EA016815B1 - 1,4-дигидропиридин-конденсированные гетероциклы, способы их получения, применение и содержащие их композиции - Google Patents

1,4-дигидропиридин-конденсированные гетероциклы, способы их получения, применение и содержащие их композиции Download PDF

Info

Publication number
EA016815B1
EA016815B1 EA200800374A EA200800374A EA016815B1 EA 016815 B1 EA016815 B1 EA 016815B1 EA 200800374 A EA200800374 A EA 200800374A EA 200800374 A EA200800374 A EA 200800374A EA 016815 B1 EA016815 B1 EA 016815B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
furan
benzimidazol
ylsulfanyl
oxo
carboxylic acid
Prior art date
Application number
EA200800374A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800374A1 (ru
Inventor
Жак Може
Анил Наир
Нина Ма
Кирстен Бьергард
Брюно Филош-Ромм
Одиль Ангуйан-Бонифас
Серж Миньяни
Жан-Кристоф Карри
Франсуа Клерк
Эрве Мину
Лоран Шио
Сесиль Комбо
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200800374A1 publication Critical patent/EA200800374A1/ru
Publication of EA016815B1 publication Critical patent/EA016815B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где значения радикалов определены в описании и формуле изобретения, и их применению для получения лекарственных средств. Данные соединения действуют как ингибиторы киназ Aurora А и/или В и соответственно могут использоваться для лечения таких патологических состояний, как рак, псориаз, лейкемия и волчанка.

Description

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, в частности к новым замещенным дигидропиридин-конденсированным гетероциклам, к содержащим их композициям и их применению в качестве лекарственных средств.
Более конкретно, изобретение относится к определенным, частично насыщенным конденсированным с пирролом или пиразолом 5-оксогексагидронафтиридинам или 5-оксогексагидрохинолинам, проявляющим противораковую активность посредством модулирования активности белков, в частности киназ.
К настоящему времени большинство коммерчески доступных соединений, используемых в химиотерапии, представляют собой цитотоксические агенты, для которых характерны значительные проблемы, связанные с побочными действиями и переносимостью пациентами. Такие действия можно ограничить, если используемые лекарственные средства будут действовать селективно на раковые клетки, исключая здоровые клетки. Следовательно, одно из решений проблемы ограничения неблагоприятного действия химиотерапии может состоять в применении лекарственных средств, которые действуют на метаболические пути или составляющие элементы таких путей, экспрессируемые главным образом в раковых клетках, и которые экспрессировались бы в незначительной степени или не экспрессировались бы здоровыми клетками.
Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп остатков специфических белков, таких как остатки тирозина, серина или треонина. Такое фосфорилирование может широко модифицировать функцию белков; так, протеинкиназы играют важную роль в регулировании большого числа клеточных процессов, включая, в частности, метаболизм, пролиферацию клеток, дифференциацию клеток, миграцию клеток и жизнеспособность клеток. Среди различных клеточных функций, в которые вовлечена активность протеинкиназы, некоторые процессы представляют собой привлекательные мишени для лечения связанных с раком заболеваний, а также других заболеваний.
Таким образом, одна из задач настоящего изобретения заключается в создании композиций, обладающих противораковой активностью, в частности воздействующих на киназы. Среди киназ, модулирование активности которых рассматривается, предпочтительными являются Аигога А и В. Обзор применения ингибиторов киназы Аигога в качестве противораковых агентов был сделан недавно в Аигога к1паке ббиЬйогк ак апбсапсег адеп!к, N. Кееп аиб 8. Тау1ог, Ыа1иге Ке\зе\\'к 2004, 4, 927-936.
Многие белки, вовлеченные в сегрегацию хромосом и образование веретена, были выявлены в дрожжах и дрозофилах. Дезорганизация функции данных белков ведет к отсутствию сегрегации хромосом и образованию монополярного или дезорганизованного веретена. Среди данных белков некоторые киназы, включая Аигога и 1р11, имеющие происхождение из дрозофилы и 8. сегеуШае, соответственно необходимы для сегрегации хромосом и отделения центросомы. Человеческий аналог 1р11 дрожжей недавно был клонирован и охарактеризован в различных лабораториях. Данная киназа, называемая Аигога2, Аигога А, 8ТК15 или ВТАК, принадлежит к семейству серин/треониновых киназ. В1ксНоГГ е! а1. показали, что Аигога2 является онкогенной и распространена в клетках рака прямой и ободочной кишки (ЕМВО 1., 1998, 17, 3052-3065). Подобные примеры также были показаны на других видах рака, включая опухоли эпителия, такие как рак молочной железы.
Заслуживает внимания тот факт, что одним из преимуществ настоящего изобретения является разработка действительно селективных соединений. Действительно, данные соединения обычно не ингибируют киназы, вовлеченные в клеточную транскрипцию, что может приводить к серьезным побочным действиям и/или более высокой токсичности по отношению к клеткам в фазе покоя. В результате, соединения согласно изобретению обычно не ингибируют ΟΌΚ7 и/или ΟΌΚ9 киназы или, по крайней мере, соотношение ингибирования складывается в пользу киназы Аигога.
Следующие публикации авторы настоящей заявки полагают ближайшими найденными аналогами соединений формул (I) и (II) согласно изобретению:
Όήζίη, 1гепе; Но11абау, Магк А.; Υί, Ып; 2йапд, Непгу О.; Оора1акг1кйпап, 8и)а!йа; Оора1акг1кйпап, Мигай; Аййеакег, Кпкб Ь.; Вискпег, 81еуеп А.; 8иШуап, Типек Р.; Сагго11, А1Шат А. 81гис1иге-Асбуйу к!иб1ек Гог а поуе1 кепек оГ 1псусбс бШубгоруптхбтек ак КАТР сЬаппе1 орепегк (КСОк), Вюогдашс & Мебкта1 С’НетМгу Ьейегк (2002), 12(11), 1481-1484;
Отгада, I. е! а1. Те!гаЬебгоп (2001) 57(32), 6947-6953 Редюке1есбуе куп!йек1к оГ 4,7,8,9-!е!гаЬубго2Н-руцио1о [3,4-Ь]дшпо1ш5(6Н)-опек;
ОШт, 1гепе; АНепЬасЬ, РоЬеП I.; Сагго11, А1Шат А. Ргерагабоп оГ 1псусНс бШубгору№о1опе апб 1псусНс б^Ьуб^о^коxоζо1оηе ак ро!аккшт сЬаппе1 орепегк. Публикация заявки на патент США 2002007059 А1, АО 2001066544 А2;
№\ν киЬк1йи1еб Ьегмп^ио1е бепуабгек аге С-ΐυΝ №!егтта1 ктаке шЫЬйогк икеГи1 т !йе ргеуеп!юп апб/ог !геа!теп! оГ е.д. шГ1атта!огу б1кеакек, аи!о1ттипе б1кеакек, бек!гис!1уе Ьопе бщогбегк апб пеигобедепегабуе б1кеакек, АО 200499190 А1;
Огокк, Репе; Ьа^х, Лппе-0оттк|ие; К1Ьек, Оегагб №ус1 тебюбк Гог ксгеешпд шЫЬйогк оГ б1е т!егасбоп оГ га! пеигопа1 пйпс ох1бе куп!йаке апб йк содпа!е шЫЬйог, АО 02/083936 А2;
КоЬага, Т.; Еикипада К., Еиртига М., Напапо Т.; ОкаЬе Н. О|11убгор|цио1орупб1пе сотроипбк апб р11агтасеибса1 ике ШегеоГ, АО 02/72795 А2;
- 1 016815
О1ззоп Ь., \агапс.1а Т. Άίϊϊηΐΐγ зша11 шо1еси1ез Гог 1Ее ЕРО гесер!ог, \\'О) 2004/005323 А2;
Огеез, В.Е.; СЕакгауаг1у Ь.; РгезкмсЕ Ο.Ώ.; Оогтап О.; Казес/ М.; Ьикасз А.; Егре Ь.; Оагзаз Е.; 1</ереск1 Р.\.; Еегдиззоп С.О. Сотроипд Ικινίιιρ тЫЪШпд асйуЦу о Г р1юзр11а11с1у1 тозйо1 3-ктазе апд шеШодз оГ изе ШегеоЕ, \О 2005/016245 А2;
Када, Кидо1Г; Кпорроуа, У1ега; Коуас, 1агоз1ау; Серес, Рауе1 КеасЕоп оГ 2-суапо-3-(4,5-д1Ъгошо-21игу1)-2-ргорепет1п1е апд ше1Еу1 2-суапо-3-(4,5-д1Ъгошо-2-1игу1)-2-ргорепет1п1е апд ше1Еу1 2-суапо-3-(4,5д1Ъгошо-2-1игу1)-2-ргорепоа1е νΐίΕ пис1еорЫ1ез, Со11есВоп оГ С/есЬоз1оуак С11ечп1са1 СоттитсаЕопз (1984), 49(4), 984-91.
Када, Кидо1Г; Коуас, 1агоз1ау Еигап дейуаЕуез. Раг! СХУ. СопдепзаЕоп геасЕопз оГ 5-агу11Ыо- апд 5Ее1егоагу11Ыо-2-1ига1дейудез νΐίΕ пйгошеШапе, Со11ес1юп оГ С/е'с11оз1оуак С11ееп1са1 СотшишсаЕопз (1978), 43(8), 2037-40.
В настоящем документе описано, что продукты, соответствующие приведенной ниже общей формуле, представляют особый интерес для ингибирования киназы Аигога
КЗ где Кд представляет собой Н, алкил, арил, гетероарил, замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил;
К2 представляет собой замещенный арил или замещенный гетероарил;
К3 представляет собой Н или Кд;
X представляет собой N или СК7;
Υ, Υ' и Υ:
(1) каждый независимо, представляют собой заместитель, выбранный из СН2, СНК5, СК5К6, С=О, О, 8, ΝΗ и ΝΚ7; или (ΐΐ) вместе представляют собой заместитель, выбранный из цепочечных фрагментов -СН2-О-(С=О)-, -(СН2)4- и -(СН2)2-;
каждый из К4 и К7, независимо, представляет собой заместитель, выбранный из К8, -СООК8, СОК8 и СОЕНКв;
каждый из К5 и К6, независимо, представляет собой К8;
К8 представляет собой Н или необязательно замещенный алкил, -алкилалкилен, -алкилен, -гетероциклоалкил, циклоалкил, -арил, -гетероарил, -алкилгетероциклоалкил, алкилциклоалкил,
-алкиларил или -алкилгетероарил, -алкил^КаКЪ. Ка и КЪ, каждый независимо, представляют собой Н или алкил при условии, что К1 представляет собой Н, когда X представляет собой N и Υ' представляет собой СК5К6.
Настоящее изобретение относится к соединениям, соответствующим общей формуле (I)
(I) где X представляет собой ΝΗ или СК7 и когда X представляет собой ΝΗ, К2 представляет собой фенил, замещенный заместителем, выбранным из 8-К9, ΝΗΚ9, (С О)-\1 Ι-К,, (С О)-\11-С112-1<9, ЫН-(С=О)-К9, ΝΗ-(Ο=Θ)-ΝΗ-&9, (8Θ2)-ΝΗ-Κ9, или фурил, тиенил или тиазолил, каждый из которых замещен заместителем, выбранным из О-К9, 8-К9, ΝΗ-Κ9, (Ο=Θ)-ΝΗ-&9, ^^-ΝΗ-^-^, ΝΗ-(Ο=Θ)-Κ9, Ж-(С=О)-Ж-К9, (^-ΝΗ-^;
когда X представляет собой СК7, К2 представляет собой фенил, фурил, тиенил или тиазолил, каждый из которых замещен заместителем, выбранным из О-К9, 8-К9, ΝΗ-Κ9, (С=О)^^К9, (Ο=Θ)-ΝΗ-€Ή2К9, ΝΗ-(Ο=Θ)-&9, ΝΗ-(Ο=Θ)-ΝΗ-Κ9, (8Θ2)-ΝΗ-Κ9;
К9 выбран из фенила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензоксазолила, имидазолила или имидазопиридинила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из Н, Е, С1, Вг, ОН, 8Η, СЕ3, ОСЕ3, ОСН3, 8СЕ3, 8СИ3, ОС1 Пд, ОС^Е, (С1-С6)алкила, О-аллила, фенила и фенила, замещенного галогеном;
Υ, Υ' и Υ:
(1) каждый независимо, представляют собой заместитель, выбранный из СН2, СΗК5, СК5К6, С=О, О, 8, ΝΗ и ΝΚ7; или (ΐΐ) вместе представляют заместитель, выбранный из цепных фрагментов -СН2-О-(С=О)-, -(СН2)4- и -(СН2)2-;
К7 представляет собой заместитель, выбранный из К8, -СООК8, СОК8 и СОNΗК8;
- 2 016815 каждый из К5 и К6, независимо, представляет собой К8;
К8 представляет собой Н или необязательно замещенный (С1-С6)алкил, фенил, фурил, бензодиоксолил, пиперидинил, изоксазолил, тиадиазолил, пиридинил или -(С1-С6)алкилморфолинил; где заместители выбраны из атомов галогена, гидроксила и (С1-С6)алкоксильных радикалов.
Формула (I) включает все возможные таутомерные формы.
Предпочтительно объектом изобретения является соединение формулы (I), где Υ и Υ'' представляют собой СН2.
Предпочтительно объектом изобретения является соединение формулы (I), где Υ' выбирают из СН2, СНСН3, С(СН3)2, СН-фенила, СН-фурила, СН-(бензодиоксолила), СН-(замещенного фенила), причем заместители определены выше, О, 8, ΝΗ и ΝΚ7.
Предпочтительно объектом изобретения является соединение формулы (I), где К2 представляет собой фурил, замещенный 8К9, тиенил, замещенный 8К9, или тиазолил, замещенный 8К9.
Предпочтительно объектом изобретения является соединение формулы (I), где К9 представляет собой необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный имидазолил или необязательно замещенный имидазопиридинил, где необязательные заместители определены в общей формуле (I) выше.
Предпочтительно объектом изобретения является соединение формулы (I), где К9 представляет собой необязательно замещенный бензимидазолил или необязательно замещенный имидазолил, где необязательные заместители определены в общей формуле (I) выше.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), где К2 представляет собой замещенный фурил или замещенный тиенил, где заместители определены в п.1.
В конкретном воплощении соединения формулы (I) X представляет собой СК7.
В некоторых конкретных воплощениях К7 представляет собой -СООК8 или СОNΗΚ8.
Также здесь описано соединение формулы (Ы)
Р2 О
Н (Ь) соответствующее соединениям формулы (I), в котором Χ=Ν, Υ=Υ''^Η2 и Υ'=ΝΗ, где К2 представляет собой замещенный арил.
Также описаны соединения формулы (Ы), как определено выше, где К2 представляет собой заме-
соответствующее соединению формулы (I), в котором Χ=Ν, Υ=Υ^Η2 и Т=СК5К6, К5 и К6 являются такими, как определено выше, где К2 представляет собой замещенную арильную группу.
Также описано соединение формулы (Га), как определено выше, где К2 представляет собой замещенную гетероарильную группу.
Также здесь описано соединение формулы (ТЬ)
П2 О
соответствующее соединению формулы (I), в котором Х=СК7, Υ=Υ^Η2 и Υ'=ΝΗ, К7 является таким, как определено выше, где К2 представляет собой замещенную арильную группу.
Также описано соединение формулы (Ф), как определено выше, где К2 представляет собой замещенную гетероарильную группу.
- 3 016815
Также здесь описано соединение формулы (ГЬ)
соответствующее соединению формулы (I), в котором Х=СНВ7, У=У=СН2 и У=СК5К6, В5, К6 и В7 являются такими, как определено выше, где К2 представляет собой замещенную арильную группу.
Также здесь описано соединение формулы (1'Ь), как определено выше, где К2 представляет собой замещенную гетероарильную группу.
Также здесь описано соединение формулы (1а) или (1Ь), где К2 представляет собой замещенную фенильную или гетероарильную группу; где присутствует от одного до четырех заместителей, выбранных из галогена, алкила, ОН, ОК8, ΟΡΟΙΥ 8Н, 8К8, НН , ΝΗΚ8, СОН НУ. СОННСН2К8, ННСОК8, N11СОН1К8, 8О2-ННВ8, фенила, незамещенного или замещенного алкилом, ОН или галогеном, где К8 является таким, как определено выше.
Более конкретно, в описных выше соединениях К8 выбирают из фенила и гетероарила, незамещенного или замещенного одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из Р, С1, Вг, ОН, 8Н, СР3, ОСР3, ОСН3, 8СР3, 8СН3, ОСНР2, ОСН2Р, 8СН2Р, (СгСб)алкила, О-аллила, фенила и фенила, замещенного галогеном.
Также здесь описано соединение формулы (1'а) или (1'Ь), где К2 представляет собой замещенную гетероарильную группу; где присутствует от одного до четырех заместителей, выбранных из галогена, алкила, ОН, ОВ8, СН2-ОВ8, 8Н, 8^8, Ν^, N1®«, СОМЖц, СОННСНКз, ЯНСОВ^, ННСОННВ8, 8О2-ННВ_8, фенила, незамещенного или замещенного алкилом, ОН или галогеном, где К8 является таким, как определено выше.
Более конкретно, в описанных здесь соединениях К8 представляет собой фенил или гетероарил, незамещенный или замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из Р, С1, Вг, ОН, 8Н, СРз, ОСРз, ОСНз, 8СР3, 8СН3, ОСНР2, ОСН2Р, 8СН2Р, (СгСб)алкила, О-аллила, фенила и фенила, замещенного галогеном.
Также здесь описано соединение формул (I), (1а), (1Ь), (1'а) и (1'Ь), где К2 представляет собой гетероарил, замещенный 8В8.
Также здесь описано соединение формул (I), (1а), (1Ь), (1'а) и (1'Ь), где К2 представляет собой фурил или тиенил, замещенный 8В8.
Более конкретно, в описанных здесь соединениях К8 представляет собой бензимидазолил или имидазолил, незамещенный или замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из Р, С1, Вг, ОН, 8Н, СР3, ОСР3, ОСН3, 8СР3, 8СН3, ОСНР2, ОСН2Р, 8СН2Р, (С1-Сб)алкила, О-аллила, фенила и фенила, замещенного галогеном.
Также здесь описано соединение формул (I), (1'а) и (1'Ь), где оба В5 и К5 представляют собой водород или оба представляют собой метил.
Также здесь описано соединение формул (I), (Га) и (РЬ), где В5 представляет собой водород и В6 представляет собой (С1-С6)алкил, замещенный или незамещенный, или фенил, замещенный или незамещенный.
Также здесь описано соединение формул (I), ЦЬ) и (РЬ), где В7 представляет собой группу -СО2ЕР
Также здесь описано соединение, полученное в соответствии с примерами приведенной далее экспериментальной части.
Соединение в соответствии с первым аспектом изобретения может представлять собой рацемическую форму, обогащенную одним энантиомером, обогащенную одним диастереомером, свои таутомеры, свои пролекарства и свои фармацевтически приемлемые соли.
В продуктах, раскрытых в настоящем описании, алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные, гетероарильные, аралкильные или гетероаралкильные радикалы необязательно могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена; и следующими радикалами: гидроксил; циклоалкил, содержащий не больше 6 кольцевых членов, ацил, содержащий не больше 7 атомов углерода; циано; нитро; свободный, солеобразующий и сложноэфирный карбоксил; тетразолил; -НН2, ЯН(а1к), -Я(а1к)(а1к); 8О2-ИН-СО-ИНалкил; 8О2-НН-СО-ЯН-фенил; -С(О)-ЯН2; -С(О)-ЯН(а1к); -С(О)-Я(а1к)(а1к), -ЯН-С(О)-(а1к), -Я(а1к)-С(О)(а1к); тиенил; фенил, алкил, алкилтио, алкокси и фенокси, которые сами необязательно могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена и гидроксила, алкокси, алкильного, -НН2, -НН(а1к) и Я(а1к)(а1к) радикалов.
Более конкретно, в продуктах, раскрытых в настоящем описании, алкильный, циклоалкильный, гетероциклоалкильный, арильный, гетероарильный, аралкильный или гетероаралкильный радикалы необязательно могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, которые могут быть одинако
- 4 016815 выми или разными, выбранными из атомов галогена; и следующих радикалов: гидроксил; свободный, солеобразующий и сложноэфирный карбоксил; -ΝΗ2,- ΝΗ(αΙΚ). -Ы(а1к)(а1к); фенил, алкил и алкокси, которые сами необязательно могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена и гидроксила, алкокси, алкильного,-NΗ2,-NΗ(а1к) и-^а1к)(а1к) радикалов.
Еще более конкретно, в продуктах, раскрытых в настоящем описании, алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, гетероциклоалкильный, арильный, гетероарильный, аралкильный или гетероаралкильный радикалы необязательно могут быть замещенными одним или несколькими радикалами, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена, гидроксила и алкоксильных радикалов.
В продуктах, раскрытых в настоящем описании, указанные термины имеют следующее значение: термин галоген относится к атомам фтора, хлора, брома, иода и предпочтительно атомам фтора, хлора или брома;
термин алкильный радикал относится к линейному или разветвленному радикалу, содержащему не больше 12 атомов углерода, выбранному из метильного, этильного, пропильного, изопропильного, бутильного, изобутильного, втор-бутильного, трет-бутильного, пентильного, изопентильного, вторпентильного, трет-пентильного, неопентильного, гексильного, изогексильного, втор-гексильного и третгексильного радикалов, и также гептильного, октильного, нонильного, децильного, ундецильного и додецильного радикалов, а также их линейных и разветвленных изомеров положения. Более конкретно, отметим алкильные радикалы, содержащие не больше 6 атомов углерода, и, в частности, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутильный, трет-бутильный, линейный или разветвленный пентильный, линейный или разветвленный гексильный радикалы;
термин алкоксильный радикал, который может быть представлен, например ОК, относится к линейному или разветвленному радикалу, содержащему не больше 12 атомов углерода и предпочтительно не больше 6 атомов углерода, выбранный, например, из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, линейного, вторичного или третичного бутокси, пентокси, гексокси или гептокси радикалов, а также из линейных или разветвленных изомеров положения;
термин алкилтио или алкил-8-, который может быть представлен, например 8К3, относится к линейному или разветвленному радикалу, содержащему не больше 12 атомов углерода, и, в частности, метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио радикалам. В радикалах, содержащих атом серы, атом серы может быть окислен до 8О или 8(О)2 радикала;
термин ацильный радикал (СОК) относится к линейному или разветвленному радикалу, содержащему не больше 12 атомов углерода, в котором радикал К представляет собой атом водорода или алкильный, циклоалкильный, циклоалкенильный, циклоалкильный, гетероциклоалкильный или арильный радикалы, данные радикалы имеют указанные выше значения и необязательно являются замещенными, как указано; отметим, например, формильный, ацетильный, пропионильный, бутирильный или бензоильный радикалы или еще валерильный, гексаноильный, акрилоильный, кротонильный или карбамоильный радикалы;
термин циклоалкильный радикал относится к моноциклическому или бициклическому карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 10 членов кольца и относящемуся, в частности, к циклопропильному, циклобутильному, циклопентильному и циклогексильному радикалам;
термин циклоалкилалкилый радикал относится к радикалу, в котором циклоалкил и алкил выбраны из их значений, указанных выше; таким образом, данный радикал относится, например, к циклопропилметильному, циклопентилметильному, циклогексилметильному и циклогептилметильному радикалам;
термин ацилоксирадикал предназначен для обозначения ацил-О-радикалов, в которых ацил имеет указанные выше значения; отметим, например, ацетокси- или пропионилоксирадикалы;
термин ациламинорадикал предназначен для обозначения ацил-Арадикалов, в которых ацил имеет указанные выше значения;
термин арильный радикал относится к ненасыщенным карбоциклическим радикалам, которые являются моноциклическими или включают конденсированные кольца; в качестве примеров таких арильных радикалов можно отметить фенильный, нафтильный, антренильный и фенантренильный радикалы; более конкретно следует отметить фенильный радикал;
термин арилалкил предназначен для обозначения радикалов, являющихся результатом комбинации отмеченных выше алкильных радикалов, которые необязательно являются замещенными, и арильных радикалов, также отмеченных выше, которые необязательно являются замещенными; отметим, например, бензильный, фенилэтильный, 2-фенэтильный, трифенилметильный или нафталинметильный радикалы;
термин гетероциклический радикал относится к насыщенному (гетероциклоалкил) или ненасыщенному (включая гетероарил) (не все ненасыщенные гетероарилы обязательно являются ароматическими, например хроманил, тетрагидрохинолил) карбоциклическому радикалу, включающему не более 6 кольцевых членов, прерываемых одним или несколькими одинаковыми или различными гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, азота или серы.
- 5 016815
В качестве гетероциклических радикалов конкретно можно отметить диоксолановый, диоксановый, дитиолановый, тиооксолановый, тиооксановый, оксиранильный, оксоланильный, диоксоланильный, пиперазинильный, пиперидильный, пирролидинильный, имидазолидинильный, пиразолидинильный, морфолинильный, тетрагидрофурильный, тетрагидротиенильный, хроманильный, дигидробензофурильный, индолинильный, пиперидильный, пергидропиранильный, пиридолинильный, тетрагидрохинолинильный, тетрагидроизохинолинильный, бензоксазинильный или тиоазолидинильный радикалы, все из которых необязательно являются замещенными.
Среди гетероциклических радикалов конкретно можно отметить необязательно замещенный пиперазинильный, необязательно замещенный пиперидильный, необязательно замещенный пирролидинильный, имидазолидинильный, пиразолидинильный, морфолинильный или тиоазолидинильный радикалы.
Термин гетероциклоалкилалкильный радикал предназначен для обозначения радикалов, в которых гетероциклоалкильный и алкильный остатки имеют вышеуказанные значения;
Среди гетероарильных радикалов с 5 членами кольца можно отметить фурильные радикалы, такие как 2-фурил и 3-фурил, тиенильные радикалы, такие как 2-тиенил и 3-тиенил, и пирролильный, диазолильный, тиазолильный, тиадиазолильный, тиатриазолильный, изотиазолильный, оксазолильный, оксадиазолильный, 3- или 4-изоксазолильный, имидазолильный, пиразолильный и изоксазолильный, триазо лильный, триазинильный и тетразолильный радикалы.
Среди гетероарильных радикалов с 6 членами кольца можно отметить в особенности пиридильные радикалы, такие как 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, и пиримидильный, пиримидинильный, пиридазинильный и пиразинильный радикалы.
В качестве конденсированных гетероарильных радикалов, содержащих по крайней мере один гетероатом, выбранный из серы, азота и кислорода, можно отметить, например, бензотиенил, такой как 3бензотиенил, бензофурил, бензотиазолил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил, изоиндолил, индазолил, пиридопирролил, пиридопиразолил, нафтимидазолил, имидазохинолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил и нафтиридинил. Среди конденсированных гетероарильных радикалов более конкретно можно отметить бензотиенил, бензофуранил, индолил или хинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, индолизинил, изохинолинил, хиназолинильную группу, данные радикалы необязательно являются замещенными, как указано для гетероарильных радикалов.
Аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут, например, представлять собой соли, образованные хлористо-водородной кислотой, бромистоводородной кислотой, иодисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, пропионовой кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, муравьиной кислотой, бензойной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, щавелевой кислотой, глиоксалевой кислотой, аспаргиновой кислотой, аскорбиновой кислотой, алкилмоносульфоновыми кислотами, такими как, например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или пропансульфоновая кислота, алкилдисульфоновыми кислотами, такими как, например, метандисульфоновая кислота или альфа,бета-этандисульфоновая кислота, арилмоносульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфоновая кислота, и арилдисульфоновыми кислотами.
Также здесь описана фармацевтическая композиция, включающая продукт согласно первому аспекту изобретения, в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
Также здесь описаны терапевтические композиции, содержащие соединения согласно изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом в зависимости от выбранного пути введения. Фармацевтическая композиция может быть в твердой или в жидкой форме или в виде липосом.
Среди твердых композиций можно отметить порошки, желатиновые капсулы и таблетки. В число пероральных форм также могут быть включены твердые формы, защищенные от кислой среды желудка. Носители, используемые для твердых форм, состоят, в частности, из минеральных носителей, таких как фосфаты или карбонаты, или органических носителей, таких как лактоза, целлюлоза, крахмал или полимеры. Жидкие формы включают растворы, суспензии или дисперсии. Они содержат в качестве диспергирующего носителя либо воду, либо органический растворитель (этанол, НМП или тому подобные) или смеси поверхностно-активных веществ и растворителей либо комплексообразующих веществ и растворителей.
Жидкие формы предпочтительно будут формами, предназначенными для инъекций, и соответственно будут иметь рецептурный состав, приемлемый для такого применения.
Приемлемые пути введения с помощью инъекций включают внутривенный, внутрибрюшинный, внутримышечный и подкожный пути введения, где внутривенное введение является предпочтительным.
Вводимая доза соединений по изобретению будет подобрана лечащим врачом в зависимости от пути введения пациенту и состояния указанного пациента.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить самостоятельно или в виде смеси с другими противораковыми агентами. К возможным комбинациям, которые можно отметить, относятся алкилирующие агенты и в особенности циклофосфамид, мелфалан, ифосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, преднимустин, кармустин, ломустин, семустин, стептозотоцин, декарбазин, темозоло
- 6 016815 мид, прокарбазин и гексаметилмеламин;
производные платины, в особенности такие как цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин;
антибиотики, особенно такие как винбластин, винкристин, виндезин или таксоиды (паклитаксел и доцетаксел);
антрациклины, в особенности такие как доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон или лозоксантрон;
топоизомеразы группы I и II, такие как этопозид, тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан и томудекс;
фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, ИТТ или флоксуридин;
аналоги цитидина, такие как 5-азацитидин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптомурин или 6тиогуанин;
аналоги аденозина, такие как пентостатин, цитарабин или флударабин фосфат;
метотрексат и фолиевая кислота;
различные ферменты и соединения, такие как Ь-аспарагиназа, гидроксимочевина, транс-ретиноевая кислота, сурамин, дексразоксан, амифостин, герцептин и гормоны эстроген и андроген;
противососудистые агенты, такие как комбретастатин, или производные колхицина и их пролекарства.
Также можно комбинировать соединения по настоящему изобретению с лучевой терапией. Такое лечение можно применять одновременно, раздельно или последовательно. Лечение будет подобрано практикующим врачом для определенного пациента, подвергаемого лечению.
В соответствии со вторым аспектом изобретение относится к применению продукта в соответствии с его первым аспектом в качестве агента, который ингибирует киназу Аигога.
Также здесь описано применение продукта в соответствии с его первым аспектом в качестве агента, который ингибирует пролиферацию опухолевых клеток.
В соответствии с третьим аспектом изобретение относится к применению продукта в соответствии с его первым аспектом для получения лекарственного средства для применения при лечении патологического состояния, в особенности ракового состояния.
В качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток указанное соединение можно использовать для предотвращения и лечения лейкозов как первичных, так и метастатических плотных опухолей, карцином и различных видов рака, в частности рака молочной железы; рака легких; рака тонкого кишечника; рака прямой и ободочной кишки; рака дыхательных путей, ротовой части глотки и подглоточника; рака пищевода; рака печени, рака желудка, рака желчных протоков, рака желчного пузыря, рака поджелудочной железы; рака мочевыводящих путей, включая почки, мочеточники и мочевой пузырь; рака женских половых путей, включая рак матки, шейки матки, яичников, хлориокарциному и трофобластическую опухоль; рак мужских половых путей, включая рак предстательной железы, семенных пузырьков, яичек, рак зародышевых клеток, рак эндокринных желез, включая рак щитовидной железы, рак слизистых желез, рак надпочечников; рак кожи, включая гемангиомы, меланомы, саркомы, включая саркому Капоши; опухоли мозга, нервов, глаз, менингеальных оболочек, включая астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, нейриномы, нейробластомы, шванномы, менингиомы, злокачественные гематопоэтические опухоли; лейкемии (острая лимфоцитная лейкемия (АЬЬ), острая миелоидная лейкемия (АМЬ), хроническая миелоидная лейкемия (СМЬ), хроническая лимфоцитная лейкемия (СЬЬ)), хлорлейкоз, плазмоцитомы, лейкоз Т или В клеток, лимфомы не Ходкиновского типа и лимфомы Ходкина, миеломы и различные злокачественные гемопатии.
Также здесь описано получение трициклического дигидропиридина формулы (I) в соответствии со следующим общим способом:
Смесь 1 экв. пиразола или пиррола (Χ=Ν или СВ7), 1 экв. альдегида В2-СНО и 1 экв. дикетопроизводного нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в спирте, таком как этанол или 1-бутанол в течение от 1/2 ч до нескольких часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры. Целевое соединение или выделяют фильтрованием, или растворитель удаляют в вакууме. При необходимости неочищенный продукт очищают на силикагеле или с использованием препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Когда Υ' представляет собой Ν-Вос, проводят снятие защитной группы в продукте с использованием раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане (50/50) или раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане.
- 7 016815
Таким образом, здесь описан способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что: а) производное аминопиразола (Х=КН) или аминопиррола (Х=СК7) формулы (II)
b) альдегид формулы (III)
К2-СНО и
c) производное дикетона формулы (IV)
где Κι, К2, К7, Υ, Υ', Υ являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения, смешивают в спиртовом растворителе при температуре кипения, получая неочищенное соединение формулы (I), которое затем необязательно переводят на стадию снятия защитной группы и/или стадию очистки и/или стадию солеобразования.
А. Общий способ получения Ν-замещенных трициклических дигидропиридинов
Трициклическое соединение I в растворе дихлорметана (ДХМ) обрабатывают 2 экв. бензилоксикарбонилхлорида, 2 экв. диизопропилэтиламина (ЭШЛ) и каталитическим количеством 4диметиламинопиридина (ΏΜΑΡ) при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают в 10%-ный раствор гидросульфата калия и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния (М§8О4) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, получая СЬ/-защищенное производное III.
Вос-защитную группу удаляют при обработке соединения III смесью трифторуксусной кислоты (ТФУК) и ДХМ (50/50) при комнатной температуре в течение 1 ч. После упаривания растворителя неочищенный продукт очищают на силикагеле, получая IV.
Ацильные производные общей формулы V получают в 2 стадии. Соединения формулы IV первона
- 8 016815 чально ацилируют различными ацилхлоридами в ДХМ с использованием ΏΙΕΆ и каталитического количества ΏΜΆΡ. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и выливают в воду. Смесь экстрагируют ДХМ. Органическую фазу промывают водой, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Соединения V очищают с использованием препаративной ВЭЖХ.
Алкильные производные общей формулы VI получают из соединений IV с использованием соответствующих эпоксидов в этаноле. Раствор либо нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, либо подвергают микроволновому облучению при 110°С в течение 10 мин. Смесь выливают в воду и экстрагируют ДХМ. Раствор в ДХМ промывают водой, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Полученный продукт гидрируют с использованием Ρά/С в атмосфере водорода. После фильтрования через Целит® и упаривания неочищенный продукт очищают с использованием препаративной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (ЖХ/МС).
Ацильные производные общей формулы VII получают прямым ацилированием I ацилхлоридами, как описано для III, или ангидридами кислот в ДХМ с использованием 1)П А в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в 10%-ный раствор гидросульфата калия и экстрагируют ДХМ. Органический раствор промывают водой, сушат над М§8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт непосредственно обрабатывают раствором ТФУК/ДХМ (50/50) в течение 1 ч при комнатной температуре. Неочищенные продукты очищают с использованием препаративной ЖХ/МС, получая VII.
Алкильные производные общей формулы VIII получают обработкой в приборе для микроволнового облучения при 150°С соединения I соответствующим эпоксидом в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ). Промежуточное соединение очищают с использованием препаративной ВЭЖХ. Защитную группу в полученном производном снимают с использованием раствора ТФУК/ДХМ (50/50). Неочищенный продукт очищают с использованием препаративной ЖХ/МС.
В. Общий способ получения коммерчески недоступных альдегидов В2-СНО формулы (III).
Альдегиды общего строения IX
Смесь 1 экв. формилбензойной кислоты и 1 экв. производного анилина или бензиламина в этилацетате (АеОБ1) обрабатывают дициклогексилкарбодиимидом (ЭСС) при 60°С в течение нескольких часов. Смесь выливают в 1н. НС1. Органическую фазу собирают и последовательно промывают водой, раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Раствор сушат над М§8О4 и концентрируют. Неочищенные продукты при необходимости очищают на силикагеле.
Альдегиды общего строения X
Смесь 1 экв. аминобензальдегида и 1 экв. производного бензоилхлорида в ДМФ обрабатывают 2 экв. 1)ПА при микроволновом облучении при 110°С в течение 10 мин. Соединения X обычно выпадают в осадок, и их собирают фильтрованием.
Альдегиды общего строения XI
- 9 016815
Смесь 1 экв. аминобензальдегида и 1 экв. производного фенилизоцианата в ДМФ обрабатывают при микроволновом облучении при 110°С в течение 10 мин. Соединения XI обычно выпадают в осадок, и их собирают фильтрованием.
Альдегиды общего строения XII
XII
ОСЕ
Смесь 1 экв. хлорсульфонилбензальдегида и 1 экв. производного анилина в дихлор-1,2-этане (ЭСЕ) обрабатывают избытком пиридина в течение нескольких часов. Смесь выливают в 10%-ный раствор НС1 и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над М§8О4 и концентрируют. Неочищенные продукты очищают на силикагеле, получая альдегиды XII.
Альдегиды общего строения XV и XVI
К раствору 1 экв. соединения общей формулы XIII или XIV в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) добавляют от 1 до 1,5 экв. суспензии ЫаН при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа и необязательно нагревают при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор 1 экв. 5нитрофуральдегида в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают до момента завершения реакции, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют. При необходимости неочищенные продукты очищают колоночной хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией, получая соединения формулы XV или XVI.
Альдегиды общего строения XVII и XVIII
- 10 016815
н + где: X = Ο, δ; У = ΝΗ, Ν-Алкил, О, 8; η = 0, 1, 2, 3 или 4; т = 0, 1 или 2
XIV
XVIII
Смесь 1 экв. 5-бромтиофен-2-карбоксальдегида, 1 экв. соединения общей формулы XIII или XIV и 2 экв. карбоната калия нагревают при 120°С до завершения реакции. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд804 и концентрируют. Неочищенные продукты при необходимости очищают на силикагеле, получая соединения XVII или XVIII.
Альдегиды общего строения XIX
К раствору 1 экв. соединения общей формулы XIIIа в сухом ТГФ добавляют от 1 до 1,5 экв. суспензии ΝαΗ при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Добавляют раствор 1 экв. 2-хлор-1,3-тиазол-5-карбальдегида в ТГФ.
Реакционную смесь перемешивают до завершения реакции и затем выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд804 и концентрируют. Альтернативный способ обработки реакционной смеси может включать фильтрование реакционной смеси. Твердое вещество затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом и дихлорметаном. Органические экстракты объединяют, сушат над Мд804 и концентрируют. При необходимости неочищенные продукты очищают колоночной хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией, получая соединения формулы XIX.
Экспериментальная часть.
Методы.
Аналитическая ЖХ/МС, способ А.
Анализы методом аналитической ЖХ/МС проводили с использованием насоса для ВЭЖХ 8Ытаб/и ЬС-ЮЛО; планшетного автоматического 215-луночного пробоотборника Θίίδοη; УФ-детектора 8Ытаб/и 8ΡΏ-10Ά; масс-спектрометра модели РЕ 8с1ех ΑΡI 100ЬС на основе УМС основной колонки 85 при элюировании с градиентом ацетонитрила (АСК), содержащего 0,1% ТФУК, в воде при скорости потока 0,1 мл/мин, подробности градиента приведены для каждого примера. Соединения, элюированные с колонки, обнаруживали методом масс-спектроскопии с электрораспылением (МС Е^.
Аналитическая ЖХ/МС, способ В.
Анализ проводили на масс-спектрометре Ша1ег8 модели Ζρ, работающем в режиме электрораспыления положительных и отрицательных ионов (диапазон масс - 100-1200 атомных единиц массы), установленном на ВЭЖХ приборе Адйеп! ΗΡ1100. Разделение проводили на колонке Ша1ег8 XЬ^^άде С18 (3x50 мм, диаметр частиц 2,5 мкм), поддерживаемой при температуре 60°С при элюировании градиентом ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты при скорости потока 1,1 мл/мин.
- 11 016815
Форма градиента была следующей: от 5 до 100% ацетонитрила в течение 5 мин, поддержание 100% ацетонитрила в течение 0,5 мин, затем опять до 5% ацетонитрила в течение 1 мин. Общее время прохода составляет 7 мин. Помимо масс-спектрометрии осуществляли УФ-детектирование массива при длинах волн 210 до 400 нМ и рассеяние света в парах проводили с использованием прибора 8ебеге 8ебех 85.
Аналитическая ЖХ/МС, способ С.
Анализ проводили на масс-спектрометре Аа1егз модели Ζφ, работающем в режиме электрораспыления положительных и отрицательных ионов (диапазон масс - 100-1200 атомных единиц массы), установленном на приборе Аа1егз Асцш1у иРЬС. Разделение проводили на колонке Аа1егз СРЕС ВеН С18 (2,1x50 мм, диаметр частиц 1,7 мкм), поддерживаемой при температуре 55°С при элюировании градиентом ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты при скорости потока 1,2 мл/мин. Форма градиента была следующей: от 5 до 100% ацетонитрила в течение 3 мин, затем опять до 5% ацетонитрила в течение 1 мин. Общее время прохода составляет 4,5 мин. Помимо массспектрометрии осуществляли УФ-детектирование массива при длинах волн = 210 до 400 нМ.
Препаративная ЖХ/МС, способ А.
Разделение методом препаративной ЖХ/МС проводили на приборах Аа1егз НРЬС: насос 515 НРЬС; модуль бинарного градиента 2525; 2487 ОАО (детектор двойного поглощения); устройство для управления образцами 2767, соединенное с масс-спектрометром Мюгошазз. Продукты разделяли на колонке УМС СошЫ Ргер Рго С18, элюируя градиентом ацетонитрила, содержащего 0,1% ТФУК, в воде, содержащей 0,1% ТФУК, при скорости потока 32 мл/мин. Для каждого разделения программирование градиента подбирали на основе аналитической хроматограммы ЖХ/МС образца.
Препаративная ЖХ/МС, способ В.
Соединения очищают с помощью ЖХ/МС с использованием системы Аа1егз РгасйопЬупх, состоящей из градиентного насоса Аа1егз, модель 600, регенерирующего наоса Аа1егз, модель 515, насоса подпитки Аа1егз Кеадеп! Мападег, автоинжектора Аа1егз, модель 2700, двух переключателей Кйеобупе, модель ЬаЬРго, фотодиодного детектора массива Аа1егз, модель 996, масс-спектрометра Аа1егз, модель ΖΜΏ, и сборщика фракций Ойзоп, модель 204. Прибор управляется программным обеспечением Аа1егз ГгасНопЬупх. На выходе делительной колонки поток расщепляется в соотношении 1/1000 с использованием сплиттера ЕС Расктд АссиКа!е, 1/1000 часть потока смешивается с метанолом (скорость потока 0,5 мл/мин) и посылается к детекторам, данный поток опять расщепляется: 3/4 потока посылается на фотодиодный детектор массива и 1/4 на масс-спектрометр, остаток на выходе из колонки (999/1000) посылается в коллектор фракций, где поток направляется обычно в отход, если ожидаемый сигнал массы не детектируется программным обеспечением РгасйопЬупх. Программное обеспечение ЕгасЦопЕхпх содержит молекулярные формулы ожидаемых соединений и запускает коллекцию соединений, когда детектируется сигнал массы, соответствующий [М+Н]+ и [М+Ха]+. В некоторых случаях (в зависимости от результата аналитической ЖХ/МС, когда детектируется [М+2Н] в качестве интенсивного иона) программное обеспечение ГгасНопЬупх дополнительно обеспечено расчетом половины молекулярной массы (МА/2), в данных условиях когда детектируется сигнал с массой, соответствующей [М+2Н] и [М+Ха+Н] также запускается программа сбора образца. Соединения собирают во взвешенные стеклянные пробирки. После сбора растворитель упаривают на центрифужном роторе 1оиап, модель КС 10.10, и определяют массу соединения, взвешивая пробирки после упаривания растворителя. Подробности, касающиеся колонки и градиента, приведены в следующей части для каждого примера.
Пример 1. 4-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5он; соединение с трифторуксусной кислотой
ОН
ΗΝ
Р
К смеси 213 мг Х-Вос-3,5-дикетопиперидина (1 ммоль) (Х-Вос-3,5-дикетопиперидин может быть получен в соответствии с патентом АО 06003096 А1) и 83 мг 3-аминопиразола (1 ммоль) в 5 мл этанола добавляют 136,2 мг 4-гидрокси-3-метилбензальдегида (1 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Осадок собирают фильтрованием и промывают этанолом, получая 316 мг бледно-желтого твердого вещества (выход=80%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: время удерживания (КТ)=3,8 мин (2-85% АСХ/Н2О градиент в течение 7 мин). ΕΙ МС ([М+Н]+): 397.
Х-Вос-3,5-дикетопиперидин может быть получен в соответствии с патентом АО 2006003096 А1.
100 мг выделенного соединения растворяют в 5 мл ДХМ и обрабатывают 5 мл ТФУК в течение 1 ч при комнатной температуре. После упаривания растворителя неочищенный продукт непосредственно
- 12 016815 очищают с использованием препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. 50 мг целевого соединения выделяют после лиофилизации фракций (выход=50%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: (2-85% ЛСЫ/Н2О градиент в течение 7 мин). мС ΕI ([М+Н]+): 297, ΚΤ=2,31.
1Н ЯМР ф6-ДМСО) (300 МГц, прибор Вгискег): 1,99 (с, 3Н); 3,64 (АВ, 2Н); 4,09 (АВ, 2Н); 4,97 (с, 1Н); 6,52 (д, 1Н); 6,76 (д, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 7,31 (С, 1Н); 10,4 (с, 1Н).
Пример 2. 4-[3-(4-Хлорфенокси)фенил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
К смеси 107 мг Ы-Вос-3,5-дикетопиперидина (0,5 ммоль) и 42 мг 3-аминопиразола (0,5 ммоль) в 2,5 мл этанола добавляют 0,116 мл 3-(4-хлорфенокси)бензальдегида (0,5 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1/2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Раствор концентрируют в вакууме. Полученный маслянистый остаток растворяют в 2,5 мл ДХМ и обрабатывают 2,5 мл ТФУК при комнатной температуре в течение 1 ч. После упаривания растворителя неочищенный продукт непосредственно очищают с использованием препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 70 мг белого твердого вещества после лиофилизации фракций (выход=31%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: (2-85% ЛСЫ/Н2О градиент в течение 7 мин). мС Ы ([М+Н]+): 393, ΚΤ=3,91.
1Н ЯМР (Э6-ДМСО) (300 МГц, прибор Вгискег): 3,70 (АВ, 2Н); 4,18 (АВ, 2Н); 5,17 (с, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,94 (м, 4Н); 7,22 (м, 1Н); 7,45 (м, 3Н); 9,80 (с, 2Н); 10,4 (с, 1Н).
Пример 3. 4-[5-(1Н-Бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-1,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он
К смеси 225 мг 1,3-циклогександиона (2 ммоль) и 183 мг 3-аминопиразола (2,2 ммоль) в этаноле добавляют 490 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-ил-сульфанил)фуран-2-карбальдегида (2 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1/2 ч и охлаждают до комнатной температуры. Осадок собирают фильтрованием и промывают этанолом, получая 460 мг бледно-желтого твердого вещества (выход=58%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: (2-85% ЛСЫ/Н2О градиент в течение 7 мин); МС Ы ([М+Н]+): 404, ΚΤ=3,13 мин.
1Н ЯМР ф6-ДМСО) (300 МГц, прибор Вгискег): 1,96 (м, 2Н); 2,26 (м, 2Н); 2,54 (м, 2Н); 4,11 (с, 1Н); 5,22 (с, 1Н); 5,97 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 7,16 (м, 2Н); 7,37 (м, 1Н); 7,46 (с, 1Н); 7,55 (м, 1Н); 10,0 (с, 1Н); 12,2 (с, 1Н); 12,47 (с, 1Н).
Пример 4. 4-[5-(1Н-Бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7,7-диметил-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он
К раствору 156 мг димедона (1 ммоль) и 91 мг 3-аминопиразола (1,1 ммоль) в 5 мл этанола добавляют 244 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (1 ммоль). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт непосредственно очищают на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/метанол 98/2, затем 96/4 в качестве элюента.
После упаривания фракций выделяют 250 мг бледно-желтого твердого вещества (58%). Аналитическая ЖХ/мС, способ А: (2-85% ЛСЫ/Н2О градиент в течение 7 мин). МС Ы ([М+Н]+): 432, ΚΤ: 2,56 мин.
1Н ЯМР (П6-ДМСО) (300 МГц, прибор Вгискег): 0,81 (с, 3Н); 0,87 (с, 3Н); 2,00 (АВ, 2Н); 2,29 (АВ,
- 13 016815
2Н); 5,02 (с, 1Н); 5,85 (с, 1Н); 6,72.
Следующие примеры соединений были получены с использованием такого же способа, как описано в примере 1.
Таблица 1
Пример номер Структура Название соединения Молекулярная масса ожидаемого соединения МС ΕΙ ([М+НГ) жх/мс кт (мин)
5 4-(2-Фтор-фенил)- 284,11 285,32 2, 67*
Ο ΎΡ 2,4,6,7,8,9-
Р'' О А
] у нсАо гексагидропиразоло
ΗΝ Г Ίί 4 [3,4-Ь]-1,7-
ιΛΝΗ нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
6 4- (4-Феноксифенил)- 358,14 359,43 3, 6*
2,4,6,7,8,9-
[1 Ί У η А гексагидропиразоло
Τ 9 но^о [3,4-Ь]-1,7-
ΗΝ Ί нафтиридин-5-он;
Η соединение с
трифторуксусной кислотой
7 4 - [3-(3,5-Дихлор- 427,07 428,32 3,29
АЛ α Τ фенокси)фенил]- 2,4,6,7,8,9-
ΗΝ Ύ -кХл'и Н0А0 гексагидропиразоло [3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-отсоединение с трифторуксусной кислотой
- 14 016815
8 нтО 4Ν Η Он Ψ ноАэ 4- [3-(4-третБутилфенокси)фенил]- 2,4,6,7,8,9гексагидропиразол о [3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой 414,21 415, 54· 3,5
9 -°уч. 4-[3-(4- 426,13 427,43 3,2
Α Ρ трифторметилфенилокси)фенил]-
ΗΝ } Λ ^ΝΗ '''Η 2,4,6,7,8,9-
нсАо гексагидропиразоло [3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
10 4- [3-(4-Метокси- 388,15 389,45 2,79
? οΧλ фенокси)фенил]-
2,4,6,7,8,9-
ΗΝ Ί Ν 1 Ί Ρχ>ρ гексагидропиразоло
Ν Η . νμ γ ΗΟ^Ο [3,4-Ь]-1,7- нафтиридин-5-отсоединение с трифторуксусной кислотой
11 4- (З-п-Толилокси- 372,16 373,45 2,99
οϊΧ фенил)-
Ά Ρ ρΡ 2,4,6,7,8,9-
Η\2 Ν Η □η Τ гексагидропиразоло·
ΗθΆ [3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-отсоединение с трифторуксусной кислотой
12 4-[3-(3,4- 427,07 428,32 3,28
οΧΧ Дихлорфенокси)фени
Ά ρ'7ρ л]-2,4,6, 7,8,9-
ηνΤΓ ΝΗ 1 гексагидропиразоло
Ν Ν Η ΗΟ^Ο [3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
- 15 016815
13 αυ ηνΥ||Ί ρ4-ρ Η НО 0 4-(З-Феноксифенил)- 2,4,6,7,8,9- гексагидропиразоло [3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой 358,14 359,43 2,79
14 У ο Λα ηνΑ/Λη1ρ Η ΗΟ^Ο 4- [3-(4-Хлорфенокси)фенил]-3метил-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-отсоединение с трифторуксусной кислотой 406,12 407,90 2, 87
15 Μ 4- [2- (4-Хлорфенокси)фенил]- 2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-он ; соединение с трифторуксусной кислотой 392,10 393,87 2,87
16 __α 4- [5-(4-Хлор- 366,09 367,83 2,6
.. >=/ фенил)фуран-2-ил]-
2,4,6,7,8,9-
1 0 гексагидропиразоло
λΧαΛ’ Η ΗΟ-% [3,4—Ь]—1,7— нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
17 Ρ ., γΖΑ 4-[5-(2- трифторметил- 400,11 401,39 2,7
Гк Чр фенил)фуран-2-ил]-
Α° η 1 Υ ° но Α 2,4,6, 7,8, 9-
ηιΛΤ Ίί Ί гексагидропиразоло
ΝγΑ^ΝΗ [3,4-Ь]-1,7- нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
- 16 016815
18 у° Ф 0 4-[5-(3- . трифторметилфенил)фуран-2-ил]- 2,4,6,7,8,9- гексагидропиразоло [3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой 400,11 401,39 2,85
19 ,С| 0/—о р дла 4-[5-(3,4- дихлорфеноксиметил )фуран-2-ил]- 2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-отсоединение с трифторуксусной кислотой 431,06 432,31 3,02
20 Ι°° Η ΗΟ^Ο 4-[5-(1Н- Бензимидазол-2илсульфанил)фуран- 2-ил] -2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-отсоединение с трифторуксусной кислотой 404,11 405,48 1, 85
21 - 0 „οΧγώ 4-(2- аллилоксифенил)2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3, 4-Ь]-1,7нафтиридин-5-отсоединение с трифторуксусной кислотой 322,14 323,39 2,21
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А - градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
* Условия аналитической ЖХ/МС: способ А - градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин.
