HU206101B - Process for producing benzoxazolone derivatives substituted in three positions at least out of 4-, 5-, 6- and 7-positions - Google Patents

Process for producing benzoxazolone derivatives substituted in three positions at least out of 4-, 5-, 6- and 7-positions Download PDF

Info

Publication number
HU206101B
HU206101B HU904565A HU456590A HU206101B HU 206101 B HU206101 B HU 206101B HU 904565 A HU904565 A HU 904565A HU 456590 A HU456590 A HU 456590A HU 206101 B HU206101 B HU 206101B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzoxazolone
fluoro
formula
methyl
compounds
Prior art date
Application number
HU904565A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT57745A (en
HU904565D0 (en
Inventor
Masami Nakane
Takashi Mano
Fumitaka Ito
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU904565D0 publication Critical patent/HU904565D0/hu
Publication of HUT57745A publication Critical patent/HUT57745A/hu
Publication of HU206101B publication Critical patent/HU206101B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás bizonyos olyan, új
6-(aralkil-amino)- vagy 6-(heteroaril-alkil-amino)-benzoxazolon-származékok előállítására, amelyek a 4-, 5és 7-helyzetek közül még legalább kettőben további, különféle helyettesítőket viselnek. E vegyületek gátolják mind a lipoxigenáz, mind a ciklooxigenáz enzimet, és emlősökön allergiaellenes és gyulladáscsökkentő szerekként használhatók.
Az 1987. december 16-án közzétett, 0449 407 számú európai szabadalmi bejelentés (feltaláló: Kitaura) ismertet a fentiekkel rokonszerkezetű, olyan benzoxazolon-származékokat, amelyek a 6-os helyzetben arilvagy heteroaril-alkil-amino-csoportot viselnek, és amelyek gátolják mind a lipoxigenáz, mind a ciklooxigenáz enzimet.
A WO 85/01289 számú PCT szabadalmi bejelentés ismertet és igényel egy sor olyan benzoxazolon- és benzotiazolon-származékot, amelyeket gyulladásos állapotok és trombózis kezelésére lehet használni. E bejelentésben nem szerepelnek azonban aril-alkil-aminocsoporttal helyettesített benzoxazolon-származékok.
A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R2 jelentése -(CH2)m-Ar vagy -(CH2)m-Het általános képletű csoport, ahol m jelentése 1, 2, 3, 4,5 vagy 6, és Ar jelentése adott esetben 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; továbbá
Hét jelentése piridilcsoport vagy tetrahidro-piranil-csoport, és
Y[, Y2 és Y3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy
Y], Y2 és Y3 közül legalább kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, új benzoxazolon-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására.
A „halogénatom” kifejezés fluoratomot, klóratomot vagy brómatomot jelent.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
Rf jelentése hidrogénatom.
Ezen előnyös vegyületek csoportján belül
Y[, Y2és Y3 jelentése előnyösen, egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fluoratom.
m jelentése előnyösen 1,2 vagy 3.
Az Ar helyén előnyösen helyettesítetlen fenilcsoport áll.
Hetjelentése előnyösen piridilcsoport.
A legelőnyösebb vegyületekben m jelentése 1, és
Yi vagy Y Jelentése hidrogénatom.
E vegyületcsaládon belül, abban az esetben, ha
Yi jelentése hidrogénatom, akkor
Y2és Y3 jelentése előnyösen metilcsoport vagy fluoratom.
Ha Y3 jelentése hidrogénatom, akkor Y] és Y2 jelentése előnyösen metilcsoport vagy fluoratom.
A jelen találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek az alábbiak:
6-[(tetrahidro-pirán-3-il)-metil-amino]-4-fluor-5-metil2-benzoxazolon;
6-(benzil-amino)-4-fluor-5-metil-2-benzoxazolon; és
6-(benzil-amino)-5-fluor-4-metil-2-benzoxazolon.
Az A-reakcióvázlatban szereplő (IH) és (IV) általános képletű, célszerűen alkalmazható és előnyös köztitermékeket használhatjuk fel a célszerűen alkalmazható és előnyös (I) általános képletű vegyületek előállításához.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói a nem-toxikus savaddíciós sókat képező savakkal kialakított sók, például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, hidrogén-szulfátok, foszfátok, savanyú foszfátok, acetátok, citrátok, fumarátok, glükonátok, laktátok, maleátok, szukcinátok, tartakarátok, metán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok és formiátok.
A jelen találmány szerinti hatóanyagokból gyógyászati készítmények állíthatók elő, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy hígítószer kíséretében. Az ilyen készítményekkel emlősöket, és különösen embereket kezelhetünk allergia vagy gyulladásos állapotok enyhítése céljából, e kezelés abban áll, hogy az említett emlősnek valamely (I) általános képletű vegyületnek az allergiaellenes vagy gyulladáscsökkentő hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány szerinti vegyületekkel emlősökben gátolhatjuk a lipoxigenáz, valamint a ciklooxigenáz enzimet, e célból az ilyen kezelést igénylő emlőst valamely (I) általános képletű vegyületnek a lipoxigenáz enzim és/vagy a ciklooxigenáz enzim gátlásához szükséges mennyiségével kezeljük.
Az (I) általános képletű új vegyületeket az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban szereplő (IV) és (V) általános képletű vegyületek is újak.
Az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben m, R,, R2, Y,, Y2 és Y3 jelentése a fenti, és
L jelentése egy könnyen lehasadó csoport, például klóratom, brómatom vagy jódatom.
Eszerint az első lépésben a kívánt Y,, Y2 és Y3 helyettesítőket viselő (II) általános képletű amino-fenolt a megfelelő, (III) általános képletű benzoxazolonná ciklizáljuk (gyűrűbe zárjuk). A ciklizációt úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet klór-hangyasav-triklór-metil-észterrel (TCF) reagáltatjuk. Amint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló, a TCF-et karbamiddal is helyettesíthetjük. E reakció kivitelezésére alkalmas oldószerek például az etil-acetát, tetrahidro-furán, dioxán, dimetoxi-etán és a
HU 206 101 Β toluol. Ha reagensként karbamidot használunk, akkor nem feltétlenül oldatban végezzük a reakciót. A gyűrűzárást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk. Előnyösen azonban körülbelül 0 °C és az alkalmazott oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten dolgozunk, e tartományban a reakció 1-24 óra alatt lejátszódik. Szükség lehet egy bázisra, amely elősegíti a gyűrűzárási reakciót. Előnyös bázisok a trietil-amin, nátrium-etilát, nátriumhidrid, nátrium-karbonát és a kálium-karbonát. A reakció során kapott, szilárd halmazállapotú terméket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különítjük el, és szükség esetén ugyanilyen módszerekkel tisztítjuk meg.
A kívánt Yb Y2 és Y3 helyettesítőket tartalmazó (Π’) általános képletű szalicilsav-származékokat is jó hatásfokkal alakíthatjuk át a megfelelő, (ΙΠ) általános képletű benzoxazolon-származékokká, e célra reagensként difenil-foszforil-azidot használunk. E reakció kivitelezésére alkalmas oldószerek például a toluol, xilol, benzol és a tetrahidro-furán. A reakció lejátszódásához általában az alkalmazott oldószer fonpontján kell dolgoznunk, A kapott termékeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el.
A (III) általános képletű benzoxazolon-származékokat nitrálva, majd a kapott vegyületeket hidrogénezve az (V) általános képletű vegyűletekhez jutunk. A nitrálást általában úgy végezzük, hogy a (ΙΠ) általános képletű vegyületet 0 °C és 90 °C közötti hőmérsékleten tömény salétromsavval keverjük. A salétromsav mellett oldószerként használhatunk ecetsavat, ecetsav-anhidridet vagy nitro-metánt is. A reakció lejátszódása után a terméket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különítjük el. A (IV) általános képletű nitro-benzoxazolon-származékokat ezután hidrogénezés útján alakítjuk át az (V) általános képletű amino-benzoxazolonszármazékokká. E hidrogénezést valamely nemesfémkatalizátor, például csontszenes palládium jelenlétében, kis hidrogénnyomáson (l-3xl05 Pa) végezzük el. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A hidrogénezés oldószere például metanol vagy etanol lehet. A hidrogénezés körülbelül 1 óra alatt lejátszódhat, de szükség lehet éjszakán át folytatott reakcióra is. A terméket ebben az esetben is valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, például szűréssel különíthetjük el, és szükség esetén átkristályosíthatjuk.
A következő lépésben, amelynek során az (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk, először egy imint készítünk, majd a köztitermékként kapott imint redukáljuk. így az (V) általános képletű vegyületet egy AR-ÍCH^.j-CHO vagy Het-(CH2)m.!-CHO általános képletű, ahol Ar, Hét és m jelentése a fenti, aldehiddel kondenzáljuk. E reagenseket molárisán azonos mennyiségben, valamely oldószer jelenlétében kapcsoljuk össze. Mindkét reakcióhoz az előnyös oldószer az etanol. Az első, kondenzációs lépésben körülbelül szobahőmérséklet és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleteket alkalmazhatunk. A reakcióidő általában 1-6 óra. A kondenzáció meggyorsítása érdekében használhatunk egy vízelvonó szert, de rendszerint erre nincs szükség. Ilyen vízelvonó szerek például a molekulaszűrők, magnézium-szulfát, kálium-hidrogén-szulfít és nátrium-szulfát A második, redukciós lépéshez egy fém-hidridre, előnyösen nátrium-bór-hidridre, nátrium-ciano-bór-hidridre vagy lítium-ciano-bór-hidridre van szükség. E redukciót egy protikus, alkoholjellegű oldószerben, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban kell végrehajtanunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A redukció
1-24 óra alatt játszódik le.
E redukciót katalitikus hidrogénezés útján is elvégezhetjük, ennek során valamely nemesfém, például palládium, platina, nikkel vagy rádium katalitikus mennyiségét használjuk, atmoszferikus nyomású hidrogén jelenlétében. E redukcióhoz használható, szokásos oldószerek például a metanol, etanol, etil-acetát és a tetrahidro-furán.
A (VI) általános képletű terméket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el, és tisztíthatjuk meg, ilyen módszerek például az átkristályosítás és a kromatográfiálás.
Az Rí helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket egy RtL általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az Rí helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazható további, célszerű eljárás abban áll, hogy a (VI) általános képletű vegyületet először formaldehiddel kondenzáljuk, majd az így közvetlenül a reakcióelegyben kialakított Immóniumsót redukáljuk. A redukcióhoz előnyösen nátrium-bórhidridet használunk. így a (VI) általános képletű vegyületet, formaldehidet és nátrium-bór-hidridet 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, valamely oldószerben, például etanolban visszük reakcióba. A kapott terméket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk meg.
A kiindulási (Π) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy a kereskedelemben kapható vegyszerekből a szokásos szintetikus módszerekkel előállíthatok.
Az (I) általános képletű új vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit könnyen elkészíthetjük oly módon, hogy valamely ilyen vegyület vizes oldatban vagy valamely alkalmas szerves oldószerrel készült oldatban a megfelelő ásványi sav vagy szerves sav sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk. A kapott sót kicsapás útján, vagy az oldószer ledesztillálása útján különíthetjük el.
A jelen találmány szerinti vegyületek gátolják a ciklooxigenáz enzim működését, valamint a lipoxigenáz enzim működését is. E hatásokat úgy mutathatjuk ki, hogy patkányok hasüregéből származó sejtekkel olyan tesztet végzünk, amely megadja az említett vegyületeknek az arachidonsav metabolizmusára kifejtett hatásának erősségét.
Ebben a tesztben néhány előnyös vegyület alacsony IC50-értéket mutat, ezen értékek a 0,5 prnól és 30 jxmól közé esnek, mind a lipoxigenáz, mind a ciklooxigenáz gátlása tekintetében.
A jelen találmány szerinti vegyületeknek a fenti mindkét enzimre gyakorolt gátló hatása révén e vegyületek segítségével emlősökben befolyásolhatjuk az ara3
HU 206 i 01 B chidonsav endogén metabolitjai által kiváltott tüneteket. Ezáltal e vegyületeket értékes hatóanyagokként használhatjuk olyan betegségek és állapotok megelőzésére és kezelésére, amelyekben az arachidonsav említett métából ltjainak felszaporodása a betegségek kiváltó oka; ilyen betegségek és állapotok például az allergiás hörgőasztma, bizonyos bőrbetegségek, reumás eredetű ízületi gyulladás, csont- és ízületi gyulladás és a trombózis, A jelen találmány szerinti vegyületek aktivitását patkányokon a szokásos, carrageeninnel kiváltott talpödéma-teszttel is kimutathatjuk [C. A. Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. III, 544. (1962)].
