FR2892417A1 - Nouveaux composes aminoesterifies a cycle e hydrocarbone a sept chainons analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Composé de formule (I) : dans laquelle :● n, R1, R2, R3, R4, R5, R60, R61, R70, R71, R80, R90, R81, R91, Alk, Alk', X, X' et G sont tels que définis dans la description.Médicaments.
Description
R2 R1 15 14 (I) 1 La présente invention concerne de nouveaux composés
analogues de la camptothécine, possédant un cycle E cétonique à substituant aminoalkyloxycarbonyle ou dérivé dudit substituant, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
La camptothécine (CPT), alcaloïde isolé de Camptothéca accuminata, est un agent anticancéreux possédant un large spectre d'activité. Son caractère insoluble a longtemps orienté les recherches vers les sels solubles qui se sont avérés inactifs et toxiques. Un autre problème provient du manque de stabilité du cycle E. En effet, la fonction lactone du cycle E, est en équilibre dans les milieux physiologiques avec sa forme ouverte hydroxy-acide. Cette dernière est inactive et semble avoir une toxicité particulière intrinsèque [Cancer Research., 49, 1465 (1989); ibid, 49, 5077 (1989)]. Des tentatives de modification de ce cycle, afin de le rendre plus stable, ont été menées, en particulier l'atome d'oxygène cyclique a été remplacé par un atome d'azote ou de soufre, mais dans chaque cas il y a perte de l'activité pharmacologique confirmant ainsi l'importance de la lactone [Journal of Medicinal Chemistry, 32, 715 (1989)]. D'autres modifications structurales du cycle E de la CPT ont été décrites par la suite, en particulier dans le brevet EP 1101765. Ces nouveaux composés se caractérisent par le remplacement de la lactone par une fonction cétonique cyclique.
La présente invention concerne des analogues de la camptothécine comportant une fonction cétonique sur le cycle E à sept chaînons et possédant sur ce même cycle un groupement aminoalkyloxycarbonyle, ou un de ses dérivés, qui substitue la fonction hydroxyle en position C7.
Cette modification apporte aux composés de l'invention une activité pharmacologique 25 exacerbée notamment dans leur caractère cytotoxique. 2 Ils pourront donc être utilisés pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cancéreuses. L'invention concerne les composés de formule (I) : (I) dans laquelle :
• Alk représente un groupement alkyle,
• RI, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(0)-R, et les groupements -(CH2)p-NRaRb, et ùO-C(0)-N-RaRb, dans lesquels R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), p est un entier compris entre 0 et 6, et Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, ou bien deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement ùT-(CRcRd)t-T'ù, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de souffre ou un groupement 3 N-Re ; Rc et Rd, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle, • R60, R70, R80 et R90 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy,
• R61, R71, R81 et R91 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxirane, ou bien deux groupements géminaux (Rb0 et R61) et/ou (R70 et R71) et/ou (R80 et RS1) et/ou (R90 et R91) forment ensemble un groupement oxo ou un groupement -O-(CH2)t1-O-, t1 étant un entier compris entre 1 et 3 inclus,
• X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement amino ou alkylamino,
• Alk' représente une chaîne alkylène, alkénylène, ou alkynylène,
• G représente un groupement NR6R7 où: i) soit R6, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, ii) soit R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle monocyclique ùN R8 de 5 à 8 chaînons, ou bicyclique de 5 à 11 chaînons Y ~Y RQ dans lequel : - 4 ^ Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et ^ R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que : le terme alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, le terme alkényle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 doubles liaisons, le terme alkynyle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 triples liaisons, le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons, le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 20 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons, le terme acyle désigne un radical alkyle-carbonyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme alkoxy désigne un radical alkyle-oxy dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, 25 le terme acyloxy désigne un radical acyle-oxy dont le groupement acyle est un radical akylcarbonyle linéaire ou ramifié, le terme aryloxyalkyle désigne un groupement aryle-oxy-alkyle dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, -5- les termes arylalkyle, cycloalylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkylalkyle désignent les radicaux aryle-alkyle, cycloalkyle-alkyle, hétéroaryle-alkyle, hétérocycloalkyle-alkyle dans lesquels le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, le terme polyhalogénoalkyle désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène, le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, indanyle, indényle, dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle, le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à 11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations, le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé par 1 ou 2 insaturations, contenant de 4 à 11 chaînons et possédant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements aryle ou arylalkyle ; cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; et hétérocycloalkyle ou hétérocycloalkylalkyle ; signifie que les groupements aryle ; cycloalkyle ; hétéroaryle ; et hétérocycloalkyle respectivement peuvent être substitués par 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'halogène, groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, formyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy et sulfo, l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle signifie que les groupements concernés peuvent être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle, alkoxy, aryle, arylalkyle, aryloxy, et aryloxyalkyle. -6 Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Alk représente un groupement éthyle. Avantageusement les composés de l'invention sont ceux pour lesquels R80, R81, R90 et R91 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R60 et Rb1 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R70 et R71 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R60 et R61 ainsi que R70 et R71 forment deux groupements oxo. Plus avantageusement R60 et R61 forment ensemble un groupement oxo, et R70 et R71 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Des composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène.
D'autres composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, hydroxy, un groupement alkyle ou alkoxy.
D'autres composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy (préférentiellement méthylènedioxy).
Des composés avantageux de formule (I) sont ceux pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène.
Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle (préférentiellement cycloalkyle).
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement aryle éventuellement substitué (préférentiellement phényle). 7 Un autre aspect également avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels G représente un groupement NR6R7 où R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle (avantageusement saturé) de formule : ùNR de 5 à 7 chaînons (plus avantageusement à 6 chaînons) dans lequel Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 (plus avantageusement CH2) et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (plus avantageusement hydrogène).
D'autres composés préférés sont ceux appartenant à la formule générale (I) pour lesquels Alk' représente un groupement alkylène (plus avantageusement -CH2-CH2-).
Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre (plus avantageusement d'oxygène).
Les composés particulièrement intéressant de l'invention sont le 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedi oxy-15 -méthyl-8,12diox o- 8,9,1 0, 1 1,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl ; et le 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3 -méthylènedioxy-15-cyclobutyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]-indolizino[ 1,2-b]quinolin-7-yl.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) synthétisé comme décrit dans EP 1101765: -8- dans laquelle Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R60, R61, R70, R71, R80, R81, R90 et R91 sont tels que définis dans la formule (I), dont le groupement hydroxy en C7 est transformé en X"H avec X" représentant un groupement SH, amino, ou alkylamino pour conduire au composé de formule (III) R2 R1 dans laquelle Alk, R1, R2, R3, R4, R5,R60, R61, R70, R71, R80, R81, R90 et R91 sont tels que définis dans la formule (I), et X" est tel que défini précédemment,
composés de formule (II) ou (III) qui se condensent avec le réactif (IV) : Alk' gP (IV) G X' 10 dans laquelle G, Alk' et X' sont tels que définis dans la formule (I), et gp un groupe partant tel que Hal, OH, SH, NR'R", OC(0)R' où R', R" représentent des groupements alkyles,
pour conduire au composé de formule (I),
étant entendu, dans le but de simplifier le procédé ci-dessus, que les groupements réactifs 15 présents en R60, R61, R70, R71, R80, R81, R90 et R91 peuvent être protégés à l'aide de groupements protecteurs classiques et déprotégés au moment opportun, que les groupements hydroxy présents en ces mêmes positions peuvent être oxydés par des méthodes classiques de la chimie, en groupement oxo, qu'inversement les groupements oxo présents en ces mêmes positions peuvent être réduits par des réducteurs classiques, à 20 tout moment opportun de la synthèse, et que lorsque deux de ces groupements forment5 - 9 ensemble une liaison, cette dernière peut être introduite à tout moment jugé utile par l'homme de métier afin de faciliter la synthèse, composés de formule (I) : qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne également les intermédiaires de synthèse (III') : dans laquelle :
• Alk représente un groupement alkyle, • R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkényle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(0)-R, et les groupements -(CH2)p-NRaRb, et ùO-C(0)-N-RaRb, dans lesquels R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), p est un entier compris entre 0 et 6, et Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle -10- éventuellement substitué, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, et au moins deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement ùTù(CR,Rd)tùT'ù, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de souffre ou un groupement N-Re ; R~ et Rd, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle, étant entendu qu'au moins un des deux groupements R, ou Rd représente un atome d'halogène lorsque T et T' représentent chacun un atome d'oxygène et X représente un atome d'oxygène,
• R60, R70, R80 et R90 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy,
• R61, R71, R81 et R91 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxirane, ou bien deux groupements géminaux (R60 et R61) et/ou (R70 et R71) et/ou (R80 et R81) et/ou (R90 et R91) forment ensemble un groupement oxo ou un groupement ùOù(CH2)tlùOù, tl étant un entier compris entre 1 et 3 inclus, • X représentent un atome d'oxygène, de souffre, un groupement amino ou alkylamino,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... -11- La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale (notamment intraveineuse). D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse,
.)...DTD: Les composés de départ de formule (II), et (III') pour lesquels X représente un atome d'oxygène, ont été synthétisés selon les conditions expérimentales décrites dans le brevet EP 1101765 et adaptées à l'aide des documents de l'état de l'art, connu par l'homme du métier, aux composés de l'invention. EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-méthyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H- cyclohepta [6,7]-in dolizino [ 1,2-b] quinolin-7-yl
Stade a : 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-15-méthyl-9,10,11, 14-tétrahydro-7H-cyclohepta[6, 7]indolizino[1, 2-b]quinoline-8,12-dione : Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'Exemple 22 du brevet EP 1101765, en remplaçant la 2-bromo-3-bromométhylquinoléine par la 2-bromo-3-20 bromométhyl-4-méthyl-6,7-méthylènedioxyquinoléine.
Stade b : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-méthyl-8,12-dioxo-8, 9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6, 7] indolizino[1,2-b]quinolin-7 yl:
A une suspension de 2 mmol du composé de la préparation du stade a, dans 150 ml de 25 dichlorométhane sont ajoutés successivement 1,13 g (7,2 mmol) d'acide 3-piperidin-1-ylpropanoïque, 2,28 g (12,7 mmol) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl- - 12 - carbodiimide, et 0,34 g (2,78 mmol) de 4-diméthylaminopyridine. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, puis filtré. Le filtrat est lavé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau et séché sur sulfate de magnésium. Après concentration du solvant sous vide, le résidu est dissout dans une solution de dichlorométhane contenant 30% d'éthanol. 0,57 ml d'acide chlorhydrique 1N sont ajoutés et le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'acétonitrile pour fournir le composé attendu.
EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-cyclobutyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7] in dolizin o [1,2-bl quinolin-7-yl
Stade a : 7-éthyl-7-hydroxy-2, 3-méthylènedioxy-1 5-cyclobutyl-9,10,11,14-tétrahydro-7H-cyclohepta[6, 7] indolizino[1,2-b]quinoline-8,12-dione :
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-cyclobutyl-6,7- méthylènedioxyquinoléine.
Stade b : Chlorhydrate de 3 pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2, 3-méthylènedioxy-15-cyclobutyl-8,12-dioxo-8, 9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta [6, 7]indolizino[1, 2-b]quinolin-7 yl.•
Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au 20 stade précédent.
EXEMPLE 3: Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluorométhylènedioxy-15-(3-pipéridinopropyl)-8,12-dioxo-8,9, 10,11,12,14hexahydro-7H-cyclohep ta[6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl 13 - Stade a : 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-difluorométhylènedioxy-15-(3 pipéridinopropyl)-9,10,11,14-tétrahydro-7H-cyclohepta[6, 7]indolizino[1,2-b] quinoline-8,12-dione :
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-(3-pipéridinopropyl)-6, 7-difluoro-méthylènedioxyquinoléine.
Stade b : Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2, 3-difluorométhylènedioxy-15-(3pipéridinopropyl)-8,12-dioxo-8, 9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6, 7]indolizino[1,2-b]quinolin-7 yl : Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent.
EXEMPLE 4 : Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluorométhylènedioxy-15-cyclobutyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro7H-cyclohepta [6,7] indolizino [ 1,2-b] quin olin-7-yl Stade a : 7-éthyl-7-hydroxy-2, 3-difluorométhylènedioxy-15-cyclobutyl-9,10,11,14-tétrahydro-7Hcyclohepta [6, 7]indolizino[1,2-b]quinoline-8,12-dione :
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 2 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-cyclobutyl-6,7-difluorométhylène-dioxyquinoléine.
Stade b : Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluorométhylènedioxy-l5-cyclobutyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7Hcyclohepta[6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-7 yl:
Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent. - 14 - EXEMPLE 5 : Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluorométhylènedioxy-15-isopropyl-8,l 2-dioxo-8,9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7] indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl
Stade a : 7-éthyl-7-hydroxy-2, 3-difluorométhylènedioxy-1 5-isopropyl-9,10,11,14-5 tétrahydro-7H-cyclohepta[6,7]indolizino[1, 2-b]quinoline-8,12-dione :
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-isopropyl-6,7- difluorométhylène-dioxyquinoléine.
Stade b : Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro-méthylènedioxy-l5-isopropyl-8,12-dioxo-8, 9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6, 7]-indolizino[1,2-b]quinolin-7 yl .
Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent.
EXEMPLE 6 : Chlorhydrate du 4-pipéridinobutanoate de 7-éthyl-2,3-difluorométhylènedioxy-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7Hcyclohepta[6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl
Stade a : 7-éthyl-7-hydroxy-2, 3-difluorométhylènedioxy-9,10,11,14-tétrahydro-7H-cyclohepta[6, 7]indolizino[1,2-b]quinoline-8,12-dione :
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du 20 produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-6,7-difluorométhylènedioxyquinoléine. 10 15 -15-Stade b : Chlorhydrate du 4 pipéridinobutanoate de 7-éthyl-2, 3difluorom éthyl ènedioxy-8, 12-dioxo- 8, 9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta-[6, 7]indolizino[1,2-b]quinolin-7 yl .
Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au 5 stade précédent en remplaçant l'acide 3-piperidin-l-ylpropanoïque par l'acide 4-piperidin- 1 -ylbutanoïque.
EXEMPLE 7 : Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro-15-isopropyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]-indolizino [ 1,2-b] quinolin-7-yl
10 Stade a : 7-éthyl-7-hydroxy-2, 3-difluoro-15-isopropyl-9,10,11,14-tétrahydro-7H-cyclohepta[6, 7] indolizino[l , 2-b]quinoline-8,12-dione .
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-isopropyl-6,7- difluoroquinoléine.
15 Stade b : Chlorhydrate du 3 pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluorométhylènedioxy-15-isopropyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-7 yl :
Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent.
20 EXEMPLE 8 : Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro-8-[2-(1,3dioxolan)yl]-15-isopropyl-12-oxo-8,9,10,11, 12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7] indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl -16-Stade a : 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-difluoro-8-[2-(1,3dioxolan)yl]-15-isopropyl-9,10,11, 14-tétrahydro-7H-cyclohepta[6, 7]indolizino[1,2-b]quinoline-12-one :
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-isopropyl-6,7- difluoroquinoléine et en adaptant la synthèse du composé de l'Exemple 6a du brevet EP 1101765 pour accéder au dérivé spirodioxolane .
Stade b : Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro-8-[2-(1, 3dioxolan)yl] -15- isopropyl-12-oxo-8, 9, 10, 11, 12, 14-h exah ydro- 7H-cycloh epta[6, 7] indolizino[1, 2-b] quinolin-7 yl
Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent.
EXEMPLE 9 • Chlorhydrate de 3-morpholinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-{3-[benzyl(méthyl)amino] propyl}-8,12-dioxo-8,9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta [6,7] in dolizino [ 1,2-b] quinolin-7-yl
Stade a : 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-15-{3-[benzyl(méthyl)amino]propyl}-9, 10,11,14-tétrahydro-7H-cyclohepta[6, 7]indolizino[1, 2-b]quinoline-8,12-dione :
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du 20 produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-{3-[benzyl(méthyl)amino]propyl } -6,7-méthylènedioxyquinoléine.
Stade b : Chlorhydrate de 3-morpholinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-(3-[benzyl(méthyl)am in o]propyl} -8, 12-dioxo-8, 9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6, 7]indolizino[1,2-b]quinolin-7 yl : 15 -17- Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent en remplaçant l'acide 3-piperidin-1-ylpropanoïque par l'acide 3-morpholino -1-ylpropanoïque.
EXEMPLE 10 : Chlorhydrate de 3-azépanylpropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro-méthylènedioxy-15-cyclobutyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 4 en partant du produit synthétisé au Stade a et en remplaçant au Stade b l'acide 3-piperidin-1-ylpropanoïque par l'acide 3-azépanyl-l-ylpropanoïque.
EXEMPLE 11 : Chlorhydrate de 4-pipéridinobutanoate de 7-éthyl-2,3-éthylènedioxy-15- méthoxyméthyl -8,12-dioxo-8,9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7] indolizino quinolin-7-yl
Stade a : 7-éthyl-7-hydroxy-2, 3-éthylènedioxy-15-méthoxyméthyl-9,10,11,14-tétrahydro-7H-cyclohepta[6, 7]indolizino[1,2-b]quinoline-8,12-dione : Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-méthoxyméthyl-6,7-éthylènedioxy-quinoléine. Stade b : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de
7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-cyclobutyl-8, 12-dioxo-8, 9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6, 7] indolizino[1,2-b]quinolin-7 yl:
Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent en remplaçant l'acide 3-piperidin-l-ylpropanoïque par l'acide 4-piperidin-1 -ylbutanoïque. -18-EXEMPLE 12 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-éthylènedioxy-15-diméthylaminométhyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl
Stade a : 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-éthylènedioxy-15-diméthylaminométhyl-9,10,11, 14-tétrahydro-7H-cyclohepta[6, 7]indolizino[1,2-b]quinoline-8,12-dione :
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-diméthylaminométhyl-6,7-éthylènedioxy-quinoléine.
Stade b : Chlorhydrate de 3 pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-éthylènedioxy-15-diméthylaminométh yl- 8, 12-dioxo- 8, 9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6, 7]indolizino[1,2-b]quinolin-7 yl :
Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent.
EXEMPLE 13, : Chlorhydrate de 3-(4-Méthylpipérazino)propanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-méthyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant au Stade b de l'acide 3-(4-méthylpipérazino-1-yl)propanoïque à la place de l'acide 3-piperidin-lylpropanoïque.
20 Les composés des exemples 14 à 23, 25, 30 et 31 (voir infra) ont été obtenus en adaptant les protocoles expérimentaux 1 à 13 et 24 avec les substrats adéquats et à l'aide des techniques connues par l'homme du métier. 15 -19- EXEMPLE 14 : Chlorhydrate de 3-(4-Méthylpipérazino)propanoate de 7-éthyl-3-chloro-2-fluoro-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]indolizino[1,2-b] quinolin-7-yl
EXEMPLE 15 : Chlorhydrate de 3-(4-méthylpipérazino)propanoate de 7-éthyl-2,3-5 méthylènedioxy-8,9,12-trioxo-8,9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7] indolizino11,2-b]quinolin-7-yl
EXEMPLE 16 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-(4-méthylph ényl)-8,12-dioxo-8,9,10,11,12,14-h exahyd ro-7H-cyclohepta [6,7] indolizino[1,2-b] quinolin-7-yl
10 EXEMPLE 17 : Chlorhydrate de 3-(4-méthylpipérazino)propanoate de 7-éthyl-2-flu oro-3-pyp é razin o-15-cyclob utyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta [6,7] indolizino [1,2-b] quia olin-7-yl
EXEMPLE 18 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-éthylènedioxy-15-(4-méthylpipérazinométhyl)-8,12-dioxo8,9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]indolizino[1,2-b] quinolin-7-yl
EXEMPLE 19 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2-méthyl-3-chloro-8,9,12-trioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]indolizino-[1,2-b]quinolin-7-yl
20 EXEMPLE 20 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2-hydroxy-8,12-dioxo-8,9,10,11,12,14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7] -indolizino[1,2-b] quinolin-7-yl
EXEMPLE 21 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-(2-méthyl-l-propènyl)-8,12-dioxo-8,9,10,11, 12,1425 hexahydro-7H-cyclohepta [6,7]-indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl -20- EXEMPLE 22 : Chlorhydrate de 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-cyclobutyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl EXEMPLE 23 : hlorhydrate de 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)- ylpropanoate de (8R,9R)-7-éthyl-8,9-dihydroxy-12-oxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7] indolizino [1,2-b]quinolin-7-yl
EXEMPLE 24 : Chlorhydrate du 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropanoate de (1aR,14aR)-14-éthyl-4-oxo-2,3,4,6,14,14a- h exahydro-1 aH-oxiren o [2",3":4',5' ]cyclohepta [1 ',2 ' : 6, 7] in dolizin o [1,2-b] quinolin-14-y1
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé du Stade a de l'Exemple 19 du brevet EP 1101765. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade a précédent en partant de l'acide 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1II)-ylpropanoïque à la place de l'acide 3-pip éridin- 1 -ylprop anoïque.
EXEMPLE 25 : Chlorhydrate du 3-(5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)propanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro-8,12-dioxo-8,9,10,11,12,14-20 hexahydro-7Hcyclohepta [6,7] -indolizino [ 1,2-b] quinolin-7-yl
EXEMPLE 26 : Chlorhydrate du 3-(diméthylamino)propanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-méthyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]-indolizino[1,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en remplaçant au 25 Stade b l'acide 3-piperidin-l-ylpropanoïque par l'acide 3-diméthylamino-l-ylpropanoïque. -21- EXEMPLE 27 : Chlorhydrate du 3-(diéthylamino)propanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-cyclobutyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]-indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 2 en remplaçant au Stade b l'acide 3-piperidin-l-ylpropanoïque par l'acide 3-diéthylamino-1-ylpropanoïque.
EXEMPLE 28 : Chlorhydrate du 3-(éthylamino)propanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-cyclobutyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]-indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 2 en remplaçant au Stade b l'acide 3-piperidin-l-ylpropanoïque par l'acide 3-éthylamino-1-ylpropanoïque.
EXEMPLE 29 : Chlorhydrate du 3-aminopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-cyclobutyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta-[6,7] indolizino 11,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 2 en remplaçant au Stade b l'acide 3-piperidin-l-ylpropanoïque par l'acide 3-amino-l-ylpropanoïque.
EXEMPLE 30 : Chlorhydrate de 3-(4-méthylpipérazino)propanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-9,10,12-trioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7] indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl
EXEMPLE 31 : Chlorhydrate de 3-(4-méthylpipérazino)propanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-9,10-dihydroxy-12-oxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cycloh epta [6,7] indolizino [ 1,2-b] quinolin-7-yl - 22 ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Activité in vitro
La leucémie murine L1210 et les carcinomes humains du colon HCT116 et HT29 ont été utilisés in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de péniciline, 50 g/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures (L1210) ou 96 heures (HCT116 et HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J.
Carmichael et al., Cancer Res. ; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées.
Il apparaît que les composés de l'invention sont de puissants cytotoxiques, les IC50 étant nettement inférieures au M.
EXEMPLE B : Toxicité in vivo Les produits sont formulés dans un mélange twin/eau, administrés par voie intraveineuse (i.v.) (administration pendant trois semaines, à raison d'une fois par semaine, le volume d'injection est de 0.2 ml /souris avec des doses croissantes de produits de 6,25 ; 12,5 ; 25 et 50 mg/kg) à des souris nude (balb/c fournies par Ifacredo) pesant environ 20 grammes. La dose maximale tolérée (DMT) est la plus forte dose qui n'induit ni mortalité, ni perte de poids supérieure à 20%.
Administrés par voie intraveineuse (1 fois par semaine pendant 3 semaines), les composés de l'invention montrent une DMT supérieure à celle des dérivés non estérifiés (composés de formule II et III'), ils sont donc moins toxiques que leurs homologues proches structurellement. - 23 -EXEMPLE C : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg : Composé de l'exemple 2 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g
Claims (18)
1. Composés de formule (I) : dans laquelle : • Alk représente un groupement alkyle, • RI, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(0)-R, et les groupements -(CH2)p-NRaRb, et ùO-C(0)-N-RaRb, dans lesquels R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), p est un entier compris entre 0 et 6, et Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, ou bien deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement ùT-(CR,Rd)t-T'ù, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de souffre ou un groupement N-Re ; R, et Rd, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou -25-d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle, • R60, R70, R80 et R90 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy, • R61, R71, R81 et R91 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxirane, ou bien deux groupements géminaux (R60 et R61) et/ou (R70 et R71) et/ou (R80 et R81) et/ou (R90 et R91) forment ensemble un groupement oxo ou un groupement ùO-(CH2)tl-Où, tl étant un entier compris entre 1 et 3 inclus, • X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement amino ou alkylamino, • Alk' représente une chaîne alkylène, alkénylène, ou alkynylène, • G représente un groupement NR6R7 où: i) soit R6, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, ii) soit R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle monocyclique _N~ TùR8 de 5 à 8 chaînons, ou bicyclique de 5 à 11 chaînons \_y R0 dans lequel :-26- ^ Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et ^ R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : le terme alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, le terme alkényle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée et contenant de 1 à 3 doubles liaisons, le terme alkynyle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linaire ou ramifiée et contenant de 1 à 3 triples liaisons, le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons, le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons, le terme acyle désigne un radical alkyle-carbonyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme alkoxy désigne un radical alkyle-oxy dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme acyloxy désigne un radical acyle-oxy dont le groupement acyle est un radical akylcarbonyle linéaire ou ramifié, le terme aryloxyalkyle désigne un groupement aryle-oxy-alkyle dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, -27- les termes arylalkyle, cycloalylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkylalkyle désignent les radicaux aryle-alkyle, cycloalkyle-alkyle, hétéroaryle-alkyle, hétérocycloalkyle-alkyle dans lesquels le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, le terme polyhalogénoalkyle désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène, le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, indanyle, indényle, dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle, le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à 11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations, le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé par 1 ou 2 insaturations, contenant de 4 à 11 chaînons et possédant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements aryle ou arylalkyle ; cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; et hétérocycloalkyle ou hétérocycloalkylalkyle ; signifie que les groupements aryle ; cycloalkyle ; hétéroaryle ; et hétérocycloalkyle respectivement peuvent être substitués par 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'halogène, groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, formyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy et sulfo, l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle signifie que les groupements concernés peuvent être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle, alkoxy, aryle, arylalkyle, aryloxy, et aryloxyalkyle.- 28 -
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Alk représente un groupement éthyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R80, R81, R90 et R91 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R60 et R61 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R70 et R71 forment ensemble un groupement oxo, ou bien Rb0 et R61 ainsi que R70 et R71 forment deux groupements oxo, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, hydroxy, un groupement alkyle ou alkoxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.-29-
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels RI représente un groupement alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels RI représente un groupement aryle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels G représente un groupement NR6R7 où R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle de formule de 5 à 7 chaînons dans lequel Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
12. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Alk' représente un groupement alkylène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
13. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
14. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-15-méthyl-8,12-dioxo-8,9,10,11,12, 14-hexahydro-7H-cyclohepta[6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl et le 3-pipéridinopropanoate de 7- - 30 - éthyl-2,3-méthylènediox y-
15-cyclobutyl- 8,12-diox o-8,9, 1 0, 11,12,14-hex ahydro-7H-cyclohepta[6,7]-indolizino [1,2-b]quinolin-7-yl. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de 5 formule (II) synthétisé comme décrit dans EP 1101765 : R2 R1 dans laquelle Alk, R1, R2, R3, R4, R5, Rb0, R61, R70, R71, R80, R81, R90 et R91 sont tels que définis dans la formule (I), dont le groupement hydroxy en C7 est transformé en X"H avec X" représentant un 10 groupement SH, amino, ou alkylamino pour conduire au composé de formule (III) R2 R1 dans laquelle Alk, R1, R2, R3, R4, R5,R60, R61, R70, R71, R80, R81, R90 et R91 sont tels que définis dans la formule (I), et X" est tel que défini précédemment, composés de formule (II) ou (III) qui se condensent avec le réactif (IV) : Alk' gP (IV) G 15 289241 7 -31- dans laquelle G, Alk' et X' sont tels que définis dans la formule (I), et gp un groupe partant tel que Hal, OH, SH, NR'R", OC(0)R' où R', R" représentent des groupements alkyles, pour conduire au composé de formule (I), étant entendu, dans le but de simplifier le procédé ci-dessus, que les groupements réactifs présents en R60, R61, R70, R71, R80, R81, R90 et R91 peuvent être protégés à l'aide de groupements protecteurs classiques et déprotégés au moment opportun, que les groupements hydroxy présents en ces mêmes positions peuvent être oxydés par des méthodes classiques de la chimie, en groupement oxo, qu'inversement les groupements oxo présents en ces mêmes positions peuvent être réduits par des réducteurs classiques, à tout moment opportun de la synthèse, et que lorsque deux de ces groupements forment ensemble une liaison, cette dernière peut être introduite à tout moment jugé utile par l'homme de métier afin de faciliter la synthèse, composés de formule (I) : qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, û dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
16. Composés de formule (III') :-32- dans laquelle : • Alk représente un groupement alkyle, • R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(0)-R, et les groupements û(CH2)p-NRaRb, et ûO-C(0)-N-RaRb, dans lesquels R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), p est un entier compris entre 0 et 6, et Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, et au moins deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement ûTû(CR,Rd)tûT'û, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de souffre ou un groupement N-Re ; Rc et Rd, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle, étant entendu qu'au moins un des deux groupements RR ou Rd représente un atome d'halogène lorsque T et T' représentent chacun un atome d'oxygène et X représente un atome d'oxygène, - 33 - • R60, R70, R80 et R90 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy, • R61, R71, R81 et R91 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxirane, ou bien deux groupements géminaux (R60 et R61) et/ou (R70 et R71) et/ou (R80 et R81) et/ou (R90 et R91) forment ensemble un groupement oxo ou un groupement -O-(CH2)t1-O-, tl étant un entier compris entre 1 et 3 inclus, • X représentent un atome d'oxygène, de souffre, un groupement amino ou alkylamino, leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
17. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cancéreuses.20
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Non-Patent Citations (2)
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| HAUTEFAYE, PATRICK ET AL: "Synthesis and pharmacological evaluation of novel non-lactone analogues of camptothecin", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS , 13(16), 2731-2735 CODEN: BMCLE8; ISSN: 0960-894X, 2003, XP002387337 * |
| RIGBY J H ET AL: "Vinyl Isocyanates in Alkaloid Synthesis. Camptothecin Model Studies", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 38, no. 28, 14 July 1997 (1997-07-14), pages 4969 - 4972, XP004081271, ISSN: 0040-4039 * |
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