CN112996529A - Matriptase 2抑制剂及其用途 - Google Patents

Matriptase 2抑制剂及其用途 Download PDF

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M·哈迪亚纳瓦拉
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Abstract

本发明提供了用于抑制matriptase 2或其突变体的化合物、以及其组合物和使用方法。

Description

Matriptase 2抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及用于抑制Matriptase 2(“Mat-2”)或其突变体的化合物和方法。本发明还提供了包括本发明的化合物的药学上可接受的组合物，以及使用所述组合物治疗各种疾患的方法。
背景技术
Matriptase-2是具有模块化结构的细胞表面丝氨酸蛋白酶。matriptase-2的突变引起铁剂难治性缺铁性贫血(iron-refractory iron deficiency anemia)(IRIDA)，一种其中铁调素的水平不适当地高的缺铁性疾患。matriptase-2的酶活性通过抑制骨形态发生蛋白质(BMP)/对抗生物皮肤的生长因子同源物蛋白质的母体的子体(sons of mothersagainst decapentaplegic homologue protein)(SMAD)信号传导而降低了铁调素的表达。matriptase-2活性的丧失或抑制导致肝脏的铁调素生产的增加。
发明内容
现已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物作为Matriptase 2抑制剂是有效的。在一方面，本发明提供了式I的化合物：
Figure BDA0003059383220000011
或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物用于治疗与相对或绝对铁调素缺乏症相关的多种疾病、疾患或病症，或其中通过增加肝脏的铁调素生产来调节铁代谢可以是治疗上有用的的疾病、疾患或病症。这样的疾病、疾患或病症包括本文所述的那些。
具体实施方式
1.本发明的某些实施方式的一般描述：
本发明的化合物及其药物组合物用作Matriptase 2或其突变体的抑制剂。不希望受任何具体理论的束缚，据信本发明的化合物及其药物组合物可以抑制Matriptase 2或其突变体的活性，以及从而治疗与相对或绝对的铁调素缺乏症相关的某些疾病、疾患或病症，或其中通过增加肝脏的铁调素生产来调节铁代谢可以是治疗上有用的疾病、疾患或病症，诸如本文所述的那些。
现已发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物作为Matripase 2抑制剂是有效的。在一方面，本发明提供了式I的化合物：
Figure BDA0003059383220000021
或其药学上可接受的盐，其中，
每个X独立地是C或N；
L1是键或任选取代的二价C1-8饱和或不饱和、直链或支链的烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被–S(O)2-、-C(O)-或–O-替代；
R1是H或选自以下的任选取代的环：苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳族环，8-10元双环芳族碳环，以及具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环；
L2是任选取代的二价C1-8饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被–NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NR-S(O)2-、-S(O)2-NR-或-Cy-替代；
-Cy-是选自以下的任选取代的二价环：苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-6元单环杂环，以及具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-6元单环杂芳族环；
R2是H或选自以下的任选取代的环：4-7元单环碳环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-7元单环杂环，7-10元双环碳环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元双环杂羧基环，苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳族环，8-10元双环芳族环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环，以及金刚烷基；
R3是H、卤素、-CN、-C(O)H、-NH2、-NO2、-COOH、-CONH2、-NH-C(O)-O-C1-6脂族、C1-6脂族或-C(O)-C1-6脂族，其中所述C1-6脂族是任选取代的；
L3是键或任选取代的二价C1-8饱和或不饱和、直链或支链的烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元被–CO-任选地替代；
R4是–NHR、-C(N-R)-NHR、-NH-C(N-R)-NHR、-F或-OH；以及
每个R独立地是H、-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-OC1-8烷基、4-7元单环碳环基、-O-(4-7元单环碳环基)、-C(O)-(4-7元单环碳环基)、-C(O)-O-(4-7元单环碳环基)、苯基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)-O-苯基、8-10元双环芳基、-O-(8-10元双环芳基)、-C(O)-(8-10元双环芳基)或-C(O)-O-(8-10元双环芳基)，其中所述C1-8烷基、4-7元单环碳环基、苯基和8-10元双环芳基中的每一个是任选且独立取代的。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包括本文一般描述的那些，并且通过本文公开的类别、亚类和种类进一步说明。如本文所用的，除非另有指出，否则以下定义将适用。出于本发明的目的，根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.确定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito:1999,以及“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001中，将其全部内容通过援引并入本文。
如本文所用的，术语“脂族”或“脂族基团”意指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链、取代或未取代的烃链，或完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但其不是芳族的(在本文中也称为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其具有与分子其余部分的单一连接点。除非另有说明，否则脂族基团包含1-6个脂族碳原子。在一些实施方式中，脂族基团包含1-5个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子。在还其他实施方式中，脂族基团包含1-3个脂族碳原子，而在又其他实施方式中，脂族基团包含1-2个脂族碳原子。在一些实施方式中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环C3-C6烃，其具有与分子其余部分的单一连接点。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基基团及其杂化物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用的，术语“双环”或“双环体系”是指任何双环体系，即碳环或杂环、饱和的或具有一个或多个不饱和单元、在环体系的两个环之间共同具有一个或多个原子。因此，该术语包括任何可允许的环稠合，诸如邻位稠合的或螺环的。如本文所用的，术语“杂双环”是“双环”的子集，其要求在双环的一个或两个环中存在一个或多个杂原子。这样的杂原子可以存在于环连接处并且是任选取代的，并且可以选自氮(包括N-氧化物)、氧、硫(包括被氧化的形式，诸如砜和磺酸盐/酯)、磷(包括被氧化的形式，诸如磷酸盐/酯)、硼等。在一些实施方式中，双环基团具有7-12个环成员以及独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子。如本文所用的，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥的任何双环体系，即碳环或杂环、饱和或部分不饱和的。根据IUPAC所定义，“桥”是连接两个桥头的非支链原子链或原子或价键，其中“桥头”是与三个或更多个骨架原子结合的环体系的任何骨架原子(不包括氢)。在一些实施方式中，桥连双环基团具有7-12个环成员以及独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子。这样的桥连双环基团是本领域众所周知的，并且包括以下列出的那些基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子上与分子其余部分连接。除非另有说明，否则桥连双环基团被如针对脂族基团所列举的一个或多个取代基任选地取代。另外或替代地，桥连双环基团的任何可取代的氮被任选地取代。示例性双环包括：
Figure BDA0003059383220000041
示例性桥连双环包括：
Figure BDA0003059383220000042
Figure BDA0003059383220000051
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基基团。示例性低级烷基基团是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基基团。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中的)、NH(如在吡咯烷基中的)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中的))中的一种或多种。
如本文所用的，术语“不饱和的”意指部分具有一个或多个不饱和单元。
如本文所用的，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链的烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基基团。“亚烷基链”是聚亚甲基基团，即–(CH2)n–，其中n是正整数，优选地是1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基基团。合适的取代基包括以下针对取代的脂族基团所述的那些。
术语“亚烯基”是指二价烯基基团。取代的亚烯基链是其中一个或多个氢原子被取代基替代的包含至少一个双键的聚亚甲基基团。合适的取代基包括以下针对取代的脂族基团所述的那些。
如本文所用的，术语“环丙烯基”是指具有以下结构的二价环丙基基团：
Figure BDA0003059383220000052
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”，是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环体系，其中该体系中的至少一个环是芳族的，并且其中该体系中的每个环包含3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方式中，“芳基”是指包括但不限于可以携带一个或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳族环体系。如本文所用的，术语“芳基”的范围内也包括其中芳族环与一个或多个非芳族环稠合的基团，诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基(phenanthridinyl)或四氢萘基等。
单独使用或作为较大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基-(heteroar–)”是指以下基团：具有5至10个环原子，优选地5、6，或9个环原子；在环阵列中具有共享的6、10或14个π电子；并且除碳原子之外，具有一至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基基团包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的，术语“杂芳基”和“杂芳基-”还包括其中杂芳族环与一个或多个芳基、环脂族或杂环基环稠合的基团，其中基团或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基以及吡啶并[2,3–b]–1,4–噁嗪–3(4H)–酮。杂芳基基团可以是单环或双环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换使用，其任何术语都包括被任选地取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基基团，其中烷基和杂芳基部分独立地被任选地取代。
如本文所用的，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和的稳定的5-至7-元单环或7-10-元双环杂环部分，并且除碳原子之外，还具有一个或多个，优选地一个至四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有选自氧、硫或氮的0-3个杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮可能是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中的)、NH(如在吡咯烷基中的)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中的)。
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且环原子中的任何一个可以被任选地取代。这样的饱和或部分不饱和的杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂
Figure BDA0003059383220000061
基、氧氮杂
Figure BDA0003059383220000062
基(oxazepinyl)、硫氮杂
Figure BDA0003059383220000063
基(thiazepinyl)、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环稠合的基团，诸如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基基团可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基基团，其中烷基和杂环基部分独立地被任选地取代。
如本文所用的，术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不旨在包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述的，本发明的化合物可以包含“任选取代的”部分。通常，无论前面是否有术语“任选地”，术语“取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另有指出，否则“任选取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定基团的多于一个取代基取代时，取代基在每个位置处可以是相同或不同的。本发明所设想的取代基的组合优选地是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用的，术语“稳定的”是指出于本文公开的一种或多种目的当经受允许其产生、检测以及在某些实施方式中其回收、纯化以及使用的条件时基本上不改变的化合物。
可取代碳上的每个任选的取代基是独立地选自以下的单价取代基：卤素；–(CH2)0–4Ro；–(CH2)0–4ORo；-O(CH2)0-4Ro、–O–(CH2)0–4C(O)ORo；–(CH2)0–4CH(ORo)2；–(CH2)0– 4SRo；–(CH2)0–4Ph，其可以被Ro取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可以被Ro取代；–CH＝CHPh，其可以被Ro取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可以被Ro取代；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(Ro)2；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)Ro；–N(Ro)C(S)Ro；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)ORo；–N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；–(CH2)0–4C(O)Ro；–C(S)Ro；–(CH2)0–4C(O)ORo；–(CH2)0–4C(O)SRo；-(CH2)0–4C(O)OSiRo 3；–(CH2)0–4OC(O)Ro；–OC(O)(CH2)0–4SR–、SC(S)SRo；–(CH2)0–4SC(O)Ro；–(CH2)0–4C(O)NRo 2；–C(S)NRo 2；–C(S)SRo；–SC(S)SRo，-(CH2)0–4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；–C(O)C(O)Ro；–C(O)CH2C(O)Ro；–C(NORo)Ro；-(CH2)0–4SSRo；–(CH2)0–4S(O)2Ro；–(CH2)0–4S(O)2ORo；–(CH2)0–4OS(O)2Ro；–S(O)2NRo 2；–S(O)(NRo)Ro；–S(O)2N＝C(NRo 2)2；-(CH2)0–4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；–N(Ro)S(O)2Ro；–N(ORo)Ro；–C(NH)NRo 2；–P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；–OP(O)(ORo)2；SiRo 3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(Ro)2；或–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(Ro)2。
每个Ro独立地是氢，C1–6脂族，–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph，-CH2-(5-6元杂芳基环)，或具有独立地选自氮、氧或硫的0–4个杂原子的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管上述定义，两个独立出现的Ro与介于它们之间的一个或多个原子一起形成具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的3–12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以被选自＝O和＝S的R°的饱和碳原子上的二价取代基取代；或每个R°被独立地选自以下的单价取代基任选地取代：卤素、–(CH2)0–2R·、–(卤素R·)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR·、–(CH2)0–2CH(OR·)2；-O(卤素R·)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R·、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR·、–(CH2)0–2SR·、–(CH2)0– 2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR·、–(CH2)0–2NR· 2、–NO2、–SiR· 3、–OSiR· 3、-C(O)SR·、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或–SSR·。
每个R·独立地选自C1–4脂族，–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph，或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环，并且其中每个R·是未取代的或其中卤素之后的R·仅被一种或多种卤素取代；或其中饱和碳上的任选的取代基是独立地选自以下的二价取代基：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–或–S(C(R* 2))2–3S–，或者与“任选取代的”基团的邻位可取代碳结合的二价取代基是–O(CR* 2)2–3O–，其中每个独立出现的R*选自氢，C1–6脂族，或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环。
当R*是C1–6脂族时，R*被以下任选地取代：卤素、–R·、-(卤素R·)、-OH、–OR·、–O(卤素R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2或–NO2，其中每个R·独立地选自C1–4脂族，–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph，或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环，并且其中每个R·是未取代的或其中卤素之后的R·仅被一种或多种卤素取代。
可取代的氮上的任选的取代基独立地为
Figure BDA0003059383220000081
Figure BDA0003059383220000082
或
Figure BDA0003059383220000083
其中每个
Figure BDA0003059383220000084
独立地是氢，C1–6脂族，未取代的–OPh，或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环，或两个独立出现的
Figure BDA0003059383220000085
与介于它们之间的一个或多个原子一起形成具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的3–12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环；其中当
Figure BDA0003059383220000087
是C1–6脂族时，
Figure BDA0003059383220000086
被以下任选地取代：卤素、–R·、-(卤素R·)、-OH、–OR·、–O(卤素R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2或–NO2，其中每个R·独立地选自C1–4脂族，–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph，或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5–6元饱和、部分不饱和或芳基环，并且其中每个R·是未取代的或其中卤素之后的R·仅被一种或多种卤素取代。
如本文所用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触，而没有不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过援引并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或用有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或者通过使用本领域使用的其他方法诸如离子交换形成的氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1–4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐在适当时包括无毒的铵、季铵和胺阳离子，使用反离子诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还意指包括该结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物均在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文描绘的结构还意指包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在的情况下有所不同的化合物。例如，具有包括由氘或氚替代氢，或由13C-或14C-富集的碳替代碳的本发明结构的化合物在本发明的范围内。根据本发明的这样的化合物例如用作分析工具，用作生物测定中的探针或用作治疗剂。在某些实施方式中，本发明的化合物包括一个或多个氘原子。
如本文所用的，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合至和/或抑制Matriptase 2或其突变体的化合物。在某些实施方式中，抑制剂具有的IC50和/或结合常数小于约100μM、小于约50μM、小于约20μM、小于约10μM或小于约5μM。
如本文所用的，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”意指在包括本发明的化合物或其组合物以及Matriptase 2或其突变体的样品与包括Matriptase 2或其突变体不存在所述化合物或其组合物的等效样品之间的Matriptase 2或其突变体活性的可测量的变化。
3.示例性实施方式的描述：
在一方面，本发明提供了式I的化合物：
Figure BDA0003059383220000101
或其药学上可接受的盐，其中，
每个X独立地是C或N；
L1是键或任选取代的二价C1-8饱和或不饱和、直链或支链的烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被–S(O)2-、-C(O)-或–O-替代；
R1是H或选自以下的任选取代的环：苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳族环，8-10元双环芳族碳环，以及具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环；
L2是任选取代的二价C1-8饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被–NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NR-S(O)2-、-S(O)2-NR-或-Cy-替代；
-Cy-是选自以下的任选取代的二价环：苯基，以及具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-6元单环杂芳族环；
R2是H或选自以下的任选取代的环：4-7元单环碳环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-7元单环杂环，7-10元双环碳环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元双环杂羧基环，苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳族环，8-10元双环芳族环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环，以及金刚烷基；
R3是H、卤素、-CN、-C(O)H、-NH2、-NO2、-COOH、-CONH2、-NH-C(O)-O-C1-6脂族、C1-6脂族或-C(O)-C1-6脂族，其中所述C1-6脂族是任选取代的；
L3是键或任选取代的二价C1-8饱和或不饱和、直链或支链的烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元被–CO-任选地替代；
R4是–NHR、-C(N-R)-NHR、-NH-C(N-R)-NHR、-F或-OH；以及
每个R独立地是H、-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-OC1-8烷基、4-7元单环碳环基、-O-(4-7元单环碳环基)、-C(O)-(4-7元单环碳环基)、-C(O)-O-(4-7元单环碳环基)、苯基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)-O-苯基、8-10元双环芳基、-O-(8-10元双环芳基)、-C(O)-(8-10元双环芳基)或-C(O)-O-(8-10元双环芳基)，其中所述C1-8烷基、4-7元单环碳环基、苯基和8-10元双环芳基中的每一个是任选且独立取代的。
如上文一般所定义，每个X独立地是C或N。
在一些实施方式中，X是C。在一些实施方式中，X是N。
在一些实施方式中，每个X独立地是C或N，使得
Figure BDA0003059383220000111
选自以下
Figure BDA0003059383220000112
在一些实施方式中，每个X独立地选自在下表A中描绘的那些。
如上文一般所定义，L1是键或任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被–S(O)2-、-C(O)-或–O-替代。
在一些实施方式中，L1是键。
在一些实施方式中，L1是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被–S(O)2-、-C(O)-或–O-替代。在一些实施方式中，L1是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1个亚甲基单元被–S(O)2-、-C(O)-或–O-任选地替代。在一些实施方式中，L1是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的2个亚甲基单元任选且独立地被–S(O)2-、-C(O)-或–O-替代。在一些实施方式中，L1是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的3个亚甲基单元任选且独立地被–S(O)2-、-C(O)-或–O-替代。
在一些实施方式中，L1是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1个亚甲基单元被–S(O)2-替代。在一些实施方式中，L1是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1个亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方式中，L1是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1个亚甲基单元被–O-替代。
在一些实施方式中，L1是-(CH2)-。在一些实施方式中，L1是-(CH2)2-。在一些实施方式中，L1是-(CH2)3-。在一些实施方式中，L1是-S(O)2CH2-。在一些实施方式中，L1是-S(O)2(CH2)2-。在一些实施方式中，L1是-S(O)2-。在一些实施方式中，L1是-CH2S(O)2-。在一些实施方式中，L1是-(CH2)2-S(O)2-。
在一些实施方式中，L1选自在下表A中描绘的那些。
如上文一般所定义，R1是H或选自以下的任选取代的环：苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳族环，8-10元双环芳族碳环，以及具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环。
在一些实施方式中，R1是H。在一些实施方式中，R1是选自以下的任选取代的环：苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳族环，8-10元双环芳族碳环，以及具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环。
在一些实施方式中，R1是任选取代的苯基。在一些实施方式中，R1是未取代的苯基。在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000121
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000122
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000123
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000124
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000125
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000126
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000127
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000128
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000129
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA00030593832200001210
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA00030593832200001211
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA00030593832200001212
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA00030593832200001213
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA00030593832200001214
其中卤素是F、Cl或Br。在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000131
其中卤素是F、Cl或Br。在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000132
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000133
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000134
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000135
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000136
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000137
Figure BDA0003059383220000138
在一些实施方式中，R1是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-6元杂芳族环。在一些实施方式中，R1是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的5元杂芳族环。在一些实施方式中，R1是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的6元杂芳族环。
在一些实施方式中，R1是任选取代的吡啶基。在一些实施方式中，R1是未取代的吡啶基。在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000139
在一些实施方式中，R1是
在一些实施方式中，R1是任选取代的8-10元双环芳族碳环。在一些实施方式中，R1是任选取代的8元双环芳族碳环。在一些实施方式中，R1是任选取代的9元双环芳族碳环。在一些实施方式中，R1是任选取代的10元双环芳族碳环。在一些实施方式中，R1是10元双环芳族碳环，被–CH2-R11、–O-R11、–N-R11、–S-R11、–NR-C(O)-R11、-C(O)-NR-R11、-C(O)-R11、-S(O)2-R11、-C(O)-O-R11、-O-C(O)-R11、-NR-S(O)2-R11或-S(O)2-NR-R11任选地取代，其中R11是任选取代的苯基或具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳族环。在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000141
Figure BDA0003059383220000142
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000143
在一些实施方式中，R1是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元双环杂芳族环。在一些实施方式中，R1是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的8元双环杂芳族环。在一些实施方式中，R1是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的9元双环杂芳族环。在一些实施方式中，R1是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的10元双环杂芳族环。
在一些实施方式中，R1是
Figure BDA0003059383220000144
在一些实施方式中，R1选自在下表A中描绘的那些。
如上文一般所定义，L2是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被–NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NR-S(O)2-、-S(O)2-NR-或-Cy-替代。
在一些实施方式中，L2是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被–NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-C(O)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。在一些实施方式中，C1-8二价烃链被–OH取代。
在一些实施方式中，L2是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被-S(O)2-、-NR-S(O)2-或-S(O)2-NR-替代。
在一些实施方式中，L2是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被–Cy-替代。
在一些实施方式中，L2是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被–NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-NR-S(O)2-或-S(O)2-NR-替代。
在一些实施方式中，L2是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被-C(O)-或-S(O)2-替代。
在一些实施方式中，L2是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被-C(O)-O-或-O-C(O)-替代。
在一些实施方式中，L2是–CH2-、–NH-、-NH-CH3-、-CH3-NH-、-NH-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-、-S(O)2-、-CH2-NH-C(O)-、
Figure BDA0003059383220000151
Figure BDA0003059383220000152
-(CH2)2-、-NH-CH(CH3)-、-NH-(CH2)2-、
Figure BDA0003059383220000153
Figure BDA0003059383220000154
-NH-(CH2)4-NH-或-NH-(CH2)3-。
在一些实施方式中，L2选自在下表A中描绘的那些。
如上文一般所定义，-Cy-是选自以下的任选取代的二价环：苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-6元单环杂环，以及具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-6元单环杂芳族环。
在一些实施方式中，-Cy-是任选取代的亚苯基。在一些实施方式中，-Cy-是未取代的亚苯基。
在一些实施方式中，-Cy-是任选取代的亚吡啶基。在一些实施方式中，-Cy-是未取代的亚吡啶基。
在一些实施方式中，-Cy-是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的4-6元单环杂芳族环。在一些实施方式中，-Cy-是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的4元单环杂芳族环。在一些实施方式中，-Cy-是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的5元单环杂芳族环。在一些实施方式中，-Cy-是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的6元单环杂芳族环。
在一些实施方式中，-Cy-是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的4-6元单环杂环。在一些实施方式中，-Cy-是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的4元单环杂环。在一些实施方式中，-Cy-是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的5元单环杂环。在一些实施方式中，-Cy-是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的6元单环杂环。
在一些实施方式中，-Cy-是任选取代的二价环，其是噁二唑。在一些实施方式中，-Cy-是任选取代的二价环，其是噻二唑。
在一些实施方式中，-Cy-选自在下表A中描绘的那些。
如上文一般所定义，R2是H或选自以下的任选取代的环：4-7元单环碳环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-7元单环杂环，7-10元双环碳环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元双环杂羧基环，苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳族环，8-10元双环芳族环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环，以及金刚烷基。
在一些实施方式中，R2是H。在一些实施方式中，R2是选自以下的任选取代的环：4-7元单环碳环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-7元单环杂环，7-10元双环碳环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元双环杂羧基环，苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳族环，8-10元双环芳族环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环，以及金刚烷基。
在一些实施方式中，R2是任选取代的4-7元单环碳环。
在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的4-7元单环杂环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的4元单环杂环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的5元单环杂环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的6元单环杂环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的7元单环杂环。
在一些实施方式中，R2是任选取代的7-10元双环碳环。
在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的7-10元双环杂羧基环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的7元双环杂羧基环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的8元双环杂羧基环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的9元双环杂羧基环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的10元双环杂羧基环。
在一些实施方式中，R2是任选取代的苯基。
在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-6元单环杂芳族环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的5元单环杂芳族环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的6元单环杂芳族环。
在一些实施方式中，R2是任选取代的8-10元双环芳族环。
在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元双环杂芳族环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的8元双环杂芳族环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的9元双环杂芳族环。在一些实施方式中，R2是具有独立地选自氮、氧和硫的1、2、3或4个杂原子的任选取代的10元双环杂芳族环。
在一些实施方式中，R2是任选取代的金刚烷基。
在一些实施方式中，R2选自
Figure BDA0003059383220000171
Figure BDA0003059383220000172
Figure BDA0003059383220000181
Figure BDA0003059383220000191
在一些实施方式中，R2选自在下表A中描绘的那些。
如上文一般所定义，R3是H、-OH、卤素、-CN、-C(O)H、-NH2、-NO2、-COOH、-CONH2、-NH-C(O)-O-C1-6脂族、C1-6脂族或-C(O)-C1-6脂族，其中C1-6脂族是任选取代的。
在一些实施方式中，R3是H。在一些实施方式中，R3是卤素。在一些实施方式中，R3是–CN。在一些实施方式中，R3是-C(O)H。在一些实施方式中，R3是-NH2。在一些实施方式中，R3是-NO2。在一些实施方式中，R3是–COOH。在一些实施方式中，R3是-CONH2。在一些实施方式中，R3是-NH-C(O)-O-C1-6脂族，其中C1-6脂族是任选取代的。在一些实施方式中，R3是C1-6脂族，其中C1-6脂族是任选取代的。在一些实施方式中，R3是-C(O)-C1-6脂族，其中C1-6脂族是任选取代的。
在一些实施方式中，R3是–OH。在一些实施方式中，R3是-NH2。在一些实施方式中，R3是-NO2。在一些实施方式中，R3是–COOH。在一些实施方式中，R3是-NH-C(O)-O-C2H5。在一些实施方式中，R3是–CH2-OCH3。
在一些实施方式中，R3选自在下表A中描绘的那些。
如上文一般所定义，L3是键或任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1、2或3个亚甲基单元被–CO-任选地替代。
在一些实施方式中，L3是键。
在一些实施方式中，L3是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1、2或3个亚甲基单元被–CO-任选地替代。在一些实施方式中，L3是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的1个亚甲基单元被–CO-任选地替代。在一些实施方式中，L3是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的2个亚甲基单元被–CO-任选地替代。在一些实施方式中，L3是任选取代的C1-8二价烃链，其中烃链的3个亚甲基单元被–CO-任选地替代。
在一些实施方式中，L3是–CH2-。
在一些实施方式中，L3选自在下表A中描绘的那些。
如上文一般所定义，R4是–NHR、-C(N-R)-NHR、-NH-C(N-R)-NHR、-F或–OH。
在一些实施方式中，R4是–NHR。在一些实施方式中，R4是-C(N-R)-NHR。在一些实施方式中，R4是-NH-C(N-R)-NHR。在一些实施方式中，R4是–F。在一些实施方式中，R4是–OH。
在一些实施方式中，R4是–NH2。在一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0003059383220000211
在一些实施方式中，R4选自在下表A中描绘的那些。
如上文一般所定义，每个R独立地是H、-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-OC1-8烷基、4-7元单环碳环基、-O-(4-7元单环碳环基)、-C(O)-(4-7元单环碳环基)、-C(O)-O-(4-7元单环碳环基)、苯基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)-O-苯基、8-10元双环芳基、-O-(8-10元双环芳基)、-C(O)-(8-10元双环芳基)或-C(O)-O-(8-10元双环芳基)，其中C1-8烷基、4-7元单环碳环基、苯基和8-10元双环芳基中的每一个是任选且独立取代的。
在一些实施方式中，R是H。在一些实施方式中，R是–OH。
在一些实施方式中，R是任选取代的-C1-8烷基。在一些实施方式中，R是任选取代的-OC1-8烷基。在一些实施方式中，R是任选取代的-C(O)-C1-8烷基。在一些实施方式中，R是任选取代的-C(O)-OC1-8烷基。在一些实施方式中，C1-8烷基是C1-6烷基。在一些实施方式中，C1-8烷基是异丙基。在一些实施方式中，C1-8烷基是叔丁基。在一些实施方式中，C1-8烷基是新戊基。
在一些实施方式中，R是任选取代的4-7元单环碳环基。在一些实施方式中，R是任选取代的-O-(4-7元单环碳环基)。在一些实施方式中，R是任选取代的-C(O)-(4-7元单环碳环基)。在一些实施方式中，R是任选取代的-C(O)-O-(4-7元单环碳环基)。在一些实施方式中，4-7元单环碳环基是环戊基。在一些实施方式中，4-7元单环碳环基是环己基。
在一些实施方式中，R是任选取代的苯基。在一些实施方式中，R是任选取代的-O-苯基。在一些实施方式中，R是任选取代的-C(O)-苯基。在一些实施方式中，R是任选取代的-C(O)-O-苯基。
在一些实施方式中，R是任选地取代的8-10元双环芳基。在一些实施方式中，R是任选取代的-O-(8-10元双环芳基)。在一些实施方式中，R是任选取代的-C(O)-(8-10元双环芳基)。在一些实施方式中，R是任选取代的-C(O)-O-(8-10元双环芳基)。
在一些实施方式中，R选自在下表A中描绘的那些。
在一些实施方式中，式I的化合物是式II：
Figure BDA0003059383220000221
其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、-Cy-和R中的每一个单独地以及组合地如上文定义且在本文的实施方式中描述。
在一些实施方式中，式I的化合物选自式II-a至II-f：
Figure BDA0003059383220000222
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、-Cy-和R中的每一个单独地以及组合地如上文定义且在本文的实施方式中描述。
在一些实施方式中，式I的化合物是式III：
Figure BDA0003059383220000231
其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、-Cy-和R中的每一个单独地以及组合地如上文定义且在本文的实施方式中描述。
在一些实施方式中，式I的化合物选自式III-a至III-f：
Figure BDA0003059383220000232
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、-Cy-和R中的每一个单独地以及组合地如上文定义且在本文的实施方式中描述。
在一些实施方式中，式I的化合物是式IV：
Figure BDA0003059383220000241
其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、-Cy-和R中的每一个单独地以及组合地如上文定义且在本文的实施方式中描述。
在一些实施方式中，式I的化合物选自式IV-a至IV-f：
Figure BDA0003059383220000242
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、-Cy-和R中的每一个单独地以及组合地如上文定义且在本文的实施方式中描述。
本发明的示例性化合物在下表A中列出。
表A：示例性化合物
Figure BDA0003059383220000243
Figure BDA0003059383220000251
Figure BDA0003059383220000261
Figure BDA0003059383220000271
Figure BDA0003059383220000281
Figure BDA0003059383220000291
Figure BDA0003059383220000301
Figure BDA0003059383220000311
Figure BDA0003059383220000321
Figure BDA0003059383220000331
Figure BDA0003059383220000341
Figure BDA0003059383220000351
Figure BDA0003059383220000361
Figure BDA0003059383220000371
Figure BDA0003059383220000381
Figure BDA0003059383220000391
Figure BDA0003059383220000401
Figure BDA0003059383220000411
Figure BDA0003059383220000421
Figure BDA0003059383220000431
Figure BDA0003059383220000441
Figure BDA0003059383220000451
Figure BDA0003059383220000461
Figure BDA0003059383220000471
Figure BDA0003059383220000481
Figure BDA0003059383220000491
Figure BDA0003059383220000501
Figure BDA0003059383220000511
Figure BDA0003059383220000521
Figure BDA0003059383220000531
Figure BDA0003059383220000541
Figure BDA0003059383220000551
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在1uM下定义％抑制(I)范围：
0％≤I<25％＝A；
25％≤I<50％＝B；
50％≤I<75％＝C；
75％≤I≤100％＝D。
在一些实施方式中，本发明提供了在以上表A中列出的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本发明提供了在以下实施例中描述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本发明的化合物不是：
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4.用途、制剂和给药：
药学上可接受的组合物
根据另一种实施方式，本发明提供了包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。本发明的组合物中的化合物的量使得有效地可测量地抑制生物样品或患者中的Matriptase 2或其突变体。在某些实施方式中，本发明的组合物中的化合物的量使得有效地可测量地抑制生物样品或患者中的Matriptase 2或其突变体。在某些实施方式中，配制本发明的组合物以用于向需要这样的组合物的患者给药。在一些实施方式中，配制本发明的组合物以用于向患者口服给药。
如本文所用的，术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，以及最优选地是人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其配制的化合物的药理活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可以用于本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指在向接受者给药后，能够直接或间接地提供本发明的化合物或其抑制性活性的代谢物或残余物的本发明的化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其他衍生物。
如本文所用的，术语“其抑制性活性的代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是Matriptase 2或其突变体的抑制剂。
本发明的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入型药库给药。如本文所用的，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内给药。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制这些混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规地用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物用于可注射制剂中，天然的药学上可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化形式也是如此。这些油溶液或混悬剂还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，诸如通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)的羧甲基纤维素或类似的分散剂。出于配制的目的，也可以使用其他通常使用的表面活性剂，诸如Tweens、Spans和其他乳化剂或生物利用度增强剂，其通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液口服给药。在用于口服用途的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于胶囊剂形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当用于口服用途需要水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
替代地，本发明的药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式来给药用于直肠给药。这些可以通过将剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体，以及因此将在直肠中熔化以释放药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部给药，尤其是当治疗的目标包括通过局部施用容易接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。对于这些区域或器官中的每一个，合适的局部制剂是容易制备的。
下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠剂制剂而进行。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部施用，可以将提供的药学上可接受的组合物配制在包含悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏剂中。用于本发明的化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。替代地，可以将提供的药学上可接受的组合物配制在包含悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或霜剂中。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科用途，可以将提供的药学上可接受的组合物配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粒化混悬剂，或者优选地配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，该盐水具有或不具有防腐剂，诸如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)。替代地，对于眼科用途，可以将药学上可接受的组合物配制在软膏剂，诸如凡士林中。
本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻用气溶胶或吸入给药。这样的组合物是根据药物制剂领域中众所周知的技术制备的，并且可以使用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂作为盐水中的溶液来制备。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物被配制用于口服给药。这样的制剂可以与食物一起或不与食物一起给药。在一些实施方式中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起给药。在其他实施方式中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起给药。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明的化合物的量将取决于所治疗的宿主、具体给药模式而变化。优选地，应当配制提供的组合物，使得可以向接受这些组合物的患者给药0.01-100mg/kg体重/天的剂量的抑制剂。
还应当理解，任何具体患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合以及治疗医师的判断和所治疗的具体疾病的严重程度。组合物中的本发明的化合物的量也将取决于组合物中的具体化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所述的化合物和组合物通常用于抑制Matriptase 2或其突变体。
可以在体外、体内或细胞系中测定在本发明中用作Matriptase 2或其突变体的抑制剂的化合物的活性。体外测定包括确定对Matriptase 2或其突变体的抑制的测定。可供选择的体外测定定量了抑制剂与Matriptase 2或其突变体结合的能力。用于测定在本发明用作Matriptase 2或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件在下文的实施例中列出。
如本文所用的，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、缓解、延迟疾病或疾患或其一种或多种症状的发作或抑制疾病或疾患或其一种或多种症状的进展，如本文所述的。在一些实施方式中，可以在已经患一种或多种症状之后给药治疗。在其他实施方式中，可以在不存在症状的情况下给药治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体给药治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感性因素)。症状已经解决之后也可以继续治疗，例如预防或延迟其复发。
如本文所用的，如本文所用的术语“低铁调素”疾患、疾病和/或病症意指其中已知是绝对或相对的铁调素缺乏症起作用的或其中增加铁调素可以是在治疗上有用的任何疾病或其他有害病症。
提供的化合物是Matriptase 2或其突变体的抑制剂，以及因此用于治疗低铁调素疾患、疾病和/或病症。因此，在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗低铁调素疾患、疾病和/或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
不希望受任何特定理论的束缚，发现对Matriptase-2的抑制导致增加肝脏的铁调素生产。因此，在一些实施方式中，本发明提供了用于增加患者肝脏的铁调素生产的方法，该方法包括向患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗患者中的绝对和/或相对铁调素缺乏症的方法，该方法包括向患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗患者中的铁调素生产不足的方法，该方法包括向患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗患者中的过量或增加的铁吸收或积累的方法，该方法包括向患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物以增加肝脏的铁调素生产的步骤。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗患者中的无效性红细胞发生的方法，该方法包括向患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗一种或多种铁过载疾患、疾病和/或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用的，术语“铁过载疾患、疾病和/或病症”是指与过量铁水平或铁过载相关的病症、疾病或疾患。血流中大量的游离铁会导致细胞损伤，尤其是在肝脏、心脏和内分泌腺中。过量铁的原因可能是遗传的，例如铁过量可能是由遗传病症，诸如1型血色素沉积症(经典的血色素沉积症)、2A或2B型血色素沉积症(幼年型血色素沉积症)、3型血色素沉积症、非洲铁过载、新生儿血色素沉积症、无铜蓝蛋白血症(aceruloplasminemia)或先天性转铁蛋白缺乏症(atransferrinemia)引起的。铁过量的非遗传原因的实例包括饮食铁过载(包括非洲铁过载)、输血性铁过载(由于给患有地中海贫血症或其他先天性血液疾患的患者的输血)、血液透析、慢性肝病(诸如丙型肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎)、迟发性皮肤卟啉症、门腔静脉后分流(post-portacaval shunting)、代谢紊乱过载综合征(dysmetabolic overload syndrome)、铁片剂过量(诸如由儿童服用旨在用于成人的铁片剂引起的铁片剂过量)或任何其他急性或慢性铁过载的原因。
在一些实施方式中，铁过载疾患、疾病和/或病症是1型血色素沉积症。在一些实施方式中，铁过载疾患、疾病和/或病症是2a型血色素沉积症。在一些实施方式中，铁过载疾患、疾病和/或病症是2b型血色素沉积症。在一些实施方式中，铁过载疾患、疾病和/或病症是3型血色素沉积症。
在一些实施方式中，铁过载疾患、疾病和/或病症是铁调素缺乏症。在一些实施方式中，铁过载疾患、疾病和/或病症是输血性铁过载。在一些实施方式中，铁过载疾患、疾病和/或病症是非洲铁过载。在一些实施方式中，铁过载疾患、疾病和/或病症是铁过载心肌病。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗一种或多种铁负荷性贫血(ironloading anemia)的方法，该方法包括向有此需要的患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施方式中，铁负荷性贫血是β地中海贫血症、HbE/β地中海贫血症或其其他变型，包括但不限于：重型地中海贫血症、中间型地中海贫血症、轻型地中海贫血症、非输血依赖性地中海贫血症和输血依赖性地中海贫血症。在一些实施方式中，铁负荷性贫血与α地中海贫血症相关和/或由其引起。在一些实施方式中，铁负荷性贫血是I型和/或II型先天性红细胞生成异常性贫血。在一些实施方式中，铁负荷性贫血是丙酮酸激酶缺乏症。在一些实施方式中，铁负荷性贫血是骨髓发育不良，包括但不限于骨髓增生异常综合症(MDS)、RARS和/或SF3B1相关的MDS。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗一种或多种血液疾病、疾患和/或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施方式中，血液疾病、疾患和/或病症是镰状细胞疾病。在一些实施方式中，血液疾病、疾患和/或病症是镰状细胞贫血。在一些实施方式中，血液疾病、疾患和/或病症是真性红细胞增多症。在一些实施方式中，血液疾病、疾患和/或病症是铁粒幼细胞贫血。在一些实施方式中，血液疾病、疾患和/或病症是骨髓移植。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗一种或多种肝病的方法，该方法包括向有此需要的患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施方式中，肝病是乙型肝炎。在一些实施方式中，肝病是丙型肝炎或其他形式的病毒性肝炎。在一些实施方式中，肝病是酒精性肝病。在一些实施方式中，肝病是肝硬化。在一些实施方式中，肝病是肝细胞癌。在一些实施方式中，肝病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗一种或多种代谢性疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施方式中，代谢性疾病是代谢综合征。在一些实施方式中，代谢性疾病是胰岛素抵抗。在一些实施方式中，代谢性疾病是II型糖尿病。在一些实施方式中，代谢性疾病是卟啉症。在一些实施方式中，代谢性疾病是迟发性皮肤卟啉症。在一些实施方式中，代谢性疾病是威尔逊氏症。在一些实施方式中，代谢性疾病是急性铁过量。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗一种或多种神经系统变性疾患的方法，该方法包括向有此需要的患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施方式中，神经系统变性疾患选自由以下组成的组：亨廷顿病(HD)；帕金森病(PD)；肌萎缩侧索硬化(ALS)；额颞痴呆(FTD)；皮质基底节变性(CBD)；进行性核上性麻痹(PSP)；路易体痴呆(DLB)；以及多发性硬化(MS)。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗一种或多种感染性疾病的方法，该方法包括向有此需要的患者给药本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。在一些实施方式中，感染性疾病是嗜铁性(siderophilic)感染。