így az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit különösen jól alkalmazhatjuk embereken az allergiás vagy gyulladásos állapotok kezelésére vagy a tünetek enyhítésére.
A fentiekben leírt különféle állapotok kezelése céljára az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit embereknek adagolhatjuk önmagukban, vagy előnyösebben a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően gyógyászati készítményekben, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel kombinálva. Egy ilyen vegyületet számos, szokásos módon adagolhatunk, például orálisan (szájon át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) vagy belélegeztetés útján. Amennyiben az ilyen vegyületeket orálisan adagoljuk, akkor e hatóanyagok napi dózisa testsúlykilogrammonként körülbelül 0,1 mg és 20 mg közé, és előnyösen körülbelül 0,1 mg és 1,0 mg közé esik, ezt a mennyiséget egyszeri vagy több részre osztott dózisok formájában adhatjuk be. Ha a hatóanyagokat parenterálisan kívánjuk adagolni, akkor a napi dózis testsúlykilogrammonként 0,1 mg és 1,0 mg között van. Bizonyos esetekben szükséges lehet, hogy ezen határokon kívül eső dózisokat alkalmazzunk, miután a dózis szükségszerűen változik a betegek egyedi életkora, testsúlya és válaszreakciója függvényében, továbbá a betegek tüneteinek súlyosságától és az adagolásra kiválasztott, konkrét hatóanyag hatáserősségétöl függően.
Orális adagolás céljára az (I) általános képletű vegyületeket például kerek és szögletes tabletták, porok, szirupok, kapszulák, vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolhatjuk. Ha orális alkalmazásra szánt tablettákat készítünk, akkor e célra olyan, szokásos vivóanyagokat használhatunk, mint például a laktóz és a kukoricakeményítő, és a keverékekhez általában csúsztatószereket, például magnézium-sztearátot is adunk. Kapszulák esetében jól alkalmazható hígítószerek a laktóz és a szárított kukoricakeményítő.
Ha vizes szuszpenziókra van szükség, orális alkalmazásban, akkor e célra hatóanyagot emulgeálószerekkel és/vagy szuszpendálószerekkel kombináljuk. Szükség esetén a készítményhez bizonyos édesítőszereket és/vagy ízesítőanyagokat is adhatunk. Intramuszkuláris (izomba adagolt), intraperitoneális (a hasüregbe adagolt), szubkután (bőr alá adagolt) és intravénás (vénába adagolt) készítmények céljára általában a hatóanyag steril oldatait készítjük el, az oldatok pH-ját megfelelően be kell állítanunk, és az oldatokat pufferolnunk kell. Az intravénás úton adagolt készítmények esetében az oldott anyagok összkoncentrációját úgy kell beállítanunk, hogy a készítmény izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) legyen.
A jelen találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Az ’H-NMR-spektrumokat 270 MHz térerőnél vettük fel, ha külön másképp nem adjuk meg, perdeuterált dimetil-szulfoxidban (DMSO-d6).
A csúcsok helyzetét ppm egységekben adjuk meg, a tetrametil-szilántól mint nulla ponttól számítva. A csúcsok alakját a következő jelölésekkel adjuk meg: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, m = multiplett, b, br = széles.
/. példa
5-Fluor-4-metil-6-nitro-2-benz0xazok>n
2,01 g (12 mmól), a 25. példában leírt módon előállított 5-fluor-4-metil-2-benzoxazolont szobahőmérsékleten 24 ml tömény salétromsavval elegyítünk. A keveréket 50 °C hőmérsékletre melegítjük, és 20 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Utána jeget és vizet adunk hozzá, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk, csökkentett nyomáson megszárítjuk, és eíanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,84 g (hozam: 72%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 194-196 °C. IR-spektrum (nujol): 1788,1624, 1546 cm'1. ’H-NMR-spektrum: 12,66 (brs, IH), 8,02 (d, IH, J-5,9
Hz), 2,29 (d, IH, J=2,2 Hz).
Analízis a CSH5FN2O4 képlet alapján: számított: ' C: 45,29, H: 2,38, N: 13,21;
talált: C:45,39, H: 2,41, N: 13,31.
2-6. példa
Az 1. példában leírt módon eljárva, és a megfelelő 2-benzoxazolon-származékokból kiindulva állítjuk elő az alábbi táblázatban megadott (IV) általános képletű
6-nitro-2-benzoxazolon származékokat.
Példa száma j Y, Y2 Y3 Op. (°C) IR-spektrum (cm’1) 'H-NMR-speklrum
I 2. i CH, F H 214-216 3250, 1750, 1630. 1540, 1480 12,39 (br s, 1H),7,24 (d, IH, J = 9,5 Hz), 2,36 (s, 3H)
3. j F F H 9,S3 (brs, IH), 6,94 (dd, 1H,J=10,2 Hz)
HU 206101 Β
Példa száma Yi Y2 y3 Op. (’C) IR-spektrum (cm'1) 1 H-NMR-spektrum
4. H ch3 F 182-184 3280,1800,1764, 1660,1540 12,89 (brs, 1H),7,98 (s, lH),2,44(d, d, 3H, J-2,2 Hz)
5. H ch3o F 156-158 1760,1660,1550 12,95 (s,lH), 7,91 (d, 2H,J-l,6Hz), 3,97 (s, 3H).
6. CH3 ch3 Η
7. példa ‘H-NMR-spektrum: 11,32 (br s, IH), 6,55 (d, IH, J=6,6
6-Amino-5-fluor-4-tnetil-2-benzoxazolon Hz), 4,84 (d, 2H), J=5,9 Hz), 2,16 (d, 3H, J=1,5 Hz).
1,80 g (8,50 mmól), az 1. példában leírt módon előállított 5-fluor-4-metil-6-nitro-2-benzoxazolon és 180 mg 5%-os csontszenes palládium etanollal készült elegyét egy Parr-készülékben, lxlO5 Pa hidrogén-nyomáson, 8 órán át szobahőmérsékleten rázatjuk. Utána a szilárd részeket celiten kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd nyersterméket metanolból átkristályosítva világosbarna színű, szilárd 20 anyag formájában 1,04 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 209-212 °C (bomlik).
IR-spektrum (KBr): 3230,1804,1776,1742 cm'1.
Analízis a C8H7FN2O2 képlet alapján: számított C: 52,75, H: 3,87, N: 15,38;
talált: C: 53,05, H: 4,13, N: 15,27.
8-12. példa
A 7. példában leírt módon eljárva, de az 5-fluor-4metil-6-nitro-2-benzoxazolon helyett a megfelelő 6nitro-2-benzoxazolon-származékból kiindulva állítjuk elő az alábbi táblázatban megadott, különféle csoportokkal helyettesített (V) általános képletű 6-amino-2benzoxazolon-származékokat.
Példa száma Yt y2 Y3 Op. (’C) IR-spektrum (cm1) 'H-NMR-spektrum
8. ch3 F Η 215-216 3210,1790,1770,1746, 1662, 1480 11,12 (brs, IH), 6,72 (d, IH, J=9,5 Hz), 4,67 (d, 2H, J=5,9 Hz), 2,11 (s, 3Η)
9. F F Η 3150,1850,1815,1730 11,56 (brs, IH), 6,80 (dd, IH, J-10,2 Hz), 5,00 (s,2H)
10. H ch3 F 172-182 (bomlik) 3450,3170,1780,1670, 1634
11. Η ch3o- F 180-183 3470, 3360,3200,3120,1884, 1854,1740,1660 11,66 (brs, IH), 6,46 (d, IH, J-1,5 Hz), 5,04 (s, 2Η), 3,72 (s, 3H)
12. ch3 ch3 H 212 (bomlik) 3470, 3390,3200,1770,1650, 1630 10,94(brs, IH), 6,56 (s, IH), 4,42 (brs, 2H),2,08(s, 3H), 2,07 (s, 3H).
13. példa töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként
6-(Benzll-amino)-5-fluor-4-metil-2-benzoxazolon 0,43 g (2,40 mmól), a 7. példában leírt módon előállított 6-amino-5-fluor-4-metil-2-benzoxazoIon és 0,26 g (2,40 mmól) benzaldehid 2 ml etanollal készült elegyét 25 órán át forraljuk. Lehűlés után a kivált terméket kiszűrjük, és lehűtött etanollal mossuk. A csapadék (súlya:
0,63 g) és 8 ml etanol elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben, részletekben hozzáadunk 300 mg nátri- 55 um-bór-hidridet, és az elegyet 15 órán át keverjük. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot vízzel mossuk. A vizes részt etil-acetáttal kétszer kirázzuk, az egyesített etil-acetátos részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel 60 etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,56 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a ter50 méket metanolból átkristályosítva világos-narancssáiga színű, tűs kristályok formájában 0,44 g (hozam: 68%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 204-206 °C. IR-spektrum (KBr): 3440, 3170, 3100, 3040, 1756, 1656,1508 cm1· ‘H-NMR-spektrum: 11,30 (br s, IH), 7,29 (m, 5H), 7,23 (d, IH, J=l,5 Hz), 6,41 (t, IH, J=6,6 Hz), 4,30 (d, 2H, J=5,l Hz), 2,13 (d, 3H, J= 1,5 Hz).
Analízis a Ci5H13O2N2F képlet alapján: számított: C: 66,17, H: 4,81, N: 10,29;
talált: C: 66,08, H: 4,86, N: 10,23.
HU 206 101 Β
14-18. példa
A 13. példában leírt módon eljárva, de 6-amino-5fluor-4-metil-2-benzoxazolon helyett a megfelelő 6amino-2-benzoxazolon-szánnazékokat használva állítjuk elő az alábbi táblázatban megadott, különféle he lyettesítőkel viselő (VI’) általános képletű, 6-(benzilamino)-2-benzoxazolon-származékokat.
Példa száma y2 Op. (’C) IR-spcktrum (cm1) 1H-N MR-spek tru m
14. ch3 F H 144 3230, 1730, 1635, 1450 11,31 (brs, IH), 7,30 (m, 5H), 6,7 (d, IH, 1=11,0 Hz), 4,89 (t, IH, 1 = 6,80 Hz)
15. F F H 175-176 3620, 3300, 1800, 1763 11,64(brs, IH), 7,297,17 (m,5H), 6,78 (dd, IH, 1=10, 2 Hz), 5,61-5,50 (m, IH), 4,31 (d, 2H,J-6Hz)
16. H ch3 F 184-185 3480,3190,3120, 1765, 1628 11,56 (brs, IH), 7,377,17 (m, 5H), 6,22 (s, IH), 5,85 (t, IH), 1 = 5,9 Hz), 4,34 (d, 2H, 1 = 4,0 Hz), 2,1 (d, 3H, 1=2,2 Hz
17. H ch3o- F
18. ch3 ch3 H 194-196 3150, 2650, 2600,2550, 2470, 1780, 1620 11,88 (brs), 7,397,32 (m, 5H), 6,85 (s, IH), 4,43 (s, IH), 4,43 (s, 2H), 3,70 (br s, IH).
19. példa
4-Fluor-5-metoxi-6-(3-metil-benzil-amino)-2-benzoxazolon
A 13. példában leírt módon eljárva, és a 11. példában leírt módon előállított 6-amino-4-fluor-5-metoxi2-benzoxazolont először 3-tolualdehiddel reagáltatva, 35 majd a kapott terméket nátrium-bór-hidriddel redukálva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 160-161 °C. IR-spektrum (nujol): 3240,1768,1634, 1520 cm'1'H-NMR-spektrum: 11,68 (br s, IH), 7,21-7,11 (m,
3H), 7,02 (d, IH, J=6,6 Hz), 6,30 (d, IH, J-1,5 Hz), 6,02 (t, IH, J=6,6 Hz), 4,28 (d, 2H, J=5,9 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,27 (s, 3H),
20-22. példa
A 13. példában leírt módon eljárva, és a 6-amino-4fluor-5-metil-2-benzoxazolont a megfelelő aldehidekkel reagáltatva állítjuk elő az alábbi táblázatban megadott (Via) általános képletű vegyületeket.
! Példa szá- I ϊ ma R Op. (’C) IR-speklrum 'H-NMR-spektrum
i 20. i 3-metil-fenil szabad bázis 192-193 3440, 1766, 1666, 1632, 1608 11,55 (brs, IH), 7,21-7,11 (m, 3H),7,02(d, IH, J = 6,6 Hz), 6,21 (s, IH), 5,81 (t, 1H,J = 6,2 Hz), 4,29 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 2,28 (s. 3H), 2,07 (d,3H,J = 2,2 Hz)
' 21. 3-metiI-feniI hidroklorid 183-199 (bomlik) 2730, 1814, 1796, 1662, 1634, 1588 11,67 (brs, IH), 7,22-7,13 (m, 3H), 7,04 (d, 1H,J = 7,3 Hz), 6,31 (s, IH), 4,30 (s,2H), 2,27 (s, 3H), 2,09 (d,3H, 1 = 2,2 Hz).
22. 3-piridil 232-233 3460. 1810, 1770, 1668, 1638, 1602, 1584, 1520 11,60 (brs, IH) 8,58 (d, IH, 1 = 1,5 Hz). 8,42 (dd, IH, J = 1,5, 4.9 Hz), 7,74 (ddd, IH, 1 = 1,5, 1,5,7,8 Hz,), 7,33 (dd, IH, 1 = 4,9, 7,8 Hz), 6,31 (s. IH), 5,88 (t, IH, 1=5,9 Hz), . 4,37 (d, 2H,J=5,9Hz),2,07 (d, 311,1= 2,2 IIz).
HU 206 101 Β
23. példa
4-Fluor-5-metil-{6-[3-(piridin-3-il)-propil]-amino}2- benzoxazolon
17,4 g (96 mmól) 6-amino-4-fluor-5-metil-2-benzoxazolon 600 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 15,2 g (113 mmól) 3-(piridin-3-il)-propionaldehidet, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 1 ml ecetsavat, majd 8,17 g (130 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet. Ezután az elegyet további 5 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd a nyersterméket átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 280 °C (bomlik).
Analízis:
számított: C: 63,77, H:5,35, N: 13,95;
talált: C: 63,94, H: 5,46, N: 14,01
IR-spektrum (nujol): 3450,1760,1660 cm'1. ’H-NMR-spektrum: 8,46 (1H, d, J=2 Hz), 8,38 (1H, dd, J=5,2 Hz), 7,58-7,62 (1H, m), 7,40 (1H, dd,
J=5,5 Hz), 6,45 (1H, s), 3,05-3,01 (2H, m), 2,592,66 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,83-1,91 (2H, m).
24. példa
a) lépés
3- Formil-tetrahidro-2H-pirán
95,8 g (0,81 mól) 3-formil-5,6-dihidro-2H-pirán [előállítását lásd; Japan Kokaitokkyo Koho 84167 584 (1984)] 200 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 5 g 5%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet 15 órán át hidrogén-atmoszférában keverjük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, ily módon 79,4 g (hozam: 85%) 3-formil-tetrahidro-2Hpiránt kapunk, fp.: 84-85 °C/4,8-5,2xl03 Pa. ’H-NMR-spektrum (CDC13): 1,59-1,72 (m, 2H), 1,821,98 (m, 2H), 2,44-2,54 (m, 1H), 3,52-3,61 (m, 1H),
3,68-3,74 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H, J= 11,7, 6,6 Hz),
3,97 (dd, 1H, J= 11,7,3,7 Hz), 9,72 (s, 1H).
b) lépés
4- Fluor-5-metil-6-[ (tetrahidro-2H-piraníl)-metilamino]-2-benzoxazolon
17,4 g (96 mmól) 6-amino-4-fluor-5-metil-2-benzoxazolon 600 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 12,9 g (113 mmól) 3-formil-tetrahidro-2H-piránt, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 1 ml ecetsavat, majd 8,17 g (130 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet. Ezt követően a reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott nyersterméket etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
’H-NMR-spektrum (270 MHz, CDC13-TMS): 11,58 (1H, s), 6,40 (1H, s), 4,99-5,03 (1H, m), 3,83 (1H, br d, J = 9 Hz), 3,72 (1H, br d, J=ll Hz), 3,09-3.20 (1H, m), 2,86-2,95 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,82-1.86 (1H, m), 1,43-1,61 (4H, m), 1,14-1,25 (1H, m).
IR-spektrum (nujol): 3430,2700,1780,1670,1635 cm'1. Analízis a C14H17FN2O3 képlet alapján: számított: C:59,99, H: 6,11, N: 10,00;
talált: C: 59,65, H: 6,37, N: 9,91
Op.: 165,8-166,2 °C.
25. példa
5-Fluor-4-melil-2 -benzoxazolon
a) lépés
4-Fluor-2 -nitro-anizol ml dimetil-formamidban nitrogén-atmoszférában 4,59 g nátrium-hidridet (7,64 g 60%-os, ásványi olajjal készült diszperzió formájában) szuszpendálunk. A kapott elegyhez szobahőmérsékleten, félóra alatt hozzáadjuk 4-fluor-2-nitro-fenol 64 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet negyedórán át keverjük, majd újabb negyedóra alatt hozzáadunk metil-jodidot. Ezt követően a reakcióelegyet további 3 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk benzolban, az oldatot vízzel, utána vizes nátrium-hidroxidoldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 21,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 60 °C.
IR-spektrum (KBr): 1527,1270 cm1.
’H-NMR-spektrum (CDC13): 7,61 (dd, 1H, J=2,9, 8,1
Hz), 7,29 (ddd, 1H, J=2,9,7,3,8,8 Hz), 7,07 (dd, 1H,
J-4,0,8,8 Hz), 3,95 (s, 3H).
b) lépés
2-Amino-4-fluor-anizol
20.5 g 4fluor-2-nitro-anizolt etil-acetátban, 2 g 5%os csontszenes palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten 16 órán át hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon barna színű olaj formájában 17 g cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (neat): 3500, 3400,1624,1516,1222 cm'1. ’H-NMR-spektrum (CDC13): 6,66 (dd, 1H, J=4,8, 8,8
Hz), 6,43 (dd, 1H, J=2,9, 9,5 Hz), 6,37 (ddd, 1H,
J=2,9,8,8 Hz), 3,88 (br s, 2H), 3,81 (s, 3H).
c) lépés
2-(N-tercier-Butoxi-karbonil-amino)-4-fluor-anizol g (120 mmól) 2-amino-4-fluor-anizol 120 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához hozzáadunk 29 g (132 mmól) di-tercier-butil-dikarbonátot, és az elegyet 50 órán át forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk benzolban. A benzolos oldatot 1 mólos citromsav-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot ledesztillálva színtelen olaj formájában 23,3 g 2-(N-tercier-butoxi-karbonil-amino)-4fluor-anizolt kapunk, fp.: 112-114 °C/26,6 Pa.
d) lépés
2-(N-tercier-Butoxi-karbonil-amino )-4-fluor-3-metil-anizol
22.6 g (100 mmól), a fenti c) lépésben leírt módon előállított 2-(N-tercier-butoxi-karbonil-amino)-4-fluor7
HU 206 101 Β anizol 400 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten, keverés közben, nitrogén-atmoszférában 40 perc alatt hozzácsepegtetünk 171 ml (240 mmól) 1,4 mólos szekunder-butil-lítium-oldatot. Utána az elegyet további félórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk 14,1 g (100 mmól) metil-jodid 150 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezt követően az elegyet -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezen a hőmérsékleten a keverést további másfél órán át folytatjuk, majd a reakció befagyasztása céljából az elegyhez 5 ml vizet adunk. Utána a reakcióelegyet benzollal hígítjuk, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, sűriínfolyós olajat csökkentett nyomáson végzett desztilláció útján tisztítjuk, ily módon szilárd anyag formájában 13,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 8182 °C.
IR-spektrum (nujol): 3320, 1740,1692, 1250 cm1. 'H-NMR-spektrum (CDCI3): 6,86 (dd, IH, J=8,8, 8,8
Hz), 6,64 (dd, IH, J = 4,8, 9,2 Hz), 6,12 (br s, IH), 3,80 (s, 3H), 2,18 (d, 3H, .1=2,2 Hz), 1,50 (s, 9H),
e) lépés
2-Amino-4-fluor-3-metil-fenol ml merkapto-etán és 56 ml diklór-metán elegyéhez 0 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk
22,4 g (168 mmól) alumínium-kloridot. A kapott elegyhez lassan, szobahőmérsékleten hozzáadagolunk
12,6 g (56 mmól) 2-(N-tercier-butoxi-karbonil-amino)4-fluor-3-metil-anizolt, és a reakcióelegyet további másfél órán át keverjük. Utána a reakciót jég és víz hozzáadásával befagyasztjuk, és a kapott oldatot 1 normál sósavval megsavanyítjuk. Ezután az elegyet etilacetáttal háromszor kirázzuk, az egyesített etil-acetátos részeket nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot kloroformból átkristályosítva 3,15 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 118-121 °C (bomlik).
IR-spektrum (KBr): 3410, 3330, 3250, 2950, 1590, 1490, 1244 cm1.
'H-NMR-spektrum: 8,94 (br s, IH), 6,46 (dd, IH, J=5,1, 8,8 Hz), 6,17 (dd, IH, J=8,8, 8,8 Hz), 4,51 (brs, 2H), 1,96 (d, 3H,J-2,2 Hz).
f) lépés
3,00 g (21 mmól) 2-amino-4-fluor-3-metil-fenol
100 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához 5 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 5 ml (42 mmól) klór-hangyasav-triklór-metil-észtert, majd az elegyet további 40 percig keverjük. Utána a fölös reagens elbontása céljából vizet adunk az elegyhez, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal kétszer kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket vízzel, utána telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket etilacetátból átkristályosítjuk, ily módon világos narancs8 ' :
sárgaszínű, szilárd anyag formájában 2,19 g (hozam: 62%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 189-190 °C. IR-spektrum (KBr): 3180, 3130, 1780, 1746, 1460,
1222 cm'1.
'H-NMR-spektrum: 11,89 (br s, IH), 7,12 (dd, IH,
J=4,4, 8,8 Hz), 6,87 (dd, IH, J = 8,8, 11,0 Hz), 2,21 (d, 3H, J= 1,5 Hz).
Analízis a C8H6FNO2 képlet alapján: számított: C: 57,49, H: 3,62, N: 8,38;
talált: C: 57,56, H: 3,55, N:8,51.
26. példa
5-Fluor-7-metil-2-benzoxazolon
a) lépés
4-Fluor-6-metil-2-fenllazo-fenol
4,65 g (50 mmól) anilin, 10 ml (120 mmól) tömény sósav és 25 ml víz elegyéhez 5 °C hőmérsékleten, 20 perc alatt hozzáadjuk 3,5 g (50 mmól) nátrium-nitrit 13 ml vízzel készült oldatát. Egy másik edényben 6,3 g (50 mmól) 4-fluor-2-metil-fenolt feloldunk vizes nátrium-hidroxid-oldatban (amelyet úgy készítünk, hogy 6 g nátrium-hidroxidot 50 ml vízben oldunk), és az oldatot jeges, vizes fürdőben lehűtjük. Ezután a fenti fenol-oldathoz keverés közben, 20 perc alatt hozzáadagoljuk a fentiekben leírt módon frissen készített benzol-diazónium-só oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet további 1 órán át keverjük, majd a kivált narancssárga színű, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és vizes metanolból átkristályosítjuk. így narancssárga színű, tűs kristályok formájában 5,54 g terméket kapunk, op.: 10-102 °C.
IR-spektrum (KBr): 3080, 2980, 2930, 1480, 1460,
1280,1264 cm'1.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 12,91 (s, IH), 7,87 (m,
2H),7,5l (m, 4H), 7,01 (dd, IH, .1 = 3,3,8,4 Hz), 2,32 (s, 3H).
b) lépés
2-Amino-4-fluor-6-metil-fenol
5,75 g (25 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított 4-fluor-6-metil-2-fenilazo-fenol és 1,1 g 5%-os csontszenes palládium etil-acetáttal készült elegyét egy Parr-készülékben 17,5 órán át szobahőmérsékleten hidrogén-atmoszférában rázatjuk. Utána a reakcióelegyet celiten átszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 97 °C (bomlik), súlya: 3,2 g.
IR-spektrum (KBr): 3400,2950, 1620,1500.1196 cm'1. Ή-NMR-spektrum (CDC13): 7,40 (br s, IH), 6,34 (dd,
2H, J-2,9, 14,7 Hz), 6,31 (dd, 2H, J-2,9, 13,9 Hz),
3,8 (br s, 2H), 2,20 (s, 3H).
c) lépés
A 25. példában leírt módon eljárva, és 3,1 g, a fenti b) lépésben leírt módon előállított 2-amino-4-fluor-6metil-fenolt gyűrűbe zárva 2,12 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 210 °C (bomlik).
IR-spektrum (KBr): 3310, 2950, 2800, 1780, 1550,
1500 cm'1.
HU 206 101 Β ’H-NMR-spektrum: 11,73 (br s, IH), 6,82 (m, 2H),
2,29 (s, 3H).
27. példa
5,7-Dlfluor-2-benzoxazolon
a) lépés
2,4-Difluor-6-nitro-fenol
100 ml salétromsav és 100 ml ecetsav elegyéhez 5 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 13 g (100 mmól) 2,4-difluor-fenol 100 ml ecetsavval készült oldatát. Utána az elegyet 2 órán át keverjük, majd jégre öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk, ily módon 11,26 g sárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
’H-NMR-spektrum: 11,15 (br s, IH), 7,68-7,79 (m,
2H).
b) lépés
6-Amino-2,4-difluor-fenol
2,5 g (14 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított 2,4-difluor-6-nitro-fenolt etanolban, 5%-os csontszenes palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Utána az elegyet celiten átszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, barna színű, szilárd terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. ’H-NMR-spektrum: 8,79 (brs, IH), 6,18-6,28 (m,2H),
5,21 (brs, 2H).
c) lépés
A 25. példában leírt módon eljárva, és 3,59 g, a fenti b) lépésben leírt módon kapott 6-amino-2,4-difluor-fenolt gyűrűbe zárva barna, porszerű anyag formájában
5,62 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR-spektrum: 12,48 (br s, IH), 7,40 (dd, IH),
7,22-7,26 (m, IH).
28. példa
4-Fluor-5-metil-2-benzoxazolon a) lépés
6-Fluor-5-metil-szalicilsav
7,65 g (45 mmól) 3-fluor-4-metil-l-(metoxi-metoxi)-benzol oldatához -65 °C alatti hőmérsékleten, keverés közben, 40 perc alatt hozzácsepegtetünk 34 ml (54 mmól) 1,6 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot. Utána az elegyet másfél órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatba 1 órán át gáz alakú szén-dioxidot vezetünk. Ezután az elegyhez 50 ml metanolt és 30 ml tömény sósavat adunk, majd az egész elegyet éjszakán át keverjük. Utána vízre öntjük, diklór-metánnal kétszer kirázzuk, és az egyesített diklór-metános részeket először vízzel mossuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor kirázzuk. A vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatokat tömény sósavval megsavanyítjuk, majd etilacetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 6,71 g (39,4 mmól) fehér színű, szilárd terméket kapunk, op.: 145-150 °C.
IR-spektrum (KBr): 3080,1660,1622, 1592, 1480 cm’. ’H-NMR-spektrum: 7,25 (dd, IH, J=7,3,8,8 Hz), 6,66 (d, 1H,J=7,3 Hz), 2,12 (d, 3H,J=2,2Hz). b) lépés
6,46 g (38 mmól) 6-fluor-5-metil-szalicilsav, 10,5 g (38 mmól) difenil-foszforil-azid és 3,85 g (38 mmól) trietil-amin toluollal készült elegyét 42 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, és először sósavval, utána telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott terméket toluolból átkristályosítva 2,71 g (hozam: 43%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 149-150 °C. IR-spektrum (KBr): 3200,3100,1770,1660,1634 cm-’. ’H-NMR-spektrum: 12,89 (brs, 1H),7,98 (s, 1H),2,44 (d, 3H,J=2,2Hz).
29. példa
4-Fluor-5-metoxi-2-benzoxazolon
a) lépés
6-Fluor-5-metoxi-szalicilsav A 28. példa a) lépésében leírt módon eljárva, és
3-fluor-4-metoxi-1 -(metoxi-metoxi)-benzolból kiindulva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 154— 155 °C.
IR-spektrum (nujol): 3150,1872,1698,1620,1600 cm-’. ’H-NMR-spektrum (CDC13): 6,88 (dd, IH, J-8,8, 9,5
Hz), 6,85 (dd, IH, J=2,9, 12,5 Hz), 6,75 (ddd, IH, J=l,5, 2,9, 8,8 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,47 (s,3H).
b) lépés
A 28. példában leírt módon eljárva, és 7,45 g, a fenti a) lépésben leírt módon előállított 6-fluor-5-metoxiszalicilsavat gyűrűbe zárva 7,68 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket toluolból átkristályosítva fehér színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 186-188 °C. IR-spektrum (nujol): 1768,1666,1634,1530 cm’1. ’H-NMR-spektrum: 12,19 (br s, IH), 7,07 (d, 2H,
J=8,8 Hz), 6,84 (dd, IH, J=8,8, 8,8 Hz), 3,82 (s,
3H).
30. példa
5,7-Dimetil-2-benzoxazolon
6,86 g (50 mmól) 2-amino-4,6-dimetil-fenol és 6,01 g (100 mmól) karbamid elegyét 1 órán át 170 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a kapott szilárd anyagot feloldjuk forró etanolban, és átkristályosítjuk. Ily módon 6,05 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R[ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R2 jelentése -(CH2)m-Ar vagy (CH2)m-Het általános képletű csoport, ahol m jelentése 1,2, 3,4,5 vagy 6, és
HU 206 101 Β
Ar jelentése adott esetben 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport; továbbá
Hét jelentése piridilcsoport vagy tetrahidro-piranil-csoport, és
Y], Y2és YJelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogénatom, 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy
Yb Y2és Y3közül legalább kettőnek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, benzoxazolon-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyűletet egy aldehiddel kondenzálva egy imint készítünk, majd az említett imint redukáljuk, s kívánt esetben alkilezzük és/vagy sóvá alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1990.07.20.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzáció meggyorsítása céljából egy vízelvonó szert használunk, és az említett imint egy fém-hidriddel redukáljuk.
(Elsőbbsége: 1990.07.20.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett kondenzációt körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten végezzük, körülbelül 1-6 órán át, és az említett imint egy fém-hidriddel redukáljuk.
(Elsőbbsége: 1990. 07.20.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rb R2, Yb Y2 és Y3, valamint Árjelentése az 1. igénypontban megadott, és Hét piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1989.07. 20.)
5. A 3. igénypont szerinti eljárás 6-(benzil-amino)-4fluor-5-metil-2-benzoxazolon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
(Elsőbbsége: 1989.07.20.)
6. A 3. igénypont szerinti eljárás 6-(benzil-amino)-5fluor-4-metil-2-benzoxazolon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
HU904565A 1989-07-20 1990-07-20 Process for producing benzoxazolone derivatives substituted in three positions at least out of 4-, 5-, 6- and 7-positions HU206101B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1188683A JPH0678327B2 (ja) 1989-07-20 1989-07-20 ４，５，６，７，―四置換ベンゾオキサゾロン類

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904565D0 HU904565D0 (en) 1990-12-28
HUT57745A HUT57745A (en) 1991-12-30
HU206101B true HU206101B (en) 1992-08-28

Family

ID=16228012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904565A HU206101B (en) 1989-07-20 1990-07-20 Process for producing benzoxazolone derivatives substituted in three positions at least out of 4-, 5-, 6- and 7-positions

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5071863A (hu)
EP (1) EP0409484B1 (hu)
JP (1) JPH0678327B2 (hu)
KR (1) KR930002099B1 (hu)
AT (1) ATE106877T1 (hu)
AU (1) AU616608B2 (hu)
CA (1) CA2021421A1 (hu)
DE (1) DE69009607T2 (hu)
DK (1) DK0409484T3 (hu)
ES (1) ES2055332T3 (hu)
FI (1) FI95378C (hu)
HU (1) HU206101B (hu)
IE (1) IE63203B1 (hu)
IL (1) IL95085A (hu)
NO (1) NO903230L (hu)
NZ (1) NZ234583A (hu)
PT (1) PT94750A (hu)
ZA (1) ZA905677B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674524B1 (fr) * 1991-03-25 1993-05-21 Adir Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US7794761B2 (en) * 2000-04-13 2010-09-14 Seroctin Research & Technology, Inc. Methods for inducing anti-anxiety and calming effects in animals and humans
US20040192669A1 (en) 2000-04-13 2004-09-30 Rosenfeld Mark J. Novel compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
US7524877B2 (en) 2003-11-20 2009-04-28 Seroctin Research & Technology, Inc. Compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
JP4695012B2 (ja) * 2006-04-21 2011-06-08 セイコークロック株式会社 アラーム時計
CA2732950C (en) 2008-08-05 2013-10-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Imidazopyridin-2-one derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3256293A (en) * 1964-02-05 1966-06-14 Monsanto Co 3-(phenylcarbamoyl) benzoxazolinones-2
US3657265A (en) * 1968-06-21 1972-04-18 Olin Corp Process for preparing benzoxazolones from aromatic nitro compounds
CS167359B2 (hu) * 1971-09-28 1976-04-29
US4227915A (en) * 1978-05-18 1980-10-14 Monsanto Company N-Substituted oxobenzothiazoline and oxobenzoxazoline derivatives and their use as plant growth regulants
JPS57123103A (en) * 1981-01-26 1982-07-31 Hokko Chem Ind Co Ltd Agricultural and horticultural fungicide
GB8325370D0 (en) * 1983-09-22 1983-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzoxazoline and benzothiazoline derivatives
JPS6293283A (ja) * 1985-10-18 1987-04-28 Idemitsu Kosan Co Ltd ベンゾオキサゾロン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
US4835166A (en) * 1986-06-09 1989-05-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents
DK288287A (da) * 1986-06-09 1987-12-10 Pfizer Heterocycliske forbindelser samt farmaceutiske praeparater til behandling af allergiske eller inflammatoriske tilstande
IL93473A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Pfizer Antiinflammatory benzoxazolones

Also Published As

Publication number Publication date
IE902630A1 (en) 1991-02-27
IL95085A0 (en) 1991-06-10
FI903655A0 (fi) 1990-07-19
NO903230L (no) 1991-01-21
AU616608B2 (en) 1991-10-31
FI95378B (fi) 1995-10-13
CA2021421A1 (en) 1991-01-21
DE69009607T2 (de) 1994-09-22
NO903230D0 (no) 1990-07-19
EP0409484A2 (en) 1991-01-23
US5071863A (en) 1991-12-10
ES2055332T3 (es) 1994-08-16
IE63203B1 (en) 1995-04-05
KR910002818A (ko) 1991-02-26
KR930002099B1 (ko) 1993-03-26
DK0409484T3 (da) 1994-07-04
ZA905677B (en) 1992-02-26
EP0409484A3 (en) 1991-05-15
JPH0678327B2 (ja) 1994-10-05
HUT57745A (en) 1991-12-30
IL95085A (en) 1994-10-21
NZ234583A (en) 1991-12-23
AU5919390A (en) 1991-01-24
EP0409484B1 (en) 1994-06-08
DE69009607D1 (de) 1994-07-14
PT94750A (pt) 1991-03-20
FI95378C (fi) 1996-01-25
JPH0352875A (ja) 1991-03-07
ATE106877T1 (de) 1994-06-15
HU904565D0 (en) 1990-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113765B (fi) Menetelmä uusien antiproliferatiivisten 5-substituoitujen kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi
EP0419210B1 (en) Novel benzimidazole compounds and their use
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
HU215603B (hu) Diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, eljárás előállításukra, és ilyen vegyületeket tartalmazó, a simaizmot elernyesztő hatású gyógyászati készítmények
EP0691339A1 (fr) Dérivés amines de 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-b)pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b)pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2645152A1 (fr) 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant
FR2846657A1 (fr) Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH03218367A (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
FR2751649A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU206101B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives substituted in three positions at least out of 4-, 5-, 6- and 7-positions
CA2000091A1 (fr) Derives de la benzoxazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
US4427691A (en) 1,2-Benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof
RU2155765C2 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров
US4644064A (en) 1,2-benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof
IL91015A (en) Pharmaceutical preparations for the treatment of obstructive functional disorders of the lungs and / or urinary tract containing 3,4-dihydro-H 2 -benzopyranes
US4452804A (en) 1,2-Benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof
JPH09176166A (ja) ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法
US4504669A (en) 1,2-Benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof
AU2002342752A1 (en) Polycyclic compounds having anti-tumor activity
EP0099091A1 (en) Hexahydrodioxopyrimidines, their production and use
JPS62205043A (ja) ９，１０−ジヒドロ−フエナントレン誘導体およびその製法
HU199450B (en) Process for producing tricyclic dibenzo/b,d/thiopyran derivatives
HU194193B (en) Process for preparing new 4-/amino-methylidene/-3-aryl-5/4h/-isoxazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee