KR20150013728A

KR20150013728A - 신규한 1,3-벤즈옥사졸-2(3h)-온 및 이것의 약제 및 화장료로서의 용도

Info

Publication number: KR20150013728A
Application number: KR1020147034448A
Authority: KR
Inventors: 미카엘 죠에베르트; 우리치 크니; 크리스토프 아벨스
Original assignee: 독토르. 아우구스트 볼프 게엠베하 운트 코. 카게 아르쯔네이미텔
Priority date: 2012-05-21
Filing date: 2013-05-21
Publication date: 2015-02-05
Also published as: AU2013265720A1; CN104520279A; CA2871255A1; BR112014029057A2; AU2013265720B2; JP2015517538A; EP2852581B1; US9199948B2; WO2013174508A1; JP6125619B2; SG11201407566VA; PL2852581T3; US20150111935A1; MX2014014093A; NZ701291A; KR102054662B1; MX343073B; HUE029645T2; EP2852581A1; CA2871255C

Abstract

본 발명은 새로운 부류의 1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온 및 이것의 약제, 바람직하게는 외피용 약제, 및 화장료로서의 용도에 관한 것이다. 이 신규한 화합물은 환자에 있어서 염증, 자극, 가려움증, 소양증, 통증, 부종, 및/또는 알레르기 반응을 야기하는 또는 알레르기성 상태들을 치료 및/또는 예방하는데 특히 유용하다. 보통, 이것은 상기 화합물 및 약학적 및/또는 미용적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 또는 화장용 조성물의 형태로 피부 또는 점막에 국부적으로 도포된다.

Description

신규한 1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온 및 이것의 약제 및 화장료로서의 용도{NOVEL 1,3-BENZOXAZOL-2(3H)-ONES AND THEIR USE AS MEDICAMENTS AND COSMETICS}

본 발명은 새로운 부류의 1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온 및 이것의 약제, 바람직하게는 외피용 약제(dermatologic agent), 및 화장료로서의 용도에 관한 것이다. 이 신규한 화합물은 엔도카나비노이드(endocannabinoid)계를 타겟으로 한 것으로서, 환자에 있어서 염증(inflammation), 자극(irritation), 가려움증(itching), 소양증(pruritus), 통증(pain), 부종(oedema), 및/또는 알레르기 반응을 야기하는 또는 알레르기성(pro-allergic or allergic) 상태들을 치료 및/또는 예방하는데 특히 유용하다. 보통, 이것은 상기 화합물 및 약학적 및/또는 미용적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 또는 화장용 조성물의 형태로 포유동물의 피부 또는 점막에 국부적으로 도포된다.

엔도카나비노이드계(ECS)는 카나비노이드 수용체(CB₁ 및 CB₂, TRPV1 및 잠재적으로 GPR55도 가능), 아라키돈산(arachidonic acid)으로부터 유도된 리간드, 및 이들의 조절효소(regulatory enzymes)를 포함한다. 말초조직에서 엔도카나비노이드계의 중요성은 수많은 최근 연구들(Di Marzo V. Targeting the endocannabinoid system: to enhance or reduce ? Nat Rev Drug Discov. 2008 May; 7(5):438-55)에서 증명되고 있다. 말초 엔도카나비노이드계의 활성화는 소염 및 면역억제 효과와 종종 연관되는 반면에, 피부에서의 ECS 역할은 더 복잡하다. CB₂ 수용체 활성화는 부분적으로 진통제로 작용하는 엔돌핀을 촉발시키는 것으로 나타났다(Ibrahim MM, Porreca F, Lai J, Albrecht PJ, Rice FL, Khodorova A, Davar G, Makriyannis A, Vanderah TW, Mata HP, Malan TP Jr. CB2 cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating peripheral release of endogenous opioids . Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Feb 22;102(8):3093-8). CB 제거 생쥐(CB knockout mice)에 대한 연구에서, ECS 및 CB₁ 수용체가 알레르기성 접촉성 피부염의 발병을 억제할 수 있다는 것이 관찰되었다(Karsak M, Gaffal E, Date R, Wang-Eckhardt L, Rehnelt J, Petrosino S, Starowicz K, Steuder R, Schlicker E, Cravatt B, Mechoulam R, Buettner R, Werner S, Di Marzo V, Tuting T, Zimmer A. Attenuation of allergic contact dermatitis through the endocannabinoid system . Science. 2007 Jun 8;316(5830):1494-7). 흥미롭게도, 이 연구에서, 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)를 통한 아난다미드(anandamide)의 분해를 억제하는 억제제가 상이한 형태의 피부염들을 치료하는데 있어서 훌륭한 치료 전략이 될 수 있는 것으로 나타났다. 종합적으로, 엔도카나비노이드계가 피부에 존재하고, CB₁ 및 CB₂ 수용체들 모두가 각질세포(keratinocytes) 및 섬유아세포(fibroblasts)에서 검출되었으며, 엔도카나비노이드가 피부에 방출되는데 이것은 염증에 수반되는 많은 신호들을 조절하는 것으로 보인다. 아난다미드는 강한 소염 및 항알레르기 효과를 발휘한다(Leonti M, Casu L, Raduner S, Cottiglia F, Floris C, Altmann KH, Gertsch J. Falcarinol is a covalent cannabinoid CB₁ receptor antagonists and induces pro-allergic effects in skin. Biochem. Pharmacol. 2010, 79: 1815-1826). 더욱이, 아난다미드 재흡수 억제제(anandamide reuptake inhibitors)는 말초 신경병성 통증을 포함하는 많은 유익한 효과를 발휘하는 것으로 나타났다(Yates M L, Baker EL. Inactivation and Biotransformation of the endogenous cannabinoids anandamide and 2-arachidonoyl glycerol. Mol. Pharmacol. 2009, 76: 11-17). 그러나, 아직까지 그 근원적 메카니즘이 완전히 파악되지는 않고 있으며, 해결되어야 할 많은 질문들이 여전히 남아있다.

WO2010/136221는 도데카-2E,4E-디엔 아미드(dodeca-2E,4E-diene amides) 및 이것의 약제 및 화장료로서의 용도를 개시하고 있다.

따라서, 피부 질환의 치료 및 예방에 적합하고 활성적이라는 사실은 물론이고 본 발명에서 청구되는 부류의 1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온 자체도 선행기술에 개시되어 있지 않다.

또한, 많은 수의 외피용 약제들 및 제제들이 임의의 종류의 피부 질환 치료용으로 선행기술에 공지되어 있다고 하더라도, 더 효과적이고 심지어는 더 적은 도포량만 요구하며 바람직하지 않은 부작용이 더 적은 신규한 활성제가 여전히 강하게 요구되고 있다.

따라서, 본 발명의 근원적 목적은 약제로서 적합한 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 염증, 자극, 가려움증, 소양증, 통증, 부종, 및/또는 알레르기 반응을 야기하는 또는 알레르기성의 상태들 등(특히, 포유동물의 피부 및 점막의)을 포함하는 여러 상태들을 치료 및 예방하기 위한 외피용 약제로서 적합한 신규한 화합물로서, 더 효과적이고 심지어는 선행기술의 화합물에 비해 더 적은 양의 유효 성분만을 요구하며 바람직하지 않은 부작용이 더 적은 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

상술한 목적들이 놀랍게도 본 발명에 의해 해결되었다. 따라서, 본 발명은 아래의 화학식 (1)에 의한 특정 1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온에 관한 것이다.

화학식 (1)

화학식 (1)에 의한 상기 화합물은 같은 문제점에 대한 택일적 해결책들이며 당업자에게 자명하지 않다.

화학식 (1)에서 상기 잔기 R¹은 -(CH₂)_nN(R⁴)C(O)R⁵ 및 -C(O)NR⁴R⁶로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, R¹은 -(CH₂)_nN(R⁴)C(O)R⁵이다.

화학식 (1)에서 상기 잔기 R²은 수소; -C₁ _-6알킬(선택적으로, 할로겐, OH, OC_1-6알킬, OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것일 수 있음); -C₃ _-7사이클로알킬(선택적으로, 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것일 수 있음); -(C₃ _- ₇사이클로알킬)-C₁ _-6-알킬(선택적으로, 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것일 수 있음)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명에 의하면 상술한 선택적 치환기들이 바람직하기는 하지만,아래의 설명에서 언급될 다른 치환기들도 역시 본 발명에 따라 적합하다.

화학식 (1)에서 상기 잔기 R³은 수소, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 -CN으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

화학식 (1)에서 상기 잔기 R⁴은 수소 또는 C₁ _-6-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

화학식 (1)에서 상기 R⁵는 C₈ _- ₁₅알킬, C₈ _- ₁₅알케닐, C₈ _- ₁₅알키닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알킬, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알케닐, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 아릴을 포함하고 있는 작용기들 모두에 있어서, 아릴은 본 명세서의 아래에서 언급되는 치환기들 중 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

화학식 (1)에서 상기 잔기 R⁶는 C₉ _- ₁₆알킬, C₉ _- ₁₆알케닐, C₉ _- ₁₆알키닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알킬, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알케닐, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 아릴을 포함하고 있는 작용기들 모두에 있어서, 아릴은 본 명세서의 아래에서 언급되는 치환기들 중 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.

화학식 (1)에서 n은 0, 1, 또는 2이고, 바람직하게는 0 또는 1이며, 더욱 바람직하게는 0이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화합물은, 화학식 (1)에서, R¹은 -(CH₂)_nN(R⁴)C(O)R⁵이고(n은 0 또는 1, 바람직하게는 0임); R²은 수소이거나, 또는 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C₁ _- ₆알킬이고; R³은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소이고; R⁴은 수소이며; R⁵는 C₈ _- ₁₅알킬, C₈ _- ₁₅알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알킬, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알케닐로부터 선택된, 화합물이다. 이 정의들에 있어서, 아릴은 아래에서 언급되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화합물은, 화학식 (1)에서, R¹은 -C(O)NR⁴R⁶이고; R²은 수소이거나, 또는 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C₁ _- ₆알킬이고; R³은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소이고; R⁴은 수소이며; R⁶는 C₉ _- ₁₆알킬, C₉ _- ₁₆알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알킬, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알케닐로부터 선택되되, 아릴이 아래에서 언급되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, 화합물이다.

더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화합물은, 화학식 (1)에서, R¹은 -(CH₂)_nN(R⁴)C(O)R⁵이고(n은 0임); R²은 수소 또는 메틸이고; R³은 수소이고; R⁴은 수소이며; R⁵는 C₈ _- ₁₅알킬, C₈ _- ₁₅알케닐(알케닐이 1개, 2개, 또는 3개의 이중결합을 가짐), (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알킬, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알케닐(알케닐이 1개 또는 2개의 이중결합을 가짐)로부터 선택된, 화합물이다.

더더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화합물은, 화학식 (1)에서, R¹은 -C(O)NR⁴R⁶이고; R²은 수소 또는 메틸이고; R³은 수소이고; R⁴은 수소이며; R⁶는 C₉ _- ₁₆알킬, C₉ _- ₁₆알케닐(알케닐이 1개, 2개, 또는 3개의 이중결합을 가짐), (C_6-10아릴)-C₇ _- ₁₁알킬, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알케닐(알케닐이 1개 또는 2개의 이중결합을 가짐)로부터 선택된, 화합물이다.

더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화합물은, 화학식 (1)에서, R¹은 -(CH₂)_nN(R⁴)C(O)R⁵이고(n은 0임); R²은 수소 또는 메틸이고; R³은 수소이고, R⁴은 수소이며; R⁵는 C₈ _- ₁₂알킬, C₈ _- ₁₂알케닐(알케닐이 2개의 이중결합을 가짐), (C_6-10아릴)-C₆ _- ₈알킬, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₈알케닐(알케닐이 2개의 이중결합을 가짐)로부터 선택된, 화합물이다.

본 발명의 특히 바람직한 실시예에 있어서 화학식 (1)에 따른 화합물은, -(CH₂)_nN(R⁴)C(O)R⁵(n은 0임)인 R¹, 수소 또는 메틸인 R², 및 수소인 R³를 포함한다. 여기의 R¹의 정의에서, R⁴는 수소이고, R⁵는 C₈ _- ₁₂알킬, 불포화로서 (2E,4E)-디엔 모이어티(moiety)를 포함하는 C₈ _- ₁₂알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₈알킬, 및 알케닐기 내에 불포화로서 (2E,4E)-디엔 모이어티를 포함하는 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₈알케닐로부터 선택된다.

또한, 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화합물은, 화학식 (1)에서, R¹은 -C(O)NR⁴R⁶이고; R²은 수소 또는 메틸이고; R³은 수소이고; R⁴은 수소이며; R⁶는 C₉ _- ₁₃알킬, C₉ _- ₁₃알케닐(알케닐이 2개의 이중결합을 포함), (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₉알킬, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₉알케닐(알케닐이 2개의 이중결합을 포함)로부터 선택된, 화합물이다.

본 발명의 또 다른 특히 바람직한 실시예에 있어서, 화학식 (1)에 따른 상기 화합물은, -C(O)NR⁴R⁶인 R¹, 수소 또는 메틸인 R², 및 수소인 R³를 포함한다. 여기의 R¹의 정의에서, R⁴는 수소이고, R⁶는 C₉ _- ₁₃알킬, (2E,4E)-디엔 모이어티를 불포화로서 포함하는 C₉ _- ₁₃알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₉알킬, 및 알케닐기 내에 불포화로서 (2E,4E)-디엔 모이어티를 포함하는 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₉알케닐로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 상기 화합물의 약제, 바람직하게는 외피용 약제로서의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 염증(inflammation), 자극(irritation), 가려움증(itching), 소양증(pruritus), 통증(pain), 부종(oedema), 및/또는 알레르기 반응을 야기하는 또는 알레르기성(pro-allergic or allergic ) 상태들(특히, 포유동물의 피부 및/또는 점막의)의 치료 및/또는 예방에 효과적이다. 또한, 그 밖의 상태들로는 모발 성장[예를 들어, 탈모증(alopecia), 탈모(effluvium) 형태] 및 피지선 질환(sebaceous gland disorders)(예들 들어, 여드름, 지루), 양성 및 악성 피부종양(benign and malignant skin tumors), 과증식성 피부병(hyperproliferative skin diseases)(예를 들어, 건선), 모발 과도 성장(excessive hair growth)(예를 들어, 다모증), 상이한 형태들의 피부염(dermatitis), 건조 피부 상태(dry skin conditions), 및 전신성 경화증(systemic sclerosis)(피부 경화증)이 포함된다.

본 발명에 따라, 본 출원인은 화학식 (1)로 정의되는 신규한 1,3-벤즈옥사졸-2(H)-온을 개발하였으며, 이화합물이 그 친유성 특성 덕분에 화장료 및 약제(바람직하게는 외피용 약제)로서 효과적으로 사용될 수 있음을 놀랍게도 발견하였다. 치료된 상태들 및 질병들은 특히 염증, 가려움증, 소양증, 자극, 통증, 부종, 및/또는 알레르기 반응을 야기하는 또는 알레르기성 상태들이다. 상기 화합물은 상술한 상태들의 치료뿐만 아니라 예방에도 효과적인 것으로 나타났다. 상기 상태들은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간의 피부 및 점막의 염증성 반응 및 자극(예를 들어, UV 조사, 독성 물질, 및 일반적인 알레르기 유발 항원들과 같은 환경적 스트레스 및 영향들에 의해 야기되는)을 포함한다. 따라서, 상기 화합물은 상술한 여러 종류의 피부 및 점막 불편함을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 특히, 상기 화합물은 진통(analgesic) 및 항소양(anti-pruritic) 특성을 제공하는 것으로 나타났다.

어떠한 이론에도 얽매임 없이, 본 발명의 1,3-벤즈옥사졸-2(H)-온이 이러한 작용을 하는 것은 이것이 엔도카나비노이드계의 조절자로서 기능을 하기 때문이라고 본 출원인은 믿는다. 이 점에 있어서, 엔도카나비노이드 N-아라키도노일에탄올아미드(N-arachidonoylethanolamide)(아난다미드, AEA) 및 2-아라키도노일글리세롤(2-arachidonoylglycerol)(2-AG)이 G-단백질이 결합된 CB₁ 및 CB₂ 카나비노이드 수용체들에 바인드(bind)되는 것이 공지되어 있다. CB₁ 수용체는 주로(그러나, '오로지'는 아님) 신경세포에서 나타나고, CB₂ 수용체는 단핵백혈구(monocytes)[지라세포(splenocytes)], 대식세포(macrophages), B세포와 같은 면역세포에 주로 존재할 뿐만 아니라 성상세포(astroglial cells)에도 존재한다. 피부에서, CB 수용체들, 특히 CB₂ 수용체는 각질세포(keratinocytes) 및 섬유아세포(fibroblasts)에 나타난다. CB 수용체가 활성화됨에 따라, 엔도카나비노이드가 세포막을 통해 활발히 수송되어 분해된다. 대사 효소인 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH) 및 모노아실 글리세롤 리파제(MAGL)는 AEA 및 2-AG를 각각 가수분해시킴으로써 이들 신호전달 분자들(signaling molecules)을 불활성화시킨다. CB₁ 수용체의 활성화가 신경 생리학적 효과를 조정하는(mediate) 것으로 나타난 반면, 효능제(agonists) 및 역효능제에 의한 CB₂ 수용체 조절은 상이한 염증 처리(inflammatory processes)를 방해하는(interfere) 것으로 알려져 있다. CB₂ 수용체가 활성화됨으로써 체내에서 소염 효과를 이끌어낼 수 있고, CB₂ 수용체 조절은 만성통증, 위장관 염증, 골다공증, 및 간 질환을 포함하는 수많은 질병들의 병리 생리학에 연루된 것으로 나타나 있다. 식물은 세포 정보 처리를 위하여 동물의 그것과 구조적으로 유사한 지질 신호전달 분자(엔도카나비노이드와 같은 지방산 유도체를 포함)를 이용한다. 식물은 일반적으로 아라키돈산(arachidonic acid)을 합성하지 않기 때문에, 예를 들어 N-팔미토일에탄올아미드(N-palmitoylethanolamide)와 같은 상이한 N-아실에탄올아민(N-acylethanolamines)이 식물 내에서 생성되는데, 이 지질도 역시 FAAH, 일시적 수용체 전위 바닐로이드 수용체(transient receptor potential vanilloid receptor)(TRPV1) 또는 새롭게 상정된 카나비노이드 수용체 GPR55와 같은 동물 및 인간의 엔도카나비노이드계(ECS)에 직접 또는 간접적으로 관련된 단백질에 작용하는 것으로 나타났다.

따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 (1)의 1,3-벤즈옥사졸-2(H)-온이 ECS를 상당히 기능적으로 방해한다는 사실이 발견되었는데, 이것이 그 약리 작용의 이유로 추정된다. 특히, 청구되고 있는 1,3-벤즈옥사졸-2(H)-온은 FAAH 또는 AEA 재흡수(re-uptake)를 억제한다. 또한, 본 발명의 몇몇 화합물들은 AEA 재흡수뿐만 아니라 FAAH도 억제한다. 즉, 상기 화합물은, CB₁ 및 CB₂ 수용체들에 영향을 주지 않으면서, AEA 재흡수 또는 FAAH 작용 또는 이들 모두를 억제한다.

여기에서 다르게 설명되지 않는다면, 화학식 (1)에서 각각의 작용기 R(즉, R¹ 내지 R⁶) 및 본 발명에 따른 그 치환기들(존재한다면)을 정의하거나 설명하기 위하여 채용되고 있는 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:

알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 삼차-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 또는 헥실과 같이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 가지형 알킬이다.

알케닐은 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 이중결합, 바람직하게는 1 또는 2 개의 이중결합, 가장 바람직하게는 1개의 이중결합을 갖는 직쇄형 또는 가지형 알킬이다. 바람직한 C₂ _- ₆알케닐 작용기의 예로는, 에테닐(ethenyl), 프로프-1-에닐(prop-1-enyl), 프로-2-에닐(pro-2-enyl), 이소프로프-1에닐(isoprop-1-enyl), n-부트-1-에닐(n-but-1-enyl), n-부트-2-에닐(n-but-2-enyl), n-부트-3-에닐(n-but-3-enyl), 이소부트-1-에닐(isobut-1-enyl), 이소부터-2-에닐(isobut-2-enyl), n-펜트-1에닐(n-pent-1-enyl), n-펜트-2-에닐(n-pent-2-enyl), n-펜트-3-에닐(n-pent-3-enyl), n-펜트-4-에닐(n-pent-4-enyl), n-펜트-1,3-에닐(n-pent-1,3-enyl), 이소펜트-1-에닐(isopent-1-enyl), 이소펜트-2-ㅇ에닐(isopent-2-enyl), 네오펜트-1-에닐(neopent-1-enyl), n-헥스-1-에닐(n-hex-1-enyl), n-헥스-2-에닐(n-hex-2-enyl), n-헥스-3-에닐(n-hex-3-enyl), n-헥스-4-에닐(n-hex-4-enyl), n-헥스-5-에닐(n-hex-5-enyl), n-헥스-1,3-에닐(n-hex-1,3-enyl), n-헥스-2,4-에닐(n-hex-2,4-enyl), n-헥스-3,5-에닐(n-hex-3,5-enyl), 및 n-헥스-1,3,5-에닐(n-hex-1,3,5-enyl)이 있다. C₂ _- ₆알케닐 작용기의 더 바람직한 예들은 에테닐 및 프로프-1-에닐이다.

알키닐은 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 삼중결합, 바람직하게는 1 또는 2 개의 삼중결합, 가장 바람직하게는 1개의 삼중결합을 갖는 직쇄형 또는 가지형 알킬이다. 바람직한 C₂ _- ₆알키닐 작용기의 예로는, 에티닐(ethinyl), 프로프-1-이닐(prop-1-inyl), 프로-2-이닐(pro-2-inyl), n-부트-1-이닐(n-but-1-inyl), n-부트-2-이닐(n-but-2-inyl), n-부트-3-이닐(n-but-3-inyl), n-펜트-1-이닐(n-pent-1-inyl), n-펜트-2-이닐(n-pent-2-inyl), n-펜트-3-이닐(n-pent-3-inyl), n-펜트-4-이닐(n-pent-4-inyl), n-펜트-1,3-이닐(n-pent-1,3-inyl), 이소펜트-1-이닐(isopent-1-inyl), 네오펜트-1-이닐(neopent-1-inyl), n-헥스-1-이닐(n-hex-1-inyl), n-헥스-2-이닐(n-hex-2-inyl), n-헥스-3-이닐(n-hex-3-inyl), n-헥스-4-이닐(n-hex-4-inyl), n-헥스-5-이닐(n-hex-5-inyl), n-헥스-1,3-이닐(n-hex-1,3-inyl), n-헥스-2,4-이닐(n-hex-2,4-inyl), n-헥스-3,5-이닐(n-hex-3,5-inyl), 및 n-헥스-1,3,5-이닐(n-hex-1,3,5-inyl)이다. C₂ _- ₆알키닐 작용기의 더 바람직한 예들은 에티닐 및 프로프-1-이닐이다.

사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같이 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 고리이며, 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 고리이다.

고리는 포화 탄소 고리계이거나 단불포화(monounsaturated) 내지 다불포화(polyunsaturated) 탄소 고리계로서, O, N, S, 및/또는 P와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 5원자 또는 6원자 고리가 바람직하다. 고리는 특히 아릴 및 헤테로아릴 고리를 포함는데, 이것은 접합(fused) 방향족 고리일 수 있다.

아릴은 6 내지 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 모이어티(moiety)이고, 접합 방향족 고리를 포함한다. 가장 바람직한 것은 페닐이다.

헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개의 탄소 원자 및 O, N 및/또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 방향족 모이어티이다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 최대 10개의 고리 원자들(탄소 및 헤테로 원자 포함)을 포함하며, 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), (피라졸릴)(pyrazolyl), 피리딜(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 퓨라닐(furanyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl) 및 인다졸릴(indazolyl)로부터 선택되는 것이 바람직하며, 티에닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되는 것이 더 바람직하다.

헤테로사이클릴(heterocyclyl)은 O, N 및/또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자 및 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 고리이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 최대 11개의 고리 원자들(탄소 및 헤테로 원자 포함)을 포함하며, 4원자 내지 8원자 고리인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 아제티디닐(azetidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피라닐(pyranyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티아졸리닐(thiazolinyl), 디옥사닐(dioxanyl), 디옥솔라닐(dioxolanyl), 및 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl)로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는, 피페리디닐, 티아졸리닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 및 피롤리디닐로부터 선택된다.

할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터, 바람직하게는 F, Cl 및 Br으로부터 선택되는 할로겐 원자이다.

본 발명의 화합물은 아래의 화학식 (1)에 의해 표시되는 1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온 기본 구조를 포함한다.

화학식 (1)

화학식 (1)에 따른 화합물에 있어서, 엔도카나비노이드계 조절/타겟팅 작용을 달성하기 위한 본질적 특징은, R¹ 잔기가 구체적으로 정의되어 있다는 점, 즉 -(CH₂)_nN(R⁴)C(O)R⁵ (n은 0, 1, 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1, 더욱 바람직하게는 0임) 또는 -C(O)NR⁴R⁶인 것이라고 여겨진다.

R¹의 위와 같은 정의를 위한 것일 뿐만 아니라 그 각각이 독립적으로, R² 내지 R⁶에 대한 아래의 정의가 본 발명에 의해 적용된다:

R²는 수소; 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 각각 치환된 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n- 또는 i-부틸, n- 또는 i-펜틸, n- 또는 i-헥실과 같은 -C₁ _- ₆알킬; 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, -OC_3-7사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C₃ _- ₇사이클로알킬; 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C₃ _- ₇사이클로알킬)-C₁ _-6-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, R²는 수소, 또는 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, -OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C₁ _- ₆알킬이다. 더욱 바람직하게는, R²는 수소 또는 메틸, 특히 수소이다.

R³는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 -CN으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. R³는 수소 또는 할로겐인 것이 바람직하며, 수소인 것이 더욱 바람직하다. 화학식 (1)에 따른 화합물은 동일하거나 상이할 수 있는 3개의 R³ 작용기들을 포함한다. 이들 모두가 수소인 것이 가장 바람직하다.

R⁴는 수소, 또는 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n- 또는 i-부틸, n- 또는 i-펜틸, n- 또는 i-헥실과 같은 C₁ _-6-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. R⁴는 수소 또는 메틸인 것이 바람직하며, 수소인 것이 더욱 바람직하다.

R⁵는 C₈ _- ₁₅알킬, C₈ _- ₁₅알케닐, C₈ _- ₁₅알키닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알킬, (C₆ _- ₁₀아릴)-C_6-10알케닐, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알키닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 아릴을 포함하는 모든 작용기들에 있어서, 아릴은 본 명세서의 아래에서 언급되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. R⁵는 C₈ _- ₁₅알킬, C₈ _- ₁₅알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C_6-10알킬, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알케닐로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R⁵는 C₈ _- ₁₅알킬, C₈ _- ₁₅알케닐(알케닐은 1, 2, 또는 3개, 바람직하게는 2개의 이중결합을 가짐), (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알킬, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알케닐(알케닐은 1 또는 2개, 바람직하게는 2개의 이중결합을 가짐)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R⁵는 C₈ _- ₁₂알킬, 불포화로서 (2E,4E)-디엔 모이어티를 갖는 C₈ _- ₁₂알케닐, (C_6-10아릴)-C₆ _- ₈알킬, 및 불포화로서 (2E,4E)-디엔 모이어티를 그 알케닐 작용기에 갖는 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₈알케닐로부터 선택된다.

R⁶는 C₉ _- ₁₆알킬, C₉ _- ₁₆알케닐, C₉ _- ₁₆알키닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알킬, (C₆ _- ₁₀아릴)-C_7-11알케닐, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알키닐로부터 선택된다. 아릴을 포함하는 모든 작용기들에 있어서, 아릴은 본 명세서의 아래에서 언급되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. R⁶는 C₉ _- ₁₆알킬, C₉ _- ₁₆알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알킬, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알케닐로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R⁶는 C₉ _- ₁₆알킬, C₉ _-16알케닐(알케닐은 1, 2, 또는 3개, 바람직하게는 2개의 이중결합을 가짐), (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알킬, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알케닐(알케닐은 1 또는 2개, 바람직하게는 2개의 이중결합을 가짐)로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R⁶는 C₉ _- ₁₃알킬, 불포화로서 (2E,4E)-디엔 모이어티를 갖는 C₉ _- ₁₃알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₉알킬, 및 불포화로서 (2E,4E)-디엔 모이어티를 그 알케닐 작용기에 갖는 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₉알케닐로부터 선택된다.

특히, R¹이 -(CH₂)_nN(R⁴)C(O)R⁵이고 n = 0일 경우, R⁵은 (2E,4E)-디엔 모이어티를 갖는 선형 C₁₁ 사슬이 아닐 수도 있다.

유사하게, R¹이 본 명세서에서 정의된 -C(O)NR⁴R⁶인 경우, R⁶는 (2E,4E)-디엔 모이어티를 포함하지 않을 수 있고, 또는 R⁶는 선형의 도데카-(2E,4E)-디엔, 아릴-헥사-(2E,4E)-디엔, 아릴-헵타-(2E,4E)-디엔, 및/또는 아릴-옥타-(2E,4E)-디엔 모이어티를 포함하지 않을 수도 있다.

상기 리스트에 포함되어 있는 화학식 (1)의 R¹ 내지 R⁶의 정의들의 모든 가능한 조합들이 본 발명에 따라 직접적으로 그리고 명확하게 개시된 것으로 이해되어야 한다.

일반적으로, 본 발명에 따른 탄소 사슬 및 고리의 치환기는 할로겐(바람직하게는, F, Cl, Br 및 I), C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시, C₆ _- ₂₀아릴, 하이드록실, -SH, -SO₃H, 아민 작용기, -COOH, COOR'(여기서, R'는 C₁ _- ₁₀알킬 또는 알칼리 금속), CONHR", 및 CON(R")₂인데, 여기서 R"는 C₁ _- ₁₀알킬이다. 일반적으로, 본 명세서에서 설명되는 본 발명에 따라 치환기로서 이용되는 특히 바람직한 알킬 및 알콕시 작용기는 C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알콕시 작용기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, n-펜톡시, 이소-펜톡시이다. 유사하게, 특히 바람직한 아릴 작용기는 C₆ _- ₁₀아릴 작용기이고, 가장 바람직하게는 페닐이다. 적절한 치환기는 본 명세서에서 정의된 알케닐, 알키닐, 사이크로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로부터도 선택된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시예에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식 (2)에 따른 것이다:

화학식 (2).

화학식 (2)에서 R²는 수소 또는 메틸인 것이 바람직하고, 수소인 것이 더욱 바람직하다. 또한, R¹은 위에서 정의한 바와 같다.

본 발명에 의하면, 화학식 (1) 또는 (2)의 화합물에서, R¹은 아래의 라디칼들(본 명세서에서 정의된 치환기에 의해 치환된 것일 수 있음)로 구성된 그룹으로부터도 선택될 수 있다:

구조식 (1)의 화합물은 엔도카나비노이드계에 조절자로서 효과적이며, 특히 AEAT(AEA transport) 또는 FAAH 억제자로서 효과적이다. 이것은, 염증, 자극, 가려움증, 소양증, 통증, 부종 및/또는 알레르기 반응을 야기하는, 알레르기성 상태들 및 특히 AEAT 또는 FAAH가 관여된 다른 질병들과 같이, AEAT 또는 FAAH 억제에 반응하는 질병들의 치료 및 예방에 유용하다.

광학 이성질체( optical isomers )-부분입체이성질체( diastereomers )-기하학적 이성질체( geometric isomers )- 호변이성질체(tautomers)

구조식 (1) 및/또는 (2)의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하며 라세메이트(racemates) 및 라세믹 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체들로 존재할 수 있다. 본 발명은 구조식 (1) 및/또는 화합물의 이러한 이성질체 형태들 모두를 포괄하는 것으로 의도된 것이다.

구조식 (1) 및/또는 (2)의 화합물은, 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물로부터의 분별 결정에 의해, 또는 광학적 활성 정지상(optically active stationary phase)을 이용한 키랄 크로마토그래피(chiral chromatography)를 통해, 개개의 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 결정성 생성물 또는 결정성 중간물질[필요한 경우, 알려져 있는 절대 배열(absolute configuration)의 비대칭 중심을 갖는 시약으로 유도체합성됨(derivatized)]의 X-선 결정학(X-ray crystallography)에 의해 절대 입체화학(absolute sterechemistry)이 측정될 수 있다.

대안적으로, 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 알려진 절대 배열의 시약을 이용한 입체 특이성 합성(stereospecific synthesis)에 의해 일반식 (1) 및/또는 (2)의 화합물의 임의의 입체이성질체가 얻어질 수 있다.

염( salts )

본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기염기 또는 유기염기 및 무기산 또는 유기산을 포함한 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 무기염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 제2망간 염들(manganic salts), 제1망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염들이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용 가능한 무독성 유기염기로부터 유도된 염은, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 기본적 이온 교화 수지의 염들을 포함하는데, 가령, 아르기닌(arginine), 베타인(betaine), 카페인(caffeine), 콜린(choline), N,N'-디벤질에틸렌디아민(N,N'-dibenzylethylenediamine), 디에틸아민(diethylamine), 2-디에틸아미노에탄올(2-diethylaminoethanol), 2-디메틸아미노에탄올(2-dimethylaminoethanol), 에탄올아민(ethanolamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), N-에틸모르폴린(N-ethylmorpholine), N-에틸피페리딘(N-ethylpiperidine), 글루카민(glucamine), 글루코사민(glucosamine), 히스티딘(histidine), 하이드라브아민(hydrabamine), 이소프로필아민(isopropylamine), 리신(lysine), 메틸글루카민(methylglucamine), 모르폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 피페리딘(piperidine), 폴리아민 수지(polyamine resins), 프로카인(procaine), 퓨린(purines), 테오브로민(theobromine), 트리에틸아민(triethylamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 트리프로필아민(tripropylamine), 트로메타민(tromethamine) 등의 염들이다.

본 발명의 화합물이 염기일 경우, 염은 무기산 및 유기산을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산(acetic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 벤조산(benzoic acid), 캄포설폰산(camphorsulfonic acid), 시트르산(citric acid), 에탄설폰산(ethanesulfonic acid), 포름산(formic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루타민산(glutamic acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 염산(hydrochloric acid), 이세티온산(isethionic acid), 락트산(lactic acid), 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 말론산(malonic acid), 뮤신산(mucic acid), 질산(nitric acid), 파르노산(parnoic acid), 판토텐산(pantothenic), 인산(phosphoric acid), 프로피온산(propionic), 숙신산(succinic acid), 황산(sulfuric acid), 타르타르산(tartaric acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid) 등을 포함한다. 시트르산, 푸마르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.

투약( administration ), 투여량 범위( dose ranges ) 및 제형( formulation )

본 발명의 화합물은 약학적으로 또는 미용적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제와 혼합됨으로써 약학적 또는 미용적 제제들에 포함되게 된다. 적절한 담체들이 당업자에게 알려져 있다. 상기 조성물은 포유동물의 피부 또는 점막 상에 국부적으로 도포되기에 적합한 외피용 조성물(dermatological composition)인 것이 바람직하다. 상기 조성물의 형태는 특별하게 한정되지는 않지만, 에멀젼, 서스펜션 및 용액 형태인 것이 바람직하다. 어떤 실시예들의 경우, 상기 조성물은 로션, 크림, 젤, 용액, 스프레이, 클렌져(cleansers), 파우더, 연고, 왁스, 립스틱, 비누, 샴푸, 하이드로알코올 용액(hydroalcoholic solutions), 서스펜션, 폼(foams), 스크럽(scrubs), 포화 패드(saturated pads), 피부 또는 모발 컨디셔닝제(skin or hair conditioning agents)의 형태이다.

그러나, 본 발명에 의한 조성물은 경구적(oral) 방법 또는 비경구적(parenteral) 방법과 같이 당업자에게 알려진 임의의 다른 방법으로 적용될 수도 있다. 비제한적인 예로는, 설하(sublingual), 질(vaginal), 직장(rectal), 정맥(intravenous), 코(nasal), 근육내(intramuscular), 흡입(inhalative), 안구(ocular) 및 경피(percutaneous) 투약이 있다. 적절한 담체들 및 첨가제들이 당업자에게 일반적으로 알려져 있다.

본 발명에 따른 조성물은 1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온 화합물을 상기 조성물의 0.001 내지 40 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 중량%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량%의 양으로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 화장품 및 약학적 제제에 흔히 채용되고 당업자에게 알려져 있는 미용적 및 약학적/피부과적으로 허용 가능한 보조제를 포함할 수 있다. 이러한 보조제로는, 예를 들어, 방부제, 항균제, 향료, 농화제, 유화제, 계면활성제, 연화제, 보습제, 오일, 지방, 왁스, 유기 용매, 물, 알코올, 폴리올, 폴리머, 거품 안정제, 항기포제(anti-foaming agents), 경피흡수 촉진제(penetration enhancers) 또는 약학적 또는 미용적 제제의 다른 통상의 성분들이 있다.

본 발명의 화합물의 제조

화학식 (1) 및/또는 (2)의 화합물은, 부분입체이성질체 혼합물(diastereomeric mixture)로서 존재할 때, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매로부터 분별 결정에 의해 거울상 이성질체의 부분입체이성질체 쌍들(diastereomeric pairs of enantiomers)로 분리될 수 있다. 분해제로서 광학적 활성 산을 이용하여 통상의 수단에 의해, 상기 거울상 이성질체의 쌍이 개별 입체이성질체들로 분리될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (1) 및/또는 (2)의 화합물의 임의의 거울상 이성질체가 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 알려진 배열의 시약을 이용하여 입체 특이성 합성에 의해 얻어질 수 있다.

본 발명의 화학식 (1) 및/또는 (2)의 화합물은 아래의 계획들(schemes) 및 실시예들의 절차들(procedures)에 따라 제조될 수 있으며, 아래의 특정 실시예들에 의해 더 예시된다. 또한, 여기서 설명되는 절차들을 본 기술분야의 통상적 기술과 함께 이용함으로써, 여기서 청구되는 본 발명의 추가적 화합물들이 용이하게 제조될 수 있다. 그러나, 실시예들에서 예시되는 화합물들이 본 발명으로 간주되는 유일한 상위개념(genus)을 형성하는 것으로 해석되지 말아야 한다. 실시예들은 본 발명의 화합물들의 제조를 위한 구체적 사항들을 더 예시한다. 당업자들은 아래의 제조 절차들의 조건들 및 공정들의 알려진 변형들이 이러한 화합물들을 제조하는데 사용될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 염기 또는 산 작용기를 포함하는 화합물은 앞에서 설명한 것과 같은 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 더 변환될 수 있다. 모든 온도들은 섭씨온도이다.

아래의 계획들, 제조들 및 실시예들에 있어서, 다양한 시약 기호들 및 약어들은 아래의 의미를 갖는다:

AcOH 아세트산(acetic acid)

Boc 삼차-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl)

Bu 부틸(butyl)

CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸(1,1'-carbonyldiimidazole)

DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)

DCM 디클로로메탄(dichloromethane)

DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 수소화물(diisobutylaluminum hydride)

DIEA 에틸-디이소프로필아민(ethyl-diisopropylamine)

DMAP 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)

DMF N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)

DMSO 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide)

DPPA 디페닐 포스포릴 아지드(diphenyl phosphoryl azide)

EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드[N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide]

Et 에틸(ethyl)

Et₂O 디에틸 에테르(diethyl ether)

EtOH 에탄올(ethanol)

h 시간(들)[hour(s)]

HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트[O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate]

HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(1-hydroxy-7-azabenzotriazole)

m/z 질량대 전하 비율(mass-to-charge ratio)

Me 메틸(methyl)

min 분(들)[minute(s)]

MeOH 메탄올(methanol)

mp 녹는점(melting point)

MW 분자량(molecular weight)

Ph 페닐(phenyl)

RT 상온(room temperature)

TEA 트리에틸아민(triethylamine)

TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl)

THF 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)

TLC 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)

t_R(min) HPLC 머무름 시간(retention time)

반응 계획 1:

빗티히 - 호너 반응( Wittig - Horner reaction )을 이용한 에틸 ( 2E,4E )-2,4-디엔산염[ ethyl ( 2E,4E )-2,4- dienoates ] 및 그에 대응하는 산의 합성

본 발명의 화합물의 합성을 위한 출발 물질인, 선택적으로 치환된 에틸 (2E,4E)-2,4-디엔산염은, 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 내에서 나트륨 수소화물 또는 부틸 리튬과 같은 염기의 존재 하에 적절한 온도에서, 선택적으로 치환된 (2E)-2-엔알[(2E)-2-enal]을 트리알킬포스포노아세테이트와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 이어서, 물과 메탄올의 혼합물과 같은 용매 내에서 수산화나트륨과 같은 염기로 적절한 온도에서 비누화(saponification)시킴으로써, 대응하는 (2E,4E)-2,4-디엔산[(2E,4E)-2,4-dienoic acid]이 얻어진다.

반응 계획 2:

( 2E,4E )-2,4- 디엔산의 대안적 합성

반응 계획 2에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 합성을 위한 출발 물질인, 선택적으로 치환된 에틸 (2E,4E)-2,4-디엔산염 및 (2E,4E)-2,4-디엔산은, 선택적으로 치횐된 포화 알데하이드로부터 출발하여 제조될 수도 있다. 이 경우, 2번의 빗티히-호너 반응을 수행함으로써 트랜스(trans) 입체화학을 갖는 2개의 이중결합들이 도입된다. 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매 내에서 나트륨 수소화물 또는 부틸 리튬과 같은 염기의 존재 하에 저온에서, 알데하이드를 트리알킬포스포노아세테이트와 반응시킴으로써 a,b-불포화 에스테르가 얻어진다. 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서 -78℃에서 DIBAL-H로 환원시킴으로써 대응하는 알릴계 알코올(allylic alcohol)이 얻어지고, 이것은 후속적으로 물과 디클로로메탄의 혼합물과 같은 적절한 용매 내에서 브롬화 칼륨(potassium bromide)의 존재 하에 하이포아염소산(sodium hypochlorite) 및 TEMPO로 산화되어 a,b-불포화 알데하이드가 된다. 대안적으로, 상기 알코올은 DCM과 같은 적절한 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 -78℃에서 옥살릴 염화물(oxalyl chloride) 및 DMSO를 이용하는 스원 산화반응(Swern oxidation)을 적용함으로써 산화될 수 있다. 상기 알데하이드에 대하여 상술한 조건들을 적용하여 2번째 빗티히-호너 반응을 진행함으로써 에틸 (2E,4E)-2,4-디엔산염이 얻어진다. 최종적으로, 메탄올 내에서 수산화나트륨 수용액과 같은 염기의 존재 하에 상승된 온도에서 상기 에스테르를 가수분해함으로써 (2E,4E)-2,4-디엔산이 얻어진다.

반응 계획 3:

( 2E,4E )-2,4- 디엔산 에스테르의 환원

선택적으로 치환된 (2E,4E)-2,4-디엔산 에스테르는, 반응 계획 3에 묘사되어 있는 바와 같이, 헵탄과 같은 불활성 용매 내에서 적절한 온도 하에 DIBAL-H와 같은 환원제와 반응함으로써 대응하는 알코올로 환원될 수 있다.

반응 계획 4:

( 2E,4E )-2,4- 디엔 -1- 아민의 합성

반응 계획 4는 (2E,4E)-2,4-디엔-1-아민의 제조를 보여준다. 톨루엔과 같은 용매 내에서 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 선택적으로 치환된 (2E,4E)-2,4-디엔-1-일알코올[(2E,4E)-2,4-dien-1-ylalcohol]을 디페닐 포스포릴 아지드(diphenyl phosphoryl azide)와 같은 시약과 반응시킴으로써 대응하는 아지드를 생산할 수 있다. 이어서, 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매 내에서 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 환원제로 적절한 온도에서 환원시킴으로써 타겟 화합물이 얻어진다.

대안적으로, 상기 아지드는, 스타우딩거 반응(Staudinger reaction)에서, 물 및 THF의 혼합물과 같은 적절한 용매 내에서 트리페닐포스핀과 반응함으로써 대응하는 1차 아민으로 환원될 수 있다.

반응 계획 5:

( 2E,4E )-N- 알킬 -2,4- 디엔 -1- 아민의 합성

선택적으로 치환된 (2E,4E)-2,4-디엔-1-일아민[(2E,4E)-2,4-dien-1-ylamine]은, 반응 계획 5에 나타난 바와 같이, 대응하는 N-알킬레이티드 아민(N-alkylated amine)으로 변환될 수 있다. DCM과 같은 적절한 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 디-삼차-부틸 디카르보네이트와 반응시킨 후, DMF와 같은 용매 내에서 나트륨 수소화물과 같은 염기의 존재 하에 메틸 요오드화물과 같은 알킬 할로겐화물을 이용한 알킬화 단계가 수행된다. 상기 알킬화된 아민은 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매 내에서 디옥산(dioxane) 내 HCl과 같은 시약을 이용하여 디프로텍트(deprotect)될 수 있다. 생산물이 염산염으로서 분리되거나 유리 염기(free base)가 유리(liberate)될 수 있다.

반응 계획 6:

아미드의 합성

상업적 공급자로부터 제공되는 산 염화물이 이용되거나, 선택적으로 치환된 카르복실산이 DCM과 같은 불활성 용매 내에서 적절한 온도 하에 옥살릴 염화물과 반응함으로써 대응하는 산 염화물 R⁵COCl이 제공될 수 있다. 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 선택적으로 치환된 산 염화물을 선택적으로 치환된 5-(오메가-아미노알킬)-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온과 반응시킴으로써 대응하는 아미드를 얻을 수 있다.

대안적으로, DCM 또는 DMF와 같은 용매 내에서 HOAt 및 EDCI와 같은 시약의 존재 하에, 대응하는 산 R⁵COOH를 선택적으로 치환된 5-(오메가-아미노알킬)-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온과 반응시킴으로써 합성을 달성할 수도 있다.

반응 계획 7:

2-옥소-2,3- 디하이드로 -1,3- 벤즈옥사졸 -5-카르복스아미드(2- oxo -2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-5-carboxamides)의 합성

선택적으로 치환된 2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-카르복실산은, DCM과 같은 적절한 용매 내에서 옥살릴 염화물 또는 티오닐 염화물과 같은 시약과 반응함으로써 대응하는 산 염화물로 변환될 수 있다. DCM과 같은 불활성 용매 내에서 아민 HNR⁴R⁶과 반응함으로써 원하는 생성물이 얻어진다. 상기 반응은 DMAP와 같은 염기의 존재 하에 또는 염기 없이 수행될 수 있다.

대안적으로, 선택적으로 치환된 2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤즈옥사졸-5-카르복실산 아미드의 합성은, DCM 또는 DMF와 같은 용매 내에서 HOAt 및 EDCI와 같은 시약의 존재 하에 대응 산을 아민 HNR⁴R⁶과 반응시킴으로써 달성될 수도 있다.

반응 계획 8:

아미드 N-알킬화( Amide N- alkylation )

반응 계획 8에 나타난 바와 같이, 아미드 질소 원자 상에 치환기 R⁴가 도입될 수 있다. 상기 아미드는 DMF와 같은 적절한 용매 내에서 나트륨 수소화물과 같은 적절한 염기로 탈양성자화(deprotonate)된 후 시약 X-R⁴[여기서, X는 할로겐화물과 같은 이탈기(leaving group)를 나타냄]과 반응한다.

반응 계획 9:

치환된 5-아미노-1,3- 벤즈옥사졸 -2(3H)-온의 합성

치환된 5-아미노-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온이 반응 계획 9에 나타난 바와 같이 얻어질 수 있다. 선택적으로 R³-치환된 5-니트로-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온이 DMF와 같은 적절한 용매 내에서 상승된 온도 하에 나트륨 수소화물과 같은 적절한 염기로 탈양성자화된 후 시약 X-R²(여기서, X는 할로겐화물과 같은 이탈기를 나타냄)와 반응한다. 예를 들어, 상승된 온도 하에 물 및 메탄올의 혼합물 내에서 철 및 암모늄 염화물과 같은 시약을 적용함으로써, 상기 니트로기가 환원되어 타겟 화합물이 생성될 수 있다.

분석 LC -MS( Analytical LC - MS )

분석 조건 요약:

ELSD(PL-ELS 2100) 및 220nm와 320nm 사이의 UV-검출능을 갖는 다이오드 어레이 검출기를 구비하는 아질런트 1100(Agilent 1100) 및 ESI+ 및 ESI- 방식의 질량 선택 검출기(MSD)(질량 범위: m/z = 100-800),

컬럼: 워터스 엑스브리지 C18(Waters Xbridge C18), 3.5㎛, 2.1㎜×50㎜;

0.8㎖/min의 유속; 컬럼 온도: 30℃

이동상 A: 아세토니트릴(0.1% HCOOH)

이동상 B: 물(0.1% HCOOH)

또는

220nm와 320nm 사이의 UV-검출능을 갖는 다이오드 어레이 검출기를 구비하는 아질런트 1200 및 ESI+ 및 ESI- 방식의 질량 선택 검출기(MSD)(질량 범위: m/z = 100-800),

컬럼: 워터스 엑스브리지 C18, 3.5㎛, 2.1㎜×50㎜;

0.8㎖/min의 유속; 컬럼 온도: 30℃

이동상 A: 아세토니트릴(0.1% HCOOH)

이동상 B: 물(0.1% HCOOH)

농도구배 ( gradient ) A:

물(0.1% HCOOH)에서 아세토니트릴의 2%부터 98%까지의 직선농도구배(linear gradient)

0.0 분 2% A

3.5 분 98% A

6.0 분 98% A

ELSD(PL-ELS 2100) 및 220nm와 320nm 사이의 UV-검출능을 갖는 다이오드 어레이 검출기(아질런트 G1315B)를 구비하는 아질런트 1100 및 ESI+ 및 ESI- 방식의 질량 선택 검출기(MSD, 아질런트 LC/MSD G6130B)(질량 범위: m/z = 100-800),

컬럼: 워터스 엑스브리지 C18, 3.5㎛, 2.1㎜×50㎜;

0.8㎖/min의 유속; 컬럼 온도: 30℃

이동상 A: 물 내의, 95% 아세토니트릴 + 5% 10mM 암모늄 중탄산염(ammonium bicarbonate)

이동상 B: 물 내의 10mM 암모늄 중탄산염 (pH = 9.5)

농도구배 B:

물에서 95% 아세토니트릴 + 5% 10mM 암모늄 중탄산염의 2%부터 98%까지의 직선농도구배

0.0 분 2% A

3.5 분 98% A

6.0 분 98% A

컬럼: 워터스 엑스실렉트 C18(Waters Xselect C18), 3.5㎛, 2.1㎜×50㎜;

0.8㎖/min의 유속; 컬럼 온도: 25℃

이동상 A: 물 내의, 95% 아세토니트릴 + 5% 10mM 암모늄 중탄산염

이동상 B: 물 내의 10mM 암모늄 중탄산염 (pH = 9.5)

농도구배 C:

ELSD(PL-ELS 2100) 및 220nm와 320nm 사이의 UV-검출능을 갖는 다이오드 어레이 검출기를 구비하는 아질런트 1100 및 ESI+ 및 ESI- 방식의 질량 선택 검출기(MSD)(질량 범위: m/z = 100-800),

컬럼: 워터스 엑스실렉트 C18, 3.5㎛, 2.1㎜×50㎜;

0.8㎖/min의 유속; 컬럼 온도: 35℃

이동상 A: 아세토니트릴(0.1% HCOOH)

이동상 B: 물(0.1% HCOOH)

물(0.1% HCOOH)에서 아세토니트릴의 2%부터 98%까지의 직선농도구배

0.0 분 2% A

3.5 분 98% A

8.0 분 98% A

농도구배 D:

0.8㎖/min의 유속; 컬럼 온도: 35℃

이동상 B: 물 내의 10mM 암모늄 중탄산염 (pH = 9.5)

0.0 분 2% A

3.5 분 98% A

8.0 분 98% A

다음은, 반응 계획 1 내지 9를 통해 제조된 본 발명의 구체적 실시예들을 설명한다.

표 1:

다음의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위하여 제공된 것으로서 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.

공통 중간물질

에틸 ( 2E,4E )- 도데카 -2,4- 디엔산염

나트륨 수소화물(60% wt., 3.11 g)이 드라이(dry) 테트라하이드로퓨란(200 ml)에 현탁된 후 0℃로 냉각되었다. O,O-디에틸 에톡시카르보닐메틸 포스포네이트(15.43 ml)가 드롭 방식으로(dropwise) 첨가되었다. 반응 혼합물이 0℃에서 30분 동안 교반된 후 -78℃로 냉각되었고, 이어서, (E)-데크-2-엔알[(E)-dec-2-enal](11.90 ml)이 드롭 방식으로 첨가되었다. 이 온도에서 2시간 동안 계속해서 교반된 후, 상기 혼합물이 상온으로 승온되었다. 상기 반응 혼합물이 물에 부어졌고, 수상(aqueous phase)이 에틸 아세테이트로 추출되었다. 결합된 유기층(combined organic layer)을 소금물(brine)로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시켰으며, 용매를 증발시켰다. 조생성물(crude product)이 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다.

( 2E,4E )- 도데카 -2,4- 디엔산

에틸 (2E,4E)-도데카-2,4-디엔산염(11.84 g)이 메탄올(130 ml)에 용해된 후 2M의 수산화나트륨 수용액(35 ml)이 첨가되었다. 완전한 변환이 관찰될 때까지 반응 혼합물이 60℃로 가열되었다. 상온으로 냉각된 후, 희석된 HCl 수용액으로 상기 혼합물이 산성화되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰으며, 용매를 증발시켰다. 조생성물이, 더 이상의 정제과정 없이, 다음 단계를 위해 사용되었다.

( 2E,4E )- 도데카 -2,4- 디에노일 염화물

(2E,4E)-도데카-2,4-디엔산(2.5 g)이 디클로로메탄(25 ml)에 용해되었다. 옥살릴 염화물(2.23 ml)이 첨가되었고, 반응 혼합물이 상온에서 3시간 동안 교반되었다. 용매 및 과량의 옥살릴 염화물이 제거되었고, 잔여물이 DCM으로 여러 차례 스트립(strip)되었다. 이렇게 만들어진 산 염화물(crude acid chloride)이 그 상태로 다음 단계에서 사용되었다.

( 2E,4E )- 도데카 -2,4- 디엔 -1-올

질소 분위기 하에서, (2E,4E)-도데카-2,4-디엔산염(6.1 g)이 n-헵탄(120 ml)에 용해된 후 -70℃로 냉각되었다. DIBAL-H를 함유한 헥산(82 ml)이 드롭 방식으로 첨가되었고, 그 혼합물이 -70℃에서 45분 동안 교반되었다. 소금물(60 ml)과 디에틸 에테르(100 ml)가 첨가되었고, 그 혼합물이 RT로 승온되면서 45분 동안 교반되었다. 유기층이 분리되어 1N의 HCl로 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었으며, 여과 및 농축되었다. 무색의 액체가 분리된 후 약간의 냉각을 통해 고형화되었다.

( 2E,4E )-1- 아지도데카 -2,4- 디엔

(2E,4E)-도데카-2,4-디엔-1-올(4.95 g)이 드라이 톨루엔(110 ml)에 용해되었고, 디페닐포스피닐 아지드(7.92 g)가 첨가되었다. DBU(4.91 ml)가 드롭 방식으로 첨가되었다. 그 혼합물이 점진적으로 가해진 열에 의해 불투명하게 변하였다. 용매를 증발시킨 후 디에틸 에테르를 잔여물에 첨가하였다. 그 반응 혼합물이 1M의 HCl, 1M의 NaOH 및 소금물로 세척되었고, 유기층이 황산나트륨으로 건조된 후 여과 및 농축되어 담황색의 액체가 얻어졌다. 조생성물이 실리카 겔로 여과되었다.

( 2E,4E )- 도데카 -2,4- 디엔 -1-아민

질소 분위기 하에서, 1M의 LiAlH₄를 함유한 디에틸 에테르(2.89 ml)가 드라이 디에틸 에테르(30 ml)로 희석된 후 아이스 배스(ice bath)에서 냉각되었다. 드라이 디에틸 에테르(10 ml)에 용해된 (2E,4E)-1-아지도데카-2,4-디엔(1 g)의 용액이 천천히 첨가되었다. 그 혼합물이 0℃에서 1시간 동안 교반된 후 아이스 배스가 제거되었고, 상온으로 승온되면서 1시간 동안 계속 교반되었다. 기체 방출이 멈출 때까지 물이 조심스럽게 첨가되었고, 그 반응 혼합물이 황산나트륨으로 건조된 후 여과 및 농축되어 황색 액체가 얻어졌다.

에틸 (2 E )-5- 페닐펜트 -2-에노에이트[ Ethyl (2 E )-5- phenylpent -2- enoate ]

나트륨 수소화물(60% wt., 181 mg)이 드라이 테트라하이드로퓨란(5 ml)에 현탁된 후 0℃로 냉각되었다. 트리에틸 포스포노아세테이트(896 ㎕)가 드롭 방식으로 첨가되었다. 반응 혼합물이 0℃에서 30분 동안 교반되었다. -78℃로 냉각된 후, 3-페닐프로피온알데하이드(500 ㎕)가 드롭 방식으로 첨가되었다. 그 반응 혼합물이 이 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 그 반응 혼합물이 상온으로 승온되도록 방치되었고, 물/THF로 가수분해된 후 물에 부어졌으며, 수성층(aqueous layer)이 EtOAc로 2회 추출되었다. 결합된 유기층이 소금물로 세척되었고, Na₂SO₄로 건조된 후 농축되었다. 조생성물이 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.

(2 E )-5- 페닐펜트 -2-엔알[(2 E )-5- Phenylpent -2- enal ]

드라이 톨루엔(5 ml)에 용해된 (2E)-에틸 5-페닐펜트-2-에노에이트(732 mg)의 용액이 -78℃에서 냉각되었다. DIBAL-H(헥산 내에 1M, 7.17 ml)가 드롭 방식으로 첨가되었고, 그 혼합물이 3시간 동안 교반되었다. DIBAL-H(헥산 내에 1M, 7.17 ml)가 두 번째로 첨가된 후 추가 3시간 동안 계속 교반되었다. 그 혼합물이 상온까지 승온되도록 방치되었고, 1M의 HCl 수용액(5 ml)으로 가수분해되었다. pH=1이 될 때까지 3M의 HCl 수용액이 추가로 첨가되었고, 수성층이 EtOAc로 추출되었다(3회). 결합된 유기층이 소금물로 세척되었고, Na₂SO₄로 건조된 후 농축되었다. 조생성물이 디클로로메탄(5　ml)에 용해되었고, TEMPO(28.0 mg), 브롬화 칼륨(42.6 mg) 및 물(5 ml)이 첨가되었다. 하이포아염소산 수용액(13%, 1.642 ml)이 드롭 방식으로 첨가되었다. 그 혼합물이 상온에서 15시간 동안 교반되었다. 상 분리(phase separation) 후에, 수성층이 CH₂Cl₂로 추출되었다. 결합된 유기층이 1M의 HCl, 물 및 소금물로 세척되었고, Na₂SO₄로 건조된 후 농축되었다. 조생성물이 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제됨으로써 옅은 오렌지색(slightly orange) 오일이 얻어졌다.

에틸 (2 E ,4 E )-7- 페닐헵타 -2,4- 디엔산염

나트륨 수소화물(60% wt., 74.0 mg)이 드라이 테트라하이드로퓨란(5 ml)에 현탁된 후 0℃로 냉각되었다. 트리에틸 포스포노아세테이트(0.367 ml)가 드롭 방식으로 첨가되었다. 반응 혼합물이 0℃에서 30분 동안 교반된 후 -78℃로 냉각되었고, 이어서, (E)-5-페닐펜트-2-엔알(247 mg)이 드롭 방식으로 첨가되었다. 그 반응 혼합물이 이 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 냉각조가 제거되었고, 반응 혼합물이 추가로 1시간 동안 교반되었다. 그 반응 혼합물이 물/THF로 가수분해된 후 물에 부어졌고, 수성층이 EtOAc로 2회에 걸쳐 추출되었다. 결합된 유기층이 소금물로 세척되었고, Na₂SO₄로 건조된 후 농축되었다. 조생성물이 그 상태로 다음 단계에 이용되었다.

(2 E ,4 E )-7- 페닐헵타 -2,4- 디엔산

(2E,4E)-에틸 7-페닐헵타-2,4-디엔산염(355 mg)이 메탄올(5 ml)에 용해되었다. 2M의 수산화나트륨 수용액(1.002 ml)이 첨가되었고, 이렇게 생성된 현탁액이 60℃로 가열되었다. 그 반응 혼합물이 2시간 동안 교반되었다. 상온으로 냉각된 후, 상기 혼합물이 1M의 HCl 수용액으로 산성화되었고, EtOAc로 3회에 걸쳐 추출되었다. 결합된 유기층이 소금물로 세척되었고, Na₂SO₄로 건조된 후 농축됨으로써 황백색(off-white)의 고형물이 얻어졌다. 잔여물이 1M의 NaOH 수용액(10 ml)으로 취하여졌고(taken up), Et₂O로 추출되었다. 수성층이 2M의 HCl 수용액으로 산성화되었고, EtOAc로 2회에 걸쳐 추출되었다. 결합된 EtOAc 층이 소금물로 세척되었고, Na₂SO₄로 건조된 후 농축되었다.

(2 E ,4 E )-7- 페닐헵타 -2,4- 디엔 -1-올

드라이 톨루엔(75 ml)에 용해된 에틸 (2E,4E)-7-페닐헵타-2,4-디엔산염(7.32 g)의 용액이 -78℃로 냉각되었다. DIBAL-H(헥산 내 1M, 65.2 ml)가 드롭 방식으로 첨가되었고, 그 혼합물이 3시간 동안 교반되었다. 그 혼합물이 상온으로 승온되도록 방치되었고, 아이스/물 배스 내에서 냉각되면서 1M의 HCl 수용액으로 가수분해되었다. pH=1이 될 때까지 3M의 HCl 수용액이 추가로 첨가되었다. 층들이 분리되었고 수성층이 EtOAc로 3회에 걸쳐 추출되었다. 결합된 유기층이 소금물로 세척되었고, Na₂SO₄로 건조된 후 농축되었다. 조생성물이 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제됨으로써 무색의 오일이 얻어졌다.

[(3 E ,5 E )-7- 아지도헵타 -3,5- 디엔 -1-일]벤젠

(2E,4E)-7-페닐헵타-2,4-디엔-1-올(6.8 g)이 드라이 톨루엔(130 ml)에 용해된 후 아이스-염 배스에서 냉각되었다. 디페닐 포스포라지데이트(diphenyl phosphorazidate)(7.83 ml)가 첨가된 후 DBU(6.53 ml)가 함유된 드라이 톨루엔(15 ml)이 드롭 방식으로 첨가되었다. 그 혼합물이 상온으로 승온되면서 15시간 동안 교반되었다. 용매가 증발되었고, 잔여물이 디에틸 에테르 및 1N NaOH 사이에 구획되었다. 유기층이 소금물로 세척되었고, 황산나트륨으로 건조된 후 여과 및 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제를 통해 무색의 액체가 얻어졌다.

삼차-부틸 [(2 E ,4 E )-7- 페닐헵타 -2,4- 디엔 -1-일] 카르밤산염

질소 분위기 하에서, LiAlH₄(디에틸 에테르 내 4N, 4.50 ml) 및 드라이 디에틸 에테르(200　ml)가 0℃로 냉각되었다. 드라이 디에틸 에테르(70 ml)에 용해되어 있는 [(3E,5E)-7-아지도헵타-3,5-디엔-1-일]벤젠(6.4　g)의 용액이 드롭 방식으로 첨가되었고, 그 혼합물이 0℃에서 1시간 동안 교반된 후 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 기체 방출이 멈출 때까지 물이 드롭 방식으로 첨가되었다. 그 혼합물이 황산나트륨으로 건조된 후 여과 및 농축됨으로써 중간물질 아민이 황색 액체로 얻어졌다. 중간물질 아민(5.6 g)이 디클로로메탄(150　ml)에 용해된 후 0℃로 냉각되었다. 트리에틸아민(4.60 ml)이 첨가된 후 Boc₂O(6.97　ml)가 첨가되었다. 냉각조가 제거되었고, 혼합물이 상온에서 15시간 동안 교반되었다. 물(200 ml)이 첨가된 후 유기층이 분리되었다. 수성층이 디클로로메탄(200 ml)으로 추출되었다. 결합된 유기층이 황산나트륨으로 건조된 후 여과 및 농축되었다. 조생성물이 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제됨으로써 무색 액체가 얻어졌다.

(2 E ,4 E )-7- 페닐헵타 -2,4- 디엔 -1-아민

삼차-부틸 [(2E,4E)-7-페닐헵타-2,4-디엔-1-일]카르밤산염(800 mg)이 디옥산 내의 염산((4.0M, 8.35 ml)에 용해되었다. 그 혼합물이 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 용매를 증발시킨 후 2회에 걸쳐 Et₂O와 함께 증발시켰다. Et₂O가 첨가되었고, 질소 스트림 하에서 여과를 통해 고형물이 걸러짐으로써 황백색(off white) 고형물인 생성물이 얻어졌다.

실시예 4의 합성:

실시예 4:

디클로로메탄(3 ml) 및 드라이 N,N-디메틸포름아미드(2 ml) 내의 2-옥소-2,3-디하이드로벤젠[d]옥사졸-5-카르복실산(150 mg) 및 (2E,4E)-도데카-2,4-디엔-1-아민(138 mg)의 냉각된(0℃) 용액에 EDCI.HCl(161 mg)이 첨가된 후 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(10.36 mg)이 첨가되었고, 그 반응 혼합물이 상온에서 하룻밤(overnight) 교반되었다. 그 반응 혼합물이 감압 하에 농축되었다. 이렇게 만들어진 물질이 EtOAc에 용해된 후 EtOAc를 이용하여 작은 실리카 패드로 용출되었고, 이어서, 감압 증발이 수행됨으로써 미정제(crude) 황색 고형물이 얻어졌다. 상기 미정제 고형물에 H₂O 및 EtOAc가 첨가되었고, 완전한 용해가 이루어질 때까지 그 혼합물이 격렬히 교반되면서 가열되었다. 고온 상태에서 층들이 분리된 후, 유기 EtOAc 층을 상 분리기(phase separator)를 이용하여 분리한 후 감압 하에 증발시켜 건조시켰다. 역상 컬럼 크로마토그래피(reversed phase column chromatography)를 통해 추가로 정제함으로써 백색 고형물인 생성물이 얻어졌다.

실시예 10의 합성:

실시예 10:

디클로로메탄(3 ml) 및 드라이 N,N-디메틸포름아미드(2 ml) 내의 5-아미노-3-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온(125 mg) 및 (2E,4E)-7-페닐헵타-2,4-디엔산(140 mg)의 현탁액에 EDCI.HCl(146 mg)이 첨가된 후 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(9.42 mg)이 첨가되었고, 그 반응 혼합물이 상온에서 하룻밤 교반되었다. 상기 혼합물이 농축된 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헵탄 내의 10-70% EtOAc)에 의해 정제됨으로써 백색 고형물인 생성물이 얻어졌다.

상기 표 1에 나타낸 실시예들 1-3, 5-9 및 11-17은 각각의 출발 화합물들을 사용하여 실시예들 4 및 10과 유사한 방식으로 제조되었다.

생물검정( BIOLOGICAL ASSAYS )

A. CB ₁ 및 CB ₂ 수용체들에 대한 방사성리간드 변위 어세이( Radioligand Displacement Assays )

CB₁ 수용체에 대해서, 바인딩 실험(binding experiments)이, 실리콘 처리된 유리병(glass vials) 내에서, 0.5 ml(최종 양)의 어세이-버퍼(assay-buffer)(50 mM TRIS-HCl, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl₂, 0.5 mg/ml 지방산 제거된 BSA, pH 7.4) 내에 현탁되어 있는 8.0 mg의 막 재조합 과발현 CB₁(membrane recombinantly over-expressing CB₁)(No. RBHCB1M, Perkin Elmer, Waltham, MA, US)과 함께 0.5 nM의 방사성리간드 [³H]CP55,940(168 Ci/mmol)(Perkin Elmer, Waltham, MA, US)의 존재 하에 30℃에서 수행되었다. 테스트 화합물이 다양한 농도로 존재하였고, 방사성리간드의 불특정 바인딩이 10 mM의 WIN55,212-2(Tocris Cookson Ltd., Bristol, UK)의 존재 하에 측정되었다. 2시간의 인큐베이션(incubation) 후에, 0.1 % 폴리에틸렌이민으로 미리 적셔져 있던(pre-soaked) Unifilter^®-96 GF/B(Perkin Elmer, Boston MA, US)를 통해 상기 현탁액이 빠르게 여과된 후 167 ml의 아이스-냉각된 어세이-버퍼로 12회에 걸쳐 세척되었다. 건조 및 실링된 필터 플레이트 상의 방사능이, 40 ㎕의 MicroScint 20 섬광 칵테일(scintillation cocktail)(Perkin Elmer, Waltham, MA, US)에서 Perkin Elmer 1450 Microbeta TRILUX 액체섬광계수기(liquid scintillation counter)로 측정되었다. 3회에 걸쳐 실시된 3번의 독립적 실험들로부터 얻어진 데이터가 [³H]CP55,940에 대한 100% 및 0%의 특정 바인딩 사이에서 정규화되었다(normalized). 힐-플롯(Hill-plots)을 프로젝팅(projecting)함으로써 상기 데이터가 그래픽적으로 선형화되었는데, 이것을 통해 IC₅₀ 값을 계산할 수 있다. [³H]CP55,940의 해리상수(K _D ) 및 농도-의존성 변이(IC₅₀ 값)로부터 구해지는 경합 화합물들의 억제상수(K _i )가 챙-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)[K _i = IC₅₀/(1 + L/K_D)]을 이용하여 산출되었다.

CB₂-수용체 바인딩 연구를 위해서, 3.5 mg의 막 재조합 과발현 CB₂(No. RBXCB2M, Perkin Elmer, Waltham, MA, US)가 0.5 nM의 방사성리간드 [³H]CP55,940와 함께 0.5 ml의 어세이 버퍼(위 참조) 내에 재현탁되었다(resuspended). CB₂-바인딩 어세이가 CB₁과 동일한 방식으로 수행되었다.

B. 임계미셀농도 ( critical micelle concentration )( CMC ) 측정

Eliyahu 등에 의한 "Novel dextran - spermine conjugates as transfecting agents: comparing water - soluble and micellar polymers Gene Ther. 2005 Mar;12(6):494-503"에 설명된 방법의 변형 형태로 염료 미셀화가 수행되었다. 화합물(2 mM 모액으로부터)을 그 농도를 증가시키면서 Nanopure 증류수에서 0.1 nM의 플루오레세인(fluorescein)(유리산, 99%, Fluka, Switzerland)과 상온에서 혼합하였다. 96-웰 마이크로티터 플레이트(96-well microtiter plates) 상에서 실험이 수행되었다(485 nm에서 여기, 535 nm에서 방출). 플루오레세인의 방출이 pH-의존적이기 때문에, 혼합물의 pH가 6.9로 일정하게 유지되었다. CMC 범위가 농도 범위로서 측정되었는데, 플루오레세인에서 통계적으로 중요한 첫 번째 증가가 검출되었다. 상기 농도 범위의 적절한 해상도(resolution)에서, 이러한 증가는 점진적인 것이 아닌 갑작스러운 것이었다.

C. [ ³ H]- AEA 의 세포내 흡수( cellular uptake )

인체 림프종 U937 세포가, 10%의 소태아혈청(fetal bovine serum), 1 g/ml의 펀지존(fungizone)(암포테리신 B), 100 units/ml의 페니실린, 100 g/ml의 스트렙토마이신, 및 2 mM의 L-글루타민(이들 모두가 Invitrogen으로부터 공급)으로 보충된 RPMI 1640 배지(medium)(Invitrogen, Basel, Switzerland)에서 성장하여, 세포내 AEA 흡수 어세이를 위하여 선택되었다. 2.5 x 10⁶개의 세포들이 모아졌고, 실란 처리된 유리병을 이용하여, 37℃의 온도 하에 250 ㎕의 RPMI 1640 배지(Invitrogen, Basel, Switzerland)에 현탁되었다. 세포들은, 10^-11 - 10^-5 M의 농도 범위의 테스트 화합물의 존재하에 또는 동일 양(5 ㎕)의 비히클 대조구(vehicle control)(DMSO)의 존재 하에, 37℃에서 15분간 전배양되었다(pre-incubated). 이어서, 0.5 nM의 [³H]-AEA(60 Ci/mmol)(American Radiolabeled Chemicals, Inc., San Louis, MO, US)와 99.5 nM의 비방사성 AEA(Tocris Cookson Ltd., Bristol, UK)가 혼합됨으로써 AEA가 100 nM의 최종 농도를 갖게 된 혼합물이 첨가되었고, 샘플들이 37℃에서 15분간 더 배양되었다. PBS 0.25% BSA(w/v)로 미리 적셔진 Unifilter^®-96 GF/C(Perkin Elmer, Boston MA, US)로 빠른 여과를 수행함으로써 반응이 중단되었다. 세포들이 1%의 지방산 제거 BSA를 포함하는 아이스-냉각된 PBS(137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na₂HPO₄, 1.76 mM KH₂PO₄, 1% 지방산 제거 BSA, pH 7.4)로 3회에 걸쳐 세척된 후 건조되었으며, 40 ㎕의 MicroScint 20 섬광 칵테일(Perkin Elmer, Waltham, MA, US)이 첨가되었다. 방사능이 Perkin Elmer 1450 Microbeta TRILUX 액체섬광계수기를 이용하여 측정되었다. 그 결과가, 용매로 처리된 세포들에 대한 AEA 흡수의 %로 ㅍ표시되었으며, 생성된 S자 곡선(sigmoidal curves)으로부터 GraphPad Prism 5.0(GraphPad Software, San Diego, CA, US)을 이용하여 EC₅₀ 및 IC₅₀ 값들이 산출되었다.

표 2: 아라키도노일에탄올아미드 수송( Arachidonoylethanolamide Transport)(AEAT)의 억제(생물검정 C에 설명된 바와 같이 측정)

D. 지방산 아미드 가수분해효소( FAAH ) 억제

Omeir 등에 의한 "Arachidonoyl ethanolamide-[1,2-¹⁴C] as a substrate for anandamide amidase. Life sciences 56, 1999-2005 (1995)"에 설명되고 Fowler 등에 의한 "Selective inhibition of anandamide cellular uptake versus enzymatic hydrolysis--a difficult issue to handle. European journal of pharmacology 492, 1-11 (2004)"에서 조정된 방법에 따라, 피그 브레인(pig brain) 또는 U937 균질액(homogenate)을 이용하여 FAAH 활성이 평가되었다.

간단히 설명하면, 100 nM의 최종 농도를 갖는 비히클 또는 포지티브 대조구 URB597(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, US) 또는 적당한 농도의 억제제(inhibitor) 10 ㎕가, FAAH 활성 버퍼[10 mM 트리스-HCl 및 1 mM EDTA, pH 8.0, 0.1% w/v 지방산 제거 BSA (Sigma, San Louis, MO, US)]에서 490 ㎕의 희석된 피그 브레인(샘플당 200 ㎍) 또는 U937 균질액(10⁶ U937 세포들에 대응하는 샘플당 0.63 mg 단백질)으로 37℃ 및 450rpm에서 15분 동안 전배양되었다. 0.5 nM의 [³H]AEA(60 Ci/mmol) 및 99.5 nM의 비방사성 AEA가 혼합됨으로써 AEA가 100 nM의 총 농도를 갖게 된 혼합물이 첨가되었고, 15분간 배양되었다. 이어서, 1:1(v/v)의 메탄올:클로로포름 혼합물 1 ml가 각 샘플에 첨가되었고, 격렬한 볼텍싱(vortexing)을 거친 후, 수성상 및 유기상이 4℃에서 10분 동안 10000 rpm으로 원심분리법에 의해 분리되었다. 3 ml의 Ultima Gold 섬광액(Perkin Elmer, Waltham, MA, US)을 수성(상측)상에 첨가하면서, [³H]-에탄올아민(FAAH를 촉매로 한 [³H]-AEA의 분해에 의해 생성된)에 연관된 방사능을 PACKARD TRI-CARB 2100TR 액체섬광계수기을 이용하여 측정하였다. 그 결과들이, 비히클로 처리된 균질액에 대한 FAAH 활성의 %로 표시되었다. FAAH의 총 억제에서의 불특정 신호로부터 URB597을 뺌으로써, 수집된 데이터들이 정규화되었다. 생성된 S자 곡선으로부터 FAAH 억제의 단일 값들 또는 IC₅₀ 값들이 GraphPad Prism 5.0(GraphPad Software, San Diego, CA, US)을 이용하여 산출되었다.

E. 모노아크릴글리세롤 리파아제( MAGL ) 억제

모노아크릴글리세롤 리파아제 억제자 스크리닝 어세이 키트(Cayman Chemicals, MI, US)를 이용하여 MAGL 활성이 평가되었고, 그 실험 절차는 키트 프로토콜에 따라 실행되었다. 간단히 설명하면, 10 ㎕의 서로 다른 농도들의(0.1-20μM 범위) 테스트 샘플들 각각이 150 ㎕의 어세이 버퍼, 10 ㎕의 인체 재조합(human recombinant) MAGL 및 10 ㎕의 아라키도노일-일-티오-글리세롤(arachidonoyl-1-thio-glycerol)(상기 어세이 내에 150μM)에 첨가되었다. 플레이트가 상온에 5분간 배양되었고, 이어서 10 ㎕의 DTNB[5,5'-디티오비스-(2-니트로벤조산)(5,5'-dithiobis-(2-nitrobenzoic acid)), Ellman 시약]가 각 웰에 첨가되었다. 플레이트가 10초간 흔들어졌고, Genius Pro 분광 형광계(Tecan, Grodig, Austria)를 이용하여 415 nm에서의 흡광도가 측정되었다. 테스트 화합물 대신에 용매를 사용하여 초기 100% 효소 활성이 산출되었고, 백그라운드는 인체 재조합 효소 없이 측정되었다. 각각의 값으로부터 블랭크(blank)가 감해졌고, 그 결과들이 초기 효소 활성의 %로 표시되었다.

F. 지연성 과민반응의 옥사졸론 모델과 연관된 소양증을 위한 체내 모델( In vivo model for pruritus associated with the oxazolone model of a delayed type hypersensitivity reaction )

쥐에 있어서 긁는 활동이 테스트 화합물의 국부적 적용 후에 측정된다. 귀의 두께가 측정되고, 조직학적 파라미터들(histology parameters)이 결정된다[예를 들어, Elliott G.R.의 "An automated method for registering and quantifying scratching activity in mice: use for drug evaluation. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2000;44:453-459" 및 Gijbels M.J.의 "Therapeutic interventions in mice with chronic proliferative dermatitis (cpdm/cpdm). Exp. Dermatol. 2000;9:351-358" 참조].

약학적 조성물의 예들

조성물 예 9:

조성물 예 7:

산업상 이용가능성 - 유용성

위와 같은 결과는, 본 발명의 1,3-벤즈옥사졸-2(3H)-온 화합물들에 의해 제공되는 향상된 기술적 효과를 명확히 보여준다. 이들 화합물들은 약학적 및 미용적 조성물들, 바람직하게는 외피용 약제의 유효 성분들로 적합하다는 것이 본 발명자들에 의해 놀랍게도 발견되었다. 또한, 상기 화합물들은 염증, 자극, 가려움증, 소양증, 통증, 부종, 및/또는 알레르기 반응을 야기하는 또는 알레르기성의 상태들 을 포함하는, 그러나 이들로 제한되지 않는, 여러 질병들 및 상태들을 치료 및 예방하는데 효과적인 것으로 나타났는데, 특히 이들이 적절한 담체, 바람직하게는 무극성 담체를 함유하는 약학적 또는 미용적 조성물의 형태로 피부 또는 점막에 국부적으로 가하여질 때 그러하다. 특히, 세포의 스트레스 신호에 의해 유발되는 염증은 이들 화합물들에 의해 효과적으로 약화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물들은 모발 성장 상태들[예를 들어, 탈모증(alopecia), 탈모(effluvium)], 피지선 질환(예들 들어, 여드름, 지루), 양성 및 악성 피부종양, 과증식성 피부병(예를 들어, 건선), 모발 과도 성장(예를 들어, 다모증), 상이한 형태들의 피부염, 건조 피부 상태 및/또는 전신성 경화증(예를 들어, 피부 경화증)의 치료/예방에 있어서 효과적이다. 화학식 (1) 및/또는 (2)의 화합물들은 엔도카나비노이드계의 조절자이고, 따라서, CB₁ 및 CB₂, TRPV1, GPR55, FAAH, 모노아크릴글리세롤 리파아제(MAGL) 또는 AEAT를 포함하는, 그러나 이들로 제한되지는 않는, 엔도카나비노이드계의 하나 이상의 구성성분에 반응하는 상술한 질병들, 질환들 또는 상태들의 치료, 조절 또는 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적(피부과용) 조성물들 및 제제들은, 유효 성분의 함량이 선행기술의 화합물에 비해 적은 경우에도 매우 강력한 효과를 발휘하며, 바람직하지 않은 부작용이 더 적다.

본 발명이 그것의 특정 바람직한 실시예를 참조하여 설명되고 예시되었으나, 다양한 변경들, 변형들 및 치환들이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남 없이 이루어질 수 있음을 당업자들은 이해할 것이다. 예를 들어, 상술한 바람직한 투여량과 상이한 효과적 투여량이, 구체적인 약리적 반응의 관찰 결과로서 적용될 수 있고, 선택된 특정 활성 화합물의 종류는 물론이고 제형의 타입 및 채택된 투약 모드에 따라 가변될 수 있으며, 이렇게 예측되는 변화 또는 결과에 있어서의 상이함이 본 발명의 목적 및 실시에 따라 고려된다. 따라서, 본 발명은 이하의 청구항들의 범위에 의해서만 한정되며 이러한 청구항들은 합리적인 정도로 넓게 해석되는 것으로 의도된다.

Claims

화학식 (1)의 화합물

화학식 (1)
및 이것의 거울상이성질체(enantiomers), 부분입체이성질체(diastereomers), 호변이성질체(tautomers), 용매 화합물(solvates) 및 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
R¹은
-(CH₂)_nN(R⁴)C(O)R⁵ 및
-C(O)NR⁴R⁶
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R²은
수소,
-C₁ _- ₆알킬(선택적으로, 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것일 수 있음),
-C₃ _-7사이클로알킬(선택적으로, 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것일 수 있음),
-(C₃ _- ₇사이클로알킬)-C₁ _-6-알킬(선택적으로, 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것일 수 있음)
로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R³은 수소, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 -CN이고;
R⁴은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고;
R⁵는 C₈ _- ₁₅알킬, C₈ _- ₁₅알케닐, C₈ _- ₁₅알키닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알킬, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알케닐, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알키닐로부터 선택되되, 아릴은 선택적으로 치환되고;
R⁶는 C₉ _- ₁₆알킬, C₉ _- ₁₆알케닐, C₉ _- ₁₆알키닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알킬, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알케닐, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알키닐로부터 선택되되, 아릴은 선택적으로 치환되며;
n은 0, 1, 또는 2임.
제1항에 있어서,
화학식 (1)에서,
R¹은 -(CH₂)_nN(R⁴)C(O)R⁵이고 - n은 0 또는 1, 바람직하게는 0임 -;
R²은 수소이거나, 또는 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C₁ _- ₆알킬이고;
R³은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소이고;
R⁴은 수소이며;
R⁵는 C₈ _- ₁₅알킬, C₈ _- ₁₅알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알킬, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알케닐로부터 선택되되, 아릴은 선택적으로 치환된 것인,
화합물.
제1항에 있어서,
화학식 (1)에서,
R¹은 -C(O)NR⁴R⁶이고;
R²은 수소이거나, 또는 할로겐, OH, OC₁ _- ₆알킬, OC₃ _- ₇사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -C₁ _- ₆알킬이고;
R³은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소이고;
R⁴은 수소이며;
R⁶는 C₉ _- ₁₆알킬, C₉ _- ₁₆알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알킬, 및 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알케닐로부터 선택되되, 아릴은 선택적으로 치환된 것인,
화합물.
제1항 및/또는 제2항에 있어서,
R¹은 -(CH₂)_nN(R⁴)C(O)R⁵이고 - n은 0임 -;
R²은 수소 또는 메틸이고;
R³은 수소이고;
R⁴은 수소이며;
R⁵는 C₈ _- ₁₅알킬, 1개, 2개, 또는 3개의 이중결합을 갖는 C₈ _- ₁₅알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알킬, 및 1개 또는 2개의 이중결합을 갖는 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₁₀알케닐로부터 선택된,
화합물.
제1항 및/또는 제3항에 있어서,
화학식 (1)에서,
R¹은 -C(O)NR⁴R⁶이고;
R²은 수소 또는 메틸이고;
R³은 수소이고;
R⁴은 수소이며;
R⁶는 C₉ _- ₁₆알킬, 1개, 2개, 또는 3개의 이중결합을 갖는 C₉ _- ₁₆알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알킬, 및 1개 또는 2개의 이중결합을 갖는 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₁₁알케닐로부터 선택된,
화합물.
제1항, 제2항 및/또는 제4항에 있어서,
R¹은 -(CH₂)_nN(R⁴)C(O)R⁵이고 - n은 0임 -;
R²은 수소 또는 메틸이고;
R³은 수소이고,
R⁴은 수소이며;
R⁵는 C₈ _- ₁₂알킬, 2개의 이중결합을 갖는 C₈ _- ₁₂알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₈알킬, 및 2개의 이중결합을 갖는 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₈알케닐로부터 선택된,
화합물.
제6항에 있어서,
R⁵는 C₈ _- ₁₂알킬, (2E,4E)-디엔 모이어티(moiety)를 포함하는 C₈ _- ₁₂알케닐, (C_6-10아릴)-C₆ _- ₈알킬, 및 (2E,4E)-디엔 모이어티를 포함하는 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₆ _- ₈알케닐로부터 선택된,
화합물.
제1항, 제3항 및/또는 제5항에 있어서,
화학식 (1)에서,
R¹은 -C(O)NR⁴R⁶이고;
R²은 수소 또는 메틸이고;
R³은 수소이고;
R⁴은 수소이며;
R⁶는 C₉ _- ₁₃알킬, 2개의 이중결합을 갖는 C₉ _- ₁₃알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₉알킬, 및 2개의 이중결합을 갖는 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₉알케닐로부터 선택된,
화합물.
제8항에 있어서,
R⁶는 C₉ _- ₁₃알킬, (2E,4E)-디엔 모이어티를 포함하는 C₉ _- ₁₃알케닐, (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₉알킬, 및 (2E,4E)-디엔 모이어티를 포함하는 (C₆ _- ₁₀아릴)-C₇ _- ₉알케닐로부터 선택된,
화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
약제, 바람직하게는 외피용 약제로서의 용도를 갖는,
화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
염증(inflammation), 자극(irritation), 가려움증(itching), 소양증(pruritus), 통증(pain), 부종(oedema) 및/또는 알레르기 반응을 야기하는 또는 알레르기성(pro-allergic or allergic) 상태들(바람직하게는, 포유동물의 피부 및/또는 점막 상의), 및/또는 탈모증(alopecia), 탈모(effluvium), 피지선 질환(sebaceous gland disorders), 양성 및 악성 피부종양(benign and malignant skin tumors), 과증식성 피부병(hyperproliferative skin diseases), 모발 과도 성장(excessive hair growth), 피부염(dermatitis), 건조 피부 상태(dry skin conditions), 및/또는 전신성 경화증(systemic sclerosis)의 치료 및/또는 예방을 위한 용도를 갖는,
화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
포유동물의 피부 또는 점막에 국부적으로 도포되는,
화합물.
바람직하게는 포유동물의 피부 및/또는 점막의 미용적 처치(cosmetic treatment)를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 의해 정의된 상기 화합물의 화장료로서의 비치료용(non-therapeutic) 용도.
제13항에 있어서,
염증, 자극, 가려움증, 소양증, 통증, 부종 및/또는 알레르기 반응을 야기하는 또는 알레르기성 상태들, 및 탈모증(alopecia), 탈모(effluvium), 피지선 질환, 과증식성 피부병, 모발 과도 성장, 피부염, 건조 피부 상태, 및/또는 전신성 경화증을 감소시키기 위한,
비치료용 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 의해 정의된 상기 화합물 및 약학적 및/또는 미용적으로 허용 가능한 담체, 바람직하게는 무극성 담체를 포함하는 조성물로서, 바람직하게는 리니먼트(liniment), 피부 크림, 젤, 또는 로션인 조성물.