DE69200665T2 - Lipoxygenase inhibierende Hydroxamsäure und N-Hydroxyharnstoff-Derivate. - Google Patents
Lipoxygenase inhibierende Hydroxamsäure und N-Hydroxyharnstoff-Derivate.Info
- Publication number
- DE69200665T2 DE69200665T2 DE69200665T DE69200665T DE69200665T2 DE 69200665 T2 DE69200665 T2 DE 69200665T2 DE 69200665 T DE69200665 T DE 69200665T DE 69200665 T DE69200665 T DE 69200665T DE 69200665 T2 DE69200665 T2 DE 69200665T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydroxy
- alkyl
- compound according
- methylurea
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 title claims abstract description 8
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 title claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 10
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical class NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- XEUNPJWMLVHFJB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[(5-phenyloxolan-2-yl)methyl]urea Chemical compound O1C(CN(O)C(=O)N)CCC1C1=CC=CC=C1 XEUNPJWMLVHFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OXYIYKPMOUDGFY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[(4-phenyloxolan-2-yl)methyl]urea Chemical compound C1OC(CN(O)C(=O)N)CC1C1=CC=CC=C1 OXYIYKPMOUDGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEUNPJWMLVHFJB-GHMZBOCLSA-N 1-hydroxy-1-[[(2r,5r)-5-phenyloxolan-2-yl]methyl]urea Chemical compound O1[C@@H](CN(O)C(=O)N)CC[C@@H]1C1=CC=CC=C1 XEUNPJWMLVHFJB-GHMZBOCLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 2
- WZNIZJYODVPINF-GHMZBOCLSA-N 1-[[(2r,5r)-5-(4-chlorophenyl)oxolan-2-yl]methyl]-1-hydroxyurea Chemical compound O1[C@@H](CN(O)C(=O)N)CC[C@@H]1C1=CC=C(Cl)C=C1 WZNIZJYODVPINF-GHMZBOCLSA-N 0.000 claims 1
- GFCYAJVXBXEDJI-GHMZBOCLSA-N 1-[[(2r,5r)-5-(4-fluorophenyl)oxolan-2-yl]methyl]-1-hydroxyurea Chemical compound O1[C@@H](CN(O)C(=O)N)CC[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 GFCYAJVXBXEDJI-GHMZBOCLSA-N 0.000 claims 1
- FJCUVRIAVDRYJQ-QZTJIDSGSA-N 1-hydroxy-1-[[(2r,5r)-5-[3-(4-methylphenoxy)phenyl]oxolan-2-yl]methyl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=CC([C@@H]2O[C@@H](CN(O)C(N)=O)CC2)=C1 FJCUVRIAVDRYJQ-QZTJIDSGSA-N 0.000 claims 1
- PHSQUEUQGYMVDC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-methyl-1-[5-(2-phenylethyl)oxolan-2-yl]urea Chemical compound ON(C(=O)NC)C1OC(CC1)CCC1=CC=CC=C1 PHSQUEUQGYMVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLHVOKGJBDXCSG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-methyl-1-[5-(4-phenoxyphenyl)oxolan-2-yl]urea Chemical compound ON(C(=O)NC)C1OC(CC1)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RLHVOKGJBDXCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOC(=O)OC(C)(C)C AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- HAQYIWOAJSLKHP-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpent-4-en-1-ol Chemical compound C=CCCC(O)C1=CC=CC=C1 HAQYIWOAJSLKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDEYORKJEDLLDB-DQVHGTJVSA-N 5-Hydroperoxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C(\OO)=C\C=C\C(O)=O RDEYORKJEDLLDB-DQVHGTJVSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIDAYHKIDSLEF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenoxyphenyl)pent-4-en-1-ol Chemical compound C=CCCC(O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 SXIDAYHKIDSLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- OKUVFYGROVSUSI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[[5-(4-phenoxyphenyl)oxolan-2-yl]methyl]urea Chemical compound O1C(CN(O)C(=O)N)CCC1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OKUVFYGROVSUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVOJEHXAIDBEA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylhept-6-en-3-ol Chemical compound C=CCCC(O)CCC1=CC=CC=C1 GUVOJEHXAIDBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQLBLPDNRKSRDY-UHFFFAOYSA-N 5-phenyloxolan-3-one Chemical compound C1C(=O)COC1C1=CC=CC=C1 JQLBLPDNRKSRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- YUIUTDCMJRHPBO-UHFFFAOYSA-N acetamido acetate Chemical compound CC(=O)NOC(C)=O YUIUTDCMJRHPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylethanamine Chemical compound [B].CCN(CC)CC VEWFZHAHZPVQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- UPADZWLVNLBMBY-UHFFFAOYSA-N n-(5-phenyloxolan-3-yl)hydroxylamine Chemical compound C1C(NO)COC1C1=CC=CC=C1 UPADZWLVNLBMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical group NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical group C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BWQBBWZOXUXIBD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-[(5-phenyloxolan-2-yl)methyl]amino] carbonate Chemical compound O1C(CN(OC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=CC=C1 BWQBBWZOXUXIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft neue Hydroxamsäure- und N- Hydroxyharnstoff-Derivate. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren das Enzym 5-Lipoxygenase und sind zur Behandlung oder Linderung von entzündlichen Erkrankungen, Allergie und kardiovaskulären Erkrankungen von Säugern verwendbar. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, und die Verwendung derartiger Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, Allergie und kardiovaskulären Erkrankungen von Säugern. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen.
- Arachidonsäure, ein Bestandteil von Phospholipiden, die in allen Zellmembranen gefunden werden, wird durch eine Anzahl von enzymatischen Stoffwechselwegen zur Bereitstellung von biologisch wirksamen Metaboliten, wie beispielsweise den Leukotrienen, einer wichtigen Klasse von chemischen Mediatoren, metabolisiert. Im ersten Schritt dieses Metabolismus wandelt das Enzym 5-Lipoxygenase Arachidonsäure in 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (5-HPETE) um. Die Leukotriene sind mit der Pathophysiologie von entzündlichen Erkrankungen verbunden, einschließlich der Rheumatoidarthritis, der Gicht, dem Asthma, der ischämischen Reperfusionsschädigung, der Psoriasis und der entzündlichen Darmerkrankung. Es wird erwartet, daß jeder Wirkstoff, der 5-Lipoxygenase inhibiert, zu einer signifikanten neuen Therapie führt, und zwar sowohl für akute als auch für chronische entzündliche Beschwerden.
- Seit kurzem gibt es mehrere Übersichtsartikel über Lipoxygenase-Inhibitoren (vgl. H. Masamune et al., Ann. Rep. Med. Chem., 24, 71-80 (1989) und B.J. Fitzsimmons et al., Leukotrienes and Lipoxygenases, 427-502 (1989).
- Verbindungen der gleichen allgemeinen Klasse wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in EP 279263 A2, EP 196184 A2, TP Kokai 502179/88 und US-Patent 4 822 809 offenbart.
- Die vorliegende Erfindung stellt neue Hydroxamsäure- und N-Hydroxyharnstoff-Derivate mit der folgenden Formel bereit:
- in der:
- R¹ für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub4;)-Alkenyl oder NR²R³ steht;
- R² und R³ jeweils unabhängig für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl, Hydroxy, Aryl oder für Aryl stehen, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus folgendem ausgewählt sind: Halogen, Nitro, Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, halogensubstituiertem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, hydroxysubstituiertem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylaminocarbonyl, Di-(C&sub1;- C&sub6;)-Alkylaminocarbonyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl, mit der Maßgabe, daß R² und R³ nicht beide für Hydroxy stehen;
- R&sup4; für Wasserstoff, ein pharmazeutisch geeignetes Kation, Aroyl oder (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkoyl steht;
- A für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylen oder (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylen steht, mit der Maßgabe, daß A nicht alpha-ständig zu X ist, wenn m für 0 steht;
- X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
- jedes Y unabhängig für folgendes steht: Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkoxy, halogensubstituiertes (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylthio, (C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Alkoxyalkyl, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Arylalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Arylalkenyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Arylalkoxy oder für jeden der obigen von Aryl abstammenden Reste, der mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus folgendem ausgewählt sind: Halogen, Nitro, Cyano, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylthio, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkoyl, halogensubstituiertem (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylthio, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)- Arylalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylamino, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylaminocarbonyl, Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylaminocarbonyl und jedem der obigen von Aroyl oder Aryl abstammenden Substituenten, der außerdem mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus folgendem ausgewählt sind: Halogen, Nitro, Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio und halogensubstituiertem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl;
- Z für Sauerstoff oder Schwefel steht;
- m für 0 oder 1 steht;
- n für 1 bis 5 steht; und
- p für 2 bis 6 steht.
- Bezüglich der relativen Orientierung kann/können der/die Substituent(en) Y und die Verbindungsgruppe A an jede verfügbare Stellung am Ring gebunden sein.
- Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein pharmazeutisch geeignetes Trägermittel oder Verdünnungsmittel und eine Verbindung der Erfindung und ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon enthalten.
- Definitionen
- Es werden hier die folgenden Definitionen verwendet.
- "Halo" und "Halogen" bedeutet Reste, die von den Elementen Fluor, Chlor, Brom und Jod abstammen.
- "Alkyl" bedeutet unverzweigte oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoff-Reste, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl.
- "Alkenyl" bedeutet unverzweigte oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoff-Reste, beispielsweise Ethenyl, 1- oder 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl und 1- oder 2- Butenyl.
- "Alkylen" bedeutet unverzweigte oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoff-Bireste, beispielsweise -CH&sub2;-, -CH(CH&sub3;)-, -C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH(CH&sub3;)-, -CH(C&sub2;H&sub5;)-, -C(CH&sub3;)&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;- und -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-
- "Alkenylen" bedeutet unverzweigte oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoff-Bireste, beispielsweise -CH=CH-, -CH=CHCH&sub2;, -CH=CHCH(CH&sub3;)-, -C(CH&sub3;)=CHCH&sub2;- und -CH&sub2;CH=CHCH&sub2;-.
- "Alkoxy" bedeutet -OR&sup5;, wobei R&sup5; für einen Alkyl-Rest steht, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy.
- "Alkoxyalkyl" bedeutet -R&sup6;OR&sup7;, wobei R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander für Alkyl-Reste stehen, beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl und Ethoxyethyl. "Alkylthio" bedeutet -SR&sup8;, wobei R&sup8; für einen Alkyl- Rest steht, beispielsweise Methoylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio.
- "Alkylamino" bedeutet -NHR&sup9;, wobei R&sup9; für einen Alkyl- Rest steht, beispielsweise Methylamino, Ethylamino, Propylamino und Butylamino.
- "Dialkylamino" bedeutet -NR¹&sup0;R¹¹, wobei R¹&sup0; und R¹¹ für Alkyl-Reste stehen, beispielsweise Dimethylamino, Methylethylamino und Diethylamino.
- "Alkoyl" bedeutet -COR¹², wobei R¹² für einen Alkyl- Rest steht, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.
- "Aryl" bedeutet aroinatische Reste, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl und Phenoxyphenyl.
- "Aryloxy" bedeutet -OR&sub1;&sub3;, wobei R&sub1;&sub3; für einen Aryl- Rest steht, beispielsweise Phenoxy, 1-Naphthoxy und 2-Naphthoxy.
- "Aroyl" bedeutet -COR¹&sup4;, wobei R¹&sup4; für einen Aryl-Rest steht, beispielsweise Benzoyl und Naphthoyl.
- "Arylalkyl" bedeutet eine Aryl-Gruppe, die an einen Alkyl-Rest gebunden ist, beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, 2-Phenylethyl, Phenylpropyl und 2-Pyridylmethyl.
- "Arylalkenyl" bedeutet eine Aryl-Gruppe, die an einen Alkenyl-Rest gebunden ist, beispielsweise Phenylethenyl und 2-Pyridylethenyl.
- "Arylalkoxy" bedeutet eine Aryl-Gruppe, die an einen Alkoxy-Rest gebunden ist, beispielsweise Benzyloxy und Naphthylmethoxy.
- "Arylthio" bedeutet -SR&sub1;&sub5;, wobei R&sub1;&sub5; für einen Aryl- Rest steht, beispielsweise Phenylthio und Naphthylthio.
- "Alkoxycarbonyl" bedeutet -C(=0)R¹&sup6;, wobei R¹&sup6; für einen Alkoxy-Rest steht, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl.
- "Alkylaminocarbonyl" bedeutet -C(=O)NHR¹&sup7;, wobei R¹&sup7; für einen Alkyl-Rest steht, beispielsweise Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl und Propylaminocarbonyl.
- "Dialkylaminocarbonyl" bedeutet -C(=O)NR¹&sup8;R¹&sup9;, wobei R¹&sup8; und R¹&sup9; unabhängig voneinander für Alkyl-Reste stehen, beispielsweise Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl und Methylethylaminocarbonyl.
- "Alkylsulfonyl" bedeutet -SO&sub2;R²&sup0;, wobei R²&sup0; für einen Alkyl-Rest steht, beispielsweise Methansulfonyl(Mesyl) und Ethansulfonyl.
- "Halogensubstituiertes Alkyl" bedeutet einen oben beschriebenen Alkyl-Rest, der mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist, beispielsweise Chlormethyl, Trifluormethyl und 2,2,2-Trichlorethyl.
- "Hydroxysubstituiertes Alkyl" bedeutet einen oben beschriebenen Alkyl-Rest, der mit einem oder mehreren Hydroxy-Resten substituiert ist, beispielsweise Hydroxymethyl, Dihydroxyethyl und Trihydroxypropyl.
- "Cycloalkyl" bedeutet einen carbocyclischen Rest, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
- "Pharmazeutisch geeignetes Kation" bedeutet nichttoxische Kationen, die auf Alkali- und Erdalkalimetallen basieren, beispielsweise Natrium, Lithium, Kalium, Calcium und Magnesium sowie nicht-toxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Amin-Kationen, beispielsweise Ammonium, Tetramethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin und Triethylamin.
- Einige der Verbindungen mit der obigen Formel können Säuresalze bilden. Bei den pharmazeutisch geeigneten Säuresalzen handelt es sich um diejenigen, die mit Säuren gebildet wurden, die nicht-toxische Säuresalze bilden, beispielsweise Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphat-, Acetat-, Citrat-, Fumarat-, Gluconat-, Lactat-, Maleat-, Succinat-, Tartrat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat-, Toluolsulfonat- und Format-Salze.
- Die Verbindungen der Erfindung können mit einer Anzahl von synthetischen Verfahren hergestellt werden. In den folgenden Reaktionsschemata bedeutet Q folgendes:
- und X, Y, m, n und p sind wie oben definiert. Obwohl in den folgenden Schemata 1 und 2 R¹ für Methyl bzw. NH&sub2; steht und Z für Sauerstoff steht, können Verbindungen, bei denen R¹ und Z für etwas anderes stehen, nämlich wie oben definiert, auf eine ähnliche Art und Weise hergestellt werden.
- Nach einer Ausführungsform werden Verbindungen mit der Formel III gemäß den in Schema 1 angegebenen Reaktions- Schritten hergestellt.
- In diesem Schritt wird das Hydroxylamin (II) mit Trimethylsilylisocyanat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel behandelt, und zwar gewöhnlich bei Raum- bis Rückflußtemperatur. Geeignete Lösungsmittel, die nicht mit den Reaktanten und/oder den Produkten reagieren, sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid und Benzol. Bei einem alternativen Verfahren wird das Hydroxylamin (II) mit gasförmigem Chlorwasserstoff in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit Phosgen. Die Reaktionstemperaturen liegen gewöhnlich im Bereich von der Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Das Carbamoylchlorid-Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern wird der Reaktion (d.h. in situ) mit wäßrigem Ammoniak unterzogen. Außerdem kann das Hydroxylamin (II) mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart eines Alkalimetallcyanats wie Kaliumcyanat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran behandelt werden. Das so erhaltene Produkt (III) wird mit Standardverfahren isoliert und die Reinigung kann mit herkömmlichen Mitteln vorgenommen werden, beispielsweise durch Umkristallisation und Chromatographie.
- Bei einer weiteren Ausführungsform werden die folgenden Verbindungen mit der Formel V wie in Schema 2 veranschaulicht hergestellt.
- In Schritt 1 wird die Diacetyl-Verbindung (IV) mit im Fachgebiet bekannten Standardverfahren hergestellt. Beispielsweise wird das Hydroxylamin (II) mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt. Geeignete Basen sind Natriumhydrid, Triethylamin und Pyridin, wobei die letzteren beiden besonders bevorzugt sind. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol und Toluol. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von etwa 0ºC bis zur Raumtemperatur durchgeführt, und zwar typischerweise mit Reaktionszeiten von 30 Minuten bis einigen Stunden. Das Produkt kann mit üblichen Verfahren wie z. B. durch Umkristallisation oder Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
- Schritt 2 ist mit der selektiven Hydrolyse des Diacetyls (IV) mit einer geeigneten Base verbunden. Typische Basen sind beispielsweise Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, vorzugsweise in Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder Wasser, obwohl binäre Lösungsmittelsysteme wie Alkohol-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser und dergleichen ebenfalls verwendet werden können. Die Reaktionstemperaturen liegen gewöhnlich im Bereich von etwa -10ºC bis zur Raumtemperatur, wobei die Umsetzung gewöhnlich innerhalb weniger Minuten bis mehreren Stunden vollständig ist. Das Produkt (V) wird mit Standardverfahren isoliert und die Reinigung kann mit herkömmlichen Mitteln wie z. B. durch Umkristallisation und Chromatographie vorgenommen werden.
- Das Hydroxylamin (II) kann hergestellt werden, indem der entsprechende Alkohol mit N,O-bis(tert-Butyloxycarbonyl)hydroxylamin unter den Bedingungen der Mitsunobu- Reaktion behandelt wird, gefolgt von säurekatalysierter Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure, des N,O-geschützten Zwischenprodukts (vgl. JP 1045344). Es sei auch erwähnt, daß die N,O-Diacetylverbindung (IV) unter Verwendung von N,O-Diacetylhydroxylamin anstelle von N,O-bis(tert-Butyloxycarbonyl)hydroxylamin hergestellt werden kann, wodurch sich ein bequemer Weg zum Produkt mit der Formel V ergibt.
- Alternativ kann das oben erwähnte Hydroxylamin (II) auch aus einer geeigneten Halogenid-Verbindung hergestellt werden, nämlich durch die Umsetzung mit einem O-geschützten Hydroxylamin und anschließender Schutzgruppenabspaltung. Vgl. W.P. Jackson et al., J. med. Chem., 31, 499 (1988). Bevorzugte O-geschützte Hydroxylamine sind beispielsweise O-Tetrahydropyranyl-, O-Trimethylsilyl- und O-Benzylhydroxylamin.
- Das Hydroxylamin (II) kann auch mit synthetischen Standardverfahren aus leicht verfügbaren Carbonyl-Verbindungen, beispielsweise Ketonen, Aldehyden und Halogen-Verbindungen, hergestellt werden. Beispielsweise wird eine geeignete Carbonyl-Verbindung zu ihrem Oxim umgewandelt und dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel zum benötigten Hydroxylamin (II) reduziert. Vgl. beispielsweise R.F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971). Bevorzugte Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriumcyanoborhydrid und Boran-Komplexe wie Bor-Pyridin, Bor-Triethylamin und Bor-Dimethylsulfid; Triethylsilan in Trifluoressigsäure kann ebenfalls verwendet werden.
- Das mit den oben erwähnten repräsentativen Verfahren erhaltene Hydroxylamin (II) wird mit Standardverfahren isoliert und die Reinigung kann mit üblichen Mitteln wie durch Umkristallisation und Chromatographie erfolgen.
- Die pharmazeutisch geeigneten Salze der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden einfach hergestellt, indem die Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge, nämlich im Fall eines nicht-toxischen Kations, eines geeigneten Metallhydroxids, -alkoxids oder -amins in entweder einer wäßrigen Lösung oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Kontakt gebracht werden. Im Falle eines nicht-toxischen Säuresalzes kann eine geeignete Mineral- oder organische Säure in entweder wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel verwendet werden. Das Salz kann dann durch Ausfällung oder durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten werden.
- Die Verbindungen der Erfindung inhibieren Lipoxygenase. Diese Inhibition wurde durch einen Assay demonstriert, bei dem in der Peritonealhöhle ansässige Zellen von Ratten verwendet werden, und mit dem die Wirkung derartiger Verbindungen auf den Metabolismus von Arachidonsäure bestimmt wird.
- Die Verbindungen der Beispiele wurden gemäß den in "Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages", Jap. J. Inflammation, 7, 145-150 (1987) beschriebenen Verfahren geprüft, und es zeigte sich, daß es sich um Lipoxygenase- Inhibitoren handelt. In diesem Test zeigten einige bevorzugte Verbindungen niedrige IC&sub5;&sub0;-Werte im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 30 uM für die Inhibition von Lipoxygenase.
- Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Inhibition von Lipoxygenase macht sie zur Bekämpfung der Symptome geeignet, die durch von Arachidonsäure abstammenden endogenen Metaboliten in einem Säugerpatienten hervorgerufen werden. Die Verbindungen sind daher zur Verhütung und Behandlung solcher Krankheitszustände geeignet, bei denen die Ansammlung von Arachidonsäure-Metaboliten der ursächliche Faktor ist, z.B. allergischem Bronchialasthma, Hauterkrankungen, Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis und Thrombose.
- Die Verbindungen der Formel und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze sind besonders zur Verhütung und Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, Allergie und kardiovaskulären Erkrankungen eines menschlichen Patienten sowie zur Hemmung der Lipoxygenase verwendbar.
- Zur Behandlung der oben beschriebenen verschiedenen Beschwerden können die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze einem menschlichen Patienten entweder alleine oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch geeigneten Trägermitteln oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, nämlich gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis. Eine Verbindung kann auf einer Vielzahl von üblichen Verabreichungswegen verabreicht werden, und zwar beispielsweise oral, parenteral oder durch Inhalation. Wenn die Verbindungen oral verabreicht werden, liegt der Dosierbereich im allgemeinen bei etwa 0,1 bis etwa 20 mg/kg/Tag, bezogen auf das Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, vorzugsweise bei etwa 0,1 bis etwa 1,0 mg/kg/Tag in einzelnen oder aufgeteilten Dosen. Wenn die parenterale Verabreichung gewünscht ist, dann beträgt eine wirksame Dosis im allgemeinen etwa 0,1 bis etwa 1,0 mg/kg/Tag. In einigen Fällen kann es erforderlich sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden, weil die Dosierung notwendigerweise in Abhängigkeit des Alters, des Gewichts und der Reaktion des individuellen Patienten sowie der Schwere der Symptome des Patienten und der Stärke der verabreichten bestimmten Verbindung variiert.
- Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze beispielsweise in Form von Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirups oder Kapseln oder in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung handelt es sich bei den üblicherweise verwendeten Trägermitteln beispielsweise um Lactose oder Maisstärke. Gewöhnlich werden Gleitmittel wie Magnesiumstearat zugegeben. Im Fall von Kapseln handelt es sich bei verwendbaren Verdünnungsmitteln um Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wäßrige Suspensionen zur oralen Verwendung benötigt werden, wird der wirksame Inhaltsstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süß- und/oder Aromamittel zugegeben werden.
- Zur intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen und intravenösen Verwendung wird gewöhnlich eine sterile Lösung des wirksamen Inhaltsstoffs hergestellt, wobei der pH der Lösungen geeignet eingestellt und gepuffert werden sollte. Zur intravenösen Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelöstem Stoff gesteuert werden, um die Präparation isotonisch zu machen.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung nicht auf die konkreten Details dieser Beispiele beschränkt ist. Die Protonen-Kernresonanz- (NMR)-Spektren wurden bei 270 MHz gemessen, wenn nichts anderes angegeben ist, und die Peak-Positionen sind in Teile pro Million Teile (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die Peak-Formen werden wie folgt bezeichnet: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit. Die cis/trans-Isomeren, auf die in den Beispielen Bezug genommen wird, betreffen die relative Orientierung der A- und Y-Substituenten an dem zentralen heterocyclischen Ring.
- A steht für 2-Methylen, R¹ steht für NH&sub2;, R&sup4; steht für Wasserstoff, X steht für Sauerstoff, Y steht für 5-Phenyl, Z steht für Sauerstoff, m steht für 1, n steht für 1 und p steht für 4 (die trans/cis-Isomeren sind in einem Verhältnis von 35:65 vorhanden).
- Eine Lösung von m-Chlorperoxybenzoesäure (4,85 g, 28 mmol) in Dichlormethan-Lösung (25 ml) wurde während 10 Minuten zu einer Lösung von 1-Phenyl-4-penten-1-ol (3,8 g, 23 mmol, gemäß dem Verfahren von L. Overman et al., J. Am. Chem. Soc., 112, 3945 (1990) hergestellt) in 10 ml Dichlormethan gegeben, und zwar unterhalb 20ºC. Nach mehr als 10- stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Camphersulfonsäure (50 mg) zugegeben und es wurde weitere 3 Stunden gerührt. Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 x 10 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Öl wurde durch Blitz-Chromatographie (Silica-Gel, Hexan/Diethylether, 2:1) unter Erhalt von 3,09 g (74 % Ausbeute) der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt.
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 7,4-7,2 (m, 5H), 5,05-4,85 (m, 1H), 4,4-4,3 (m) und 4,25-4,15 (m, 1H), 3,83-3,52 (m, 2H), 2,4-2,25 (m, 2H), 2,1-1,98 (m, 1H), 1,9-1,75 (m, 2H).
- Zu einer gerührten Lösung des Produkts aus dem obigen Schritt 1 (2,89 g, 16 mmol), N,O-bis-(tert-Butoxycarbonyl)hydroxylamin (3,78 g, 16 mmol) und Triphenylphosphin (5,53 g, 21 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise eine Lösung von Azodicarbonsäurediethylester (3,67 g, 21 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt, und die flüchtigen Substanzen wurden unter verringerten Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Blitz- Chroinatographie (Silica-Gel, Hexan/Ethylacetat, 13:1) unter Erhalt von 4,2 g (67% Ausbeute) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl gereinigt.
- IR(Film) v 2980, 1780, 1720 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,37-7,21 (m, 5H), 5,02 (t, J=7 Hz) und 4,89 (t, J=7 Hz, 1H), 4,5-4,43 (m) und 4,35-4,25 (m, 1H), 3,84-3,7 (m, 2H), 2,45-2,1 (m, 2H), 1,92-1,76 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
- Zu einer kräftig gerührten Lösung des Produkts aus dem obigen Schritt 2 (4,02 g, 10 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde tropfenweise Trifluoressigsäure (8 ml) gegeben. Nach Beendigung der Reaktion, nämlich mittels Dünnschicht-Chromatographie bestimmt, wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in eine Natriumcarbonat-Lösung (50 ml) eingebracht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 15 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Öl wurde in Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und dann wurde Trimethylsilylisocyanat (2,43 ml, 20 mmol) zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurden die flüchtigen Substanzen unter verringertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde aus Dichlormethan unter Erhalt von 327 mg (14 % Ausbeute) der Titelverbindung als weißer Feststoff umkristallisiert, Fp. 115,4-116,3ºC.
- IR (KBr) v 3450, 3320, 2880, 1630 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,38 (s, 1H), 7,37-7,24 (m, 5H), 6,28 (s, 2H), 4,92 (t, J=6 Hz) und 4,84 (t, J=6 Hz, 1H), 4,4-4,34 (m) und 4,25-4,15 (m, 1H), 3,64-3,5 (m, 1H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,35-2,2 (m, 1H), 2,1-1,98 (m, 1H), 1,8-1,58 (m, 2H)
- A steht für 2-Methylen, R¹ steht für NH&sub2;, R&sup4; steht für Wasserstoff, X steht für Wasserstoff, Y steht für 5-(3- Phenoxyphenyl), Z steht für Sauerstoff, m steht für 1, n steht für 1 und p steht für 4 (die trans/cis-Isomeren sind in einem Verhältnis von 50:50 vorhanden).
- Die Titelverbindung, Fp. 95,5-96,2ºC, wurde gemäß dem Verfahren des obigen Beispiels 1 aus 1-(3-Phenoxyphenyl)-4- penten-1-ol hergestellt.
- IR (KBr) v 3310, 2890, 1630, 1485 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,37 (s) und 9,35 (s, 1H), 7,42-7,3 (m, 3H), 7,39 (t, J=7 Hz, 3H), 7,32 (dd, J=9, 1,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J=7 Hz, 2H), 7,07-6,96 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,92 (t, J=7 Hz) und 4,82 (t, J=7 Hz, 1H), 4,4-4,3 (m) und 4,2-4,1 (m, 1H), 3,64-3,5 (m, 1H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,35-2,2 (m, 1H), 2,1-1,95 (m, 1H), 1,8-1,58 (m, 2H).
- A steht für 2-Methylen, R¹ steht für NH&sub2;, R&sup4; steht für Wasserstoff, X steht für Sauerstoff, Y steht für 5-(2- Phenylethyl), Z steht für Sauerstoff, m steht für 1, n steht für 1 und p steht für 4 (die trans/cis-Isomeren sind in einem Verhältnis von 50:50 vorhanden).
- Die Titelverbindung, Fp. 107,5-108,5ºC, wurde gemäß dem Verfahren des obigen Beispiels 1 aus 1-Phenyl-6-hepten- 3-ol hergestellt.
- IR (KBr) v 3300, 2875, 1635 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,31 (s, 1H), 7,3-7,13 (m, 5H), 6,24 (s, 2H), 4,2-4,1 (m) und 4,05-3,95 (m, 1H), 3,85-3,8 (m) und 3,8-3,65 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,7-2,55 (m, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,05-1,4 (m, 6H).
- A steht für 2-Methylen, R¹ steht für NH&sub2;, R&sup4; steht für Wasserstoff, X steht für Sauerstoff, Y steht für 5-Phenyl, Z steht für Sauerstoff, in steht für 1, n steht für 1 und p steht für 4.
- Die Titelverbindung, Fp. 99,5-100,1ºC, wurde gemäß dem Verfahren des obigen Beispiels 1 aus trans-5-Phenyltetrahydrofurfurylalkohol hergestellt. Der trans-5-Phenyltetrahydrofurfurylalkohol wurde aus 1-Phenyl-4-penten-1-ol gemäß dem Verfahren von S. Onaki et al., Chem. Lett., 67 (1990) hergestellt.
- IR (KBr) v 3300, 2750, 1640 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,37 (s, 1H), 7,33-7,23 (m, 5H), 6,27 (s, 2H), 4,92 (t, J=7 Hz, 1H), 4,4-4,3 (m, 1H), 3,68 (dd, J=14, 6,5 Hz, 1H), 3,3 (dd, J=14, 6,5 Hz, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,1-1,98 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H).
- A steht für 2-Methylen, R¹ steht für NH&sub2;, R&sup4; steht für Wasserstoff, X steht für Sauerstoff, Y steht für 5-Phenyl, Z steht für Sauerstoff, m steht für 1, n steht für 1 und p steht für 4.
- Die Titelverbindung, Fp. 133,2-134,3ºC, wurde gemäß dem Verfahren des obigen Beispiels 4 hergestellt.
- IR (KBr) v 3450, 3300, 2875, 1630, 1500, 1200, 760, 700 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-D&sub6;) δ 9,39 (s, 1H), 7,36-7,24 (m, 5H), 6,27 (s, 2H), 4,82 (t, J=7 Hz, 1H), 4,21 (quint., J=7 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3,41 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 2,3-2,2 (m, 1H), 2,1-1,98 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H).
- A steht für 2-Methylen, R¹ steht für NH&sub2;, R&sup4; steht für Wasserstoff, X steht für Sauerstoff, Y steht für 5-(3-Phenoxyphenyl), Z steht für Sauerstoff, m steht für 1, n steht für 1 und p steht für 4.
- Die Titelverbindung, ein viskoses Öl, wurde gemäß dem Verfahren des obigen Beispiels 4 hergestellt.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,36 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,16 (d, J=7 Hz, 1H), 7,11 (t, J=7 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8 Hz, 2H), 6,98 (d, J=2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,91 (t, J=7 Hz, 1H), 4,34 (quint., J=7 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3,27 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 2,37-2,26 (m, 1H), 2,1-1,95 (m, 1H), 1,75-1,6 (m, 2H).
- A steht für 2-Methylen, R¹ steht für NH&sub2;, R&sup4; steht für Wasserstoff, X steht für Sauerstoff, Y steht für 5-(4- Fluorphenyl), Z steht für Sauerstoff, m steht für 1, n steht für 1 und p steht für 4.
- Die Titelverbindung, Fp. 137,6-138,1ºC, wurde gemäß dem Verfahren des obigen Beispiels 4 hergestellt.
- IR (KBr) v 3450, 3300, 2875, 1640, 1605, 1510, 1480, 1220, 695 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,36 (s, 1H), 7,35 (dd, J=9, 6 Hz, 2H), 7,14 (t, J=9 Hz, 2H), 6,26 (s, 2H), 4,92 (t, J=7 Hz, 1H), 3,65 (quint., J=7 Hz, 1H), 3,61 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3,28 (dd, J=14, 6 Mz, 1h), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H).
- A steht für 2-Methylen, R¹ steht für NH&sub2;, R&sup4; steht für Wasserstoff, X steht für Sauerstoff, Y steht für 5-(4- Chlorphenyl), Z steht für Sauerstoff, m steht für 1, n steht für 1 und p steht für 4.
- Die Titelverbindung, Fp. 160,9-161,9ºC, wurde gemäß dem Verfahren des obigen Beispiels 4 hergestellt.
- IR (KBr) v 3300, 2875, 1630 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,36 (s, 1H), 7,4-7,31 (m, 4H), 6,27 (s, 2H), 4,93 (t, J=6 HZ, 1H), 4,38 (guint., J=7 Hz, 1H), 3,61 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3,29 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 2-4-2,35 (m, 1H), 2,1-1,95 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H).
- A steht für 2-Methylen, R¹ steht für NH&sub2;, R&sup4; steht für Wasserstoff, X steht für Sauerstoff, Y steht für 4-Phenyl, Z steht für Sauerstoff, m steht für 1, n steht für 1 und p steht für 4.
- Die Titelverbindung, Fp. 134,8-135,6ºC, wurde gemäß dem Verfahren des obigen Beispiels 1 hergestellt.
- IR (KBr) v 3500, 3300, 2875, 1650, 1590, 1560, 1495, 765, 705 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,36 (s, 1H), 7,34-7,21 (m, 5H), 6,27 (s, 2H), 4,36-4,18 (m, 1H), 4,12 und 4,03 (t, J=7 Hz, 1H), 3,75-3,3 (m, 4H), 2,5-2,36 und 1,75-1,62 (m, 1H), 2,15-2,0 (m, 1H).
- A steht für 2-Methylen, R¹ steht für NH&sub2;, R&sup4; steht für Wasserstoff, X steht für Sauerstoff, Y steht für 5-[3-(4- methylphenoxy)phenyl], Z steht für Sauerstoff, m steht für 1, n steht für 1 und p steht für 4.
- Die Titelverbindung, ein viskoses Öl, wurde gemäß dem Verfahren des obigen Beispiels 4 hergestellt.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,37 (s, 1H), 7,31 (t, J=8 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8 Hz, 3H), 7,04 (d, J=8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,90 (d, J=8 Hz, 2H), 6,81 (dd, J=8, 2 HZ, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,90 (t, J=7 Hz, 1H), 4,34 (quint., J=7 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3,28 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 2,35-2,2 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,1-1,97 (m, 1H), 1,75-1,6 (m, 2H).
- A steht für 2-Methylen, R¹ steht für NH&sub2;, R&sup4; steht für Wasserstoff, X steht für Sauerstoff, Y steht für 5-(4- Phenoxyphenyl), Z steht für Sauerstoff, m steht für 1, n steht für 1 und p steht für 4.
- Die Titelverbindung, Fp. 143,4-144,4ºC, wurde gemäß dem Verfahren des obigen Beispiels 2 hergestellt.
- IR (KBr) v 3300, 2875, 1635, 1595, 1490, 1240 cm&supmin;¹.
- ¹H-NMR (DMSO-D&sub6;) δ 9,34 (s, 1H), 7,39 (d, J=7 Hz, 2H), 7,33 (d, J=7 Mz, 2H), 7,12 (t, J=7 Hz, 1H), 6,97 (t, J=7 Hz, 4H), 6,27 (s, 2H), 4,94 und 4,84 (t, J=6 Hz, 1H), 4,37 und 4,20 (quint., J=7 Hz, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H), 1,8-1,63 (m, 2H).
- R¹ steht für NH&sub2;, R&sup4; steht für Wasserstoff, X steht für Sauerstoff, Y steht für 2-Phenyl, Z steht für Sauerstoff, m steht für 0, n steht für 1 und p steht für 4.
- Zu einer Lösung von 2-Phenyltetrahydrofuran-4-on (1,3 g, 8 mmol, gemäß dem Verfahren von G.W.L. Ellis et al., Can. J. Chem., 63 (12), 3510-3515 (1985) hergestellt) in Pyridin (15 ml) wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (0,83 g, 12 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (30 ml) und Kochsalz-Lösung (30 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde das rohe Oxim als blaßgelber Feststoff (1,4 g) erhalten. Zu einer Lösung des rohen Oxims in Essigsäure (15 ml) wurde NaBH&sub3;CN (1,9 g, 30 mmol) portionsweise in fester Form gegeben. Nach 30 minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig in eiskaltes gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; (50 ml) eingebracht und mit Dichlormethan (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (50 ml) und Kochsalz-Lösung (50 ml) gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Die Chromatographie des erhaltenen Rückstandes auf Silica-Gel (Ethylacetat/n-Hexan, 1:1) lieferte die Titelverbindung (0,91 g, 65 % Ausbeute).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,32 (m, 5H), 5,05 (dd, J=6,60, 9,16 Hz, 0,4 H), 4,82 (t, J=7,70 Hz, 0,6H), 4,20 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,35 (br s, 2H), 2,57 (m, 0,6H), 2,31 (m, 0,4H), 1,97 (m, 0,4H), 1,63 (m, 0,6H).
- Zu einer Lösung des Produkts aus dem obigen Schritt 1 (0,91 g, 5 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Trimethylsilylisocyanat (0,67 g, 5,5 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde Methanol (10 ml) zugegeben und nach 10 minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Erhalt eines weißen Feststoffs entfernt. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,45 g, 54 % Ausbeute), Fp. 132,1-133,6ºC.
- IR (KBr) v 3450, 3200, 2900, 1610, 1570, 1490, 1070 cm&supmin;¹
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,28 (s, 0,5H), 9,25 (s, 0,5H), 7,31 (m, 5H), 6,43 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,91 (m, 1,5H), 4,73 (m, 0,5H), 4,13 (m, 0,5H), 3,88 (m, 1H), 3,76 (m, 0,5H), 2,34 (m, 1H), 1,84 (m, 1H).
Claims (14)
1. Verbindung mit der folgenden Formel:
in der:
R¹ für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub4;)-Alkenyl oder
NR²R³ steht;
R² und R³ jeweils unabhängig für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-
Alkyl, Hydroxy, Aryl oder für Aryl stehen, das mit einem
oder mehreren Substituenten substituiert ist, die aus
folgendem ausgewählt sind: Halogen, Nitro, Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, halogensubstituiertem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
hydroxysubstituiertem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl, Aininocarbonyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylaminocarbonyl, Di-(C&sub1;-
C&sub6;)-Alkylaminocarbonyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl, mit der
Maßgabe, daß R² und R³ nicht beide für Hydroxy stehen;
R&sup4; für Wasserstoff, ein pharmazeutisch geeignetes
Kation, Aroyl oder (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkoyl steht;
A für (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylen oder (C&sub2;-C&sub6;)-Alkenylen steht, mit
der Maßgabe, daß A nicht alpha-ständig zu X ist, wenn in für
0 steht;
X für Sauerstoff oder Schwefel steht;
jedes Y unabhängig für folgendes steht: Wasserstoff,
Halogen, Cyano, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkoxy,
halogensubstituiertes (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylthio,
(C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Alkenyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Alkoxyalkyl, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl,
Aryl, Aryloxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Arylalkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Arylalkenyl,
(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Arylalkoxy oder für jeden der obigen von Aryl
abstammenden Reste, der mit einem oder mehreren Substituenten
substituiert ist, die aus folgendem ausgewählt sind:
Halogen, Nitro, Cyano, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkoxy, (C&sub1;-
C&sub1;&sub2;)-Alkylthio, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkoyl, halogensubstituiertem
(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylthio, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-
Arylalkyl, (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylamino,
(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylaminocarbonyl, Di-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylaminocarbonyl und jedem der
obigen von Aroyl oder Aryl abstammenden Substituenten, der
außerdem mit einem oder mehreren Substituenten substituiert
ist, die aus folgendem ausgewählt sind: Halogen, Nitro,
Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio und
halogensubstituiertem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl;
Z für Sauerstoff oder Schwefel steht;
m für 0 oder 1 steht;
n für 1 bis 5 steht; und
p für 2 bis 6 steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup4; für
Wasserstoff steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei p für 4
steht und X für Sauerstoff steht.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R¹ für NH&sub2; steht und Z für Sauerstoff steht.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei
Y für Aryl, substituiertes Aryl oder Arylalkyl steht und n
für 1 steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, die aus folgender
Gruppe ausgewählt ist:
N-Hydroxy-N-(5-phenyltetrahydrofuran-2-yl)methylharnstoff;
N-Hydroxy-N-[5-(3-phenoxy)phenyltetrahydrofuran-2-yl]-
methylharnstoff;
N-Hydroxy-N-[5-(2-phenylethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-
methylharnstoff;
N-Hydroxy-N-(4-phenyltetrahydrofuran-2-yl)methylharnstoff;
N-Hydroxy-N-[5-(4-phenoxyphenyl)tetrahydrofuran-2-yl]-
methylharnstoff;
und
N-Hydroxy-N-[4-(2-phenyl)tetrahydrofuranyl]harnstoff.
7. Verbindung nach Anspruch 6, die aus folgender
Gruppe ausgewählt ist:
trans-N-Hydroxy-N-(5-phenyltetrahydrofuran-2-yl)methylharnstoff;
cis-N-Hydroxy-N-(5-phenyltetrahydrofuran-2-yl)methylharnstoff; und
trans-N-Hydroxy-N-[5-(3-phenoxy)phenyltetrahydrofuran-2-yl]methylharnstoff.
8. Verbindung nach Anspruch 5, die aus folgender Gruppe
ausgewählt ist:
trans-N-Hydroxy-N-[5-(4-fluorphenyl)tetrahydrofuran-2-
yl]methylharnstoff;
trans-N-Hydroxy-N-[5-(4-chlorphenyl)tetrahydrofuran-2-
yl]methylharnstoff;
und
trans-N-Hydroxy-N-(5-[3-(4-methylphenoxy)phenyl]tetrahydrofuran-2-yl)methylharnstoff.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung
allergischer oder entzündlicher Beschwerden eines Säugers,
die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 8, oder ein pharmazeutisch
geeignetes Salz davon, und ein pharmazeutisch geeignetes
Trägermittel enthält.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von
kardiovaskulären Erkrankungen eines Säugers, die eine
therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 8, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz
davon, und ein pharmazeutisch geeignetes Trägermittel
enthält.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, oder
ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, oder eine
pharmazeutische Zusammensetzung, die irgendeinen dieser Stoffe
enthält, zur Verwendung als Arzneimittel.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 8, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes
davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die
irgendeinen dieser Stoffe enthält, zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Hemmung von Lipoxygenase.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 8, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes
davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die
irgendeinen dieser Stoffe enthält, zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Allergie oder
entzündlichen Beschwerden.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 8, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes
davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die
irgendeinen dieser Stoffe enthält, zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von kardiovaskulären
Erkrankungen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3016325A JPH0730061B2 (ja) | 1991-02-07 | 1991-02-07 | ヒドロキサム酸誘導体および組成物 |
| PCT/US1992/000027 WO1992013848A1 (en) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Lipoxygenase-inhibiting hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69200665D1 DE69200665D1 (de) | 1994-12-15 |
| DE69200665T2 true DE69200665T2 (de) | 1995-04-06 |
Family
ID=11913313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69200665T Expired - Fee Related DE69200665T2 (de) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Lipoxygenase inhibierende Hydroxamsäure und N-Hydroxyharnstoff-Derivate. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0570401B1 (de) |
| JP (1) | JPH0730061B2 (de) |
| KR (1) | KR930703279A (de) |
| AT (1) | ATE113942T1 (de) |
| AU (1) | AU648872B2 (de) |
| CA (1) | CA2101539A1 (de) |
| DE (1) | DE69200665T2 (de) |
| DK (1) | DK0570401T3 (de) |
| ES (1) | ES2063578T3 (de) |
| FI (1) | FI933492A0 (de) |
| HU (1) | HUT65539A (de) |
| IE (1) | IE920392A1 (de) |
| IL (1) | IL100846A0 (de) |
| MX (1) | MX9200519A (de) |
| MY (1) | MY134478A (de) |
| NO (1) | NO932815L (de) |
| NZ (1) | NZ241530A (de) |
| PT (1) | PT100093A (de) |
| TW (1) | TW222627B (de) |
| WO (1) | WO1992013848A1 (de) |
| ZA (1) | ZA92862B (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639782A (en) * | 1992-03-04 | 1997-06-17 | Center For Innovative Technology | Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors |
| US5434151A (en) * | 1992-08-24 | 1995-07-18 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| CA2140034A1 (en) | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Xiong Cai | 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders |
| US5463083A (en) * | 1992-07-13 | 1995-10-31 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5792776A (en) * | 1994-06-27 | 1998-08-11 | Cytomed, Inc., | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5750565A (en) * | 1995-05-25 | 1998-05-12 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US6201016B1 (en) * | 1994-06-27 | 2001-03-13 | Cytomed Incorporated | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| CA2194064C (en) * | 1994-06-27 | 2009-03-17 | Xiong Cai | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5703093A (en) * | 1995-05-31 | 1997-12-30 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| MX9701042A (es) * | 1996-02-07 | 1998-05-31 | Pfizer | Compuestos del acido hidroxamico. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1044308A (en) * | 1964-04-28 | 1966-09-28 | Langbein Pfanhauser Werke Ag | Electrodeposition of bright copper |
| US3393209A (en) * | 1965-10-04 | 1968-07-16 | Dow Chemical Co | Furfuryl and tetrahydrofurfuryl phenyl ureas |
| JPS5742632B2 (de) * | 1972-12-25 | 1982-09-09 | ||
| DE3882732T2 (de) * | 1987-02-10 | 1993-12-02 | Abbott Lab | Indol, Benzofuran, Benzothiophen enthaltende, Lipoxygenase hemmende Verbindungen. |
| GB2201008B (en) * | 1987-02-12 | 1991-10-23 | Stc Plc | Optical fibre cables |
-
1991
- 1991-02-07 JP JP3016325A patent/JPH0730061B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-08 CA CA002101539A patent/CA2101539A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-08 AU AU11736/92A patent/AU648872B2/en not_active Ceased
- 1992-01-08 DK DK92903377.7T patent/DK0570401T3/da active
- 1992-01-08 ES ES92903377T patent/ES2063578T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-08 DE DE69200665T patent/DE69200665T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-08 AT AT92903377T patent/ATE113942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-08 EP EP92903377A patent/EP0570401B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-08 KR KR1019930702342A patent/KR930703279A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-01-08 HU HU9302283A patent/HUT65539A/hu unknown
- 1992-01-08 WO PCT/US1992/000027 patent/WO1992013848A1/en active IP Right Grant
- 1992-01-23 TW TW081100484A patent/TW222627B/zh active
- 1992-02-02 IL IL100846A patent/IL100846A0/xx unknown
- 1992-02-05 NZ NZ241530A patent/NZ241530A/xx unknown
- 1992-02-05 PT PT100093A patent/PT100093A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-06 ZA ZA92862A patent/ZA92862B/xx unknown
- 1992-02-06 MX MX9200519A patent/MX9200519A/es unknown
- 1992-02-06 IE IE039292A patent/IE920392A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-02-07 MY MYPI92000189A patent/MY134478A/en unknown
-
1993
- 1993-08-06 NO NO93932815A patent/NO932815L/no unknown
- 1993-08-06 FI FI933492A patent/FI933492A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY134478A (en) | 2007-12-31 |
| AU1173692A (en) | 1992-09-07 |
| DE69200665D1 (de) | 1994-12-15 |
| JPH04257571A (ja) | 1992-09-11 |
| KR930703279A (ko) | 1993-11-29 |
| EP0570401A1 (de) | 1993-11-24 |
| AU648872B2 (en) | 1994-05-05 |
| HU9302283D0 (en) | 1993-10-28 |
| ES2063578T3 (es) | 1995-01-01 |
| CA2101539A1 (en) | 1992-08-08 |
| JPH0730061B2 (ja) | 1995-04-05 |
| FI933492A (fi) | 1993-08-06 |
| ZA92862B (en) | 1993-08-06 |
| DK0570401T3 (da) | 1994-12-05 |
| FI933492A0 (fi) | 1993-08-06 |
| IE920392A1 (en) | 1992-08-12 |
| NZ241530A (en) | 1994-06-27 |
| PT100093A (pt) | 1993-03-31 |
| IL100846A0 (en) | 1992-11-15 |
| NO932815D0 (no) | 1993-08-06 |
| ATE113942T1 (de) | 1994-11-15 |
| MX9200519A (es) | 1992-08-31 |
| HUT65539A (en) | 1994-06-28 |
| TW222627B (de) | 1994-04-21 |
| WO1992013848A1 (en) | 1992-08-20 |
| NO932815L (no) | 1993-08-09 |
| EP0570401B1 (de) | 1994-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69108048T2 (de) | Derivate von hydroxaminsäure und von n-hydroxyharnstoff sowie ihre verwendung. | |
| DE69630319T2 (de) | Neue trizyklische verbindungen und arzneimittelzusammensetzungen die diese enthalten | |
| EP0496378B1 (de) | Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69303569T2 (de) | Arylalkyl(thio)amide mit Melatonin-Rezeptor-Selektivität und Prozess zu ihrer Darstellung | |
| DE69110460T2 (de) | Antiinflammatorische hydroxamsäuren und n-hydroxy-harnstoffe. | |
| DE2430237A1 (de) | Aethanolaminderivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE19542189A1 (de) | Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren | |
| DE69200665T2 (de) | Lipoxygenase inhibierende Hydroxamsäure und N-Hydroxyharnstoff-Derivate. | |
| DE60316984T2 (de) | Benzoylsulfonamide als antitumor-mittel | |
| EP0157267B1 (de) | Substituierte Benzopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE69101449T2 (de) | 1,3-Dicarbonylverbindungen und ihre Verwendung. | |
| EP0425906B1 (de) | Substituierte Cycloalkano[b]dihydroindol- und -indolsulfonamide | |
| DE69103773T2 (de) | Derivate von hydroxaminsäure die lipoxygenase hemmen. | |
| DD291551A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten hydroxamsaeurederivaten | |
| EP0158164A2 (de) | Substituierte 4-Hydroxy-benzopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE69207597T2 (de) | Lipoxygenase inhibierende tetrahydrobenzazepinderivate | |
| DE69206616T2 (de) | Lipoxygenase inhibierende n-hydroyharnstoffderivate. | |
| EP0021000A2 (de) | Substituierte Acetophenone, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, die sie enthalten | |
| DE69005852T2 (de) | Entzündungshemmende Benzoxazolone. | |
| DE69215900T2 (de) | Cyclopropyl-n-hydroxyharnstoff als lypoxygenaseinhibitoren | |
| DE69018352T2 (de) | N-hydroxy-dibenz[b,e]oxepin-alkylamine und -alkanoische Säureamide, verwandte heterocyclische Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten. | |
| DE69101937T2 (de) | Antiallergische und antiinflammatorische Mittel auf der Basis von Benzoquinon. | |
| EP0371342A1 (de) | 2-Halogensubstituierte N-Indolylethyl-sulfonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE69736608T2 (de) | 3-anilino-2-cycloalkenonderivate | |
| DE3710254A1 (de) | Antiulcusmittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |