HUT65539A - Process for producing hydroxamic acid and n-hydroxiurea derivatives and pharmateutical derivatives containing them - Google Patents
Process for producing hydroxamic acid and n-hydroxiurea derivatives and pharmateutical derivatives containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65539A HUT65539A HU9302283A HU9302283A HUT65539A HU T65539 A HUT65539 A HU T65539A HU 9302283 A HU9302283 A HU 9302283A HU 9302283 A HU9302283 A HU 9302283A HU T65539 A HUT65539 A HU T65539A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- aryl
- formula
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
A találmány tárgyát elsősorban új, (I) általános képletű hidroxámsav- és N-hidroxi-karbamid-származékok, továbbá ezen vegyieteket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
A találmány szerinti vegyületek az 5-lipoxigenáz enzimet inhibitálják, továbbá eredményesen alkalmazhatók emlősök (ezen belül a humán betegek) gyulladásos betegségeinek, allergia, továbbá kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére és gyógyítására.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületek előállítására szolgáló eljárás.
A sejtmembránban lévő foszfolipidek egyik komponense az arachinsav (eikozánsav), több irányban lefutó enzimatikus úton biológiailag hatásos metabolitokká bomlik le; ezek közül említjük meg a leukotriéneket, amelyek fontos kémiai közvetítő anyagok. E metabolizmus első lépésében az 5-lipoxigenáz enzim az arachinsavat 5-hidroperoxi-eikoza-tetraénsawá (5-HPETE) alakítja át. A leukotriének szerepet játszanak a gyulladásos betegségek patofiziológiájában, ezek közül említjük meg a reumás eredetű ízületi gyulladásokat, a köszvényt, asztmát, az ischémiás eredetű sérüléseket, a pszoriázist, valamint a gyulladásos bél betegségeket. Minden gyógyászati hatású készítmény, amely az 5lipoxigenáz enzimet inhibitálja, várhatóan jelentős új terápiás szerként használható az akut és krónikus gyulladásos állapotok enyhítésére.
A lipoxigenáz inhibitorokkal foglalkozó közlemények közül az alábbiakat említjük meg: Masamune H. és munkatársai, Ann. Rep. Med. Chem., 24., 71-80 (1989), továbbá Fitzsimmons B.J. és munkatársai: Leukotriének és lipoxigenázok, 427-502 (1989).
A találmány szerinti vegyületekhez hasonlókat ismertetnek a 279 263 számú EP A2, valamint a 196 184 EP A2 szabadalmi leírásokban (JP Kokai 502179/88) , továbbá a 4 822 809 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A találmány szerinti új hidroxámsav- és N-hidroxi-karbamidszármazékok az (I) képlettel írhatók le, a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy NR2R3 általános képletű csoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, aril-, továbbá szubsztituált arilcsoport, ahol szubsztituensként egy vagy több halogénatom, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos halogénnel szubsztituált alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, továbbá 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport szerepelhet, azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 nem jelenthet egyaránt hidroxicsoportot;
R^ jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag megfelelő kation, aroil- vagy 1-12 szénatomos alkanoil-csoport;
A jelentése 1-6 szénatomos alkilén- vagy 2-6 szénatomos alkenilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy A nem lehet Xhez képest alfa-helyzetben az esetben, ha m értéke 0;
X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
az Y csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, ciano-, hidroxi-, 1-12 szénatomos alkil-,
1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos halogén-alkil-, 1-12 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos alkenil-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-oxi-, 1-12 szénatomos aril-alkil-, 2-12 szénatomos aril-alkenil-, 1-12 szénatomos aril-alkoxi-csoport, ahol a fentiekben felsorolt arilcsoportok egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak, szubsztituensként szerepelhet halogénatom, nitro-, ciano-,
1-12 szénatomos alkil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkil-tio-, 1-12 szénatomos alkoil-, 1-12 szénatomos halogén-alkil-, aril-, aroil-, aril-oxi-, aril-tio-, 1-12 szénatomos aril-alkil-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, di(l-12 szénatomos alkil)-amino-, (1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, (1-12 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(l-12 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, ahol bármely fentiekben említett aroilvagy aril-csoport egy vagy több további szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként jelen lehet halogénatom, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport;
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;
m értéke 0 vagy1;
n értéke 1-5;és p értéke2-6.
• · • · ·« ·· ··· ·«· · · · · ·
- 5 AZ Y szubsztituens(ek), alamint az A kapcsoló csoport a gyűrűi tetszés szerinti helyzetében található.
A találmány tárgyához tartoznak az olyan gyógyászati készítmények, melyek a találmány szerinti vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóit a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és hígítóanyagokkal együtt tartalmazzák. A találmány tárgyához tartozik ezenkívül a gyulladásos betegségek, allergia és a kardiovaszkuláris betegségek kezelése emlősöknél általában (ezen belül humán betegeknél), amikoris a kezelés során a találmány szerinti vegyületeket vagy készítményeket adjuk a betegeknek.
A fentiekben alkalmazott halogén megjelölésen fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
Az ”alkil” megjelölés egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén csoportokra vonatkozik, példaként említjük meg a metil-, etil-, n-propil- és izopropil-csoportot.
Az alkenil megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú telítetlen szénhidrogén csoportot értünk, példaként említjük meg az etenil-, 1- vagy 2-propenil-, 2-metil-l-propenil- és 1- vagy 2-buteni1-csoportot.
Az alkilén” megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú telített kétértékű szénhidrogén csoportot értünk; ezek közül említjük meg az alábbiakat: -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH2H5)-, -C(CH3)2C(CH3)2- vagy -CH2CH2CH2- csoportokat.
Az alkenilén megjelölés egyenes vagy elágazó láncú teli• · ·· ····
- 6 • · · ·· · ♦ · tetlen kétértékű csoportokra vonatkozik; ezek közül említjük meg a következőket: -CH=CH-, -CH=CHCH2, -CH=CHCH(CH3) -, -C(CH3)=CHCH2- és -CH2CH=CHCH2-.
Az alkoxi-csoporton olyan -0R5 általános képletű csoportot értünk, ahol a képletben R5 jelentése alkilcsoport, így például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport.
Az alkoxi-alkil megjelölésen olyan -R6OR7 általános képletű csoportot értünk, ahol a képletben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül egy alkilcsoport; az alkoxi-alkil-csoportok közül példaként említjük meg a metoxi-metil-, metoxi-etil-, etoxi-metil- vagy etoxi-etil-csoportot.
AZ alkil-tio megjelölés olyan -SR8 általános képletű csoportot jelöl, amelyben R8 jelentése egy alkilcsoport; alkil-tio-csoportként szerepelhet például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio- vagy butil-tio-csoport.
Az alkil-amino megjelölésen olyan -NHR9 általános képletű csoportot értünk, amelyben R9 jelentése egy alkilcsoport; például említjük a metil-amino-, etil-amino-, propil-amino- vagy butil-amino-csoportot.
A dialkil-amino megjelölés olyan -NRÍOr11 általános képletű csoportot jelöl, amelyben RlO és RÜ jelentése alkilcsoport, így például dimetil-amino-, metil-etil-amino-, vagy dietil-amino-csoport.
Az alkoil” megjelölésen olyan -COR12 általános képletű csoportot értünk, amelyben R12 jelentése egy alkilcsoport, így például formil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutiril• 4
4
- 7 -csoport.
Az aril” megjelölés jelentése egy aromás csoport, így például fenil-, naftil-, piridil-, kinolil-, tienil-, furilvagy fenoxi-fenil-csoport.
Az aril-oxi megjelölésen olyan -OR23 általános képletű csoportot értünk, amelyben R13 jelentése egy arilcsoport, így például fenoxi-, 1-naftoxi- vagy 2-naftoxi-csoport.
Az ”aroil” megjelölésen olyan -COR14 általános képletű csoportot értünk, amelyben R^4 egy arilcsoportot jelöl, példaként említjük meg a benzoil- és naftoil-csoportokat.
Az aril-alkil” megjelölés egy alkilcsoporthoz kapcsolódó arilcsoportot jelöl; példaként említjük meg a benzil-, fenil-etil- 2-fenil-etil-, fenil-propil- és a 2-piridil-metil-csoportokat.
Az '•aril-alkenil megjelölés alkenil-csoporthoz kapcsolódó arilcsoportot jelöl; példaként említjük meg a fenil-etenil- és a
2-piridil-etenil-csoportot.
Az '•aril-alkoxi'* megjelölés alkoxi-csoporthoz kapcsolódó arilcsoportot jelöl; példaként említjük meg a benzil-oxi- és a naftil-metoxi-csoportot.
Az aril-tio” megjelölés olyan -SR25 általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben R15 jelentése egy arilcsoport, például fenil-tio- vagy naftil-tio-csoport.
Az alkoxi-karbonil” megjelölés olyan -C(=O)R16 általános képletű csoportot jelöl, amelyben R16 jelentése alkoxicsoport; példaként említjük meg a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, valamint a propoxi-karbonil-csoportot.
···· ·« ·« ······ • · · · · 4··· • ♦ ♦ ·«·«4
- 8 Az alkil-amino-karbonil” megjelölés olyan -C(=O)NHR17 általános képletű csoportot jelöl, amelyben R17 jelentése alkilcsoport; példaként említjük meg a metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, valamint a propil-amino-karbonil-csoportot.
A ”dialkil-amino-karbonil'’ megjelölés olyan -C(=O)NR18R19 általános képletű csoportra vonatkozik, amleyben R18 és R19 jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, így például dimetil-amino-karbonil-, dietil-amino-karbonil- vagy metil-etil-amino-karbonil-csoport.
Az ”alkil-szulfonil” megjelölés olyan -SO2R20 általános képletű csoportra vonatkozik, amelyben R28 jelentése egy alkilcsoport, így például metánszulfonil- (mezil) vagy etánszulfonil-csoport.
A ”halogén-alkil megjelölés olyan fentiekben definiált alkilcsoportra vonatkozik, amely szubsztituensként egy vagy több halogénatomot hordoz; példaként említjük meg a klór-metil-, trifluor-metil- és a 2,2,2-triklór-etil-csoportot.
A hidroxi-alkil megjelölés olyan fentiekben definiált alkilcsoportra vonatkozik, amely egy vagy több hidroxicsoporttal van szubsztituálva; példaként említjük meg a hidroxi-metil-, dihidroxi-etil- és a trihidroxi-propil-csoportot.
A cikloalkil” megjelölés gyűrűs alkilcsoportokra vonatkozik, példaként említjük meg a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexil-csoportot.
A gyógyászatilag megfelelő kation” megjelölés nem toxikus kationokra, alapvetően az alkálifém- és alkáliföldfém- kationokra vonatkozik, példaként említjük a nátrium-, lítium-, kálium-, • ♦
- 9 kalcium- és magnézium-kationokat; ide tartoznak a nem toxikus ammónium-, kvaterner ammónium- és aminkationok, így például ammónium-, tetrametil-ammónium-, metil-amin-, dimetil-amin-, trimetil-amin-, etil-amin-, dietil-amin- és a trietil-amin kationnal képzett sók.
Az (I) általános képletű vegyületek közül némelyik savakkal sót képezhet. A gyógyászatilag megfelelő savakkal képzett sókon olyan sókat értünk, amelyeket nem toxikus savakkal képezünk, ezek közül említjük meg a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát, hiddrogén-szulfát, foszfát, savas foszfát, acetát, citrát, fumarát, glukonát, laktát, maleát, szukcinát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonát és hangyasavas sókat.
Az (I) általános képletű vegyületeket többféle módon állíthatjuk elő. Az (I) általános képletben lévő gyűrűs részt Q-val jelöljük, a képletben X, Y, m, n és p jelentése a fentiekben megadottal azonos. Noha az alább rézletezendő 1. és 2. reakcióvázlatban R1 jelentése metilcsoport vagy Nl^-csoport és Z jelentése oxigénatom, hasonló módon állíthatjuk elő azon vegyületeket is, amelyek képletében R1 és Z jelentése ettől eltérő.
Az egyik megoldás szerint az (I) általános képlet alá tartozó (III) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
E megoldás szerint valamely (II) általános képletű hidroxil-amin-származékot trimetil-szilil-izocianáttal reagáltatunk a reakcióban résztvevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy « · 4 · • 4
- 10 forráspontja közötti hőmérsékleten. A célszerűen alkalmazható oldószerek közül, amelyek a reakcióban lévő komponensekkel nem reagálnak és velük terméket sem hoznak létre, megemlítjük például a tetrahidrofuránt, dioxánt, metilén-kloridot és a benzolt. Egy másik megoldás szerint a (II) általános képletű hidroxil-amin-származékokat gáz állapotú hidrogén-kloriddal reágáltatjuk a reakcióban résztvevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, így benzolban vagy toluolban, majd ezt követően az elegyet foszgénnel kezeljük. A reakció hőmérséklete általában szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja között van. A közbenső termékként kapott karbamoil-kloridot nem különítjük el, hanem közvetlenül in situ tovább reagáltatjuk vizes ammóniával. Ezen túlmenően eljárhatunk úgy is, hogy a (II) általános képletű hidroxil-amin-származékokat vizes sósav-oldattal reagáltatjuk egy alkálifém-cianát, mint például kálium-cianát jelenlétében, megfelelő oldószerben, így például tetrahidrofuránban. Az ily módon előállított (III) általános képletű vegyületet ismert módon különítjük el, majd szokásos módon, így átkristályosítással vagy kromatográf iával tisztítjuk.
Egy másik megoldás szerint az (I) általános képlet alá tartozó (V) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Az 1. lépésben a (IV) általános képletű vegyületeket ismert módon állítjuk elő. így például valamely (II) általános képletű hidroxil-amint acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatunk a reakcióban résztvevő komponensekre nézve közömbös oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében. Bázis11 ként célszerűen nátrium-hidridet, trietil-amint vagy piridint használunk, e két utóbbi vegyület alkalmazása különösen előnyös. A célszerűen alkalmazható közömbös oldószerek közül megemlítjük a metilén-kloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt, benzolt és toluolt. A reakciót általában 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 30 perctől néhány óráig terjed. A terméket szokásos módon különítjük el és tisztítjuk, így például átkristályosítást vagy kromatográfiát végzünk.
A 2. lépésben a (IV) általános képletű diacetil-származékot megfelelő bázis segítségével szelektíve hidrolizáljuk. Erre a célra bázisként használhatunk ammónium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot, célszerűen metanolos, etanolos, izopropil-alkoholos vagy vizes közegben; de használhatjuk két oldószer elegyét is, így például alkohol és víz, tetrahidrofurán és víz vagy hasonló elegyet. A reakcióx hőmérséklete általában -10 °C és szobahőmérséklet között van, a reakció néhány perc - néhány óra alatt megy végbe. A kapott (V) általános képletű terméket szokásos módon különítjük el és ismert módszerrel tisztítjuk, ebből a célból végezhetünk átkristályosítást vagy kromatográfiát.
A (II) általános képletű hidroxi-amin-származékokat a megfelelő alkohol-származékból kiindulva állítjuk elő, az alkoholszármazékot Ν,Ο-bisz(terc-butil-oxi-karbonil)-hidroxil-aminnal reagáltatjuk, a Mitsunobu-típusú reakció körülményei között, majd ezt követően savval katalizált hidrolízist végzünk, amikoris az Ν,Ο-helyzetben védőcsoportot hordozó közbenső terméket hidrolizáljuk; a hidrolízishez használhatunk trifluor«♦«·
- 12 -ecetsavat (lásd az 1 045 344 számú japán szabadalmi leírást) . Meg kívánjuk jegyezni, hogy a (IV) általános képletű N,O-diacetil-származékot oly módon is előállíthatjuk, ha az N,O-bisz(terc-butil-oxi-karbonil)-hidroxi-amin helyett N,O-diacetil-hidroxil-amint használunk kiindulási anyagként; ily módon egyszerű megoldással az (V) általános képletű vegyülethez j utunk.
Másik megoldásként a (II) általános képletű hidroxil-amin-származékokat a megfelelő halogenid-származékból kiindulva is előállíthatjuk, a reakcióhoz egy O-védőcsoportot tartalmazó hidroxil-amint alkalmazva, majd ezt követően a védőcsoportot eltávolítva [lásd Jackson W.P. és munkatársai: J. Med. Chem.
31. 499 (1988)]. Az előnyösen alkalmazható O-védett hidroxil-amin-származékok közül megemlítjük az O-tetrahidropiranil-, 0-trimetil-szilil- és az O-benzil-hidroxil-amint.
A (II) általános képletű hidroxil-amin-származékokat előállíthatjuk ismert módon a könnyen hozzáférhető karbonil-származékokból kiindulva; ezek közül említjük meg a ketonokat, aldehideket, valamint a halogén-származékokat. így például egy megfelelő karbonil-származékot oximmá alakítunk, majd ezt a kívánt (II) általános képletű hidroxil-aminná redukáljuk megfelelő redukálószer segítségével [lásd például Borch R.F. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971)]. Az előnyösen alkalmazható redukálószerek közül megemlítjük a nátrium-ciano-bórhidridet, valamint a bórkomplexeket, mint például a bór-piridint, bór-trietil-amint, valamint bór-dimetil-szulfidőt, de használhatunk trietil-szilánt is trifluor-ecetsavas közegben.
«·4· «4 ·*. .··- Τ”· • · a · ·<· ·4·
- 13 A fentiek szerint előállított (II) általános képletű hidroxil-amin-származékokat ismert módon különíthetjük el, a tisztítást is szokásos módon végezzük, így például átkristályosítással és kromatográfiával.
A gyógyászatilag megfelelő sókat egyszerű megoldással állíthatjuk elő, a kapott vegyületeket sztöchiometrikus mennyiségben valamely nem-toxikus kation esetében a megfelelő fém-hidroxiddal, -alkoxiddal vagy -aminnal reagáltatjuk vizes oldatban vagy alkalmas szerves oldószerben. A nemtoxikus sav sóinak előállítása esetén megfelelő szervetlen vagy szerves savat használunk vizes oldatban, vagy erre a célra alkalmas szerves oldószerben. A keletkezett sót ezt követően lecsapással vagy az oldószer bepárlásával különítjük el.
Biológiai hatás
A találmány szerinti vegyületek lipoxigenáz inhibitor hatást mutatnak. Az inhibitor hatást patkányok peritoniális üregében található sejtek alkalmazásával vizsgáljuk, ellenőrizve a vizsgálati vegyületeknek az arachinsav métábólizmusára kifejtett hatását.
Az inhibitor hatás vizsgálatát ismert módon végezzük [Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages, Jap. J. Inflammation, 7, 145-150 (1987)]; a vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lipoxigenáz inhibitorok. A vizsgálatokból kitűnik, hogy némely vegyület előnyös alacsony IC5Q értéket mutat a mintegy 0,01 - 30 Mmól koncentrációtartományban; az IC5Q értékét a lipoxigenáz inhibitor hatásra számítjuk.
A találmány szerinti vegyületeket lipoxigenáz inhibitor hatásuk alapján használhatjuk olyan szimptómák kezelésére, amelyeket emlősöknél az arachinsav endogén métából izmusa idéz elő. Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk olyan betegségek kezelésére és megelőzésére, amelyeket az arachinsav metabolitok felszaporodása idéz elő, mint például az allergiás bronchiális asztma, bőr rendellenességek, reumás eredetű ízületi gyulladás, csontízületi gyulladás és a trombózis esetében.
Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek gyógyászati lag megfelelő sói különösen kedvezően alkalmazhatók a gyulladásos betegségek, az allergia és a kardiovaszkuláris bántalmak kezelésére és megelőzésére humán betegeknél, továbbá lipoxigenáz inhibitálására.
A fent felsorolt betegségek kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag megfelelő sóit humán betegeknek adhatjuk önmagukban vagy célszerűen a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagokkal együtt gyógyászati készítmény formájában. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetőleg az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeket szokásos módon adhatjuk, így például orálisan, parenterálisan vagy belélegzés útján. Abban az esetben, ha a hatóanyagot orálisan adjuk, a dózis értéke mintegy 0,1 és mintegy 20 mg/kg/nap érték között van, függően a kezelt beteg súlyától, ez az érték célszerűen mintegy 0,1 és 1,0 mg/kg/nap; ezt a dózist egyszeri adagban, vagy több részre osztva adhatjuk. Abban az esetben, ha a parenterális beadás a javallott, a hatá•κ ·« ·« »««· • · · w «4 • · ·ν ·« »·* • · · *«·· ·
- 15 sós dózis általában mintegy 0,1 és mintegy 1,0 mg/kg/nap érték között van. Némely esetben a dózis értéke a fent megadottaktól eltérhet, hiszen a dózis szükségszerűen változik a kortól, súlytól, a paciensnek a kezelésre mutatott reakciójától, a beteg szimptómáinak súlyosságától, valamint az adott vegyület hatásától.
Az orális beadás esetén az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag megfelelő sóit célszerűen tabletta, por, cukorka, szirup vagy kapszula formájában adjuk, de készíthetünk vizes oldatot vagy szuszpenziót is. Az orális célra szánt tabletták előállításához használhatunk általában alkalmazott segéd- és vivőanyagokat, így például laktózt és kukoricakeményítőt. Az előállításnál általában használunk lubrikánsokat is, így például magnézium-sztearátot. A kapszula készítéséhez hígítószerként alkalmazhatunk laktózt és szárított kukoricakeményítőt. Az orális célra szánt szuszpenziók előállításánál a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendálószerrel elegyítjük. A készítményhez használhatunk édesítőszereket és/vagy ízanyagokat.
Az intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután vagy intravénás beadásra a hatóanyagot steril oldatban készítjük el, az oldat pH-ját megfelelően beállítjuk vagy puffért adunk a készítményhez. Az intravénás felhasználásra szánt készítménynél a feloldott anyagok koncentrációját úgy állítjuk be, hogy a készítmény izotóniáját biztosítsuk.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. Meg kívánjuk azonban jegyezni, hogy a találmány szerinti »««· «4 • V ···· • · ·« #·· • · » * · w · · ·» *·»· ·· ·· ···
- 16 megoldást nem korlátozzuk az egyes példákban ismertetett részletekre. Az NMR spektrum vizsgálatokat 270 MHC értéknél mértük, hacsak az másképp nincs feltüntetve, a csúcs értékeket ppm-ben adjuk meg, tetrametil-szilánra számítva. A csúcsok formáját a következőképpen jelöljük: s, szinglett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, széles. A példákban szereplő cisz/transz izomer megjelölés a központi heterociklusos gyűrűben lévő Y szubsztituens és az A összekötő csoport orientációjára vonatkozik.
1. Példa
N-hidroxi-N-(5-fenil-tetrahidrofur-2-il)-metil-karbamid
A jelentése 2-metiléncsoport, R1 jelentése NH2, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Y jelentése 5-fenil-csoport, Z jelentése oxigénatom, m értéke 1, n értéke 1 és p értéke 4 (transz/cisz izomerek aránya 35:65).
1. Lépés
1,5-fenil-tetrahídrofurfuril-alkohol
4,85 g (28 mmol) m-klór-peroxi-benzoesavnak 25 ml diklór-metánnal készült oldatát 10 percen keresztül 3,8 g (23 mmol) 1-fenil-4-pentén-l-ol-nak [e vegyületet Overman L. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 112, 3945 (1990)] 10 ml diklór-metánnal készült oldatához adagoljuk 20 °C alatti hőmérsékleten. Az elegyet több mint 10 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 50 mg kámforszulfonsavat adunk hozzá, a keverést ezután 3 óra hosszat folytatjuk. A lecsapódó m-klór-benzoesavat szűréssel elkülönítjük, a szűrőt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk (2 x 10 ml), magnézium-szulfát felett szárítjuk, ··· · · » · «· ···· • · ·« ·· ·· • · *. ·· ··· ··· · « · · · majd betöményítjük. Olajos terméket kapunk, amit flashkromatográfiával tisztítunk (ehhez szilikagélt és eluálószerként hexán/dietil-éter 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk); így 3,09 g (74 %) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajos termék formájában.
iH-NMR (CDC13): δ = 7,4-7,2 (m, 5H), 5,05-4,85 (m, 1H) ,
4,4-4,3 (m) és 4,25-4,15 (m, 1H), 3,83-3,52 (m, 2H), 2,4-2,25 (m, 2H) , 2,1-1,98 (m, 1H) , 1,9-1,75 (m, 2H) .
2. Lépés
N,0-bisz(terc-butoxi-karbonil) -(5-fenil-tetrahidrofur-2-il)-metil-hidroxil-amin
2,89 g (16 mmol) 1. lépés szerint előállított terméket,
3,78 g (16 mmol) Ν,Ο-bisz (terc-butoxi-karbonil)-hidroxi-amint,
5,53 g, 21 mmol trifenil-foszfint és 40 ml tetrahidrofuránt 0 °C hőmérsékleten elegyítünk, az oldathoz keverés közben ezen a hőmérsékleten 3,67 g (21 mmol) azo-dikarbonsav-dietil-éternek 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet ezt követően szobahőmérsékletre felmelegítjük, 1 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomás alatt az illó komponenseket eltávolítjuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk (ehhez szilikagélt és hexán/etil-acetát 13:1 arányú elegyét alkalmazzuk), így 4,2 g (67 %-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szinű olajos termék formájában.
IR (film) V 2980, 1780, 1720 cm-1.
1H-NMR (CDCI3): <5 = 7,37-7,21 (m, 5H) , 5,02 (t, J = 7 Hz), és 4,89 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,5-4,43 (m) és 4,35-4,25 (m, 1H), 3,84-3,7 (m, 2H), 2,45-2,1 (m, 2H), 1,92-1,76 (m, 2H), 1,49 (s, ···· · · ·· ·· *··« • · ·· ♦ · ···
9Η), 1,48 (s, 9H).
3. Lépés
N-hidroxi-N-(5-fenil-tetrahidrofur-2-il)-metil-karbamid
4,02 g (10 mmol) 2. lépés szerint előállított terméknek 25 ml diklór-metánnal készült oldatához erélyes keverés közben 8 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakció lezajlása után (amit vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrzünk) a reakcióelegyet óvatosan 50 ml nátrium-karbonát-oldathoz öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist diklór-metánnal (2 x 15 ml) extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. A kapott olajos maradékot 25 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, az oldathoz 2,43 ml (20 mmol) trimetil-szilil-izocianátot adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, az illó komponenseket csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, a kapott maradékot diklór-metánból átkristályosítjuk,· így 3,27 mg (14 %-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű termék formájában; olvadáspont: 115,4-116,3 °C.
IR (KBr) V 3450, 3320, 2880, 1630 cm-1.
Í-H-NMR (DMSO-dg): S = 9,38 (s, 1H), 7,37-7,24 (m, 5H), 6,28 (s, 2H), 4,92 (t, J = 6 Hz) és 4,84 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,4-4,34 (m) és 4,25-4,15 (m, 1H), 3,64-3,5 (m, 1H) , 3,4-3,3 (m, 1H),
2,35-2,2 (m, 1H), 2,1-1,98 (m, 1H), 1,8-1,58 (m, 2H).
2. Példa
N-hidroxi-N~[5-<3-fenoxi-fenil-tetrahidrofur-2-il]-metil-karbamid
A jelentése 2-metilén-csoport, RÍ jelentése NH2, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Y jelentése 5-(3• · ·
- 19 -fenoxi-fenil); Z jelentése oxigénatom; m értéke 1; n értéke 1 és p értéke 4 (a transz/cisz izomerek aránya 50:50).
Az 1. példa szerint eljárva kiindulási anyagként l-(3-fenoxi-fenil)-4-pentén-l-olt alkalmazunk; a kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 95,5-96,2 °C.
IR (KBr) V 3310, 2890, 1630, 1485 cm-1.
iH-NMR (DMSO-dg) : 6 = 9,37 (s) és 9,35 (s, 1H), 7,42-7,3 (m, 3H), 7,39 (t, J = 7 Hz,, 3H), 7,32 (dd, J = 9, 1,8 Hz, 1H),
7,14 (t, J = 7 Hz, 2H) , 7,07-6,96 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H) ,
6,25 (s, 2H), 4,92 (t, J = 7 Hz) és 4,82 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,4-
4,3 (m) és 4,2-4,1 (m, 1H) , 3,64-3,5 (m, 1H) , 3,4-3,3 (m, 1H) ,
2,35-2,2 (m, 1H), 2,1-1,95 (m, 1H), 1,8-1,58 (m, 2H).
3. Példa
N-hidroxi-N-[5-(2-fenil-etil)-tetrahidrofur-2-il]-metil-karbamid
A jelentése 2-metilén-csoport, R1 jelentése NH2, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Y jelentése 5-(2-fenil-etil), Z jelentése oxigénatom, m értéke 1, n értéke 1 és p értéke 4; (a transz/cisz izomerek aránya a kapott termékben 50:50).
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként l-fenil-6-heptén-3-olt alkalmazunk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 107,5-108,5 °C.
IR (KBr) V 3300, 2875, 1635 cm’1.
1-H-NMR (DMSO-dg) : 6 = 9,31 (s, 1H) , 7,3-7,13 (m, 5H) , 6,24 (s, 2H), 4,2-4,1 (m) és 4,05-3,95 (m, 1H) , 3,85-3,8 (m) és 3,83,65 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,254-3,15 (m, 1H), 2,7-2,55
(m, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,05-1,4 (m, 6H) .
4. Példa transz-N-hidroxi-N-(5-fenil-tetrahidrofur-2-il)-metil-karbamid
A jelentése 2-metilén-csoport, R1 jelentése NH2, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Y jelentése 5-fenil-csoport, Z jelentése oxigénatom, m értéke 1, n értéke 1 és p értéke 4.
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként transz-5-fenil-tetrahidrofurfuril-alkoholt alkalmazunk; a kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 99,5 -
100,1 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott transz-5-fenil-tetrahidrofuril-alkoholt l-fenil-4-pentén-l-ol-ból kiindulva állítjuk elő ismert módon [Onaki S. és munkatársai, Chem. Lett. 67 (1990)].
IR (KBr) v 3300, 2750, 1640 cm-1.
iH-NMR (DMSO-dg): δ = 9,37 (S, 1H), 7,33-7,23 (m, 5H),
6,27 (s, 2H), 4,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,4-4,3 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 14, 6,5 Hz, 1H), 3,3 (dd, J = 14, 6,5 Hz, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,1-1,98 (m, 1H) , 1,8-1,6 (m, 2H).
5. Példa cisz-N-hidroxi-N-(5-fenil-tetrahidrofur-2-il) -metil-karbamid
A jelentése 2-metilén-csoport, R1 jelentése NH2, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Y jelentése 5-fenil-csoport, Z jelentése oxigénatom, m értéke 1, n értéke 1 és p értéke 4.
A 4. példában leírtak szerint járunk el; a kapott cím szerinti végyület olvadáspontja 133,2-134,3 °C.
IR (KBr) V 3450, 3300, 2875, 1630, 1500, 1200, 760,
700 cm-1.
1H-NMR (DMSO-dg): 6 = 9,39 (s, 1H), 7,36-7,24 (m, 5H),
6,27 (s, 2H), 4,82 (, J = 7 Hz, 1H), 4,21 (kvint, J = 7 Hz, 1H),
3,60 (dd, J = 14,6 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 14, 6 Hz, 1H) , 2,3-2,2 (m, 1H), 2,1-1,98 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H).
6. Példa transz-N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxi)-fenil-tetrahidrofur-2-il]-metil-karbamid
A jelentése 2-metilén, R1 jelentése NH2, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Y jelentése 5-(3-fenoxifenil), Z jelentése oxigénatom, m értéke 1, n értéke 1 és p értéke 4.
A 4. példában leírtak szerint járunk el, a cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk.
| ÍH-NMR (DMSO-d6): δ = 9,36 (s, | 1H), 7,36 (m, 3H), | 7,16 | (d, | |
| J = 7 | Hz, 1H), 7,11 (, J = 7 HZ, 1H) | , 7,01 (d, J = 8 Hz | , 2H) | |
| 6,98 | (d, J = 2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J | = 8,2 HZ, 1H), 6,23 | (s, | 2H) , |
| 4,91 | (t, J= 7 Hz, 1H), 4,34 (kvint, | J 7 Hz, 1H), 3,60 | (dd, | J = |
| 14,6 | Hz, 1H), ,27 (dd, J = 14,6 Hz, | 1H), 2,37-2,26 (m, | 1H) , | 2,1- |
| 1,95 | (m, 1H), 1,75-1,6 (m, 2H). | |||
| 7. Példa |
transz-N-hidroxi-N-[5-(4-fluor-fenil)-tetrahidrofur-2-il]-metil-karbamid
A jelentése 2-metilén-csoport, R1 jelentése NH2, R4 jelen• · · ·
- 22 tése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Y jelentése 5-(4-fluor-fenil), Z jelentése oxigénatom, m értéke 1, n értéke 1 és p értéke 4.
A 4. példában leírtak szerint járunk el; a kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 137,6-138,1 °C.
IR (KBr) V 3450, 3300, 2875, 1640, 1605, 1510, 1480, 1220, 695 cm”1.
iH-NMR (DMSO-dg): δ = 9,36 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 9,6 Hz, 2H) , 7,14 (t, J = 9 HZ, 2H), 6,26 (s, 2H), 4,92 (t, J = 7 Hz, 1H) , 3,65 (kvint., J = 7 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 14,6 Hz, 1H),
3,28 (dd, J = 14,6 Hz, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H) ,
1,8-1,6 (m, 2H).
8. Példa transz-N-hidroxi-N-[5-(4-klór-fenil)-tetrahidrofur -2-il]-metil-karbamid
A jelentése 2-metilén-csoport, R1 jelentése NH2, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Y jelentése 5-(4-klór-fenil), Z jelentése oxigénatom, m értéke 1, n értéke 1 és p értéke 4.
A 4. példában leírtak szerint járunk el; a kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 160,9-161,9 °C.
IR (KBr) v 3300, 2875, 1630 cm-1.
1H-NMR (DMSO-dg): 6 = 9,36 (s, 1H), 7,4-7,31 (m, 4H),
6,27 (s, 2H), 4,93 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,38 (kvint. J = 7 Hz,, 1H) , 3,61 (dd,, J = 14,6 Hz, 1H), 3,29 (ddd, J 14,6 Hz, 1H),
2,4-2,35 (m, 1H), 2,1-1,95 (m,, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H) .
• · • · · ·
9. Példa
N-hidroxi-N- (4-fenil-tetrahidrofur-2-il) -metil-karbamid
A jelentése 2-metilén-csoport, RÍ jelentése NH2, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Y jelentése 4-fenil, Z jelentése oxigénatom, m értéke 1, n értéke 1 és p értéke 4.
Az 1. példában leírtak szerint járunk el; a kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 134,8-135,6 °C.
IR (KBr) V 3500, 3300, 2875, 1650, 1590, 1560, 1495, 765, 705 cm-1·.
iH-NMR (DMSO-dg): S = 9,36 (s, 1H), 7,34-7,21 (m, 5H), 6,27 (s, 2H) , 4,36-4,18 (m, 1H), 4,12 és 4,03 (t, J = 7 Hz, 1H), 3,75-3,3 (m, 4H), 2,5-2,36 és 1,75-1,62 (m, 1H), 2,15-2,0 (m, 1H) .
10. Példa transz-N-hidroxi-N-(5-[3-(4-metil-fenoxi) -fenil-tetrahidrofur-2-il) -metil-karbamid
A jelentése 2-metilén, R1 jelentése NH2, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Y jelentése 5-[3-(4-metil-fenoxi)-fenil], Z jelentése oxigénatom, m értéke 1, n értéke 1 és p értéke 4.
A 4. példában leírtak szerint járunk el; a cím szerinti vegyületet viszkózus olajos termék formájában kapjuk.
1-H-NMR (DMSO-d6): S = 9,37 (s, 1H) , 7,31 (t, J = 8 Hz, 1H) ,
| 7,18 | (d, | J = 8 | Hz, | 2H), | 7,04 | (d, J = | 8 HZ, 1H), 6,92 (S, 1H) , |
| 6,90 | (d, | J = 8 | Hz, | 2H), | 6,81 | (dd, J | = 8,2 Hz, 1H) , 6,27 (s, 2H) , |
| 4,90 | (t, | J = 7 | Hz, | 1H), | 4,34 | (kvint. | , J = 7 HZ, 1H), 3,60 (dd, J |
= 14,6 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 14,6 Hz, 1H), 2,35-2,2 (m,, 1H), • · · ·
2,29 (s, 3H), 2,1-1,97 (m, 1H), 1,75-1,6 (m, 2H).
11. Példa
N-hidroxi-N-[5-(4-fenoxi-fenil)-tetrahidrofur-2-il]-metil-karbamid
A jelentése 2-metilén, R1 jelentése NH2, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Y jelentése 5-(4-fenoxifenil) , Z jelentése oxigénatom, m értéke 1, n értéke 1 és p értéke 4.
A 2. példában leírtak szerint járunk el, a kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 143,4-144,4 °C.
IR (KBr) V 3300, 2875, 1635, 1595, 1490, 1240 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6): S = 9,34 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7 Hz,
2H) , 7,33 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7 Hz, 4H), 6,27 (s, 2H), 4,94 és 4,84 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,37 és 4,20 (kvint., J = 7 Hz, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,1-2,0 (m, 1H) , 1,8-1,63 (m, 2H) .
12. Példa
N-hidroxi-N-[4-(2-fenil)-tetrahidrofuril]-karbamid
R1 jelentése NH2, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom, Y jelentése 2-fenil, Z jelentése oxigénatom, m értéke 0, n értéke 1 és p értéke 4.
1. Lépés l,4-Hidroxil-amino-2-fenil-tetrahidrofurán
1,3 g (8 mmol) 2-fenil-tetrahidrofurán-4-on [e vegyület Ellis G.W.L. és munkatársai: Can. J. Chem. 63, (12), 3510-3515 (1985)] módszere szerint lett előállítva] 15 ml piridinnel készült oldatához 0,83 g (12 mmol) hidroxil-amin-hidrogén-kloridot • · · · • ·
- 25 adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vízzel meghígítjuk és 2 x 30-30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot 30 ml vízzel, majd 30 ml sóoldattal mossuk, ezután magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, maradékként halványsárga színű szilárd anyagot kapunk (1,4 g nyers oxim) . A kapott nyers oximot 15 ml ecetsavban feloldjuk, az oldathoz szilárd anyag formájában 1,9 g (30 mmol) NaBH3CN-t adunk részletekben. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd óvatosan jéghideg telített vizes nátriumhidrogén-karbonát (50 ml) oldathoz öntjük, majd diklór-metánnal extrahálunk (2 x 50 ml) . Az egyesített extraktumokat vízzel (50 ml) , majd sóoldattal (50 ml) mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva; így 0,91 g (65 %os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDClj): S = 7,32 (m, 5H), 5,05 (dd, J = 6,60, 9,16 Hz, 0,4 H), 4,82 (t, J = 7,70 Hz, 0,6 H), 4,20 (m, 1H), 3,89 (m, 2H) , 3,35 (br S, 2H), 2,57 (m, 0,6H), 2,31 (m, 0,4H), 1,97 (m, 0,4H), 1,63 (m, 0,6H).
2. Lépés
N-hidroxi-N-[4-(2-fenil)-tetrahidrofurilj-karbamid
0,91 g (5 mmol) 1. lépés szerint előállított terméket 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz 0,67 g (5,5 mmol) trimetil-szilil-izocianátot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. 10 ml metanol hozzáadása után az elegyet 10 percig keverjük, az oldószert csökkentett • · · · • « • · • · · · ·· · · · ··· · · · · * • · ···· · · ·· · · ·
- 26 nyomáson eltávolítjuk, így fehér színű szilárd terméket kapunk. Etil-acetát/n-hexánból a kapott anyagot átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd tennék formájában kapjuk (0,45 g, 54 %-os hozam); olvadáspont: 132,1-133,6 °C.
IR (KBr) V 3450, 3200, 2900,, 1610, 1570, 1490, 1070 cm1.
iH-NMR (DMSO-d6) : <5 = 9,28 (s, 0,5H), 9,25 (s, 0,5H), 7,31 (m, 5H), 6,43 (s, 1H), 6,39 (s, H), 4,91 (m, 1,5 H) , 4,73 (m, 0,5 H), 4,13 (m, 0,5 H), 3,88 (m, 1H), 3,76 (m, 0,5 H) , 2,34 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H).
• 4 44 44 444* • 44 444
Claims (20)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű hidroxámsav- és Nhidroxi-karbamid-származékok, továbbá e vegyületek sóinak, valamint izomerjeinek előállítására, a képletben RÍ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy NR2R3 általános képletű csoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, aril-, továbbá szubsztituált arilcsoport, ahol szubsztituensként egy vagy több halogénatom, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos halogénnel szubsztituált alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, továbbá 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport szerepelhet, azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 nem jelenthet egyaránt hidroxicsoportot;R4 jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag megfelelő kation, aroil- vagy 1-12 szénatomos alkanoil-csoport;A jelentése 1-6 szénatomos alkilén- vagy 2-6 szénatomos alkenilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy A nem lehet Xhez képest alfa-helyzetben az esetben, ha m értéke 0;X jelentése oxigénatom vagy kénatom;az Y csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, ciano-, hidroxi-, 1-12 szénatomos alkil-,1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos halogén• · • · · ·-alkil-, 1-12 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos alkenil-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-oxi-, 1-12 szénatomos aril-alkil-, 2-12 szénatomos aril-alkenil-, 1-12 szénatomos aril-alkoxi-csoport, ahol a fentiekben felsorolt árucsoportok egy vagy több szubsztituenst, így halogénatomot, nitro-, ciano-, 1-12 szénatomos alkil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkil-tio-, 1-12 szénatomos alkanoil-, 1-12 szénatomos halogén-alkil-, aril-, aroil-, aril-oxi-, aril-tio-, 1-12 szénatomos aril-alkil-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, di(l-12 szénatomos alkil)-amino-, (1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, (1-12 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(l-12 szénatomos alkil) -amino-karbonil-csoportot hordozhat, ahol bármely fenti szubsztituensben lévő aroil- vagy aril-csoport egy vagy több további szubsztituenst, így halogénatomot, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos halogénalkil-csoportot hordozhat;Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;m értéke 0 vagy 1;n értéke 1 - 5; és p értéke 2 - 6 -, azzal jellemezve, hogya) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Q jelentése (Q) általános képletű csoport, X, Y, m, n és p jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - valamely bázissal, β « mint ammónium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, vagy lítium-hidroxid, egy oldószerrendszerben, -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagyb) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Q, A és m jelentése a fentiekben megadottal azonos, trimetil-szilil-izocianáttal reagáltatunk közömbös oldószerben szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagyc) valamely (II) általános képletű vegyületet - Q, A és m jelentése a fentiekben megadottal azonos - gázállapotú hidrogén-kloriddal közömbös oldószerben reagáltatunk szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, majd ezt követően az elegyet foszgénnel kezeljük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárásnál oldószerként vizet, metanolt, etanolt, propanolt vagy tetrahidrofuránt vagy ezek elegyét alkalmazzuk, a b) eljárásnál oldószerként tetrahidrofuránt, dioxánt, metilén-kloridot vagy benzolt és a c) eljárásnál oldószerként benzolt vagy toluolt alkalmazunk.
- 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított vegyületeket elkülönítjük.
- 4. Az 1-3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R4 jelentése hidrogénatom, a többi jelölés jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.• ««· ·«
- 5. Az 1-4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p értéke 4, és X jelentése oxigénatom, a többi jelölés jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
- 6. Az 1-5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése NH2 és Z jelentése oxigénatom, a többi jelölés jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
- 7. Az 1-6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése aril-, szubsztituált aril- vagy aril-alkil-csoport, és n értéke 1, a többi a többi jelölés jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 8. (I) általános képletű vegyületek, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, valamint az (I) általános képletű vegyületek izomerjei, ahol a képletbenRÍ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy NR2R3 általános képletű csoport, R2 es R3 jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-, aril-, továbbá szubsztituált arilcsoport, ahol szubsztituensként egy vagy több halogénatom, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos halogénnel szubsztituált alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-6 szénatomos • · * 9 • ·- 31 alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, továbbá 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport szerepelhet, azzal a feltétellel, hogy R2 és R3 nem jelenthet egyaránt hidroxicsoportot;R4 jelentése hidrogénatom, gyégyászatilag megfelelő kation, aroil- vagy 1-12 szénatomos alkanoil-csoport;A jelentése 1-6 szénatomos alkilén- vagy 2-6 szénatomos alkenilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy A nem lehet Xhez képest alfa-helyzetben az esetben, ha m értéke 0;X jelentése oxigénatom vagy kénatom;az Y csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, ciano-, hidroxi-, 1-12 szénatomos alkil-,1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos halogén-alkil-, 1-12 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos alkenil-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, aril-oxi-, 1-12 szénatomos aril-alkil-, 2-12 szénatomos aril-alkenil-, 1-12 szénatomos aril-alkoxi-csoport, ahol a fentiekben felsorolt arilcsoportok egy vagy több szubsztituenst, így halogénatomot, nitro-, ciano-, 1-12 szénatomos alkil-, 1-12 szénatomos alkoxi-, 1-12 szénatomos alkil-tio-, 1-12 szénatomos alkanoil-, 1-12 szénatomos halogén-alkil-, aril-, aroil-, aril-oxi-, aril-tio-, 1-12 szénatomos aril-alkil-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, di(l-12 szénatomos alkil)-amino-, (1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-, amino-karbonil-, (1-12 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(l-12 szénatomos al- ···* ·· ·** |··» • · »· ·· *·* • « ♦ · * · · ·· ···· ·· ·· ··- 32 kil)-amino-karbonil-csoportot hordozhat, ahol bármely fenti szubsztituensben lévő aroil- vagy aril-csoport egy vagy több további szubsztituenst, így halogénatomot, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,1-6 szénatomos alkil-tio- vagy 1-6 szénatomos halogénalkil-csoportot hordozhat;Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;m értéke 0 vagy1;n értéke 1 - 5;és p értéke2-6.
- 9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, ahol az (I) általános képletben R4 jelentése hidrogénatom, a többi jelölés jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
- 10. A 8. és 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol az (I) általános képletben p értéke 4 és Y jelentése oxigénatom, a többi jelölés jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
- 11. A 8-10. igénypont szerinti vegyületek, ahol az (I) általános képletben R1 jelentése NH2 és Z jelentése oxigénatom, a többi jelölés jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
- 12. A 8-11. igénypont szerinti vegyületek, ahol az (I) általános képletben Y jelentése aril-, szubsztituált aril- vagy aril-alkil-csoport és n értéke 1, a többi jelölés jelentése az1. igénypontban megadottal azonos.
- 13. A 12. igénypont szerinti vegyületek közül a következők: N-hidroxi-N-(5-fenil-tetrahidrofur-2-il) -metil-karbamid; N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxi)-fenil-tetrahidrofur-2-il]--metil-karbamid;ν··· «« ·<*4·· * · · 4 * ·· · • · ·· ·· »··Λ * · · · · ·* ·· «·»· · * ** · ··N-hidroxi-N-[5-(2-fenil-etil)-tetrahidrofur-2-il]-metil-karbamid;N-hidroxi-N-(4-fenil-tetrahidrofur-2-il)-metil-karbamid;N-hidroxi-N-[5-(4-fenoxi-fenil)-tetrahidrofur-2-il]-metil-karbamid;ésN-hidroxi-N-[4-(2-fenil-tetrahidrofuril]-karbamid.
- 14. A 13. igénypont szerinti vegyületek közül a következők: transz-N-hidroxi-N-(5-fenil-tetrahidrofur-2-il)-metil--karbamid;cisz-N-hidroxi-N-(5-fenil-tetrahidrofur-2-il)-metil-karbamid; és transz-N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxi)-fenil-tetrahidrofur-2- il]-metil-karbamid.
- 15. A 12. igénypont szerinti vegyületek közül a következők: transz-N-hidroxi-N-[5-(4—fluor-fenil)-tetrahidrofur-2-il]--metil-karbamid;transz-N-hidroxi-N-[5-(4-klór-fenil)-tetrahidrofur-2-il]-metil-karbamid;transz-N-hidroxi-N-(5-[3-(4-metil-fenoxi)-fenil]-tetrahidrofur-2-il)-metil-karbamid.
- 16. Gyógyászati készítmény emlősök allergiás és gyulladásos megbetegedéseinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatásos mennyiségben valamely 8-15. igénypont szerinti vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, továbbá valamely, a gyógyászatban szokásos segéd- és vivőanyagot tartalmaz .
- 17. Gyógyászati készítmény emlősök kardiovaszkuláris betegségeinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatásos mennyiségben valamely 8-15. igénypont szerinti vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, továbbá valamely, a gyógyászatban szokásos segéd- és vivőanyagot tartalmaz .
- 18. Eljárás emlősöknél lipoxigenáz inhibitálására, azzal jellemezve, hogy a kezelt betegeknek lipoxigenáz inhibitorként hatásos mennyiségben valamely 8-15. igénypont szerinti vegyületet, vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk.
- 19. Eljárás emlősök gyulladásos betegségeinek, valamint allergia kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelt betegeknek lipoxigenáz inhibitorként hatásos mennyiségben valamely 8-15. igénypont szerinti vegyületet, vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk.
- 20. Eljárás emlősökben kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelt betegeknek lipoxigenáz inhibitorként hatásos mennyiségben valamely 8-15. igénypont szerinti vegyületet, vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját adjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3016325A JPH0730061B2 (ja) | 1991-02-07 | 1991-02-07 | ヒドロキサム酸誘導体および組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302283D0 HU9302283D0 (en) | 1993-10-28 |
| HUT65539A true HUT65539A (en) | 1994-06-28 |
Family
ID=11913313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302283A HUT65539A (en) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Process for producing hydroxamic acid and n-hydroxiurea derivatives and pharmateutical derivatives containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0570401B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0730061B2 (hu) |
| KR (1) | KR930703279A (hu) |
| AT (1) | ATE113942T1 (hu) |
| AU (1) | AU648872B2 (hu) |
| CA (1) | CA2101539A1 (hu) |
| DE (1) | DE69200665T2 (hu) |
| DK (1) | DK0570401T3 (hu) |
| ES (1) | ES2063578T3 (hu) |
| FI (1) | FI933492A0 (hu) |
| HU (1) | HUT65539A (hu) |
| IE (1) | IE920392A1 (hu) |
| IL (1) | IL100846A0 (hu) |
| MX (1) | MX9200519A (hu) |
| MY (1) | MY134478A (hu) |
| NO (1) | NO932815L (hu) |
| NZ (1) | NZ241530A (hu) |
| PT (1) | PT100093A (hu) |
| TW (1) | TW222627B (hu) |
| WO (1) | WO1992013848A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA92862B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5639782A (en) * | 1992-03-04 | 1997-06-17 | Center For Innovative Technology | Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors |
| CA2140034A1 (en) | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Xiong Cai | 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders |
| US5434151A (en) * | 1992-08-24 | 1995-07-18 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| US5463083A (en) * | 1992-07-13 | 1995-10-31 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5750565A (en) * | 1995-05-25 | 1998-05-12 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| EP0770064B1 (en) * | 1994-06-27 | 2003-11-05 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US6201016B1 (en) * | 1994-06-27 | 2001-03-13 | Cytomed Incorporated | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5703093A (en) * | 1995-05-31 | 1997-12-30 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5792776A (en) * | 1994-06-27 | 1998-08-11 | Cytomed, Inc., | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| MX9701042A (es) * | 1996-02-07 | 1998-05-31 | Pfizer | Compuestos del acido hidroxamico. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1044308A (en) * | 1964-04-28 | 1966-09-28 | Langbein Pfanhauser Werke Ag | Electrodeposition of bright copper |
| US3393209A (en) * | 1965-10-04 | 1968-07-16 | Dow Chemical Co | Furfuryl and tetrahydrofurfuryl phenyl ureas |
| JPS5742632B2 (hu) * | 1972-12-25 | 1982-09-09 | ||
| EP0279263B1 (en) * | 1987-02-10 | 1993-08-04 | Abbott Laboratories | Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds |
| GB2201008B (en) * | 1987-02-12 | 1991-10-23 | Stc Plc | Optical fibre cables |
-
1991
- 1991-02-07 JP JP3016325A patent/JPH0730061B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-08 WO PCT/US1992/000027 patent/WO1992013848A1/en active IP Right Grant
- 1992-01-08 HU HU9302283A patent/HUT65539A/hu unknown
- 1992-01-08 DE DE69200665T patent/DE69200665T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-08 CA CA002101539A patent/CA2101539A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-08 AT AT92903377T patent/ATE113942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-08 EP EP92903377A patent/EP0570401B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-08 DK DK92903377.7T patent/DK0570401T3/da active
- 1992-01-08 ES ES92903377T patent/ES2063578T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-08 AU AU11736/92A patent/AU648872B2/en not_active Ceased
- 1992-01-08 KR KR1019930702342A patent/KR930703279A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-01-23 TW TW081100484A patent/TW222627B/zh active
- 1992-02-02 IL IL100846A patent/IL100846A0/xx unknown
- 1992-02-05 PT PT100093A patent/PT100093A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-05 NZ NZ241530A patent/NZ241530A/xx unknown
- 1992-02-06 IE IE039292A patent/IE920392A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-02-06 ZA ZA92862A patent/ZA92862B/xx unknown
- 1992-02-06 MX MX9200519A patent/MX9200519A/es unknown
- 1992-02-07 MY MYPI92000189A patent/MY134478A/en unknown
-
1993
- 1993-08-06 NO NO93932815A patent/NO932815L/no unknown
- 1993-08-06 FI FI933492A patent/FI933492A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ241530A (en) | 1994-06-27 |
| TW222627B (hu) | 1994-04-21 |
| NO932815L (no) | 1993-08-09 |
| ZA92862B (en) | 1993-08-06 |
| IL100846A0 (en) | 1992-11-15 |
| DE69200665T2 (de) | 1995-04-06 |
| MX9200519A (es) | 1992-08-31 |
| JPH0730061B2 (ja) | 1995-04-05 |
| CA2101539A1 (en) | 1992-08-08 |
| AU648872B2 (en) | 1994-05-05 |
| EP0570401A1 (en) | 1993-11-24 |
| MY134478A (en) | 2007-12-31 |
| KR930703279A (ko) | 1993-11-29 |
| HU9302283D0 (en) | 1993-10-28 |
| ATE113942T1 (de) | 1994-11-15 |
| PT100093A (pt) | 1993-03-31 |
| ES2063578T3 (es) | 1995-01-01 |
| DK0570401T3 (da) | 1994-12-05 |
| FI933492A (fi) | 1993-08-06 |
| DE69200665D1 (de) | 1994-12-15 |
| FI933492A0 (fi) | 1993-08-06 |
| NO932815D0 (no) | 1993-08-06 |
| AU1173692A (en) | 1992-09-07 |
| IE920392A1 (en) | 1992-08-12 |
| WO1992013848A1 (en) | 1992-08-20 |
| JPH04257571A (ja) | 1992-09-11 |
| EP0570401B1 (en) | 1994-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1373233B1 (fr) | Derives de n-(arylsulfonyl)beta-aminoacides comportant un groupe aminoethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP1708994A1 (fr) | Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1537096A2 (fr) | Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU202515B (en) | Process for producing new forscholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HUT65539A (en) | Process for producing hydroxamic acid and n-hydroxiurea derivatives and pharmateutical derivatives containing them | |
| WO2004067498A2 (fr) | Derives d’ arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2528741B2 (ja) | オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物 | |
| NO180482B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrer og N-hydroksyurinstoffer | |
| CA2094247A1 (en) | Hydroxamic acid derivatives which inhibit lipoxygenase | |
| EP0929517B1 (en) | Hydroxamic acid derivatives | |
| DE69315841T2 (de) | Indolinyl n-hydroxyharnstoffe und n-hydroxamsäure derivate als lipoxygenese inhibitoren | |
| FR2528422A1 (fr) | Nouveaux derives du 1,2,3,4-tetrahydronaphtalene, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique contenant ces derives | |
| FR2624861A1 (fr) | Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US20020038045A1 (en) | Hydroxamic acid derivatives | |
| EP0625140B1 (en) | Cyclopropyl n-hydroxyurea and n-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase | |
| JP2793313B2 (ja) | アゾキシ化合物 | |
| JPH07100687B2 (ja) | 新規なｎ−ヒドロキシ尿素化合物および組成物 | |
| EP0971916A1 (fr) | Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques | |
| WO1990004585A1 (fr) | Compose azoxy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |