CZ20032765A3 - Derivát bicyklického quanidinu, jeho použití a farmaceutický prostředcek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát bicyklického quanidinu, jeho použití a farmaceutický prostředcek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20032765A3
CZ20032765A3 CZ20032765A CZ20032765A CZ20032765A3 CZ 20032765 A3 CZ20032765 A3 CZ 20032765A3 CZ 20032765 A CZ20032765 A CZ 20032765A CZ 20032765 A CZ20032765 A CZ 20032765A CZ 20032765 A3 CZ20032765 A3 CZ 20032765A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
branched
unbranched alkyl
alkyl group
Prior art date
Application number
CZ20032765A
Other languages
English (en)
Inventor
Gérard Moinet
Daniel Cravo
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20032765A3 publication Critical patent/CZ20032765A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/06—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů bicyklického guanidinu. které jsou vhodné k léčení pathologií souvisejících se syndromem inzulínové resistence.
Dosavadní stav techniky
Deriváty bicyklického guanidinu s antri hypertenzivními nebo antimikrobiálními vlastnostmi jsou popsány v amerických patentových spisech číslo US 3 855242, US 4 260628 a v publikaci Yaoxue Xuebao 17(3), str- 229 až 232, 1982.
Vynález je zaměřen na nové deriváty bicyklického guanidinu s novými vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty bicyklického guanidinu obecného vzorce I
kde znamená
A skupinu benzenovou nebo pyridinovou, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku,
- skupinu OR2, kde zněměná R2
- atom vodíku,
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
- skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
- skupinu benzylovou,
- skupinu NR3R4, kde znamená R3 a R4 na sobě nezávisle
- atom vodíku,
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku,
- skupinu benzylovou,
- skupinu acetylovou,
- skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
- nebo R3 a R4 spolu dohromady tříčlennou až osmičlen nou cyklickou skupinu zahrnující atom dusíku,
- skupinu SR5, kde znamená R5
- atom vodíku,
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
- skupinu cyk1oa1ky1ovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
- skupinu benzylovou,
- atom halogenu
- kyanoskupinu,
- nitroskupinu, skupinu CO2R6, kde znamená R6
- atom vodíku,
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
- skupinu trifluormethylovou,
X skupinu -CH=, -CH2-, -N= nebo -NH-, ¥ skupinu -CH2-, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NR7, kde znamená R7
- atom vodíku,
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
- skupinu benzylovou,
- skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
- skupinu CH2CO2H,
R1 - atom vodíku,
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo
- skupinu benzylovou, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, (a) kde znamená A skupinu benzenovou, X skupinu -CH= nebo
-CH2-, Y atom kyslíku a R1 atom vodíku, (b) kde znamená A skupinu benzenovou substituovanou v poloze 5' bicyklu atomem halogenu, X skupinu -CH=, Y atom síry a R1 atom vodíku, (c) kde znamená A nesubstituovanou skupinu benzenovou, X skupinu -CH2-, R1 atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku, Y skupinu -NR7, kde znamená R7 atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu benzylovou, (d) kde znamená A nesubstituovanou skupinu benzenovou, X skupinu -CH=, R1 atom vodíku, ¥ skupinu -NR7, kde znamená R7
skupinu ethylovou, a jejich tautomerní, enantiomerní, diastereoisomerní a epimerní formy, jejich solváty a farmaceuticky přijatelné soliJako rozvětvené a nerozvětvené alkylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku se zvláště uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, dodecylová, pentadecylová a hexadecylová skupina.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I, kde alkylová skupina má 1 až 5 atomfi uhlíku.
Jako cyk1oa1ky1ové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku se zvláště uvádějí skupina cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.
Jako tříčlenné až osmičlenné cyklické skupiny zahrnující atom dusíku, na který jsou vázány, se uvádějí zvláště skupina aziridinová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, indolylová, indolinylová, pyrrolidinylová, piperazinylová a piperidylová skupina.
Vynález se zvláště dále týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená A popřípadě substituovanou benzenovou skupinu. Ve zvláštní podskupině těchto sloučenin znamená X skupinu -CH= nebo -CH2-- V další zvláštní podskupině těchto sloučenin znamená X -N= nebo skupinu -NH-.
Jinou zvláštní skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y skupinu -Clfe-, atom síry nebo skupinu -NR7 a kde znamená X s výhodou skupinu -CH= nebo -Clfe - Podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou dále slouče-
niny, kde znamená A substituovanou benzenovou skupinu, zvláště benzenovou skupinu monosubstituovanou v jiné poloze než v poloze 5' bicyklu, nebo benzenovou skupinu substituovanou alespoň dvěma skupinami.
Zvláštní podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou dále sloučeniny, kde znamená Y atom síry a A monosubstituovanou benzenovou skupinu v jiné poloze než v poloze 5’ bicyklu, nebo benzenovou skupinu substituovanou alespoň dvěma skupinamiDalší zvláštní podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou dále sloučeniny, kde znamená Y skupinu -NR7 a A substituovanou benzenovou skupinu.
Další zvláštní podskupinou sloučenin obecného vzorce I jsou dále sloučeniny, kde znamená Y skupinu -CH2-, atom síry nebo skupinu -NR7 a A s výhodou substituovanou benzenovou skupinu, zvláště benzenovou skupinu monosubstituovanou v jiné poloze než v poloze 5’ bicyklu, nebo benzenovou skupinu substituovanou alespoň dvěma skupinami.
Vynález se také týká tautoraerních, enantiomerních, diastereoisomerních a epimerních forem sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují zásadité atomy dusíku, které se mohou převádět na monosoli nebo disoli organickými nebo minerálními kyselinami.
Zpňsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
* · · * · · · • · · · · · · ··· ·· · · ·· kde A, X, Y a R1 mají u obecného vzorce I uvedený význam, nechává reagovat s guanidylačním činidlem způsoby popsanými v liberature.
Příkladně se jako takové zpflsoby uvádějí zvláště zpflsoby popsané v následující literatuře: Tetrahedron Letters, 34(48), str. 7677 až 7680, 1993; Tetrahedron Letters, 34(21), str.3389 až 3392, 1993; Tetrahedron Letters, 37(14), str. 2483 až 2486, 1996; WO 98/52917; Journal of Medicinal Chemistry 33(1), str. 434 až 444, 1990; Journal of Organic Chemistry 63, str. 3804 až 3805, 1998; V0 94/29269; Tetrahedron Letters, 35(7), str. 977 až 980, 1994; Journal of Organic Chemistry 57, str. 2497 až 2502, 1992; Synthesis, str. 777 až 779, 1986; Synthetic Communications 17(15), str. 1861 až 1864, 1987.
Sloučeniny obecného vzorce II se připravují jednoduchými a o sobě známými reakcemi pro pracovníky v oboru. Příkladně se uvádí literatura, kde jsou takové zpflsoby popsány: Oppi Briefs 28(6), str. 702 až 704, 1996; Heterocycles 27(6), str. 1421 až 1429, 1988; Pharmazie 54(9), str. 651 až 654, 1999; V0 95/ 09159; V0 91/09023; V0 97/42183; Synthetic Communications 23 (6), str. 743 až 748, 1993; Journal of the American Chemical Society 74, str. 664 až 665, 1952; DE 2 739 723; Journal of Medicinal Chemistry 37(23), str. 3956 až 3968, 1994; VO 93/ 17025; WO 96/00730; Heterocycles 41(3), str. 477 až 486, 1995; Journal of Medicinal Chemistry 11, str. 1164 až 1167, 1968; Monatshefte fijr Chemie, str. 1087 až 1094, 1957; Journal of Medicinal Chemistry 32, str- 1987 až 1996, 1989.
Sloučeny podle vynálezu jsou obecněji sloučeniny obecného vzorce I
(I)
kde znamená
A skupinu benzenovou nebo pyridinovou, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnuj íc ího
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku,
- skupinu OR2, kde zněměná R2
- atom vodíku,
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
- skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
- skupinu benzylovou,
- skupinu NR3R4, kde znamená R3 a R4 na sobě nezávisle
- atom vodíku,
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku,
- skupinu benzylovou,
- skupinu acetylovou,
- skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
- nebo R3 a R4 spolu dohromady tříčlennou až osmičlennou cyklickou skupinu zahrnující atom dusíku,
- skupinu SR5, kde znamená R5
- atom vodíku,
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
- skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
- skupinu benzylovou,
- atom halogenu kyanoskupi nu,
- nitroskupinu,
- skupinu CO2R6 , kde znamená R6
- atom vodíku,
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
- skupinu trifluormethylovou,
X skupinu -CH=, -CH2-. -N= nebo -NH-,
Y skupinu -CH2-, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NR7, kde znamená R7
- atom vodíku,
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s i až atomy uhlíku,
- skupinu benzylovou,
- skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
- skupinu CH2CO2H,
R1 - atom vodíku,
- rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až atomy uhlíku nebo
- skupinu benzylovou, a jejich tautomerní, enantiomerní, diastereoisomerní a epimerní formy, jejich solváty a farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné pro ošetřování patologií souvisejících se syndromem inzulínové resistence (syndrom X).
Inzulínová resistence je charakteristická sníženým působením inzulinu (Presse Médicale 26(14), str. 671 až 677, 1997) a zahrnuje velký počet patologických stavů, jako je diabet a zvláště na inzulinu nezávislý diabet (typ II diabetů nebo NIDDM), dislipidemie, obezita a také určité mikrovaskulární a makrovaskulární komplikace například aterosklerózu, retinopa-
bii a neuropatii (Diabetes, svazek 37, str.1595 až 1607, 1988: Journal od Diabetes and its Complications 12, str. 11Ο až 119, 1998: nebo Horra. Res- 38, str- 28 až 32, 1992).
Sloučeniny podle vynálezu vykazují zvláště silnou hypoglykemickou účinnost.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících jakožto účinnou látku sloučeninu podle vynálezu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být v různých formách určených pro parenterální, orální, rektální, permukozní nebo perkutanní podání.
Mohou být proto ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí nebo lahviček s několika dávkami, ve formě tablet nebo povlečených tablet, cukrem povlečených tablet, oplatkových kapslí, gelových kapslí, pilulek, sáčků, prášků, čípků nebo rektálních kapslí, roztoků nebo suspenzí, pro perkutanní podání v polárních rozpouštědlech nebo pro permukozní podání.
Jakožto excipienty vhodné pro takové podání se uvádějí deriváty celulózy, deriváty mikrokrystalické celulózy, uhličitany kovů alkalických zemin, fosfát hořečnatý, škroby, modifikované škroby a laktóza pro pevné formy.
Pro rektální podání jsou výhodnými excipienty kakaové máslo a polyethylenglykolstearáty.
Pro parenterální podání jsou voda, vodné roztoky, fyziologická solanka a izotonické roztoky nejvhodnějšími nosiči.
Dávka může kolísat v širokých mezích (0,5 mg nebo méně až 1OO mg) v závislosti na terapeutické indikaci na cestě podání a také na věku a hmotnosti jedince.
• 4 44 ····
4 4 4 ·
4 · · ·
44 • 4 4 4 • · · ·4· • 44 44 • · · · · · · • 44 44 4· 4«
Způsob přípravy objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2- (ami noiminomethy 1 (methylamino)raethyl )benzothiazol hydrochlor i du
Stupeň 1
2-Chlormet.hy lbenzothiazol (A)
Chloraacetylchlorld (81.6 ml) se přidá po kapkách do roztoku obsahujícího 2-aminothlofenol (112 ml, 1,04 mol), dichlormethan (1,2 1) a tři kapky dimethylformamidu za udržování teploty pod 40 C- Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin, vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání a rozpustí se v minimálním množství vody. Vodná fáze se extrahuje pentanem a extraky se zkoncent.rují ve vakuu při teplotě místnosti, čímž se získá 120 g (65 % teorie) vločkovité pevné látky.
*H NMR (DMSO-de, 200 MHz): S: 8,32, d, 1H, aromatický H; 8,21, d, 1H, aromatický H; 7,77 až 7,63, m, 2H, aromatický H: 5,43, s, 2H, CH2C1.
Stupeň 2
2-Methylamí nomethy1benzoth i azo1 (B)
Zahříváním se udržuje A (115 g, 0,62 mol) a 580 ml vodného o
40% roztoku methylamlnu na teplotě 60 C v autoklávu po dobu 18 hodin- Reakční prostředí se zkoncentruje a zbytek se čistí na sloupci oxidu křemičitého (7/3 petroleumether/dlehlormethan), čímž se získá 96 g (87 % teorie) oranžově zbarveného oleje.
0 00 00 0000 00 00 00 00 0 00 000 000
000 000 0000 000 00 000 00 00 00 *Η NMR (DMSO-de, 200 MHz): g: 8,03 až 7,39, m, 4H, aromatický H; 4,24, s, IH, CH2 ; 2,61, s, 3H, C.H3 Stupeň 3
2-(Am i no im i nomethy1(methy1am i no)methy1)benzoth i azo1hydroch1or i d
Přidá se po částech 55,7 g (0,449 mol) aminoiminomethy1sulfonové kyseliny do roztoku obsahujícího dimethylformamid (400 ml) a B (80 g, 0,449 mol) ochlazeného na teplotu 5 C za o
udržování teploty pod 5 C- Reakční směs se míchá po dobu 48 o
hodin, reakční prostředí se ochladí na teplotu 5 Ca přidá se 75 ml (0,9 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Míchá se po dobu jedné hodiny, roztok se zkoncentruje a zbylý olej se vyjme do acetonitrilu. Vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání a překrystaluje se z vody, čímž se získá 40 g (35 % o
teorie) bílé pevné látky o teplotě tání 203 až 205 C*H NMR (DMSO-de, 200 MHz): 6- 8,32, d, IH, aromatický H; 8,25 až 7,40, m, 8H, aromatický H, NH a HCl: 5,20, s, 2H. CH2: 3,10, s, 3H, NCH313C NMR (DMSO-de, 50 MHz): £: 168,32: 159,08: 154,12: 136,33, kvarterní C: 128,20: 127,27; 124,30 a 124,15, aromatický CH; 53,19, CH2: 38,88, NCH3Příklad 2
Př í prava 2-(am i no im i nomethylamino)methy1benz im i dazo1hydrochloridu
Stupeň 1
2-Aminomethylbenzimidazol (C)
Roztok 2-aminoani1 inu (27 g, 0,25 mol), glycinu (27,7 g, 0,37 mol) a 250 ml 5,5M kyseliny chlorovodíkové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin a pak se uloží do ledničky • * · na 24 hodin. Vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání a vyjme se do 400 ml methanolu a zpracuje se aktivním uhlím. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 22 g (49 % teorie) bílé pevné látky o teplotě tání 81 až 83 C.
1H NMR (DMSO-de, 200 MHz): S- 7,40 až 6,90, m, 4H, aromatický H; 3,70, s, 2H, CH2 .
Stupeň 2
2-(Am i no i m i nomethy1am i no)methy1benzin i dazo1hydrochlori d
Roztok C (15 g, hydrochloridu (15 g, zpětným chladičem po
0,101 mol), l-(aminoiminomethy1)pyrazol0,102 mol) a 50 ml dioxanu se vaří pod dobu 18 hodin, načež se odpaří k suchu.
Surový produkt se vyjme do methanolu (300 ml a zpracuje se aktivním uhlím. Po filtraci a zkoncentrování se zbytek vyjme do minimálního množství vody a zbylý nerozpuštěný materiál se odfiltruje. Roztok se suší vymrazováním, čímž se získá 14 g (62 % teorie) bílé pevné látky o teplotě tání 171 až 173 C.
*Η NMR (DMSO-de, 200 MHz): 8,20 až 7,10, ra, 8H, aromatický
H, NH a HCl; 4,60, s, 2H, CH2.
13C NMR (DMSO-de, 50 MHz): β: 158,56; 151,26; 138,98, kvarterní C: 122,88; 115,76, aromatický CH; 40,32. CH2.
Příklad 3
Př í prava 2-(am i no i m i nomethylamí no)methy1 i ndans u1f átu
Stupeň 1
2-Methylkarboxyindan (D)
Roztok a, -dibrom-o-xylénu (203,51 g, 0,77 mol) v 1,5 1 etheru se přidá do roztoku diethylmalonátu (127 g, 0,79 mol), methoxidu sodného (314 ml, 1,7 mol), ethanolu (100 ml) a et-he··«· ···· ·· · • · · · · · ··· • * · * ······ · ··· ♦ · · ···· ··· ·· ··« ·· ·· ·« ru (500 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu pět hodin, zfiltruje se a nakonec se zkoncentruje. Zbytek se vyjme do 500 ml vody. Přidá se 173 g hydroxidu draselného a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se vlije do roztoku kyseliny chlorovodíkové, vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání a vysuší se. Získaná pevná látka se udržuje na teplotě 200 C po dobu 20 minut a nově získaná pevná látka se překrystaluje ze 400 ml heptanu. Získané krystaly se vyjmou do 400 ml methanolu, přidá se pět kapek koncentrované kyseliny sírové, směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v 600 ml etheru. Etherová fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá 73,6 g (54 % teorie) čirého oleje.
*H NMR (DMSO-de, 200 MHz) : 6= 6,96 m, 4H, aromatický H; 3,43, s, 3H, CH3: 3.11, m, 1H, CH; 2,91, m, 4H, CH2 .
Stupeň 2
2-Karboxamidindan (E)
Zavede se D (102,1 g, 0,58 mol) a 500 ml koncentrovaného roztoku amoniaku do autoklávu a směs se udržuje na teplotě 80 C po dobu 18 hodin. Vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání a promyje se vodou, čímž se získá 63,4 g (68 % teorie) o
produktu o teplotě tání 181 až 183 C.
*H NMR (DMSO-de, 200 MHz); 6= 7,39 s, 1H, NH; 7,11, m, 4H, aromatický H; 6,85 s. 1H, NH; 3,12 až 2,97, m, 5H, CH2 a CH.
Stupeň 3
2-Aminomethylindan (F)
Roztok E (63 g, 0,391 mol) v tetrahydrofuranu (1,5 1) se přidá po kapkách do suspenze 1ithiumaluminiumhydridu (74,15 g.
• «4 · ·· ·· ···· ··*· ·· · · · · · · · «·· ···· «·· · · ··» · · ·· 99 l, 95 mol) v tetrahydrofuranu (300 ml) ochlazeného za použití lázné systému cardice/aceton a smés se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin- Reakční prostředí se neutralizuje (75 ml vody, 75 ml 5M roztoku hydroxidu sodného a 225 ml vody) a zfiltruje se. Odstraněním rozpouštědla se získá olej (56,9 g, 99 % teorie), který ochotně vytvoří karbonát.
*H NMR (DMSO-de, 200 MHz): δ: 6,95, m, 4H, aromatický H: 2,90 až 2,14, m, 7H, 3CH2 a CH: 1,63, s, 2H, NH2Stupeň 4
2-(Am i no i m i nomethylamino)methy1 i ndansu1f át
Směs F (20,63 g, 0,140 mol), sulfátu S-methy1isothiomočoviny (19,5 g, 0,07 mol) a 10 ml vody se udržuje na teplotě 90 C po dobu 30 minut (do konce vývoje methanthiolového plynu)Surový produkt se překrystaluje ze směsi voda/ethano1, čímž se získá 12,7 g, (38 % teorie) bílé pevné látky o teplotě tání
231 až 233 °C.
*H NMR (DMSO-de, 200 MHz): g: 7,05, m, 4H, aromatický H: 2,95, m, 2H, CH2: 2,40, m, 5H, 2CH2 a CH.
13C NMR (DMSO-de, 50 MHz): g: 157,07; 142,57. kvarterní C:
126,59: 124,83, aromatický CH; 45,28, CH2N: 38,74, CH: 36,57 2CH2 .
Příklad 4
Př í prava 2-(am i no i m i nomethylamino)methy1benzoth i of enhydroch1oridu
Stupeň 1
2-Karboxyethylbenzothiofen (G)
Ethyl-2-merkaptoacetát se přidá do roztoku dimethylform·· ···· amidu (800 ml), 2-nitrobenzaldehydu (73 g, 0,48 moll a uhličio tanu draselného (80 g, 0,57 mol), ochlazeného na teplotu 0 C o
za udržování teploty 0 C. Míchá se po dobu 24 hodin, směs se vlije do 2 1 vody a vodná fáze se extrahuje etherem. Etherová fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Získaný surový produkt se čistí na sloupci oxidu hlinitého (petroleumether), čímž se získá 34 g (35 % teorie) žlutého oleje.
1H NMR (DMSO-de, 200 MHz)’- 8roraatický CH: 7,35, m, 2H, 1,93 t., 3H, CH38,04, s, 1H, CH; 7,90, m, 2H, aaromatický H: 4,20, q, 2H, CH2
Stupeň 2
2-Karboxamidbenzothiofen (H)
Udržuje se G (34 g, 0,165 mol), koncentrovaný vodný amoniak (120 ml) a ethanol (50 ml) na teplotě 80 C v autoklávu po dobu 24 hodin. Roztok se zkoncentruje a surový produkt se trituruje s isopropyletherem a promyje se pentaném, čímž se získá 26 g (89 % teorie) produktu o teplotě tání 209 až 211 °C.
!H NMR (DMSO-de, 200 MHz): S: 8,59, s, 1H, NH; 8,32, s, 1H, CH; 8,15, m, 2H, aromatický H; 7,89, s, 1H, NH; 7,64, m, 2H, aromatický H.
Stupeň 3
2-Aminomethylbenzothiofen (I)
Suspenze H (26 g, 0,146 mol) v tetrahydrofuranu (500 ml) se vnese do suspenze 1 ithiumaluminiumhydridu (33,5 g, 0,88 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Reakční prostředí se ochladí na teplotu 0 Ca nadbytek 1 ithiumaluminiumhydridu se rozruší (33 ml vody, 33 ml 5 molárního roztoku hydroxidu sodného a 99 ml
vody). Po filtraci a zkoncentrování se surový produkt čistí na sloupci oxidu křemičitého (dichlormethan a následně systém 4/1 dichlormethan/methanol), čímž se získá 13 g (56 % teorie) oleje.
1H NMR (DMSO-de, 200 MHz): £: 7,65, m, 2H, aromatický H; 7,12 m, 2H, aromatický H: 7,08, s, IH, CH: 5,46, m, 2H,NH2; 4,60, d, 2H, CH2 Stupeň 4
2-(Am i no i m inomethy1am i no)methy1benzoth i ofenhydroch1or i d
Roztok I (11 g, 0,067 mol), l-(aminoiminomethyl)pyrazolhydrochloridu (9,8 g, 0,067 mol) a isopropanolu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Reakční směs se zkoncentruje a pevná látka se překrystaluje z vody, čímž se získá 7 g, (41 % teorie) produktu o teplotě tání 163 až 165 *C.
*H NMR (DMSO-ds, 200 MHz): 6: 8,44 až 7,26, m, 9H, aromatický H a zaměnitelný H: 4,70 d, 2H, CH2 .
13C NMR (DMSO-ds, 50 MHz) S- 157,56; 141,73; 139,49: 139,36 kvartemí C; 124,90; 124,76; 123,88; 122.88; 122,68, aromatický CH; 40,28, CH2N.
V následující tabulce I jsou shrnuty vzorce a charakteristiky sloučenin obecného vzorce I (výrazem quaternary se vždy míní kvarterní a výrazem “aroraatic aromatický).
Table 1
Tabulka I
Sloučeni! Struktura na | t.t. °c 1 (Kófler) 3C NMR 50 MHz δ ppm
1 Qh/ h3c nh2 - 203-205 {hydrochlorid ) (DMSO-d6) 68,32, 159JD8, 154,12, 36;33, quaternary C 128,20, 127,27, 124,30 3, 124,15, aromatic CH 53.,19, CH2 38,88, NCH3
2 h \h2 171-173 (hydrochlorid ) {DMSO-ds) 158.)56, 151,26, 138,98, quaternary C 122,88,115,76, aromatic CH 40,32, CH2
3 ttKf H \h2 231-233 (sulfát ) (DMSO-d6) 157,07, 142,57, ’ 1 quaternary C 126.59, 124,83, aromatic CH 45f28, CH2N 38,74, CH 36,57, 2CH2
4 H \h2 163-165 (hydrochioria .) (DMSO-d6) 157^56, 141.73, 139y49, 139,36, quaternary C 124,90,124,76, 123.88, < 1 122,88, 122.68, aromatic CH 40,28, CH2
• · · · (1H, D2O)
8.20-7,50, m, 4H, ' i arcmatic H
5,00, s, 2H, CH2
NH
NH,
196-198 (hydrochlorid .)
H3c nh2
253-255 (hydrochlorid ) (1H, D2O)
7.80-7,25, m, 4H, aromatíc H 4,90, s, 2H, CH2 3.,20, s, 3H,NCH3
rozk1ad >130 (karbonáte) (DMSO-d6)
160,90, 157.71, 136,73, 135}58, 128,08, quaternary C 121,37, 120,16, 119.(30, 111.59, 100,08, aromatic CH 38.51, CH2
Mnh H NH.
189-191 y
(hemisuifat .) (DMSO-d6)
157,68, 151.74, 127^,89, quaternary C 127^40, 124,66, 117,33, 108,75, aromatic CH 57^99, CHN 46^50, CH2N 33,55, CH2
N—
H x
NH
NH,
139-141 /
(karbonát,) (DMSO-d6)
159,10, 126,84, quaternary C 128^27,125.57, 120,84, 109/49, aromatic CH 81,04, CHO 44,87, CH2N 32,56, CH2
NH
NH,
187-189 /
(karbonát ) (DMSO-d5)
160,88,139,93, 138.91, quaternary C
• ·
• · ·
H-C
CH,
NH
NH, <JH3 o.
CH, .NH
X
NH,
191-193 (sulfát 0
233-235 (sulfát, )
213-215 (sulfát;)
127.83,125,53, 124^72, 122,31, aromaíic CH 48,46, CHS
45.54, CH2N 38.97, CH2 {DMSO-d6)
157.54, 148,11, 134,07, quaternary C 108,80, aromatic CH 55.89, CH3O 45.77, CH2N i
39.22, CH /
36.76, CH2 i (DMSO-d6)
157.33,153;86, 136,64, 133.10, 127,45, quaternary C 111,38, 110,51, 102.24, 100,20, aromatic CH 55,66, CH3O 30,00, CH2N (DMSO-ds)
162,77, 158,79, 141.39, 137,09,133,67, quaternary C 117;47, 116,40, 107,18, 105.15, aromatic CH 60(.81,OCH3 43,84, CH2N
181-183 (hydrochlorid :) (DMSO-d6)
157.80, 148,00,134,80,
127,00, quaternary C
11.02,109,50, 104?80,
100?30, aromatic CH
37.72, CH2 l 4
30,28, CH3
15 ! (XH/ Nr!2 244-247 (sulfát.) (DMSO-dg) 157.75, 154,49, 128,33, quaternary C 124,46, 123.23, 121,48, 111.35, 104,33, aromaticCH . 39.92, CH2
16 h3c nh2 209-211 (hydrochlorid ·) (DMSO-dg) 157,31,144.40,143,51, quaternary C 128,22, 126,66, 124,80, 124,04, 120,96, aromatic CH 50,46, 40,33, CH2 36,75, CH3
17 fXX>Vh nh2 >250 (sulfát..) (TFA) 158.30,154,00, 149,00, 139,00, quaternary C 114.5, aromatic CH 47^6,37,12, CH2 40.30, CH i ’
Působení sloučenin podle vynálezu dokládají výsledky farmakologických studií.
Studie antidiabetického působení u krys NOSTZ
Orální antidiabetické působení sloučenin obecného vzorce I se zjištuje na experimetálním modelu diabetů nezávislého na inzulínu vyvolaného u krys podáním streptozotocinu. Model diabetů nezávislého na inzulínu u krys se získá neonatální injekcí (v den narození) streptozotocinu krysám.
• · · · · ·
Použité krysy jsou staré osm týdnů. Krysy se přechovávají od narození až do dne testu v kleci při regulované teplotě v rozmezí 21 až 22 Ca podrobují se stálému režimu osvětlení (od 7 hodin dopoledne do 7 hodin odpoledne) a tmy (od 7 hodin odpoledne do 7 hodin dopoledne). Potravou je udržovací dieta a voda ad libitum” s výjimkou půstu dvě hodiny před testem, kdy je potrava odstraněna (postabsorptivní stav). Krysám se podává orálně testovaný produkt jeden den (Dl) nebo po dobu čtyři dny (D4). Dvě hodiny po posledním podání produktu a 30 minut poté se krysy anestetizují pentobarbitalem sodným (Nembutala) a z konce ocasu se odebere 300 pl vzorek krve.
Výsledky získané jsou shromážděny v tabulce II. Tyto výsledky dokládají vliv sloučeniny obecného vzorce I na snížení glykemie u diabetických krys. Tyto výsledky jsou vyjádřeny jako změna procenta glykemie dne Dl a D4 (počet dní léčby) ve srovnání DO (před léčbou).
Tabulka II
Sloučenina 20 mg/kg/den 200 mg/kg/day
D1 D4 D1 D4
1 +5 -4 -9 -23
2 -17 -13 -10 -25
3 +2 -10 -14 -29
5 -18 -3 -30 -26
6 +3 0 -6 -16
7 -5 -9 -19 -28
8 -7 -12 -10 -9
10 -3 -5 -21 -25
11 -1 -8 -8 -14
12 -22 -26
13 . -16 -26
15 -23 -28 -29 -31
• · · · · ·
Průmyslová využitelnost
Derivát biguanidu a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování patologií spojených s hyperglykemií, jako je diabet.
• · ·· ····
p\i aho5-J!M5

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát bicyklického guanidinu obecného vzorce I kde znamená
    A skupinu benzenovou nebo pyridinovou, které jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnuj ícího
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku.
    - skupinu OR2, kde zněměná R2
    - atom vodíku,
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
    - skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
    - skupinu benzylovou.
    - skupinu NR^R4, kde znamená R3 a R4 na sobě nezávisle
    - atom vodíku,
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku,
    - skupinu benzylovou,
    - skupinu acetylovou,
    - skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
    - nebo R3 a R^ spolu dohromady tříčlennou až osmičlennou cyklickou skupinu zahrnující atom dusíku, skupinu SR5, kde znamená R5 ····
    - atom vodíku,
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
    - skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
    - skupinu benzylovou,
    - atom halogenu
    - kyanoskupinu,
    - nitroskupinu,
    - skupinu CO2R6 , kde znamená R6
    - atom vodíku,
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uh1 i ku,
    - skupinu trifluormethylovou,
    X skupinu -CH==, -CH2-, -N== nebo -NH-,
    Y skupinu -CH2-, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NR7, kde znamená R7
    - atom vodíku,
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
    - skupinu benzylovou,
    - skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
    - skupinu CH2CO2H,
    R1 - atom vodíku,
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo
    - skupinu benzylovou, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, ·· 9999 • 9 9 ·· · 9 • 9 9 • 9 · ·
    9 9 9
    999 9 9 (a) kde znamená A skupinu benzenovou, X skupinu -CH= nebo
    -CH2-, Y atom kyslíku a R1 atom vodíku, (b) kde znamená A skupinu benzenovou substituovanou v poloze 5' bicyklu atomem halogenu, X skupinu -CH=, Y atom síry a R1 atom vodíku, (c) kde znamená A nesubstituovanou skupinu benzenovou, X skupinu -CH2-, R1 * atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku, Y skupinu -NR7, kde znamená R7 atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu benzylovou, (d) kde znamená A nesubst!tuovanou skupinu benzenovou, X skupinu -CH=*, R1 atom vodíku, Y skupinu -NR7, kde znamená R7 skupinu ethylovou, a jejich tautomerní, enantiomerní, diastereoisomerní a epimerní formy, jejich solváty a farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Derivát bicyklického guanidinu obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená alkyl skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku.
  3. 3. Derivát bicyklického guanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde znamená A popřípadě substituovanou benzenovou skupinu.
  4. 4. Derivát bicyklického guanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 až 3, kde znamená Y skupinu -CH2-, atom síry nebo skupinu -NR7.
  5. 5. Derivát bicyklického guanidinu obecného vzorce I podle nároku 4, kde znamená Y atom síry a A skupinu benzenou monosubst i tuovanou v jiné poloze než 5’ bicyklu nebo skupinu benzenovou substituovanou alespoň dvěma substituenty.
    ·· ···· » · · » · · » * · » · · · ·· ··
  6. 6. Derivát, bicyklického guanidinu obecného vzorce I podle nároku 4, kde znamená Y skupinu -NR7 a A substituovanou benzenovou skupinu.
  7. 7. Derivát bicyklického guanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 až 3, kde znamená Y atom kyslíku, X skupinu -CH= nebo -CH2, a A substituovanou benzenovou skupinu.
  8. 8.
    nároku
    Derivát bicyklického guanidinu obecného vzorce 1 až 3, kde znamená Y atom kyslíku a X -N“ nebo
    I pod1e skupinu
    -NH-.
  9. 9. Způsob přípravy derivátu bicyklického guanidinu podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde A, X, Y a R1 mají v nároku 1 govat s guanIdylačním činidlem.
    uvedený význam, nechává rea10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 až 811- Použití derivátů bicyklického guanidinu obecného vzorce I kde znamená • · ···· • · · • * ♦ · · • ·
    2.7 • · · • · · • · · · ·· ··
    A skupinu benzenovou nebo pyridinovou, které Jsou popřípadě substituovány jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnuj ícího
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku,
    - skupinu OR2, kde zněměná R2
    - atom vodíku,
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
    - skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
    - skupinu benzylovou,
    - skupinu NR3R4, kde znamená R3 a R4 na sobě nezávisle
    - atom vodíku,
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 20 atomy uhlíku,
    - skupinu benzylovou,
    - skupinu acetylovou,
    - skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
    - nebo R3 a R4 spolu dohromady tříčlennou až osmičlennou cyklickou skupinu zahrnující atom dusíku,
    - skupinu SR5, kde znamená R5
    - atom vodíku,
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
    - skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
    - skupinu benzylovou,
    - atom halogenu
    - kyanoskupinu, n i troskup i nu, ·· ····
    - skupinu CO2R6, kde znamená R6
    - atom vodíku,
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
    - skupinu trifluormethylovou,
    X skupinu -CH=, -CH2-, -N= nebo -NH-,
    Y skupinu -CH2-, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -NR7, kde znamená R7
    - atom vodíku,
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku,
    - skupinu benzylovou,
    - skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo
    - skupinu CH2CO2H,
    R1 - atom vodíku,
    - rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo
    - skupinu benzylovou, a jejich tautomerních, enantiomerních, diastereoisomerních a epimerních forem, jejich solvátfl a farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiv pro ošetřování patologií souvisejících se syndromem inzulínové resistence.
    12. Použití podle nároku 11. přičemž patolog!í je diabet. 13. dem i e. Použ i t í podle nároku 11, přičemž patologi í je dyslipi- 14. Použ i t í podle nároku 11, přičemž patologi í je obez i ta.
    15. Použití podle nároku 14, přičemž patologií je ateroskleskleróza, retinopatie a neuropatie.
CZ20032765A 2001-03-21 2002-02-27 Derivát bicyklického quanidinu, jeho použití a farmaceutický prostředcek, který ho obsahuje CZ20032765A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0103843A FR2822463B1 (fr) 2001-03-21 2001-03-21 Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032765A3 true CZ20032765A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=8861404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032765A CZ20032765A3 (cs) 2001-03-21 2002-02-27 Derivát bicyklického quanidinu, jeho použití a farmaceutický prostředcek, který ho obsahuje

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7491733B2 (cs)
EP (1) EP1370542B1 (cs)
JP (1) JP2004525146A (cs)
KR (1) KR20030086312A (cs)
CN (1) CN1229362C (cs)
AR (1) AR035698A1 (cs)
AU (1) AU2002254911B2 (cs)
BR (1) BR0208109A (cs)
CA (1) CA2441331C (cs)
CZ (1) CZ20032765A3 (cs)
EE (1) EE200300454A (cs)
ES (1) ES2518315T3 (cs)
FR (1) FR2822463B1 (cs)
HU (1) HUP0303612A3 (cs)
IL (1) IL158001A0 (cs)
MX (1) MXPA03008393A (cs)
NO (1) NO20034172D0 (cs)
PL (1) PL362657A1 (cs)
RU (1) RU2282622C2 (cs)
SK (1) SK12812003A3 (cs)
WO (1) WO2002076963A1 (cs)
ZA (1) ZA200308145B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100564379C (zh) * 2004-09-03 2009-12-02 株式会社柳韩洋行 吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物及其制备方法
DE102005034269A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-25 Lanxess Deutschland Gmbh Halogenfreie, flammwidrige Polyurethanschaumstoffe
US8318941B2 (en) 2006-07-06 2012-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
RU2423355C2 (ru) * 2009-09-17 2011-07-10 Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный Федеральный университет" (ЮФУ) Министерства науки и образования Российской Федерации, Федерального агентства по образованию 1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием
PH12013500646A1 (en) 2010-10-06 2015-11-13 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
RU2711098C1 (ru) * 2019-04-15 2020-01-15 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный Ростовский аграрный научный центр" (ФГБНУ ФРАНЦ) Производные нитропиридина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью
CN113967210B (zh) * 2020-07-24 2025-02-07 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种干扰整合素β3/Src相互作用的化合物的用途
CN113968855A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 中国科学院上海药物研究所 一种治疗血栓性疾病的化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3428653A (en) * 1965-06-28 1969-02-18 Sterling Drug Inc 3-indolylmethylguanidine
GB1148214A (en) * 1965-11-26 1969-04-10 Ward Blenkinsop & Co Ltd Heterocyclic guanidine derivatives
US3855242A (en) * 1967-12-15 1974-12-17 Aspro Nicholas Ltd Benzo{8 b{9 thienyl-alkyl-guanidines
US3700697A (en) * 1968-04-22 1972-10-24 Sterling Drug Inc (2,3-dihydro-2-benzofuranylmethyl) guanidines and their preparation
DE2739723A1 (de) 1977-09-03 1979-03-08 Merck Patent Gmbh 2-guanidinomethyl-indoline und verfahren zu ihrer herstellung
CA2011899A1 (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Masaaki Toda Benzopyran derivatives
WO1991009023A1 (en) 1989-12-11 1991-06-27 American Home Products Corporation N-heteroaralkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class iii antiarrhythmic activity
EP0626966A1 (en) 1992-02-19 1994-12-07 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 3-substituted imidazo(1,5-a)quinoxalines and quinazolines with cns activity
SE9301912D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra Process for the production of aminoalkylguandines
AU674613B2 (en) 1993-09-28 1997-01-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivative as antidiabetic agent
CZ382496A3 (en) 1994-06-29 1997-12-17 Smithkline Beecham Corp Compounds representing antagonists of vitronectin receptors, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical composition containing the compounds and their use
US5955495A (en) 1996-05-03 1999-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating diseases of the CNS
US6072075A (en) 1997-05-22 2000-06-06 The Regents Of The University Of California Guanidinylation reagents

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004525146A (ja) 2004-08-19
CN1498214A (zh) 2004-05-19
MXPA03008393A (es) 2004-01-29
EP1370542B1 (en) 2014-08-20
FR2822463B1 (fr) 2004-07-30
SK12812003A3 (sk) 2004-02-03
NO20034172L (no) 2003-09-19
BR0208109A (pt) 2004-03-02
HUP0303612A2 (hu) 2004-03-01
RU2003130062A (ru) 2005-04-10
ZA200308145B (en) 2005-01-20
AR035698A1 (es) 2004-06-23
CN1229362C (zh) 2005-11-30
CA2441331C (en) 2010-10-05
EP1370542A1 (en) 2003-12-17
PL362657A1 (en) 2004-11-02
HUP0303612A3 (en) 2005-02-28
ES2518315T3 (es) 2014-11-05
AU2002254911B2 (en) 2007-09-06
NO20034172D0 (no) 2003-09-19
US20040122040A1 (en) 2004-06-24
IL158001A0 (en) 2004-03-28
US7491733B2 (en) 2009-02-17
RU2282622C2 (ru) 2006-08-27
EE200300454A (et) 2003-12-15
CA2441331A1 (en) 2002-10-03
WO2002076963A1 (en) 2002-10-03
FR2822463A1 (fr) 2002-09-27
HK1061562A1 (en) 2004-09-24
KR20030086312A (ko) 2003-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69418243T2 (de) N-Heteroaryl-N&#39;-Phenylharnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0244176A2 (en) Thienopyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
GB2101590A (en) Carboximide derivatives and pharmaceuticals thereof.
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
NZ206614A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
CZ20032765A3 (cs) Derivát bicyklického quanidinu, jeho použití a farmaceutický prostředcek, který ho obsahuje
CA1314881C (en) Anti-anxiety agents
FI80025C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-piperazinylalkanoylanilidderivat.
CZ20023105A3 (cs) Nové heterocyklické nebo benzenové deriváty kyseliny lipoové, jejich příprava a jejich použití jako léčiv
AU2002254911A1 (en) Bicyclic guanidine derivatives and therapeutics uses thereof
KR880002706B1 (ko) 설포닐 우레아의 제조방법
EP1143971B1 (fr) 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
US4166852A (en) Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents
EP0937054B1 (en) 4-(1-piperazinyl)benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications
SK9842001A3 (en) ((aminoiminomethyl)amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
HU183145B (en) Process for preparing new guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances
US4242343A (en) Phenylpiperazine derivatives
FR2516510A1 (fr) Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation
EP0102580B1 (en) Substituted 1,3,4-benzotriazepines, a method of preparing the same and theire use as medicaments
KR900001188B1 (ko) 치환된 페닐알킬(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알킬-티올 및-티오카바메이트의 제조방법
US4239761A (en) Basically substituted ureas and processes for the treatment of virus diseases
US3971782A (en) Fluorene derivatives
US3729462A (en) P-aminoalkylbenzenesulfonamide derivatives
PL103789B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazoliny