SK12812003A3 - Derivát bicyklického quanidínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát bicyklického quanidínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK12812003A3
SK12812003A3 SK1281-2003A SK12812003A SK12812003A3 SK 12812003 A3 SK12812003 A3 SK 12812003A3 SK 12812003 A SK12812003 A SK 12812003A SK 12812003 A3 SK12812003 A3 SK 12812003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
branched
unbranched
benzyl
Prior art date
Application number
SK1281-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Grard Moinet
Daniel Cravo
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK12812003A3 publication Critical patent/SK12812003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/06—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

u '
Derivát bicyklického guanidinu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov bycyklického guanidinu, ktoré sú vhodné na liečenie patológií súvisiacich so syndrómom inzulínovej rezistencie.
Doterajší stav techniky
Deriváty bickyklického guanidinu s antrihypertenzívnymi alebo antimikrobiálnymi vlastnosťami sú popísané v amerických patentových spisoch č. US 3 855242, US 4 260628 a v publikácií Yaoxue Xuebao 17(3), str. 229 až 232, 1982.
Vynález je zameraný na nové deriváty bicyklického guanidinu s novými vlastnosťami.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú deriváty bicyklického guanidinu obecného vzorca I
R1 NH2 kde znamená
A skupinu benzenovú alebo pyridínovú, ktoré sú poprípade substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahrňujúceho rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až atómmi uhlíku, skupinu OR2, kde znamená R2
- atóm vodíka,
- rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka
- skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo
- skupinu benzylovú, skupinu NR3R4, kde znamená R3 a R4 na sebe nezávisle atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 20 atómmi uhlíka, skupinu benzylovú, skupinu acetylovú, skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo alebo R3 a R4 spolu dohromady trojčlennú až osemčlennú cyklickú skupinu zahrňujúcu atóm dusíka, skupinu SR5, kde znamená R5 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo skupinu benzylovú, atóm halogénu, kyano s kup i nu, nitroskupinu, skupinu CO2R6, kde znamená R6 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až atómmi uhlíka, skupinu trifluórmetylovú,
X skupinu -CH=, -CH2-, -N= alebo -NH-,
Y skupinu —CH2—, atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NR7, kde znamená R7 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka, skupinu benzylovú, skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo skupinu CH2CO2H,
R1 - atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka alebo skupinu benzylovú, s výnimkou zlúčenín obecného vzorca I, (a) kde znamená A skupinu benzénovú, X skupinu -CH= alebo —CH2-, Y atóm kyslíka a R1 atóm vodíka, (b) kde znamená A skupinu benzénovú substituovanú v polohe 5'bicyklu atómom halogénu, X skupinu -CH=, Y atóm síry a R1 atóm vodíka, (c) kde znamená A nesubstituovanú skupinu benzénovú, X skupinu —CH2-, R1 atóm vodíka alebo rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka, Y skupinu - NR7, kde znamená R7 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka alebo skupinu benzylovú, (d) kde znamená A nesubstituovanú skupinu benzénovú, X skupinu -CH=, R1 atóm vodíka, Y skupinu -NR7, kde znamená R7 skupinu etylovú, a ich tautomerné, enantiomerné, diastereoizomerné a epimepné formy, ich solváty a farmaceutický prijatelné soli.
Ako rozvetvené a nerozvetvené alkylové skupiny s 1 až 20 atómmi uhlíka sa zvlášť uvádzajú skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, sek-butylová, tercbutylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, dodecylová, pentadecylová a hexadecylová skupina.
Vynález sa zvlášť týka zlúčenín obecného vzorca I, kde alkylová skupina má 1 až 5 atómov uhlíka.
Ako cykloalkylová skupiny s 3 až 8 atómmi uhlíka sa zvlášť uvádzajú skupina cyklopropylovú, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina.
Ako trojčlenné až osemčlenné cyklické skupiny zahrňujúce atóm dusíka, na ktorý sú viazané, sa uvádzajú zvlášť skupina pyrrolylová, imidazolylová, pyrrolidinylová, aziridínová, indolylová.
indolinylová, pyrazolylová, piperazinylová a piperidylová skupina.
Vynález sa zvlášť ďalej týka zlúčenín obecného vzorca I, kde znamená A poprípade substituovanú benzénovú skupinu. Vo zvláštnej podskupine týchto zlúčenín znamená X skupinu -CH= alebo -CH2- . V ďalšej zvláštnej podskupine týchto zlúčenín znamená X -N= alebo skupinu -NH-.
Inou zvláštnou skupinou sú zlúčeniny obecného vzorca I, kde znamená Y skupinu - CH2-, atóm síry alebo skupinu -NR7 a kde znamená X s výhodou skupinu -CH= alebo-CH2- .
Podskupinou zlúčenín obecného vzorca I sú ďalej zlúčeniny, kde znamená A substituované benzénovú skupinu, zvlášť benzénovú skupinu monosubstituovanú v inej polohe než v polohe 5'bicyklu, alebo benzénovú skupinu substituovanú aspoň dvomi skupinami.
Zvláštnou podskupinou zlúčenín obecného vzorca I sú ďalej zlúčeniny, kde znamená Y atóm síry a A monosubstituovanú benzénovú skupinu v inej polohe než v polohe 5bicyklu, alebo benzénovú skupinu substituovanú aspoň dvomi skupinami.
Ďalšou zvláštnou podskupinou zlúčenín obecného vzorca I sú ďalej zlúčeniny, kde znamená Y skupinu - NR7 a A substituovanú benzénovú skupinu.
Ďalšou zvláštnou podskupinou zlúčenín obecného vzorca I sú ďalej zlúčeniny, kde znamená Y skupinu -CH2-, atóm síry alebo skupinu - NR7 a A s výhodou substituovanú benzénovú skupinu, zvlášť benzénovú skupinu monosubstituovanú v inej polohe než v polohe 5'bicyklu, alebo benzénovú skupinu substituovanú aspoň dvomi skupinami.
Vynález sa tiež týka tautomerných, enantiomerných, diastereoizomerných a epimerných foriem zlúčenín obecného vzorca I.
Zlúčeniny obecného vzorca I obsahujú zásadité atómy dusíka, ktoré sa môžu prevádzať na monosoli alebo disoli organickými alebo minerálnymi kyselinami.
Spôsoby prípravy zlúčenín obecného vzorca I spočíva podlá vynálezu v tom, že sa zlúčenina obecného vzorca II
/
R1
NH
CII) kde A, X, Y a R1 majú u obecného vzorca I uvedený význam, necháva reagovať s guanidylačným činidlom spôsobmi popísanými v literatúre.
Príkladne sa ako také spôsoby uvádzajú zvlášť spôsoby popísané v nasledujúcej literatúre: Tetrahedron Letters,
34(48), str. 7677 až 7680, 1993; Tetrahedron Letters, 34(21), str. 3389 at 3392, 1993; Tetrahedron Letters, 37(14), str.
2483 až 2486, 1996; WO 98/52917; Journal of Medicinal
Chemistry 33(1), str. 434 at 444, 1990; Journal of Organic
Chemistry 63, str. 3804 až 3805, 1998; WO 94/29269;
Tetrahedron Letters, 35(7), str. 977 až 980 1994; Journal of
Organic Chemistry 57, str. 2497 až 2502, ,1992; Synthesis, str. 777 až 779, 1986; Synthetic Communications 17(15), str.
1861 až 1864, 1987.
Zlúčeniny obecného vzorca II sa pripravujú jednoduchými a o sebe známymi reakciami pre pracovníkov v obore. Príkladne sa uvádza literatúra, kde sú také spôsoby popísané: Oppi Briefs 28(6), str. 702 až 704, 1996; Heterocycles 27(6), str. 1421 až 1429, 1988; Pharmazie 54(9), str. 651 až 654, 1999; WO 95/09159; WO 91/09023; WO 97/42183; Synthetic Communications 23(6), str. 743 až 748, 1993; Journal of the American Chemical Society 74, str. 664 až 65, 1952; DE 2 739 723; Journal of Medicinal Chemistry 37(23), str. 3956 až 3968, 1994; WO 93/17025; WO 96/00730; Heterocycles 41(3), str. 477 až 486, 1995; Journal of Medicinal Chemistry 11, str. 1164 až 1167, 1968; Monatshefte fur Chemie, str. 1087 až 1094, 1957; Journal of Medicinal Chemistry 32, str. 1987 až 1996, 1989.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú obecnejšie zlúčeniny obecného vzorca I
-X
A ! 7 /~X -NH
Y zNR1 ' NH2 kde znamená
A skupinu benzénovú alebo pyridínovú, ktoré sú poprípade substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahrňuj úceho rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až atómmi uhlíka.
skupinu OR2, kde znamená R2 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo skupinu benzylovú,
- skupinu NR3R4, kde znamená R3 a R4 na sebe nezávisle atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 20 atómmi uhlíka, skupinu benzylovú, skupinu acetylovú, skupiny cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo alebo R3 a R4 spolu dohromady trojčlennú až osemčlennú cyklickú skupinu zahrňujúcu atóm dusíka.
skupinu SR5, kde znamená R5
- atóm vodíka,
- rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka,
- skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo
- skupinu benzylovú, atóm halogénu kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CO2R6, kde znamená R6 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylóvú s až atómmi uhlíka,
- skupinu trifluórmetylovú,
X skupinu -CH=, -CH2-, -N= alebo -NH-,
Y skupinu —CH2-, atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NR7, kde znamená R7 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylóvú s 1 až 5 atómmi uhlíka, skupinu benzylovú, skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo skupinu CH2CO2H,
R1 - atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylóvú s 1 až 5 atómmi uhlíka alebo skupinu benzylovú, a ich tautomerné, enantiomerné, diastereoizomerné a epimerné formy, ich solváty a farmaceuticky prijateľné soli sú užitočné pre ošetrovanie patológií súvisiacich so syndrómom inzulínovej rezistencie (syndróm X).
Inzulínová rezistencia je charakteristická zníženým pôsobením inzulínu (Presse Médicale 26(14), str. 671 až 677, 1997) a zahrňuje veľký počet patologických stavov, ako je diabet a zvlášť na inzulíne nezávislý diabet (typ II cukrovkárov alebo NIDDM) , dislipidémia, obezita a tiež určité mikrovaskulárne a makrovaskulárne komplikácie napríklad ateroskleróza, retinopatia a neuropatia (Diabetes, zväzok 37, str. 1595 až 1607, 1988; Journal od Diabetes and its Complications 12, str. 110 až 119, 1998; alebo Horm. Res. 38, str. 28 až 32, 1992).
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú zvlášť silnú hypoglemickú účinnosť.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako účinnú látku zlúčeninu podľa vynálezu.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť v rôznych formách určených pre parenterálne, orálne, rektálne, permukozné alebo perkutánne podanie.
Môžu byť preto vo forme injektovatelných roztokov alebo suspenzií alebo fľaštičiek s niekoľkými dávkami, vo forme tabliet alebo povlečených tabliet, cukrom povlečených tabliet, oplátkovaných kapslí, gélových kapslí, piluliek, sáčkov, práškov, čípkov alebo rektálnych kapslí, roztokov alebo suspenzií, pre perkutánne podanie v polárnych rozpúšťadlách alebo pre permukozné podanie.
Ako excipienti vhodné pre také podanie sa uvádzajú deriváty celulózy, deriváty mikrokryštalickej celulózy, uhličitany kovov alkalických zemín, fosfát horečnatý, škroby, modifikované škroby a laktóza pre pevné formy.
Pre rektálne podanie sú výhodnými excipienti kakaové maslo a polyetylénglykolstearáty.
Pre parenterálne podanie sú voda, vodné roztoky, fyziologická solanka a izotonické roztoky najvhodnejšími nosičmi.
Dávka môže kolísať v širokých medziach (0,5 mg alebo menej až 100 mg) v závislosti na terapeutické indikácie na ceste podania a tiež na veku a hmotnosti jedinca.
Spôsob prípravy objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 2- (aminoiminometyl (metylamino) metyl) benzotiazolhydrochlóridu.
Stupeň 1
2-Chlórmetylbenzotiazol (A)
Chlóracetylchlórid (81,6) sa pridá po kvapkách do roztoku obsahujúceho 2-aminotiofenol (112 ml, 1,04 mol), dichlórmetán (1,2 1) a tri kvapky dimetylformamidu za udržovania teploty pod 40°C. Reakčná zmes sa mieša po dobu 18 hodín, vytvorená zrazenina sa odfiltruje odsávaním a rozpustí sa v minimálnom množstve vody. Vodná fáza sa extrahuje pentanom a extrakty sa skoncentrujú vo vákuu pri teplote miestnosti, čím sa získa 120 g (65% teórie) vločkovitej pevnej látky.
ΧΗ NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ: 8,32, d, 1H, aromatický H; 8,21, ď, 1H, aromatický H; 7,77 až 7,63, m, 2H, aromatický H; 5,43, s, 2H, CH2C1.
Stupeň 2
2-Metylaminometylbenzotiazol (B)
Zahrievaním sa udržuje A (115 g, 0,62 mol) a 580 ml vodného 40% roztoku metylamínu na teplote 60°C v autokláve po dobu 18 hodín. Reakčné prostredie sa skoncentruje a zbytok sa čistí na stĺpci oxidu kremičitého (7/3 petroleuméter/ dichlórmetán), čím sa získa 96 g (87% teórie) oranžovo zafarbeného oleja.
3H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ: 8,03 až 7,39, m, 4H, aromatický H; 4,24, s, 1H, CH2; 2,61, s, 3H, CH3.
Stupeň 3
2-(Aminoiminometyl(metylamíno)metyl)benzotiazolhydrochlórid
Pridá sa po častiach 55,7 g (0, 449 mol) aminoiminometylsulfonovej kyseliny do roztoku obsahujúceho dimetylformamid (400 ml) a B (80g, 0,449 mol) ochladeného na teplotu 5°C pri udržovaní teploty pod 5°C. Reakčná zmes sa mieša po dobu 48 hodín, reakčné prostredie sa ochladí na teplotu 5°C a pridá sa 75 ml (0,9 mol) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Mieša sa po dobu jednej hodiny, roztok sa skoncentruje a olej, ktorý zostal, sa vyberie do acetonitrilu. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje pri odsávaní a prekryštalizuje sa z vody, čím sa získa 40 g (35% teórie) bielej pevnej látky o teplote topenia 203 až 205°C.
XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ: 8,32, d, 1H, aromatický H; 8,25 až 7,40, m, 8H, aromatický H; NH a HCL; 5,20, s, 2H, CH2; 3,10, s, 3H, NCH3.
13C NMR (DMSO-dg, 50 MHz): δ: 168,32; 159, 08; 154,12; 136,33;
kvarterný C; 128,20; 127,27; 124,30 a 124,15, aromatický CH;
53,19, CH2; 38,88, NCH3 .
Príklad 2
Príprava 2-(aminoiminometylamíno)metylbenzimidazolhydrochlóridu
Stupeň 1
2-Aminometylbenzimidazol (C)
Roztok 2-aminoanilínu (27 g, 0,25 mol), glycínu (27,7 gm 0,37 mol) a 250 ml 5,5M kyseliny chlorovodíkovej sa varí pod spätným chladičom po dobu 30 hodín a potom sa uloží do chladničky na 24 hodín. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje pri odsávaní a vyberie sa do 4 00 ml metanolu a spracuje sa aktívnym uhlím. Zmes sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 22 g (49% teórie) bielej pevnej látky o teplote topenia 81 až 83°C.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ: 7,40 až 6,90, m, 4H, aromatický H; 3,70, s, 2H, CH2.
Stupeň 2
2-(Aminoiminometylamíno)metylbenzimidazolhydrochlórid
Roztok C (15 g, 0,101 mol), 1-(amínoiminometyl)pyrazolhydrochlóridu (15 g, 0,102 mol) a 50 ml dioxánu sa varí pod spätným chladičom o dobru 18 hodín, a hneď sa odparí do sucha. Surový produkt sa vyberie do metanolu (300 ml) a spracuje sa aktívnym uhlím. Po filtrácii a skoncentrovaní sa zbytok vyberie do minimálneho množstva vody a nerozpustený materiál sa odfiltruje. Roztok sa suší vymrazovaním, čím sa získa 14 g
(62% teórie) bielej pevnej látky o teplote topenia 171 až
173°C.
XH NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ: 8,20 až 7,10, m, 8H, aromatický
H; N a HCI; 4,60, S, 2H, CH2.
13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ: 158,56; 151,26; 138,98; kvarterný C; 122,88; 115,76; aromatický CH; 40,32,CH2.
Príklad 3
Príprava 2-(aminoiminometylamíno)metylindansulfátu
Stupeň 1
2-Metylkarboxyindan (D)
Roztok a, ď-dibróm-o-xylénu (203,51 g, 0,77 mol) v 1,5 1 éteru sa pridá do roztoku dietylmalonátu (127 g, 0,79 mol), metoxidu sodného (314 ml, 1,7 mol), etanolu (100 ml) a éteru (500 ml) . Zmes sa varí pod spätným chladičom po dobu piatich hodních, sfiltruje sa a nakoniec sa skoncentruje. Zbytok sa vyberie do 500 ml vody. Pridá sa 173 g hydroxidu draselného a zmes sa varí pod spätným chladičom po dobu 18 hodín. Reakčná zmes sa vleje do roztoku kyseliny chlorovodíkovej, vytvorená zrazenina sa odfiltruje pri odsávaní a vysuší sa. Získaná pevná látka sa udržuje na teplote 200°C po dobu 20 minút a nová získaná pevná látka sa prekyštalizuje zo 400 ml heptanu. Získané kryštály sa vyberú do 400 ml metanolu. Pridá sa päť kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej, zmes sa varí pod spätným chladičom po dobu štyroch hodín a skoncentruje sa. Zbytok sa rozpustí v 600 ml éteru. Éterová fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa, čím sa získa 73,6 g (54% teórie) číreho olej a.
XH NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ: 6,96 m, 4H,
S,3H, CH3; 3,11, m, 1H, CH; 2,91, m, 4H, CH2 .
aromatický H; 3,43,
Stupeň 2
2-Karboxamidindan (E)
Zavedie sa D (102,1 g, 0,58 mol) a 500 ml koncentrovaného roztoku amoniaku do autokláva a zmes sa udržuje na teplote 80°C po dobu 18 hodín. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje pri odsávaní a premyje sa vodou, čím sa získa 63,4 g (68% teórie) produktu o teplote topenia 181 až 183°C.
NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ: 7,39, s, 1H, NH; 7,11, m, 4H, aromatický H; 6,85 s, 1H, NH; 3012 až 2,97m nm 5H, CH2 a CH.
Stupeň 3
2-Amínometylindand (F)
Roztok E (63 g, 0,391 mol) v tetrahydrofuránu (1,5 1) sa pridá po kvapkách do suspenzie litiumaluminiumhydridu (74,15 g, 1,95 mol) v tetrahydrofuránu (300 ml) ochladeného pri použití kúpeľa systému cardice/acetón a zmes sa varí pod spätným chladičom po dobu dvoch hodín. Reakčné prostredie sa neutralizuje (75 m vody, 75 ml 5M roztoku hydroxidu sodného a 225 ml vody) a sfiltruje sa. Odstránením rozpúšťadla sa získa olej (56,9 g, 99% teórie), ktorý ochotne vytvorí karbonát.
’Ή NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ: 6,95, m, 4H, aromatický H; 2,90 až 2,14, m, 7H, 3CH2 a CH; 1,63, s, 2H, NH2.
Stupeň 4
-(Amínoiminomtylamíno)metylindansulfát
Zmes F (20,63 g, 0,140 mol), sulfátu S-metylisotiomočoviny (19,5 g, 0,07 mol) a 10 ml vody sa udržuje na teplote 90°C po dobu 30 minút (do konca vývoja metantiolového plynu). Surový produkt sa prekryštalizuje zo zmesi voda/etanol, čím sa' získa
12,7 g, (38% teórie) bielej pevnej látky o teplote topenia 231 až 233°C.
TH NMR (DMSO-ds, 200 MHz): δ: 7,05, m, 4H, aromatický H; 2,95, m, 2H, CH2; 2,40, m, 2CH2 a CH.
13C NMR (DMS0-d6, 200 MHz): δ: 157,07; 142, 57; kvarterný C;
126,59; 124,83, aromatický CH; 45,28; CH2N; 38,74, CH; 36,57,
2CH2.
Príklad 4
Príprava 2-(amínoiminomtylamíno)metylbenzotiofenfhydrochlóridu
Stupeň 1
2-Karboxyetylbenzotiofén (G)
Etyl-2-merkaptoacetát sa pridá do roztoku dimetylformamidu (800 ml), 2-nitrobenzaldehydu (73g, 0,48 mol) a uhličitanu draselného (80g, 0,57 mol), ochladeného na teplotu 0°C pri udržovaní teploty 0°C. Mieša sa po dobru 24 hodín, zmes sa vleje do 2 1 vody a vodná fáza sa extrahuje éterom. Éterová fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje sa. Získaný surový produkt sa čistí na stĺpci oxidu hlinitého (petroleuméter), čím sa získa 34 g (35% teórie) žltého oleja.
XH NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ: 8,04, s, 1H, CH; 7,90, m, 2H, aromatický CH; 7,35, m, 2H, aromatický H; 4,20, q, 2H, CH2;
1,93 t, 3H, CH3.
Stupeň 2
2-Karboxamidbenzotiofén (H)
Udržuje sa G (34 g, 0,165 mol), koncentrovaný' vodný amoniak (120 ml) a etanol (50 ml) na teplote 80°C v autokláve po dobru24 hodín. Roztok sa skoncentruje a surový produkt, sa trituruje s izopropyléterom a premyje sa pentanom, - čím sa
získa 211°C. 26 g (89% teórie) produktu o teplote topenia 209 až
1H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) : δ: 8,59, s, 1H, NH; 8,32, s, 1H, CH;
8,15, m, 2H, aromatický H; 7,89, S, 1H, NH; 7,64, m, 2H,
aromatický H.
Stupeň 3
2-Amínometylbenzotiofén (I)
Suspenzia H (26 g, 0,146 mol) v tetrahydrofuranu (500 ml) sa vnesie do suspenzie lítiumalumíniumhydridu (33,5 g, 0,88 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml) a zmes sa varí pod spätným chladičom po dobu šiestich hodí. Reakčné prostredie sa ochladí na teplotu 0°C a nadbytok lítiumalumíniumhydridu sa rozruší (3 3 ml vody, 33 ml 5 molárneho roztoku hydroxidu sodného a 99 ml vody). Po filtrácii a skoncentrovaní sa surový produkt čistí na stĺpci oxidu kremičitého (dichlórmetán a následne systém 4/1 dichlórmetan/metanol), čím sa získa 13 g (56% teórie) oleja.
NMR (DMSO-dg, 200 MHz) : δ: 7,65, m, 2H, aromatický H; 7,12,
m, 2H, aromatický H; 7,08, s, 1H, CH; 5,46 , m, 2H, NH2; 4,60,
d, 2H, ch2.
Stupeň 4
- (Amínoiminometylamíno) metylbenzot iofénhydrochlórid
Roztok I (11 g, 0,167 mol), 1-(amínoiminometyl)pyrazolhydrochloridu (9,8 g, 0,067 mol) a í zopropranolu (50 ml) sa varí pod spätným chladičom po dobu 24 hodín. Reakčná zimes sa skoncentruje a pevná látka sa prekryštalizuje z vody, čím sa získa 7 g (41% teórie) produktu o teplote topenia 163· až 165°C.
2H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ: 8,44 až 7,26, m, 9H, aromatický H; a zameniteľný H; 4,70 d, 2H, CH2.
13C NMR (DMSO-dg, 200 MHz): δ: 157,56; 141,73; 139, 49; 139,36, kvarterný C; 124,90; 124,76; 123,88; 122,88; 122,68;
aromatický CH; 40,28, CH2N.
V nasledujúcej tabulke I sú zhrnuté vzorce a charakteristiky zlúčenín obecného vzorca I (výrazom „quaternary sa vždy mieni kvarterný a výrazom „aromatic aromatický).
Tabuľka I
,Zlúčení : l 'na Štruktúra t.t. cc I „ s ! C NMR 50 MHz ô com ; (Kófler) | !
i ! i i 1 ΓΤ>-Λ - h3c nh2 i I i 203-205 (hydrochlorid ) (DMSO-ds) I i 168.32, 159J08, 154.12, / ' 136.33, quaternary C 128,20, 127,27, 124,30 a; 124.15, aromatic CH 53^9, CH2 38,88, NCH3
2 H íl T Z> K N H N—8 H \h2 171-173 (hydrochlorid ) (DMSO-d5) 158y56, 151,26, 138,98, quaternary C 122,88, 115,76, 1 aromatic CH 40.32, CH2
3 (X>v4ih h~nh2 231-233 (sulfát ) (DMSO-d6) 157,07, 142.57, 1 · 1 quaternary C 126.59, 124,83, aromatic CH 45,28, CH2N 38,74, CH 36,57, 2CH2
4 H \1L, nh2 163-165 (hydrochlorid .) (DMSO-dE) 157 56, 141.73, 139^49, 139,36, quaternary C 124,90, 124.76, 123.88, 122,88, 122.68, aromatic CH 40,28, CH2
i : XX —\ /znh n-JZ H NH, i( 1 96-198 (hycrochioríd ) 1H, D2O) | 3.20-7.50, m, 4H, · '. u í ä rc mati c H ! 5,00, s, 2H, CH, j
} i 1 1 t 1 i 5 H í X /)—\ //;H h3c nh2 253-255 (hydrochiorid ) (1H, D2O) ‘ 7.80-7 25, m, 4H, ·( aromatic H í 1 4790, s, 2H, CH2 j 3,20, s, 3H,NCH3 j
7 H CO~Vf HX rozklad >130 (karbonáte) (DMSO-d6) 160,90, 157.71,136,73, 135.58, 128.08, quaternary C 121,37, 120,16, 119.p0, 11159, 100,08, aromatic CH 38.51, CHZ
8 qXa,-/h H \|U nh2 189-191 / (hemisuifat .) (DMSO-ds) 157,68, 151.74, 127.89, / t / ’ quaternary C 127 40,124,66, 117,33, 108,75, aromatic CH 57^99, CHN 46.50, ch2n 33,55, CHZ
9 CQaT h\h2 139-141 / (karbonát ,·) (DMSO-ds) 159.10,126,84, quaternary C 128^27,125.57, 120.84, 109,49, aromatic CH 81,04, CHO 44,87, CH2N 32,56, CH2 , j
10 COat H nh2 187-189' Z (karbonát ) (DMSO-ds) 160,88, 139,93, 138 91, quaternary C
CH, 1 3 O
K,C.
NH
NH,
191 -1 93 (sulíát')
233-235 (sulfát.)
213-215 (sulíát;)
127,83, 125,53, 124,72, 122,31, aromatic CH 48,46, CHS 45,54, CH2N 38.97, CH2 (DMSO-dô)
157.54, 148,1 1, 134,07, quaternary C 108.80, aromatic CH 55.89, CH3O 45.77, CH2N 39.22, CH 36.76, CH2
I c (DMSO-d5)
157.33, 153,86, 136,64, 133.10, 127,45, quaternary C 111,38, 110,51, 102,24, 100,20, aromatic CH 55.66, CH3O 30,00, CH2N (DMSO-ds)
162,77, 158.79, 141.39, 137,09,133,67, quaternary C 117^47, 116,40, 107,18, 105.15, aromatic CH 60(.81, OCH3 43,84, CH2N
181-183 (hydrochlorid ;) (DMSO-d6)
157.80, 148,00, 134,80, 127.00, quaternary C
11.02, 109.50, 104.80, ( ' / 100,30, aromatic CH
37.72, CH, /
30.28, CH3
h CZ I O N—Ψ H X 244-247 (suíŕai. ) (DMSO-de) 157,75, 154,49, 128,33, quaíarnary C j 124,45, 123,23, 121,48, ! 111.35, 1C4.33, aromaíic Cn * 33.92, CK2
16 h3c nh2 209-211 (hydrochlorid ·) (DMSO-d5) 157,31, 144.40, 143.51, auaternary C 128,22, 126.65, 124,80, 124,04, 120,95, aromatic CH 50,45, 40,33, CH2 36,75, CH3
17 ! H \h2 >250 (sulfát. ) (TFA) 158.30, 154,00, 149,00, 139,00, quatsrnary C 114.5, aromatic CH 47^6,37,12, CH2 40.30, CH /
Pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu dokladajú výsledky farmakologických štúdií.
Štúdie antidiabetického pôsobenia u krýs NOSTZ
Orálne antidiabetícké pôsobenie zlúčenín obecného vzorca I sa zisťuje na experimentálnom modelu diabetu nezávislého na inzulínu vyvolaného u krýs podaním streptozotocínu. Model diabetu nezávislého na inzulíne u krýs sa získa neonatálnou injekciou (v deň narodenia) streptozotocínu krysám.
Použité krysy sú staré osem týždňov. Krysy sa prechovávajú od narodenia až do dňa testu klietke pri regulovanej teplote v rozmedzí 21 až 22°C a podrobujú sa stálemu režimu osvetlenia (od 7 hodín doobeda do 7 hodiny poobede) a tmy (od 7 hodiny poobede do 7 hodín doobeda). Potravou je udržovacia diéta a voda „ad libitum s výnimkou postu dve hodiny pred testom, keď je potrava odstránená (postabsorptívny stav). Krysám sa podáva orálne testovaný produkt jeden deň (Dl) alebo po dobu štyroch dní (D4) . Dve hodiny po poslednom podaní produktu a 3 0 minút potom sa krysy anestetizujú pentobarbitalom sodným (NembutalR) a z konca chvostu sa odoberie 300 μΐ vzorky krvi.
Výsledky získané sú zhromaždené v tabulke II. tieto výsledky dokladajú vplyv zlúčeniny obecného vzorca I na zníženie glykémie u diabetických krýs. Tieto výsledky sú vyjadrené ako zmena percenta glykémie dňa Dl a D4 (počet dní liečby) v porovnaní DO (pred liečbou).
Tabuľka II
Zlúčenina 20 mg/kg/deň 200 mg/kg/deň
Dl D4 Dl D4
1 + 5 -4 -9 -23
2 -17 -13 -10 -25
3 + 2 -10 -14 -29
5 -18 -3 -30 -26
6 +3 0 -6 -16
7 -5 -9 -19 -28
8 -7 -12 -10 -9
10 -3 -5 -21 -25
11 -1 -8 -8 -14
12 -22 -26
13 -16 -26
15 -23 -28 -29 -31
Priemyslová využiteľnosť
Derivát biguanidu a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty pre výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie patológií spojených s hyperglykémiou, ako je diabet.
7*? ^2^/-200¾

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát bicyklického guanidínu obecného vzorca I kde znamená
    A skupinu benzenovú alebo pyridínovú, ktoré sú poprípade substituované jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahrňujúceho rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylóvú s 1 až
    20 atómmi uhlíku, skupinu OR2, kde znamená R2
    - atóm vodíka,
    - rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylóvú s 1 až 5 atómmi uhlíka
    - skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo
    - skupinu benzylovú,
    - skupinu NR3R4, kde znamená R3 a R4 na sebe nezávisle atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylóvú s 1 až 20 atómmi uhlíka, skupinu benzylovú, skupinu acetylovú, skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo alebo R3 a R4 spolu dohromady trojčlennú až osemčlennú cyklickú skupinu dusíka, zahrňujúcu , atóm
    - skupinu SR5, kde znamená R5 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo skupinu benzylovú, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CO2R6, kde znamená R6 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až
  2. 5 atómmi uhlíka, skupinu trifluórmetylovú,
    X skupinu -CH=, -CH2-, -N= alebo -NH-,
    Y skupinu -CH2-, atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NR7, kde znamená R7 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka, skupinu benzylovú, skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo skupinu CH2CO2H,
    R1 - atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka alebo skupinu benzylovú, s výnimkou zlúčenín obecného vzorca I, (a) kde znamená A skupinu benzénovú, X skupinu -CH= alebo -CH2-, Y atóm kyslíka a R1 atóm vodíka, (e) kde znamená A skupinu benzénovú substituovanú v polohe 5bicyklu atómom halogénu, X skupinu -CH=, Y atóm síry a R1 atóm vodíka, (f) kde znamená A nesubstituovaná skupinu benzénovú, X skupinu —CH2-, R1 atóm vodíka alebo rozvetvenú alebo nerozvetvená skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka, Y skupinu - NR7, kde znamená R7 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka alebo skupinu benzylovú, (g) kde znamená A nesubstituovaná skupinu benzénovú, X skupinu -CH=, R1 atóm vodíka, Y skupinu -NR7, kde znamená R7 skupinu etylovú, a ich tautomerné, enantiomerné, diastereoizomerné a epimerné formy, ich solváty a farmaceutický prijatelné soli.
    2 . Derivát bicyklického guanidínu obecného vzorca I podlá nároku 1, kde znamená alkyl skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka. 3 . Derivát bicyklického guanidínu obecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, kde znamená A poprípade substituovanú
    benzénovú skupinu.
    4 . Derivát bicyklického guanidínu obecného vzorca I podlá nároku 1 až 3, kde znamená Y skupinu -CH2-, atóm síry alebo skupinu - NR7. 5 . Derivát bicyklického guanidínu obecného vzorca I podlá
    nároku 4, kde znamená Y atóm síry a A skupinu benzénovú monosubstituovanú v inej polohe než 5'bicyklu alebo skupinu benzénovú substituovanú aspoň dvomi substituentmi.
  3. 6. Derivát bicyklického guanidínu obecného vzorca I podlá nároku 4, kde znamená Y skupinu -NR7 a A substituovanú benzénovú skupinu.
  4. 7. Derivát bicyklického guanidínu obecného vzorca I podľa nároku 1 až 3, kde znamená Y atóm kyslíka, X skupinu -CH= alebo -CH2, a A substituovanú benzénovú skupinu.
  5. 8. Derivát bicyklického guanidínu obecného vzorca I podľa nároku 1 až 3, kde znamená Y atóm kyslíka a X -N= alebo skupinu -NH-.
  6. 9. Spôsob prípravy derivátu bicyklického guanidínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina obecného vzorca II kde A, X, Y a Rlll majú v nároku 1 reagovať s guanidylačným činidlom.
    uvedený význam, necháva
  7. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 až 8.
  8. 11. Použitie derivátov bicyklického guanidínu obecného vzorca kde znamená
    A skupinu benzénovú alebo pyridínovú, ktoré sú poprípade substituované jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahrňujúceho rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až
    20 atómmi uhlíku, skupinu OR2, kde znamená R2
    - atóm vodíka,
    - rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka
    - skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo
    - skupinu benzylovú, skupinu NR3R4, kde znamená R3 a R4 na sebe nezávisle atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 20 atómmi uhlíka, skupinu benzylovú, skupinu acetylovú, skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo
    alebo R3 a R4 spolu dohromady troj člennú až osemčlennú cyklickú skupinu zahrňujúcu atóm dusíka, skupinu SR5, kde znamená R5 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až
    5 atómmi uhlíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo skupinu benzylovú, atóm halogénu, kyano s kup i nu, nitroskupinu, skupinu CO2R6, kde znamená R6 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až
    5 atómmi uhlíka, skupinu trifluórmetylovú,
    X skupinu -CH=, -CH2-, -N= alebo -NH-,
    Y skupinu -CH2-, atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NR7, kde znamená R7 atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka, skupinu benzylovú, skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómmi uhlíka alebo skupinu CH2CO2H,
    R1 - atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú skupinu alkylovú s 1 až 5 atómmi uhlíka alebo skupinu benzylovú, a ich tautomérnych, enantiomérnych, diastereoizomérnych a epimérnych foriem, ich solvátov a farmaceutický prijatelných solí pre výrobu liečiv pre ošetrovanie patológií súvisiacich so syndrómom inzulínovej rezistencie.
  9. 12. Použitie podlá nároku 11, pričom patológiou je diabet.
  10. 13. Použitie podlá nároku 11, pričom patológiou je dyslipidémia.
  11. 14. Použitie podlá nároku 11, pričom patológiou je obezita.
  12. 15. Použitie podľa nároku 14, pričom patológiou je ateroskleróza, retinopatia a neuropatia.
SK1281-2003A 2001-03-21 2002-02-27 Derivát bicyklického quanidínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK12812003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0103843A FR2822463B1 (fr) 2001-03-21 2001-03-21 Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique
PCT/EP2002/002094 WO2002076963A1 (en) 2001-03-21 2002-02-27 Bicyclic guanidine derivatives and therapeutic uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12812003A3 true SK12812003A3 (sk) 2004-02-03

Family

ID=8861404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1281-2003A SK12812003A3 (sk) 2001-03-21 2002-02-27 Derivát bicyklického quanidínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7491733B2 (sk)
EP (1) EP1370542B1 (sk)
JP (1) JP2004525146A (sk)
KR (1) KR20030086312A (sk)
CN (1) CN1229362C (sk)
AR (1) AR035698A1 (sk)
AU (1) AU2002254911B2 (sk)
BR (1) BR0208109A (sk)
CA (1) CA2441331C (sk)
CZ (1) CZ20032765A3 (sk)
EE (1) EE200300454A (sk)
ES (1) ES2518315T3 (sk)
FR (1) FR2822463B1 (sk)
HK (1) HK1061562A1 (sk)
HU (1) HUP0303612A3 (sk)
IL (1) IL158001A0 (sk)
MX (1) MXPA03008393A (sk)
NO (1) NO20034172D0 (sk)
PL (1) PL362657A1 (sk)
RU (1) RU2282622C2 (sk)
SK (1) SK12812003A3 (sk)
WO (1) WO2002076963A1 (sk)
ZA (1) ZA200308145B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4989477B2 (ja) 2004-09-03 2012-08-01 ユーハン・コーポレイション ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体及びその製造方法
DE102005034269A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-25 Lanxess Deutschland Gmbh Halogenfreie, flammwidrige Polyurethanschaumstoffe
WO2008005910A2 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
CA2812608C (en) 2010-10-06 2020-07-14 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
RU2711098C1 (ru) * 2019-04-15 2020-01-15 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный Ростовский аграрный научный центр" (ФГБНУ ФРАНЦ) Производные нитропиридина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью
CN113967210A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种干扰整合素β3/Src相互作用的化合物的用途
CN113968855A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 中国科学院上海药物研究所 一种治疗血栓性疾病的化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3428653A (en) * 1965-06-28 1969-02-18 Sterling Drug Inc 3-indolylmethylguanidine
GB1148214A (en) * 1965-11-26 1969-04-10 Ward Blenkinsop & Co Ltd Heterocyclic guanidine derivatives
US3855242A (en) * 1967-12-15 1974-12-17 Aspro Nicholas Ltd Benzo{8 b{9 thienyl-alkyl-guanidines
US3700697A (en) * 1968-04-22 1972-10-24 Sterling Drug Inc (2,3-dihydro-2-benzofuranylmethyl) guanidines and their preparation
DE2739723A1 (de) 1977-09-03 1979-03-08 Merck Patent Gmbh 2-guanidinomethyl-indoline und verfahren zu ihrer herstellung
CA2011899A1 (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Masaaki Toda Benzopyran derivatives
AU6977391A (en) 1989-12-11 1991-07-18 American Home Products Corporation N-heteroaralkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class iii antiarrhythmic activity
JPH07503970A (ja) 1992-02-19 1995-04-27 ジ・アップジョン・カンパニー ＣＮＳ活性を有する３−置換イミダゾ（１，５−ａ）−キノキサリン類およびキナゾリン類
SE9301912D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra Process for the production of aminoalkylguandines
CA2150345A1 (en) 1993-09-28 1995-04-06 Makoto Komatsu Quinoxaline derivative as antidiabetic agent
CA2193966A1 (en) 1994-06-29 1996-01-11 Fadia El-Fehail Ali Vitronectin receptor antagonists
US5955495A (en) 1996-05-03 1999-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating diseases of the CNS
US6072075A (en) 1997-05-22 2000-06-06 The Regents Of The University Of California Guanidinylation reagents

Also Published As

Publication number Publication date
NO20034172L (no) 2003-09-19
HK1061562A1 (en) 2004-09-24
CA2441331A1 (en) 2002-10-03
EE200300454A (et) 2003-12-15
ZA200308145B (en) 2005-01-20
FR2822463B1 (fr) 2004-07-30
KR20030086312A (ko) 2003-11-07
IL158001A0 (en) 2004-03-28
HUP0303612A2 (hu) 2004-03-01
PL362657A1 (en) 2004-11-02
ES2518315T3 (es) 2014-11-05
NO20034172D0 (no) 2003-09-19
US7491733B2 (en) 2009-02-17
CN1229362C (zh) 2005-11-30
CN1498214A (zh) 2004-05-19
FR2822463A1 (fr) 2002-09-27
EP1370542A1 (en) 2003-12-17
MXPA03008393A (es) 2004-01-29
RU2282622C2 (ru) 2006-08-27
BR0208109A (pt) 2004-03-02
AU2002254911B2 (en) 2007-09-06
WO2002076963A1 (en) 2002-10-03
CZ20032765A3 (cs) 2004-01-14
AR035698A1 (es) 2004-06-23
HUP0303612A3 (en) 2005-02-28
US20040122040A1 (en) 2004-06-24
CA2441331C (en) 2010-10-05
JP2004525146A (ja) 2004-08-19
EP1370542B1 (en) 2014-08-20
RU2003130062A (ru) 2005-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU747663B2 (en) Arylsulfonanilide ureas
RU2434855C2 (ru) Новые производные имидазола, их получение и использование в качестве лекарственных средств
SK287647B6 (sk) Amínované deriváty dihydro-1,3,5-triazínu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich terapeutické použitie
KR20010108444A (ko) 신규한 리포산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 제약 조성물
HU201336B (en) Process for production of a synthetic derivatives of distamicine and medical compositions containing them
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
NZ243959A (en) Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH0741461A (ja) スルホン酸エステル誘導体
SK12812003A3 (sk) Derivát bicyklického quanidínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
JPH0226629B2 (sk)
AU2006318238A1 (en) New pleuromutilin derivative and its use
US3560566A (en) Diphenyl-ureas,-thioureas,-guanidines and -parabanic acids
JP2003532703A (ja) 新規アミノ酸誘導体及びその医薬としての使用
CZ20023105A3 (cs) Nové heterocyklické nebo benzenové deriváty kyseliny lipoové, jejich příprava a jejich použití jako léčiv
AU2002254911A1 (en) Bicyclic guanidine derivatives and therapeutics uses thereof
AU2006212209B2 (en) [1,2,4]-dithiazoli(di)ne derivatives, inducers of gluthathione-S-transferase and NADPH quinone oxido-reductase, for prophylaxis and treatment of adverse conditions associated with cytotoxicity in general and apoptosis in particular
US6518458B1 (en) (Aminoiminomethyl) amino) alkane-carboxamides and their applications in therapy
PL100615B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu
US3352878A (en) Certain pyridylmethyl guanidine derivatives
UA56206C2 (uk) Похідні 4-(1-піперазиніл)бензойної кислоти, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
AU595134B2 (en) Amine derivative and its salt, process for producing the same, and anti-ulcer agent containing the same
RU2233840C2 (ru) Новые производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция
KR790001260B1 (ko) 크산틴 유도체의 제조방법
SK286055B6 (sk) Indenoindolónové zlúčeniny, spôsob ich prípravy afarmaceutické kompozície s ich obsahom

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application