可以使用有效治疗或减轻低铁调素疾病、疾患和/或病症的严重程度的任何量和任何给药途径，或者有效增加肝脏的铁调素生产的任何量和任何给药途径根据本发明的方法给药化合物和组合物。取决于受试者的物种、年龄和一般状况，疾病或病症的严重程度，具体剂，其给药模式等，所需要的精确量将因受试者而异。本发明的化合物优选地被配制成单位剂型，以易于给药和剂量均匀性。如本文所用的，表述“单位剂型”是指适用于待治疗患者的剂的物理上离散的单位。然而，应理解，本发明的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾患和疾患的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。如本文所用的，术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，以及最优选地是人。
取决于所治疗的疾病或疾患的严重程度，本发明的药学上可接受的组合物可以口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、经颊(buccally)、作为口喷剂或鼻喷剂等向人和其他动物给药。在某些实施方式中，本发明的化合物可以以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg以及优选地约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平一天一次或多次口服或肠胃外给药以获得所需的治疗效果。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和山梨聚糖的脂肪酸酯，以及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬剂或乳剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸用于可注射制剂中。
可注射制剂可以通过以下灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，通常希望减慢皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬剂来实现。然后，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体尺寸和结晶形式。替代地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外给药的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊剂基质来制造可注射的储库形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，可以控制化合物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库型可注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂，这些栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，这些赋形剂或载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，以及因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土粘土，以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、月桂基硫酸钠，以及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂，其使用这样的赋形剂，如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇类等。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳诸如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣来制备。它们可以任选地包含遮光剂，并且也可以是组合物，它们仅或优先地在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂，其使用这样的赋形剂，如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇类等。
活性化合物也可以呈与一种或多种如上所述的赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳诸如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣来制备。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照常规实践，这样的剂型还可包括除惰性稀释剂以外的附加物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且也可以是组合物，它们仅或优先地在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
本发明的化合物的局部或透皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与如可能需要的药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也预期为在本发明的范围内。另外，本发明考虑了透皮贴剂的使用，透皮贴剂具有向身体提供化合物的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过在适当的介质中溶解或分散化合物而制得。吸收促进剂也可以用来增加化合物穿过皮肤的通量。该速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
在一些实施方式中，本发明涉及抑制生物样品中的matriptase 2活性或其突变体的方法，该方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文所用的，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其他体液或其提取物。
取决于待治疗的具体病症或疾病，通常被给药以用于治疗该病症的附加治疗剂也可以存在于本发明的组合物中。如本文所用的，通常被给药以用于治疗具体疾病或病症的附加治疗剂被认为“适于所治疗的疾病或病症”。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗所公开的疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，并且同时或顺序地共同给药有效量的一种或多种附加治疗剂。在一些实施方式中，该方法包括共同给药一种附加治疗剂。在一些实施方式中，该方法包括共同给药两种或更多种附加治疗剂。在一些实施方式中，所公开的化合物和一种或多种附加治疗剂的组合协同作用。在一些实施方式中，附加治疗剂是铁螯合化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，铁螯合化合物或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：地拉罗司(deferasirox)、去铁酮(deferiprone)和去铁胺(deferoxamine)。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗所公开的疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的患者给药有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及铁螯合化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，患者是患有铁过载的患者。在一些实施方式中，患者是患有心脏铁过载或铁过载相关心肌病的患者。在一些实施方式中，铁螯合化合物或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：地拉罗司、去铁酮和去铁胺。
实施例
通用合成方法
如以下实施例中所描绘的，在某些示例性实施方式中，化合物根据以下通用程序制备。应当理解，尽管通用方法描绘了本发明的某些化合物的合成，但是以下通用方法和本领域普通技术人员已知的其他方法可以应用于全部化合物以及这些化合物中的每一种的亚类和种类，如本文所述的。
通用制备模式：
在每个通用程序中使用的通用合成方法遵循并包括使用指定的通用程序合成的化合物的说明。本文所列的特定条件和试剂都不被解释为限制本发明的范围，并且仅出于说明性目的而提供。
本发明的化合物可以通过合成化学方法制成，其实施例在本文中示出。应当理解，可以改变方法中步骤的顺序，可以用试剂、溶剂和反应条件代替特别提到的那些，并且根据需要可以保护和去保护易受攻击的部分。
除非另有说明，否则后处理(work-up)包括在括号内指示的有机相和水性相之间的反应混合物的分配、层的分离和经无水硫酸钠干燥有机层、在减压下过滤和蒸馏溶剂。除非另有说明，否则纯化包括通过通常使用极性合适的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相的硅胶色谱技术的纯化。
以下缩写分别是指以下定义：
ACN–乙腈；br–宽的；℃-摄氏度；CHCl3–氯仿；CD3OD-氘代甲醇；DMSO-d6-氘代二甲基亚砜；DCM–二氯甲烷；DIPEA–二异丙基乙胺；DMF-N,N-二甲基甲酰胺；d–二重峰；dd-双二重峰；EDC.HCl-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；mg-毫克；g–克；h–小时；1H-质子；HCl-盐酸；HPLC-高效液相色谱法；H2-氢气；HOBt-1-羟基苯并三唑；K2CO3–碳酸钾；LCMS-液相色谱质谱法；LiOH.H2O–氢氧化锂一水合物；M–摩尔；MHz–兆赫兹(频率)；MeOH–甲醇；mL-毫升；min–分钟；mol–摩尔；M+-分子离子；M–多重峰；N2–氮气；NH3–氨；NBS–N-溴代琥珀酰亚胺；NCS–N-氯代琥珀酰亚胺；NMR-核磁共振；NaOH-氢氧化钠；RT–室温；s–单峰；t–三重峰；TLC-薄层色谱法；TFA-三氟乙酸；TEA–三乙胺；THF–四氢呋喃；％-百分数；μ-微；以及δ-Δ(Delta)；Zn–锌；mmol-毫摩尔。
除非提及，否则以本领域技术人员众所周知的通用方法进行本发明的化合物的分析。已经参考某些优选的实施方式描述了本发明，通过考虑说明书，其他实施方式对于本领域技术人员将变得显而易见。通过参考以下详细描述了本发明的化合物的分析的实施例进一步定义本发明。
除非另有说明，否则LCMS数据已以+ve模式记录。
对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明范围的情况下，可以对材料和方法两者进行许多修改。
通用合成方案1
Figure BDA0003059383220001671
PG＝任选的保护基团；X＝Br或Cl；X1、X2、R2和R3如式(I)中所定义
实施例1：合成化合物I-1
N-(6-氨基吡啶-3-基)-6-甲脒基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001672
步骤-1：6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向溶解在150mL的N,N-二甲基甲酰胺中的6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.0g，23.34mmol)中添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(6.14g，25.67mmol)和碳酸钾(3.55g，25.67mmol)，并在室温下搅拌8h。反应完成之后，将混合物用冰冷的水淬灭，并过滤出沉淀的产物。因此将获得的固体进一步用水洗涤并在真空下干燥以得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用30-40％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，以得到标题化合物(7.4g)。LCMS:373.1(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
将实施例-1的步骤-1的产物(7.0g，18.8mmol)溶解在四氢呋喃/甲醇/水(1:1:1)的100mL的混合物中，并在室温下添加氢氧化锂(1.57g，65.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物用饱和柠檬酸水性溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取，随后用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，以及然后在真空下蒸发溶剂，以得到标题化合物(5.2g)。LCMS:345.1(M+1)+。
步骤-3：(5-(6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
为了得到反应混合物，向溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中的实施例-1的步骤-2的产物(350mg，1.01mmol)中添加(5-氨基吡啶-2-基)氨基甲酸丁酯(234mg，1.1mmol)、EDCI.HCl(292mg，1.52mmol)、HOBt(137mg，1.01mmol)和DIEA(526mg，4.066mmol)中，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，随后用盐水和水洗涤，并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发以得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，并得到标题化合物(380mg)。LCMS:536.2(M+1)+。
步骤-4：2-((6-氨基吡啶-3-基)氨基甲酰基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
将实施例-1的步骤-3的产物(350mg，0.65mmol)溶解在50mL的乙醇-HCl(在-20℃下将乙醇用HCl气体饱和)中并在室温下在玻璃密封管中保持12h。反应完成之后，将溶剂在真空下蒸发以得到标题化合物(205mg)。LCMS:482.2(M+1)+。
步骤-5：N-(6-氨基吡啶-3-基)-6-甲脒基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将实施例-1的步骤-4的产物(200mg，0.41mmol)溶解在50mL的乙醇-氨(在-70℃下将乙醇用氨气饱和)中并在室温下在钢弹(steel bomb)中保持过夜。反应完成之后，将溶剂在真空下蒸发以得到粗产物，将粗产物通过具有Agilent XDB C18反相柱(21.2x150mm，5微米)的制备型高效液相色谱法仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的30％的乙腈至100％的乙腈(0.1％TFA)，提供了标题化合物(110mg)。LCMS:452.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.98(s,2H),6.93(d,2H),7.22(d,1H),7.51(m,4H),7.81(brs,1H),8.05(m,2H),8.41(s,1H),8.41(s,1H),9.11(brs,2H),9.25(brs,2H),10.75(brs,1H)。
表-1、表-2和表-3中所列的以下化合物是根据方案-1，通过按照与上文针对实施例-1所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–1：
Figure BDA0003059383220001691
Figure BDA0003059383220001701
Figure BDA0003059383220001711
Figure BDA0003059383220001721
Figure BDA0003059383220001731
表–2：
Figure BDA0003059383220001732
Figure BDA0003059383220001741
Figure BDA0003059383220001751
表–3：
Figure BDA0003059383220001761
实施例2：合成化合物I-6。
N-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)-6-甲脒基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001771
步骤-1：4-(6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照在实施例1的步骤-3中所述的程序，将实施例1的步骤-2的产物与4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯一起处理，以得到标题化合物。LCMS:527.2(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-N-(哌啶-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-2的步骤-1的产物(884mg,1.68mmol)用30mL的乙醇-HCl处理，以得到665mg的标题化合物，但是反应在0℃下进行2h。LCMS:427.2(M+1)+。
步骤-3：(3-(4-(6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-2的步骤-2的产物(550mg,1.28mmol)用(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(305mg,1.28mmol)处理，以得到525mg的标题化合物。LCMS:584.3(M+1)+。
步骤-4：2-((1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-2的步骤-3的产物(450mg,0.77mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到215mg的标题化合物。LCMS:530.3(M+1)+。
步骤-5：N-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)-6-甲脒基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-2的步骤-4的产物(200mg,0.37mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到95mg的标题化合物。LCMS:501.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.72(m,2H),1.91(m,4H),2.83(m,2H),3.45(m,2H),3.92(m,1H),5.95(s,2H),7.21(d,2H),7.35(s,1H),7.52(d,1H),7.62(d,2H),7.91(m,4H),8.21(s,1H),8.82(d,1H),9.15(brs,2H),9.24(brs,2H),9.89(brs,1H)；HPLC:95.18％(保留时间＝6.081min)。
实施例3：合成化合物I-7
6-甲脒基-N-(1-(3-胍基丙基)哌啶-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001781
步骤-1：N-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)-6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-2的步骤-2中所述的程序，将实施例-2的步骤-3的产物(550mg,1.28mmol)用20mL的乙醇-HCl处理，以得到520mg的标题化合物。LCMS:484.2(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-N-(1-(3-胍基丙基)哌啶-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将实施例-3的步骤-1的产物(498mg，1.03mmol)溶解在15mL的N,N-二甲基甲酰胺中并用1H-吡唑-1-甲眯盐酸盐(329mg，2.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(452mg，3.50mmol)处理，并将所得混合物在室温下搅拌24h。将溶剂在真空下蒸发，以得到250mg的标题化合物，其无需进一步纯化即原样使用。LCMS:526.2(M+1)+。
步骤-3：2-((1-(3-胍基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-3的步骤-2的产物(250mg,0.47mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到180mg的标题化合物。LCMS:572.3(M+1)+。
步骤-4：6-甲脒基-N-(1-(3-胍基丙基)哌啶-4-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-3的步骤-3的产物(170mg,0.29mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到40mg的标题化合物。LCMS:543.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.72(m,6H),3.01(m,3H),3.18(m,3H),2.98(m,3H),3.96(brs,2H),5.95(s,2H),7.21(d,2H),7.35(s,1H),7.52(d,1H),7.62(d,2H),7.88(m,1H),7.9(d,1H),8.21(s,1H),8.85(d,1H),9.05(brs,2H),9.24(brs,2H),9.89(brs,1H)。
实施例4：合成化合物I-8
N-(1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基)-6-甲脒基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001791
步骤-1：(3-(4-(6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-哌啶-1-基)-3-氧亚基丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-2的步骤-2的产物(553mg,1.3mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(245mg,1.3mmol)一起处理，以得到380mg的标题化合物。LCMS:598.3(M+1)+。
步骤-2：2-((1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-4的步骤-1的产物(304mg,0.51mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到65mg的标题化合物。LCMS:544.2(M+1)+。
步骤-3：N-(1-(3-氨基丙酰基)哌啶-4-基)-6-甲脒基-1-(4-(三氟甲基)-苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-4的步骤-2的产物(167mg,0.28mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到80mg的标题化合物。LCMS:515.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.35(m,2H),1.75(m,2H),2.72(m,4H),2.95(m,4H),3.78(m,1H),5.95(s,2H),7.23(d,2H),7.35(s,1H),7.58(d,1H),7.66(d,2H),7.85(m,2H),8.41(s,1H),8.75(d,1H),9.18(brs,2H),9.35(brs,2H)；HPLC:92.34％(保留时间＝6.841min)。
实施例5：合成化合物I-9
6-甲脒基-N-((1r,4r)-4-(甲基吡啶酰胺基)环己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001801
步骤-1：((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-1的步骤-2的产物(430mg,1.25mmol)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(268mg,1.25mmol)一起处理，以得到520mg的标题化合物。LCMS:541.2(M+1)+。
步骤-2：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-6的步骤-2中所述的程序，将实施例-5的步骤-1的产物(275mg,0.51mmol)用20mL的乙醇-HCl处理，以得到115mg的标题化合物。LCMS:441.2(M+1)+。
步骤-3：6-氰基-N-((1r,4r)-4-(甲基吡啶酰胺基)环己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-5的步骤-2的产物(572mg,1.3mmol)和吡啶甲酸(160mg,1.3mmol)一起处理，以得到420mg的标题化合物。LCMS:546.3(M+1)+。
步骤-4：2-(((1r,4r)-4-(甲基吡啶酰胺基)环己基)氨基甲酰基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-5的步骤-3的产物(275mg,0.51mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到95mg的标题化合物。LCMS:592.2(M+1)+。
步骤-5：6-甲脒基-N-((1r,4r)-4-(甲基吡啶酰胺基)环己基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-5的步骤-4的产物(95mg,0.16mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到20mg的标题化合物。LCMS:563.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,CD3OD):δ1.48(m,4H),1.93(m,4H),3.82(m,2H),5.93(s,2H),7.18(d,3H),7.52(m,4H),7.91(m,2H),8.22(m,2H),8.61(m,1H)；HPLC:97.78％(保留时间＝8.714min)。
实施例6：合成化合物I-20
4-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸
Figure BDA0003059383220001811
步骤-1：6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(710mg,3.31mmol)和氢氧化锂(486mg,11.58mmol)一起处理，以得到480mg的标题化合物。LCMS:187.1(M+1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(6-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-6的步骤-1的产物(480mg,2.56mmol)和叔丁基((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸酯(547mg,2.56mmol)一起处理，以得到325mg的标题化合物。LCMS:383.2(M+1)+。
步骤-3：4-((2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-6-氰基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-6的步骤-2的产物(325mg,0.84mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸(179mg,0.84mmol)一起处理，以得到198mg的标题化合物。LCMS:517.2(M+1)+。
步骤-4：4-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-(乙氧基(亚氨基)甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-6的步骤-3的产物(198mg,0.38mmol)用30mL的乙醇-HCl处理，以得到82mg的标题化合物。LCMS:463.2(M+1)+。
步骤-5：4-((3-氨基-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-6的步骤-4的产物(80mg,0.17mmol)用20mL的乙醇-NH3处理，以得到14mg的标题化合物。LCMS:434.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32(m,4H),1.83(m,4H),2.95(m,1H),3.63(m,1H),5.91(s,2H),7.11(d,2H),7.27(s,1H),7.52(d,1H),7.80(m,5H),8.19(s,1H),8.62(d,1H),9.11(brs,2H),9.25(brs,2H),12.91(brs,1H)；HPLC:90.14％(保留时间＝4.327min)。
实施例7：合成化合物I-21
4-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA0003059383220001821
步骤-1：4-((2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-6-氰基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-6的步骤-2的产物(300mg,0.78mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(177mg,0.78mmol)一起处理，以得到380mg的标题化合物。LCMS:531.2(M+1)+。
步骤-2：4-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-(乙氧基(亚氨基)甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-7的步骤-1的产物(350mg,0.65mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到153mg的标题化合物。LCMS:477.2(M+1)+。
步骤-3：4-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-7的步骤-2的产物(150mg,0.28mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到42mg的标题化合物。LCMS:448.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32(m,4H),1.82(m,4H),2.96(m,1H),3.52(m,1H),3.81(m,3H),5.96(s,2H),7.13(d,2H),7.32(s,1H),7.55(d,1H),7.82(m,5H),8.19(s,1H),8.65(d,1H),9.24(brs,3H)；HPLC:96.693％(保留时间＝5.524min)。
实施例8：合成化合物I-22。
4-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)-苯甲酸乙酯
Figure BDA0003059383220001831
通过按照在实施例7的步骤-1至步骤-3中所述的程序，使用4-(溴甲基)苯甲酸乙酯制备该化合物。LCMS:462.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32(m,3H),1.41(m,4H),1.82(m,4H),2.96(m,1H),3.52(m,1H),4.26(m,2H),5.96(s,2H),7.13(d,2H),7.32(s,1H),7.86(m,6H),8.21(s,1H),8.62(d,1H),9.24(brs,3H)；HPLC:96.18％(保留时间＝4.601min)。
实施例9：合成化合物I-23
4-((3-氨基-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)-甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0003059383220001832
步骤-1：((1r,4r)-4-(6-氰基-3-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
将实施例-6的步骤-2的产物(535mg,1.39mmol)溶解在10mL的乙酸中，并将其冷却至0℃。添加硝酸铜(II)三水合物(401mg，1.66)并搅拌3h。将反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取，随后用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，以得到粗产物，将该粗产物用柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用己烷:乙酸乙酯(7:3)洗脱进行纯化，得到310mg的标题化合物。LCMS:428.2(M+1)+。
步骤-2：4-((2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-6-氰基-3-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-9的步骤-1的产物(310mg,0.72mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(174mg,0.72mmol)一起处理，以得到213mg的标题化合物。LCMS:590.2(M+1)+。
步骤-3：4-((3-氨基-2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-6-氰基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸乙酯
将实施例-9的步骤-2的产物(200mg，0.33mmol)溶解在10mL的冰乙酸中，并在室温下分批添加锌(107mg，1.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。将内容物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空下浓缩，以得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用己烷:乙酸乙酯(6:4)洗脱进行纯化，并得到标题化合物(152mg)。LCMS:560.3(M+1)+。
步骤-4：4-((3-氨基-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-(乙氧基(亚氨基)甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-9的步骤-3的产物(150mg,0.27mmol)用40mL的乙醇-HCl处理，以得到111mg的标题化合物。LCMS:506.3(M+1)+。
步骤-5：4-((3-氨基-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-9的步骤-4的产物(108mg,0.21mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到29mg的标题化合物。LCMS:477.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32(m,3H),1.41(m,5H),1.85(m,4H),3.0(m,1H),3.62(m,2H),4.26(m,2H),3.62(m,2H),7.12(d,2H),7.42(m,1H),7.76(m,5H),7.88(d,1H),8.42(m,2H),8.85(brs,2H),9.19(brs,2H)。
实施例10：合成化合物I-28
N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-6-甲脒基-1-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001841
步骤-1：6-氰基-1-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2500mg,11.67mmol)和(2-溴乙基)苯(2160mg,11.67mmol)一起处理，以得到3100mg的标题化合物。LCMS:319.1(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-1-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例-10的步骤-1的产物(3000mg,9.42mmol)和氢氧化锂(792mg,32.97mmol)一起处理，以得到2100mg的标题化合物。LCMS:291.1(M+1)+。
步骤-3：4-(6-氰基-1-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-10的步骤-2的产物(390mg,1.34mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(205mg,1.5mmol)一起处理，以得到378mg的标题化合物。LCMS:473.2(M+1)+。
步骤-4：6-氰基-1-苯乙基-N-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-2的步骤-2中所述的程序，将实施例-10的步骤-3的产物(350mg,0.73mmol)用20mL的乙醇-HCl处理，以得到212mg的标题化合物。LCMS:373.2(M+1)+。
步骤-5：(2-(4-(6-氰基-1-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-10的步骤-4的产物(200mg,0.53mmol)和(2-溴甲基)氨基甲酸叔丁酯(118mg,0.53mmol)一起处理，以得到226mg的标题化合物。LCMS:516.3(M+1)+。
步骤-6：2-((1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1-苯乙基-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-10的步骤-5的产物(220mg,0.42mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到105mg的标题化合物。LCMS:462.3(M+1)+。
步骤-7：N-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)-6-甲脒基-1-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-10的步骤-6的产物(105mg,0.22mmol)用50mL的乙醇-NH3处理，以得到43mg的标题化合物。LCMS:433.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.62(m,2H),1.19(m,2H),2.12(m,3H),3.00(m,4H),3.33(m,4H),3.62(m,2H),4.12(m,1H),4.81(m,2H),7.35(m,3H),7.51(d,1H),7.85(d,1H),8.05(m,2H),8.70(m,1H),9.07(brs,2H),9.24(brs,2H),9.91(brs,1H)；HPLC:94.7％(保留时间＝4.194min)。
实施例11：合成化合物I-29
N-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)-6-甲脒基-1-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001861
步骤-1：(3-(4-(6-氰基-1-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-10的步骤-4的产物(380mg,1.01mmol)和(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(239mg,1.01mmol)一起处理，以得到350mg的标题化合物。LCMS:530.3(M+1)+。
步骤-2：2-((1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1-苯乙基-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-11的步骤-1的产物(350mg,0.66mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到253mg的标题化合物。LCMS:476.3(M+1)+。
步骤-3：N-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)-6-甲脒基-1-苯乙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-11的步骤-2的产物(250mg,0.55mmol)用50mL的乙醇-NH3处理，以得到135mg的标题化合物。LCMS:447.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.62(m,2H),1.19(m,4H),2.85(m,4H),3.05(m,6H),4.05(m,1H),4.73(m,2H),7.15(m,5H),7.51(d,1H),7.85(m,3H),8.15(d,1H),8.70(d,1H),9.07(brs,2H),9.24(brs,2H),9.69(brs,1H)。
实施例12：合成化合物I-33
3-氨基-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(4-(三氟甲基)-苯乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001862
步骤-1：((1r,4r)-4-(6-氰基-3-硝基-1-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-9的步骤-1的产物(580mg,1.35mmol)和1-(2-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯(340mg,1.35mmol)一起处理，以得到550mg的标题化合物。LCMS:600.2(M+1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(3-氨基-6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苯乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-9的步骤-3中所述的程序，将实施例-12的步骤-1的产物(455mg,0.75mmol)和锌(246mg,3.79mmol)一起处理，以得到345mg的标题化合物。LCMS:570.3(M+1)+。
步骤-3：乙基-3-氨基-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-1-(4-(三氟甲基)-苯乙基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-12的步骤-2的产物(345mg,0.60mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到180mg的标题化合物。LCMS:516.2(M+1)+。
步骤-4：3-氨基-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(4-(三氟甲基)-苯乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-12的步骤-3的产物(180mg,0.34mmol)用50mL的乙醇-NH3处理，以得到65mg的标题化合物。LCMS:487.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.38(m,4H),1.92(m,4H),2.93(m,3H),3.05(m,1H),3.75(m,3H),3.72(m,1H),4.65(m,2H),7.35(m,3H),7.59(d,2H),7.82(m,3H),8.52(d,1H),8.89(brs,2H),9.19(brs,2H)；HPLC:95.67％(保留时间＝4.682min)。
实施例13：合成化合物I-36
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1-((3-(3-氨基丙酰胺基)苯基)磺酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001871
步骤-1：6-氰基-1-((3-硝基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(780mg,3.64mmol)和3-硝基苯-1-磺酰氯(2011mg,9.1mmol)一起处理，以得到660mg的标题化合物。LCMS:401.1(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-1-((3-硝基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例-13的步骤-1的产物(550mg,1.37mmol)和氢氧化锂(201mg,4.79mmol)一起处理，以得到425mg的标题化合物。LCMS:372.1(M+1)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-(6-氰基-1-((3-硝基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-13的步骤-2的产物(400mg,1.07mmol)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(230mg,1.07mmol)一起处理，以得到368mg的标题化合物。LCMS:568.2(M+1)+。
步骤-4：((1r,4r)-4-(1-((3-氨基苯基)磺酰基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例9的步骤-3中所述的程序，将实施例-13的步骤-3的产物(360mg,0.63mmol)用锌(205mg,3.16mmol)处理，以得到210mg的标题化合物。LCMS:538.2(M+1)+。
步骤-5：((1r,4r)-4-(1-((3-(3-(氨基甲酸叔丁酯)-丙酰胺基)苯基)磺酰基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-13的步骤-4的产物(200mg,0.37mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(70mg,0.37mmol)一起处理，以得到185mg的标题化合物。LCMS:709.3(M+1)+。
步骤-6：乙基-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-1-((3-(3-氨基丙酰胺基)苯基)-磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-1的步骤-5的产物(185mg,0.26mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到88mg的标题化合物。LCMS:555.2(M+1)+。
步骤-7：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1-((3-(3-氨基丙酰胺基)苯基)磺酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-13的步骤-6的产物(85mg,0.15mmol)用50mL的乙醇-NH3处理，以得到18mg的标题化合物。LCMS:526.2(M+1)+。
通用合成方案2：
Figure BDA0003059383220001891
实施例14：合成化合物I-40
6-甲脒基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001892
步骤-1：6-氰基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.5g,16.33mmol)和((2-溴甲基)磺酰基)苯(4.68mg,16.33mmol)一起处理，以得到5.2g的标题化合物。LCMS:383.1(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例-14的步骤-1的产物(5.1g,13.33mmol)和氢氧化锂(1.12g,46.65mmol)一起处理，以得到4.1g的标题化合物。LCMS:355.1(M+1)+。
步骤-3：6-氰基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-14的步骤-2的产物(578mg,1.63mmol)和3-(三氟甲基)苯胺(262mg,1.63mmol)一起处理，以得到645mg的标题化合物。LCMS:498.1(M+1)+。
步骤-4：6-(N'-羟基甲脒基)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-N-(3-(三氟甲基)-苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将实施例-14的步骤-3的产物(550mg，1.10mmol)溶解在10mL的乙醇中，并添加羟胺水性溶液(1.3mL)，并将所得混合物在80℃下回流4h。将溶剂在真空下蒸发，以得到标题化合物(425mg)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:531.1(M+1)+。
步骤-5：6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将实施例-14的步骤-4的产物(570mg，1.07mmol)溶解在5mL的乙酸中，并添加乙酸酐(0.87mg，8.56mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将溶剂在真空下蒸发，以得到标题化合物(560mg)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:573.1(M+1)+。
步骤-6：6-甲脒基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将实施例-14的步骤-5的产物(450mg，0.78mmol)溶解在5mL的乙酸中，并分批添加锌(408mg，6.24mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将所得滤液在真空下浓缩，以得到粗产物，将粗产物用反相制备型HPLC进行纯化，并得到标题化合物(275mg)。LCMS:573.1(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ4.00(m,2H),4.92(m,2H),7.45(s,1H),7.49(m,2H),7.59(m,3H),7.63(m,1H),7.90(m,3H),7.96(m,2H),8.21(s,1H),9.09(brs,2H),9.32(brs,2H),10.76(s,1H)；HPLC:97.32％(保留时间＝3.595min)。
表-4中所列的以下化合物是根据方案-2，通过按照与上文针对实施例-14所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–4：
Figure BDA0003059383220001901
Figure BDA0003059383220001911
Figure BDA0003059383220001921
实施例15：合成化合物I-55
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-3-硝基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001931
步骤-1：叔丁基-((1r,4r)-4-(6-氰基-3-硝基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)氨基甲酸酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-9的步骤-1的产物(688mg,1.60mmol)和((2-溴乙基)磺酰基)苯(395mg,1.60mmol)一起处理，以得到780mg的标题化合物。LCMS:596.2(M+1)+。
步骤-2：乙基-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-3-硝基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-15的步骤-1的产物(650mg,1.09mmol)用60mL的乙醇-HCl处理，以得到380mg的标题化合物。LCMS:542.2(M+1)+。
步骤-3：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-3-硝基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-15的步骤-2的产物(250mg,0.46mmol)用50mL的乙醇-NH3处理，以得到135mg的标题化合物。LCMS:513.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.21(m,2H),1.38(m,2H),1.85(m,4H),3.05(m,1H),3.55(m,1H),4.01(m,2H),4.55(m,2H),7.65(m,2H),7.81(m,6H),8.20(brs,1H),8.52(d,1H),9.12(d,1H),8.25(brs,2H),9.45(brs,2H)。
实施例16：合成化合物I-56
3-氨基-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001941
步骤-1：((1r,4r)-4-(3-氨基-6-氰基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-9的步骤-3中所述的程序，将实施例-15的步骤-1的产物(335mg,0.56mmol)和锌(182mg,2.80mmol)一起处理，以得到180mg的标题化合物。LCMS:566.2(M+1)+。
步骤-2：3-氨基-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-16的步骤-1的产物(175mg,0.30mmol)用40mL的乙醇-HCl处理，以得到105mg的标题化合物。LCMS:512.2(M+1)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-(3-氨基-6-甲脒基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-16的步骤-2的产物(105mg,0.20mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到43mg的标题化合物。LCMS:483.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.45(m,4H),1.91(m,4H),3.08(m,1H),3.52(m,1H),3.79(m,2H),4.67(m,2H),7.37(d,1H),7.65(m,2H),7.73(m,2H),7.83(m,6H),7.91(d,1H),9.12(brs,2H),9.28(brs,2H)。
实施例17：合成化合物I-17
(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-((Z)-N'-羟基甲脒基)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003059383220001951
步骤-1：((1r,4r)-4-(3-(乙基氨基甲酸酯)-6-氰基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-16的步骤-1的产物(630mg,1.11mmol)和氯甲酸乙酯(119mg,1.11mmol)一起处理，以得到553mg的标题化合物。LCMS:638.3(M+1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(3-(乙基氨基甲酸酯)-6-((Z)-N'-羟基甲脒基)-1-(2-(苯基磺酰基)-乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-14的步骤-4中所述的程序，将实施例-17的步骤-1的产物(540mg,0.84mmol)和羟胺水溶液(2.7mL)一起处理，以得到329mg的标题化合物。LCMS:671.3(M+1)+。
步骤-3：(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-((Z)-N'-羟基甲脒基)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸乙酯
按照在实施例-2的步骤-2中所述的程序，将实施例-17的步骤-2的产物(315mg,0.46mmol)用30mL的乙醇-HCl处理，以得到180mg的标题化合物。LCMS:571.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.45(m,7H),1.91(m,4H),3.08(m,1H),3.52(m,1H),3.89(m,2H),4.67(m,2H),7.37(d,1H),7.56(m,3H),7.73(m,2H),7.83(m,5H),8.05(d,1H),8.93(brs,1H),11.11(brs,1H),12.80(brs,1H)；HPLC:90.09％(保留时间＝4.488min)。
实施例18：合成化合物I-58
3-氨基-6-甲脒基-N-(环己基甲基)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001961
步骤-1：6-氰基-N-(环己基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-6的步骤-1的产物(1.0g,5.34mmol)和环己基甲胺(603mg,5.34mmol)一起处理，以得到1.25g的标题化合物。LCMS:282.2(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-N-(环己基甲基)-3-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-9的步骤-1中所述的程序，将实施例-18的步骤-1的产物(610mg,2.16mmol)和硝酸铜(II)三水合物(622mg,2.59mmol)一起处理，以得到352mg的标题化合物。LCMS:327.1(M+1)+。
步骤-3：6-氰基-N-(环己基甲基)-3-硝基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-18的步骤-2的产物(345mg,1.05mmol)和((2-溴乙基)磺酰基)苯(389mg,1.57mmol)一起处理，以得到356mg的标题化合物。LCMS:495.2(M+1)+。
步骤-4：3-氨基-6-氰基-N-(环己基甲基)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-9的步骤-3中所述的程序，将实施例-18的步骤-3的产物(350mg,0.70mmol)和锌(229mg,3.5mmol)一起处理，以得到195mg的标题化合物。LCMS:465.2(M+1)+。
步骤-5：3-氨基-2-((环己基甲基)氨基甲酰基)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-18的步骤-4的产物(190mg,0.40mmol)用乙醇-HCl处理，以得到133mg的标题化合物。LCMS:511.2(M+1)+。
步骤-6：3-氨基-6-甲脒基-N-(环己基甲基)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-18的步骤-5的产物(125mg,0.24mmol)用乙醇-NH3处理，以得到38mg的标题化合物。LCMS:482.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.92(m,2H),1.11(m,3H),1.52(m,1H),1.66(m,4H),3.08(m,2H),3.77(m,2H),4.67(m,2H),5.03(brs,2H),7.37(d,1H),7.60(m,2H),7.73(m,2H),7.83(m,2H),7.91(d,2H),8.10(m,1H),8.92(brs,2H),9.25(brs,2H)；HPLC:93.49％(保留时间＝6.417min)。
实施例19：合成化合物I-59
6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220001971
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例1的步骤-1中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.0g,18.67mmol)和4-(溴甲基)苯甲酰胺(4.8g,22.4mmol)一起处理，以得到5.26g的标题化合物。LCMS:348.1(M+1)+。
步骤-2：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例1的步骤-2中所述的程序，将实施例19的步骤-1的产物(1.2g,3.44mmol)和氢氧化锂(505mg,12.04mmol)一起处理，以得到882mg的标题化合物。LCMS:320.1(M+1)+。
步骤-3：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例1的步骤-3中所述的程序，将实施例19的步骤-2的产物(500mg,1.56mmol)和4-氟苯胺(174mg,1.56mmol)一起处理，以得到385mg的标题化合物。LCMS:413.1(M+1)+。
步骤-4：1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(4-氟苯基)-6-(N'-羟基甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例40的步骤-4中所述的程序，将实施例19的步骤-3的产物(360mg,0.87mmol)和羟胺水溶液(1.8mL)一起处理，以得到310mg的标题化合物。LCMS:446.2(M+1)+。
步骤-5：6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例14的步骤-5中所述的程序，将实施例19的步骤-4的产物(285mg,0.64mmol)和乙酸酐(261mg,2.56mmol)一起处理，以得到240mg的标题化合物。LCMS:488.2(M+1)+。
步骤-6：6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例14的步骤-6中所述的程序，将实施例19的步骤-5的产物(230mg,0.47mmol)和锌(125mg,1.89mmol)一起处理，以得到128mg的标题化合物。LCMS:430.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.94(s,2H),7.10(d,2H),7.18(m,2H),7.34(brs,1H),7.52(brs,1H),7.57(d,1H),7.74(m,4H),7.89(brs,1H),7.98(d,1H),8.21(brs,1H),9.01(brs,2H),9.27(s,2H),10.65(brs,1H)；HPLC:98.09％(保留时间＝3.018min)。
表-5和表-6中所列的以下化合物是根据方案-2，通过按照与上文针对实施例-19所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–5：
Figure BDA0003059383220001981
Figure BDA0003059383220001991
Figure BDA0003059383220002001
Figure BDA0003059383220002011
Figure BDA0003059383220002021
Figure BDA0003059383220002031
Figure BDA0003059383220002041
Figure BDA0003059383220002051
Figure BDA0003059383220002061
Figure BDA0003059383220002071
Figure BDA0003059383220002081
Figure BDA0003059383220002091
Figure BDA0003059383220002101
Figure BDA0003059383220002111
Figure BDA0003059383220002121
Figure BDA0003059383220002131
Figure BDA0003059383220002141
表–6：
Figure BDA0003059383220002142
Figure BDA0003059383220002151
Figure BDA0003059383220002161
实施例20：合成化合物I-103。
6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002162
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例1的步骤-3中所述的程序，将实施例19的步骤-2的产物(500mg,1.56mmol)和N,1-二甲基吡咯烷-3-胺(178mg,1.56mmol)一起处理，以得到385mg的标题化合物。LCMS:413.1(M+1)+。
步骤-2：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-(N'-羟基甲脒基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例14的步骤-4中所述的程序，将实施例20的步骤-1的产物(360mg,0.87mmol)和羟胺水溶液(1.7mL)一起处理，以得到310mg的标题化合物。LCMS:448.2(M+1)+。
步骤-3：6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例14的步骤-5中所述的程序，将实施例20的步骤-2的产物(280mg,0.62mmol)和乙酸酐(260mg,2.54mmol)一起处理，以得到240mg的标题化合物。LCMS:491.2(M+1)+。
步骤-4：6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例14的步骤-6中所述的程序，将实施例20的步骤-3的产物(230mg,0.46mmol)和锌(125mg,1.89mmol)一起处理，以得到108mg的标题化合物。LCMS:433.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.94(m,2H),2.40(m,2H),2.60(m,2H),2.94(s,3H),3.05(s,3H),5.76(m,2H),7.00(d,1H),7.20(d,2H),7.26(brs,1H),7.58(d,1H),7.83(d,2H),7.92(d,1H),8.17(m,1H)；HPLC:94.31％(保留时间＝4.429min)。
实施例21：合成化合物I-117
1-(4-氨基甲酰基苄基)-N2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2,6-二甲酰胺
Figure BDA0003059383220002171
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-19的步骤-2的产物(500mg,1.56mmol)和3-(吡咯烷-1-基)苯胺(254mg,1.56mmol)一起处理，以得到520mg的标题化合物。LCMS:464.2(M+1)+。
步骤-2：1-(4-氨基甲酰基苄基)-N2-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2,6-二甲酰胺
向实施例-21的步骤-1的产物(250mg，0.53mmol)在5mL的甲醇和水(1:1)的混合物中的溶液中添加固体氢氧化钠(65mg，1.6mmol)。将反应在50℃下搅拌。反应完成后，将反应混合物浓缩以去除甲醇，并用2N HCl酸化。将水性混合物用乙酸乙酯萃取并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发以得到粗产物，将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，并得到120mg的标题化合物。LCMS:482.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.93(m,4H),3.20(m,4H),5.94(s,2H),6.30(d,2H),6.99(m,6H),7.22(d,2H),7.42(s,1H),7.69(m,4H),7.87(brs,1H),7.97(brs,1H),8.11(s,1H),10.26(brs,1H)；HPLC:98.46％(保留时间＝6.85min)。
通用合成方案-2A：
Figure BDA0003059383220002181
R4'是R4的适当的部分取代基；R4如式(I)中所定义
实施例22：合成化合物I-118
((1-(4-氨基甲酰基苄基)-2-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003059383220002182
步骤-1：((1-(4-氨基甲酰基苄基)-2-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸甲酯
将化合物I-90(300mg，0.64mmol)和碳酸钾(355mg，2.57mmol)溶解在10mL的DMF中，并在0℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(95mg，0.96mmol)且在室温下将混合物搅拌8h。反应完成之后，将混合物用冰冷的水淬灭并用乙酸乙酯萃取随后用盐水萃取并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发，以得到粗产物，将该粗产物用反相HPLC进行纯化，并得到标题化合物(120mg，产率：70％-80％)。LCMS:539.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.92(m,4H),3.18(m,4H),3.61(s,3H),5.96(s,2H),6.49(d,2H),7.07(d,2H),7.30(brs,1H),7.39(s,1H),7.50(d,2H),7.73(d,2H),7.80(s,2H),7.87(brs,1H),8.24(s,1H),9.20(brs,2H),10.22(brs,1H)；HPLC:97.37％(保留时间＝3.765min)。
表-7中所列的以下化合物是根据方案-2，随后是方案-2A，通过按照与上文针对实施例-22所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–7：
Figure BDA0003059383220002191
Figure BDA0003059383220002201
Figure BDA0003059383220002211
实施例23：合成化合物I-135
1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-(N'-(2-(二甲基氨基)乙酰氧基)甲脒基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002221
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-19的步骤-2的产物(500mg,1.56mmol)和3-(吡咯烷-1-基)苯胺(254mg,1.56mmol)一起处理，以得到520mg的标题化合物。LCMS:464.2(M+1)+。
步骤-2：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-(N'-羟基甲脒基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-14的步骤-4中所述的程序，将实施例-23的步骤-1的产物(500mg,0.24mmol)和羟胺水溶液(0.063mL)一起处理，以得到350mg的标题化合物。LCMS:497.2(M+1)+。
步骤-3：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-(N'-(2-(二甲基氨基)乙酰氧基)甲脒基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃下，向N,N-二甲基甘氨酸(45mg，0.44mmol)、三乙胺(66mg，0.66mmol)在10mL的四氢呋喃中的溶液中添加氯甲酸异丁酯(60mg，0.44mmol)并搅拌2h，随后添加实施例-23的步骤-2的产品(220mg，0.44mmol)并在室温下搅拌8h。反应完成之后，将溶剂在真空下蒸发，以得到粗产物，将该粗产物用反相HPLC进行纯化，并得到标题化合物(85mg，产率：20％-30％)。LCMS:582.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.95(m,4H),2.54(s,6H),3.18(m,6H),5.84(brs,2H),5.92(s,2H),6.29(d,2H),7.02(m,2H),7.09(m,3H),7.29(brs,1H),7.40(s,1H),7.52(d,1H),7.68(m,3H),7.84(m,2H),9.61(brs,1H),10.19(brs,1H)；HPLC:93.11％(保留时间＝3.869min)。
实施例24：合成实施例I-136
1-(4-氨基甲酰基苄基)-N2-(3-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吲哚-2,6-二甲酰胺
Figure BDA0003059383220002231
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-(3-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-19的步骤-2的产物(1.2g，3.76mmol)和3-(吡啶-2-基)苯胺(640mg，3.76mmol)一起处理，以得到1230mg的标题化合物。LCMS:472.2(M+1)+。
步骤-2：1-(4-氨基甲酰基苄基)-N2-(3-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吲哚-2,6-二甲酰胺
按照在实施例-21的步骤-2中所述的程序，将实施例-24的步骤-1的产物(150mg,0.31mmol)和氢氧化钠(38mg,0.93mmol)一起处理，以得到300mg的标题化合物。LCMS:490.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.98(s,2H),7.10(d,2H),7.30(brs,1H),7.35(brs,1H),7.40(m,1H),7.50(m,1H),7.54(s,1H),7.70(m,8H),7.96(m,3H),8.13(s,1H),8.54(s,1H),8.69(d,1H),10.63(brs,1H)；HPLC:99.42％(保留时间＝6.151min)。
实施例25：合成化合物I-149
1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-(N'-甲氧基甲脒基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002232
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-(N'-甲氧基甲脒基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃下，向实施例-23的步骤-2的产物(300mg，0.6mmol)在10mL的二噁烷中的溶液中逐滴添加0.7N的氢氧化钠(25mg，0.6mmol)水性溶液并搅拌10分钟，随后在相同温度下逐滴添加硫酸二甲酯(1860mg，10mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌4h。将溶剂在真空下蒸发以得到粗产物，将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，并得到35mg的标题化合物。LCMS:511.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.95(m,4H),3.16(m,7H),5.95(s,2H),6.29(d,1H),7.80(br,2H),7.00(s,1H),7.06(m,2H),7.20(m,3H),7.29(s,1H),7.75(d,3H),7.84(m,2H),10.22(s,1H)。
实施例26：合成化合物I-157
(R)-(1-(((氨基(1-(4-氨基甲酰基苄基)-2-((3-(吡咯烷-1-基)苯基)-氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)亚甲基)氨基)氧基)-3-甲基-1-氧亚基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003059383220002241
步骤-1：(R)-(1-(((氨基(1-(4-氨基甲酰基苄基)-2-((3-(吡咯烷-1-基)苯基)-氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)亚甲基)氨基)氧基)-3-甲基-1-氧亚基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-23的步骤-3中所述的程序，将实施例-23的步骤-2的产物(230mg,0.46mmol)和(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(100mg,0.46mmol)一起处理，以得到60mg的标题化合物。LCMS:696.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.90(m,6H),1.41(s,9H),1.95(m,4H),3.18(m,4H),4.04(m,1H),5.95(s,2H),6.28(d,1H),6.84(brs,1H),6.97(s,1H),7.06(d,1H),7.11(m,2H),7.28(brs,1H),7.34(d,1H),7.43(s,1H),7.51(d,1H),7.72(d,2H),7.81(d,1H),7.85(brs,1H),9.26(brs,2H),10.21(s,1H)；HPLC:90.92％(保留时间＝4.537min)。
实施例27：合成化合物I-158
(S)-(1-(((氨基(1-(4-氨基甲酰基苄基)-2-((3-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)亚甲基)氨基)氧基)-1-氧亚基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003059383220002251
步骤-1：(S)-(1-(((氨基(1-(4-氨基甲酰基苄基)-2-((3-(吡咯烷-1-基)苯基)-氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)亚甲基)氨基)氧基)-1-氧亚基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-23的步骤-3中所述的程序，将实施例-23的步骤-2的产物(0.2mg,0.4mmol)和(S)-Boc丙氨酸一起处理，以得到45mg的标题化合物。
实施例28：合成化合物I-183
((1-(4-氨基甲酰基苄基)-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003059383220002252
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-19的步骤-2的产物(950mg,2.97mmol)和6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(485mg,2.97mmol)一起处理，以得到685mg的标题化合物。LCMS:465.2(M+1)+。
步骤-2：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-(N'-羟基甲脒基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-14的步骤-4中所述的程序，将实施例-28的步骤-1的产物(685mg,1.47mmol)和羟胺水溶液(0.4mL)一起处理，以得到520mg的标题化合物。LCMS:498.2(M+1)+。
步骤-3：6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-14的步骤-5中所述的程序，将实施例-28的步骤-2的产物(520mg,1.04mmol)和乙酸酐(213mg,2.08mmol)一起处理，以得到465mg的标题化合物。LCMS:540.2(M+1)+。
步骤-4：6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-14的步骤-6中所述的程序，将实施例-28的步骤-3的产物(460mg,0.85mmol)和锌(112mg,1.7mmol)一起处理，以得到60mg的标题化合物。LCMS:482.2(M+1)+。
步骤-5：((1-(4-氨基甲酰基苄基)-2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸乙酯
按照在实施例22的步骤-1中所述的程序，将实施例-28的步骤-4的产物(350mg,0.72mmol)和氯甲酸乙酯(78mg,0.72mmol)一起处理，以得到70mg的标题化合物。LCMS:554.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.19(m,3H),1.92(m,4H),3.38(m,4H),4.04(m,2H),4.12(m,1H),5.95(s,2H),6.18(d,1H),7.05(d,2H),7.22(d,1H),7.29(brs,1H),7.46(m,1H),7.59(m,1H),7.72(d,2H),7.80(s,1H),7.85(s,1H),8.24(s,1H),9.01(brs,2H),10.4(brs,1H)；HPLC:97.47％(保留时间＝5.938min)。
实施例29：合成化合物I-199
6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(3-氟金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002261
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-(3-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-19的步骤-2的产物(800mg,2.5mmol)和3-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)金刚烷-1-胺(640mg,2.5mmol)一起处理，以得到635mg的标题化合物。LCMS:557.3(M+1)+。
步骤-2：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-(3-羟基金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-2的步骤-2中所述的程序，将实施例-29的步骤-1的产物(650mg,1.07mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到320mg的标题化合物。LCMS:469.2(M+1)+。
步骤-3：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-(3-氟金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将实施例-29的步骤-2的产物(320mg,0.68mmol)溶解在10mL的二氯甲烷中，并冷却至-78℃。添加二乙基氨基硫三氟化物(diethylaminosulfur trifluoride)(165mg，1.02mmol)，并且将反应混合物在-30℃下搅拌1h。将混合物用冰冷的水淬灭，并用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发溶剂，以得到180mg的标题化合物，其无需进一步纯化即经受下一步骤。LCMS:471.2(M+1)+。
步骤-4：1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(3-氟金刚烷-1-基)-6-(N'-羟基甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-14的步骤-4中所述的程序，将实施例-29的步骤-3的产物(180mg,0.38mmol)和羟胺水溶液(0.1mL)一起处理，以得到150mg的标题化合物。LCMS:504.2(M+1)+。
步骤-5：6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(3-氟金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-14的步骤-5中所述的程序，将实施例-29的步骤-4的产物(150mg,0.29mmol)和乙酸酐(60mg,0.6mmol)一起处理，以得到120mg的标题化合物。LCMS:546.2(M+1)+。
步骤-6：6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-((1r,3r)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-14的步骤-6中所述的程序，将实施例-29的步骤-5的产物(120mg,0.21mmol)和锌(30mg,0.45mmol)一起处理，以得到25mg的标题化合物。LCMS:488.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.51(s,2H),1.80(m,4H),1.94(s,4H),2.17(m,2H),2.29(m,2H),5.84(s,2H),7.15(m,3H),7.33(brs,1H),7.52(d,1H),7.75(d,2H),7.87(m,2H),8.19(brs,1H),8.27(brs,1H),8.93(brs,2H),9.22(brs,2H)。
实施例30：合成化合物I-210。
3-氨基-6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002281
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-(环己基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-18的步骤-2的产物(780mg,2.76mmol)和4-(溴甲基)苯甲酰胺(592mg,2.76mmol)一起处理，以得到645mg的标题化合物。LCMS:413.1(M+1)+。
步骤-2：1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-6-(N'-羟基甲脒基)-3-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-14的步骤-4中所述的程序，将实施例-30的步骤-1的产物(645mg,1.56mmol)和羟胺水溶液(0.5mL)一起处理，以得到470mg的标题化合物。LCMS:493.2(M+1)+。
步骤-3：6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-3-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-14的步骤-5中所述的程序，将实施例-30的步骤-2的产物(470mg,0.95mmol)和乙酸酐(194mg,1.9mmol)一起处理，以得到385mg的标题化合物。LCMS:535.2(M+1)+。
步骤-4：3-氨基-6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-14的步骤-6中所述的程序，将实施例-30的步骤-3的产物(385mg,0.71mmol)和锌(187mg,2.87mmol)一起处理，以得到55mg的标题化合物。LCMS:447.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.83(m,2H),1.06(m,3H),1.45(m,2H),1.55(m,6H),3.07(m,2H),5.08(brs,2H),5.68(s,2H),6.98(d,2H),7.30(brs,1H),7.39(d,1H),7.69(d,2H),7.86(brs,1H),7.92(d,1H),8.06(m,2H)。
实施例31：合成化合物I-211
3-氨基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N2-(环己基甲基)-1H-吲哚-2,6-二甲酰胺
Figure BDA0003059383220002291
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-N2-(环己基甲基)-3-硝基-1H-吲哚-2,6-二甲酰胺
按照在实施例-21的步骤-2中所述的程序，将实施例-81的步骤-1的产物(340mg,0.82mmol)和氢氧化钠(65mg,1.64mmol)一起处理，以得到165mg的标题化合物。LCMS:478.2(M+1)+。
步骤-2：3-氨基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N2-(环己基甲基)-1H-吲哚-2,6-二甲酰胺
按照在实施例-9的步骤-3中所述的程序，将实施例-81的步骤-1的产物(165mg,0.34mmol)和锌(45mg,0.69mmol)一起处理，以得到300mg的标题化合物。LCMS:448.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.76(m,2H),1.06(m,3H),1.38(m,1H),1.48(m,5H),3.03(m,2H),5.08(brs,2H),5.73(s,2H),7.00(d,1H),7.12(brs,1H),7.25(brs,1H),7.41(d,1H),7.78(d,1H),7.98(d,1H),8.04(m,2H),8.95(brs,2H),9.19(brs,2H)；HPLC:96.22％(保留时间＝6.176min)。
实施例32：合成化合物I-212
6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-3-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002292
步骤-1：3-乙酰氧基-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在密封管中，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.46g，6.82mmol)、(二乙酰氧基碘)苯(2.85g，8.86mmol)、乙酸钯II(75mg，0.34mmol)溶解在150mL的乙酸中，并将混合物缓慢加热至100℃持续3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将其通过硅藻土垫过滤，并将滤液用水洗涤且经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物用柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用己烷:乙酸乙酯(7:3)洗脱进行纯化，以得到645mg的标题化合物。LCMS:273.1(M+1)+。
步骤-2：3-乙酰氧基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-212的步骤-1的产物(645mg,2.37mmol)和4-(溴甲基)苯甲酰胺(507mg,2.37mmol)一起处理，以得到745mg的标题化合物。LCMS:406.1(M+1)+。
步骤-3：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-3-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将实施例-32的步骤-2的产物(745mg，1.83mmol)溶解在150mL的甲苯中，并用硅胶(165mg，2.75mmol)、4-甲基苯磺酸(380mg，2.2mmol)和水(72mg，4.02mmol)处理。将混合物加热至80℃持续6h。将反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取，随后用水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物用柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用己烷:乙酸乙酯(6:4)洗脱进行纯化，以得到540mg的标题化合物。LCMS:364.1(M+1)+。
步骤-4：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃下，向溶解在50mL的四氢呋喃中的实施例-32的步骤-3的产物(540mg，1.48mmol)中添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(298mg，1.48mmol)和氢化钠(60mg，1.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。将混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯萃取，随后用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用己烷:乙酸乙酯(8:2)洗脱进行纯化，以得到610mg的标题化合物。LCMS:484.2(M+1)+。
步骤-5：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例-32的步骤-4的产物(610mg,1.26mmol)和氢氧化锂(60mg,2.52mmol)一起处理，以得到385mg的标题化合物。LCMS:456.2(M+1)+。
步骤-6：1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-6-氰基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-32的步骤-5的产物(385mg,0.84mmol)和环己基甲胺(95mg,0.84mmol)一起处理，以得到310mg的标题化合物。LCMS:551.3(M+1)+。
步骤-7：1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-6-(N'-羟基甲脒基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-14的步骤-4中所述的程序，将实施例-32的步骤-6的产物(310mg,0.56mmol)和羟胺水溶液(0.2mL)一起处理，以得到165mg的标题化合物。LCMS:584.3(M+1)+。
步骤-8：6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-14的步骤-5中所述的程序，将实施例-32的步骤-7的产物(165mg,0.28mmol)和乙酸酐(58mg,0.56mmol)一起处理，以得到145mg的标题化合物。LCMS:626.3(M+1)+。
步骤-9：6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-3-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺
在室温下在氮气下，将溶解在20mL的甲醇中的实施例-32的步骤-8的产物(145mg，0.23mmol)用10％的碳载钯(24mg，0.23mmol)处理4h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩，以得到粗产物，将粗产物用反相制备型柱色谱法进行纯化，并得到20mg的标题化合物。LCMS:448.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.95(m,2H),1.06(m,3H),1.38(m,1H),1.48(m,5H),3.18(m,2H),5.92(s,2H),7.01(d,2H),7.32(brs,1H),7.43(d,1H),7.72(d,2H),7.88(d,1H),7.88(brs,1H),7.98(m,2H),8.09(s,1H),8.89(brs,2H),9.22(brs,2H)；HPLC:95.18％(保留时间＝3.216min)。
通用合成方案3：
Figure BDA0003059383220002321
实施例33：合成化合物213
6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-3-氯-N-(环己基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002322
步骤-1：3-氯-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.25g，5.84mmol)溶解在125mL的二甲基甲酰胺中，并在0℃下分批添加N-氯代琥珀酰亚胺(932mg，7.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物淬灭至冷水，用乙酸乙酯萃取，随后用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发，并将所得粗残余物通过柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用己烷:乙酸乙酯(9:1)洗脱进行纯化，以得到820mg的标题化合物。LCMS:249.1(M+1)+。
步骤-2：6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-3-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-33的步骤-1的产物(820mg,3.29mmol)和4-(溴甲基)苯甲酰胺(704mg,3.29mmol)一起处理，以得到1150mg的标题化合物。LCMS:399.1(M+1)+。
步骤-3：6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-3-氯-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例-33的步骤-2的产物(1150mg,2.88mmol)和氢氧化锂(138mg,5.76mmol)一起处理，以得到735mg的标题化合物。LCMS:371.1(M+1)+。
步骤-4：1-(4-氨基甲酰基苄基)-3-氯-6-氰基-N-(环己基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-33的步骤-3的产物(735mg,1.98mmol)和环己基甲胺(223mg,1.98mmol)一起处理，以得到630mg的标题化合物。LCMS:449.2(M+1)+。
步骤-5：1-(4-氨基甲酰基苄基)-3-氯-2-((环己基甲基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-33的步骤-4的产物(630mg,1.4mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到385mg的标题化合物。LCMS:495.2(M+1)+。
步骤-6：6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-3-氯-N-(环己基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-33的步骤-5的产物(385mg,0.77mmol)用50mL的乙醇-NH3处理，以得到75mg的标题化合物。LCMS:466.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.84(m,2H),1.07(m,3H),1.56(m,6H),3.05(m,2H),5.75(s,2H),7.12(d,2H),7.36(brs,1H),7.63(d,1H),7.77(m,3H),7.93(brs,1H),8.26(brs,1H),8.78(m,1H),9.02(brs,2H),9.29(brs,2H)；HPLC:98.64％(保留时间＝3.759min)。
表-8中所列的以下化合物是根据方案-3，通过按照与上文针对实施例-33所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–8：
Figure BDA0003059383220002331
Figure BDA0003059383220002341
Figure BDA0003059383220002351
实施例34：合成化合物I-215
6-甲脒基-N-(环己基甲基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002352
步骤-1：4-((6-氰基-2-((环己基甲基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-18的步骤-1的产物(950mg,3.36mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(771mg,3.36mmol)一起处理，以得到1.16g的标题化合物。LCMS:430.2(M+1)+。
步骤-2：4-((6-氰基-2-((环己基甲基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例-34的步骤-1的产物(1.16g,2.7mmol)和氢氧化锂(130mg,5.41mmol)一起处理，以得到835mg的标题化合物。LCMS:417.2(M+1)+。
步骤-3：6-氰基-N-(环己基甲基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-34的步骤-2的产物(830mg,1.99mmol)和甲胺(62mg,1.99mmol)一起处理，以得到445mg的标题化合物。LCMS:429.2(M+1)+。
步骤-4：2-((环己基甲基)氨基甲酰基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-34的步骤-3的产物(445mg,1.03mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到265mg的标题化合物。LCMS:475.3(M+1)+。
步骤-5：6-甲脒基-N-(环己基甲基)-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-34的步骤-4的产物(265mg,0.55mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到80mg的标题化合物。LCMS:446.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.84(m,2H),1.09(m,3H),1.58(m,6H),2.73(d,3H),3.03(m,2H),5.91(s,2H),7.06(d,2H),7.24(brs,1H),7.53(d,1H),7.69(d,2H),7.90(d,1H),8.18(brs,1H),8.33(m,1H),8.72(m,1H),8.90(brs,2H),9.22(brs,2H)；HPLC:91.68％(保留时间＝3.622min)。
实施例35：合成化合物I-216
6-甲脒基-N-(环己基甲基)-1-(4-(二甲基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002361
该化合物是通过按照在实施例-34的步骤-3至步骤-5中所述的类似程序，使实施例-34的步骤-2的产物与二甲胺反应而制备的。LCMS:460.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.84(m,2H),1.11(m,3H),1.61(m,6H),2.85(s,3H),2.93(s,3H),3.05(m,2H),5.90(s,2H),7.06(d,2H),7.25(m,3H),7.55(d,1H),8.19(s,1H),8.72(m,1H),8.87(brs,1H),9.23(brs,2H)；HPLC:91.37％(保留时间＝3.758min)。
实施例36：合成化合物I-217
6-甲脒基-N-(环己基甲基)-1-(4-(环丙基氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002371
该化合物是通过按照在实施例-34的步骤-3至步骤-5中所述的类似程序，使实施例-34的步骤-2的产物与环丙胺反应而制备的。LCMS:472.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.49(m,2H),0.64(m,2H),0.84(m,2H),1.11(m,3H),1.61(m,6H),2.75(m,1H),3.03(m,2H),5.90(s,2H),7.05(d,2H),7.24(s,1H),7.53(d,1H),7.68(d,1H),7.90(d,1H),8.17(brs,1H),8.34(m,1H),8.71(m,1H),8.88(brs,2H),9.22(brs,2H)；HPLC:95.16％(保留时间＝3.363min)。
实施例37：合成化合物I-218
6-甲脒基-1-(4-(二甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002372
步骤-1：6-氰基-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例1的步骤-3中所述的程序，将实施例-6的步骤-1的产物(850mg,4.54mmol)和4-甲基环己胺(513mg,4.54mmol)一起处理，以得到530mg的标题化合物。LCMS:282.2(M+1)+。
步骤-2：4-((6-氰基-2-((4-甲基环己基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-37的步骤-1的产物(530mg,1.87mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(430mg,1.87mmol)一起处理，以得到565mg的标题化合物。LCMS:430.2(M+1)+。
步骤-3：4-((6-氰基-2-((4-甲基环己基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例37的步骤-2的产物(550mg,1.27mmol)和氢氧化锂(60mg,2.54mmol)一起处理，以得到410mg的标题化合物。LCMS:416.2(M+1)+。
步骤-4：6-氰基-1-(4-(二甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例37的步骤-3的产物(410mg,0.98mmol)和二甲胺(45mg,0.98mmol)一起处理，以得到270mg的标题化合物。LCMS:443.2(M+1)+。
步骤-5：1-(4-(二甲基氨基甲酰基)苄基)-2-((4-甲基环己基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例37的步骤-4的产物(270mg,0.6mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到160mg的标题化合物。LCMS:489.3(M+1)+。
步骤-6：6-甲脒基-1-(4-(二甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例37的步骤-5的产物(160mg,0.32mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到35mg的标题化合物。LCMS:460.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.85(d,3H),1.34(m,6H),1.60(m,4H),2.84(s,3H),2.93(s,3H),3.85(m,1H),5.87(d,2H),7.08(m,2H),7.24(m,1H),7.53(m,1H),7.88(m,1H),8.21(d,1H),8.43(d,1H),8.99(brs,2H),9.24(brs,2H)；HPLC:93.97％(保留时间＝6.536min)。
实施例38：合成化合物I-219
6-甲脒基-1-(4-(环丙基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002381
该化合物是通过按照在实施例-37的步骤-4至步骤-6中所述的类似程序，使实施例-37的步骤-3的产物与环丙胺反应而制备的。LCMS:472.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.50(m,2H),0.63(m,2H),0.88(m,3H),1.34(m,3H),1.49(m,3H),1.62(m,3H),2.78(m,1H),3.81(m,1H),5.87(s,2H),7.15(d,2H),7.23(d,1H),7.51(d,1H),7.67(d,2H),7.84(m,1H),8.14(m,1H),8.33(d,1H),8.42(d,1H)；HPLC:88.81％(保留时间＝6.469min)。
实施例39：合成化合物I-220
6-甲脒基-1-(4-(甲基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002391
该化合物是通过按照在实施例-37的步骤-4至步骤-6中所述的类似程序，使实施例-37的步骤-3的产物与甲胺反应而制备的。LCMS:446.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.86(d,3H),1.32(m,3H),1.46(m,3H),1.62(m,3H),2.73(d,3H),3.3.78(m,1H),5.88(d,2H),7.12(d,2H),7.25(d,1H),7.53(d,1H),7.70(d,2H),7.88(m,1H),8.16(m,1H),8.34(m,1H),8.44(d,1H),8.91(brs,2H),9.22(brs,2H)；HPLC:89.03％(保留时间＝6.274min)。
实施例40：合成化合物I-221
6-甲脒基-1-(4-(乙基氨基甲酰基)苄基)-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002392
该化合物是通过按照在实施例-37的步骤-4至步骤-6中所述的类似程序，使实施例-37的步骤-3的产物与乙胺反应而制备的。LCMS:460.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.90(d,3H),1.05(m,3H),1.34(m,6H),1.61(m,3H),3.23(m,2H),3.85(m,1H),5.87(s,2H),7.12(d,2H),7.26(s,1H),7.53(d,1H),7.70(d,2H),7.89(m,1H),8.17(s,1H),8.37(m,1H),8.44(d,1H),8.92(brs,2H)；HPLC:97.38％(保留时间＝3.915min)。
实施例41：合成化合物I-222
6-甲脒基-N-(环己基甲基)-1-(4-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002401
该化合物是通过按照在实施例-34的步骤-3至步骤-5中所述的类似程序，使实施例-34的步骤-2的产物与2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)乙胺反应而制备的。LCMS:476.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.82(m,2H),1.09(m,3H),1.61(m,6H),3.03(m,2H),3.25(m,2H),3.43(m,2H),5.91(s,2H),7.06(d,2H),7.24(s,1H),7.53(d,1H),7.72(d,2H),7.90(d,1H),8.17(brs,1H),8.36(m,1H),8.72(m,1H),8.86(brs,2H),9.22(brs,2H)；HPLC:91.88％(保留时间＝6.012min)。
实施例42：合成化合物I-223
6-甲脒基-1-(4-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)苄基)-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002402
该化合物是通过按照在实施例-39的步骤-4至步骤-6中所述的类似程序，使实施例-37的步骤-3的产物与2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)乙胺反应而制备的。LCMS:476.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.90(m,3H),1.37(m,2H),1.46(m,4H),1.63(m,3H),3.25(m,2H),3.44(m,2H),3.91(m,1H),5.90(s,2H),7.14(d,2H),7.27(d,1H),7.74(d,2H),7.89(d,1H),8.24(brs,1H),8.39(m,1H),8.47(d,1H),8.98(brs,2H),9.30(brs,2H)；HPLC:96.87％(保留时间＝6.14min)。
实施例43：合成化合物I-224
1-(4-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)苄基)-6-甲脒基-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002411
该化合物是通过按照在实施例-37的步骤-4至步骤-6中所述的类似程序，使实施例-37的步骤-3的产物与(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯反应而制备的。LCMS:475.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.91(m,3H),1.34(m,2H),1.47(m,4H),1.63(m,3H),2.93(m,2H),3.35(m,2H),3.88(m,1H),5.89(s,2H),7.16(d,2H),7.28(d,1H),7.54(d,2H),7.74(m,3H),7.90(m,1H),8.15(s,1H),8.45(m,1H),8.54(m,1H),8.97(s,2H),9.23(brs,2H)；HPLC:92.46％(保留时间＝5.517min)。
实施例44：合成化合物I-225
1-(4-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)苄基)-6-甲脒基-N-(环己基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002412
该化合物是通过按照在实施例-34的步骤-3至步骤-5中所述的类似程序，使实施例-34的步骤-2的产物与(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯反应而制备的。LCMS:475.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.83(m,2H),1.07(m,4H),1.47(m,1H),1.60(m,4H),2.94(m,2H),3.05(m,2H),3.34(m,2H),5.92(s,2H),7.11(d,2H),7.27(s,1H),7.54(d,2H),7.73(m,3H),7.90(m,1H),8.16(s,1H),8.56(m,1H),8.74(m,1H),9.03(brs,2H),9.23(brs,2H)；HPLC:95.19％(保留时间＝5.421min)。
实施例45：合成化合物I-232
6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002421
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-(环己基甲基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例1的步骤-3中所述的程序，将实施例19的步骤-2的产物(500mg,1.56mmol)和1-环己基-N-甲基甲胺(198mg,1.56mmol)一起处理，以得到395mg的标题化合物。LCMS:429.2(M+1)+。
步骤-2：1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-6-(N'-羟基甲脒基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例14的步骤-4中所述的程序，将实施例50的步骤-1的产物(380mg,0.88mmol)和羟胺水溶液(1.7mL)一起处理，以得到300mg的标题化合物。LCMS:462.2(M+1)+。
步骤-3：6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例14的步骤-5中所述的程序，将实施例50的步骤-2的产物(250mg,0.54mmol)和乙酸酐(260mg,2.54mmol)一起处理，以得到180mg的标题化合物。LCMS:504.2(M+1)+。
步骤-4：6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(环己基甲基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例14的步骤-6中所述的程序，将实施例50的步骤-3的产物(160mg,0.31mmol)和锌(80mg,1.24mmol)一起处理，以得到65mg的标题化合物。LCMS:446.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.76(m,2H),1.08(m,3H),1.38(m,1H),1.48(m,6H),2.90(s,3H),3.23(d,2H),5.65(d,2H),6.99(s,1H),7.04(d,1H),7.35(brs,1H),7.56(d,1H),7.79(d,2H),7.86(d,1H),7.92(brs,1H),8.23(d,1H),9.05(brs,2H),9.24(brs,2H)；HPLC:96.43％(保留时间＝3.663min)。
实施例46：合成化合物I-226
6-甲脒基-1-(4-氨基甲酰基-苯乙基)-N-(环己基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002431
在实施例I-226中的化合物的合成是按照与实施例45(使用其中将N-甲基环己基甲基胺替换为环己基甲基胺的步骤1至步骤4)以及实施例19步骤1类似程序完成的。LCMS:446.2(M+1)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.85(m,2H),1.17(m,4H),1.51(m,1H),1.63(m,4H),2.03(m,3H),3.06(m,2H),3.15(m,1H),6.33(m,1H),7.09(s,1H),7.27(d,1H),7.41(m,2H),7.56(brs,1H),7.78(m,3H)；HPLC:84.28％(保留时间＝6.495min)。
实施例47：合成化合物I-227
6-甲脒基-1-(2-氟-4-氨基甲酰基-苄基)-N-(环己基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002432
在实施例I-227中的化合物的合成是按照与实施例45(使用其中将N-甲基环己基甲基胺替换为环己基甲基胺的步骤1至步骤4)以及实施例19步骤1类似程序完成的。LCMS:450.2(M+1)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.82(m,2H),1.08(m,3H),1.47(m,1H),1.60(m,5H),3.01(m,2H),5.96(s,2H),6.46(m,1H),7.28(s,1H),7.48(m,3H),7.67(d,1H),7.89(d,1H),7.99(brs,1H),8.16(s,1H),8.72(m,1H)；HPLC:98.05％(保留时间＝3.057min)。
实施例48：合成化合物I-228
6-甲脒基-1-(2-氯-4-氨基甲酰基-苄基)-N-(环己基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002441
在实施例I-228中的化合物的合成是按照与实施例45(使用其中将N-甲基环己基甲基胺替换为环己基甲基胺的步骤1至步骤4)以及实施例19步骤1(使用相应的2氯代衍生物)类似程序完成的。LCMS:466.2(M+1)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.76(m,2H),1.05(m,3H),1.40(m,1H),1.52(m,5H),2.98(m,2H),5.97(s,2H),6.08(d,1H),6.37(s,1H),7.48(brs,1H),7.58(m,2H),7.95(m,2H),8.03(brs,1H),8.14(brs,1H),8.77(m,1H),9.11(brs,2H),9.24(brs,2H)；HPLC:97.51％(保留时间＝6.278min)。
实施例49：合成化合物I-229
6-甲脒基-1-(3-氯-4-氨基甲酰基-苄基)-N-(环己基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002442
在实施例I-229中的化合物的合成是按照与实施例45(使用其中将N-甲基环己基甲基胺替换为环己基甲基胺的步骤1至步骤4)以及实施例19步骤1(使用相应的3氯代衍生物)类似程序完成的。LCMS:466.2(M+1)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δδ0.88(m,2H),1.10(m,3H),1.52(m,1H),1.61(m,5H),3.07(m,2H),5.88(s,2H),7.06(d,1H),7.16(s,1H),7.27(m,2H),7.53(m,2H),7.78(brs,1H),7.86(d,1H),8.15(brs,1H),8.77(m,1H)；HPLC:94.47％(保留时间＝2.907min)。
实施例50：合成化合物I-230
6-甲脒基-1-(3-氨基甲酰基苄基)-N-(4-二氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002451
在实施例I-230中的化合物的合成是按照与实施例45(使用其中将N-甲基环己基甲基胺替换为4,二氟环己基胺的步骤1至步骤4)以及实施例19步骤1(使用相应的3氨基甲酰基衍生物)类似程序完成的。LCMS:454.2(M+1)+1.56(m,2H),1.80(m,3H),1.95(m,3H),3.59(m,1H),5.90(s,2H),7.08(s,1H),7.19(m,2H),7.26(s,1H),7.30(m,2H),7.55(d,1H),7.65(s,1H),7.70(d,1H),7.89(m,1H),8.30(brs,1H),8.66(d,1H),8.99(brs,2H),9.33(brs,2H)；HPLC:95.37％(保留时间＝3.356min)。
实施例51：合成化合物I-241
6-甲脒基-N-((1r,4r)-4-胍基环己基)-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002452
步骤-1：6-氰基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.2g,14.95mmol)和1-(溴甲基)-4-苯氧基苯(3.93g,14.95mmol)一起处理，以得到4.65g的标题化合物。LCMS:397.2(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-1-((4'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例-51的步骤-1的产物(4.5g,11.33mmol)和氢氧化锂(544mg,22.67mmol)一起处理，以得到3.28g的标题化合物。LCMS:367.2(M+1)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-51的步骤-2的产物(650mg,1.77mmol)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(378mg,1.77mmol)一起处理，以得到485mg的标题化合物。LCMS:565.3(M+1)+。
步骤-4：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-氰基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-2的步骤-2中所述的程序，将实施例-51的步骤-3的产物(840mg,1.48mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到645mg的标题化合物。LCMS:465.2(M+1)+。
步骤-5：6-氰基-N-((1r,4r)-4-胍基环己基)-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-3的步骤-2中所述的程序，将溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中的实施例-51的步骤-4的产物(640mg,1.37mmol)用1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(405mg,2.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(535mg,4.11mmol)处理，以得到320mg的标题化合物。LCMS:507.3(M+1)+。
步骤-6：2-(((1r,4r)-4-胍基环己基)氨基甲酰基)-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-51的步骤-5的产物(320mg,0.63mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到175mg的标题化合物。LCMS:553.3(M+1)+。
步骤-7：6-甲脒基-N-((1r,4r)-4-胍基环己基)-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-51的步骤-6的产物(150mg,0.28mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到80mg的标题化合物。LCMS:524.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32(m,4H),1.82(m,4H),2.45(m,2H),3.71(m,2H),5.82(s,2H),6.88(m,4H),7.12(m,3H),7.22(brs,1H),7.33(m,2H),7.53(m,2H),7.88(d,1H),8.31(s,1H),8.65(d,1H),9.12(brs,2H),9.32(brs,2H)。
实施例52：合成化合物I-242
N-((1r,4r)-4-(3-氨基丙酰胺基)环己基)-6-甲脒基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002471
步骤-1：(3-(((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)-氨基)-3-氧亚基丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例51的步骤-4的产物(730mg,1.56mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(296mg,1.56mmol)一起处理，以得到425mg的标题化合物。LCMS:636.3(M+1)+。
步骤-2：2-(((1r,4r)-4-(3-氨基丙酰胺基)环己基)氨基甲酰基)-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例1的步骤-4中所述的程序，将实施例52的步骤-1的产物(425mg,0.66mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到195mg的标题化合物。LCMS:582.3(M+1)+。
步骤-3：N-((1r,4r)-4-(3-氨基丙酰胺基)环己基)-6-甲脒基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例1的步骤-5中所述的程序，将实施例52的步骤-2的产物(195mg,0.33mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到62mg的标题化合物。LCMS:553.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32(m,4H),1.82(m,4H),2.45(m,2H),2.95(m,2H),3.71(m,2H),5.82(s,2H),6.88(m,3H),7.12(m,3H),7.22(m,2H),7.33(m,2H),7.53(d,1H),7.81(m,3H),8.21(d,1H),8.28(d,1H),9.12(brs,2H),9.32(brs,2H)；HPLC:93.49％(保留时间＝7.133min)。
实施例53：合成化合物I-252
3-氨基-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002481
步骤-1：((1r,4r)-4-(6-氰基-3-硝基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-9的步骤-1的产物(980mg,2.29mmol)和1-(溴甲基)-4-苯氧基苯(605mg,2.29mmol)一起处理，以得到760mg的标题化合物。LCMS:610.3(M+1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(3-氨基-6-氰基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-9的步骤-3中所述的程序，将实施例-53的步骤-1的产物(750mg,1.22mmol)和锌(160mg,2.45mmol)一起处理，以得到430mg的标题化合物。LCMS:580.3(M+1)+。
步骤-3：3-氨基-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-53的步骤-2的产物(430mg,0.74mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到155mg的标题化合物。LCMS:526.3(M+1)+。
步骤-4：3-氨基-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-53的步骤-3的产物(155mg,0.29mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到15mg的标题化合物。LCMS:497.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.31(m,4H),1.83(m,4H),2.95(m,1H),3.71(m,1H),5.63(s,2H),6.85(d,4H),7.12(m,1H),7.21(d,2H),7.36(m,3H),7.81(m,3H),7.94(d,1H),8.13(d,1H),8.18(brs,1H),9.10(brs,2H),9.21(brs,2H)。
实施例54：合成化合物I-253
((1r,4r)-4-(3-氨基-6-甲脒基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)氨基甲酸
Figure BDA0003059383220002491
步骤-1：((1r,4r)-4-(3-氨基-6-氰基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)氨基甲酸
在不使用氢氧化锂作为碱的情况下，按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例53的步骤-2的产物(510mg,0.87mmol)和氢氧化钠(52mg,1.3mmol)一起处理，以得到180mg的标题化合物。LCMS:524.2(M+1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(3-氨基-6-(乙氧基(亚氨基)甲基)-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)氨基甲酸
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-53的步骤-1的产物(180mg,0.51mmol)用30mL的乙醇-HCl处理，以得到65mg的标题化合物。LCMS:570.3(M+1)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-(3-氨基-6-甲脒基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)氨基甲酸
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-53的步骤-2的产物(65mg,0.11mmol)用20mL的乙醇-NH3处理，以得到10mg的标题化合物。LCMS:541.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.21(m,2H),1.36(m,2H),1.79(m,4H),2.95(m,1H),3.71(m,1H),5.63(s,2H),6.85(d,4H),7.12(m,3H),7.32(m,3H),7.52(m,1H),7.71(d,1H),7.82(m,2H),8.19(d,1H),8.31(brs,1H),9.10(brs,2H),9.21(brs,2H),9.65(brs,1H)；HPLC:87.13％(保留时间＝6.683min)。
实施例55：合成化合物I-254
(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-((Z)-N'-羟基甲脒基)-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003059383220002501
步骤-1：((1r,4r)-4-(3-乙基氨基甲酸酯-6-氰基-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例53的步骤-2的产物(650mg,1.12mmol)和氯甲酸乙酯(121mg,1.12mmol)一起处理，以得到370mg的标题化合物。LCMS:652.3(M+1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(3-乙基氨基甲酸酯-6-((Z)-N'-羟基甲脒基)-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-14的步骤-4中所述的程序，将实施例-55的步骤-1的产物(370mg,0.56mmol)和羟胺水溶液(0.2mL)一起处理，以得到230mg的标题化合物。LCMS:613.3(M+1)+。
步骤-3：(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-((Z)-N'-羟基甲脒基)-1-(4-苯氧基苄基)-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸乙酯
按照在实施例-2的步骤-2中所述的程序，将实施例-55的步骤-2的产物(230mg,0.37mmol)用30mL的乙醇-HCl处理，以得到65mg的标题化合物。LCMS:585.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.21(m,7H),1.81(m,4H),2.96(m,1H),3.52(m,1H),4.09(m,2H),5.83(s,2H),6.89(m,4H),7.11(m,3H),7.32(m,3H),7.62(d,1H),7.81(m,3H),8.08(d,1H),8.18(brs,1H),8.88(brs,1H),11.10(brs,1H),12.6(brs,1H)；HPLC:97.32％(保留时间＝4.97min)。
实施例56：合成化合物I-256
1-(3-氨基苄基)-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002511
步骤-1：((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(3-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-6的步骤-2的产物(1200mg,3.13mmol)和1-(溴甲基)-3-硝基苯(676mg,3.13mmol)一起处理，以得到850mg的标题化合物。LCMS:518.2(M+1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(1-(3-氨基苄基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-9的步骤-3中所述的程序，将实施例-56的步骤-1的产物(850mg,1.64mmol)和锌(213mg,3.28mmol)一起处理，以得到410mg的标题化合物。LCMS:488.3(M+1)+。
步骤-3：1-(3-氨基苄基)-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-56的步骤-2的产物(410mg,0.84mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到235mg的标题化合物。LCMS:434.2(M+1)+。
步骤-4：1-(3-氨基苄基)-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-56的步骤-3的产物(235mg,0.54mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到35mg的标题化合物。LCMS:405.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.42(m,4H),1.81(m,4H),2.95(m,1H),3.45(m,1H),5.83(s,2H),6.41(m,3H),6.97(m,1H),7.22(s,1H),7.52(d,1H),7.82(m,4H),8.15(brs,1H),8.61(d,1H),9.05(brs,2H),9.25(brs,2H)；HPLC:94.55％(保留时间＝4.255min)。
实施例57：合成化合物I-257
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1-(3-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002521
该化合物是通过按照如在实施例-1的步骤-3至步骤-5中所述的类似程序，将实施例-56的步骤-2的产物用3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸处理而制备的。LCMS:476.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32(m,4H),1.83(m,4H),2.63(m,2H),3.11(m,3H),3.71(m,1H),5.84(s,2H),7.14(m,1H),7.27(s,1H),7.32(brs,1H),7.48(m,2H),7.84(m,4H),7.93(m,2H),8.18(s,1H),8.58(d,1H),9.22(d,3H),10.18(brs,1H)；HPLC:97.1％(保留时间＝4.042min)。
实施例58：合成化合物I-258
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1-(3-(氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)苄基)-6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002522
该化合物是通过按照如在实施例-1的步骤-3至步骤-5中所述的类似程序，将实施例-56的步骤-2的产物用1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸处理而制备的。LCMS:488.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.42(m,4H),1.81(m,4H),2.95(m,2H),3.55(m,3H),4.05(m,2H),5.83(s,2H),6.71(d,1H),7.22(m,2H),7.51(m,2H),7.82(m,4H),8.15(brs,1H),8.61(d,1H),8.71(brs,1H),9.05(brs,2H),9.25(brs,2H),10.21(s,1H)；HPLC:94.31％(保留时间＝4.177min)。
实施例59：合成化合物I-259
3-(3-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺基)丙酸
Figure BDA0003059383220002531
步骤-1：3-((2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-6-氰基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸甲酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例6的步骤-2的产物(1.2g,3.13mmol)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(717mg,3.13mmol)一起处理，以得到930mg的标题化合物。LCMS:531.2(M+1)+。
步骤-2：3-((2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-6-氰基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例-59的步骤-1的产物(930mg,1.75mmol)和氢氧化锂(85mg,3.5mmol)一起处理，以得到630mg的标题化合物。LCMS:517.2(M+1)+。
步骤-3：3-(3-((2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-6-氰基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺基)丙酸甲酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-59的步骤-2的产物(630mg,1.21mmol)和3-氨基丙酸甲酯(125mg,1.21mmol)一起处理，以得到340mg的标题化合物。LCMS:602.3(M+1)+。
步骤-4：3-(3-((2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-6-氰基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺基)丙酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例-59的步骤-3的产物(340mg,0.56mmol)和氢氧化锂(55mg,2.26mmol)一起处理，以得到210mg的标题化合物。LCMS:588.3(M+1)+。
步骤-5：3-(3-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-(乙氧基(亚氨基)甲基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺基)丙酸
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-59的步骤-4的产物(200mg,0.34mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到75mg的标题化合物。LCMS:534.3(M+1)+。
步骤-6：3-(3-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺基)丙酸
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-59的步骤-5的产物(70mg,0.13mmol)用20mL的乙醇-NH3处理，以得到23mg的标题化合物。LCMS:505.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.32(m,4H),1.83(m,4H),2.33(m,3H),2.95(m,1H),3.45(m,2H),5.84(s,2H),6.82(s,1H),7.17(d,1H),7.28(s,1H),7.36(m,2H),7.52(m,3H),7.81(m,2H),8.21(s,1H),8.45(m,1H),8.65(d,1H),9.02(brs,2H),9.25(brs,2H),13.24(brs,1H)；HPLC:96.04％(保留时间＝4.45min)。
实施例60：合成化合物I-260
1-(3-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-6-甲脒基-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002541
步骤-1：6-氰基-1-(3-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.45g,6.77mmol)和1-(溴甲基)-3-硝基苯(1.46g,6.77mmol)一起处理，以得到1.05g的标题化合物。LCMS:350.1(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-1-(3-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例-60的步骤-1的产物(1.05g,3.0mmol)和氢氧化锂(145mg,6.0mmol)一起处理，以得到680mg的标题化合物。LCMS:322.1(M+1)+。
步骤-3：6-氰基-N-(4,4-二氟环己基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-60的步骤-2的产物(680mg,2.11mmol)和4,4-二氟环己胺(285mg,2.11mmol)一起处理，以得到570mg的标题化合物。LCMS:439.2(M+1)+。
步骤-4：1-(3-氨基苄基)-6-氰基-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-9的步骤-3中所述的程序，将实施例-60的步骤-3的产物(570mg,1.29mmol)和锌(170mg,2.62mmol)一起处理，以得到410mg的标题化合物。LCMS:409.2(M+1)+。
步骤-5：(3-((3-((6-氰基-2-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)-甲基)苯基)氨基)-3-氧亚基丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-60的步骤-4的产物(410mg,1.0mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(190mg,1.0mmol)一起处理，以得到365mg的标题化合物。LCMS:580.3(M+1)+。
步骤-6：2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-1-(3-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)-苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-60的步骤-5的产物(350mg,0.6mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到115mg的标题化合物。LCMS:526.3(M+1)+。
步骤-7：1-(3-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-6-甲脒基-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-60的步骤-6的产物(115mg,0.21mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到34mg的标题化合物。LCMS:497.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.61(m,2H),1.83(m,3H),2.03(m,3H),2.63(m,2H),3.04(m,2H),3.95(m,1H),5.83(s,2H),6.71(d,1H),7.17(m,1H),7.28(s,1H),7.36(brs,1H),7.47(d,1H),7.54(m,1H),7.74(brs,3H),7.90(d,1H),8.18(s,1H),8.59(d,1H),9.02(brs,2H),9.25(brs,2H)；HPLC:89.25％(保留时间＝5.796min)。
实施例61：合成化合物I-261
1-(4-氨基苄基)-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002551
步骤1：((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-6的步骤-2的产物(1.2g,3.13mmol)和1-(溴甲基)-4-硝基苯(676mg,3.13mmol)一起处理，以得到970mg的标题化合物。LCMS:518.2(M+1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(1-(3-氨基苄基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-9的步骤-3中所述的程序，将实施例-61的步骤-1的产物(970mg,1.87mmol)和锌(244mg,3.74mmol)一起处理，以得到530mg的标题化合物。LCMS:488.3(M+1)+。
步骤-3：1-(4-氨基苄基)-2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-61的步骤-2的产物(340mg,0.69mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到150mg的标题化合物。LCMS:434.2(M+1)+。
步骤-4：1-(4-氨基苄基)-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-61的步骤-3的产物(150mg,0.34mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到22mg的标题化合物。LCMS:405.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.41(m,4H),1.75(m,4H),2.96(m,1H),3.62(m,1H),5.67(s,2H),6.67(brs,2H),6.97(d,2H),7.13(s,1H),7.52(d,1H),7.85(d,1H),7.95(m,3H),8.25(s,1H),9.00(brs,2H),9.24(brs,2H)；HPLC:91.55％(保留时间＝5.551min)。
实施例62：合成化合物I-262
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1-(4-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002561
步骤-1：((1r,4r)-4-(1-(4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苄基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-61的步骤-2的产物(640mg,1.31mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(248mg,1.31mmol)一起处理，以得到430mg的标题化合物。LCMS:659.3(M+1)+。
步骤-2：2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-1-(4-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-62的步骤-1的产物(430mg,0.65mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到170mg的标题化合物。LCMS:505.3(M+1)+。
步骤-3：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1-(4-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-62的步骤-2的产物(170mg,0.33mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到28mg的标题化合物。LCMS:476.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.48(m,4H),1.83(m,4H),2.15(m,2H),3.10(m,2H),3.70(m,1H),5.88(s,2H),7.08(d,2H),7.22(s,1H),7.45(d,2H),7.53(d,2H),7.73(brs,3H),7.88(m,3H),8.18(s,1H),8.61(d,1H),9.09(brs,2H),9.23(brs,2H),10.13(s,1H)；HPLC:85.85％(保留时间＝4.127min)。
实施例63：合成化合物I-263
1-(4-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-6-甲脒基-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002571
步骤-1：6-氰基-1-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-1中所述的程序，将实施例-6的步骤-2的产物(1.35g,3.52mmol)和1-(溴甲基)-4-硝基苯(761mg,3.52mmol)一起处理，以得到955mg的标题化合物。LCMS:350.1(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-1-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例-1的步骤-2中所述的程序，将实施例-63的步骤-1的产物(950mg,2.71mmol)和氢氧化锂(130mg,5.42mmol)一起处理，以得到710mg的标题化合物。LCMS:322.1(M+1)+。
步骤-3：6-氰基-N-(4,4-二氟环己基)-1-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-63的步骤-2的产物(650mg,2.01mmol)和4,4-二氟环己胺(272mg,2.01mmol)一起处理，以得到512mg的标题化合物。LCMS:439.2(M+1)+。
步骤-4：1-(4-氨基苄基)-6-氰基-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-9的步骤-3中所述的程序，将实施例-63的步骤-3的产物(510mg,1.16mmol)和锌(151mg,2.32mmol)一起处理，以得到365mg的标题化合物。LCMS:409.2(M+1)+。
步骤-5：(3-((4-((6-氰基-2-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)-甲基)苯基)氨基)-3-氧亚基丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-63的步骤-4的产物(365mg,0.89mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(120mg,0.89mmol)一起处理，以得到280mg的标题化合物。LCMS:580.3(M+1)+。
步骤-6：1-(4-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-2-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例1的步骤-4中所述的程序，将实施例-63的步骤-5的产物(280mg,0.48mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到125mg的标题化合物。LCMS:526.3(M+1)+。
步骤-7：1-(4-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-6-甲脒基-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例63的步骤-6的产物(125mg,0.23mmol)用30mL的乙醇-NH3处理，以得到22mg的标题化合物。LCMS:497.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.21(m,2H),1.83(m,3H),2.03(m,3H),2.63(m,2H),3.04(m,2H),3.95(m,1H),5.88(s,2H),7.08(d,2H),7.22(s,1H),7.45(d,2H),7.53(d,2H),7.73(brs,3H),7.88(d,1H),8.61(d,1H),9.04(brs,2H),9.25(brs,2H),10.13(s,1H)；HPLC:92.28％(保留时间＝5.091min)。
实施例64合成化合物I-264
1-(4-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-6-甲脒基-N-(环己-3-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002591
步骤-1：6-氰基-N-(环己-3-烯-1-基)-1-(4-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-63的步骤-2的产物(500mg,1.55mmol)和环己-3-烯胺(150mg,1.55mmol)一起处理，以得到360mg的标题化合物。LCMS:401.2(M+1)+。
步骤-2：1-(4-氨基苄基)-6-氰基-N-(环己-3-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-9的步骤-3中所述的程序，将实施例-64的步骤-1的产物(360mg,0.89mmol)和锌(116mg,1.8mmol)一起处理，以得到265mg的标题化合物。LCMS:371.2(M+1)+。
步骤-3：(3-((4-((6-氰基-2-(环己-3-烯-1-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)氨基)-3-氧亚基丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-1的步骤-3中所述的程序，将实施例-64的步骤-2的产物(260mg,0.7mmol)和3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(132mg,0.7mmol)一起处理，以得到200mg的标题化合物。LCMS:542.3(M+1)+。
步骤-4：1-(4-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-2-(环己-3-烯-1-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-64的步骤-3的产物(200mg,0.36mmol)用30mL的乙醇-HCl处理，以得到85mg的标题化合物。LCMS:488.3(M+1)+。
步骤-5：1-(4-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-6-甲脒基-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例-1的步骤-5中所述的程序，将实施例-64的步骤-4的产物(85mg,0.17mmol)用20mL的乙醇-NH3处理，以得到14mg的标题化合物。LCMS:459.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.51(m,1H),1.81(m,1H),2.01(m,3H),2.25(m,1H),2.63(m,2H),3.02(m,2H),3.91(m,1H),5.65(brs,2H),5.79(s,2H),7.09(d,1H),7.23(s,1H),7.45(d,2H),7.52(m,1H),7.71(m,3H),7.88(d,1H),8.60(d,1H),8.96(brs,2H),9.24(brs,2H),10.12(s,1H)；HPLC:81.94％(保留时间＝5.292min)。
实施例65：合成化合物I-267
1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-(N'-羟基甲脒基)-N-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002601
将实施例-23的步骤-2的粗产物通过具有Agilent XDB C18反相柱(21.2x150mm，5微米)的制备型高效液相色谱法仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的30％的乙腈至100％的乙腈(0.1％TFA)，提供了标题化合物(25mg)。LCMS:497.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.94(m,4H),3.19(m,4H),5.93(s,2H),6.28(d,2H),6.96(s,1H),7.01(d,1H),7.07(m,3H),7.31(brs,1H),7.44(m,2H),7.73(m,2H),7.87(brs,1H),7.91(d,2H),8.03(s,1H),10.34(brs,1H)；HPLC:94.73％(保留时间＝3.839min)。
实施例66：合成化合物I-268
1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-(N'-羟基甲脒基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002602
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例1的步骤-3中所述的程序，将实施例19的步骤-2的产物(500mg,1.56mmol)和4-(吡咯烷-1-基)苯胺(252mg,1.56mmol)一起处理，以得到375mg的标题化合物。LCMS:464.2(M+1)+。
步骤-2：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-(N'-羟基甲脒基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例14的步骤-4中所述的程序，将实施例66的步骤-1的产物(370mg,0.79mmol)和羟胺水溶液(1.3mL)一起处理，以得到180mg的标题化合物。LCMS:497.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.92(m,4H),3.21(m,4H),5.93(s,2H),6.49(d,2H),7.11(d,2H),7.31(brs,1H),7.43(m,4H),7.73(d,2H),7.87(m,2H),8.01(s,1H),10.24(brs,1H)；HPLC:99.76％(保留时间＝3.663min)。
实施例67：合成化合物I-269
1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-(N'-羟基甲脒基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002611
步骤-1：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例1的步骤-3中所述的程序，将实施例19的步骤-2的产物(500mg,1.56mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(254mg,1.56mmol)一起处理，以得到285mg的标题化合物。LCMS:465.2(M+1)+。
步骤-2：1-(4-氨基甲酰基苄基)-6-(N'-羟基甲脒基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例14的步骤-4中所述的程序，将实施例67的步骤-1的产物(250mg,0.53mmol)和羟胺水溶液(1.2mL)一起处理，以得到110mg的标题化合物。LCMS:498.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.02(m,4H),3.42(m,4H),5.93(s,2H),6.69(m,2H),7.08(d,2H),7.34(brs,1H),7.53(d,1H),7.70(s,1H),7.78(d,2H),7.88(m,1H),7.92(m,2H),11.85(brs,1H)；HPLC:98.17％(保留时间＝2.79min)。
通用合成方案4
Figure BDA0003059383220002621
R1＝H；X＝Cl/Br；Pg＝任选的保护基团；R2、R3、m和n如式(I)中所定义
在通用合成方案-4中描绘了用于合成通式(I)的化合物的第一通用方法。在合适的碱(K2CO3)以及合适的溶剂(DMF)存在下，用各种烷化剂处理6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，以产生烷基化的衍生物。用LiOH水溶液将C(2)乙酯水解，随后使用EDCI、HOBt与胺偶联，产生酰胺。通过用乙醇HCl处理，将所得酰胺衍生物中的氰基基团转化为胺类似物，并用氨将中间体酰亚胺酯淬灭，以形成式(I)的化合物。
实施例68：合成化合物I-270
2-(4-氟哌啶-1-羰基)-1-异戊基-1H-吲哚-6-甲脒(carboximidamide)
Figure BDA0003059383220002622
步骤-1：6-氰基-1-异戊基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向溶解在250mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(10.0g，46.71mmol)中添加1-溴-3-甲基丁烷(7.0g，46.71mmol)和碳酸钾(K2CO3)(7.73g，56.0mmol)，并在室温下搅拌8h。反应完成之后，将混合物用冰冷的水淬灭，并过滤出沉淀的产物。因此将获得的固体进一步用水洗涤并在真空下干燥以得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用10-20％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，以得到标题化合物(6.2g)。LCMS:285.1(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-1-异戊基-1H-吲哚-2-甲酸
将实施例-68的步骤-1的产物(5.8g，19.64mmol)溶解在四氢呋喃/甲醇/水(1:1:1)的100mL的混合物中，并在室温下添加氢氧化锂(LiOH)(1.9g，78.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4-6h。将混合物用饱和柠檬酸水性溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取，随后用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，以及然后在真空下蒸发溶剂，以得到标题化合物(3.65g)。LCMS:257.1(M+1)+。
步骤-3：2-(4-氟哌啶-1-羰基)-1-异戊基-1H-吲哚-6-甲腈
将实施例-68的步骤-2的产物(650mg，2.53mmol)溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，并添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)(392mg，2.53mmol)、羟基苯并三唑(HOBt)(341mg，2.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(327mg，2.53mmol)，并在室温下搅拌15min。将溶解在5mL的DMF中的4-氟哌啶(260mg，2.53mmol)添加到反应混合物中，并将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，随后用盐水和水洗涤，并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发以得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化，并得到标题化合物(510mg)。LCMS:342.2(M+1)+。
步骤-4：2-(4-氟哌啶-1-羰基)-1-异戊基-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
将实施例-68的步骤-3的产物(450mg，1.31mmol)溶解在50mL的乙醇-HCl(在-20℃下将乙醇用HCl气体饱和)中并在室温下在玻璃密封管中保持12h。反应完成之后，将溶剂在真空下蒸发以得到标题化合物(235mg)。LCMS:388.2(M+1)+。
步骤-5：2-(4-氟哌啶-1-羰基)-1-异戊基-1H-吲哚-6-甲脒
将实施例-68的步骤-4的产物(220mg，0.56mmol)溶解在50mL的乙醇-NH3(在-70℃下将乙醇用NH3气体饱和)中并在室温下在钢弹中保持过夜。反应完成之后，将溶剂在真空下蒸发以得到粗产物，将粗产物通过具有Agilent XDB C18反相柱(21.2x150mm，5微米)的制备型高效液相色谱法仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的30％的乙腈至100％的乙腈(0.1％TFA)，提供了标题化合物(110mg)。LCMS:359.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.90(m,6H),1.49(m,1H),1.61(m,2H),1.71(m,2H),1.81(m,2H),3.72(m,4H),4.33(m,2H),4.90(m,1H),6.84(s,1H),7.51(d,1H),7.81(d,1H),8.11(s,1H),9.06(brs,2H),9.28(brs,2H)；HPLC:96.96％(保留时间＝3.613min)。
表-9中所列的以下化合物是根据方案-1，通过按照与上文针对实施例-68所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
Figure BDA0003059383220002641
表–9
Figure BDA0003059383220002642
Figure BDA0003059383220002651
Figure BDA0003059383220002661
Figure BDA0003059383220002671
Figure BDA0003059383220002681
Figure BDA0003059383220002691
Figure BDA0003059383220002701
Figure BDA0003059383220002711
Figure BDA0003059383220002721
Figure BDA0003059383220002731
Figure BDA0003059383220002741
通用合成方案5
Figure BDA0003059383220002751
R1＝H；Pg＝任选的保护基团
Figure BDA0003059383220002752
＝当Pg存在时的任选的步骤；R2、R3、m和n如式(I)中所定义
在通用合成方案-5中描绘了用于合成通式(I)的化合物的其他通用方法。将C(2)酰胺衍生的6-氰基吲哚2甲酸衍生物用羟胺处理，以形成酰胺肟衍生物，将这些酰胺肟衍生物用Ac2O酰化并用Zn/AcOH还原以安置脒官能团。用合适的试剂(TFA/DCM或EtOH.HCl)使酸性不稳定的保护去保护，以得到式(I)的化合物。
实施例69：合成化合物I-323
3-((6-甲脒基-2-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0003059383220002753
步骤-1：1-(3-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例-68的步骤-1中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.57g,16.71mmol)和3-(溴甲基)苯甲酰胺(3.56g,16.71mmol)一起处理，以得到标题化合物。LCMS:348.1(M+1)+。
步骤-2：1-(3-氨基甲酰基苄基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例1的步骤-2中所述的程序，将实施例-69的步骤-1的产物(1.2g,3.45mmol)用氢氧化锂(331mg,13.82mmol)处理，以得到标题化合物(770mg)。LCMS:320.1(M+1)+。
步骤-3：3-((6-氰基-2-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺
按照在实施例1的步骤-3中所述的程序，将实施例-69的步骤-2的产物(700mg,2.19mmol)用3-氟吡咯烷(195mg,2.19mmol)处理，以得到标题化合物(525mg)。LCMS:391.1(M+1)+。
步骤-4：3-((2-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-6-(N'-羟基甲脒基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺
将实施例-69的步骤-3的产物(500mg，1.28mmol)溶解在20mL的乙醇中，并添加羟胺水性溶液(0.3mL)，并将所得混合物在80℃下回流4-6h。将溶剂在真空下蒸发，以得到标题化合物(425mg)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:424.2(M+1)+。
步骤-5：3-((6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-2-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺
将实施例-69的步骤-4的产物(400mg，0.94mmol)溶解在10mL的乙酸中，并添加乙酸酐(767mg，7.52mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将溶剂在真空下蒸发，以得到标题化合物(260mg)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:466.2(M+1)+。
步骤-6：3-((6-甲脒基-2-(3-氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰胺
将实施例-69的步骤-5的产物(250mg，0.53mmol)溶解在5mL的乙酸中，并分批添加Zn(275mg，4.3mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌6-8h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将所得滤液在真空下浓缩，以得到粗产物，将粗产物用反相制备型HPLC进行纯化，并得到标题化合物(75mg)。LCMS:408.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.05(m,3H),3.43(m,2H),3.57(m,2H),5.67(s,2H),7.10(m,2H),7.26(m,3H),7.55(m,2H),7.72(m,1H),7.85(m,1H),7.88(m,1H),8.24(d,1H),9.04(brs,2H),9.25(brs,2H)；HPLC:96.03％(保留时间＝5.033min)。
表-10中所列的以下化合物是根据方案-5，通过按照与上文针对实施例-69所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
Figure BDA0003059383220002761
表–10
Figure BDA0003059383220002771
Figure BDA0003059383220002781
Figure BDA0003059383220002791
Figure BDA0003059383220002801
Figure BDA0003059383220002811
通用合成方案-6
Figure BDA0003059383220002812
X＝Cl/Br；Pg＝任选的保护基团；L、R2、R3、m和n如式(I)中所定义
在通用合成方案-6中描绘了用于合成通式(I)的化合物的又其他通用方法。在标准偶联条件下将6-氰基吲哚2-甲酸与合适的胺偶联生成偶联的化合物，然后将该偶联的化合物溶解在乙酸中并用硝酸铜(II)三水合物处理，以得到3-硝基吲哚衍生物，在合适的碱(K2CO3)和合适的溶剂(DMF)存在下，将这些3-硝基吲哚衍生物用卤代烷进一步处理，产生N-烷基化的类似物，这些类似物在用Zn/冰AcOH还原后得到3-氨基衍生物。然后将相应的3-氨基类似物用乙醇HCl处理，以得到化合物酰亚胺酯，然后将这些酰亚胺酯用乙醇氨处理，以得到式(I)的化合物。
实施例70：合成化合物I-345
3-氨基-2-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基)-1-异戊基-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220002821
步骤-1：(2-(1-(6-氰基-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-68的步骤-3中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(1.85g,9.94mmol)和(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.26g,9.94mmol)一起处理，以得到标题化合物(1.77g)。LCMS:397.2(M+1)+。
步骤-2：(2-(1-(6-氰基-3-硝基-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将实施例-70的步骤-1的产物(1.7g,4.29mmol)溶解在30mL的乙酸中，并将其冷却至0℃。添加硝酸铜(II)三水合物(401mg，5.16)并搅拌3h。将反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取，随后用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发，以得到粗产物，将该粗产物用柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用己烷:乙酸乙酯(7:3)洗脱进行纯化，得到610mg的标题化合物。LCMS:442.2(M+1)+。
步骤-3：(2-(1-(6-氰基-1-异戊基-3-硝基-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例1的步骤-1中所述的程序，将实施例-70的步骤-2的产物(600mg,1.36mmol)和1-溴-3-甲基丁烷(204mg,1.36mmol)一起处理，以得到标题化合物(1.52g)。LCMS:512.3(M+1)+。
步骤-4：(2-(1-(3-氨基-6-氰基-1-异戊基-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将实施例-70的步骤-3的产物(510mg，0.99mmol)溶解在10mL的冰乙酸(AcOH)中，并在室温下分批添加Zn(383mg，5.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。将内容物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在真空下浓缩，以得到粗化合物，将该粗化合物通过柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用己烷:乙酸乙酯(6:4)洗脱进行纯化，并得到标题化合物(190mg)。LCMS:482.3(M+1)+。
步骤-5：3-氨基-2-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基)-1-异戊基-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例1的步骤-4中所述的程序，将实施例-70的步骤-4的产物(190mg,0.39mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到标题化合物(135mg)。LCMS:428.3(M+1)+。
步骤-6：2-(4-氟哌啶-1-羰基)-1-异戊基-1H-吲哚-6-甲脒
按照在实施例1的步骤-5中所述的程序，将实施例-70的步骤-5的产物(130mg,0.3mmol)用50mL的乙醇-NH3处理，以得到标题化合物(35mg)。LCMS:399.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.81(m,6H),0.98(m,1H),1.48(m,6H),1.65(m,3H),2.81(m,3H),3.11(m,1H),4.01(m,1H),4.21(m,3H),7.38(m,1H),7.71(m,3H),7.82(m,1H),7.93(m,1H),9.00(brs,2H),9.21(brs,2H)；HPLC:97.75％(保留时间＝4.399min)。
表-11中所列的以下化合物是根据方案-6，通过按照与上文针对实施例70所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
Figure BDA0003059383220002831
表–11
Figure BDA0003059383220002832
Figure BDA0003059383220002841
通用合成方案7
Figure BDA0003059383220002842
Pg＝任选的保护基团；L、R2、R3、m和n如式(I)中所定义
在通用合成方案-7中描绘了用于合成通式(I)的化合物的又其他通用方法。将在方案6中所述的3-硝基吲哚衍生物用羟胺水溶液处理后产生酰胺肟，这些酰胺肟在乙酸和乙酸酐存在下被酰化，随后用Zn/AcOH还原得到脒衍生物。然后将脒类似物在酸性条件下用HCl或TFA去保护，以得到式(I)的化合物。
实施例71：合成化合物I-349
3-氨基-2-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220002851
步骤-1：(2-(1-(6-氰基-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-68的步骤-3中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(1.85g,9.94mmol)和(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.26g,9.94mmol)一起处理，以得到标题化合物(1.77g)。LCMS:397.2(M+1)+。
步骤-2：(2-(1-(6-氰基-3-硝基-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-70的步骤-2中所述的程序，将实施例-71的步骤-1的产物(1.7g,4.29mmol)和硝酸铜(II)三水合物(401g,5.16)一起处理，以得到标题化合物(610mg)。LCMS:442.2(M+1)+。
步骤-3：(2-(1-(6-氰基-3-硝基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例1的步骤-1中所述的程序，将实施例-71的步骤-2的产物(600mg,1.36mmol)和((2-溴甲基)磺酰基)苯(337mg,1.36mmol)一起处理，以得到标题化合物(540mg)。LCMS:610.2(M+1)+。
步骤-4：叔丁基-(2-(1-(6-(N'-羟基甲脒基)-3-硝基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸酯
按照在实施例-69的步骤-4中所述的程序，将实施例-71的步骤-3的产物(540mg,0.88mmol)用NH2OH水性溶液(0.3mL)处理，以得到标题化合物(410mg)。LCMS:643.2(M+1)+。
步骤-5：叔丁基-(2-(1-(6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-3-硝基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸酯
按照在实施例-69的步骤-5中所述的程序，将实施例-71的步骤-4的产物(410mg,0.63mmol)用乙酸酐(Ac2O)(521mg,5.1mmol)处理，以得到标题化合物(325mg)。LCMS:685.3(M+1)+。
步骤-6：(2-(1-(3-氨基-6-甲脒基-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例69的步骤-6中所述的程序，将实施例-71的步骤-5的产物(325mg,0.47mmol)用锌(365mg,5.7mmol)处理，以得到标题化合物(185mg)。LCMS:597.3(M+1)+。
步骤-7：3-氨基-2-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照在实施例-1的步骤-4中所述的程序，将实施例-71的步骤-6的产物(185mg,0.31mmol)用20mL的乙醇-HCl处理，以得到65mg的标题化合物，除了反应在0℃下进行2h之外。LCMS:497.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.98(m,2H),1.40(m,3H),1.61(m,3H),2.81(m,3H),2.99(m,2H),3.65(m,2H),3.95(m,2H),4.45(brs,2H),4.80(brs,2H),7.32(m,1H),7.61(m,6H),7.82(m,3H),9.01(brs,2H),9.24(brs,2H)。
表-12中所列的以下化合物是根据方案-7，通过按照与上文针对实施例-71所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
Figure BDA0003059383220002861
表–12
Figure BDA0003059383220002862
Figure BDA0003059383220002871
通用合成方案-8
Figure BDA0003059383220002872
X＝Br；Pg＝任选的保护基团；L、R2、R3、m和n如式(I)中所定义
在通用合成方案-8中描绘了用于合成通式(I)的化合物的又其他通用方法。在合适的溶剂(DMF)存在下，将6-氰基-吲哚甲酸2-乙酯(6-Cyno-indole 2-ethylcarboxylate)与N-氯代琥珀酰亚胺反应后生成3-氯-6-氰基-吲哚-2甲酸酯(3-chloro-6-cyano-indole-2 carboxylate)，其在合适的碱(K2CO3)以及合适的溶剂(DMF)存在下用适当的烷化剂处理后得到化合物N-烷基化的衍生物。在LiOH/H2O存在下水解C(2)乙酯，随后与环偶联生成相应的酰胺，将这些酰胺用乙醇HCl处理。在用乙醇氨进一步处理该中间体酰亚胺酯，生成式(I)的化合物。
实施例72：合成化合物I-353
1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-氯-2-(4-氟哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220002881
步骤-1：3-氯-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.25g，5.84mmol)溶解在125mL的二甲基甲酰胺中，并在0℃下分批添加N-氯代琥珀酰亚胺(932mg，7.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物淬灭至冷水，用乙酸乙酯萃取，随后用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发，并将所得粗残余物通过柱色谱法使用硅胶作为吸附剂并用己烷:乙酸乙酯(9:1)洗脱进行纯化，以得到820mg的标题化合物。LCMS:249.1(M+1)+。
步骤-2：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-氯-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例-68的步骤-1中所述的程序，将实施例-72的步骤-2的产物(800mg,3.22mmol)用4-(溴甲基)-1,1'-联苯(792mg,3.22mmol)处理，以得到标题化合物(910mg)。LCMS:415.1(M+1)+。
步骤-3：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-氯-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例-68的步骤-2中所述的程序，将实施例-72的步骤-3的产物(900mg,2.17mmol)用氢氧化锂(417mg,17.4mmol)处理，以得到标题化合物(640mg)。LCMS:387.1(M+1)+。
步骤-4：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-氯-2-(4-氟哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈
按照在实施例-68的步骤-3中所述的程序，将实施例-72的步骤-3的产物(640mg,1.65mmol)和4-氟哌啶(170mg,1.65mmol)一起处理，以得到标题化合物(430mg)。LCMS:472.1(M+1)+。
步骤-5：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-氯-2-(4-氟哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-68的步骤-4中所述的程序，将实施例-72的步骤-4的产物(430mg,0.91mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到标题化合物(225mg)。LCMS:518.2(M+1)+。
步骤-6：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3-氯-2-(4-氟哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照在实施例-68的步骤-5中所述的程序，将实施例-72的步骤-5的产物(220mg,0.42mmol)用50mL的乙醇-NH3处理，以得到标题化合物(65mg)。LCMS:489.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.52(m,2H),1.66(m,2H),2.96(m,1H),3.13(m,1H),3.46(m,1H),3.79(m,2H),5.33(m,1H),5.72(m,1H),7.21(m,2H),7.35(m,1H),7.42(m,2H),7.58(m,3H),7.66(m,1H),7.82(m,1H),8.46(d,1H),9.07(brs,2H),9.36(brs,2H)；HPLC:97.53％(保留时间＝4.135min)。
表-13中所列的以下化合物是根据方案-8，通过按照与上文针对实施例-72所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
Figure BDA0003059383220002891
表–13
Figure BDA0003059383220002892
通用合成方案-9
Figure BDA0003059383220002901
Pg＝保护基团；L、R2和m如式(I)中所定义
在通用合成方案-9中描绘了用于合成通式(I)的化合物的又其他通用方法。将前述的N-官能化的6-氰基吲哚2甲酸与含酯的环胺偶联，以生成相应的环酰胺。附加到环胺上的酯官能团的水解，随后与各种胺进一步偶联，生成二酰胺衍生物。用乙醇HCl，随后用乙醇氨处理二酰胺，生成式(I)的化合物。
实施例73：合成化合物I-356
N-(3-氨基丙基)-1-(6-甲脒基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002902
步骤-1：6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例-68的步骤-1中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(10.0g,46.71mmol)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(7.0g,46.71mmol)一起处理，以得到标题化合物(6.2g)。LCMS:285.1(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例68的步骤-2中所述的程序，将实施例-73的步骤-1的产物(5.8g,19.64mmol)用LiOH(1.89g,78.6mmol)处理，以得到标题化合物(3.65g)。LCMS:257.1(M+1)+。
步骤-3：1-(6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
按照在实施例-68的步骤-3中所述的程序，将实施例-73的步骤-2的产物(1.55g，6.05mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯(950mg，6.05mmol)一起处理，以得到标题化合物(1.75g)。LCMS:484.2(M+1)+。
步骤-4：1-(6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-甲酸
按照在实施例68的步骤-2中所述的程序，将实施例-73的步骤-3的产物(1.7g，3.51mmol)用在H2O中的LiOH(338mg，14.0mmol)处理，以得到标题化合物(1.04g)。LCMS:456.2(M+1)+。
步骤-5：(3-(1-(6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-甲酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例-68的步骤-3中所述的程序，将实施例-73的步骤-4的产物(800mg,1.75mmol)和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(305mg,1.75mmol)一起处理，以得到580mg的标题化合物。LCMS:612.3(M+1)+。
步骤-6：2-(4-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羰基)-1-(4-(三氟甲基)-苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例-68的步骤-4中所述的程序，将实施例-73的步骤-5的产物(550mg,0.9mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到标题化合物(340mg)。LCMS:558.3(M+1)+。
步骤-7：N-(3-氨基丙基)-1-(6-甲脒基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-甲酰胺
按照在实施例68的步骤-5中所述的程序，将实施例-73的步骤-6的产物(340mg,0.61mmol)用50mL的乙醇-NH3处理，以得到标题化合物(90mg)。LCMS:529.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.51(m,4H),2.49(m,2H),2.71(m,4H),3.15(m,3H),3.82(m,1H),4.38(m,1H),5.65(s,2H),6.83(s,1H),7.23(m,2H),7.52(d,1H),7.78(m,4H),7.94(m,1H),9.13(brs,2H),9.23(brs,2H)；HPLC:79.68％(保留时间＝6.572min)。
表-14中所列的以下化合物是根据方案-9，通过按照与上文针对实施例73所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
Figure BDA0003059383220002921
表–14
Figure BDA0003059383220002922
通用合成方案10
Figure BDA0003059383220002923
在通用合成方案10中描绘了用于合成通式(I)的化合物的又其他通用方法。在合适的溶剂(DMF)中在合适的碱(DIPEA)存在下，将从方案9获得的氨基类似物用1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐处理后，得到式(I)的化合物。
实施例74：合成化合物I-359
1-(6-甲脒基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-羰基)-N-(3-胍基丙基)-哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003059383220002931
步骤-1：1-(6-甲脒基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-羰基)-N-(3-胍基丙基)哌啶-4-甲酰胺
将溶解在10mL的DMF中的实施例-73的步骤-7的产物(90mg，0.17mmol)用1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(50mg，0.34mmol)和DIPEA(88mg，0.68mmol)处理，并在室温下搅拌24h。将溶剂在真空下蒸发以得到粗化合物，将粗化合物通过反相制备型高效柱色谱法进行纯化，以得到20mg的标题化合物。LCMS:571.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.49(m,3H),1.71(m,2H),2.31(m,2H),3.12(m,6H),3.85(m,1H),4.45(m,1H),5.65(s,2H),6.95(s,1H),7.22(d,2H),7.50(m,2H),7.63(d,2H),7.83(m,2H),8.22(s,1H),8.89(brs,2H),9.25(brs,2H)。
表-15中所列的以下化合物是根据方案10，随后是方案-7，通过按照与上文针对实施例74所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
Figure BDA0003059383220002932
表–15
Figure BDA0003059383220002933
Figure BDA0003059383220002941
通用合成方案-11
Figure BDA0003059383220002942
Pg＝保护基团；R2是-NO2取代的；R1、R3和m如式(I)中所定义
在通用合成方案-11中描绘了用于合成通式(I)的化合物的又其他通用方法。在乙酸存在下将硝基衍生物用Zn还原后生成胺，将这些胺在标准偶联条件下与羧酸偶联生成化合物N-1官能化的酰胺。用乙醇HCl对保护基团去保护也导致腈转化为酰亚胺酯，该酰亚胺酯在用氨处理生成式(I)的类似物。
实施例75：合成化合物I-363
3-氨基-N-(3-((2-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0003059383220002951
步骤-1：6-氰基-1-(3-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例-68的步骤-1中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(10.0g,46.71mmol)和1-(溴甲基)-3-硝基苯(10.04g,46.71mmol)一起处理，以得到6.8g的标题化合物。LCMS:350.1(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-1-(3-硝基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例-68的步骤-2中所述的程序，将实施例-75的步骤-1的产物(1.6g,4.58mmol)用氢氧化锂(440mg,18.33mmol处理，以得到930mg的标题化合物。LCMS:322.1(M+1)+。
步骤-3：1-(6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
按照在实施例-68的步骤-3中所述的程序，将实施例-75的步骤-2的产物(900mg,2.8mmol)和(2-(哌啶-4-基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(638mg,2.8mmol)一起处理，以得到740mg的标题化合物。LCMS:532.2(M+1)+。
步骤-4：(2-(1-(1-(3-氨基苄基)-6-氰基-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例70的步骤-4中所述的程序，将实施例-75的步骤-3的产物(730mg,1.37mmol)用锌(350mg,5.48mmol)处理，以得到400mg的标题化合物。LCMS:502.3(M+1)+。
步骤-5：(2-(1-(1-(3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰胺基)苄基)-6-氰基-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例68的步骤-3中所述的程序，将实施例-75的步骤-4的产物(400mg,0.59mmol)和3-((叔丁氧基羰基)-氨基)丙酸(112mg,0.59mmol)一起处理，以得到320mg的标题化合物。LCMS:673.3(M+1)+。
步骤-6：2-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基)-1-(3-(3-氨基丙酰胺基)苄基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例68的步骤-4中所述的程序，将实施例-75的步骤-5的产物(320mg,0.47mmol)用50mL的乙醇-HCl处理，以得到110mg的标题化合物。LCMS:519.3(M+1)+。
步骤-7：3-氨基-N-(3-((2-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)丙酰胺
按照在实施例68的步骤-5中所述的程序，将实施例-75的步骤-6的产物(110mg,0.21mmol)用50mL的乙醇-NH3处理，以得到22mg的标题化合物。LCMS:490.3(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.51(m,1H),0.81(m,1H),1.32(m,2H),1.49(m,2H),1.61(m,1H),2.65(m,4H),2.81(m,1H),3.05(m,2H),3.71(m,2H),4.41(m,1H),5.52(d,2H),6.52(s,1H),6.75(m,2H),7.21(m,1H),7.31(s,1H),7.52(m,2H),7.81(m,6H),8.35(s,1H),9.12(brs,2H),9.27(brs,2H),10.10(brs,2H)。
表-16中所列的以下化合物是根据方案-11，通过按照与上文针对实施例75所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
Figure BDA0003059383220002961
表–16
Figure BDA0003059383220002962
Figure BDA0003059383220002971
Figure BDA0003059383220002981
Figure BDA0003059383220002991
Figure BDA0003059383220003001
通用合成方案–12
Figure BDA0003059383220003002
在通用合成方案-12中描绘了用于合成通式(I)的化合物的又其他通用方法。使用EDC/HOBt将适当官能化的6-氰基吲哚2甲酸与官能化的环胺偶联，以生成C(2)酰胺，将这些酰胺用羟胺水溶液处理，随后用乙醇HCl使酸不稳定的保护基团去保护，生成通式(I)的类似物。
实施例76：合成化合物I-379
2-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基)-N'-羟基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220003011
步骤-1：(2-(1-(6-氰基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例68的步骤-3中所述的程序，将实施例-73的步骤-2的产物(753mg,2.19mmol)和(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,2.19mmol)一起处理，以得到575mg的标题化合物。LCMS:555.3(M+1)+。
步骤-2：叔丁基-(2-(1-(6-(N'-羟基甲脒基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-羰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸酯
按照在实施例69的步骤-4中所述的程序，将实施例-76的步骤-1的产物(500mg,0.9mmol)用NH2OH水性溶液(0.3mL)处理，以得到425mg的标题化合物。LCMS:588.3(M+1)+。
步骤-3：2-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基)-N'-羟基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照在实施例71的步骤-7中所述的程序，将实施例-76的步骤-2的产物(420mg,0.71mmol)用30mL的乙醇-HCl处理，以得到180mg的标题化合物。LCMS:488.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.66(m,1H),0.95(m,1H),1.31(m,5H),2.61(m,5H),4.21(m,1H),5.61(s,2H),6.91(s,1H),7.32(d,2H),7.41(d,1H),7.60(m,4H),7.85(d,1H),8.20(s,1H),9.00(brs,2H),11.10(brs,1H)。
表-17中所列的以下化合物是根据方案-12，通过按照与上文针对实施例76所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
Figure BDA0003059383220003021
表–17
Figure BDA0003059383220003022
Figure BDA0003059383220003031
通用合成方案-13
Figure BDA0003059383220003032
R1＝H；R3、m和n如式(I)中所定义；R’和R”是如在以下实施例中所给出的适当的取代基
在通用合成方案-13中描绘了用于合成通式(I)的化合物的又其他通用方法。按照上文方案中所述的程序，合成了式(I)的化合物。
实施例77：合成化合物I-385
4-((6-甲脒基-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-乙基苯甲酰胺
Figure BDA0003059383220003041
步骤-1：2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈
按照在实施例68的步骤-3中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(1.5g,8.06mmol)和3,3-二氟吡咯烷(862mg,8.06mmol)一起处理，以得到1.27g的标题化合物。LCMS:276.1(M+1)+。
步骤-2：4-((6-氰基-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-苯甲酸甲酯
按照在实施例68的步骤-1中所述的程序，将实施例-77的步骤-1的产物(1.2g,4.34mmol)用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(990mg,4.34mmol)处理，以得到1.28g的标题化合物。LCMS:424.1(M+1)+。
步骤-3：4-((6-氰基-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酸
按照在实施例68的步骤-2中所述的程序，将实施例-77的步骤-2的产物(1.2g,2.83mmol)用LiOH(544mg,22.7mmol)处理，以得到810mg的标题化合物。LCMS:410.1(M+1)+。
步骤-4：4-((6-氰基-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-乙基苯甲酰胺
按照在实施例68的步骤-3中所述的程序，将实施例-77的步骤-3的产物(800mg,1.95mmol)和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(340mg,1.95mmol)一起处理，以得到530mg的标题化合物。LCMS:437.2(M+1)+。
步骤-5：4-((2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-6-(N'-羟基甲脒基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-乙基苯甲酰胺
按照在实施例69的步骤-4中所述的程序，将实施例-77的步骤-4的产物(500mg,1.14mmol)用NH2OH水性溶液(0.4mL)处理，以得到375mg的标题化合物。LCMS:470.2(M+1)+。
步骤-6：4-((6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-乙基苯甲酰胺
按照在实施例69的步骤-5中所述的程序，将实施例-77的步骤-5的产物(250mg,0.53mmol)用Ac2O(435mg,4.26mmol)处理，以得到180mg的标题化合物LCMS:512.2(M+1)+。
步骤-7：4-((6-甲脒基-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-N-乙基苯甲酰胺
按照在实施例69的步骤-6中所述的程序，将实施例-77的步骤-6的产物(150mg,0.29mmol)用Zn(150mg,2.34mmol)处理，以得到35mg的标题化合物。LCMS:454.2(M+1)+,1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.06(m,3H),2.29(m,2H),3.22(m,2H),3.68(m,2H),3.89(m,2H),5.67(d,2H),7.10(m,3H),7.54(d,2H),7.73(m,2H),7.86(d,1H),8.40(m,1H),8.95(brs,2H),9.25(brs,2H)；HPLC:96.93％(保留时间＝3.264min)。
表-18中所列的以下化合物是根据方案-13，通过按照与上文针对实施例-77所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
Figure BDA0003059383220003051
表-18
Figure BDA0003059383220003052
Figure BDA0003059383220003061
Figure BDA0003059383220003071
实施例78：合成化合物I-394
1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003072
步骤-1：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例68的步骤-1中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(800mg,3.73mmol)和4-(溴甲基)-1,1'-联苯(917mg,3.73mmol)一起处理，以得到985mg的标题化合物。LCMS:381.1(M+1)+。
步骤-2：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例68的步骤-2中所述的程序，将实施例-78的步骤-1的产物(980mg,2.57mmol)用LiOH(495mg,20.63mmol)处理，以得到630mg的标题化合物。LCMS:353.1(M+1)+。
步骤-3：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈
按照在实施例68的步骤-3中所述的程序，将实施例-78的步骤-2的产物(600mg,1.7mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉(226mg,1.7mmol)一起处理，以得到410mg的标题化合物。LCMS:468.2(M+1)+。
步骤-4：1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
向实施例-78的步骤-3的产物(350mg，0.75mmol)在5mL的MeOH和H2O(1:1)的混合物中的溶液中添加固体NaOH(240mg，6.0mmol)。将反应在50℃下搅拌。反应完成后，将反应混合物浓缩以去除甲醇，并用2N HCl酸化。将水性混合物用乙酸乙酯萃取并经无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发以得到粗产物，将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，并得到80mg的标题化合物。LCMS:486.2(M+1)+,1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.61(m,2H),3.6(m,2H),4.74(m,2H),4.71(s,2H),5.81(s,2H),6.90(s,1H),7.07(m,3H),7.16(m,3H),7.34(m,5H),7.52(m,2H),7.69(s,2H),7.98(brs,2H),8.26(brs,2H)；HPLC:89.33％(保留时间＝5.639min)。
通用合成方案–14
Figure BDA0003059383220003081
实施例79：合成化合物I-395：
甲脒基-N-(4-甲脒基苄基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺)
Figure BDA0003059383220003091
步骤-1：6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
向6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g，8.433mmol)在DMF(20ml)中的溶液中添加碳酸钾(3.90g，28.32mmol)、溶解在THF(10mL)中的1-(溴甲基)萘(3.1g，14.15mmol)的溶液，并将其在室温下搅拌3h。反应完成之后，蒸馏出THF，添加冰冷的水并过滤出沉淀的产物。因此，将获得的固体在真空下干燥，以得到标题化合物(2.2g，粗品)，其无需纯化即继续用于下一步骤。LCMS:353.1(M-1)+。
步骤-2：6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸。
将实施例-79的步骤-1的产物(1.0g,2.8mmol)溶解在四氢呋喃/乙醇/水(10mL:5mL:3mL)的混合物中，并在室温下添加氢氧化锂一水合物(155mg,2.67mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物蒸馏出，并用2N HCl酸化，过滤出沉淀的产物。因此，将获得的固体在真空下干燥，以得到标题化合物(850mg，粗品)，其继续用于下一步骤。LCMS:325.2(M-1)+。
步骤-3：6-氰基-N-(4-氰基苄基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将实施例395的步骤-2的产物(350mg，1.01mmol)溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，并在氮气气氛下在0℃下添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(194mg，1.01mmol)、羟基苯并三唑(109mg，1.01mmol)和4-(氨基甲基)苯甲腈(136mg，0.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.352ml，2.02mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用冰冷的水淬灭，并过滤出沉淀的产物且在真空下干燥沉淀的产物。将获得的粗固体通过combiflash在硅胶上并用在二氯甲烷中的0.5％的甲醇洗脱进行纯化，得到标题化合物(235mg)。LCMS:441.3(M+1)+。
步骤-4：2-((4-(乙氧基(亚氨基)甲基)苄基)氨基甲酰基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯。
将实施例79的步骤-3的产物(170mg，0.39mmol)溶解在10mL的乙醇-HCl和5mL的二噁烷中。在0℃下将HCl保持在玻璃密封管中，并在室温下搅拌12h。反应未完成。再次添加10mL的HCl在二噁烷中的4M的溶液并在室温下搅拌2天。反应完成之后，将溶剂在真空下蒸发，以得到标题化合物(未分离的)，并且将粗产物原样继续用于下一步骤。LCMS:533.7(M+1)+。
步骤-5：甲脒基-N-(4-甲脒基苄基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(TFA盐)
将实施例79的步骤-4的产物溶解在保持在密封管中的50mL的甲醇-氨中，在室温下搅拌12h。反应完成之后，将溶剂在真空下蒸发以得到粗产物，将粗产物通过具有KinetexEVO C18反相柱(21.2x150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的30％的乙腈至60％的乙腈(0.1％TFA)，提供了标题化合物(100mg)，为TFA盐。
LCMS:475.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ4.52(s,2H),6.20(dd,1H),6.45(s,2H),7.19(dd,1H),7.27–7.34(m,2H),7.37(d,1H),7.50–7.65(m,5H),7.77(d,1H),7.90–8.02(m,3H),8.16–8.22(m,1H)。HPLC:99.45％(保留时间＝4.88min)。
实施例80：合成化合物I-396：
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003101
步骤-1：6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例79的步骤-2中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(700mg,3.28mmol)用氢氧化锂一水合物(207mg,4.92mmol)处理，以得到600mg的标题化合物。LCMS:184.9(M-1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(6-氰基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例79的步骤-3中所述的程序，将实施例80的步骤-1的产物(600mg,3.22mmol)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,3.22mmol)一起处理，以得到1.1g的标题化合物。LCMS:283.0(M-100)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向实施例80的步骤2的产物(500mg，1.305mmol)在THF(15ml)的溶液中添加叔丁醇钾(250mg，2.21mmol)和18-冠-6(35mg，0.130mmol)，随后在0℃下添加萘-1-磺酰氯(442mg，1.958mmol)的THF溶液(5mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌12h。反应完成之后，添加冰水，并用乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将有机层分离，并在真空下浓缩。将获得的粗残余物通过combiflash在在硅胶上用在二氯甲烷中的0.5％的甲醇洗脱进行纯化，以得到标题化合物(200mg)。LCMS:517.4(M-56)+。
步骤-4：2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例79的步骤-4中所述的程序，将实施例80的步骤-3的产物(220mg,0.384mmol)在室温下用10mL的乙醇-HCl和HCl在二噁烷中的4M的溶液处理3天，以得到250mg的标题化合物。LCMS:518.8(M)+。将粗产物原样继续用于下一步骤
步骤-5：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(TFA盐)
如在实施例1的步骤-5中所述，在室温下将实施例80的步骤-4的产物(250mg(粗品),0.482mmol)用10mL的乙醇-NH3处理，以得到粗产物，将粗产物通过具有LUNA C18反相柱(21.2x150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.02％TFA)中的30％的乙腈至60％的乙腈(0.02％TFA)，提供了标题化合物(50mg)，为TFA盐。
LCMS:490.3(M+1)+；1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.52–1.38(m,4H),2.08–2.05(m,4H),3.08–3.06(m,1H),3.78–3.62(m,1H),7.11(s,1H),7.70–7.54(m,4H),7.90–7.87(m,1H),8.04–8.00(m,2H),8.24–8.21(d,1H),8.49–8.40(m,2H)；HPLC:99.5％(保留时间＝4.55min)。
表-19中所列的以下化合物是根据方案-14，通过按照与上文针对实施例80所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–19：使用通用方案–14合成的化合物
Figure BDA0003059383220003111
通用合成方案-15
Figure BDA0003059383220003121
实施例81：合成化合物I-398：
6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-2-基甲基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003122
步骤-1：6-氰基-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
在室温下，向6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(380mg，1.77mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(612mg，4.43mmol)和2-(溴甲基)萘(392mg，1.77mmol)，并将其在室温下搅拌过夜(12h)。反应完成之后，添加水并用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗产物(720mg)，将该粗产物通过combiflash在硅胶(40g柱)上用在己烷中的30％的乙酸乙酯洗脱进行进一步纯化，以得到标题化合物(560mg)。LCMS:355.2(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
将实施例81的步骤-1的产物(560mg,1.58mmol)溶解在四氢呋喃/乙醇(7mL:2mL)的混合物中，并在室温下添加氢氧化锂一水合物的水性溶液(66mg，1.58mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物蒸馏出，并用稀HCl酸化至pH 4，过滤出沉淀的产物。因此，将获得的固体在真空下干燥，以得到标题化合物(460mg，粗品)，其继续用于下一步骤。
步骤-3：叔丁基-4-((6-氰基-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃下，向实施例81的步骤-2的产物(330mg，1.01mmol)在DMF中的搅拌溶液中添加HATU(403mg，1.06mmol)和和N,N-二异丙基乙胺(253mg，2.02mmol)。在室温下搅拌10min之后，添加4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(216mg，1.01mmol)，并在室温下搅拌3h。反应完成之后，添加水并用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗产物(470mg)，将该粗产物通过combiflash在硅胶(24g柱)用在二氯甲烷中的5％的甲醇洗脱进行进一步纯化，以得到标题化合物(370mg)。LCMS:523.6 9(M+1)+。
步骤-4：叔丁基-4-((6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
将实施例81的步骤-3的产物(90mg，0.172mmol)溶解在5mL的乙醇中，并添加50％的羟胺水性溶液(1.3mL)，并将所得混合物在90℃下回流2h。将溶剂在真空下蒸发以得到粗品，添加水并将沉淀的固体过滤出并在真空下干燥以得到标题化合物(60mg)。LCMS:556.6(M+1)+。
步骤-5：6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-2-基甲基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(TFA盐)
在室温下，向实施例81的步骤-4的产物(60mg，0.108mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液中添加TFA(0.2mL)并搅拌3h。将反应混合物在室温下在减压下蒸发出，以得到粗产物，将粗产物通过具有Kinetex C18反相柱(19x150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.3％TFA)中的10％的乙腈至40％的乙腈(0.3％TFA)，提供了标题化合物(90mg)，为TFA盐。LCMS:456.2(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.28–1.09(m,2H),1.54–1.48(d,2H),1.59–1.55(m,1H),2.51–2.44(m,2H),3.01–2.98(d,2H),3.16–3.14(d,2H),6.03(s,2H),7.14–7.12(d,1H),7.20(s,1H),7.33(s,1H),7.43–7.42(m,3H),7.69–7.66(m,1H),7.82–7.75(m,2H),7.93–7.91(dd,1H),8.03(s,1H)；HPLC:99.8％(保留时间＝5.11min)
表-20中所列的以下化合物是根据通用方案-15，通过按照与上文针对实施例81所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表-20：使用通用方案–15合成的化合物
Figure BDA0003059383220003131
Figure BDA0003059383220003141
实施例82：合成化合物I-402：
((1r,4r)-4-(6-甲脒基-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003059383220003142
步骤-1：((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例81的步骤-3中所述的程序，将实施例81的步骤-2的产物(310mg,0.950mmol)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,1.1mmol)在室温下一起处理1h，以得到370mg的标题化合物。LCMS:567.15(M-56)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(6-(-N'-羟基甲脒基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例81的步骤-4中所述的程序，将实施例82的步骤-1的产物(370mg,0.708mmol)用50％的羟胺水性溶液(10mL)处理，以得到300mg的标题化合物。LCMS:555.85(M+1)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-(6-(-N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向实施例82的步骤-2的产物(300mg，0.540mmol)在乙酸(12mL)中的搅拌溶液中添加乙酸酐(0.6mL)，并将所得反应混合物搅拌4h。将反应混合物在室温下在减压下蒸发出。用碳酸氢钠水溶液碱化所获得的粗品。将沉淀的固体过滤出并在真空下干燥，以得到标题化合物(270mg，粗品)。LCMS:597.91(M+1)+。
步骤-4：((1r,4r)-4-(6-甲脒基-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例82的步骤-3的产物(220mg，0.360mmol)在甲醇:THF(1:1)的混合物(20mL)中的溶液中添加10％的碳载钯(25mg)，并将所得混合物在氢气气氛(充满氢气的气球)下在室温下搅拌5h。反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩。将获得的粗品通过使用LUNA C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水中的15％的乙腈:甲醇(1:1)至在水中的80％的乙腈:甲醇(1:1)，提供了标题化合物(140mg)，为TFA盐。LCMS:540.25(M+1)+；1HNMR(400MHz,DMSO–d6):δ1.20–125(m,4H),1.32(s,9H),1.75–178(m,4H),3.14–3.20(m,1H),3.62–3.70(m,1H),6.00(s,2H),6.75(d,1H),7.20(s,1H),7.29(d,1H),7.45–7.47(m,2H),7.52–7.57(m,2H),7.74–7.77(m,1H),7.80–7.85(m,3H),8.22(s,1H),8.55(d,1H)。HPLC:99.13％(保留时间＝6.83min)
表-21中所列的以下化合物是根据通用方案-15，通过按照与上文针对实施例82所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表-21：使用通用方案–15合成的化合物
Figure BDA0003059383220003151
Figure BDA0003059383220003161
实施例83：合成化合物I-406：
6-甲脒基-1-(萘-2-基甲基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003162
步骤-1：叔丁基-4-((6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
按照在实施例82的步骤-3中所述的程序，将实施例81的步骤-4的产物(240mg,0.432mmol)和乙酸酐(0.5mL)一起处理，以得到200mg的标题化合物。LCMS:598.4(M+1)+。
步骤-2：4-((6-甲脒基-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照在实施例82的步骤-4中所述的程序，将实施例83的步骤-1的产物(200mg,0.335mmol)在氢气气氛存在下用10％的碳载钯(40mg)处理6h，得到200mg的标题化合物。LCMS:540.9(M+1)+。
步骤-3：6-甲脒基-1-(萘-2-基甲基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将实施例83的步骤-2的产物(200mg，0.335mmol)溶解在乙醇(5mL)中，并在0℃下添加乙醇HCl(5mL)，以及然后在室温下搅拌5h。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到粗产物(218mg)，用戊烷进一步研磨，并在真空下干燥，以得到标题化合物(130mg)，为HCl盐。LCMS:440.4(M+1)+,1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.17(m,2H),1.52–1.48(m,3H),2.49–2.48(t,2H),3.01–2.98(d,2H),3.17–3.15(d,2H),6.05(s,2H),7.15–7.12(d,1H),7.21(s,1H),7.34(s,1H),7.46–7.43(m,2H),7.58–7.55(m,1H),7.70–7.68(m,1H),7.81–7.76(m,2H),7.94–7.92(d,1H),8.17(s,1H)；HPLC:95.22％(保留时间＝5.08min)。
表-22中所列的以下化合物是根据通用方案-15，通过按照与上文针对实施例406所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–22：使用通用方案–15合成的化合物
Figure BDA0003059383220003171
Figure BDA0003059383220003181
通用合成方案-15A
Figure BDA0003059383220003182
实施例84：合成化合物I-411：
((1r,4r)-4-(6-(N-乙基甲脒基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003059383220003183
向实施例-82(70mg，0.130mmol)在乙醇(7mL)中的悬浮液中添加10％的乙醇胺的THF溶液(5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。反应完成之后，在减压下去除过量的溶剂。将获得的粗品通过使用LUNA C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.02％TFA)中的30％的乙腈至在水(0.02％TFA)中的60％的乙腈，提供了标题化合物(15mg)，为TFA盐。
LCMS:568.9(M+1)+；1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.22–1.28(m,4H),1.34(t,3H),1.42(s,9H),1.78–1.86(m,4H),3.23–3.26(m,1H),3.48(q,2H),3.68–3.73(m,1H),6.00(s,2H),7.14(d,1H),7.19–7.23(m,1H),7.39–7.45(m,4H),7.65–7.68(m,1H),7.73–7.80(m,2H),7.87(d,1H),8.00(s,1H)；HPLC:98.33％(保留时间＝6.11min)
表-23中所列的以下化合物是根据通用方案-15A，通过按照与上文针对实施例84所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–23：使用通用方案–15A合成的化合物
Figure BDA0003059383220003191
实施例85：合成化合物I-413：
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-(N-乙基甲脒基)-1-(萘-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003192
按照在实施例81的步骤-5中所述的程序，将实施例84(10mg,0.02mmol)用TFA(0.1mL)处理，得到5mg的作为TFA盐的标题化合物。LCMS:468.04(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.27–1.35(m,5H),1.43–1.46(m,2H),1.86–1.89(m,2H),1.98–2.01(m,2H),2.97–3.10(m,1H)3.45–3.47(m,2H),3.71–3.75(m,1H),6.00(s,2H),7.16–7.21(m,2H),7.41–7.45(m,4H),7.63–7.67(m,1H),7.73–7.76(m,2H),7.87(d,1H),8.01(s,1H)；HPLC:96.36％(保留时间＝4.56min)。
表-24中所列的以下化合物是根据通用方案-15A，通过按照与上文针对实施例85所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–24：使用方案-15A合成的化合物
Figure BDA0003059383220003193
Figure BDA0003059383220003201
通用合成方案-15B
Figure BDA0003059383220003202
实施例86：合成化合物I-415：
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003203
步骤-1：6-氰基-1-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在室温下，向6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g，9.34mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加萘-1-基硼酸(3.1g，18.69mmol)、乙酸铜(II)(3.25g，18.69mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.6g，28.038mmol)。将所得反应混合物在室温下在氧气气氛(氧气囊)下搅拌16h。反应完成之后，添加水，分离各层，将有机层在减压下浓缩。将上文获得的粗品通过combiflash在硅胶上用在己烷中的10％的乙酸乙酯洗脱进行纯化，以得到标题产物(200mg)。LCMS:340.9(M)+
步骤-2：6-氰基-1-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例81的步骤-2中所述的程序，将实施例86的步骤-1的产物(200mg,0.588mmol)用在THF:乙醇:水(3:3:1)中的氢氧化锂一水合物(38mg,0.882mmol)处理，以得到150mg的标题化合物。在此，将反应混合物在室温下搅拌12h。LCMS:311.2(M-1)+
步骤-3：((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例81的步骤-3中所述的程序，将实施例86的步骤-2的产物(50mg,0.160mmol)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(42mg,0.192mmol)一起处理，得到66mg的标题化合物。LCMS:453.4(M-56)+
步骤-4：((1r,4r)-4-(6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向实施例86的步骤-3的产物(100mg，0.196mmol)和N,N-二异丙基乙胺(152mg，1.176mmol)在乙醇中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺。将所得反应混合物在80℃下搅拌5h。反应完成之后，将过量的溶剂蒸馏出，添加水，将沉淀的固体过滤出并在真空下干燥，以得到标题化合物，为粗品(100mg)。LCMS:542.2[M+1]+。
还确认了如下作为次要产物的标题化合物的酰胺衍生物的形成，其在该步骤中通过TLC是不可分离的。LCMS:527.3[M+1]+。
Figure BDA0003059383220003211
(((1r,4r)-4-(6-氨基甲酰基-1-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯)
该化合物的粗混合物无需纯化即继续用于下一步骤。
步骤-5：((1r,4r)-4-(6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向实施例86的步骤-4的产物(100mg，0.184mmol)在乙酸(1mL)中的搅拌溶液中添加乙酸酐(0.2mL)，并将所得反应混合物搅拌2h。将反应混合物在室温下在减压下蒸发出，添加冰冷的水。将沉淀的固体过滤出并在真空下干燥。将获得的粗固体通过combiflash在硅胶上用在二氯甲烷中的0.5％的甲醇洗脱进行进一步纯化。
确认分离的非极性化合物为标题化合物(50mg)。LCMS:584.2(M+1)+。
确认分离的极性化合物为酰胺衍生物，其在如下的实施例86的步骤-4中形成(30mg)。LCMS:527.2(M+1)+。
Figure BDA0003059383220003221
((1r,4r)-4-(6-氨基甲酰基-1-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯)(极性)
步骤-6：((1r,4r)-4-(6-甲脒基-1-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例82的步骤-4中所述的程序，将实施例86的步骤-5的非极性产物(50mg)在氢气气氛下用10％的碳载钯(15mg)处理，得到40mg的标题化合物。在此，将反应混合物在室温下搅拌2h。LCMS:526.4(M+1)+。
表-25中所列的以下化合物是根据通用方案-15B，通过按照与上文针对实施例86的步骤-6的产物所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–25：使用通用方案–15B合成的化合物
Figure BDA0003059383220003222
步骤-7：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例81的步骤-5中所述的程序，将实施例86的步骤-6的产物(40mg,0.069mmol)用TFA(0.1mL)处理，以得到30mg的作为TFA盐的标题化合物。LCMS:426.3(M+1)+；1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.41–1.30(m,4H),1.99–1.75(m,4H),3.02–3.00(m,1H),3.53–3.47(m,1H),7.05–7.02(d,1H),7.41–7.36(m,3H),7.72–7.51(m,4H),8.11–7.99(m,3H)；HPLC:95.53％(保留时间＝4.60min)
表-25A中所列的以下化合物是根据通用方案-15B，通过按照与上文针对实施例86的步骤-7的产物所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表-25A：使用通用方案–15B合成的化合物
Figure BDA0003059383220003231
实施例87：合成化合物I-417：
N2-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1-(萘-1-基)-1H-吲哚-2,6-二甲酰胺
Figure BDA0003059383220003232
按照在实施例81的步骤-5中所述的程序，将在实施例86的步骤-5中分离的极性产物(30mg,0.057mmol)用TFA(0.1mL)处理，得到15mg的作为TFA盐的标题化合物。LCMS:427.2(M+1)+；1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.38–1.28(m,4H),1.97–1.78(m,4H),3.07–2.99(m,1H),3.53–3.51(m,1H),7.05–7.03(d,1H),7.39–7.32(m,2H),7.71–7.46(m,5H),7.85–7.82(d,1H),8.08–8.00(m,2H)；HPLC:99.63％(保留时间＝5.04min)
通用合成方案–15C
Figure BDA0003059383220003241
实施例88：合成化合物I-418：
6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003242
步骤-1：6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
将实施例81的步骤-2的产物(2.7g，8.273mmol)溶解在50mL的乙醇中，并添加50％的羟胺水性溶液(20mL)，并将所得混合物在80℃下回流2h。将溶剂在真空下蒸发以得到粗品，添加水并过滤出沉淀的固体。将获得的固体用冷水研磨，随后用正戊烷研磨，并在真空下干燥，以得到标题化合物(2.45g)。LCMS:360.2(M+1)+。
步骤-2：6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
在0℃下，向实施例88的步骤-1的产物(2.40g，6.678mmol)在乙酸(20mL)中的搅拌溶液中添加乙酸酐(4.09g，40.07mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物在室温下在减压下蒸发出。将获得的残余物用二乙醚研磨，在真空下干燥，以得到标题化合物(2.65g,粗品)。LCMS:402.2(M+1)+。
步骤-3：6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
在室温下，向实施例88的步骤-2的产物(2.65g，6.601mmol)在甲醇中的搅拌悬浮液中添加乙酸(3.0mL)，10％的碳载钯(湿的)(300mg)，并在氢气气氛(充满氢气的气球)下搅拌3h。反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下浓缩。将获得的粗品用50ml的二乙醚:戊烷(1:4)的混合物研磨，并将获得的固体在真空下干燥，得到标题化合物(2.40g)。LCMS:343.7(M-1)+。
步骤-4：6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
在0℃下，向实施例88的步骤-3的产物(2.40g，6.98mmol)在甲醇中的搅拌悬浮液中添加二碳酸二叔丁酯(2.28g，10.48mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.44mL，13.97mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌20h。反应完成之后，将反应混合物在减压下蒸发出。将以上获得的残余物重新溶解在水中并用等体积的乙酸乙酯萃取，并将水性层用柠檬酸溶液酸化，以及将沉淀的固体过滤出并干燥，以得到标题化合物(2.40g)。LCMS:444.4(M+1)+。
步骤-5：4-(6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在0℃下，向实施例88的步骤-4的产物(200mg，0.441mmol)在DMF中的搅拌溶液中添加HATU(251mg，0.662mmol)和和N,N-二异丙基乙胺(142mg，2.02mmol)。在室温下搅拌10min之后，添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.529mmol)，并在室温下搅拌16h。反应完成之后，添加冰冷的水，将沉淀的固体过滤出并干燥，以得到标题化合物(340mg)，LCMS:626.4(M+1)+。
表-26中所列的以下化合物是根据通用方案-15C，通过按照与上文针对实施例88的步骤-5的产物所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–26：使用通用方案–15C合成的化合物
Figure BDA0003059383220003251
Figure BDA0003059383220003261
Figure BDA0003059383220003271
步骤-6：6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃下，向实施例88的步骤-5的产物(340mg，0.523mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液中添加TFA(0.2mL)并在室温下搅拌4h。将反应混合物在减压下蒸发出，以得到粗化合物(490mg)。将获得的粗品通过使用X-Bridge C18反相柱(19×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.02％TFA)中的10％的乙腈至在水(0.02％TFA)中的50％的乙腈，提供了标题化合物(100mg)，为TFA盐。
LCMS:426.2(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.99–1.69(m,4H),3.36–3.00(m,4H),3.95(m,1H),6.26–6.25(d,1H),6.43(s,2H),7.20–7.17(t,1H),7.32(s,1H),7.62–7.55(m,3H),7.75–7.73(d,1H),7.58–7.50(m,3H),8.20–8.18(d,1H)；HPLC:99.36％(保留时间＝4.84min)
表-27中所列的以下化合物是根据通用方案-15C，通过按照与上文针对实施例88所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–27：使用通用方案–15C合成的化合物
Figure BDA0003059383220003281
Figure BDA0003059383220003291
Figure BDA0003059383220003301
Figure BDA0003059383220003311
Figure BDA0003059383220003321
实施例89：合成化合物I-455：
1-(萘-1-基甲基)-N2-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2,6-二甲酰胺
Figure BDA0003059383220003331
在实施例88的步骤6中的制备型HPLC纯化中，分离上述标题化合物(50mg)，为TFA盐。LCMS:428.0(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ2.00–1.69(m,4H),3.36–2.96(m,4H),3.93(m,1H),6.242–6.224(d,1H),6.38(s,2H),7.18–7.14(t,1H),7.25(s,1H),7.61–7.51(m,2H),7.71–7.67(m,2H),7.79–7.71(m,1H),7.89–7.87(m,1H),8.00(s,1H),8.19–8.17(d,1H)；HPLC:98.45％(保留时间＝5.25min)
表-27A中所列的以下化合物是按照与上文针对实施例89所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂，在最终的制备型HPLC纯化中分离的。
表-27A：
Figure BDA0003059383220003332
通用合成方案-15D
Figure BDA0003059383220003341
实施例90：合成化合物I-458：
6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003059383220003342
步骤-1：6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
在惰性气氛下在0℃下，将保持在惰性气氛下的实施例79的步骤-1的产物(250mg，0.766mmol)在THF(3mL)中的0℃冷却的溶液添加到LiHMDS(固体)(896mg，5.367mmol)在THF(1mL)中的预溶解的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜(16h)。反应完成之后，将反应混合物用氯化铵的饱和水性溶液淬灭。将沉淀的产物过滤出并干燥，以得到标题化合物(180mg)。LCMS:344.0(M+1)+。
步骤-2：6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
在室温下，向实施例90的步骤-1的产物(980mg，2.85mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加2M的氢氧化钠(250mg，4.28mmol)的水性溶液，随后添加二碳酸二叔丁酯(932.5mg，4.28mmol)，并将所得反应混合物在50℃下回流3h。反应完成之后，将反应混合物在减压下蒸发出。将获得的残余物用水稀释，并使用柠檬酸溶液调节至pH＝6-7。将沉淀的固体过滤出并干燥，以得到标题化合物(1.1g)。LCMS:443.0(M+1)+。
步骤-2a：6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
在0℃下，向实施例90的步骤-2的产物(85mg，0.191mmol)在二氯甲烷(8mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.4mL)在2mL的二氯甲烷中的预溶解的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物在减压下蒸发出，并且将获得的粗品通过使用X-Bridge C18反相柱(19x150mm,5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的10％的乙腈至在水(0.02％TFA)中的50％的乙腈，提供了标题化合物(46mg)，为TFA盐。LCMS:342.0(M-1)+；1HNMR(600MHz,CD3OD):δ6.16–6.15(d,1H),6.50(s,2H),7.18(t,1H),7.57–7.53(m,3H),7.64(t,1H),7.74–7.72(d,1H),7.92–7.89(m,2H),7.99–7.97(d,1H),8.24–8.23(d,1H)；HPLC:97.95％(保留时间＝5.38min)
表-28中所列的以下化合物是根据通用方案-15D，通过按照与上文针对实施例90所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–28：使用方案-15D合成的化合物
Figure BDA0003059383220003351
实施例91：合成化合物I-460：
6-甲脒基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003352
步骤-1：(亚氨基(2-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酰基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例79的步骤-3中所述的程序，将实施例90的步骤-2的产物(100mg，0.230mmol)和(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(38mg，0.290mmol)一起处理，得到标题化合物(110mg)，为粗品。LCMS:554.85(M+1)+。
步骤-2：6-甲脒基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃下在氮气气氛下，向实施例91的步骤-1的产物(110mg，0.200mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液中添加TFA(0.456mL，5.96mmol)并在室温下搅拌3h。反应完成之后，将反应混合物在减压下蒸发出。将获得的粗品用二乙醚研磨并干燥。将获得的粗品通过使用Kinetex EVO C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的30％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的60％的乙腈，提供了标题化合物(50mg)，为TFA盐。
LCMS:453.9(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.24-1.30(m,2H),1.67(d,2H),2.64(m,5H),2.89–2.99(m,1H),3.15(dd,2H),3.29–3.30(m,2H),6.18(dt,1H),6.44(s,2H),7.19(dd,1H),7.28(d,1H),7.56–7.59(m,2H),7.60–7.66(m,1H),7.75(d,1H),7.76–7.96(m,2H),7.99–8.06(s,1H),8.18–8.26(m,1H)；HPLC:99.69％(保留时间＝5.11min)
表-29中所列的以下化合物是根据通用方案-15D，通过按照与上文针对实施例91所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–29：使用方案-15D合成的化合物
Figure BDA0003059383220003361
Figure BDA0003059383220003371
Figure BDA0003059383220003381
Figure BDA0003059383220003391
Figure BDA0003059383220003401
Figure BDA0003059383220003411
通用合成方案-15D–1
Figure BDA0003059383220003412
实施例92：合成化合物I-485：
6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(1r,4r)-4-氨基环己酯
Figure BDA0003059383220003413
步骤-1：6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯
在室温下，向实施例90的步骤-2的产物(70mg，0.150mmol)在二氯甲烷中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.030mmol)，随后添加N,N’-二环己基碳二亚胺(40mg，0.180mmol)和((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.180mmol)，并将所得反应混合物搅拌2h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤并经硫酸钠干燥。将有机层在减压下浓缩，得到标题化合物(200mg)。LCMS:641.2(M+1)+。
步骤-2：6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(1r,4r)-4-氨基环己酯
按照在实施例81的步骤-5中所述的程序，将实施例92的步骤-1的产物(200mg,0.300mmol)用TFA(0.5mL)处理，得到粗产物。
将获得的粗品通过使用X-Bridge C18反相柱(19×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的10％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的60％的乙腈，提供了标题化合物(50mg)，为TFA盐。
LCMS:440.85(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.37–1.46(m,4H),1.99–2.03(m,4H),3.54–3.58(m,1H),4.78–4.82(m,1H),6.16(d,1H),6.41(s,2H),7.20(t,1H),7.59–7.61(m,3H),7.68(t,1H),7.78(d,1H),7.95–8.02(m,3H),8.27(d,1H)；HPLC:98.35％(保留时间＝5.24min)
通用合成方案–15D–2
Figure BDA0003059383220003421
实施例93：合成化合物I-486：
6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003059383220003422
步骤-1：6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在0℃下，向实施例90的步骤-2的产物(200mg，0.400mmol)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.160mL，2.2mmol)。将所得反应混合物在65℃下搅拌2h。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物用碳酸钠水性溶液碱化最高达至pH9-10，并用甲醇:二氯甲烷(10:90)的混合物萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的粗固体用二乙醚研磨并干燥。将获得的粗品通过使用X-Bridge C18反相柱(19×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的10％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的60％的乙腈，提供了标题化合物(65mg)，为TFA盐。
LCMS:358.0(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ3.82(s,3H),6.17–6.15(d,1H),6.51(s,2H),7.22–7.19(m,1H),7.78–7.57(m,5H),8.02–7.94(m,3H),8.28–8.26(d,1H)；HPLC:95.95％(保留时间＝5.21min)
实施例94：合成化合物I-487
2-(羟基甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220003431
步骤-1：2-(羟基甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
在0℃下在惰性气氛下，向氢化铝锂(104mg，2.6mmol)在THF(7.5mL)中的搅拌溶液中添加实施例93的步骤-1的产物(250mg，0.600mmol)在THF中的预溶解的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌4h。反应完成之后，将反应混合物在0℃下用乙酸乙酯(2mL)、水(3mL)和15％的NaOH水溶液(1mL)淬灭，搅拌10min。将所得悬浮液通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液在减压下浓缩至干。将获得的粗品通过使用X-Bridge C18反相柱(19×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的20％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的60％的乙腈，提供了标题化合物(50mg)，为TFA盐。
LCMS:330.15(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ4.72(s,2H),6.16(s,2H),6.28–6.24(d,1H),6.81(s,1H),7.28–7.20(m,1H),7.90–7.55(m,6H),7.98–7.94(d,1H),8.30–8.25(d,1H)；HPLC:98.69％(保留时间＝5.33min)
通用合成方案–15D–3
Figure BDA0003059383220003432
实施例95：合成化合物I-488：
6-甲脒基-1-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003059383220003441
步骤-1：6-氰基-1-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在室温下在密封管中，向6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g，9.34mmol)在DMSO(25mL)中的预脱气(10min)的溶液中添加萘-2-基硼酸(3.99g，0.023mmol)、三甲胺(3.77g，0.037mmol)，随后脱气5min，以及然后添加乙酸铜(II)(6.76g，0.373mmol)。将密封管在氮气气氛下封闭，并在室温下搅拌2天。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土床过滤。将收集的滤液用水、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗产物(2.54g)。将获得的粗品通过combiflash在硅胶(64g柱)上用在己烷中的10％的乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到标题化合物(1.45g)。LCMS:340.75(M+1)+
步骤-2：6-氰基-1-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例81的步骤-2中所述的程序，将实施例95的步骤-1的产物(1.45g，4.2mmol)用在THF:乙醇:水中的氢氧化锂一水合物(179mg，4.2mmol)处理，得到590mg的标题化合物，为粗品。LCMS:311.4(M-1)+。
步骤-3：6-甲脒基-1-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例90的步骤-1中所述的程序，将实施例95的步骤-2的产物(200mg，0.640mmol)用固体LiHMDS(750mg，4.48mmol)处理，得到210mg的标题化合物。LCMS:328.2(M-1)+。
步骤-4：6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例90的步骤-2中所述的程序，将实施例95的步骤-3的产物(210mg，0.636mmol)和二碳酸二叔丁酯(207mg，0.954mmol)一起处理，得到200mg的标题化合物。LCMS:428.4(M-1)+。
步骤-4a：6-甲脒基-1-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例90的步骤-2a中所述的程序，将实施例95的步骤-4的产物(70mg，0.163mmol)用在二氯甲烷中的TFA(0.2ml)处理，得到初始粗产物。将获得的粗品通过使用X-Bridge C18反相柱(19×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的20％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的60％的乙腈，提供了标题化合物(25mg)，为TFA盐。
LCMS:330.15(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.49–7.46(dd,1H),7.64–7.57(m,5H),8.08–7.97(m,5H)；HPLC:99.59％(保留时间＝4.68min)
表-30中所列的以下化合物是根据通用方案-15D-3，通过按照与上文针对实施例95所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–30：使用方案-15D–3合成的化合物。
Figure BDA0003059383220003451
实施例96：合成化合物I-490：
6-甲脒基-1-(萘-2-基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003452
步骤-1：叔丁基-4-((6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
按照在实施例25的步骤-5中所述的程序，将实施例95的步骤-4的产物(55mg，0.128mmol)和4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(28mg，0.129mmol)一起处理，得到88mg的标题化合物。LCMS:626.4(M+1)+。
步骤-2：6-甲脒基-1-(萘-2-基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例90的步骤-2a中所述的程序，将实施例96的步骤-1的产物(88mg，0.140mmol)用在二氯甲烷中的TFA(0.5mL)处理，得到初始粗产物。将获得的粗品通过使用Kinetex EVO C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.05％TFA)中的30％的乙腈至在水(0.05％TFA)中的70％的乙腈，提供了标题化合物(43mg)，为TFA盐。
LCMS:426.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.25(m,2H),1.75(m,3H),2.75(m,2H),3.32–3.15(m,4H),7.28(s,1H),7.55(dd,1H),7.60(m,3H),7.75(s,1H),8.13–7.96(m,5H)；HPLC:98.11％(保留时间＝4.94min)。
表-31中所列的以下化合物是根据通用方案-15D-3，通过按照与上文针对实施例96所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–31：使用方案-15D–3合成的化合物
Figure BDA0003059383220003461
通用合成方案–15E
Figure BDA0003059383220003462
实施例97：合成化合物I-492
4-((6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003059383220003463
步骤-1：6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例79的步骤-2中所述的程序，将6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.5g，0.016mmol)用氢氧化锂一水合物(0.86mg，0.167mmol)处理，得到标题化合物(2.95g)。LCMS:185.0[M-1]+。
步骤-2：6-(N'-羟基甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例418的步骤-1中所述的程序，将实施例97的步骤-1的产物(2.95g,15.84mmol)用50％的羟胺水性溶液(10mL)处理，得到4.0g的标题化合物。LCMS:219.9(M+1)+。
步骤-3：6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例10的步骤-2中所述的程序，将实施例97的步骤-2的产物(4.0g，18.26mmol)用乙酸酐(5.58g，54.79mmol)处理，以得到7.0g的标题化合物。LCMS:262.0(M+1)+。
步骤-4：6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酸。
按照在实施例88的步骤-3中所述的程序，将实施例97的步骤-3的产物(3.5g，13.39mmol)在氢气气氛中用10％的碳载钯(400mg)处理，以得到标题化合物(4.0g)。LCMS:203.9(M+1)+。
步骤-5：6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酸。
按照在实施例88的步骤-4中所述的程序，将实施例97的步骤-4的产物(4.0g，0.019mmol)用二碳酸二叔丁酯(4.29g，0.019mmol)处理，以得到标题化合物(1.7g)。LCMS:304.0(M+1)+。
步骤-6：4-((6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照在实施例88的步骤-5中所述的程序，将实施例97的步骤-5的产物(250mg，0.825mmol)和4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(211mg，0.990mmol)一起处理，得到250mg的标题化合物。LCMS:500.6(M+1)+。
步骤-7：4-((6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向实施例97的步骤-6的产物(100mg，0.200mmol)在DMF(3ml)中的溶液中添加碳酸钾(82.96mg，0.601mmol)和1-(溴甲基)萘(53.1mg，0.240mmol)，并在60℃下搅拌5h。反应完成之后，添加冰冷的水，将沉淀的固体过滤出并干燥。通过制备型TLC(流动相：在二氯甲烷中的2％的甲醇)纯化以上获得的粗产物，得到原样不纯的标题化合物(25mg)，将该标题化合物通过使用Gemini-NX C18反相柱(21.2x150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行进一步纯化。流动相是在水(0.02％氨)中的40％的乙腈至在水(0.02％氨)中的90％的乙腈，提供了标题化合物(10mg)。
LCMS:640.5[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ0.87–0.85(m,2H),1.39–1.29(m,3H),1.41(s,9H),1.45(s,9H),2.59–2.49(m,2H),3.20–3.06(m,2H),3.86–3.83(m,2H),6.19–6.17(d,1H),6.39(s,2H),7.18–7.14(t,2H),7.55–7.53(m,3H),7.65–7.63(m,1H),7.81–7.79(d,1H),7.91–7.89(d,1H),8.04(s,1H),8.22–8.20(d,1H)；HPLC:98.23％(保留时间＝6.64min)。
表-32中所列的以下化合物是根据通用方案-15E，通过按照与上文针对实施例97所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–32：使用方案-15E合成的化合物
Figure BDA0003059383220003481
Figure BDA0003059383220003491
实施例98：合成化合物I-496：
6-甲脒基-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003492
步骤-1：6-甲脒基-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在0℃下，向实施例97的步骤-6的产物(60mg，0.120mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷(4mL)中的HCl，并然后在室温下搅拌3h。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到粗产物(60mg)。将以上获得的粗产物通过使用Gemini-NX C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行进一步纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的0.5％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的25％的乙腈，提供了标题化合物(10mg)，为TFA盐。
LCMS:300.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.54–1.28(m,2H),2.03–1.96(m,3H),3.01–2.95(m,2H),3.43–3.32(m,4H),7.19(s,1H),7.47–7.44(d,1H),7.84–7.82(d,1H),7.97(s,1H),8.78–8.75(m,1H)；HPLC:98.94％(保留时间＝4.21min)。
实施例99：合成化合物I-497：
6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
Figure BDA0003059383220003493
步骤-1：6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-N-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
按照在实施例20中所述的程序，将实施例97的步骤-7的产物(45mg,0.076mmol)用在1,4二噁烷中的HCl处理，得到粗产物。将以上获得的粗产物通过使用Kinetex EVO C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行进一步纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的30％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的60％的乙腈，提供了标题化合物(19mg)，为TFA盐。
LCMS:440.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.19–1.16(m,2H),1.65–1.58(m,3H),2.71–2.65(m,2H),3.17–3.14(m,4H),6.18–6.16(d,1H),6.44(s,2H),7.27–7.16(m,1H),7.27(s,1H),7.59–7.568(m,1H),7.66–7.62(m,1H),7.76–7.74(d,1H),7.96–7.91(m,2H),8.02(s,1H),8.22–8.21(d,1H),8.85–8.79(m,1H)；HPLC:98.97％(保留时间＝4.68min)。
表-33中所列的以下化合物是根据通用方案-15E，通过按照与上文针对实施例99所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的
表–33：使用方案-15E合成的化合物
Figure BDA0003059383220003501
Figure BDA0003059383220003511
Figure BDA0003059383220003521
通用合成方案–16
Figure BDA0003059383220003522
实施例100：合成化合物I-511：
3-氨基-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003531
步骤-1：6-氰基-3-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
向-5℃预冷的乙酸酐(4.5mL)中缓慢添加浓硝酸(0.5mL)。在相同温度(-5℃)下将反应混合物搅拌之后，添加实施例97的步骤-1的产物(0.860g，4.62mmol)，并在温度-5℃下保持30min。将反应混合物逐渐达到室温，并进一步搅拌过夜(～16h)。反应完成之后，将反应混合物倒入水中，将沉淀的固体过滤出，并用冷水洗涤且干燥，以得到700mg的标题化合物。LCMS:230.2[M-1]+
步骤-2：((1r,4r)-4-(6-氰基-3-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例81的步骤-3中所述的程序，将实施例100的步骤-1的产物(650mg，2.81mmol)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(662mg，3.09mmol)处理，以得到365mg粗产物。将粗化合物通过combiflash在硅胶(24g柱)上用在二氯甲烷中的5％的甲醇洗脱进行进一步纯化，得到标题化合物(300mg)。LCMS:426.0(M-1)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-3-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向实施例100的步骤-2的产物(300mg，0.702mmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加碳酸钾(242mg，1.756mmol)和1-(溴甲基)萘(204mg，0.910mmol)并搅拌过夜(16h)。反应完成之后，添加冰冷的水，将沉淀的固体过滤出并干燥，得到标题化合物(320mg)。LCMS:512.15(M-56)+。
步骤-4：((1r,4r)-4-(6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-3-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。
按照在实施例86的步骤-4中所述的程序，将实施例100的步骤-3的产物(320mg，0.560mmol)用50％的羟胺水性溶液(8mL)处理，得到标题化合物(270mg)。LCMS:601.4(M+1)+。
步骤-5：((1r,4r)-4-(6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-3-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例82的步骤-3中所述的程序，将实施例100的步骤-4的产物(270mg，0.450mmol)和乙酸酐(0.5mL)一起处理，以得到220mg的标题化合物。LCMS:643.5(M+1)+。
步骤-6：((1r,4r)-4-(3-氨基-6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例82的步骤-4中所述的程序，将实施例100的步骤-5的产物(220mg,0.340mmol)在氢气气氛存在下用10％的碳载钯(44mg)处理过夜，得到190mg的标题化合物。LCMS:556.0(M+1)+。
步骤-7：3-氨基-N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例83的步骤-3中所述的程序，将实施例100的步骤-6的产物(100mg，0.200mmol)用1,4二噁烷.HCl处理，得到粗产物。将获得的粗品通过使用LUNA C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.05％HCl)中的10％的乙腈至在水(0.05％HCl)中的50％的乙腈，提供了标题化合物(36mg)，为HCl盐。
LCMS:455.2[M+1]+；1HNMR(600MHz,CD3OD):δ1.17–1.15(m,2H),1.35–1.29(m,2H),1.72–1.70(m,2H),1.90–1.89(m,2H),2.94(m,1H),3.62(m,1H),6.31(s,2H),6.41(m,1H),7.24(m,1H),7.57(m,1H),7.58(m,2H),7.79(m,1H),7.93(m,1H),8.10(m,1H),8.17(m,2H),HPLC:94.45％(保留时间＝5.76min)。
通用合成方案-16A
Figure BDA0003059383220003541
实施例101：合成化合物I-512：
2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure BDA0003059383220003551
步骤-1：6-氰基-3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在氮气气氛下保持内部温度低于10℃，向N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的0℃冷却的溶液中逐滴添加三氯氧磷(10.72mL，0.069mmol)。将所得反应混合物在10℃下搅拌1h，随后逐滴添加溶解在15mL的N,N-二甲基甲酰胺中的6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.0g，0.023mmol)的溶液。将反应混合物逐渐达到室温，并在70℃下搅拌6h。反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水淬灭，并用2N氢氧化钠水性溶液(140mL)中和。将沉淀的固体过滤出并干燥，以得到粗产物(5.6g)，将该粗产物通过combiflash在硅胶(40g柱)上并用纯净的二氯甲烷洗脱进行进一步纯化，得到标题化合物(3.9g)。LCMS:243(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-3-甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照在实施例100的步骤-3中所述的程序，将实施例101的步骤-1的产物(1.35g，5.578mmol)和1-(溴甲基)萘(1.60g，7.25mmol)一起处理，得到粗产物。将粗品通过combiflash在硅胶(40g柱)上并用纯净的二氯甲烷洗脱进行进一步纯化，得到标题化合物(1.95g)。LCMS:383.1(M+1)+。
步骤-3：6-氰基-3-甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例1的步骤-2中所述的程序，将实施例101的步骤-2的产物(1.75g,4.58mmol)用在THF:乙醇:水中的氢氧化锂一水合物(183mg,4.58mmol)处理，得到1.57g的标题化合物，为粗品。在此将反应混合物搅拌4h。LCMS:353.2(M+1)+。
步骤-4：((1r,4r)-4-(6-氰基-3-甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例79的步骤-3中所述的程序，将实施例101的步骤-3的产物(1.57g，4.43mmol)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.95g，4.43mmol)处理，以得到粗产物将该粗产物通过combiflash在硅胶(24g柱)上用在二氯甲烷中的1.5％的甲醇洗脱进行进一步纯化，得到标题化合物(1.47g)。LCMS:451.5(M-100)+。
步骤-5：2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
在室温下，向实施例101的步骤-4的产物(500mg，0.909mmol)在叔丁醇(40mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基-2-丁烯(12mL)，并冷却至10℃。将亚氯酸钠(740mg，8.18mmol)和磷酸二氢钠(740mg，6.135mmol)溶解在水(7.5mL)中，并在0℃下逐滴添加至上述制剂中。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC监测示出存在起始材料。向上述反应混合物中添加THF(40mL)和乙腈(40mL)，冷却至10℃，并添加1.5当量的过氧化氢，随后添加亚氯酸钠和磷酸二氢钠的水性溶液(150mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜(～16h)。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物用水稀释，并用柠檬酸酸化至pH 5.0，保持温度10℃。将沉淀的固体过滤出并干燥，以得到标题化合物(510mg)。LCMS:565.0(M+1)+。
步骤-6：2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
按照在实施例86的步骤-4中所述的程序，将实施例101的步骤-5的产物(150mg，0.215mmol)用盐酸羟胺(46mg，0.662mmol)处理，得到标题化合物(158mg)。LCMS:599.9(M+1)+。
步骤-7：6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
按照在实施例82的步骤-3中所述的程序，将实施例101的步骤-6的产物(158mg，0.215mmol)和乙酸酐(0.3mL)一起处理，以得到148mg的标题化合物。在此将反应混合物搅拌8h。LCMS:641.8(M+1)+。
步骤-8：2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
按照在实施例82的步骤-4中所述的程序，将实施例101的步骤-7的产物(148mg,0.230mmol)在氢气气氛存在下用10％的碳载钯(35mg)处理4h，得到92mg的标题化合物。LCMS:582.8.0(M-1)+。
步骤-9：2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸
按照在实施例10的步骤-6中所述的程序，将实施例101的步骤-8的产物(60mg,0.102mmol)用在二氯甲烷中的TFA(0.35mL)处理。在此将反应混合物搅拌5h。将获得的粗品通过使用X-Bridge C18反相柱(19×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的10％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的50％的乙腈，提供了标题化合物(32mg)，为TFA盐。
LCMS:482.3(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.16–1.10(m,2H),1.37–1.31(m,2H),1.70–1.67(d,2H),1.92–1.90(d,2H),2.94(m,1H),3.61(m,1H),6.16(s,2H),6.63–6.61(d,1H),7.32–7.28(m,1H),7.64–7.57(m,3H),7.84–7.81(d,1H),7.96–7.94(d,1H),8.06(s,1H),8.18–8.16(d,1H),8.49–8.47(d,1H)；HPLC:99.46％(保留时间＝4.56min)
通用合成方案-16B
Figure BDA0003059383220003571
实施例102：合成化合物I-513：
N2-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2,3-二甲酰胺
Figure BDA0003059383220003572
步骤-1：((1r,4r)-4-(3-氨基甲酰基-6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例79的步骤-3中所述的程序，将实施例101的步骤-5的产物(200mg，0.353mmol)和氯化铵(95mg，1.766mmol)处理，以得到标题化合物(188mg)。反应完成之后，在该反应中，添加冰冷的水，并将沉淀的固体过滤出并干燥。LCMS:566.2(M+1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(3-氨基甲酰基-6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例86的步骤-4中所述的程序，将实施例102的步骤-1的产物(194mg,0.343mmol)用盐酸羟胺(82mg,1.2mmol)处理，得到标题化合物(187mg)。LCMS:599.4(M+1)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-(6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-3-氨基甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例82的步骤-3中所述的程序，将实施例102的步骤-2的产物(187mg,0.312mmol)和乙酸酐(0.32mL)一起处理，以得到200mg的标题化合物。在此将反应混合物搅拌12h。LCMS:642(M+1)+。
步骤-4：((1r,4r)-4-(6-甲脒基-3-氨基甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例82的步骤-4中所述的程序，将实施例102的步骤-3的产物(200mg,0.312mmol)在氢气气氛存在下用10％的碳载钯(50mg)处理4h，得到167mg的标题化合物。LCMS:583.5(M+1)+。
步骤-5：N2-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2,3-二甲酰胺
将实施例102的步骤-4的产物(67mg,0.115mmol)用在二氯甲烷中的TFA(0.35mL)处理，并将反应混合物搅拌5h。将获得的粗品通过使用X-Bridge C18反相柱(19×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的10％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的50％的乙腈，提供了标题化合物(39mg)，为TFA盐。
LCMS:481.4(M-1)+；1HNMR(600MHz,CD3OD):δ1.22–1.15(m,2H),1.35–1.31(m,2H),1.75–1.73(d,2H),1.92–1.90(d,2H),2.95(m,1H),3.61(m,1H),6.25(s,2H),6.48–6.47(d,1H),7.24–7.23(t,1H),7.57–7.53(m,1H),7.63–7.61(m,1H),7.69–7.67(m,1H),7.79–7.77(d,1H),7.91(d,1H),8.05(s,1H),8.16–8.15(d,1H),8.26–8.24(d,1H)；HPLC:97.58％(保留时间＝4.63min)
通用合成方案–16C
Figure BDA0003059383220003581
实施例103：合成化合物I-514：
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-3-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003591
步骤-1：((1r,4r)-4-(6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-3-氨基甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在10℃下，向实施例103的步骤-4的产物(80mg，0.137mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(5.5mg，0137mmol)的1N水性溶液并搅拌15min。随后添加二碳酸二叔丁酯(30mg，0.206mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜(～16h)。反应完成之后，将反应混合物在减压下蒸发出。将获得的残余物用水稀释。将沉淀的固体过滤出并干燥，以得到标题化合物(80mg)。LCMS:683.05(M+1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-3-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在10℃下，向实施例103的步骤-1的产物(80mg，0.137mmol)和三乙胺(177mg，1.759mmol)在干燥的二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸酐(295mg，1.407mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜(～16h)。反应完成之后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水性溶液洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(71mg)。LCMS:665.4(M+1)+。
步骤-3：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-3-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003592
将实施例103的步骤-2的产物(71mg，0.106mmol)用在二氯甲烷中的TFA(0.20mL)处理。将获得的粗品通过使用X-Bridge C18反相柱(19×150mm，5微米)的制备型HPLC进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的20％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的60％的乙腈，提供了标题化合物(20mg)，为TFA盐。
LCMS:465.2(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.41–1.26(m,4H),1.81–1.78(d,2H),1.99–1.96(d,2H),2.99(m,1H),3.68(m,1H),6.33(s,2H),6.61–6.60(d,1H),7.32–7.28(t,1H),7.64–7.57(m,2H),7.85–7.78(m,2H),7.96–7.94(d,1H),8.06–8.04(m,1H),8.14–8.12(d,1H),8.243–8.240(d,1H)；HPLC:99.50％(保留时间＝4.94min)
通用合成方案–16D
Figure BDA0003059383220003601
实施例104：合成化合物I-515
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-3-甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003602
步骤-1：2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-3-甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
按照在实施例79的步骤-4中所述的程序，将实施例101的步骤-4的产物(150mg，0.272mmol)用乙醇HCl(5mL)和1,4-二噁烷HCl(10mL)处理4天，得到235mg的标题化合物，为粗品。LCMS:497.2(M+1)+。
步骤-2：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-3-甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例1的步骤-5中所述的程序，将实施例104的步骤-1的产物(135mg，0.272mmol)用甲醇氨(20ml)处理，得到27mg粗产物。将获得的粗品通过使用Zorbax XDBC18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的10％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的25％的乙腈，提供了标题化合物(3mg)，为TFA盐。LCMS:468.3(M+1)+；1HNMR(600MHz,CD3OD):δ1.16–1.10(m,2H),1.35–1.31(m,2H),1.68–1.66(d,2H),1.90–1.88(d,2H),2.90(m,1H),3.63(m,1H),6.25(s,2H),6.62–6.61(d,1H),7.29–7.26(t,1H),7.62–7.55(m,2H),7.77–7.75(d,1H),7.82–7.81(d,1H),7.93–7.92(d,1H),8.13–8.11(d,1H),8.16(s,1H),8.59–8.57(d,1H),10.14(s,1H)；HPLC:98.86％(保留时间＝5.08min)。
实施例105：合成化合物I-516：
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-3-(羟基甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003611
步骤-1：((1r,4r)-4-(6-氰基-3-(羟基甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向实施例101的步骤-4的产物(250mg，0.454mmol)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(86mg，2.292mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜(～16h)。反应完成之后，将反应混合物在减小真空下浓缩。将获得的残余物用水稀释；将沉淀的固体过滤出并完全干燥，得到250mg的标题化合物。LCMS:535.75(M-17)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(6-甲脒基-3-(羟基甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
因此，按照在实施例100的步骤-4、步骤-5和步骤-6中所述的程序，将实施例105的步骤-1的产物(230mg，0.416mmol)在三个步骤中用盐酸羟胺、乙酸酐处理，随后用10％的钯碳氢化，得到171mg的标题化合物。LCMS:570.3(M+1)+。
步骤-3：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-3-(羟基甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例83的步骤-3中所述的程序，将实施例105的步骤-2的产物(70mg，0.123mmol)用HCl在1,4二噁烷中的4M的溶液处理，得到粗产物。将获得的粗品通过使用Gemini-NX C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.02％TFA)中的5％的乙腈至在水(0.02％TFA)中的30％的乙腈，提供了标题化合物(12mg)，为TFA盐。
LCMS:470.2(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.44–1.23(m,4H),1.98–1.85(m,4H),3.01(m,1H),3.68(m,1H),4.98(s,2H),6.34(s,2H),6.40–6.38(d,1H),7.25–7.21(t,1H),7.65–7.55(m,3H),7.79–7.77(d,1H),7.94–7.92(d,1H),8.03(s,1H),8.10–8.07(d,1H),8.20–8.18(d,1H)；HPLC:89.62％(保留时间＝8.17min)。
实施例106：合成化合物I-517：
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-3-(甲氧基甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003621
在通过制备型HPLC方法分离实施例105的步骤-3的同时，出于增溶目的添加甲醇，这导致标题化合物作为通过使用Zorbax XDB反相柱(21.2x150mm，5微米)的制备型HPLC方法分离的副产物。流动相是在水(0.1％TFA)中的15％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的40％的乙腈，提供了标题化合物(1.7mg)，为TFA盐。
LCMS:484.4(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.30–1.24(m,2H),1.43–1.39(m,2H),1.87–1.84(d,2H),2.00–1.97(d,2H),3.04(m,1H),3.46(s,3H),3.67(m,1H),4.85(s,2H),6.33(s,2H),6.41–6.39(d,1H),7.26–7.25(t,1H),7.64–7.57(m,3H),7.79–7.77(d,1H),7.94–7.92(d,1H),8.08–8.05(m,2H),8.19–8.17(d,1H)；HPLC:97.15％(保留时间＝5.01min)。
通用合成方案–17：
Figure BDA0003059383220003622
PG＝任选的保护基团；X＝Br或Cl；
实施例107：合成化合物I-518
((1r,4r)-4-(6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003059383220003631
步骤-1：6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸
上文提到的标题化合物是由1H-吲哚-6-甲腈以如在Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,1996,vol.6,1,p.81–86的文献程序中描述的两个步骤制备的。
步骤-2：((1r,4r)-4-(6-氰基-1H-吲哚-3-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例79的步骤-3中所述的程序，将实施例107的步骤-1的产物(750mg，4.02mmol)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(879mg，4.1mmol)一起处理，以得到740mg的标题化合物。LCMS:383.0(M+1)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例79的步骤-1中所述的程序，将实施例107的步骤-2的产物(350mg，0.915mmol)用1-(溴甲基)萘(222mg，1.006mmol)处理，得到标题化合物(520mg)。在该反应中，将反应混合物在室温下搅拌5h。LCMS:523.5(M+1)+。
步骤-4：((1r,4r)-4-(6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
因此，按照在实施例88的步骤-1、步骤-2和步骤-3中所述的程序，将实施例107的步骤-3的产物(550mg，1.05mmol)在三个步骤中用羟胺(在水中为50％)、乙酸酐处理，随后用10％的钯碳氢化，得到560mg的粗化合物，将该粗化合物(150mg)通过制备型TLC(流动相：在二氯甲烷中的8％甲醇)进一步纯化，得到55mg的标题化合物。
LCMS:540.0(M+1)+；1HNMR(CDCl3,400MHz):δ0.81–0.71(m,4H),1.33–1.15(m,9H),1.89–1.88(m,4H),3.23(m,1H),3.76(m,1H),5.76(s,2H),6.99–6.97(dd,1H),7.34–7.30(t,1H),7.50–7.41(m,3H),7.64(s,1H),7.85–7.76(m,3H),7.930(s,1H),8.24–8.22(dd,1H)；HPLC:94.43％(保留时间＝9.18min)。
实施例108：合成化合物I-519：
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003641
步骤-1：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
按照在实施例88的步骤-6中所述的程序，将实施例108的步骤-4的产物(100mg，0.185mmol)用在二氯甲烷中的TFA(0.5mL)处理。将获得的粗品通过使用Gemini-NX C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的30％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的60％的乙腈，提供了标题化合物(45mg)，为TFA盐。
LCMS:440.2(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.53–1.27(m,4H),2.07–2.04(m,4H),3.06(m,1H),3.84(m,1H),6.0(s,2H),7.15–7.13(dd,1H),7.46–7.42(t,1H),7.55–7.46(m,2H),7.66–7.63(dd,1H),7.98–7.91(m,4H),8.177–8.174(s,1H),8.43–8.41(dd,1H)；HPLC:95.01％(保留时间＝4.97min)。
表-34中所列的以下化合物是根据通用方案-17，通过按照与上文针对实施例108所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的
表–34：使用通用方案–17合成的化合物
Figure BDA0003059383220003642
Figure BDA0003059383220003651
通用合成方案-17A：
Figure BDA0003059383220003652
实施例109：合成化合物I-521：
1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220003653
步骤-1：1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈
按照在实施例81的步骤-1中所述的程序，将1H-吲哚-6-甲腈(300mg，2.1mmol)用1-(溴甲基)萘(560mg，2.5mmol)处理，并得到粗产物。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将获得的粗产物通过combiflash在硅胶(40g)上并用二氯甲烷洗脱进行进一步纯化，得到530mg的标题化合物。LCMS:283.05(M+1)+。
步骤-2：1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照在实施例90的步骤-1中所述的程序，将实施例109的步骤-1的产物(200mg，0.7mmol)用固体LiHMDS(0.827mg，4.9mmol)处理，得到粗产物(220mg)。将获得的粗品通过使用Zorbax XDB C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的20％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的60％的乙腈，提供了标题化合物(90mg)，为TFA盐。LCMS:300.2(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ6.00(s,2H),6.69–6.70(m,1H),6.89–6.91(m,1H),7.36–7.39(m,1H),7.47–7.57(m,4H),7.83–7.88(m,2H),7.94–8.03(m,1H),8.06(s,1H),8.06–8.08(m,1H)；HPLC:99.14％(保留时间＝6.49min)。
通用合成方案-18：
Figure BDA0003059383220003661
实施例110：合成化合物I-522：
2-(N-((1r,4r)-4-氨基环己基)氨磺酰基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220003662
步骤-1：1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈
上文提到的标题化合物是如在Journal of Medicinal Chemistry,2015,vol.58,#24,p.9480–9497中描述的由1H-吲哚-6-甲腈制备的。
步骤-2：6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-磺酰氯
阶段-1:将实施例110的步骤-1的产物(1.0g，3.546)溶解在THF(15mL)中，在氮气气氛下冷却至-70℃，并逐滴添加正丁基锂(1.7M，在正己烷中)(2.29mL，3.90mmol)，保持相同温度。将所得反应混合物在-70℃下搅拌35min，随后吹扫二氧化硫气体15min。在2h内将反应混合物逐渐温热至室温。反应完成之后，将反应混合物用己烷(2X50mL)稀释并搅拌15min，并倾析出己烷层并干燥，以得到锂盐(1.7g)。
阶段-2：在0℃下，向阶段-1的产物(锂盐)在二氯甲烷中的搅拌溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(700mg，5.319mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌12h。反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用二氯甲烷洗涤。将收集的滤液在减压下浓缩，将获得的残余物用在己烷中的20％的二氯甲烷稀释，将沉淀的固体过滤并用二氯甲烷洗涤。丢弃固体并将收集的滤液浓缩，以得到标题化合物，为粗品(1.25g)。LCMS:360.6(M-19,磺酸)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-((6-氰基-1H-吲哚)-2-磺酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。
阶段-1：向实施例110的步骤-2的产物(250mg，1.1mmol)在二氯甲烷(15mL)中的0℃冷却的搅拌溶液中添加三乙胺(0.81mL，5.8mmol)，搅拌5min，随后添加((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.976g，2.5mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩。将获得的粗品(1.8g)继续用于下一阶段。
阶段-2：向在上文阶段-1中获得的粗品在乙醇(6mL)中的溶液中添加10％的氢氧化钠溶液(6mL)并在80℃下搅拌1h。反应完成之后，将乙醇完全蒸馏掉，并将获得的粗品用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将上文获得的粗残余物通过combiflash在硅胶上用在己烷中的55％的乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到标题化合物(150mg)。LCMS:557.75(M+1)+。
步骤-4：((1r,4r)-4-((6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚)-2-磺酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(极性化合物)
按照在实施例97的步骤-7中所述的程序，将实施例110的步骤-3的产物(600mg，1.4mmol)用1-(溴甲基)萘(317mg，1.4mmol)处理，得到粗产物。在此将反应在室温下搅拌16h。将上文获得的粗品通过combiflash在硅胶上用在己烷中的20％的乙酸乙酯洗脱进行纯化，以从极性部分中得到标题化合物(230mg)。LCMS:559.3(M+1)+。
确认分离的非极性化合物(400mg)为二烷基化产物((1r,4r)-4-((6-氰基-N,1-双(萘-1-基甲基)-1H-吲哚)-2-磺酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS:643.5(M-56)+。
步骤-5：((1r,4r)-4-((6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚)-2-磺酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例88的步骤-1、步骤-2和步骤-3中所述的程序，将实施例110的步骤-4的极性产物(200mg，0.3mmol)在随之发生的三个步骤中用羟胺(在水中为50％)、乙酸酐处理，随后用10％的钯碳氢化(此处氢化在室温下在乙醇中进行2h)，得到120mg的标题化合物。LCMS:576.85(M+1)+。
步骤-6：2-(N-((1r,4r)-4-氨基环己基)氨磺酰基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
将实施例110的步骤-5的产物(120mg，0.2mmol)用TFA(0.3mL)处理。将获得的粗品通过使用Zorbax XDB C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的10％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的50％的乙腈，提供了标题化合物(45mg)，为TFA盐。LCMS:474.5(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.25–1.20(m,4H),1.76–1.72(m,2H),1.88–1.84(m,2H),2.95–2.88(m,1H),3.10–3.05(m,1H),6.26–6.25(d,1H),6.34(s,2H),7.23–7.19(t,1H),7.43(s,1H),7.60–7.58(m,2H),7.69–7.65(t,1H),7.79–7.76(m,2H),8.01–7.93(m,2H),8.24–8.22(d,1H)；HPLC:98.96％(保留时间＝5.46min)。
表-35中所列的以下化合物是根据通用方案-18，从实施例110的步骤-4的非极性产物开始，通过按照与上文针对实施例110所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的
表35：使用通用方案–18合成的化合物
Figure BDA0003059383220003681
通用合成方案-19：
Figure BDA0003059383220003682
实施例111：合成化合物I-524：
((1r,4r)-4-(5-(6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003059383220003691
步骤-1：6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-碳酰肼
向实施例79的步骤-1的产物(700mg，1.977mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中添加水合肼一水合物(2mL)并在90℃下搅拌过夜
Figure BDA0003059383220003692
将反应混合物在减压下蒸发出，用冰冷的水稀释，将沉淀的固体过滤出并干燥，以得到标题化合物(600mg)，为粗品。LCMS:341.1(M+1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(2-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羰基)肼-1-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例-111的步骤-1的产物(600mg，1.764mmol)和(1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酸(471mg，1.941mmol)在DMF中的溶液中添加TBTU(850mg，2.646mmol)和N,N-二异丙基乙胺(456mg，3.528mmol)并在室温下搅拌过夜
Figure BDA0003059383220003693
反应完成之后，添加冰冷的水，并过滤出沉淀的固体，以得到标题化合物(1.0g)，为粗品。LCMS:466.3(M-100)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-(5-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例-111的步骤-2的产物(1.0g，1.769mmol)在乙腈中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(456mg，3.538mmol)和4-甲苯磺酰氯(1.0g，5.309mmol)并在室温下搅拌4h。将反应混合物在减压下蒸发，并将获得的粗品通过combiflash在硅胶上用在二氯甲烷中的0.2％的甲醇洗脱进行纯化，得到标题化合物(750mg)。
步骤-4：((1r,4r)-4-(5-(6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
因此，按照在实施例100的步骤-4、步骤-5和步骤-6中所述的程序，将实施例-111的步骤-3的产物(1.0g，1.769mmol)在三个步骤中用盐酸羟胺、乙酸酐处理，随后用10％的钯碳氢化(此处氢化在室温下在乙醇和乙酸中进行3h)，得到180mg的标题化合物。LCMS:565.4(M+1)+；1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.29–1.17(m,4H),1.43(s,9H),1.91(s,3H),1.98–1.93(m,5H),2.79–2.75(m,1H),6.22–6.19(d,1H),6.57(s,2H),7.19–7.14(t,1H),7.76–7.57(m,5H),7.95–7.93(d,1H),8.04–8.01(m,2H),8.29–8.26(d,1H)；HPLC:91.35％(保留时间＝7.02min)。
实施例112：合成化合物I-525
2-(5-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220003701
按照在实施例88的步骤-6中所述的程序，将实施例-111的步骤-4的产物(1.0g,1.769mmol)用TFA(0.3mL)处理。将获得的粗产物用二乙醚研磨，得到标题化合物(140mg)，为TFA盐。LCMS:465.2(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.45–1.42(m,4H),2.07–2.04(m,4H),3.00–2.80(m,2H),6.35–6.25(d,1H),6.58(s,2H),7.20–7.15(t,1H),7.76–7.61(m,5H),7.95–7.93(d,1H),8.04–8.02(m,2H),8.30–8.28(d,1H)；HPLC:95.29％(保留时间＝5.23min)。
通用合成方案-19A：
Figure BDA0003059383220003702
实施例113：合成化合物I-526
2-(5-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220003703
步骤-1：((1r,4r)-4-(5-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例-111的步骤-2的产物(450mg，0.796mmol)的溶液中添加劳森试剂(Lawesson's reagent)(643mg，1.592mmol)，并在120℃下的微波中照射1.5h。反应完成之后，添加冰冷的水，并用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的粗品通过combiflash在硅胶上用在己烷中的30％的乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到标题化合物(30mg)。LCMS:492.4(M-100)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(5-(6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-羰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
因此，按照在实施例100的步骤-4、步骤-5和步骤-6中所述的程序，将实施例-113的步骤-1的产物(310mg，0.550mmol)在三个步骤中用盐酸羟胺、乙酸酐处理，随后用10％的钯碳氢化(此处氢化在甲醇中进行3h)，得到170mg的标题化合物。LCMS:609.5(M+1)+。
步骤-3：2-(5-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照在实施例88的步骤-6中所述的程序，将实施例-113的步骤-2的产物(170mg,0.293mmol)用TFA(0.3mL)处理。将获得的粗品通过使用Zorbax ECLIPSR XDB C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的10％的乙腈:甲醇(1:1)至在水(0.1％TFA)中的50％的乙腈:甲醇(1:1)，提供了标题化合物(15mg)，为TFA盐。
LCMS:481.3(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.72–1.53(m,4H),2.27–2.13(m,4H),3.18–3.14(m,2H),6.24–6.22(d,1H),6.66(s,2H),7.19–7.15(t,1H),7.48(s,1H),7.75–7.60(m,4H),8.01–7.92(m,3H),8.26–8.24(d,1H)；HPLC:96.46％(保留时间＝4.43min)。
实施例114：合成化合物I-527
2-(5-((1r,4r)-4-氨基环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003711
在实施例-113的步骤-3的产物的制备型HPLC纯化中，分离上述标题化合物(20mg)，为TFA盐。
LCMS:482.3(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.70–1.50(m,4H),2.25–2.10(m,4H),3.15–3.07(m,2H),6.21–6.18(d,1H),6.59(s,2H),7.16–7.10(t,1H),7.35(s,1H),7.74–7.54(m,4H),7.91–7.81(m,2H),8.01(s,1H),8.24–8.21(d,1H)；HPLC:98.70％(保留时间＝5.99min)。
通用合成方案-19B：
Figure BDA0003059383220003721
实施例115：合成化合物I-528
2-(5-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220003722
步骤-1：6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照在实施例398的步骤-6中所述的程序，将实施例1的步骤-2的产物(400mg，1.2mmol)用氯化铵(135mg，2.4mmol)处理，得到标题化合物(400mg)，为粗品。LCMS:324.4(M+1)+。
步骤-2：6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺
向实施例-115的步骤-1的产物(350mg，1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加劳森试剂(810mg，2.0mmol)，并在150℃下的微波中照射1h。将反应混合物蒸发，并将获得的粗品通过combiflash在硅胶上用在己烷中的30％的乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到标题化合物(180mg)。LCMS:342.1(M+1)+。
步骤-3：2-(5-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈
向实施例-115的步骤-2的产物(50mg，0.114mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中添加(3-溴-4-氧亚基环己基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.180mmol)，并将所得反应混合物回流6h。将反应混合物在减压下蒸发出，得到标题化合物(110mg)，为粗品。LCMS:435.15(M+1)+。
步骤-4：(2-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例115的步骤-3的产物(340mg，0.78mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.150ml，0.780mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.20mL，0.780mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成之后，添加水并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将上文获得的粗品通过combiflash在硅胶上用在己烷中的20％的乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到标题化合物(80mg)。LCMS:535.2(M+1)+。
步骤-5：(2-(6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
因此，按照在实施例100的步骤-4、步骤-5和步骤-6中所述的程序，将实施例115的步骤-4的产物(80mg，0.150mmol)在三个步骤中用盐酸羟胺、乙酸酐处理，随后用10％的钯碳氢化(此处氢化在甲醇中进行4h)，得到50mg的标题化合物，为粗品。LCMS:552.25(M+1)+。
步骤-6：-2-(5-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照在实施例88的步骤-6中所述的程序，将实施例115的步骤-5的产物(50mg,0.01mmol)用TFA(0.2mL)处理。将获得的粗品通过使用Kinetex C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的10％的乙腈:甲醇(1:1)至在水(0.1％TFA)中的55％的乙腈:甲醇(1:1)，提供了标题化合物(5mg)，为TFA盐。
LCMS:452.3(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ1.55–1.16(m,2H),1.86–2.0(m,1H),2.05–2.10(m,1H),2.70–2.90(m,2H),3.22–3.28(m,1H),3.45–3.48(m,1H),3.63–3.65(m,1H),6.25(d,1H),6.66(s,2H),7.16(t,1H),7.34(s,1H),7.58–7.60(m,2H),7.63–7.72(m,2H),7.92–7.96(m,3H),8.26(d,1H)；HPLC:96.82％(保留时间＝5.15min)。
通用合成方案-20：
Figure BDA0003059383220003741
PG＝任选的保护基团；X＝Br或Cl；
实施例116：合成化合物I-529
(1r,4r)-4-氨基-N-(6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)环己烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003742
步骤-1：(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
在室温下，向实施例79的步骤-2的产物(1.0g，3.067mmol)在甲苯(5mL)和叔丁醇(1.0mL)中的溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(338mg，1.226mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.352mL，2.02mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌过夜。反应完成之后，将反应混合物蒸发出，添加冰冷的水，用乙酸乙酯(2X20mL)萃取，并将分离的有机层浓缩。将获得的粗品通过combiflash在硅胶上用在己烷中的20％的乙酸乙酯洗脱进行纯化，得到70mg的标题化合物。LCMS:398.2(M+1)+。
步骤-2：2-氨基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈
按照在实施例88的步骤-6中所述的程序，将实施例116的步骤-1的产物(655mg,1.649mmol)用TFA(1.0mL)处理，得到作为TFA盐的标题化合物(500mg)。LCMS:298.1(M+1)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-((6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例81的步骤-3中所述的程序，将实施例116的步骤-2的产物(250mg，0.608mmol)和(1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酸(178mg，0.729mmol)一起处理，得到标题产物，将该标题产物通过combiflash在硅胶上用在二氯甲烷中的1％的甲醇洗脱进行纯化，以得到标题化合物(180mg)。LCMS:523.3(M+1)+。
步骤-4：((1r,4r)-4-((6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
因此，按照在实施例100的步骤-4、步骤-5和步骤-6中所述的程序，将实施例116的步骤-3的产物(180mg，0.344mmol)在三个步骤中用盐酸羟胺、乙酸酐处理，随后用10％的钯碳氢化(此处氢化在甲醇中进行2h)，得到60mg的标题化合物，为粗品。LCMS:540.4(M+1)+。
步骤-5：(1r,4r)-4-氨基-N-(6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)环己烷-1-甲酰胺
按照在实施例88的步骤-6中所述的程序，将实施例116的步骤-4的产物(60mg,0.111mmol)用TFA(0.2mL)处理，得到粗产物。将获得的粗品通过使用LUNA C18反相柱(20×250mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的10％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的50％的乙腈，提供了标题化合物(30mg)，为TFA盐。
LCMS:440.3(M+1)+；1HNMR(300MHz,CD3OD):δ1.48–1.24(m,4H),1.97–1.71(m,4H),2.29–2.25(m,1H),2.99–2.98(m,1H),6.02(s,2H),6.30–6.28(d,1H),6.82(s,1H),7.25–7.20(t,1H),7.68–7.52(m,3H),7.95–7.77(m,4H),8.20–8.18(d,1H)；HPLC:98.03％(保留时间＝5.15min。)
通用合成方案-21：
Figure BDA0003059383220003751
实施例117：合成化合物I-530：
((1r,4r)-4-(6-(氨基甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003059383220003752
步骤-1：((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例79的步骤-3中所述的程序，将实施例81的步骤-2的产物(100mg,0.300mmol)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(78mg,0.300mmol)一起处理，得到标题化合物(150mg)。(在该步骤中，将沉淀出的固体过滤并干燥以获得标题化合物)。LCMS:521.75(M-1)+。
步骤-2：((1r,4r)-4-(6-(氨基甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向实施例117的步骤-1的产物(130mg，0.200mmol)在甲醇中的搅拌溶液中添加雷尼Ni(Raney Ni)(50mg)和甲醇氨(5mL)。将所得的悬浮液在氢气气氛(充满氢气的气球)下在室温下搅拌过夜。反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用在二氯甲烷中的10％的甲醇洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将获得的粗品通过使用XBridge C18反相柱(20.0×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(10mM碳酸氢铵)中的30％的乙腈至在水(10mM碳酸氢铵)中的70％的乙腈，提供了标题化合物(12mg)。
LCMS:528.4(M+1)+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.26–1.11(m,4H),1.33(s,9H),1.74–1.67(m,4H),3.20–3.15(m,1H),3.58–3.51(m,1H),3.72(s,2H),6.12–6.10(d,1H),6.34(s,2H),6.70–6.68(d,1H),7.33–7.10(m,4H),7.67–7.58(m,3H),7.77–7.74(d,1H),7.98–7.96(d,1H),8.31–8.24(m,2H)；HPLC:95.15％(保留时间＝6.08min)
实施例118：合成化合物I-531
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-(氨基甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003761
按照在实施例88的步骤-6中所述的程序，将实施例117的步骤-2的产物(80mg,0.150mmol)用TFA(0.2mL)处理，得到粗产物(130mg)。将获得的粗品通过使用Zorbax C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.05％TFA)中的5％的乙腈:甲醇(1:1)至在水(0.05％TFA)中的60％的乙腈:甲醇(1:1)，提供了标题化合物(45mg)，为TFA盐。LCMS:428.3(M+1)+；1HNMR(DMSO–D2O,400MHz):δ1.30–1.29(m,4H),1.91–1.65(m,4H),3.01–2.90(m,1H),3.58–3.50(m,1H),3.99(s,2H),6.07-6.05(d,1H),6.26(s,2H),7.19-7.10(m,2H),7.22(s,1H),7.43(s,1H),7.65–7.50(m,2H),7.78–7.75(m,2H),7.95–7.90(d,1H),8.25–8.20(d,1H)；HPLC:99.51％(保留时间＝5.59min)。
表-36中所列的以下化合物是根据通用方案-21，通过按照与上文针对实施例118所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–36：使用通用方案–21合成的化合物
Figure BDA0003059383220003771
通用合成方案-21A：
Figure BDA0003059383220003781
表-37中所列的以下化合物是根据通用方案-21A，从实施例95的步骤-2的产物开始，通过按照与上文针对实施例118所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–37：使用通用方案–21A合成的化合物
Figure BDA0003059383220003782
通用合成方案-21B：
Figure BDA0003059383220003791
实施例119：合成化合物I-538：
6-(氨基甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003059383220003792
步骤-1：6-(氨基甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例117的步骤-2中所述的程序，将实施例398的步骤-2的产物(1.0g，3.06mmol)在氢气气氛下在室温下用在甲醇氨(50mL)中的雷尼Ni(200mg)处理，得到标题化合物(1.10g)。LCMS:331.1(M+1)+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ4.12(s,2H),6.15(d,1H),6.46(s,2H),7.17(t,1H),7.25(d,1H),7.43(s,1H),7.52(s,1H),7.58(t,1H),7.66(t,1H),7.73(d,1H),7.86–7.92(dd,1H),8.25(d,1H)；HPLC:99.61％(保留时间＝5.89min)。
实施例120：合成化合物I-539：
6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003059383220003793
步骤-1：6-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照在实施例90的步骤-2中所述的程序，将实施例119的步骤-1的产物(600mg,1.816mmol)用二碳酸二叔丁酯(594mg,2.72mmol)处理，得到粗产物(506mg)。通过制备型TLC(流动相：在二氯甲烷中的3％的甲醇，运行两次)纯化上文获得的粗品，得到标题化合物(14mg)。LCMS:429.2(M+1)+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.27–1.30(d,9H),4.24(s,2H),6.20(d,1H),6.43(s,2H),7.04–7.12(m,1H),7.14–7.22(m,2H),7.64(m,2H),7.41(s,1H),7.70(dd,2H),7.91(d,1H),8.25(d,1H)；HPLC:97.76％(保留时间＝6.68min)。
表-38中所列的以下化合物是根据通用方案-21B，从实施例120开始，通过按照与上文针对实施例117和118所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–38：使用通用方案–21B合成的化合物
Figure BDA0003059383220003801
通用合成方案–21C：
Figure BDA0003059383220003811
实施例121：合成化合物I-542：
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220003812
步骤-1：2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
上文提到的标题化合物如在Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2010,vol.20,#2,p.586–590中所述制备的。
步骤-2：((1r,4r)-4-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向在30mL的THF:水(2:1)的实施例121的步骤-1的产物中添加碳酸氢钠(1.6g，19.2mmol)，在室温下搅拌10min，并添加((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(411mg，1.92mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物在减压下蒸发出，添加水并用二氯甲烷萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(540mg)。LCMS:382.30(M-1)+。
步骤-3：((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(极性)以及((1r,4r)-4-(5-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(非极性)
按照在实施例22的步骤-1中所述的程序，将实施例121的步骤-2的产物(540mg，1.40mmol)和1-(溴甲基)萘(467mg，2.11mmol)一起处理，得到粗产物(340mg)。粗产物是标题极性和非极性化合物两者的混合物，将该粗产物通过combiflash在硅胶(40g柱)上用在己烷中的50％的乙酸乙酯洗脱进行分离，从极性部分中得到标题化合物(150mg)。LCMS:523.85(M+1)+。
分离的非极性化合物(120mg)被确认为位置异构体。LCMS:523.9(M+1)+。
步骤-4：((1r,4r)-4-(6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照在实施例88的步骤-1、步骤-2和步骤-3中所述的程序，将实施例121的步骤-3的极性产物(150mg，0.464mmol)在随之发生的三个步骤中用羟胺(在水中为50％)、乙酸酐处理，随后用10％的钯碳氢化(此处氢化在室温下在乙醇中进行5h)，得到60mg的标题化合物。LCMS:541.75(M+1)+。
步骤-5：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
按照在实施例81的步骤-5中所述的程序，将实施例121的步骤-4的产物(60mg,0.110mmol)用TFA(0.3mL)处理，得到粗产物(130mg)。
将获得的粗品通过使用Kinetex EVO C18反相柱(21.2×150mm，5微米)的制备型HPLC仪器进行纯化。流动相是在水(0.1％TFA)中的15％的乙腈至在水(0.1％TFA)中的40％的乙腈，提供了标题化合物(30mg)，为TFA盐。
LCMS:441.1(M+1)+；1H NMR(CD3OD,300MHz):δ1.58–1.48(m,4H),2.07–1.99(m,4H),3.10(m,1H),3.81(m,1H),6.46–6.44(d,1H),6.56(s,2H),7.28–7.23(t,1H),7.65–7.58(m,2H),7.81–7.62(t,2H),7.95–7.92(m,1H),8.08–8.00(m,2H),8.23–8.20(d,1H)；HPLC:99.13％(保留时间＝4.63min)。
通用合成方案-22：
Figure BDA0003059383220003821
表-39中所列的以下化合物是根据通用方案-22，从实施例121的步骤-3分离的非极性化合物(120mg)开始，通过按照与上文针对实施例121所述的类似程序，使用本领域技术人员已知的具有合适改变的适当试剂制备的。
表–39：使用通用方案–22合成的化合物
Figure BDA0003059383220003831
表-40：使用通用方案-15合成的化合物。
Figure BDA0003059383220003832
表-41：使用通用方案-15合成的化合物。
Figure BDA0003059383220003841
Figure BDA0003059383220003851
表-42：使用通用方案-15C合成的化合物。
Figure BDA0003059383220003861
表-43：使用通用方案-15C合成的化合物。
Figure BDA0003059383220003862
Figure BDA0003059383220003871
Figure BDA0003059383220003881
表-44：使用通用方案-15C合成的化合物。
Figure BDA0003059383220003882
Figure BDA0003059383220003891
表-45：使用通用方案-15D合成的化合物。
Figure BDA0003059383220003892
Figure BDA0003059383220003901
Figure BDA0003059383220003911
表-46：使用通用方案-15D合成的化合物。
Figure BDA0003059383220003912
表-47：使用通用方案-15D合成的化合物。
Figure BDA0003059383220003913
Figure BDA0003059383220003921
Figure BDA0003059383220003931
Figure BDA0003059383220003941
Figure BDA0003059383220003951
表-48：使用通用方案-15D-1合成的化合物。
Figure BDA0003059383220003952
Figure BDA0003059383220003961
Figure BDA0003059383220003971
Figure BDA0003059383220003981
表-49：使用通用方案-15D-2合成的化合物。
Figure BDA0003059383220003982
表-50：使用通用方案-15E合成的化合物。
Figure BDA0003059383220003983
Figure BDA0003059383220003991
Figure BDA0003059383220004001
Figure BDA0003059383220004011
Figure BDA0003059383220004021
Figure BDA0003059383220004031
Figure BDA0003059383220004041
Figure BDA0003059383220004051
Figure BDA0003059383220004061
Figure BDA0003059383220004071
表-51：使用通用方案-20合成的化合物。
Figure BDA0003059383220004072
表-52：使用通用方案-21合成的化合物。
Figure BDA0003059383220004073
Figure BDA0003059383220004081
通用合成方案-23
Figure BDA0003059383220004082
表-53：使用通用方案-23合成的化合物。
Figure BDA0003059383220004083
Figure BDA0003059383220004091
Figure BDA0003059383220004101
通用合成方案-24
Figure BDA0003059383220004102
实施例122：合成化合物I-719
Figure BDA0003059383220004103
步骤-1：合成6-(N-(异丁氧基羰基)甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照方案2A的实验方案，合成了6-(N-(异丁氧基羰基)甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯化合物。LCMS:472.2(M+1)+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.85(d,6H),1.14(t,3H),1.87(m,1H),3.75(d,2H),4.19(q,2H),6.03(d,1H),6.41(brs,2H),7.23(t,1H),7.54(s,1H),7.63(t,1H),7.70(t,1H),7.80(d,1H),7.87(m,2H),8.00(d,1H),8.19(s,1H),8.23(d,1H),8.90(brs,1H),9.20(brs,1H)；HPLC:96.72％(保留时间＝7.23min)。
表-54：使用通用方案-24的步骤1合成的化合物
Figure BDA0003059383220004111
Figure BDA0003059383220004121
步骤-2：6-(N-((己氧基)羰基)甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸钾：(I-720)
Figure BDA0003059383220004131
在0℃下在N2下，向步骤-1化合物(100mg，0.20mmol)在2ml的THF中的搅拌溶液中一次性添加三甲基硅醇钾(24mg，0.19mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌约16h。将反应混合物用二乙醚稀释，并将获得的固体过滤，用醚洗涤并在氮气气氛下干燥，用冻干法进一步干燥，以得到50mg的标题化合物，为钾盐。
LCMS:472.2(M+1)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.84(t,6H),1.29-1.20(m,6H),1.52(m,1H),3.90(t,2H),6.06(d,1H),6.66(brs,2H),6.84(s,1H),7.19(t,1H),7.71-7.60(m,5H),7.91(s,1H),7.96(d,1H),8.32(d,1H),8.80(brs,1H),9.20(brs,1H)；HPLC:97.12％(保留时间＝7.086min)。
表-55：使用通用方案-24的步骤2合成的化合物
Figure BDA0003059383220004132
Figure BDA0003059383220004141
通用合成方案-25
Figure BDA0003059383220004151
步骤-1：合成6-氰基-1-(4-(羟基甲基)萘-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在密封管中，在氩气存在下在甲苯中，添加(3-溴萘-1-基)甲醇(410mg，1.74mmol)、K3PO4(0.4g，3.48mmol)、6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(377mg，1.74mmol)以及反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(247mg，1.74mmol)，添加碘化铜(165mg，0.87mmol)，关闭并在90℃下搅拌16h。完成之后，将反应混合物用水淬灭，并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发，以得到粗化合物。将它通过使用combi-flash用50％的EA/Hex进行纯化，将获得的部分浓缩，以得到200mg的6-氰基-1-(4-(羟基甲基)萘-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
表-56：使用通用方案-25合成的化合物
Figure BDA0003059383220004152
表-57：使用通用方案-15C合成的化合物
Figure BDA0003059383220004153
通用合成方案-26
Figure BDA0003059383220004161
实施例123：合成化合物I-675
Figure BDA0003059383220004162
步骤-1：合成(Z)-6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照方案15D-2中的步骤1的实验方案，合成了(Z)-6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，LCMS:388.2(M+1)+,1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.07-1.11(m,3H),4.08-4.14(m,2H),6.05-6.07(d,1H),6.31(s,2H),7.05-7.09(m,1H),7.38-7.69(m,7H),7.81-7.83(d,1H),8.14-8.16(d,1H)；HPLC:99.91％(保留时间＝5.54min)。
表-58：使用通用方案-26合成的化合物
Figure BDA0003059383220004163
通用合成方案-27
Figure BDA0003059383220004171
实施例124：合成化合物I-598
Figure BDA0003059383220004172
合成6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
向6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(15g，0.07mol)在EtOH(150ml)和THF(150ml)中的溶液中添加溶解在水(100ml)中的LiOH.H2O(8.9g，0.21mol)，并将所得混合物在室温下搅拌4h。在减压下去除过量的溶剂并将残余物悬浮在100ml的冰水中。将水性层用1N HCl进一步酸化，并将所得固体过滤并干燥，以得到标题化合物(13g，99％)。
合成(E)-6-(N'-羟基甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酸
在0℃下，向6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(13g，0.07mol)在EtOH(200ml)和THF(200ml)中的溶液中添加DIPEA(226ml，1.26mol)和盐酸羟胺(NH2OH.HCl)。添加完成之后，将反应物料在75℃下加热过夜。冷却至环境温度之后，将反应物料在减压下浓缩至干，并将残余物重新悬浮在200ml冰水中。将所得固体过滤，并在真空下干燥，以得到期望化合物(14g，91％)。
合成(E)-6-(N'-乙酰氧基甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酸
在0℃下，向(E)-6-(N'-羟基甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酸(16g，0.07mol)在乙酸(200ml)和乙腈(400ml)中的溶液中添加乙酸酐(10ml)。将反应物料在室温下搅拌2h，并且在反应完成之后，在真空下去除过量的溶剂。将残余物重新悬浮在水中并过滤，以得到标题化合物(12g，63％)。
合成6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酸
将(E)-6-(N′-乙酰氧基甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酸(12g，0.04mol)溶解在乙酸(200ml)和EtOH(100ml)的混合物中。添加Pd/C(1.2g)，并将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌6h。将反应物料通过硅藻土床过滤，并用在MeOH中的2％的TFA洗涤。将合并的滤液收集并浓缩，以得到标题化合物(9.0g，98％)。
合成6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃下，向6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酸(6g，0.029mol)在EtOH(100ml)中的溶液中添加SOCl2(7.2ml)。添加完成之后，将反应物料回流过夜。在减压下去除过量的溶剂。将残余物重新悬浮在200ml的冰水中，并将所得固体过滤、干燥，以得到标题化合物(5.5g，88％)。
合成6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃下，向6-甲脒基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(16g，0.073mol)在THF(100ml)和水(50ml)中的溶液中添加DIPEA(8.5ml)和Boc2O。将所得混合物在室温下搅拌3h。在减压下去除过量的溶剂并将残余物重新悬浮在水(200ml)中。将水性层用EtOAc(2*200ml)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗化合物。将粗品进一步重新悬浮在己烷(100ml)中的10％的EtOAc中，搅拌、过滤并干燥，以得到足够纯的标题化合物(5.3g，68％)。
合成6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-((3-(嘧啶-2-基氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照方案15中的步骤1的实验方案，合成了6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-((3-(嘧啶-2-基氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
合成6-甲脒基-1-((3-(嘧啶-2-基氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照方案15中的步骤7的实验方案，6-甲脒基-1-((3-(嘧啶-2-基氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。LCMS:466.2(M+1)+1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.19-1.22(m,3H),4.25-4.27(m,2H),5.90(s,1H),6.51(s,2H),7.12-7.20(m,1H),7.52-7.70(m,5H),7.92-7.94(m,3H),8.28-8.30(d,1H),8.38-8.40(d,2H)。HPLC:97.80％(保留时间＝4.68min)
表-59：使用通用方案-27合成的化合物
Figure BDA0003059383220004191
实施例125：合成化合物I-695
Figure BDA0003059383220004192
合成6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-((3-羟基萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方案15中的步骤2的实验方案，6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-((3-羟基萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
合成6-甲脒基-1-((3-羟基萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方案15中的步骤7的实验方案，6-甲脒基-1-((3-羟基萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸。LCMS:360.1(M+1)+1HNMR(CD3OD,300MHz):δ5.79-5.80(s,1H),6.45(s,2H),6.96-6.97(d,1H),7.40-7.45(m,2H),7.53-7.55(d,2H),7.67-7.70(d,1H),7.90(s,1H),7.97-8.00(d,1H),8.09-8.11(d,1H)。HPLC:96.73％(保留时间＝5.50min)
表-60：使用通用方案-27合成的化合物
Figure BDA0003059383220004193
Figure BDA0003059383220004201
Figure BDA0003059383220004211
Figure BDA0003059383220004221
Figure BDA0003059383220004231
合成方案-28
Figure BDA0003059383220004241
实施例126：合成化合物I-751
2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220004242
步骤1：6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-碳酰肼
向溶解在乙醇(5mL)中的6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.5g，1.41mmol)的溶液中添加水合肼(5mL)，并将反应在90℃下加热，并在相同温度下搅拌16h。将反应物料在真空下蒸发，并将残余物用冰冷的水淬灭。将所得固体过滤，并在真空下干燥，以得到标题化合物(0.35g)。LCMS:341.05(M+1)+。
步骤2：N'-乙酰基-6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H吲哚-2-碳酰肼
向6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-碳酰肼(0.35g，0.91mmol)中添加乙酰氯(2mL)，并将反应回流4h。在真空下去除乙酰氯，并用饱和碳酸钠溶液碱化，并用乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩以得到粗产物，其无需任何进一步纯化即用于下一步骤(0.35g，粗品)。
步骤3：2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈
向N'-乙酰基-6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H吲哚-2-碳酰肼(0.35g)中添加三氯氧磷(4mL)，并将反应回流1h。将三氯氧磷在真空下去除，并用饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯(2X50mL)萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩以得到粗产物，将该粗产物通过combiflash用在己烷中的20％的乙酸乙酯洗脱进行纯化，以得到期望的产物(200mg)LCMS：365.05(M+1)+。
步骤4：2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照方案15方法E的实验方案，已合成了上述化合物。LCMS:382.0(M+1)+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,2H),8.90-8.72(bs,2H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.05-7.99(m,2H),7.79(d,J＝8.40Hz,1H),7.72-7.11(m,1H),7.65(t,J＝7.20Hz,2H),7.59(s,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,2H),6.04(d,J＝6.80Hz,1H),2.49(s,3H)。
合成方案-29
Figure BDA0003059383220004251
实施例127：合成化合物I-750
1-(萘-1-基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220004252
步骤1：6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
向6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(1.6g，4.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中的搅拌溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(2.78g，7.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.49mL，14.61mmol)。然后10min之后，添加氯化铵(0.391g，7.31mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌16h。将用冷水(100.0mL)稀释的反应物料搅拌15min，将灰白色固体弃出，将其过滤并干燥，以得到粗化合物。将粗品用正戊烷(40mL X 2)洗涤，以得到标题化合物，为灰白色固体(1.47g，92.8％)，LCMS：326.05(M+1)+。
步骤2：6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺
将步骤1的产物(0.5g，1.53mmol)、劳森试剂(0.62g，1.53mmol)放回到密封管中，将所得混合物搅拌并在110℃下加热4h。反应完成之后，将其用乙酸乙酯(50.0mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗化合物，将该粗化合物通过combi-flash用在己烷中的10％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到标题化合物，为灰白色固体(0.256g)。LCMS:340.1(M-1)-。
步骤3：1-(萘-1-基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲腈
将步骤2的产物(0.2g，0.585mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(2.0mL)一起放回到密封管中，将其在100℃加热4h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(50.0mL)稀释，并用水洗涤。将分离的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗化合物，将该粗化合物通过combi-flash用在己烷中的10％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到标题化合物，为灰白色固体(90.0mg，42.13％)，LCMS:366.1(M+1)+。
步骤4：1-(萘-1-基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照方案15方法E的实验方案，已合成了1-(萘-1-基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲脒并通过制备型HPLC进行纯化。将流动相(在水中的0.1％的甲酸至100％的乙腈，化合物冻干3天，以得到标题化合物(5mg)。LCMS:383.2(M+1)+,1HNMR(DMSOd6,400MHz):δ6.13-6.11(d,1H),6.61(S,2H),7.47-7.18(t,1H),7.59(S,1H),7.67-7.62(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.79-7.75(m,3H),7.99-7.97(m,2H),8.07(S,1H),8.31-8.29(d,1H),8.42(s,1H),8.6-9.4(bs,1H)。HPLC:99.97％(保留时间＝5.39min)。
合成方案-30
Figure BDA0003059383220004261
实施例128：合成化合物I-748
1-(萘-1-基甲基)-2-(噁唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220004262
步骤1：1-(萘-1-基甲基)-2-(噁唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲腈
将6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.4g，1.23mmol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(4.0mL)一起放回到密封管中并将其加热至115℃持续5h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(60.0mL)稀释，并用水(50.0mL X 3)洗涤。将分离的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗化合物，将该粗化合物通过combi-flash用在己烷中的15％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到标题化合物，为灰白色固体(0.19g，43.90％)，LCMS:350.1(M+1)+
步骤2：1-(萘-1-基甲基)-2-(噁唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照方案15方法E的实验方案，已合成了1-(萘-1-基甲基)-2-(噁唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲脒。LCMS:367.1(M+1)+,1HNMR(DMSOd6,400MHz):δ6.06-6.04(d,1H),6.61(S,2H),7.22-7.18(t,1H),7.31(S,1H),7.54(S,1H),7.63-7.61(m,2H),7.79-7.70(m,2H),8.01-7.99(d,1H),8.08(S,1H),8.24(S,1H),8.34-8.32(d,1H),8.79(bS,2H),9.16(bS,2H),(HPLC:99.74％,保留时间:5.33)
合成方案-31
Figure BDA0003059383220004271
实施例129：合成化合物I-726
1-(萘-1-基甲基)-2-(2-氧亚基噁唑烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220004272
步骤1：1-(萘-1-基甲基)-2-(2-氧亚基噁唑烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲腈
在0℃下，向2-氨基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈(0.1g，0.33mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(0.11mL，0.67mmol)、氯甲酸2-氯乙酯(0.038mL，0.37mmol)。将反应在室温下搅拌16h。向其中添加叔丁醇钾(0.18g，1.68mmol)，然后将反应在室温下搅拌16h。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将分离的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过combiflash色谱法用在己烷中的30％的EtOAc洗脱进行纯化，以得到期望的产物(40mg)LCMS:368.20(M+1)+。
步骤2：1-(萘-1-基甲基)-2-(2-氧亚基噁唑烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照方案15方法E的实验方案，已合成了1-(萘-1-基甲基)-2-(2-氧亚基噁唑烷-3-基)-1H-吲哚-6-甲脒。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,2H),8.70(bs,2H),8.13(d,J＝8.80Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.87(d,J＝8.40Hz,2H),7.64-7.58(m,3H),7.34-7.31(m,1H),6.82(s,1H),6.42(d,J＝7.20Hz,1H),5.98(s,2H),4.23-4.19(m,2H),3.69-3.65(m,2H)LCMS:392.95(M+1)+。
合成方案-32
Figure BDA0003059383220004281
实施例130：合成化合物I-803
1-(萘-1-基甲基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220004282
步骤1：6-溴-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯：
向6-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.5g，0.0096mol)在DMF(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(0.8g，0.00577mol)以及溶解在THF(3mL)中的1-(溴甲基)萘(0.65g，0.0029mol)的溶液。然后将反应物料在室温下搅拌3h。反应完成之后，蒸馏出THF，添加冰冷的水并将沉淀的产物过滤并在真空干燥，以得到标题化合物(0.7g，87.5％)，其无需纯化即继续用于下一步骤。LCMS:409.1(M+1)+。
步骤2：6-溴-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸。
在室温下，向步骤1的产物(600mg，0.00147mol)在四氢呋喃和乙醇(5mL:10mL)混合物中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物水溶液(300mg，0.00737mol)。将所得混合物在室温下搅拌8h。反应完成之后，将THF和乙醇蒸馏出，用稀HCl酸化至pH 4。将沉淀的产物过滤出，在真空下干燥，以得到标题化合物(600mg，粗品)，其继续用于下一步骤，LCMS:379.9(M-1)。
步骤3：6-溴-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
在0℃下，向步骤2的产物(100mg，0.00026mol)在DMF中的搅拌溶液中添加HATU(110mg，0.000286mol)和N,N-二异丙基乙胺(84mg，0.00065mol)。在室温下搅拌10min之后，添加NH4Cl(21mg，0.00039mol)并在室温下搅拌16h。反应完成之后，添加冰冷的水，将沉淀的固体过滤出并干燥，以得到标题化合物(80mg，81.6％)，LCMS:378.95(M-1)-。
步骤4：6-溴-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲腈
向步骤3的产物(1g，0.00263mol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(1.06g，0.0105mol)，并将所得在室温下搅拌5min。然后在0℃下逐滴添加TFAA(1.1g，0.00526mol)并在室温下搅拌2小时。通过TLC完成反应之后，用NaHCO3水性溶液淬灭并用DCM萃取。将分离的有机层干燥并浓缩，通过comb-flash进行纯化，以得到标题化合物((0.3g,31.5％)；(1H-NMR-DMSO-d6)；8.2(d,1H),8.05(d,2H),7.9(d,1H),7.75(d,1H),7.65(m,3H),7.35(m,2H),6.25(d,1H),6.2(s,2H)。
步骤5：6-溴-1-(萘-1-基甲基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚。
在室温下，向步骤4的产物(1g，0.00276mol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaN3(3.6g，0.0055mol)和NH4Cl(1.44g，0.0269mol)，并将所得悬浮液加热至120℃持续4h。然后冷却至室温并倒入到冰水中以使产物沉淀并通过过滤收集固体，以得到标题化合物(1g，粗品)LCMS:404.1(M+1)+。
步骤6：1-(萘-1-基甲基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-6-甲脒。
按照通用方案15方法E的实验方案，已合成了1-(萘-1-基甲基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-6-甲脒。LCMS:368.15(M+1)+,1HNMR(CD3OD,300MHz):δ6.21(d,1H),6.632(s,2H),7.124(t,1H),7.469(s,1H),7.56-7.71(m,4H),7.88-7.98(m,3H),7.135(d,1H)
合成方案-33
Figure BDA0003059383220004291
实施例131：合成化合物I-710
2-(1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220004301
步骤1：6-溴-2-(1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚。
在室温下，向6-溴-1-(萘-1-基甲基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(0.7g，0.00172mol)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.5g，0.00207mol)在DMF(5ml)中的溶液中添加K2CO3(0.476g，0.00344)，并将所得悬浮液加热至70℃持续3h。反应完成之后，冷却至室温并添加冰水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗产物。通过comb-flash进行纯化粗品以得到标题化合物(0.3g，31％)；LCMS:564.2(M+2)+。
步骤2：2-(1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈。
向6-溴-2-(1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚(0.3g，0.000534mol)在DMF中的溶液中添加Zn(CN)2(0.156g，0.00133mol)，并将所得悬浮液用N2脱气5min，然后在N2气体气氛下添加PdCl2(dppf).DCM(23mg，0.05mol)。将反应混合物加热至150℃持续过夜。反应完成之后，冷却至室温并添加冰水，并通过过滤收集所得固体，以得到标题化合物(0.22g，81.4％)LCMS:509.2(M+1)+。
步骤3：2-(1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照方案15方法E的实验方案，已合成了2-(1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒。LCMS:526.1(M+1)+,1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ-0.32(s,6H),0.531(s,9H),3.903(t,1H),4.708(t,1H),5.99-6.01(d,1H),6.578(s,2H),7.159(t,1H),7.517(s,1H),7.62-7.64(m,2H),7.69-7.76(m,2H),7.95-7.98(m,2H),8.13(s,1H),8.31-8.33(d,1H),8.493(s,2H)。
2-(1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220004311
在0℃下，向2-(1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒(60mg，0.000114mol)在DCM(5ml)中的溶液中逐滴添加TFA(0.5g)，并在室温下搅拌过夜。反应完成之后，将溶剂蒸发并用醚洗涤，将所得固体在高真空下干燥，以得到标题化合物(25mg，54％)；LCMS:412.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.3(bs,3H),8.35(d,1H),8.1(s,1H),8.0(d,2H),7.8(d,1H),7.7(d,1H),7.65(d,1H),7.55(s,1H),7.2(t,1H),6.6(s,2H),6.1(d,1H),5.0(bs,1H),4.7(t,2H),3.8(bs,2H)；HPLC；99.9％。
合成方案-34
Figure BDA0003059383220004312
实施例132：合成化合物I-603
(6-甲脒基-1-((3-(苯基磺酰基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003059383220004313
步骤1：(6-氰基-1-((3-(苯基磺酰基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
按照通用方案20的步骤1的实验方案，已合成了(6-氰基-1-((3-(苯基磺酰基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS:536.2(M-1)-。
步骤2：(6-甲脒基-1-((3-(苯基磺酰基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
按照通用方案15方法E的实验方案，已合成了(6-甲脒基-1-((3-(苯基磺酰基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS:555.4(M+1)+,1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.41(s,9H),6.01(s,2H),7.37(t,2H),7.56-7.61(m,4H),7.71-7.90(m,4H),8.11-8.20(d,2H),8.20-8.29(d,1H),8.51(s,2H)。
合成方案-35
Figure BDA0003059383220004321
实施例133：合成化合物I-749
2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220004322
步骤1：2-氨基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈盐酸盐
向在二氯甲烷(5mL)中的(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g)中添加4M二噁烷HCl(5mL)，并将反应在室温下搅拌16h。将过量的溶剂在真空下去除，得到粗产物，该粗产物无需任何进一步纯化即用于下一步骤(150mg，粗品)，LCMS:298.2(M-Cl)-
步骤2：N-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)甲磺酰胺
在0℃下，向在二氯甲烷(3mL)中的2-氨基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈盐酸盐(0.13g，0.38mmol)中添加三乙胺(0.16mL，1.55mmol)和甲磺酰氯(0.036mL，0.46mmol)并在相同温度下搅拌1h。向反应混合物中添加水，用二氯甲烷(2X50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥，浓缩，以得到粗产物，将该粗产物通过combiflash色谱法用在己烷中的20％的EtOAc洗脱进行纯化，以得到期望的产物(95mg)
LCMS:376.1(M+1)+。
步骤3：2-(甲基磺酰胺基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照方案15方法E的实验方案，已合成了2-(甲基磺酰胺基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒。LCMS:392.95(M+1)+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(bs,1H),8.56(bs,2H),8.21(d,J＝6.40Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.40Hz,1H),7.72-7.63(m,5H),7.35(t,J＝7.60Hz,1H),7.18(bs,2H),6.33(d,J＝6.80Hz,1H),5.92(s,2H),3.31(s,3H)。
实施例134：合成化合物I-620
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-胍基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220004331
步骤1：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-胍基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将((1r,4r)-4-(6-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.461mmol)放入密封管中，添加乙酸(3mL)和6N的HCl水溶液(5ml)，然后在100℃下搅拌2h。将所有溶剂蒸发至干，以得到粗产物，将其通过制备型HPLC进行纯化(0.01g)。LCMS:455.3(M+1)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.1-1.20(m,2H),1.45-1.48(m,2H),1.97-2.00(d,4H),2.95-3.05(m,1H),3.7-3.82(m,1H),4.94(s,2H),6.85-6.88(d,1H),7.09-7.11(d,1H),7.27-7.29(t,2H),7.36(s,1H),7.48-7.52(m,3H),7.19-7.74(d,1H),7.86-7.88(d,1H),8.28-8.30(d,1H)。
合成方案-36
Figure BDA0003059383220004332
实施例135：合成化合物I-644
2-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
Figure BDA0003059383220004341
步骤1：2-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈
将1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈(600mg，2.21mmol)溶解在THF(10mL)中并冷却至-78℃温度。然后将sec-BuLi逐滴添加到反应混合物中，并将温度逐渐升至-20℃并搅拌1.5h，然后在-78℃下将在THF(5ml)中的溴化氰逐滴添加到反应混合物中。将反应混合物逐渐达到室温，并搅拌16小时。反应完成之后，将反应混合物用添加的冰冷的水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，随后用盐水和水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发以得到粗化合物。通过combi-flash进行纯化粗产物，以得到化合物(140mg)。LCMS:361(M+1)+。
步骤2：2-溴-1H-吲哚-6-甲腈
将步骤1的产物(140mg，0.387mmol)溶解在THF(2mL)中，并在0℃下添加TBAF(1.5mL)，然后在室温下搅拌4h。反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用盐水和水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，在真空下蒸发，以得到粗化合物。(90mg，粗品)，其继续用于下一步骤。LCMS:221.1(M+1)+。
步骤3：2-溴-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈
将在DMF中的步骤2的产物(80mg，0.36mmol)用1-(溴甲基)萘和碳酸钾处理，以得到85mg的标题化合物。LCMS:361.1(M+1)+。
步骤4：2-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲腈
向步骤3产物(80mg，0.221mmol)的溶液中，将吗啉(38mg，0.442mmol)和KOtBu(74g，0.66mmol)放入甲苯(10mL)中并脱气10min。现在添加乙酸钯(1.5mg，0.006mmol)和BINAP(8.5mg，0.13mmol)并在120℃下加热16h。反应完成之后，将反应物料用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发以得到粗化合物。通过combi-flash进行纯化粗产物，以得到化合物(25mg)。LCMS:368.1(M+1)+。
步骤5：2-吗啉代-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲脒
按照通用方案15方法E的实验方案，已合成了上述化合物。LCMS:385.1(M+1)+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.98(m,4H),3.62(m,4H),5.85(s,2H),6.27(s,1H),6.57(d,1H),7.32-7.37(m,2H),7.52(m,1H),7.62-7.70(m,4H),7.84(d,1H),8.01(d,1H),8.30(d,1H),8.47(s,1H),8.83(bs,1H)；HPLC:99.3％(保留时间＝5.27min)。
合成方案-37
Figure BDA0003059383220004351
实施例136：合成化合物I-801
6-甲脒基-1-((6-(3-(甲基氨基)丙氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003059383220004352
步骤1：6-甲脒基-1-((6-羟基萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
按照方案15D-2中的步骤1的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:374.0(M+1)+
步骤2：6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-((6-羟基萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
按照方案15D中的步骤2的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:474.2(M+1)+
步骤3：6-甲脒基-1-((6-羟基萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
在室温下，向6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1-((6-羟基萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(120mg，0.25mmol)和(3-溴丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(95.8mg，0.38mmol)在THF:DMF(2mL:2mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(105mg，0.76mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌5小时。一旦反应完成，将反应混合物倒入冰冷的水中，将获得的固体过滤并干燥，以得到标题化合物(120mg)。LCMS:645.1(M+1)+。
步骤4：1-((6-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙氧基)萘-1-基)甲基)-6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方案15中的步骤2的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:631.1(M+1)+。
步骤5：6-甲脒基-1-((6-(3-(甲基氨基)丙氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方法F的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:431.1(M+1)+,1HNMR(CD3OD,400MHz):δ2.28-2.24(m,2H),2.76(s,3H),3.27-3.26(t,2H),4.27-4.24(t,2H),6.04-6.02(d,1H),6.47(s,2H),7.33-7.14(m,3H),7.65-7.52(m,3H),7.89(s,1H),7.98-7.96(d,1H),8.18-8.16(m,1H)。
表-61：使用合成方案-37合成的化合物
Figure BDA0003059383220004361
实施例137：合成化合物I-804
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-((6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220004362
步骤1：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-((6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照方案15D的实验程序，已制备了上述化合物。LCMS:541.3(M+1)+,1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.50-1.41(m,4H),2.00-1.90(m,4H),2.35-2.30(m,2H),2.97(s,6H),3.10-3.07(m,1H),3.44-3.40(t,1H),3.70-3.60(m,1H),4.26-4.14(t,2H),6.10-6.09(d,1H),6.39(s,2H),7.20-7.14(m,1H),7.33-7.29(m,3H),7.66-7.54(m,2H),7.95-7.92(d,2H),8.15-8.13(d,1H)。
合成方案-38
Figure BDA0003059383220004371
实施例138：合成化合物I-577
6-甲脒基-3-氟-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003059383220004372
步骤1：6-氰基-3-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐(658mg，2.28mmol)和6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg，0.70mmol)的混合物中添加1,1,2,2-四氯乙烷(3mL)并加热至100℃持续16h。反应完成之后，使混合物冷却至室温。然后用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层干燥并蒸发，以得到粗品，该粗品与甲苯是共沸物以去除残余的1,1,2,2-四氯乙烷，然后通过combi flash使用在己烷中的20％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化。LCMS:231.05(M-1)-。
步骤2-3：6-氰基-3-氟-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方案15的步骤1和步骤2的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:343.1(M-1)-。
步骤4：6-甲脒基-3-氟-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方案15C的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:360.15(M-1)-；1HNMR(CD3OD,300MHz):δ6.21(d,1H),6.44(s,1H),6.510(s,1H),7.22(m,1H),7.556-7.595(m,2H),7.649-7.652(m,1H),7.744(d,1H),7.916-7.916(d,2H),7.938-7.945(d,1H),7.991-8.016(m,1H)。
合成方案-39
Figure BDA0003059383220004381
实施例139：合成化合物I-569
6-甲脒基-4-氟-1-((3-(嘧啶-2-基氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003059383220004382
步骤1：6-氰基-4-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在氩气下向6-溴-4-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(240mg，0.83mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加CuCN(300mg，3.35mmol)并加热至155℃持续16h。反应完成之后，将反应混合物倒入水中，将获得的固体过滤、干燥，将其溶解在THF中并通过硅藻土床过滤。将滤液浓缩，以得到粗品。将粗品通过combi flash使用DCM作为洗脱液进行纯化。(190mg)LCMS:231.15(M-1)-。
步骤2：6-氰基-4-氟-1-((3-(嘧啶-2-基氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方案15的步骤1和步骤2的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:439.10(M+1)+。
步骤3：6-甲脒基-4-氟-1-((3-(嘧啶-2-基氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方案15C的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:456.1(M+1)+；1HNMR(CD3OD,400MHz):δ5.890(s,1H),6.551(s,2H),7.122-7.146(t,1H),7.269-7.295(d,1H),7.533(s,1H),7.581-7.676(m,3H),7.833(s,1H),7.927-7.947(d,1H),8.526-8.276(d,1H),8.415-8.427(d,2H)。
合成方案-40
Figure BDA0003059383220004391
实施例140：合成化合物I-716
2-(6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)乙酸
Figure BDA0003059383220004392
步骤-1：2-(6-氰基-1H-吲哚-2-基)乙酸乙酯
向1H-吲哚-6-甲腈(8g，0.05mol)在DMF:水(180ml:20ml)中的搅拌溶液中添加PdCl2(C6H5CN)2(2.15g，0.005mmol)、2-降冰片烯(10.59g，0.011mol)、碳酸氢钠(18.9g，0.22mol)。通过N2吹扫10min，然后添加2-溴乙酸乙酯，并将所得溶液在70℃下搅拌16小时。反应完成之后，冷却至室温，并用水和乙酸乙酯混合物萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以得到粗产物，将该粗产物使用combiflash以及在己烷中的20％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化。产量-6.5gm。LCMS:229.2(M+1)+。
步骤-2：2-(6-氰基二氢吲哚-2-基)乙酸乙酯
在0℃下，向2-(6-氰基-1H-吲哚-2-基)乙酸乙酯(6.5g，0.02mol)在乙酸(100ml)中的搅拌溶液中添加氰基硼氢化钠(14.14g，0.22mol)，并在室温下搅拌4小时。反应完成之后，冷却至0℃并用碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以得到粗产物，将该粗产物使用combiflash以及在己烷中的10％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化。产量-2.2gm LCMS:230.9(M+1)+。
步骤-3：2-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)二氢吲哚-2-基)乙酸
在0℃下，向2-(6-氰基二氢吲哚-2-基)乙酸乙酯(1.2g，0.0052mol)在THF中的溶液中添加氢化钠(0.374g，0.0078mol)和1-(溴甲基)萘(1.72g，0.0078mol)并在室温下搅拌16小时。反应完成之后，用水和乙酸乙酯混合物萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以得到粗产物，将该粗产物使用combiflash以及在DCM中的1％的甲醇作为洗脱液进行纯化。产量-0.58gm，LCMS:343.05(M+1)+。
步骤-4：2-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)二氢吲哚-2-基)乙酸乙酯
在0℃下，向2-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)二氢吲哚-2-基)乙酸(0.58g，1.69mmol)在乙醇(15ml)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.24ml g，3.39mmol)并加热至85℃持续2小时。反应完成之后，冷却至0℃并用碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以得到粗产物。产量-0.68gm LCMS:371.3(M+1)+。
步骤-5：2-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)乙酸乙酯
在0℃下，向2-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)二氢吲哚-2-基)乙酸乙酯(0.76g，2.05mmol)在THF(15ml)中的搅拌溶液中添加DDQ(0.699mg,3.08mmol)并在室温下搅拌16小时。反应完成之后，冷却至0℃并用碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以得到粗产物，将该粗产物使用combiflash以及在己烷中的15％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化。LCMS:369.1(M+1)+。
步骤-6：2-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)乙酸
按照方案15中的步骤2的实验方案，已制备了2-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基)乙酸。LCMS:358.2(M+1)+,1HNMR(CD3OD,400MHz):δ3.77(s,2H),6.20(s,2H),6.25-6.24(d,1H),6.75(s,1H),7.23-7.19(t,1H),7.67-7.49(m,3H),7.83-7.79(m,3H),7.94-7.93(d,1H),8.21-8.19(d,1H)。
合成方案-41
Figure BDA0003059383220004401
实施例141：合成化合物I-638
6-甲脒基-3-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003059383220004411
步骤1：6-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在0℃下，向6-氰基-3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.8g，3.3057mmol)在TFA(1mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(1.34g，11.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。反应完成之后，将反应混合物用己烷稀释，将固体过滤并干燥，以得到产物。(400mg)。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.38-1.35(t,3H),2.55(s,3H),4.40-4.35(q,2H),7.40-7.38(dd,1H),7.87-7.84(m,2H),12.05(s,1H)。
步骤2-3：6-氰基-3-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方案15的步骤1和2的实验方案，已制备了上述化合物。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.57(s,3H),6.04-6.05(d.1H),6.47(s,2H),7.20-7.24(t,1H),7.36-7.38(d,1H),7.59-7.65(m,2H),7.74-7.76(d,1H),7.82-7.84(d,1H),7.92-7.97(t,2H),8.24-8.26(d,1H),4.40-4.35(q,2H),7.40-7.38(dd,1H),12.05(bs,1H)。
步骤4：6-甲脒基-3-甲基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方案15D的步骤1的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:358.1(M+1)+；1HNMR(CD3OD,400MHz):δ2.63(s,3H),6.06-6.08(d,1H),6.35(s,2H),7.07-7.10(m,1H),7.44-7.64(m,4H),7.78-7.92(d,3H),8.12-8.14(d,1H)。
合成方案-42
Figure BDA0003059383220004412
实施例142：合成化合物I-567
6-甲脒基-1-((3-(苯基磺酰胺基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003059383220004421
步骤1：6-氰基-1-((3-(苯基磺酰胺基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向化合物1-((3-溴萘-1-基)甲基)-6-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(440mg，1.01mmol)在1-4二噁烷(6mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加苯磺酰胺(176mg，1.12mmol)和K3PO4(422mg，1.99mmol)。将所得溶液用氩气吹扫5min。向其中添加[Pd(肉桂基)Cl)]2(35mg，0.062mmol)和t-Bu-Xphos(70mg，1.165mmol)并加热至100℃持续18h。反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液浓缩，以得到粗产物，将该粗产物使用combiflash和在己烷中的20％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到标题化合物。(450mg)。LCMS:510.14(M+1)+。
步骤2：6-氰基-1-((3-(苯基磺酰胺基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方案15C的步骤2的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:480.5(M-1)-
步骤3：6-甲脒基-1-((3-(苯基磺酰胺基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方案15C的实验方案方法E，已制备了上述化合物。LCMS:499.0(M-1)-,1HNMR(CD3OD,300MHz):δ6.19(S,1H),6.39(S,1H),7.25-7.31(t,3H),7.41-7.74(m,9H),7.87(S,1H),8.01-8.04(d,1H),8.11-8.14(d,1H)。
表-62：使用合成方案-42合成的化合物
Figure BDA0003059383220004422
表-63：使用合成方案-37合成的化合物
Figure BDA0003059383220004423
Figure BDA0003059383220004431
合成方案-43
Figure BDA0003059383220004432
实施例143：合成化合物I-573
6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-N-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220004433
步骤1：6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-N-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
向6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(300mg，0.92mmol)在1,4二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加溴嘧啶(126mg，1.10mmol)和碳酸铯(421mg，0.046mmol)，将所得反应混合物用氩气吹扫5min。向其中添加Xanthphos(80mg，0.138mmol)和Pd2(dba)3(42mg，0.046mmol)，并在100℃下搅拌16h。反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并浓缩。将粗品通过combi flash使用在DCM中的5％的MeOH进行纯化。LCMS:404.1(M+1)+。
步骤2：6-甲脒基-1-(萘-1-基甲基)-N-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照方案15的方法E的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:421.20(M+1)+；1HNMR(CD3OD,400MHz):δ6.30-6.32(d,1H),6.50(s,2H),7.15-7.22(m,2H),7.55-7.62(m,3H),7.66(s,1H),7.72-7.74(d,1H),7.89-7.91(d,1H),7.98-7.985(s,1H),8.03-8.05(d,1H),8.21-8.23(d,1H),8.59-8.60(d,2H)。
表-64：使用合成方案-43合成的化合物
Figure BDA0003059383220004441
合成方案-44
Figure BDA0003059383220004442
实施例144：合成化合物I-806
4-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
Figure BDA0003059383220004443
步骤-1：4-((2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-6-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-2-萘甲酸
按照通用方案15的步骤2的实验方案，已合成了上述化合物。LCMS:684.2(M+1)+。
步骤-2：4-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照方法F的实验方案，已合成了上述化合物。LCMS:484.1(M+1)+,1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.37-1.40(m,4H),1.85-2.05(m,4H),2.95-3.09(m,1H),3.62-3.72(m,1H),6.46(s,2H),6.90(s,1H),7.32(s,1H),7.55-7.77(m,3H),7.95-8.08(m,3H),8.26-8.29(d,1H),8.50(s,1H)。
合成方案-45
Figure BDA0003059383220004451
实施例145：合成化合物I-796
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-((3-氨基甲酰基萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220004452
步骤-1：((2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-1-((3-氨基甲酰基萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照通用方案15E，方法C的步骤1的实验方案，已合成了上述化合物。LCMS 683.2(M+1)+。
步骤-2：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-((3-氨基甲酰基萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照方法F的实验方案，已合成了上述化合物。LCMS:483.3(M+1)+,1HNMR(CD3OD,300MHz):δ1.29-1.39(m,4H),1.86-1.96(m,4H),2.95-3.05(m,1H),3.60-3.70(m,1H),6.43(s,2H),6.86(s,1H),7.54-7.74(m,2H),7.93-8.06(m,3H),8.25-8.30(m,2H)。
合成方案-46
Figure BDA0003059383220004461
实施例146：合成化合物I-800
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-((3-(羟基甲基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220004462
步骤-1：((2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-1-((3-(羟基甲基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照方案15D-2的步骤2的实验方案，已合成了上述化合物。LCMS 670.4(M+1)+。
步骤-2：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-((3-(羟基甲基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照方法F的实验方案，已合成了((2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-1-((3-(羟基甲基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS:470.3(M+1)+,1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.28-1.39(m,4H),1.87-1.97(m,4H),2.90-3.00(m,1H),3.62-3.70(m,1H),4.47(s,2H),4.61(s,1H),6.38(s,1H),6.41(s,2H),7.27(s,1H),7.54-7.70(m,4H),7.89-7.97(m,3H),8.17-8.19(d,1H),8.53(s,2H)。
实施例147：合成化合物I-815
4-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
Figure BDA0003059383220004463
步骤-1：4-((2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-6-甲脒基-1H-吲哚-1-基)甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照通用方案15的步骤2的实验方案，已合成了上述化合物。LCMS:358.2(M+1)+,1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.30-1.50(m,4H),1.88-2.05(m,4H),3.06-3.11(m,1H),3.69-3.79(m,1H),6.30(s,2H),6.49-6.51(d,1H),7.24-7.28(m,2H),7.56-7.58(d,1H),7.81-7.84(d,1H),7.92-7.94(d,1H),8.06(s,1H),8.28(s,1H),8.56-8.58(d,1H)。
合成方案-47
Figure BDA0003059383220004471
实施例148：合成化合物I-813
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-((2-(羟基甲基)苯并[b]噻吩-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220004472
步骤-1：((2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)氨基甲酰基)-1-((2-(羟基甲基)苯并[b]噻吩-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照通用方案15D-2的步骤2的实验方案，已合成了上述化合物。LCMS 676.1(M+1)+。
步骤-2：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-((2-(羟基甲基)苯并[b]噻吩-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照方法F的实验方案，已合成了N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲脒基-1-((2-(羟基甲基)苯并[b]噻吩-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。LCMS:476.2(M+1)+,1HNMR(CD3OD,300MHz):δ1.38-1.45(m,4H),1.92-2.01(m,4H),3.00-3.10(m,1H),3.62-3.72(m,1H),4.11(s,2H),6.20-6.28(d,1H),6.37(s,2H),7.15-7.23(m,3H),7.45-7.90(m,6H),8.18-8.21(d,1H)。
实施例149：合成化合物I-643
(Z)-6-(N'-羟基甲脒基)-1-((3-(嘧啶-2-基氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003059383220004481
步骤1：(Z)-6-(N'-羟基甲脒基)-1-((3-(嘧啶-2-基氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照方案15C的步骤1的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:454.3(M+1)+；1HNMR(CD3OD,400MHz):δ5.85(s,1H),6.53(s,2H),7.12-7.15(m,1H),7.40-7.70(m,5H),7.81(s,1H),7.91-7.94(d,2H),8.25-8.28(d,1H),8.39-8.41(d,2H)。
实施例150：合成化合物I-630
Figure BDA0003059383220004482
步骤1：(Z)-6-(N'-羟基甲脒基)-1-((3-(嘧啶-2-基氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
按照方案15C的步骤1的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:482.4(M+1)+；1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.19-1.26(m,3H),4.27-4.26(m,2H),5.90(s,1H),6.50(s,2H),7.11-7.12(m,1H),7.40-7.80(m,5H),7.85-7.95(m,3H),8.26-8.41(m,3H)。
合成方案-48
Figure BDA0003059383220004483
实施例151：合成化合物I-718
(E)-6-(N'-甲氧基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003059383220004491
步骤1：(E)-6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
向6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(0.35g，1.07mmol)在乙醇(10.0mL)中的搅拌溶液中添加在水(1.0mL)中的50％的羟胺，然后将其在90℃下加热16h。将所有溶剂蒸发，将粗品用正戊烷洗涤以得到标题粗化合物，为灰白色固体，(280.0mg，粗品，72.61％)，LC-MS:360.1,(M+1)。
步骤2：(E)-6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
向步骤1的产物(0.175g，0.48mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.134g，0.973mmol)和硫酸二甲酯(0.093mL，0.973mmol)。然后将反应混合物在80℃下加热36h。将反应物料冷却并用冷水稀释，将灰白色固体弃出，将其过滤并干燥，以得到标题化合物。(0.14g，77.96％)LC-MS:374.1,(M+1)。
步骤3：(E)-6-(N'-甲氧基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在0℃下，向步骤2的产物(100.0mg，0.262mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液中分批添加氢化钠(12.0mg，0.285mmol)持续2min。然后添加碘甲烷(41.0mg，0.288mmol)并搅拌，将反应混合物在相同温度下再搅拌10min。将反应混合物用冷水(30.0mL)稀释，并萃取到乙酸乙酯中。将分离的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗化合物。将粗化合物通过combi-flash用在己烷中的15-20％的乙酸乙酯作为洗脱液洗脱进行纯化。(10.8mg，8.8％)LCMS:387.95(M+1),HPLC:95％,1HNMR(CD3OD,400MHz):δ3.70(S,3H),3.66(S,3H),6.05-6.03(d,2H),6.33(S,2H),7.09-7.05(t,1H),7.41-7.38(m,3H),7.55-7.47(m,3H),7.70-7.68(d,1H),7.83-7.81(d,1H),8.17-8.15(d,1H)。
实施例152：合成化合物I-699
(E)-6-(N'-甲氧基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure BDA0003059383220004492
步骤1：(E)-6-(N'-甲氧基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸
按照通用方案15的步骤2的实验方案，已合成了(E)-6-(N'-甲氧基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸。1HNMR(DMSOd6,400MHz):δ3.68(S,3H),6.02-5.99(m,3H),6.41(S,2H),7.25-7.21(t,1H),7.37(S,1H),7.53-7.50(d,1H),7.78-7.60(m,6H),7.99-7.97(d,1H),8.15(S,1H),8.31-8.29(d,1H)。HPLC:99.70％。
实施例153：合成化合物I-704
(Z)-6-(N'-甲氧基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003059383220004501
在0℃下，向6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(0.200mg，0.6110mmol)在乙醇中的搅拌悬浮液中添加NH2OMe.HCl(0.357g，4.277mmol)和DIPEA(0.86mL，4.888mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。反应完成之后，将反应混合物在减压下蒸发，将获得的残余物用冰水研磨，并通过过滤收集沉淀的固体，将该沉淀的固体通过RPHPLC方法进行纯化，以得到期望的产物，为灰白色固体(0.025g，30％)LCMS:375.05(M+1)+,HPLC:96.33％(RRT:5.553),1HNMR(CD3OD,400MHz):δ3.14(s,3H),6.23-6.25(d,1H),6.54(s,2H),7.14-7.18(m,1H),7.54-7.72(m,5H),7.90-7.92(d,1H),8.26-8.28(d,1H),8.46-8.48(d,1H)。
实施例154：合成化合物I-697
(Z)-6-(N'-甲氧基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003059383220004502
在0℃下，向6-(N'-甲氧基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(0.100g，0.2671mmol)在甲醇中的搅拌悬浮液中添加SOCl2(0.2mL，2.671mmol)。将反应混合物加热至60℃持续16h。反应完成之后，将反应混合物在减压下蒸发，将获得的残余物重新溶解在冰水中，将pH调节至7并通过过滤收集沉淀的固体。将获得的固体通过RPHPLC方法进行纯化，以得到期望的产物，为灰白色固体(0.090g，92％)LCMS:389.15(M+1)+,HPLC:97.59％(RRT:4.637),1HNMR(CD3OD,300MHz):δ3.15(s,3H),3.82(s,3H),6.21-6.23(d,1H),6.52(s,2H),7.13-7.18(m,1H),7.57-7.74(m,5H),7.90-7.93(d,1H),8.26-8.29(d,1H),8.47-8.50(d,1H)。
实施例155：合成化合物I-684
(Z)-5-(N'-甲氧基甲脒基)-1-甲基-3-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003059383220004511
步骤1：(Z)-5-(N'-羟基甲脒基)-1-甲基-3-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯：
向步骤-1的产物(250mg，0.67mmol)在DMF中的搅拌溶液中添加碳酸钾(184mg，1.34mmol)，然后搅拌10min，然后添加硫酸二甲酯(168mg，1.34mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h。反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯(2*50ml)萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗化合物，将该粗化合物用正戊烷洗涤并干燥，以得到期望的化合物，将其直接用于下一步骤(180mg)，LCMS:388.1(M+1)+。
步骤2：(Z)-5-(N'-甲氧基甲脒基)-1-甲基-3-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯：
在0℃下，向步骤-2的产物(180mg，0.46mmol)在DMF的搅拌溶液中添加氢化钠(24mg，0.511mmol)。然后在0℃下添加碘甲烷(72mg，0.511mmol)，并且然后搅拌15min。将反应混合物用冷水稀释并用乙酸乙酯(2*25ml)萃取，将分离的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗化合物，将该粗化合物通过Combi-flash进行纯化，以得到期望的化合物(105mg)。LCMS:402.1(M+1)+。
步骤3：合成(Z)-5-(N'-甲氧基甲脒基)-1-甲基-3-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯：
按照方案15的步骤2的实验方案，已合成了(Z)-5-(N'-甲氧基甲脒基)-1-甲基-3-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(30mg)，LCMS:388.2(M+1)+,HPLC:99.3％(保留时间＝5.72min),1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.66(s,3H),4.04(s,3H),4.91(s,2H),5.91(s,2H),6.81(bs,1H),7.26(t,1H),7.52-7.63(m,3H),7.71(d,1H),7.76(bs,1H),7.93(d,1H),8.40(d,1H)。
实施例156：合成化合物I-558
(Z)-6-(N'-氰基甲脒基)-1-((3-(嘧啶-2-基氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003059383220004521
向6-甲脒基-1-((3-(嘧啶-2-基氧基)萘-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(80mg，0.172mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.17mL，0.86mmol)，随后添加CNBr(270mg，2.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成之后，将反应混合物浓缩，以得到粗品，将该粗品通过用二乙醚和DCM(5:1)混合物洗涤进行纯化。LCMS:491.2(M+1)+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ1.10-1.14(t,3H),4.17-4.18(q,2H),6.42(s,2H),7.2(bs,1H),7.46(s,1H),7.60-7.70(m,4H),7.8-7.82(d,1H),7.9-8.0(d,1H),8.2(bs,1H),8.23-8.32(d,1H),8.45-8.46(d,2H)。
合成方案-49
Figure BDA0003059383220004522
实施例157：合成化合物I-810
6-((Z)-N'-羟基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(1r,4r)-4-氨基环己酯
Figure BDA0003059383220004523
步骤1：6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯
按照方案15D-1的步骤1的实验方案，已制备了6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯。LCMS 524.1(M+1)+。
步骤2–3：(E)-6-(N'-羟基甲脒基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸4-氨基环己酯
按照方案15中的步骤4和5的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:457.15(M+1)+,1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.36-1.45(m,4H),1.95-2.01(m,4H),2.97(m,1H),4.79(m,1H),6.14-6.157(d,1H),6.44(s,2H),7.207-7.169(t,1H),7.47-7.44(dd,1H),7.57-7.61(m,2H),7.65-7.69(m,1H),7.74-7.76(d,1H),7.84(S,1H),7.93-7.95(d,1H),7.99-8.01(d,1H),8.24-8.26(d,1H)。
实施例158：合成化合物I-762
6-(N-乙酰基甲脒基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220004531
步骤1：6-(N-乙酰基甲脒基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
在室温下，向6-甲脒基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(200mg，0.95mmol)在乙腈(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加Ac2O(93mg，0.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。反应完成之后，将反应混合物浓缩，通过制备型HPLC进行纯化。LCMS:483.3(M+1)+,1HNMR(CD3OD,300MHz):δ2.01(s,3H),2.33(s,3H),2.83(d,3H),3.03(s,2H),3.48(d,2H),3.93(s,1H),6.23(d,1H),6.42(s,2H),7.17(t,1H),7.25(s,1H),7.54-7.61(m,2H),7.70-7.75(m,2H),7.83(d,1H),7.90(d,1H),8.09(s,1H),8.20(d,1H)。
合成方案-50
Figure BDA0003059383220004532
实施例159：合成化合物I-580
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-(1-氨基乙基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220004541
步骤1：6-甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在室温下，向6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(500mg，1.41mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加甲酸(500mL)。将反应混合物加热至100℃并搅拌2h。反应完成之后，将反应物料冷却并通过硅藻土床过滤。将滤液浓缩，并通过combiflash使用在己烷中的20％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化。LCMS:358.2(M+1)+
步骤2-3：((1r,4r)-4-(6-甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照方案15中的步骤2和3的实验方案，已制备了((1r,4r)-4-(6-甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS:524.25(M-1)-。
步骤4：((1r,4r)-4-(6-(1-羟基乙基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向((1r,4r)-4-(6-甲酰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.76mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加MeLi(1.5mL)，并在相同温度下搅拌1h。反应完成之后，将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗品通过combi flash使用在DCM中的2％的MeOH作为洗脱液进行纯化。LCMS:540.30(M-1)-。
步骤5：((1r,4r)-4-(6-(1-叠氮基乙基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向((1r,4r)-4-(6-(1-羟基乙基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.27mmol)在DCM(10mL)的搅拌溶液中添加叠氮基三甲基硅烷(0.3mL)和Cu(OTf)2(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水稀释并用DCM萃取，以得到粗品，其无需纯化即用于下一步骤。LCMS:565.3(M-1)-。
步骤6：((1r,4r)-4-(6-(1-氨基乙基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向((1r,4r)-4-(6-(1-叠氮基乙基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.17mmol)在甲醇中的搅拌溶液中添加Pd/C(10mg)。将反应混合物在室温下在氢气氛下搅拌16h。反应完成之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液浓缩以得到产物。LCMS:539.25(M-1)-。
步骤7：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-(1-氨基乙基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
按照方案15中的方法F的实验方案，已制备了上述化合物。LCMS:439.15(M+1)+,1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.39-1.45(m,4H),1.56-1.58(d,3H),1.90-2.03(m,4H),3.00-3.10(m,1H),3.60-3.70(m,1H),4.45-4.48(m,1H),6.20-6.22(d,1H),6.40(s,2H),7.14-7.26(m,3H),7.45(s,1H),7.55-7.91(m,5H),8.20-8.22(d,1H)。
合成方案-51
Figure BDA0003059383220004551
实施例160：合成化合物I-827
N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-(肼基(亚氨基)甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure BDA0003059383220004552
步骤1：2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酰基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酰亚胺酸乙酯
将((1r,4r)-4-(6-氰基-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.478mmol)放回到密封管中，添加乙醇(20.0mL)，然后通过0℃下的干燥的HCl气体持续15min，然后在室温下搅拌16h。反应完成之后，将所有溶剂蒸发至干，用正戊烷洗涤，以得到粗的期望化合物。(0.24g，粗品)LCMS:469.3(M+1)+。
步骤2：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-(肼基(亚氨基)甲基)-1-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将在THF(5.0mL)和乙醇(2.0mL)中的步骤1的产物(0.469g，0.512mmol)、1.0M肼放回到密封管中，然后在室温下搅拌5h。反应完成之后，将所有溶剂蒸发至干，以得到粗品，将其通过制备型HPLC进行纯化。(15.0mg)。LCMS:455.3(M+1)+。1HNMR(CD3OD,400MHz):δ1.45-1.40(m,4H),1.99-1.91(m,2H),2.15-2.14(m,3H),3.06-3.03(m,1H),3.69-3.68(m,1H),6.27-6.25(d,1H),6.42(S,2H),7.21-7.17(m,1H),7.28(S,2H),7.48-7.46(dd,1H),7.63-7.57(m,2H),7.76-7.74(d,1H),7.84(S,1H),7.95-7.93(m,2H),8.22-8.17(m,1H)。HPLC:93.20％。
表-65：使用合成方案-51合成的化合物
Figure BDA0003059383220004561
合成方案-52
Figure BDA0003059383220004562
步骤-1：1-萘甲酰氯
向1-萘甲酸(5.0g，29.0mmol)在DCM中的搅拌溶液中添加草酰氯(1.0mL)和催化量的DMF。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成之后，在真空下蒸发，并无需任何纯化和分析即用于下一步骤。(5.1g，粗品)。
步骤-2：3-(1-萘甲酰基)-5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在0℃下，向1-萘甲酰氯(5.0g，18.6mmol)在DCM中的搅拌溶液中添加三氯化铝(3.96g，29.80mmol)并在0℃下搅拌15分钟。添加5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.67g，29.80mmol)并将反应混合物加热至40℃持续8小时。反应完成之后，用DCM稀释，并用水、碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗产物，将该粗产物使用combiflash用在己烷中的10％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化。(4.6g，42％)。LCMS:424.0(M+2)+。
步骤-3：5-溴-3-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.6g，10.9mmol)在TFA(25mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(125mL)并将反应在室温下搅拌48小时。反应完成之后，用己烷(100mL)稀释。将所得固体过滤并在真空下干燥，以得到粗产物，将其继续用于下一步骤(4.0g)。LCMS:407.95(M-1)-
步骤-4：5-氰基-3-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在密封管中，将5-溴-3-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.0g，9.82mmol)与DMF(50mL)和氰化铜(2.2g，24.5mmol)一起放入。将反应混合物在140℃下搅拌16h。反应完成之后，通过硅藻土过滤，向滤液中添加水并用乙酸乙酯(2*100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到粗产物，将其继续用于下一步骤(3.8g)。LCMS:353.10(M-1)-。
步骤-5：5-氰基-1-甲基-3-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向5-氰基-3-(萘-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.60g，10.16mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(4.20g，20.33mmol)和碘甲烷(1.3mL，30.4mmol)。然后将反应在40℃下搅拌6h。反应完成之后，向反应物料中添加水并用乙酸乙酯(2*100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到粗产物，将该粗产物使用combi flash用在己烷中的10％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到纯的化合物(2.1g，56.0％)。
合成方案-53
Figure BDA0003059383220004581
步骤-1：6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸
将6-氯-3-碘吡啶-2-胺(1.2g，4.71mmol)、丙酮酸(1.25g，14.19mmol)和DABCO(1.59g，14.19mmol)放入DMF(10mL)中并用N2脱气10min，然后添加乙酸钯(0.06g，0.23mmol)并在110℃下加热3h。反应完成之后，冷却至室温，用冰冷的1N HCl淬灭，并通过过滤收集沉淀的固体。粗化合物无需进一步纯化即原样用于下一步骤(706mg，粗品)。LCMS:197.15(M+1)+。
步骤-2：6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(700mg，3.56mmol)放入乙醇中的1M HCl(20mL)中并在70℃下加热16h。反应完成之后，在减压下蒸发并在乙酸乙酯和NaHCO3水性溶液之间分离。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到标题化合物(750mg，粗品)，其无需纯化即进一步使用。LCMS:225.05(M+1)+。
步骤-3：6-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(500mg，2.22mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氰化锌(264mg，2.24mmol)和锌粉(15mg，0.22mmol)。用N2脱气10min之后，添加Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(92mg，0.11mmol)。将反应混合物在110℃下加热1h。反应完成之后，冷却至室温，用水:乙酸乙酯(1:1)混合物稀释。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物使用combi flash用在己烷中的30％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到纯的化合物。(300mg，63％)。LCMS:216.15(M+1)+。
合成方案-54
Figure BDA0003059383220004582
步骤-1：合成3-(嘧啶-2-基甲氧基)-1-萘甲醛
向3-羟基-1-萘甲醛(250mg，1.45mmol)在DMF(6.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(1.5g，4.36mmol)，随后添加2-(氯甲基)嘧啶氯化氢(238mg，1.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌。反应完成之后，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物使用combi flash用在己烷中的30％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到纯的化合物。250mg，LCMS:265(M+1)+。
步骤-2：(3-(嘧啶-2-基甲氧基)萘-1-基)甲醇
在氮气气氛下在0℃下，向3-(嘧啶-2-基甲氧基)-1-萘甲醛(250mg，0.94mmol)在甲醇(6.0mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(113mg，2.84mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成之后，蒸发至干，并用水淬灭，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物225mg，LCMS:267(M+1)+。
步骤-3：2-(((4-(氯甲基)萘-2-基)氧基)甲基)嘧啶
在0℃下，向3-(嘧啶-2-基甲氧基)萘-1-基)甲醇(225mg，0.93mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.6mL))，并将反应混合物在室温下搅拌1h。反应完成之后，将其用水淬灭并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物210mg，1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ5.22(s,2H),5.41(s,2H),7.36-7.37(m,2H),7.43-7.49(m,4H),7.78-7.81(m,1H),8.04-8.07(m,1H),8.83(d,2H)。
类似地，按照上面列出的实验程序，已合成了下面的化合物。
表-66：使用合成方案-54合成的化合物
Figure BDA0003059383220004591
Figure BDA0003059383220004601
Figure BDA0003059383220004611
合成方案-55
Figure BDA0003059383220004612
步骤-1：2-((4-(氯甲基)萘-2-基)氧基)吡啶
向3-羟基-1-萘甲醛(250mg，1.45mmol)在DMSO中的搅拌溶液中添加磷酸钾(630mg，2.90mmol)、2-溴吡啶(455mg，2.90mmol)、碘化铜(26.6mg，0.14mmol)和吡啶甲酸(17.2mg，0.14mmol)。然后将反应混合物在120℃下搅拌16h。反应完成之后，冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物使用combi flash用在己烷中的25％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到纯的化合物100mg，LCMS:250.1(M+1)+。
步骤-2：(3-(吡啶-2-基氧基)萘-1-基)甲醇
按照合成方案-54的步骤-2的实验方案，已合成了上述化合物。LCMS:252.1(M+1)+。
步骤-3：2-((4-(氯甲基)萘-2-基)氧基)吡啶
按照合成方案-54的步骤-3的实验方案，已合成了上述化合物。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ5.10(s,2H),6.95-7.08(m,2H),7.35(s,1H),7.43-7.60(m,3H),7.71(t,1H),7.88(d,1H),8.14(d,1H)8.23(s,1H)。
表-67：使用合成方案-55合成的化合物
Figure BDA0003059383220004613
Figure BDA0003059383220004621
合成方案-56
Figure BDA0003059383220004631
步骤-1：7-苯氧基-1-萘甲醛
按照合成方案-55的步骤-1的实验方案，已合成了上述化合物。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ(s,2H),7.36-7.37(m,2H),7.43-7.49(m,4H),7.78-7.81(m,1H),8.04-8.07(m,1H),8.83(d,2H)。
步骤-2：(7-苯氧基萘-1-基)甲醇
按照合成方案-54的步骤-2的实验方案，已合成了上述化合物。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ5.01(s,2H),),7.36-7.37(m,2H),7.43-7.49(m,4H),7.78-7.81(m,1H),8.04-8.07(m,1H),8.83(d,2H)。
步骤-3：1-(氯甲基)-7-苯氧基萘
按照合成方案-54的步骤-3的实验方案，已合成了上述化合物。1HNMR(DMSO-d6,300MHz):δ4.91(s,2H),7.36-7.37(m,2H),7.43-7.49(m,4H),7.78-7.81(m,1H),8.04-8.07(m,1H),8.83(d,2H)。
合成方案-57
Figure BDA0003059383220004632
步骤-1：3-(2-甲氧基苯氧基)-1-萘甲酸甲酯
向3-溴-1-萘甲酸甲酯(1g，0.380mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加K3PO4(0.152mmol)和2-甲氧基苯酚(0.462mmol)。用N2脱气10min之后，添加Pd(OAc)2(0.02mmol)和t-Bu-Xphos(0.03mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌16h。反应完成之后，冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物使用combi flash用在己烷中的5％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到纯的化合物480mg，LCMS:309.1(M+1)+。
步骤-2：(3-(2-甲氧基苯氧基)萘-1-基)甲醇
在氮气气氛下在0℃下，向3-(2-甲氧基苯氧基)-1-萘甲酸甲酯(480mg，1.55mmol)在甲醇(6.0mL)中的搅拌溶液中添加2.0M的硼氢化锂(2.3ml，4.63mmol)并在室温下搅拌2h。反应完成之后，冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物350mg，LCMS:344.5(M+1)+。
步骤-3：1-(氯甲基)-3-(2-甲氧基苯氧基)萘
按照合成方案-54的步骤-3的实验方案，已合成了上述化合物。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ3.83(s,3H),5.01(s,2H),6.97-7.12(m,4H),7.18-7.21(m,1H),7.36-7.48(m,2H),7.62-7.73(m,1H),8.05-8.12(m,1H)。
表-68：使用合成方案-57合成的化合物
Figure BDA0003059383220004641
合成方案-58
Figure BDA0003059383220004642
步骤1；(3-溴萘-1-基)甲醇
按照合成方案-57的步骤-2的实验方案，已合成了上述化合物。LCMS:238.5(M+1)+。
步骤-2：4-(4-(羟基甲基)萘-2-基)吗啉-3-酮
向(3-溴萘-1-基)甲醇(1g，0.005mol)在甲苯(10mL)中的溶液中，添加K3PO4(0.4g，0.0004mol)、吗啉-3-酮(0.6g，0.0062mmol)，反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.2g，0.0015mol)和碘化铜(0.2g，0.0002mol)。然后将反应混合物在90℃下搅拌16h。反应完成之后，冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物使用combi flash用在己烷中的10％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到纯的化合物500mg。LCMS:258.2(M+1)+。
步骤-3：4-(4-(氯甲基)萘-2-基)吗啉-3-酮
按照合成方案-54的步骤-3的实验方案，已合成了上述化合物。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ3.85-3.89(m,2H),4.07-4.10(m,2H),4.39(s,2H),5.15(d,2H),7.53-7.57(m,3H),7.72(d,1H),7.83-7.91(m,1H),8.03-8.09(m,1H)。
合成方案-59
Figure BDA0003059383220004651
步骤-1：3-羟基-1-萘甲酸
向3-溴-1-萘甲酸甲酯(5g，1.259mmol)在二噁烷(50ml)中的搅拌溶液中添加溶解在水中的KOH(3.2g，0.57mmol)。用氩气脱气10min之后，添加Pd(dba)3(0.4g 0.019mmol)和t-Bu-Xphos(2.4g，0.057mmol)。然后将反应混合物在90℃下搅拌1h。反应完成之后，冷却至室温，用水淬灭，用1N HCl酸化至PH 3，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以得到3.3g的粗化合物。LCMS:238.2(M+1)+。
步骤-2：3-羟基-1-萘甲酸甲酯
在0℃下，向3-羟基-1-萘甲酸(3.3g，0.017mol)在甲醇中的搅拌溶液中添加H2SO4(1.5ml，)，并将反应混合物在60℃下搅拌6h。反应完成之后，将混合物蒸发并用水和乙酸乙酯混合物萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物通过使用combi-flash进行纯化，以得到2g的纯的化合物。LCMS:238.1(M+1)+。
步骤-3：3-(噻吩-3-基氧基)-1-萘甲酸甲酯
在微波小瓶中，将3-羟基-1-萘甲酸甲酯(1.0g，0.490mmol)放入二噁烷(25ml)中。然后向其中添加碳酸钾(2.0g，0.014mol)、3-溴噻吩(0.95g，0.55mmol)和铜(0.56g，0.25mmol)并将其用120℃微波照射16h。反应完成之后，将反应物料冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物通过使用combi-flash进行纯化，以得到260mg的纯的化合物。LCMS:238.1(M+1)+。
步骤-4：(3-(噻吩-3-基氧基)萘-1-基)甲醇
按照合成方案-57的步骤-2的实验方案，已合成了上述化合物。
步骤-5：3-((4-(氯甲基)萘-2-基)氧基)噻吩
按照合成方案-57的步骤-3的实验方案，已合成了上述化合物。1HNMR(CDCl3,600MHz):δ5.01(s,2H),6.72(d,1H),6.91(d,1H),7.31-7.32(m,1H),7.38(d,1H),7.42-7.50(m,2H),7.73-7.75(m,1H)7.92(d,1H)8.08(d,1H)。
合成方案-60
Figure BDA0003059383220004661
步骤-1：3-(苯基磺酰基)-1-萘甲酸甲酯
在氮气气氛下在0℃下，向3-(苯硫基)-1-萘甲酸甲酯(300mg，1.02mmol)在DCM(4.0ml)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(438mg，2.55mmol)并在室温下搅拌2h。反应完成之后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，以得到210mg的期望的产物。LCMS:327.1(M+1)+。
步骤-2：(3-(苯基磺酰基)萘-1-基)甲醇
按照合成方案-57的步骤-2的实验方案，已合成了上述化合物。
步骤-3：1-(溴甲基)-3-(苯基磺酰基)萘
在0℃下，向(3-(苯基磺酰基)萘-1-基)甲醇(140mg，0.56mmol)在DCM中的搅拌溶液中添加三苯基膦(295mg，1.22mmol)和CBr4(372mg，1.22mmol)。将反应混合物在回流条件下搅拌16h。反应完成之后，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物通过使用combi-flash进行纯化，以得到150mg的1-(溴甲基)-3-(苯基磺酰基)萘。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ4.92(s,2H),7.45-7.62(m,4H),7.64-7.74(m,1H),7.81(t,1H),7.93(d,1H),8.02-8.19(m,2H),8.20(d,1H)8.52(s,1H)。
表-69：使用合成方案-60合成的化合物
Figure BDA0003059383220004671
合成方案-61
Figure BDA0003059383220004672
步骤-1；(3-氯-4-(氯甲基)萘-2-基)(苯基)硫烷。
在0℃下，向3-(苯基亚磺酰基)萘-1-基)甲醇(100mg，0.35mmol)在DCM(5.0mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.6mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。反应完成之后，用水淬灭并用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以得到210mg的期望的化合物。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ4.92(s,2H),7.08(s,1H),7.37-7.47(m,3H),7.48-7.65(m,4H),8.05(d,1H),8.33(d,1H)。
合成方案-62
Figure BDA0003059383220004673
步骤-1：3-((4-(氯甲基)萘-2-基)氧基)噻吩
在0℃下，向3-羟基-1-萘甲酸甲酯(450mg，2.20mmol)在DCM(5ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化钾(370mg，6.63mmol)和(溴二氟甲基)三甲基硅烷(670mg，3.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成之后，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物通过使用combi-flash进行纯化，以得到130mg的1-(氯甲基)-3-(二氟甲氧基)萘。
步骤-2：(3-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲醇
按照合成方案-57的步骤-2的实验方案，已合成了(3-(二氟甲氧基)萘-1-基)甲醇。
步骤-3：1-(氯甲基)-3-(二氟甲氧基)萘
按照合成方案-57的步骤-3的实验方案，已合成了1-(氯甲基)-3-(二氟甲氧基)萘。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ4.02(s,3H),6.42(s,0.3H),6.66(d,0.3H),6.83(s,0.3H)7.54-7.60(m,2H),7.71(d,1H),7.82-7.87(m,1H),7.98(d,1H)8.89(d,1H)8.08(d,1H)。
合成方案-63
Figure BDA0003059383220004681
步骤-1：3-(苄氧基)-1-萘甲酸苄酯
向3-羟基-1-萘甲酸(310mg，1.64mmol)在DMF(4.0ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(682mg，4.94mmol)，随后添加(溴甲基)苯(352mg，1.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。反应完成之后，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物通过使用combi-flash用30％的EA/Hex进行纯化，以得到250mg的3-(苄氧基)-1-萘甲酸苄酯。LCMS:253.1(M+1)+。
步骤-2：(3-(苄氧基)萘-1-基)甲醇
按照合成方案-57的步骤-2的实验方案，已合成了(3-(苄氧基)萘-1-基)甲醇。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ5.01(s,2H),6.72(d,1H),6.91(d,1H),7.31-7.32(m,1H),7.38(d,1H),7.42-7.50(m,2H),7.73-7.75(m,1H)7.92(d,1H)8.08(d,1H)。
步骤-3：3-(苄氧基)-1-(氯甲基)萘：
按照合成方案-57的步骤-3的实验方案，已合成了3-(苄氧基)-1-(氯甲基)萘。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ5.21(s,2H),6.72(d,1H),6.91(d,1H),7.31-7.32(m,1H),7.38(d,1H),7.42-7.50(m,2H),7.73-7.75(m,1H)7.92(d,1H)8.08(d,1H)。
表-70：使用合成方案-63合成的化合物
Figure BDA0003059383220004682
Figure BDA0003059383220004691
合成方案-64
Figure BDA0003059383220004692
步骤-1：3-(环己氧基)-1-萘甲酸酯
在氮气气氛下，向3-羟基-1-萘甲酸甲酯(500mg，2.47mmol)在甲苯(5.0ml)中的搅拌溶液中添加环己醇(321mg，3.2mmol)、三苯基膦(970mg，3.7mmol)，随后添加偶氮二甲酸二异丙酯(748mg，3.7mmol)，并在80℃下加热16h。反应完成之后，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到210mg的3-(环己氧基)-1-萘甲酸甲酯。LCMS:286.1(M+1)+。
步骤-2：(3-(环己氧基)萘-1-基)甲醇
按照合成方案-57的步骤-2的实验方案，已合成了(3-(环己氧基)萘-1-基)甲醇。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.23-1.48(m,3H),1.5-1.6(m,2H),1.8(d,2H),2.08(d,2H),5.06(s,2H),7.10(d,1H),7.22-7.40(m,3H)7.74(d,1H)7.97(d,1H)。
步骤-3：1-(氯甲基)-3-(环己氧基)萘
按照合成方案-57的步骤-3的实验方案，已合成了3-(苄氧基)-1-(氯甲基)萘。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ1.23-1.48(m,3H),1.5-1.6(m,2H),1.8(d,2H),2.08(d,2H),4.96(s,2H),7.10(d,1H),7.22-7.40(m,3H)7.74(d,1H)7.97(d,1H)。
合成方案-65
Figure BDA0003059383220004701
步骤-1：4-甲基-1-萘甲酸甲酯
在0℃下，向4-甲基-1-萘甲酸(2.0g，0.001mol)在甲醇(20ml)中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.8ml)，并将反应混合物在60℃下搅拌4h。反应完成之后，将甲醇蒸发，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到粗化合物，将该粗化合物通过使用combi-flash进行纯化，以得到2.1g的4-甲基-1-萘甲酸甲酯。LCMS:201.1(M+1)+。
步骤-2：4-(溴甲基)-1-萘甲酸甲酯
向4-甲基-1-萘甲酸酯(2.1g，0.01mol)在CCl4(20ml)中的搅拌溶液中添加偶氮二异丁腈(2.6g，0.015mol)和NBS(1.8g，0.015mol)。将反应混合物在60℃下搅拌4h。反应完成之后，将反应混合物蒸发，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以得到粗化合物。将它通过使用combi-flash用在己烷中的18％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到2.3g的4-(溴甲基)-1-萘甲酸甲酯。LCMS:277.1(M+1)+。
步骤-3：4-((苄氧基)甲基)-1-萘甲酸甲酯
在0℃下，向NaH(400mg，8.5mol)在THF中的悬浮液中添加苯甲醇(550mg，5.1mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10min。然后，添加4-(溴甲基)-1-萘甲酸甲酯(850mg，4.25mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3h。反应完成之后，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以得到粗化合物。将它通过使用combi-flash进行纯化，以得到550mg的4-((苄氧基)甲基)-1-萘甲酸甲酯。LCMS:306.1(M+1)+。
步骤-4：(4-((苄氧基)甲基)萘-1-基)甲醇
按照合成方案-57的步骤-2的实验方案，已合成了(4-((苄氧基)甲基)萘-1-基)甲醇。LCMS:297.2(M+1)+。
步骤-5：1-((苄氧基)甲基)-4-(氯甲基)萘
按照合成方案-57的步骤-3的实验方案，已合成了1-((苄氧基)甲基)-4-(氯甲基)萘。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ4.96(s,2H),5.0(s,2H),5.05(s,2H),7.32-7.63(m,9H),8.14-8.20(m,2H)。
表-71：使用合成方案-65合成的化合物
Figure BDA0003059383220004711
合成方案-66
Figure BDA0003059383220004712
步骤-1：3-苄基-1-萘甲酸甲酯
向3-溴-1-萘甲酸甲酯(228mg，0.867mmol)在THF(5ml)中的搅拌溶液中添加苄基溴化锌(II)(3.5ml，1.73mmol)并用氮气消磁5min。然后添加NiCl2.二甘醇二甲醚(3mg，0.03mmol)、4,4′-二叔丁基-2,2′-二吡啶基(8mg 0.015mmol)并在光照射下保持3h。反应完成之后，将反应混合物用氯化铵溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以得到粗化合物。将它通过使用combi-flash用在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化，以得到纯的化合物3-苄基-1-萘甲酸甲酯。
步骤-2：(3-苄基萘-1-基)甲醇
按照合成方案-57的步骤-2的实验方案，已合成了(3-苄基萘-1-基)甲醇。
步骤-3：3-苄基-1-(氯甲基)萘
按照合成方案-57的步骤-3的实验方案，已合成了3-苄基-1-(氯甲基)萘。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ4.13(s,2H),5.09(d,2H)7.22-7.32(m,5H),7.37(s,1H),7.36(s,1H),7.49(t,1H)7.612(s,1H),7.80(d,1H)8.08(d,1H)。
合成方案-67
Figure BDA0003059383220004721
步骤-1：萘-1,5-二甲酸二甲酯
在钢弹中，将5-溴-1-萘甲酸甲酯(500mg，2.31mmol)、DIPEA(1.5g，14.2mmol)放入甲醇中并用N2气体消磁15min。添加Pd(dppf)Cl2(88mg，0.212)，并在80PSI下在80℃下搅拌16h。反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以得到粗化合物。将它通过使用combi-flash用在己烷中的乙酸乙酯进行纯化，得到纯的化合物萘-1,5-二甲酸二甲酯。LCMS:244.1(M-1)+。
步骤-2：萘-1,5-二基二甲醇
按照合成方案-57的步骤-2的实验方案，已合成了(5-((苄氧基)甲基)萘-1-基)甲醇化合物。
步骤-3：(5-((苄氧基)甲基)萘-1-基)甲醇
在0℃下，向NaH(200mg，4.255mmol)在DMF中的悬浮液中添加萘-1,5-二基二甲醇(400mg，2.1277mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10min。然后添加苄基溴(545mg，3.19mmol)并在室温下搅拌16h。反应完成之后，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以得到粗化合物。将它通过使用combi-flash进行纯化，以得到(5-((苄氧基)甲基)萘-1-基)甲醇。LCMS:276(M-1)+。
步骤-4：1-((苄氧基)甲基)-5-(溴甲基)萘
按照合成方案-60的步骤-3的实验方案，已合成了1-((苄氧基)甲基)-5-(溴甲基)萘。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.62(s,2H),4.99(s,2H)5.23(s,H)7.35(d,5H),7.52(t,1H),7.626(t,2H),7.73(d,1H)8.119(d,2H)。
表-72：使用合成方案-67合成的化合物
Figure BDA0003059383220004722
Figure BDA0003059383220004731
合成方案-68
Figure BDA0003059383220004732
步骤-1：3,3'-二硫烷二基双(1-萘甲酸)二甲酯
在0℃下在氮气气氛下，向3-巯基-1-萘甲酸(0.7g)在5ml的甲醇中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.2ml，0.013mmol)，并将反应混合物在80℃下加热16h。反应完成之后，蒸发以去除甲醇，并将其用水溶解并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到粗品。将它通过使用combi-flash用20％的EA/己烷进行纯化，以得到3,3'-二硫烷二基双(1-萘甲酸)二甲酯(0.2g)和3-巯基-1-萘甲酸甲酯(0.25g)。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ3.65(s,1H)4.00(s,3H),7.52(t,2H),7.64(d,1H),7.91(s,1H),8.13(d,1H),8.9(d,1H)。
步骤-2：3-(氯磺酰基)-1-萘甲酸甲酯
在氮气气氛下在0℃下，向3,3'-二硫烷二基双(1-萘甲酸)二甲酯(0.2g，0.001mmol)在乙腈中的搅拌溶液中添加SOCl2(0.1ml)和H2O2(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌4h。反应完成之后，将反应混合物原样用于下一步骤。
步骤-3：3-(氯磺酰基)-1-萘甲酸甲酯
向步骤2的反应物料中添加在吡啶(2ml)中的苯胺(2ml)。然后将反应混合物继续12h。反应完成之后，将其用水稀释，用2N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，以得到粗品，将该粗品通过combi-Flash进行纯化，以得到0.2g的3-(氯磺酰基)-1-萘甲酸甲酯。
1HNMR(CDCl3,300MHz):δ3.65(s,1H)4.00(s,3H),6.52(s,1H)7.06-7.23(m,6H),7.64(d,1H),7.81(s,1H),7.93(d,1H),8.02-8.19(m,2H),8.20(d,1H)。
步骤-4：4-(羟基甲基)-N-苯基萘-2-磺酰胺
按照合成方案-57的步骤-2的实验方案，已合成了4-(羟基甲基)-N-苯基萘-2-磺酰胺。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ4.96(s,2H)6.52(s,1H)7.06-7.23(m,6H),7.64(d,1H),7.81(s,1H),7.93(d,1H),8.02-8.19(m,2H),8.20(d,1H)。
步骤-5：4-(氯甲基)-N-苯基萘-2-磺酰胺
按照合成方案-57的步骤-3的实验方案，已合成了4-(氯甲基)-N-苯基萘-2-磺酰胺。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ5.14(s,2H)6.52(s,1H)7.06-7.23(m,6H),7.64(d,1H),7.81(s,1H),7.93(d,1H),8.02-8.19(m,2H),8.20(d,1H)。
合成方案-69
Figure BDA0003059383220004741
步骤-1：3-氨磺酰基-1-萘甲酸甲酯
在合成方案-68的步骤2的反应物料(反应完成之后)中用氨水性溶液(10ml)淬灭。然后将反应混合物搅拌12h。反应完成之后，将其用水稀释并用2N HCl中和。然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发，以得到粗品。将它使用combi-Flash纯化，以得到0.2g的3-氨磺酰基-1-萘甲酸甲酯。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ6.52(s,1H)7.06-7.23(m,6H),7.64(d,1H),7.81(s,1H),7.93(d,1H),8.02-8.19(m,2H),8.20(d,1H)。
步骤-2：3-(N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)-1-萘甲酸甲酯
在氮气气氛下在0℃下，向3-氨磺酰基-1-萘甲酸甲酯(500mg，1.362mmol)在DCM(4.0ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.5ml，2.55mmol)和催化量的DMAP(10mg，0.055mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12h。反应完成之后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到500mg的3-(N-(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)-1-萘甲酸甲酯。LCMS:364.1(M-1)+。
步骤-3：3-(N,N-双(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)-1-萘甲酸甲酯
在氮气气氛下在0℃下，向3-氨磺酰基-1-萘甲酸甲酯(500mg，1.362mmol))在DCM(4.0ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.5ml，2.55mmol)和DMAP(334mg,0.54mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌12h。反应完成之后，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以得到450mg的3-(N,N-双(叔丁氧基羰基)氨磺酰基)-1-萘甲酸甲酯。LCMS:364.1(M-1)+。
步骤-4：4-(羟基甲基)-N-苯基萘-2-磺酰胺
按照合成方案-57的步骤-2的实验方案，已合成了4-(羟基甲基)-N-苯基萘-2-磺酰胺。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ4.96(s,2H)7.62-7.9(m,2H),8.01(d,1H),8.02(t,2H),8.54(d,1H)。
步骤-5：4-(氯甲基)-N-苯基萘-2-磺酰胺
按照合成方案-57的步骤-3的实验方案，已合成了4-(氯甲基)-N-苯基萘-2-磺酰胺。1HNMR(CDCl3,300MHz):δ5.14(s,2H)4.96(s,2H)7.62-7.9(m,2H),8.01(d,1H),8.02(t,2H),8.54(d,1H)。
其他示例性化合物：
Figure BDA0003059383220004751
Figure BDA0003059383220004761
Figure BDA0003059383220004771
Figure BDA0003059383220004781
方法A：
使用基于荧光的测定评估测试化合物的它们抑制人重组Matriptase 2(自身以及来自Enzo Life Sciences的商业蛋白质-产品目录(cat log)-ALX-201-752-1)的潜力。在测定中使用的重组Matriptase 2以及底物的浓度分别为：7nM(商业)和15nM(自身Matriptase 2)和100μM(Boc-Gln-Ala-Arg-7-酰胺基-4-甲基香豆素氢溴酸盐-产品目录：B4153-Sigma)。使用的测定缓冲液为100mM TRIS pH 9，1mg/mL BSA。使用来自grenier的384孔黑色平底板(产品目录：781076)在25℃下进行测定。将酶和化合物预温育30min，在底物添加后60min在波长Ex:360/Em:480nm下读取板。最终测定体积为20μl。最初在DMSO中制备化合物的储备溶液并进行适当的稀释以进行筛选和IC50确定(测定中的最终DMSO浓度为1％)。所有测量均使用Spectramax M5,Molecular devices进行。在1和10μM浓度下筛选化合物，并确定感兴趣的化合物的IC50。
为了确定IC50值，通过绘制随抑制剂浓度变化的抑制百分数来产生剂量响应曲线，并且使用Graph Pad prism software V7将数据拟合为S形非线性回归方程(可变斜率)。
方法B：
使用基于荧光的测定评估测试化合物的它们抑制人重组Matriptase 2(自身以及来自Enzo Life Sciences的商业蛋白质-产品目录-ALX-201-752-1)的潜力。在测定中使用的重组Matriptase 2以及底物的浓度分别为：7nM(商业)和15nM(自身Matriptase 2)和100μM(Boc-Gln-Ala-Arg-7-酰胺基-4-甲基香豆素氢溴酸盐-产品目录：B4153-Sigma以及来自Bachem的I-1550)。使用的测定缓冲液为50mM TRIS pH 7.5，150mM NaCl，0.01％明胶(G1393 Sigma)。使用来自grenier的384孔黑色平底板(产品目录：781076)在25℃下进行测定。将酶和化合物预温育30min，在底物添加后60min在波长Ex:360/Em:480nm下读取板。最终测定体积为20μl。最初在DMSO中制备化合物的储备溶液并进行适当的稀释以进行筛选和IC50确定(测定中的最终DMSO浓度为1％)。所有测量均使用Spectramax M5,Moleculardevices进行。在1和10μM浓度下筛选化合物，并确定感兴趣的化合物的IC50。
为了确定IC50值，通过绘制随抑制剂浓度变化的抑制百分数来产生剂量响应曲线，并且使用Graph Pad prism software V7将数据拟合为S形非线性回归方程(可变斜率)。
上表A列出了某些示例性化合物在1uM下的％抑制(I)，其中A表示0％≤I<25％；B表示25％≤I<50％；C表示50％≤I<75％；以及D表示75％≤I≤100％。
虽然我们已经描述了本发明的多种实施方式，但是显而易见的是可以改变我们的基本实施例以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施方式。因此，应当理解，本发明的范围将由所附权利要求而不是由通过实施例的方式表示的特定实施方式来限定。

Claims (34)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0003059383210000011
或其药学上可接受的盐，其中，
每个X独立地是C或N；
L1是键或任选取代的二价C1-8饱和或不饱和、直链或支链的烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被–S(O)2-、-C(O)-或–O-替代；
R1是H或选自以下的任选取代的环：苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳族环，8-10元双环芳族碳环，以及具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环；
L2是任选取代的二价C1-8饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元任选且独立地被–NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NR-S(O)2-、-S(O)2-NR-或-Cy-替代，
-Cy-是选自以下的任选取代的二价环：苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-6元单环杂环，以及具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-6元单环杂芳族环；
R2是H或选自以下的任选取代的环：4-7元单环碳环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-7元单环杂环，7-10元双环碳环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元双环杂羧基环，苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳族环，8-10元双环芳族环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环，以及金刚烷基；
R3是H、-OH、卤素、-CN、-C(O)H、-NH2、-NO2、-COOH、-CONH2、-NH-C(O)-O-C1-6脂族、C1-6脂族或-C(O)-C1-6脂族，其中所述C1-6脂族是任选取代的；
L3是键或任选取代的二价C1-8饱和或不饱和、直链或支链的烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元被–CO-任选地替代；
R4是–NHR、-C(N-R)-NHR、-NH-C(N-R)-NHR、-F或-OH；以及
每个R独立地是H、-OH、-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-OC1-8烷基、4-7元单环碳环基、-O-(4-7元单环碳环基)、-C(O)-(4-7元单环碳环基)、-C(O)-O-(4-7元单环碳环基)、苯基、-O-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)-O-苯基、8-10元双环芳基、-O-(8-10元双环芳基)、-C(O)-(8-10元双环芳基)或-C(O)-O-(8-10元双环芳基)，其中所述C1-8烷基、4-7元单环碳环基、苯基和8-10元双环芳基中的每一个是任选且独立取代的，
其前提是所述化合物不是
Figure FDA0003059383210000021
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为式II：
Figure FDA0003059383210000022
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为式III：
Figure FDA0003059383210000031
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为式IV：
Figure FDA0003059383210000032
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，L1是任选取代的C1-8二价烃链，其中所述烃链的1个亚甲基单元被–S(O)2-、-C(O)-或–O-任选地替代。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1是选自以下的任选取代的环：苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳族环，8-10元双环芳族碳环，以及具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1是任选取代的苯基或任选取代的8-10元双环芳族碳环。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1是具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的5-6元杂芳族环，或具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的任选取代的8-10元双环杂芳族环。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，L2是任选取代的C1-8二价烃链，其中所述烃链的1个亚甲基单元被–NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-NR-S(O)2-、-S(O)2-NR-或-Cy-任选地替代。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，-Cy-是任选取代的亚苯基，任选取代的亚吡啶基，或具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-6元单环杂环。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2是选自以下的任选取代的环：4-7元单环碳环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的4-7元单环杂环，7-10元双环碳环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的7-10元双环杂羧基环，苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳族环，8-10元双环芳族环，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环，以及金刚烷基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R2是选自以下的任选取代的环：苯基，具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳族环，8-10元双环芳族环，以及具有独立地选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元双环杂芳族环。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R3是-OH、卤素、-CN、-C(O)H、-NH2、-NO2、-COOH、-CONH2、-NH-C(O)-O-C1-6脂族、C1-6脂族或-C(O)-C1-6脂族，其中所述C1-6脂族是任选取代的。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R3是-OH、-NH2、-NO2、-COOH、-NH-C(O)-O-C1-6脂族、C1-6脂族或-C(O)-C1-6脂族，其中所述C1-6脂族是任选取代的。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，L3是键或任选取代的C1-8二价烃链，其中所述烃链的1个亚甲基单元被–CO-任选地替代。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R4是–NHR、-C(N-R)NHR或-C(N-OR)-NHR。
17.一种选自在表A中描绘的那些的化合物，或其药学上可接受的盐。
18.一种药物组合物，包括根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
19.一种用于治疗患者中的低铁调素疾患、疾病和/或病症的方法，包括向所述患者给药根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
20.一种用于增加患者肝脏的铁调素生产的方法，包括向所述患者给药根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
21.一种用于治疗患者中的铁过载疾患、疾病和/或病症的方法，包括向所述患者给药根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述铁过载疾患、疾病和/或病症选自由以下组成的组：1、2a、2b和3型血色素沉积症(血色素沉积症、Hfe血色素沉积症(1型)、幼年型血色素沉积症(2a和2b型))、铁调素缺乏症、输血性铁过载、非洲铁过载以及铁过载心肌病。
23.一种用于治疗患者中的铁负荷性贫血的方法，包括向所述患者给药根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述铁负荷性贫血选自由以下组成的组：β地中海贫血症、HbE/地中海贫血症(重型地中海贫血症、中间型地中海贫血症、轻型地中海贫血症、非输血依赖性地中海贫血症、输血依赖性地中海贫血症)、α地中海贫血症、先天性红细胞生成异常性贫血(I型和II型)、丙酮酸激酶缺乏症和骨髓发育不良(诸如骨髓增生异常综合征和RARS SF3B1相关的MDS)。
25.一种用于治疗患者中的血液疾病、疾患和/或病症的方法，包括向所述患者给药根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述血液疾病、疾患和/或病症选自由以下组成的组：镰状细胞疾病(诸如镰状细胞贫血)、真性红细胞增多症、铁粒幼细胞贫血和骨髓移植。
27.一种用于治疗患者中的肝病的方法，包括向所述患者给药根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述肝病选自由以下组成的组：乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、肝硬化、肝细胞癌和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
29.一种用于治疗患者中的代谢性疾病的方法，包括向所述患者给药根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述代谢性疾病选自由以下组成的组：代谢综合征、胰岛素抵抗、II型糖尿病、卟啉症、迟发性皮肤卟啉症、威尔逊氏症和急性铁过量。
31.一种用于治疗患者中的神经系统变性疾患的方法，包括向所述患者给药根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
32.一种用于治疗患者中的感染性疾病的方法，包括向所述患者给药根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述感染性疾病是嗜铁性感染。
34.一种抑制生物样品中的matriptase 2或其突变体的方法，包括使所述样品与根据权利要求1-17中任一项所述的化合物接触。
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