或或其经同位素标记衍生物；和
(b)药学上可接受的载体。
5.一种如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其阻转异构体、或其外消旋体、或其多晶型物、或其溶剂合物或或其经同位素标记衍生物的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于选自下组的一个或多个用途：(1)选择性抑制整合素β3与Src激酶相互作用介导的外向内信号转导；(2)预防和/或治疗整合素β3与Src激酶相互作用介导的外向内信号转导相关的疾病；(3)预防和/或治疗血栓。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的整合素β3与Src激酶相互作用介导的外向内信号转导相关的疾病选自下组：血栓、肿瘤、骨质疏松、内皮细胞介导的血管形成，或其组合。
7.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的预防和/或治疗血栓在实现抗血栓的同时，不影响出血或改善出血。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的改善出血包括抑制出血、不增加出血风险、降低出血风险、不会引起出血副作用和/或不影响止血功能。
9.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的预防和/或治疗血栓包括选自下组的一种或多种方式进行：
(3-1)抑制血小板在固相纤维蛋白原上的伸展功能；
(3-2)抑制血小板的聚集、粘附和/或伸展；
(3-3)抑制纤维蛋白凝块回缩；
(3-3)不影响血小板结合游离纤维蛋白原结合功能。
10.一种预防和/或治疗血栓的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
给需要的对象施用如权利要求1所述的式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其阻转异构体、或其外消旋体、或其多晶型物、或其溶剂合物或或其经同位素标记衍生物，从而预防和/或治疗血栓。
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