Следующие примеры соединений были получены с использованием таких же способов, как описано в примерах 3 и 4.
- 17 016815
Таблица 2
Пример номер Структура Название соединения Молекуля рная масса ожидаемо го соединен ИЯ МС ΕΙ ([М+Н]+ ) жх/мс кт (мин)
22 ОДА ηνΥύί 'Ψ Ν Й^нсАо 4-[3-(4- Хлорфенокси)фенил] -2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5он; соединение с трифторуксусной кислотой 391,86 392,8 5 3,01
23 О-с, сГу ην ] Ύ ] 4-[5-(3- Хлорфенил)фуран-2ил] -2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5он; соединение с трифторуксусной кислотой 365 366 3,74
24 С1 0ςΓ° Ή Τιι Η°^° ΗΝ] Ύ ] Η 4-[5-(3,4Дихлорфеноксиметил )фуран-2-ил]2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5он; соединение с трифторуксусной кислотой 430 4 31 4,06
25 Ε Ρ 9° ° 4-ρ ηνΥΙγ0 0 Ν 4-[5-(3- Трифторметилфенил) фуран-2-ил]- 2,4,6,7,8,9- гексагидропиразоло [ 3,4-Ь]хинолин-5он; соединение с трифторуксусной кислотой 399 400 3,94
26 γο -□όό Ύ Ν Ν^''Ηθ'Ά 4-[5-(2- Трифторметилфенил) фуран-2-ил]2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5он; соединение с трифторуксусной кислотой 399 400 3,68
- 18 016815
27 С1 /==(7 Р А ^ЧонсА° ни] ]Г ] 'Ν 4—[5—(4— Хлорфенил)фуран-2ил] -2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5он; соединение с трифторуксусной кислотой 365 366 3,6
28 4-[5-(1Н- 417 418 3,01
уч/О Бензимидазол-2-
V0 о ργρ илсульфанил)фуран-
ΗΝ ЭГ у ) НО Ό 2-ил] -2,4,6,7,8,9-
н гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5-
он; соединение с
трифторуксусной кислотой
29 н 4-[5-(1Н- 479 480 3, 66
Бензимидазол-2-
т° илсульфанил)фуран-
/АД 2-ил]-7-фенил-
ΗΝ ] I 1 2,4,6, 7,8, 9-
н и гексагидропиразоло
[3,4-Ь]хинолин-5-
о р он; соединение с
трифторуксусной кислотой
30 Чо у о Ηΐ/Ύ ] 'Ν /уУ° р ОН 4-[5-(1НБензимидазол-2илсульфанил)фуран2-ил]-6,6-диметил2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [ 3,4 —Ь]хинолин-5он; соединение с трифторуксусной кислотой 431 432 3,33
31 Ао .. С .0. .....Р Т и т Р Н|/| Τ | НО А 4-[5-(1НБензимидазол-2илсульфанил)фуран2-ил]-7-изопропил2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5он; соединение с трифторуксусной кислотой 445 446 3,57
- 19 016815
32 Я®, γ° Ϋ 4- [5—(1Η— Бензимидазол-2илсульфанил)фуран- 2-ил]-7-(4метоксифенил)2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5- он; соединение с трифторуксусной кислотой 509 510 3,67
33 ήλΌ τ°° ηνΥ]ι] 9 Ν й ιίχ Ή' 4-[5-(1Н- . Бензимидазол-2илсульфанил)фуран- 2-ил]-7-(2,4дихлорфенил)2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5- он; соединение с трифторуксусной кислотой 548 549 4,27
34 α° ο ΗνΎ Υ I НО Η Ρ V 4-[5-(ΙΗБензимидазол - 2 илсульфанил)фуран2-ил]-7-фуран-2ил-2,4,6,7,8,9- 469 470 3,38
гексагидропиразоло
οΉρ [3,4-Ь]хинолин-5он; соединение с трифторуксусной кислотой
35 Η Ьк 7- 523 524 3, 61
,-Λνθ Бензо[1,3]диоксол-
1 ? 5-ил-4-[5-(ΙΗ-
ΗΝ7*! Υ ] бензимидазол— 2 —
ρί^νγ0} илсульфанил)фуран-
г~И Ρ ОН 2-ил]-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5он; соединение с трифторуксусной кислотой
- 20 016815
- 21 016815
4- [5-(1НБензоимидазол-2илсульфанил)фуран-
циклопента [Ь]нафта лин-5,7-дион;
соединение с трифторуксусной кислотой
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А - градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
* Условия аналитической ЖХ/МС: способ А - градиент от 30 до 90% ацетонитрила в течение 7 мин.
Пример 44. 4-[5-(1Н-Бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-(трет-бутилоксикарбонил)2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой триазациклогепта[£ ]инден-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой__________
4-[5-(1НБензоимидазол-2илсульфанил)фуран-
2-ил]-2,4,7,8тетрагидро-6-окса-
1.2.8- триаза-з- индацен-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой__________
4- [3-(4-Хлорфенокси)фенил]-
6.8- диметил-
К смеси 443 мг К-Вос-3,5-дикетопиперидина (2,08 ммоль) и 173 мг 3-аминопиразола (2,08 ммоль) в 10 мл этанола добавляют 508 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (2,08 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Раствор концентрируют и неочищенный продукт очищают на силикагеле с использованием ДХМ/МеОН (95/5) в качестве элюента. Выделяют 590 мг бледно-желтого твердого вещества 44 (выход=56%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: (2-85% АСК/Н2О градиент в течение 7 мин). МС ΕΣ ([М+Н]+): 505, ΚΤ: 3,79 мин.
Пример 45. 4- [5 -(1 Н-Бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-(2-гидрокси-3-пиперидин-1илпропил)-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
300 мг твердого вещества 44 (0,59 ммоль) растворяют в 4 мл ДХМ и добавляют 0,184 мл бензил- 22 016815 хлорформиата (1,3 ммоль) с последующим добавлением 0,385 мл ЭША (2,36 моль) и 20 мг ΏΜΆΡ (0,16 ммоль). Реакционную смесь встряхивают в течение ночи при комнатной температуре, затем выливают в 80 мл 10% (вес./об.) раствора КН28О4 и экстрагируют дважды 40 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток непосредственно обрабатывают 10 мл раствора ТФУК/ДХМ (50/50) в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме. Половину полученного остатка растворяют в 2 мл этанола и непосредственно используют в конечной стадии. Раствор обрабатывают при микроволновом облучении избытком свежеполученного 1-оксиранилметилпиперидина (получен при перемешивании 274 мг эпибромгидрина (2 ммоль) и 0,198 мл пиперидина (2 ммоль) в 10 мл метанола в течение ночи при комнатной температуре). Смесь облучают микроволновым излучением в течение 15 мин при 150°С. Раствор концентрируют и полученный остаток очищают с использованием препаративной ВЭЖХ. Выделяют 29 мг ожидаемого соединения 45 (выход=4%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: (2-85% АСЯ/Н2О градиент в течение 7 мин). ([М+Н]+): 546, ВТ: 2,67 мин.
Примеры 46-50. 4-[3-(4-Хлорфенокси)фенил]-7-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 50)
Соединение 50 получают с использованием такого же способа, как в примере 45, с использованием
3-(4-хлорфенокси)бензальдегид в качестве альдегида. К смеси 1,07 г Я-Вос-3,5-дикетопиперидина (5 ммоль) и 415 мг 3-аминопиразола (5 ммоль) в 10 мл этанола добавляют 962 мг 3-(4хлорфенокси)бензальдегида (5 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Раствор концентрируют и неочищенный продукт очищают на силикагеле с использованием ДХМ/МеОН (95/5) в качестве элюента. Выделяют 1,33 г бледно-желтого твердого вещества 46 (выход=54%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: МС ЕI ([М+Н]+): 493, КТ: 3,28 мин (градиент от 30 до 90% ацетонитрила в течение 7 мин).
1,21 г вышеуказанного твердого соединения (2,46 ммоль) растворяют в 20 мл ДХМ и добавляют 0,184 мл бензилхлорформиата (4,92 ммоль) с последующим добавлением 1,6 мл ЭГЕА (9,84 моль) и 20 мг ЭМАР (0,16 ммоль). Реакционную смесь встряхивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выливают в 80 мл 10% (вес./об.) раствора КН28О4 и экстрагируют дважды 40 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на силикагеле с использованием раствора ДХМ/МеОН 98/2 в качестве элюента. Выделяют 1,6 г целевого соединения 47 (количественный выход). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: МС ЕI ([М+Н]+): 627, КТ: 4,52 мин (градиент от 30 до 90% ацетонитрила в течение 7 мин).
Продукт 47 обрабатывают 20 мл раствора ТФУК/ДХМ (50/50) в течение 1 ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают на силикагеле с использованием ДХМ/МеОН 90/10 в качестве элюента. Выделяют 0,91 г ожидаемого соединения 48 (выход=64%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: МС ЕI ([М+Н]+): 527. Время удерживания: 2,66 мин (градиент от 30 до 90% ацетонитрила в течение 7 мин).
Раствор 53 мг 48 (0,1 ммоль) и 21 мг 4-оксиранилметилморфолина (0,15 ммоль) в 1 мл этанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливают в 80 мл воды и экстрагируют дважды 50 мл ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают 50 мл 0,5н. НС1, насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют.
Остаток 49 непосредственно гидрируют в атмосфере водорода с использованием 0,01 ммоль палладия-на-угле. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем фильтруют через Целит®. Фильтрат концентрируют и неочищенный продукт непосредственно очищают с использованием препаративной ЖХ/МС, способ А. Выделяют 45 мг целевого соединения 50 (выход=85%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: [М+Н]+): 536, КТ: 3,77 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
- 23 016815
Примеры 51 и 52.
4-[5-(1Н-Бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-9-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-2,4,6,7,8,9- гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой (пример 52)
К раствору 50 мг соединения 44 (0,1 ммоль) в 1 мл ΕΐΟΗ и 1 мл ДМФ добавляют 21 мг 4оксиранилметилморфолина (0,15 ммоль). Раствор нагревают при 150°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. Раствор концентрируют и остаток очищают с использованием препаративной ЖХ/МС, способ А. Соединение 51 затем обрабатывают 2 мл раствора ТФУК/ДХМ (50/50) в течение 1 ч при комнатной температуре. Конечный продукт очищают препаративной ЖХ/масс-спектрометрией (способ А). Выделяют 19 мг соединения 52 (выход=29%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]): 548, КТ: 2,58 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 53. 4-[3-(4-Хлорфенокси)фенил]-7-(3,5-диметилизоксазол-4-карбонил)-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
К раствору 26,3 мг (0,05 ммоль) соединения 48 в 0,5 мл ДХМ последовательно добавляют 12 мг 3,5диметилизоксазол-4-карбонилхлорида (0,75 ммоль), 16 мкл ЭША (0,1 ммоль) и 5 мг ОМАР (0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем выливают в 20 мл воды и экстрагируют дважды 10 мл ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Полученный остаток растворяют в смеси 1 мл метанола и 0,1 мл уксусной кислоты. Соединение гидрируют с использованием Ρά/С в атмосфере водорода. После гидрирования в течение 20 ч смесь фильтруют через Целит® и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают препаративной ЖХ/масс-спектрометрией (способ А), получая 2,3 мг продукта 53 (выход=7,4%). Аналитический способ А [М+Н]+: 516, КТ: 4,45 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Следующие соединения были получены таким же способом:
- 24 016815
Таблица 3
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А, градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин
Пример 57. 7-Ацетил-4-[3-(4-хлорфенокси)фенил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
мл ДХМ последовательно добавляют 6 мкл укК раствору 25 мг (0,048 ммоль) соединения 48 в сусного ангидрида (0,06 ммоль) и 16 мкл ОП-А (0,1 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи и выливают в 20 мл воды. Смесь экстрагируют дважды 15 мл ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным раствором дигидросульфата калия, водой, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт непосредственно гидрируют в атмосфере водорода с использованием Ρά/С в качестве катализатора. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем фильтруют через Целит®. Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью препаративной ЖХ/МС (способ А). Выделяют 1,1 мг целевого продукта 57 (выход=4%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: [М+Н]+): 435, КТ: 3,71 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 58. 9-Ацетил-4-[3-(4-Хлорфенокси)фенил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
- 25 016815
К раствору 25 мг (0,048 ммоль) соединения 46 в 0,5 мл ДХМ последовательно добавляют 11 мкл уксусного ангидрида (0,11 ммоль) и 33 мкл ЭШЛ (0,2 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и выливают в 20 мл воды. Смесь экстрагируют дважды 15 мл ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным раствором дигидросульфата калия, водой, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт непосредственно обрабатывают 1 мл раствора ТФУК/ДХМ (50/50) при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью препаративной ЖХ/МС (способ А). Выделяют 23 мг целевого продукта 58 (выход=52%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: [М+Н]+): 435, КТ: 4,33 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 59. 4-[5-(1Н-Бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-9-метил-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
К раствору 30 мг (0,075 ммоль) соединения 3 и 14 мкл иодистого метила (0,225 ммоль) в 1 мл ДМФ добавляют 31 мг карбоната калия (0,225 ммоль). Раствор перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и выливают в 20 мл воды. Смесь экстрагируют дважды 15 мл ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью препаративной ЖХ/МС (способ А). Выделяют 2,2 мг целевого продукта 59 (выход=6%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: [М+Н]+): 418, КТ: 2,54 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 60. 3-(5-Оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)-№-(4-трифторметоксибензил)бензамид; соединение с трифторуксусной кислотой
Получение альдегида. К раствору 300 мг 3-карбоксибензальдегида (2 ммоль) и 382 мг 4(трифторметокси)бензиламина (2 ммоль) в 5 мл ДХМ последовательно добавляют 540 мг 1гидроксибензотриазола (ΗОВΐ) (4 ммоль) и 0,63 мг диизопропилкарбодиимида (ТИС) (4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выливают в 20 мл 10%ного раствора КИ28О4. Смесь экстрагируют дважды 15 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают 20 мл воды и 20 мл насыщенного раствора соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют, получая 670 мг 3-формил-№-(4-трифторметоксибензил)бензамида (выход=85%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 324, КТ: 5,24 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин). Соединение 60 получают, как описано в примере 2, исходя из 21,3 мг №Вос-3,5-дикетопиперидина (0,1 ммоль), 8,3 мг
3-аминопиразола (0,1 ммоль) и 32,3 мг 3-формил-№-(4-трифторметоксибензил)бензамида (0,1 ммоль) в смеси 0,5 мл этанола и 0,5 мл ДМФ, получая 22,5 мг продукта 60 после очистки с помощью препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=38%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 484, КТ: 2,51 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 61. 3-(5-Оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)-№-(3-трифторметоксибензил)бензамид; соединение с трифторуксусной кислотой
Соединение 61 получали с использованием такого же способа, как описано для 60, исходя из 3
- 26 016815 (трифторметокси)бензиламина. С помощью препаративной ЖХ/МС выделяли 25,5 мг целевого соединения (способ А, выход=43%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: [М+Н]+): 484, КТ: 2,47 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 62. 4-(5-Оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)-Х-(3-трифторметоксифенил)бензамид; соединение с трифторуксусной кислотой
Получение альдегида. К раствору 300 мг 4-карбоксибензальдегида (2 ммоль) и 382 мг 3(трифторметокси)анилина (2 ммоль) в 5 мл этилацетата добавляют 830 мг дициклогексилкарбодиимида (ИСС) (4 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи и затем выливают в 60 мл 1н. раствора НС1. Смесь экстрагируют дважды 30 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают 50 мл воды, 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, получая 233 мг
4-формил-Х-(3-трифторметоксифенил)бензамид (выход=38%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 310, КТ: 5,60 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 30,9 мг вышеуказанного альдегида (0,1 ммоль) и с использованием такого же способа, как в примере 2, получают 22,3 мг продукта 62 после препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=43%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 470, КТ: 2,61 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Следующие примеры соединений были получены с использованием такого же способа.
Таблица 4
Пример номер Структура Название соединения Молекуля рная масса ожидаемо го ; соединен ИЯ МС ΕΙ ([М+Н]+) ЖХ/МС кт (мин)
63 о 3-(5-оксо- 2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[ 3,4Ь]-1,7нафтиридин-4-ил)-Ν(4-трифторметоксифенил)бензамид; соединение с трифторуксусной кислотой 469,43 470 2,57
64 АА & г он 3-(5-оксо- 2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[ 3,4Ь]-1,7нафтиридин-4-ил)-Ν- (3-трифторметоксифенил)бензамид; соединение с трифторуксусной кислотой 469,43 470 2,58
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А, градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
Пример 65. 4-Хлор-Х-[3-(5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4ил)фенил] бензамид; соединение с трифторуксусной кислотой
Получение альдегида. К раствору 242 мг 3-аминобензальдегида (2 ммоль) и 250 мкл 4хлорбензоилхлорида (2 ммоль) в 5 мл ДМФ добавляют 700 мкл ΌΙΕΑ (4 ммоль). Реакционную смесь облучают микроволновым излучением при 110°С в течение 10 мин. Образующийся осадок отфильтровы
- 27 016815 вают и промывают метанолом. Выделяют 670 мг 4-хлор-Я-(3-формилфенил)бензамид в виде белого твердого вещества (выход=85%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([МН-Н]+): 260.
Исходя из 26 мг вышеуказанного альдегида (0,1 ммоль) и с использованием такого же способа, как в примере 2, получали 25 мг продукта 65 после препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=53%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 420, ВТ: 2,14 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 66. 4-Хлор-Я-[5-(5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)тиазол2-ил] бензамид; соединение с трифторуксусной кислотой
Соединение 66 получали с использованием такого же способа, как описано для 65, 266 мг 4-хлор-Н (5-формилтиазол-2-ил)бензамида получали из 256 мг 2-аминотиазол-5-карбальдегида (2 ммоль) и 250 мкл 4-хлорбензоилхлорида (2 ммоль) (выход=26%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 282, ВТ: 6,10 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин). Исходя из 27 мг вышеуказанного альдегида (0,1 ммоль) 15,2 мг целевого соединения 66 выделяли после очистки с помощью препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=28%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 427, ВТ: 2,53 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 67. 1-(4-Хлорфенил)-3-[3-(5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4ил)фенил] мочевина; соединение с трифторуксусной кислотой
Получение альдегида.
Смесь 360 мг 3-аминобензальдегида (0,3 ммоль) и 460 мг 4-хлорфенилизоцианата (0,3 ммоль) в 3 мл ДМФ нагревают при микроволновом облучении при 110°С в течение 10 мин. Образующийся осадок отфильтровывают, получая целевую 1-(4-хлорфенил)-3-(3-формилфенил)мочевину. Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 351, ВТ: 5,30 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин). Исходя из 27 мг вышеуказанного альдегида (0,1 ммоль) и с использованием такого же способа, как в примере 2, получали 2 3 мг продукта 67 в результате ЖХ/МС (способ А, выход=42%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 435, ВТ: 2,26 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 68. 4-(5-Оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)-Я-(4-трифторметоксифенил)бензолсульфонамид; соединение с трифторуксусной кислотой
Получение альдегида.
К смеси 610 мг 4-хлорсульфонилбензальдегида (3 ммоль) и 460 мг 4-трифторметоксианилина (3 ммоль) в 2 мл дихлорэтана добавляют 2 мл пиридина (25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем выливают в 100 мл 10% НС1 раствор. Смесь экстрагируют дважды 30 мл ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают 30 мл воды, 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, раствор сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на силикагеле с использованием смеси ДХМ/АсОЕ! 90/10 в качестве элюента. Выделяют 0,48 г 4-формил-Я-(4-трифторметоксифенил)бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества (выход=47%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 346, ВТ: 5,53 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
- 28 016815
Исходя из 34,5 мг вышеуказанного альдегида (0,1 ммоль) и с использованием такого же способа, как в примере 2, получали 19 мг продукта 68 после препаративной ЖХ/МС (способ А1, выход=31%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 506, РТ: 2,56 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 69. №(4-Хлорфенил)-4-(5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4ил)бензолсульфонамид; соединение с трифторуксусной кислотой
Продукт 69 получали с использованием такого же способа, как описано для примера 68, 450 мг Ν(4-хлорфенил)-4-формилбензолсульфонамида получали из 256 мг 4-хлорсульфонилбензальдегида (3 ммоль) и 250 мкл 4-хлоранилина (3 ммоль) (выход=51%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 296, РТ: 5,20 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 29,6 мг вышеуказанного альдегида (0,1 ммоль) и с использованием такого же способа, как в примере 2, выделяли 18,8 мг целевого соединения 69 после очистки с помощью препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=33%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 456, РТ: 2,28 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 70. 4-[5-(5-Метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
н
Получение альдегида.
К раствору 0,82 г 2-меркапто-5-метилбензимидазола (5 ммоль) в 10 мл сухого ТГФ добавляют 200 мг суспензии гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле) (5 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1/2 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям 0,71 г 5-нитрофуральдегида (5 ммоль) в 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1/2 ч и затем выливают в 200 мл воды. Смесь экстрагируют дважды 75 мл ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на силикагеле с использованием смеси ДХМ/МеОН 97/3 в качестве элюента. Выделяют 1,07 г 5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в виде черного стеклообразного твердого вещества (выход=83%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 259, РТ: 3,64 мин (градиент от 0 до 50% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 51,7 мг вышеуказанного альдегида (0,2 ммоль) и с использованием такого же способа, как в примере 3, получали 48,5 мг продукта 70 после препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=46%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 418, РТ: 2,48 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из вышеуказанного альдегида были получены следующие примеры соединений 71 и 72 с использованием способов, описанных в примерах 2 и 4 соответственно.
- 29 016815
Таблица 5
Пример номер Структура Молекулярная масса ожидаемого соединения МС ΕΙ ( [М+Н]+) ЖХ/МС КТ (мин)
71 НО'Ю ΗΝ | 1 -мн н 4 - [ 5-(5-Метил-1Нбензимидазол-2илсульфанил)фуран-2- ил]-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4- Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой 418,48 419 2,48
72 у+О. 1 0 445,55 446 3,39
ΗΝ] | | Η ' 7,7-Диметил-4-[5-(5метил-1Н-бензимидазол- 2-илсульфанил)фуран-2ил]-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3, 4- Ь]хинолин-5-он
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А, градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
Пример 73. 4-[5-(5-Хлорбензотиазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
5-(5-Хлорбензотиазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид (304 мг) получали в виде желтого твердого вещества с использованием такого же способа, как описано в примере 70, исходя из 402 мг 5хлор-2-меркаптобензотиазола (2 ммоль), 282 мг 5-нитро-2-фуральдегида (2 ммоль) и 80 мг ΝαΗ (выход=52%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 296, КТ: 3,47 мин (градиент от 30 до 90% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 50 мг вышеуказанного альдегида (0,17 ммоль) и с использованием такого же способа, как в примере 3, получали 2,6 мг продукта 73 после препаративной ЖХ/МС (выход=3%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 455, КТ: 3,97 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из вышеуказанного альдегида были получены следующие примеры соединений 74 и 75 с использованием способов, описанных в примерах 2 и 4 соответственно.
- 30 016815
Таблица 6
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А, градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
Пример 76. 4-[5-(5-Дифторметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
5-(5-Дифторметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид (417 мг) получали с использованием такого же способа, как описано в примере 70, исходя из 1,08 г 5-дифторметоксимеркаптобензимидазола (5 ммоль), 0,71 г 5-нитро-2-фуральдегида (5 ммоль) и 200 мг \а11 (выход=27%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 311, ΚΤ: 4,0 мин (градиент от 0 до 50% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 63 мг вышеуказанного альдегида (0,2 ммоль) и с использованием такого же способа, как описано в примере 3, получали 10 мг продукта 76 после препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=9%). Аналитическая ЖХ/МС способ А: ([М+Н]+): 470, ΚΤ: 3,15 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 77. 4-[5-(6-Метокси-1Н-бензимидазол-2-илокси)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
5-(5-Метокси-1 Н-бензимидазол-2-илокси)фуран-2-карбальдегид (15 мг) получали с использованием такого же способа, как описано в примере 70, исходя из 0,82 г 5-метокси-2-бензимидазолинона (5 ммоль), 0,71 г 5-нитро-2-фуральдегида (5 ммоль) и 200 мг ΝαΠ (выход=1,2%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 259, ΚΤ: 2,53 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 15 мг вышеуказанного альдегида (0,06 ммоль) и с использованием такого же способа, как описано в примере 3, получали 2,5 мг продукта 77 после препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=8%).
- 31 016815
Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 418, КТ: 1,03 мин (градиент от 10 до 95% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 78. 4-[5-(4-Метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло [3,4-Ъ]хинолин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
5-(4-Метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид (1,84 г) получали с использованием такого же способа, как описано в примере 70, исходя из 1 г 4-метил-1Н-2-меркаптоимидазола (8,75 ммоль), 1,23 г 5-нитро-2-фуральдегида (8,75 ммоль) и 350 мг \’а11 (выход=100%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 209, КТ: 0,53 мин (градиент от 0 до 50% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 41,7 мг вышеуказанного альдегида (0,2 ммоль) и с использованием такого же способа, как описано в примере 3, получали 56 мг продукта 78 после препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=58%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 368, КТ: 2,15 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 79. 4-[5-(5-Метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ъ]хинолин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
5-(5-Метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид (1,8 г) получали с использованием такого же способа, как описано в примере 70, исходя из 1,8 г 5-метокси-2меркаптобензимидазола (10 ммоль), 1,41 г 5-нитро-2-фуральдегида (10 ммоль) и 400 мг \’а11 (выход=66%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 274, КТ: 4,13 мин (градиент от 0 до 50% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 54,9 мг вышеуказанного альдегида (0,2 ммоль) и с использованием такого же способа, как описано в примере 3, получали 45,1 мг продукта 79 после препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=41%). Аналитическая ЖХ/МС способ А: ([М+Н]+): 434, КТ: 2,93 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из вышеуказанного альдегида были получены следующие примеры соединений 80 и 81 с использованием способов, описанных в примерах 2 и 4 соответственно.
Таблица.7
Пример номер Структура Молекулярна я масса ожидаемого соединения МС ΕΙ ( [М+Н]+) ЖХ/МС кт (мин)
80 γΧΠ г=\ р γ о ? Т но^о ΗΝ 11 ϊΑΝΑ^ΝΗ н 4- [5- (5-Метокси-1Нбензимиидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой 434,48 435 2,34
- 32 016815
81 .....у.о..... ? 461,55 462 3,26
ην } || ] н ' 4- [5-(5-Метокси-1Нбензимиидазол-2- илсульфанил)фуран-2-ил]7,7-диметил-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А, градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
5-(1-Метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид (1,52 г) получали с использованием такого же способа, как описано в примере 70, исходя из 0,82 г 2-меркапто-1-метилбензимидазола (5 ммоль), 0,71 г 5-нитро-2-фуральдегида (5 ммоль) и 200 мг ΝαΙΙ (выход=85%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 259, КТ: 1,64 мин (градиент от 2 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 51,7 мг вышеуказанного альдегида (0,2 ммоль) и с использованием такого же способа, как описано в примере 3, получали 53,3 мг продукта 82 после препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=50%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 418, КТ: 2,74 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из вышеуказанного альдегида были получены следующие примеры соединений 83 и 84 с использованием способов, описанных в примерах 2 и 4 соответственно.
Таблица 8
Пример номер Структура Молекулярна я масса ожидаемого соединения МС ΕΙ ( [М+Н]+) ЖХ/МС КТ (мин)
83 /=< (РШ р τ ° Т НО'ЛЭ ΗΝ 1 II I 'Ν^ΝΑχΝΗ н 4- [5- (1-Метил-1Нбензимиидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4— Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой 418,12 419 2,19
84 /=^0 445,16 446 3, 63
1 0
Ηί/] |р 1 Η ' Ί,7-Диметил-4-[5-(1метил-1Н-бензимиидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]- 2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4- Ь]хинолин-5-он
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А, градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
- 33 016815
Пример 85. 4-[5-(5,6-Дихлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
5-(5,6-Дихлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид (1,24 г) получали с использованием такого же способа, как описано в примере 70, исходя из 2,2 г 5,6-дихлор-2меркаптобензимидазола (10 ммоль), 1,41 г 5-нитро-2-фуральдегида (10 ммоль) и 400 мг N111 (выход=40%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 313, КТ: 4,64 мин (градиент от 0 до 50% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 62,6 мг вышеуказанного альдегида (0,2 ммоль) и с использованием такого же способа, как описано в примере 3, получали 26 мг продукта 85 после препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=19%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 472, КТ4, 13 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Следующие примеры соединений были получены с использованием такого же способа.
Исходя из вышеуказанного альдегида были получены следующие примеры соединений 86 и 87 с использованием способов, описанных в примерах 2 и 4 соответственно.
Таблица 9
Пример номер Структура Молекулярн ая масса ожидаемого соединения МС ΕΙ ( [М+Н]+ ) ЖХ/МС КТ (мин)
86 ,-Νογ , 472,03 473 3,46
ν° о но^о ΗΝ | I ΑνΑ/ΝΗ н
4-[5-(5,6-Дихлор-1Нбензимиидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4— Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
87 Ж 1 0 499,06 500 4,49
ΗΝ Ί ]| ] н ' 4-[5-(5,6-Дихлор-1Нбензимиидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]- 7,7-диметил-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4— Ь]хинолин-5-он
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А, градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
Пример 88. 4-[5-(5-Хлорбензоксазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
5-(5-Хлорбензоксазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид (0,58 г) получали с использованием
- 34 016815 такого же способа, как описано в примере 70, исходя из 1,03 г 5-хлор-2-меркаптобензоксазола (5,5 ммоль), 0,78 г 5-нитро-2-фуральдегида (5,5 ммоль) и 223 мг №11 (выход=37%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 280, ВТ: 4,67 мин (градиент от 0 до 50% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 55,9 мг вышеуказанного альдегида (0,2 ммоль) и с использованием такого же способа, как описано в примере 3, получали 10,2 мг продукта 88 после препаративной ЖХ/МС (выход=9%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 439, ВТ: 4,25 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 89. Этиловый эфир 9-[5-(5-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
Получение промежуточного нитроанилина.
4-Амино-3-нитрофенол (2 г, 13 ммоль) обрабатывают трет-бутилдиметилхлорсиланом (2,94 г, 19,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в присутствии триэтиламина (2,7 мл, 19,5 ммоль) в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водой, сушат над Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,9 г 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-нитроанилин в виде оранжевого порошка. Выход=55%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=5,09 мин, ш//=269,12 (режим положительных ионов).
Получение промежуточного орто-фенилендиамина.
Раствор 5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-нитроанилина (1,9 г, 7,08 ммоль) в метаноле (40 мл) вводят в сосуд для гидрирования вместе с 10% палладия-на-угле в качестве катализатора (0,226 г). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 3 ч в атмосфере водорода (Р=1 бар). Реакционную смесь затем фильтруют через Целит® и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл этилацетата и фильтруют через слой силикагеля (40 мл), который промывают 600 мл этилацетата. Органические фильтраты концентрируют в вакууме, получая 2,55 г 4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)орто-фенилендиамина, использованного без дополнительной очистки на следующей стадии. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,12 мин, ш//=239,15 (режим положительных ионов).
Получение промежуточного 2-меркаптобензимидазола.
1,1'-Тиокарбонилдиимидазол (1,87 г, 10,5 ммоль) добавляют порциями к раствору 4-(третбутилдиметилсиланилокси)-орто-фенилендиамина (2,5 г, 10,5 ммоль) в 25 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, растворяют в 300 мл этилацетата и промывают водой (2x100 мл). Органическую фазу затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растирают в диизопропиловом эфире и пентане и сушат в вакууме, получая 2,07 г 2-меркапто-5-(трет-бутилдиметилсиланилокси) бензимидазола. Выход=70%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=4,79 мин, ш//=281,36 (режим положительных ионов).
Получение промежуточного альдегида.
Раствор 2-меркапто-5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)бензимидазола (2,07 г, 7,38 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляют по каплям к смеси гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,472 г, 11,8 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляют по каплям на протяжении 15-минутного промежутка времени раствор 5-нитро-2-фуральдегида (1,04 г, 7,38 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляют воду (10 мл) и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном объеме этилацетата и фильтруют через слой силикагеля (20 мл), который элюируют 500 мл этилацетата. Органический фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем (120 г), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (7/3, об./об.), получая 1,4 г 5-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1Нбензимидазол-2-илсульфанил]фуран-2-карбальдегид в виде коричневого масла. Выход=51%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=4,62 мин, ш//=375,05 (режим положительных ионов).
Получение промежуточного трет-бутилдиметилсилилзащищенного соединения.
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,412 г, 2,67 ммоль), 5-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил]фуран-2-карбальдегида (1,0 г, 2,67 ммоль) и 1,3циклогександиона (0,299 г, 2,67 ммоль) в 10 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (50 г), элюируя последовательно смесью циклогексан/этилацетат (9/1, об./об.) и циклогексан/этилацетат (7/3, об./об.), получая 376 мг этилового эфира 9-{5
- 35 016815 [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил]фуран-2-ил}-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества. Выход=23%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=4,68 мин, ш// 605,11 (режим положительных ионов).
Этиловый эфир 9- {5-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил]фуран2-ил}-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты (376 мг, 0,62 ммоль) обрабатывают фторидом тетра-Ы-бутиламмония (162 мг, 0,62 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметана и метанола (9/1, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении и остаток промывают ацетонитрилом (20 мл), пентаном (20 мл), диизопропиловым эфиром (20 мл) и сушат в вакууме, получая 154 мг этилового эфира 9-[5-(5-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде светложелтого порошка. Выход=50%. Аналитическая ЖХ/МС (способ С): ш//489 (режим отрицательных ионов [М-Н]’), Ш//491 (режим положительных ионов [М+Н]+).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКиКЕК АVАNСΕ ΌΚΧ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала 46-диметилсульфоксида (ДМСО-46) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,89 (м, 2Н); 2,25 (м, 2Н); 2,57 (м, 1Н); 2,79 (м, 1Н); 4,26 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,13 (с, 1Н); 5,94 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,63 (уширеннный д, 1=8,5 Гц, 1Н); 6,76 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,77 (уширеннный м, 1Н); 6,78 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,10-7,39 (уширеннный м, 1Н); 8,40 (с, 1Н); 8,92-9,28 (уширеннный м, 1Н); 11,4 (уширеннный с, 1Н); 12,1 (уширеннный м, 1Н).
Следующие примеры соединений были получены с использованием такого же способа.
Исходя из вышеуказанного альдегида, описанного в примере 88, был получены следующий пример 90 с использованием способов, описанных в примере 4.
Таблица 10
Пример Структура Молекулярная масса ожидаемого соединения МС ΕΙ ( [М+Н] +) ЖХ/МС ВТ (мин)
90 С .о с| I 0 466,09 467 4,62
ΗΝ % Ύ I н '
4-[5- (5-Хлор-бензоксазол- 2-илсульфанил)фуран-2ил]-7,7-диметил2,4,6,7,8,9- гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А, градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
Пример 91. 7,7-Диметил-4-[5-(4-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой й
Соединение 91 получали, как описано в примере 4, исходя из 41,7 мг (0,2 ммоль) 5-(4-метил-1Нимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (см. получение в примере 78) и 28 мг димедона (0,2 ммоль). Выделяли 49,4 мг целевого соединения после препаративной ЖХ/МС (способ А, выход=49%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 396, ΚΤ: 2,53 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
- 36 016815
Пример 92. 4-{5-[5-(4-Хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил]фуран-2-ил}-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5-он
5-[5-(4-Хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил]фуран-2-карбальдегид (1,5 г) получали с использованием такого же способа, как описано в примере 70, исходя из 1 г 5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Нимидазол-2-тиола (4,45 ммоль), 0,63 г 5-нитрофуральдегида (4,45 ммоль) и 178 мг гидрида натрия (4,45 ммоль) (выход=100%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 319, КТ: 3,91 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 64,2 мг вышеуказанного альдегида (0,2 ммоль) и с использованием такого же способа, как описано в примере 3, получали 56 мг продукта 92 после хроматографии на силикагеле с использованием смеси ДХМ/МеОН 97/3 в качестве элюента (выход=58%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 478, КТ: 3,48 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из вышеуказанного альдегида были получены следующие примеры соединений 93 и 94 с использованием способов, описанных в примерах 4 и 2 соответственно.
Таблица 11
Пример )
4-{5-[5-(4-Хлор-фенил)-1метил-1Н-имидазол-2илсульфанил]фуран-2-ил}7,7-диметил-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он
метил-1Н-имидазол-2илсульфанил]фуран-2-ил}7,7-диметил-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А, градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
Пример 95. 4-[5-(5-Трифторметил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-1,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5-он
5-(5-Трифторметил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид (1,4 г) получали с использованием такого же способа, как описано в примере 70, исходя из 1 г 2-меркапто-5
- 37 016815 трифторметилбензимидазола (4,6 ммоль), 0,65 г 5-нитрофуральдегида (4,6 ммоль) и 180 мг гидрида натрия (4,6 ммоль) (выход=99%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 313, КТ: 4,78 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 63 мг вышеуказанного альдегида (0,2 ммоль) и с использованием такого же способа, как описано в примере 3, получали 43 мг продукта 95 после хроматографии на силикагеле с использованием смеси ДХМ/МеОН 97/3 в качестве элюента (выход=46%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 472, КТ: 3,84 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из вышеуказанного альдегида были получены следующие примеры соединений 96 и 97 с использованием способов, описанных в примерах 4 и 2 соответственно.
Таблица 12
Пример номер Структура Молекулярная масса ожидаемого соединения МС ΕΙ ( [М+Н]+) ЖХ/МС КТ (мин)
96 сАА 1° 499,52 500 4,22
ΗΝ] 11 1 н ' 4-[5-(5-Трифторметил-1Нбензимидазол-2- илсульфанил)фуран-2-ил]- 7,7-диметил-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4- Ь]хинолин-5-он
97 Н - X4) У о > ΗΝ I II 1 н но^о 472,09 473 3,25
4- [5- (5-Хлор-1Нбензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]- 2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4- Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А, градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
Пример 98. 4-[5-(4,5-Диметил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло [3,4-Ь]хинолин-5-он
н
5-(4,5-Диметил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид (2 г) получали с использованием такого же способа, как описано в примере 70, исходя из 1 г 4,5-диметил-2-меркапто-1Н-имидазола (7,96 ммоль), 1,12 г 5-нитрофуральдегида (7,96 ммоль) и 320 мг гидрида натрия (7,96 ммоль) (выход=100%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 223, КТ: 2,34 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 44,5 мг вышеуказанного альдегида (0,2 ммоль) и с использованием такого же способа, как описано в примере 3, получали 36,4 мг продукта 98 после хроматографии на силикагеле с использованием смеси ДХМ/МеОН 97/3 в качестве элюента (выход=37%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 382, КТ: 2,31 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из вышеуказанного альдегида были получены следующие примеры соединений 99 и 100 с использованием способов, описанных в примерах 4 и 2 соответственно.
- 38 016815
Таблица 13
Пример номер Структура Молекулярная масса ожидаемого соединения МС ΕΙ ( [М+Н] +) ЖХ/МС КТ (мин)
99 нГ /=\ Ν-У. х°° 409,51 410 2,69
]1 ] νΥ'Χ/Κ Η '
4-[5-(4,5-Диметил-1Нимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]- 7,7-диметил-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он
100 Н т°/ г ΗΝ I Π 1 [ НО^О Н 382,45 383 1,77
4-[5-(4,5-Диметил-1Н.~ имидазол-2- илсульфанил)фуран-2-ил]- 2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4- Ь]-1,7-нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А, градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
Пример 101. 4-[5-(5-Метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)тиофен-2-ил]-1,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он
Получение альдегида.
Смесь 0,82 г 2-меркапто-5-метилбензимидазола (5 ммоль), 0,6 мл 5-бром-2тиофенкарбоксальдегида (5 ммоль) и 1,4 г карбоната калия в 10 мл ДМФ нагревают при 110°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в 200 мл воды и экстрагируют дважды 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на силикагеле с использованием ДХМ/МеОН в качестве элюента, получая 0,65 г 5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)тиофен-2карбальдегид (выход=47%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 275. КТ: 3,42 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Исходя из 54,9 мг вышеуказанного альдегида (0,2 ммоль) и с использованием такого же способа, как в примере 3, получали 78,8 мг продукта 101 после хроматографии на силикагеле с использованием ДХМ/МеОН 97/3 в качестве элюента (выход=91%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 434), КТ: 3,07 мин (градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин).
Следующие примеры соединений были получены с использованием такого же способа.
Исходя из вышеуказанного альдегида были получены следующие примеры соединений 102 и 103 с использованием способов, описанных в примерах 4 и 2 соответственно.
- 39 016815
Таблица 14
Пример номер Структура Молекулярная масса ожидаемого соединения МС ΕΙ ( [М+Н] +) ЖХ/МС КТ (мин)
102 уАа. X ° 461,61 462 3,44
]| | н ' 7,7-Диметил-4-[5-(5метил-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)тиофен-2-ил]- 2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4- Ь]хинолин-5-он
103 Ч/8 ' 1 η р ΗΝ ] Ι 1 ϊ ’ьА^-А^мн но-Ао η 4-[5-(5-Метил-1Нбензимидазол-2- илсульфанил)тиофен-2-ил]- 2,4,6,7,8,9- гексагидропиразоло[3,4— Ь]-1,7нафтиридин-5-он; соединение с трифторуксусной кислотой 434,10 435 2,5
Условия аналитической ЖХ/МС: способ А, градиент от 2 до 80% ацетонитрила в течение 7 мин.
Пример 104. Этиловый эфир 9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой
Соединение 104 получали с использованием такого же способа, как описано в примере 2, исходя из 42 мг Я-Вос-3,5-дикетопиперидина (0,2 ммоль), 38 мг гидрохлорида 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,2 ммоль), 51 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,2 ммоль) и 33 мкл 1)П:А (0,2 ммоль). После препаративной ЖХ/МС (способ А) выделяли 8,5 мг целевого продукта 104 (выход=7%). Аналитическая ЖХ/МС способ А: ([М+Н]+): 476, ВТ: 2,98 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 105. Этиловый эфир 9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой
Соединение 105 получали с использованием такого же способа, как описано в примере 3, исходя из
22,4 мг 1,3-циклогександиона (0,2 ммоль), 38 мг гидрохлорида 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,2 ммоль), 51 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,2 ммоль) и 33 мкл 1)П:А (0,2
- 40 016815 ммоль). После препаративной ЖХ/МС (способ А) выделяли 7,7 мг целевого продукта 105 (выход=7%). Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 475, КТ: 3,94 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Альтернативное получение примера 105.
Альтернативно пример 105 может быть получен путем взаимодействия 3-амино-2этоксикарбонилпиррола (31,5 г, 204 ммоль), 5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (50 г, 204 ммоль) и 1,3-циклогександиона (22,95 г 204 ммоль) в 2,5 л 1-бутанола при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 1 л этанола, нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Образовавшееся нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают этанолом (0,4 л), диизопропиловым эфиром (0,4 л), пентаном (0,4 л) и сушат в вакууме. Остаток суспендируют в 2 л ацетонитрила, нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают ацетонитрилом (0,6 л), диизопропиловым эфиром (0,6 л), пентаном (0,6 л) и сушат в вакууме, получая 41,5 г этилового эфира 9-[5-(1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде свободного основания в виде светло-серого порошка. Выход=43%. Аналитическая ЖХ/МС, способ В: время удерживания=3,32 мин, ш//=475,06 (режим положительных ионов).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКиКЕК ΆνΆΝΟΕ ИКХ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала ф-диметилсульфоксида (ДМСО-ф) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,88 (м, 2Н); 2,25 (м, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 2,79 (м, 1Н); 4,26 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,15 (с, 1Н); 5,97 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,79 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,82 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,12-7,17 (м, 2Н); 7,47 (уширеннный м, 2Н); 8,40 (с, 1Н); 11,4 (с, уширенный, 1Н); 12,4 (уширеннный м, 1Н).
Пример 106. Этиловый эфир 9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-6,6-диметил-8оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
430 мг (1,76 ммоль) 5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида объединяют вместе с 197 мг (1,405 ммоль) димедона, 335 мг (1,76 ммоль) гидрохлорида 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола, 742 мг (5,741 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 10 мл этанола. Перемешиваемую реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь наполовину концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Полученный маслянистый остаток растворяют в 10 мл дихлорметана и очищают хроматографией на предварительно наполненном 120 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: смесь циклогексан/этилацетат от 100/0 до 70/30 об./об.; скорость: 50 мл/мин, в течение 50 мин, от 70/30 до 50/50 об./об. в течение 10 мин и затем от 50/50 до 40/60 об./об. в течение 30 мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 330 мг ожидаемого соединения с 47% выходом. Аналитическая ЖХ/МС, способ В: [М+Н+]=503,3; время удерживания: 3,61 мин; 68% УФ.
Пример 107. Этиловый эфир 10-[5-(1Н-бензоимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-9-оксо2,4,5,6,7,8,9,10-октагидро-2,4-диазациклогепта[1]инден-3-карбоновой кислоты, соединение с трифторуксусной кислотой
Исходя из 51 мг 5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,2 ммоль), 38 мг гидрохлорида 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,2 ммоль) и 28 мг 1,3-циклогептандиона (0,2 ммоль) про
- 41 016815 дукт 107 получали с использованием способа, описанного в примере 105. Аналитическая ЖХ/МС, способ А: ([М+Н]+): 489, КТ: 4,69 мин (градиент от 5 до 85% ацетонитрила в течение 7 мин).
Пример 108. Этиловый эфир 9-[5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. 5-(5-Метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид.
1,16 г 2-меркапто-5-метилбензимидазола в 14 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляют по каплям в трехгорлую колбу емкостью 100 мл и затем добавляют 309 мг гидрида натрия. Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин с последующим добавлением 1 г 5нитрофуральдегида в 7 мл ТГФ. Реакционную среду оставляют охлаждаться до комнатной температуры (примерно 20°С) и затем выливают в смесь 200 мл воды и 100 мл этилацетата (ЕЮАс). Органический слой выделяют и водный слой экстрагируют дважды ЕЮАс (2x100 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают 1,8 г 5-(5-метил1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида. Аналитическая ЖХ/МС, способ В: КТ: 2,98 мин; [М+Н]+: 259; 80%-ная чистота по данным УФ.
Стадия 2. Этиловый эфир 9-[5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты (указанное в заголовке соединение).
774 мкмоль гидрохлорида 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола, 774 мкмоль 5-(5-метил-1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид (полученного на стадии 1), 774 мкмоль 1,3циклогександиона и 400 мкмоль Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 3 мл этанола выливают в колбу, подходящую для микроволнового облучения (модель Рег§опа1 Сйет181гу, прибор Етгуз Орйт17ег). Колбу закрывают, затем осуществляют облучение при 100°С в течение 700 с. После охлаждения до 20°С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (модель Апа1о§1х, прибор ^еШйазй 280, 8Ю2 75 г; элюент ЕЮАс/циклогексан; от 10/90 до 80/20 (об./об.), скорость: 25 мл/мин). Фракции, содержащие ожидаемое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяют в 0,5 мл дихлорметана (ДХМ), затем кристаллизуют, добавляя небольшие количества диизопропилоксида. Получают 60 мг твердого вещества.
400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-ф,), δ (м.д.): 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,89 (м, 2Н); 2,25 (м, 2Н); 2,38 (с, 3Н); 2,57 (м, 1Н); 2,79 (м, 1н); 4,26 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,14 (с, 1Н); 5,96 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 6,80 (д большой, 1=3,0 Гц, 2Н); 6,98 (м большой, 1Н); 7,15-7,45 (м большой, 2н); 8,42 (с, 1Н); 11,40 (м большой, 1Н); 12,3 (м большой, 1 Н).
Масс-спектр: (электрораспыление), т//=489=МН+.
Пример 109. Этиловый эфир 6,6-диметил-9-[5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
В колбу, подходящую для микроволнового облучения (модель Рег§опа1 Сйет181гу, прибор Етгуз Орйт17ег), выливают 387 мкмоль гидрохлорида 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола, 387 мкмоль 5-(5метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (полученного в примере 108, стадия 1), 387 мкмоль димедона и 202 мкл Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 1,5 мл этанола. Колбу закрывают, затем осуществляют облучение при 100°С в течение 700 с. После охлаждения до 20°С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на силикагеле (модель Апа1о§1х, прибор ^^1ййазй 280, 8Ю2 40 г; элюент ЕЮАс/циклогексан; от 30/70 до 75/25 (об./об.), скорость: 25 мл/мин, в течение 70 мин). Фракции, содержащие ожидаемое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяют в 0,5 мл дихлорметана (ДХМ), затем кристаллизуют, добавляя небольшие количества диизопропилоксида. Получают 62 мг ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
300 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-б6), δ (м.д.): следующие сигналы отнесены к одному веществу (относи
- 42 016815 тельное содержание 75% для всего спектра): 0,92 (с, 3Н); 1,00 (с, 3Н); 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 2,05 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 2,18 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 2,38 (с, 3Н); 2,45-2,65 (м, частично не виден, 2Н); 4,25 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,14 (с, 1Н); 5,98 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 6,77 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 6,82 (д большой, 1=3,0 Гц, 1Н); 6,98 (άά, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 7,24 (с большой, 1Н); 7,34 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 11,40 (м большой, 1Н).
Масс-спектр: (электрораспыление), т0=517=МН+.
Пример 110. Этиловый эфир 9-[5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. 5-(5-Метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид.
2- Меркапто-5-метоксибензимидазол (1,8 г, 10,0 ммоль) суспендируют в 25 мл тетрагидрофурана (ТГФ) в атмосфере аргона. Затем добавляют 575 мг (12,0 ммоль) гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Затем добавляют по каплям раствор 5-нитро-2-фуральдегида (1,4 г, 10,0 ммоль) в 30 мл ТГФ и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего выливают на лед и экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в диизопропиловом эфире и полученную суспензию перемешивают в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают дважды диизопропиловым эфиром и сушат. Получают 0,75 г 5-(5-метокси-1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в виде бледно-желтого порошка. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: этилацетат). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают дополнительно 0,92 г 5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в виде бледножелтого порошка, т.пл.: 94-99°С.
Стадия 2. Этиловый эфир 9-[5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 462,5 мг (3,0 ммоль) 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола и 822,9 мг (3,0 ммоль) 5-(5метокси-1 Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (полученного на стадии 1) в 15 мл этанола в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 1,3циклогександион (336,4 мг, 3,0 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь затем охлаждают до 0°С, фильтруют и осадок промывают диизопропиловым эфиром. Твердое вещество затем очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: этилацетат/метанол/трифторуксусная кислота 98/1/1 об./об./об; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40 мкм картридже (элюирующий растворитель: этилацетат/циклогексан от 50/50 до 75/25 об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 330 мг этилового эфира 9-[5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде желтого порошка, т.пл. 140°С. ЖХМС: т/ζ 505: [М+Н]+ (основной пик); т/ζ 503: [М-Н]- (основной пик).
3- Амино-2-этоксикарбонилпиррол может быть получен следующим образом.
Гидрохлорид 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (5,0 г, 26,2 ммоль) растворяют в 25 мл дихлорметана в атмосфере аргона и добавляют по каплям 13,1 мл (26,2 ммоль) 2н. раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч и затем декантируют. Водную фазу экстрагируют 25 мл дихлорметана. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в диизопропиловом эфире и концентрируют досуха. Получают 3-амино-2-этоксикарбонилпиррол (3,93 г) в виде не совсем белого порошка. Масс-спектр (электронный удар): т/ζ 154: [М]+, т/ζ 126: [М]+-С2Н5; т/ζ 108: [М]+-ОС2Н5 (основной пик), т/ζ 80: 108-СО.
Пример 111. Этиловый эфир 9-[5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты
- 43 016815
Стадия 1. Этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 385,4 мг (2,5 ммоль) 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола и 685,8 мг (2,5 ммоль) 5-(5метокси-1 Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в 15 мл этанола в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют К-Вос-3,5-дикетопиперидин (533,1 мг, 2,5 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: этилацетат/метанол/триэтиламин 92/4/4 об./об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: дихлорметан/метанол 80/20 об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: этилацетат/циклогексан от 50/50 до 75/25 об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 500 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого порошка, т.пл. 156-166°С. ЖХМС: т/ζ 606: [М+Н]+ (основной пик); т/ζ 604: [МН]- (основной пик).
Стадия 2. Этиловый эфир 9-[5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (470,0 мг, 0,78 ммоль) растворяют в 10 мл диоксана. Затем медленно добавляют 10,0 мл (40,0 ммоль) 4н. раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляют дихлорметаном, обрабатывают водой и декантируют.
Органическую фазу отделяют и водную фазу обрабатывают 1 н. раствором гидроксида натрия до рН 10. После экстракции дихлорметаном с последующей экстракцией этилацетатом этилацетатные экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 150 мг этилового эфира 9-[5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого порошка, т.пл.: 248°С. ЖХМС: т/ζ 506: [М+Н]+(основной пик); т/ζ 504: [М-Н]- (основной пик). Экстракты в дихлорметане объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: смесь дихлорметан/метанол 90/10 об./об.). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают дополнительно 124 мг этилового эфира 9-[5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого порошка.
Пример 112. Этиловый эфир 9-[5-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. 5-(1Н-Имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид.
1Н-Имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-тиол (1,51 г, 10,0 ммоль) суспендируют в 80 мл тетрагидрофурана в
- 44 016815 атмосфере аргона. Затем добавляют 0,72 г (15,0 ммоль) гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Затем добавляют 5-нитро-2фуральдегид (1,41 г, 10,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, после чего выливают на лед и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, фильтруют, промывают этилацетатом и сушат при пониженном давлении. Получают 1,34 г 5-(1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в виде светло-коричневого порошка, т.пл.: 188°С.
Стадия 2. Этиловый эфир 9-[5-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 69,2 мг (0,45 ммоль) 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола и 110,0 мг (0,45 ммоль) 5-(1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (полученного на стадии 1) в 5 мл этанола в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 1,3циклогександион (50,3 мг, 0,45 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 30 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: смесь дихлорметан/метанол от 100/0 до 90/10 об./об.). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 30 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: толуол/2-пропанол 85/15 об./об.). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 25 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: смесь толуол/2-пропанол 85/15 об./об.). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 15 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: смесь этилацетат/метанол/триэтиламин 92/4/4 об./об./об). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 37 мг этилового эфира 9-[5-(3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин3-карбоновой кислоты в виде желтого порошка, т.пл.: 190-202°С. ЖХМС: т/ζ 476: [М+Н]+ (основной пик); т/ζ 474: [М-Н]- (основной пик).
3-Амино-2-этоксикарбонилпиррол может быть получен в соответствии с примером 110.
Пример 113. Этиловый эфир 9-[5-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. Этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 308,3 мг (2,0 ммоль) 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола и 490,5 мг (2,0 ммоль) 5-(1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в 10 мл н-бутанола в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляют Ν-Βοο-3,5дикетопиперидин (426,5 мг, 2,0 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: смесь дихлорметан/метанол от 100/0 до 90/10 об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 70 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: смесь дихлорметан/ацетонитрил/метанол от 60/40/0 до 75/20/5 об./об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растирают в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат при пониженном давлении. Получают 320 мг этилового эфира 6трет-бутилокси-9-[5-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого порошка.
400 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-дб) δ (м.д.): 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,41 (большой с, 9Н); 3,75 (большой м, 1Н); 4,13 (д, 1=17,5 Гц, 1Н); 4,15 (скрытый м, 1Н); 4,28 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,97 (д, 1=17,5 Гц, 1Н); 5,21 (с, 1Н); 5,95 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,82 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,88 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,17 (дд, 1=5,0, 8,0 Гц, 1Н); 7,86
- 45 016815 (большой д, 1=8,0 Гц, 1Н); 8,25 (большой д, 1=5,0 Гц, 1Н); 9,20 (большой м, 1Н); 11,5 (с, 1Н); 13,1 (широкий м, 1Н).
Стадия 2. Этиловый эфир 9-[5-(3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-3-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (307,0 мг, 0,53 ммоль) растворяют в 10 мл диоксана. Затем медленно добавляют 10,0 мл (40,0 ммоль) 4н. раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляют 80 мл дихлорметана, обрабатывают 50 мл 1н. раствора гидроксида натрия и декантируют. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном и фильтруют. Твердое вещество растирают в ацетонитриле и фильтруют (операцию повторяют один раз), затем сушат при пониженном давлении. Получают 226 мг этилового эфира 9-[5-(3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Нпирроло[3,4-Ъ][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде бежевого порошка. ЖХМС: т/ζ 477: [М+Н]+ (основной пик); т/ζ 475: [М-Н]- (основной пик). Элементный анализа. Вычислено для ^Η^Ν^δ: С, 57,97; Н, 4,23; Ν, 17,64; О, 13,43; 8, 6,73. Найдено: С, 56,08; Н, 4,49; Ν, 17,26; 8, 6,13; Η2Θ, 3,26%.
3-Амино-2-этоксикарбонилпиррол может быть получен в соответствии с примером 110.
Пример 114. Этиловый эфир 9-[5-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ]хинолин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. 5-(5,6-Дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид.
5,6-Дифтор-1,3-дигидробензимидазол-2-тион (1,0 г, 5,37 ммоль) суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона. Затем добавляют 0,39 г (8,06 ммоль) гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Затем добавляют 5-нитро-2фуральдегид (0,76 г, 5,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего выливают на лед и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 200 г силикагеля 15-40 мкм картридже (элюирующий растворитель: дихлорметан/метанол 95/5 об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гептан, фильтруют, промывают н-гептаном и сушат при пониженном давлении. Получают 1,16 г 5-(5,6-дифтор-1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в виде кристаллического коричневого порошка. Т.пл.: 133°С.
Стадия 2. Этиловый эфир 9-[5-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ]хинолин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 308,3 мг (2,0 ммоль) 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола и 560,5 мг (2,0 ммоль) 5-(5,6дифтор-1 Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (получен на стадии 1) в 10 мл этанола в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 1,3циклогександион (224,3 мг, 2,0 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь затем охлаждают на ледяной бане и осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: этилацетат/циклогексан 50/50 об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гептан и затем из этилацетата, фильтруют и сушат при пониженном давлении. Получают 189 мг этилового эфира 9-[5-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде не совсем белого кристаллического порошка, т.пл.: 160-170°С. ЖХМС: т/ζ 511: [М+Н]+ (основной пик); т/ζ 509: [М-Н] (основной пик). Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: этилацетат; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают дополнительно 220 мг этилового эфира 9-[5-(5,6дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ]хинолин
- 46 016815
3-карбоновой кислоты в виде не совсем белого кристаллического порошка, т.пл.: 160-170°С. ЖХМС: т/ζ 511: [М+Н]+ (основной пик); т/ζ 509: [М-Н]- (основной пик).
3-Амино-2-этоксикарбонилпиррол может быть получен в соответствии с примером 110.
Пример 115. Этиловый эфир 9-[5-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. Этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 308,3 мг (2,0 ммоль) 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола и 560,5 мг (2,0 ммоль) 5-(5,6дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в 10 мл этанола в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют Н-Вое-3,5-дикетопиперидин (426,5 мг, 2,0 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении.
Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже элюирующий растворитель: этилацетат/циклогексан 50/50 об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, фильтруют, промывают этилацетатом и сушат при пониженном давлении. Получают 420 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5,6-дифтор-1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде желтого порошка. ЖХМС: т/ζ 612: [М+Н]+ (основной пик); т/ζ 610: [М-Н]- (основной пик).
Стадия 2. Этиловый эфир 9-[5-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (420,0 мг, 0,69 ммоль) растворяют в 10 мл диоксана. Затем медленно добавляют 10,0 мл (40,0 ммоль) 4н. раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляют дихлорметаном, обрабатывают водой и декантируют. Органическую фазу отделяют и водную фазу обрабатывают 1н. раствором гидроксида натрия до рН 10. После 3 экстракций с использованием этилацетата органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 194 мг этилового эфира 9-[5-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде бежевого порошка, т.пл.: 190-196°С. ЖХМС: т/ζ 512: [М+Н]+ (основной пик); т/ζ 510: [М-Н]- (основной пик).
3-Амино-2-этоксикарбонилпиррол может быть получен в соответствии с примером 110.
Пример 116. Этиловый эфир 9-[5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. 5-(5,6-Дихлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид.
5,6-Дихлор-1Н-бензимидазол-2-тиол (1,0 г, 4,56 ммоль) суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона. Затем добавляют 0,33 г (6,85 ммоль) гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Затем добавляют 5-нитро-2фуральдегид (0,64 г, 4,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в те
- 47 016815 чение 1 ч, после чего выливают на лед и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 200 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: этилацетат/циклогексан 50/50 об./об.; скорость: 50 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растирают в диизопропиловом эфире, фильтруют и сушат при пониженном давлении. Получают 0,93 г 5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2карбальдегида в виде желтого порошка, т.пл.: 170°С.
Стадия 2. Этиловый эфир 9-[5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ]хинолин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 231,3 мг (1,5 ммоль) 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола и 469,7 мг (1,5 ммоль) 5-(5,6дихлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (полученного на стадии 1) в 7,5 мл нбутанола в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре до полного растворения. Затем добавляют 1,3-циклогександион (168,2 мг, 1,5 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: дихлорметан/метанол от 100/0 до 90/10 об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола, твердое вещество отфильтровывают, промывают этанолом и сушат при пониженном давлении. Получают 431 мг этилового эфира 9-[5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде бежевого кристаллического порошка, т.пл.: 180°С. ЖХМС: т/ζ 543: [М+Н]+ (основной пик). ЕА.
3-Амино-2-этоксикарбонилпиррол может быть получен в соответствии с примером 110.
Пример 117. Этиловый эфир 9-[5-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ]хинолин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. 5-(3Н-Имидазо[4,5-с]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид.
3Н-Имидазо[4,5-с]пиридин-2-тиол (1,51 г, 10,0 ммоль) суспендируют в 80 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона. Затем добавляют 0,72 г (15,0 ммоль) гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Затем добавляют 5-нитро-2фуральдегид (1,41 г, 10,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего выливают на лед и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические экстракты объединяют и фильтруют. Фильтрат промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 70 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: дихлорметан/ацетонитрил/метанол от 75/20/5 до 90/0/10 об./об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растирают в диэтиловом эфире, фильтруют и сушат при пониженном давлении. Получают 270 мг 5-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в виде кристаллического желтого порошка. ЖХМС: т/ζ 246: [М+Н]+ (основной пик); т/ζ 244: [М-Н]- (основной пик).
3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-тиол может быть получен в соответствии с патентом АО 2004/052288.
Стадия 2. Этиловый эфир 9-[5-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ]хинолин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 154,2 мг (1,0 ммоль) 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола и 245,3 мг (1,0 ммоль) 5-(3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (полученного на стадии 1) в 10 мл нбутанола в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют 1,3-циклогександион (112,1 мг, 1,0 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в этаноле, фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. Твердое вещество очищают хроматографией на предварительно наполненном 70 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: дихлорметан/метанол от 100/0 до 80/20 об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 178 мг этилового эфира 9-[5-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ]хинолин-3-карбоновой кисло
- 48 016815 ты в виде бежевого порошка. ЖХМС: т/ζ 476: [М+Н]+ (основной пик). Элементный анализ. Вычислено для С24Н21Ы5О48: С, 60,62; Н, 4,45; Ν, 14,73; О, 13,46; 8, 6,74. Найдено: С, 59,41; Н, 4,47; Ν, 14,33; 8, 6,41; Н2О, 2,11%
3-Амино-2-этоксикарбонилпиррол может быть получен в соответствии с примером 110.
Пример 118. Этиловый эфир 9-[2-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)тиазол-5-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. 2-(1Н-Бензимидазол-2-илсульфанил)тиазол-5-карбальдегид.
1,3-Дигидробензимидазол-2-тион (1,0 г, 6,66 ммоль) суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона. Затем добавляют 479 мг (9,99 ммоль) гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Затем добавляют 2-хлор-1,3-тиазол-5карбальдегид (983 мг, 6,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего фильтруют. Твердое вещество промывают тетрагидрофураном и сушат при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют дважды этилацетатом и один раз дихлорметаном. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 1,23 г 2-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)тиазол-5карбальдегида в виде бледно-желтого порошка, т.пл.: 188°С.
Стадия 2. Этиловый эфир 9-[2-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)тиазол-5-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 308,3 мг (2,0 ммоль) 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола и 522,7 мг (2,0 ммоль) 2-(1Нбензимидазол-2-илсульфанил)тиазол-5-карбальдегида (полученного на стадии 1) в 10 мл н-бутанола в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляют 1,3циклогександион (224,3 мг, 2,0 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 70 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: этилацетат; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растирают в этаноле, фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат при пониженном давлении. Получают 313 мг этилового эфира 9-[2-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)тиазол-5-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде желтого порошка, т.пл.: 194°С. ЖХМС: т/ζ 492: [М+Н]+ (основной пик); т/ζ 490: [М-Н]- (основной пик).
3-Амино-2-этоксикарбонилпиррол может быть получен в соответствии с примером 110.
Пример 119. Этиловый эфир (+)-9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир (-)-9-[5-(1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3карбоновой кислоты
Этиловый эфир 9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты (304 мг) разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка: Р1гк1е ^йе1к 01 88 10 мкм, 730 г 360x60 мм; элюирующий растворитель: нгептан/этанол 70/30 об./об. + 0,1% диизопропилэтиламин; скорость: 90-125 мл/мин; детектирование=254 нм). Получали 118 мг этилового эфира (+)-9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде желтого порошка. ЖХМС: т/ζ 475: [М+Н]+ (основной пик); т/ζ 473: [М-Н]-(основной пик). Энантиомерная чистота (хиральная колонка ВЭЖХ: Р1гк1е ШКе1к 01 88 10 мкм, 250x4,6 мм; элюирующий растворитель: нгептан/этанол 70/30 об./об. + 0,1% диизопропилэтиламин; скорость: 1 мл/мин; детектирование=254 нм):
- 49 016815 > 99%. αο=+192,8° +/-2,7 (с=1,822 мг/ 0,5 мл СН3ОН). Получали 110 мг этилового эфира (-)-9-[5-(1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде желтого порошка. ЖХМС: т/ζ 475: [М+Н]+ (основной пик); т/ζ 473: [М-Н]-(основной пик). Энантиомерная чистота: > 98%. αο=-160,1° +/-2,1, (с=2,590 мг/ 0,5 мл СН3ОН).
Пример 120. Этиловый эфир (+)-9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир (-)-9-[5-(1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3карбоновой кислоты
4-[5-(1Н-Бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-1,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-
5-он (162 мг) разделяли на энантиомеры с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка: Р1гк1е Аке1к 01 88 10 мкм, 730 г 350x60 мм; элюирующий растворитель: н-гептан/2-пропанол/метанол 50/40/10 об./об./об + 0,1% триэтиламина; скорость: 90-125 мл/мин; детектирование=254 нм). Получали 69 мг этилового эфира (+)-9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Нпирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде кристаллического бледно-желтого порошка. Массспектр (электронный удар) т/ζ 403: [М]+, т/ζ 187: [М]+-СПН^2О8 (основной пик), т/ζ 159: 187- СО. Энантиомерная чистота (хиральная колонка ВЭЖХ: Р1гк1е Аке1к 01 88 10 мкм, 250x4,6 мм; элюирующий растворитель: н-гептан/2-пропанол/метанол 50/40/10 об./об./об. + 0,1% триэтиламин; скорость: 1 мл/мин; детектирование=254 нм): > 99%. αο=+215,5° +/- 2,9 (с=1,991 мг/ 0,5 мл СН3ОН). Получали 84 мг этилового эфира (-)-9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Нпирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде кристаллического бледно-желтого порошка. Массспектр (электронный удар) т/ζ 403: [М]+ т/ζ 254; [М]+ -С7НХ28 (основной пик); т/ζ 187: 254- С4Н2О. Энантиомерная чистота: >98%. αο=-204,7° +/- 2,7 (с=2,190 мг/0,5 мл СН3ОН).
Пример 121. Этиловый эфир 9-[5-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
Стадия 1. 6,7-Дифтор-1Н-бензимидазол-2-тиол.
К раствору 1,2-диамино-3,4-дифторбензола (996 мг, 6,9 ммоль) в 20 мл этанола в пробирке для микроволновой печи объемом 25 мл добавляют 2,0 мл (33,3 ммоль) сероуглерода. Пробирку закрывают и реакционную смесь нагревают при микроволновом облучении при 120°С дважды в течение 20 мин, после чего добавляют 1,0 мл (16,6 ммоль) сероуглерода и продолжают нагревание при микроволновом облучении в течение 20 мин. Добавляют 2,0 мл (33,3 ммоль) сероуглерода и продолжают нагревание при микроволновом облучении в течение 30 мин при 150°С. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растирают в диизопропиловом эфире, фильтруют и промывают один раз диизопропиловым эфиром. Твердое вещество сушат при пониженном давлении. Получают 0,35 г 6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-тиола в виде розовато-лилового твердого вещества. ЖХМС-^Л^-Е^8^: 185(-): [М-Н]-; 186(+): [М+Н]+.
Стадия 2. 5-(6,7-Дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид.
6,7-Дифтор-1Н-бензимидазол-2-тиол (0,34 г, 1,81 ммоль) суспендируют в 20 мл тетрагидрофурана (ТГФ) в атмосфере аргона. Затем добавляют 130 мг (2,71 ммоль) гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Затем добавляют 5-нитро-2фуральдегид (0,25 г, 1,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего выливают на лед и экстрагируют дважды этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 70 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: дихлорметан/ТГФ от 100/0 до
- 50 016815
80/20 об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 30 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: дихлорметан/метанол от 100/0 до 95/5 об./об.; скорость: 20 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 0,28 г 5-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в виде бледно-желтой застывшей пены. ЖХМС-1)А1)-ЕЕ81): 281(+): [М+Н]+.
Стадия 3. Этиловый эфир 9-[5-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 148,5 мг (0,96 ммоль) 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола и 269,9 мг (0,96 ммоль) 5-(6,7дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (полученного на стадии 2) в 10 мл нбутанола в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляют 1,3-циклогександион (108,0 мг, 0,96 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в этанол, охлаждают до 0°С, растирают, фильтруют и промывают 2 раза этанолом. Получают 127 мг этилового эфира 9-[5-(6,7-дифтор-1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде светло-желтого кристалличесого порошка, т.пл.: 144-148°С. ЖХМС-ΌΑϋ- ЕЕ8Э: 509(-): [М-Н]-; 511(+): [М+Н]+.
3-Амино-2-этоксикарбонилпиррол может быть получен в соответствии с примером 110.
Пример 122. Этиловый эфир 8-оксо-9-[5-(4,5,6-трифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
ΗΝ
Стадия 1. 4,5,6-Трифтор-1,3-дигидробензимидазол-2-тион.
К раствору 1,2-диамино-3,4,5-трифторбензола (2,5 г, 15,4 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 2,3 мл (38,6 ммоль) сероуглерода. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего добавляют 2,3 мл (38,6 ммоль) сероуглерода и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавляют сероуглерод 2,3 мл (38,6 ммоль) и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч, после чего добавляют 2,3 мл (38,6 ммоль) сероуглерода и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: смесь циклогексан/этилацетат 90/10 об./об.; скорость: 35 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 90 г силикагеля 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: смесь дихлорметан/метанол 100/0, затем 98/2 об./об.; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 0,72 г 4,5,6-трифтор-1,3-дигидробензимидазол-2-тиона в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХМС-ЭАП-ЕЬЗВ: 203(-): [М-Н]-; 205(+): [М+Н]+.
Стадия 2. 5-(4,5,6-Трифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид.
4,5,6-Трифтор-1,3-дигидробензимидазол-2-тион (0,72 г, 3,52 ммоль) суспендируют в 40 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона. Затем добавляют 0,3 г (7,1 ммоль) гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до прекращения выделения газа. Затем добавляют 5-нитро-2фуральдегид (0,5 г, 3,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 88 ч, после чего ее выливают в 40 мл смеси лед-вода и экстрагируют 3 раза по 60 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают 150 мл насыщенного раствора соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют 50 мл воды и 100 мл дихлорметана. Водную фазу экстрагируют дважды по 100 мл дихлорметана. Органические экстракты объединяют, промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на предварительно наполненном 30 г силикателя 15-40-мкм картридже (элюирующий растворитель: смесь дихлорметан/метанол от 100/0 до 98/2 об./об.; скорость: 30 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток помещают в диэтиловый эфир и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 0,28 г 5-(4,5,6-трифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2
- 51 016815 карбальдегид в виде бледно-желтой застывшей пены, т.пл.: 152°С.
Стадия 3. Этиловый эфир 8-оксо-9-[5-(4,5,6-трифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 190 мг (1,23 ммоль) 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола и 367 мг (1,23 ммоль) 5-(4,5,6трифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (полученного на стадии 2) в 6,5 мл нбутанола в атмосфере аргона перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют 1,3-циклогександион (138 мг, 1,23 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток помещают в 5 мл этанола, охлаждают до 0°С и растирают. Твердое вещество отфильтровывают, промывают 1 мл этанола и 3 раза по 5 мл диизопропилового эфира и сушат при пониженном давлении. Получают 144 мг этилового эфира 8-оксо-9-[5-(4,5,6-трифтор1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде желтого кристаллического порошка, т.пл.: 186°С. ЖХМС-ПЛП-ЕЕ8П: 521(-): [МН]-; 529(+): [М+Н]+.
3-Амино-2-этоксикарбонилпиррол может быть получен в соответствии с примером 110.
Пример 123. Гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
ОН
Получение трет-бутилдиметилсилил-Вос-защищенного промежуточного соединения.
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,165 г, 107 ммоль), 5-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил]фуран-2-карбальдегида (описанного в примере 89), 0,400 г, 1,068 ммоль) и №Вос-3,5-дикетопиперидин (0,228 г, 1,07 ммоль) в 4 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (50 г), элюируя последовательно смесью циклогексан/этилацетат (9/1, об./об.) и циклогексан/этилацетат (7/3, об./об.), получая 500 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-{5-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1Н-бензимидазол-2илсульфанил]фуран-2-ил}-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества. Выход=66%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=5,03 мин, ш//=706,9 (режим положительных ионов).
Получение Вос-защищенного промежуточного соединения.
Этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-{5-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1Н-бензимидазол-2илсульфанил]фуран-2-ил}-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (0,5 г, 0,71 ммоль) обрабатывают фторидом тетра-№бутиламмония (0,185 г, 0,71 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметана и метанола (9/1, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают ацетонитрилом (30 мл), пентаном (30 мл) и сушат в вакууме, получая 270 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Выход=64%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,34 мин, ш//=592,31 (режим положительных ионов).
Раствор этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (0,27 г, 0,46 ммоль) в диоксане (20 мл) объединяют с 4н. НС1 в диоксане (1,7 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Образовавшееся нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают диоксаном (50 мл), пентаном (20 мл), диизопропиловым эфиром (20 мл) и сушат в вакууме, получая 176 мг гидрохлорида этилового эфира 9-[5-(5-гидрокси-1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде белого порошка. Выход=73%. Аналитическая ЖХ/МС (способ С): ш//=490 (режим отрицательных ионов [М-Н]-), т/492 (режим положительных ионов [М+Н]4).
500 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК ΆνΆ^Ε ΏΚΧ-500, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала ά6-диметилсульфоксида (ДМСО-б6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,72 (уширеннный д, 1=16,0 Гц, 1Н); 3,82 (уширеннный д, 1=16,0 Гц,
1Н); 4,22 (м, 1Н); 4,27 (м, 2Н); 4,45 (уширеннный д, 1=16,0 Гц, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 6,37 (д, 1=3,5 Гц, 1Н);
- 52 016815
6,77 (уширеннный д, 1=9,0 Гц, 1Н); 6,88 (м, 2Н); 6,92 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,38 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 9,40 (с, 1Н); 9,56 (уширеннный м, 1Н); 9,90 (уширеннный с, 1Н); 10,2 (уширеннный м, 1Н); 11,7 (уширеннный с, 1Н).
Пример 124. 9-[5-(1Н-Бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-6,6-диметил-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновая кислота
К раствору 330 мг (0,657 ммоль) этилового эфира 9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-6,6-диметил-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в 10 мл этанола и 1 мл воды добавляли 263 мг гидроксида натрия в круглодонной колбе. Реакционную смесь нагревали при 40°С при перемешивании в течение 8 ч и при 30°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали ее дважды этилацетатом. Органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток растворяли в 1 мл метанола и 14 мл дихлорметана и очищали хроматографией на предварительно наполненном 75 г силикагеля 15-40 мкм картридже (элюирующий растворитель: смесь дихлорметан/метанол от 98/2 до 92/8 об./об. в течение 50 мин; скорость: 40 мл/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 106 мг 9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-6,6-диметил8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты (34% выход). Аналитическая ЖХ/МС, способ В: [М+Н]+=475,5; время удерживания: 3,01 мин; 95%-ная чистота по УФ.
300 МГц 1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ (м.д.): 0,91 (с, 3Н); 0,98 (с, 3Н); 2,05 (д, 1=17,0 Гц, 1Н); 2,16 (д, 1=17,0 Гц, 1Н); 2,50 (д частично не виден, 1=17,0 Гц, 1Н); 2,61 (д, 1=17,0 Гц, 1Н); 5,14 (с, 1Н); 5,97 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,73 (д, 1=3,0 Гц, 1Н); 6,83 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,10-7,20 (м, 2Н); 7,40 (д большой, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,52 (д большой, 1=8,0 Гц, 1Н); 8,32 (с большой, 1Н); 11,3 (с большой, 1Н); 12,25 (уширеннный м, 1Н); 12,3 (с большой, 1 Н).
Пример 125. 9-[5-(1Н-Бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-6,6-диметил-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоксамид
К раствору 60 мг (0,126 ммоль) 9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-6,6-диметил-8оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в 2 мл диметилформамида добавляли последовательно 72 мг (0,189 ммоль) ΗΒΈϋ, 14 мг (0,253 ммоль) хлорида аммония, 74 мг (0,574 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина в круглодонной колбе. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ЖХМС (способ С), получая 8,9 мг 9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-6,6-диметил8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоксамид (выход 12%). Аналитическая ЖХ/МС, способ В: [М+Н]+=474,5; время удерживания: 2,90 мин; 70% УФ (ЭАЭ) чистота.
Пример 126. Этиловый эфир 9-[5-(5-дифторметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
о ς
Получение промежуточного альдегида.
Раствор 1,5 г 5-(дифторметокси)-2-меркапто-1 Н-бензимидазола (6,94 ммоль) в 20 мл безводного тетрагидрофурана добавляют на протяжении 15-минутного промежутка времени к смеси 0,294 г гидрида
- 53 016815 натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 7,35 ммоль) и безводного тетрагидрофурана при 10°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляют по каплям в течение 15 мин раствор 0,979 г 5-нитро-2-фуральдегида в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре и затем выливают в 300 мл воды. Смесь экстрагируют дважды 150 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем растирают с изопропиловым эфиром и сушат в вакууме. Выделяют 1,9 г 5-(6-дифторметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2карбальдегида в виде бежевого порошка. Выход=89%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,38 мин, т0=310,99 (режим положительных ионов).
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,248 г, 1,61 ммоль), 5-(6-дифторметокси-1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,5 г, 1,61 ммоль) и 1,3-циклогександиона (0,181 г 1,61 ммоль) в 5 мл этанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и растворяют в 5 мл этилацетата. Органическую фазу промывают дважды 2 мл воды, сушат над Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (120 г), элюируя смесью дихлорметана и метанола (99/1, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 20 мл ацетонитрила, смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 мин и затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Нерастворимое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме в течение 1 ч при 30°С, получая 203 мг этилового эфира 9-[5-(5-дифторметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде белого порошка. Выход=23%. Аналитическая ЖХ/МС, способ В: т0=541 (режим положительных ионов [М+Н]+), т0=539 (режим отрицательных ионов [М-Н]-).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК ΑVΑNСЕ 1)1^-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,89 (м, 2Н); 2,26 (м, 2Н); 2,59 (м, 1Н); 2,79 (м, 1Н); 4,25 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,14 (с, 1Н); 5,96 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,79 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,81 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,97 (уширеннный д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,15 (т, 1=74,5 Гц, 1Н); 7,25 (уширеннный с 1Н); 7,47 (уширеннный д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,42 (с, 1 Н); 11,4 (уширеннный с, 1Н); 12,55 (уширеннный м, 1Н).
Пример 127. Этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-дифторметокси-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,497 г, 3,22 ммоль), 5-(6-дифторметокси-1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (1 г, 3,22 ммоль, описан в примере 126) и Ν-Вос3,5-дикетопиперидина (0,687 г, 3,22 ммоль) в 10 мл этанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем (120 г), элюируя смесью дихлорметана и метанола (99/1, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяют и дополнительно очищают последовательно методом ЖХ/МС, способ В, на колонке С18 8ипГ1ге (30x100 мм, 5 мкм, Ша1егЭ при градиентном элюировании от 20 до 95% ацетонитрила, содержащего 0,07% трифторуксусной кислоты (об./об.) в воде, содержащей 0,07% трифторуксусной кислоты при скорости потока 30 мл/мин, а затем на колонке с силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95/5, об./об.), получая 250 мг этилового эфира 6трет-бутилокси-9-[5-(5-дифторметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде оранжевого порошка. Выход=12%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=4,20 мин, т0=642,0 (режим положительных ионов).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК ΑVΑNСЕ 1)1^-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,41 (уширеннный м, 9Н); 3,47-4,23 (уширеннный м=частично не виден, 2Н); 4,13 (уширеннный д, 1=17,5 Гц, 1Н); 4,27 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,96 (д, 1=17,5 Гц, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 5,93 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,81 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,86 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,99 (ά, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,16 (т, 1=74,5 Гц, 1Н); 7,27 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 9,20 (уширеннный м, 1Н); 11,5 (уширеннный с, 1Н).
Пример 128. Гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5-дифторметокси-1Н-бензимидазол-2
- 54 016815 илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
В 1,4 мл диоксана растворяют 230 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-дифторметокси-1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин3-карбоновой кислоты (пример 127) и объединяют раствор с 1,434 мл 4н. НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Образовавшееся нерастворимое вещество затем собирают фильтрованием, промывают последовательно 2x2 мл диоксана и 2x2 мл диизопропилового эфира и сушат в вакууме, получая 107 мг гидрохлорида этилового эфира 9-[5-(5-дифторметокси-1Н-бензимидазол2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде коричневого порошка. Выход=55%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=2,90 мин, т/г=541,96 (режим положительных ионов).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК ΑVΑNСΕ ΌΚΧ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,79 (м, 2Н); 4,22 (м, 1Н); 4,28 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,44 (уширеннный д, 1=16,5 Гц, 1Н); 5,22 (с, 1Н); 6,27 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,86 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,89 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,01 (уширеннный д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,16 (т, 1=74,5 Гц, 1Н); 7,29 (уширеннный м, 1Н); 7,50 (уширеннный м, 1Н); 9,39 (с, 1Н); 9,63 (уширеннный м, 1Н); 9,73 (уширеннный м, 1Н); 11,65 (уширеннный с, 1Н); 12,65 (уширеннный м, 1 Н).
Пример 129. Этиловый эфир 9-[5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
о ς
Получение промежуточного альдегида.
5-Хлор-2-меркаптобензимидазол (1,5 г, 8,12 ммоль), растворенный в 10 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,325 г, 8,12 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при 10°С на протяжении 15-минутного промежутка времени. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем 5-нитро-2фуральдегид (1,146 г, 8,12 ммоль), растворенный в 20 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют по каплям на протяжении 15-минутного промежутка времени и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 16 ч. Реакционную смесь затем выливают в 300 мл воды и экстрагируют дважды по 150 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушат над М§804 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (120 г), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (80/20, об./об.), получая 1,9 г 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-карбальдегида. Выход=88%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,40 мин, т/г=278,95/1 С1 (режим положительных ионов).
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,276 г 1,79 ммоль), 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,5 г, 1,79 ммоль) и 1,3-циклогександиона (0,201 г, 1,79 ммоль) в 5 мл этанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем (120 г), элюируя смесью дихлорметана и метанола (99/1, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении и затем очищают препаративной ЖХ/МС, способ В, на колонке ХЬпдде С18 (Ша1егы 30x100 мм), элюируя с использованием градиента от 0 до 50% ацетонитрила в водном 10 мМ растворе формиата аммония, рН 9,0, при скорости потока 30 мл/мин в течение 12 мин. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 2 мл ацетонитрила, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и охлаж
- 55 016815 дают до комнатной температуры. Нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром (2x2 мл) и сушат в вакууме, получая 115 мг этилового эфира 9-[5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде белого порошка. Выход=12%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): тА=509 (режим положительных ионов, [М+Н]+, присутствует 1 С1), тА=507 (режим отрицательных ионов, [М-Н]-, присутствует 1 С1).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК АVАNСЕ 1)1^-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,89 (м, 2Н); 2,25 (м, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 2,79 (м, 1Н); 4,26 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,15 (с, 1Н); 5,98 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,79 (с, 1Н); 6,83 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,16 (дд, 1=2,5 и 8,5 Гц, 1Н); 7,46 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,52 (уширеннный с, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 11,0 (уширеннный м, 1Н); 11,4 (уширеннный с, 1 Н)
Пример 130. Этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ъ]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,553 г 3,59 ммоль), 5-(6-хлор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (1 г, 3,59 ммоль, описан в примере 129) и Ν-Β(Κ'-3,5дикетопиперидина (0,75 г, 3,59 ммоль) в 10 мл этанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем (120 г), элюируя смесью дихлорметана и метанола (99/1, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении и очищают с использованием препаративной ЖХ/МС, способ В, на колонке 8ипГ|ге С18 (\а!егз, 30x100 мм), элюируя при градиенте от 20 до 95% ацетонитрила, содержащего 0,07% трифторуксусной кислоты, в воде, содержащей 0,07% трифторуксусной кислоты, при скорости потока 30 мл/мин в течение 12 мин. Фракцию, содержащую ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая 230 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9гексагидропирроло[3,4-Ъ]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде светло-оранжевого порошка.
Выход=11%. ЖХ/МС (способ В): тА=608 (режим отрицательных ионов, [М-Н]-, 1 С1), тА=610 (режим положительных ионов, [М+Н]+, 1 С1).
400 МГц 1Η ЯМР на спектрометре ВКИКЕК АVАNСЕ ^КX-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,41 (уширеннный м, 9Н); 3,21-4,23 (уширеннный м частично не виден, 2Н); 4,13 (уширеннный д, 1=17,5 Гц, 1Н); 4,28 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,96 (д, 1=17,5 Гц, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 5,95 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,81 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,87 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,17 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 7,47 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,52 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,18 (уширеннный м, 1Н); 11,5 (уширеннный с, 1Н).
Пример 131. Гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ъ][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты
210 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ъ]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (пример 130) растворяют в 1,4 мл диоксана и объединяют с 1,415 мл 4н. Ж1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Образовавшееся нерастворимое вещество затем собирают фильтрованием, промывают 2x1 мл диоксана и 2x1 мл диизопропилового эфира. Остаток затем очищают на колонке с силикагелем (12 г), элюируя смесью дихлорметана и метанола (95/5, об./об.). Фракцию, содержащую ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая 135 мг гидрохлорида этилового эфира 9-[5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо- 56 016815
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде оранжевого порошка. Выход=77%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): т//=508 (режим отрицательных ионов, [М-Н]-, присутствует 1 С1), т//=510 (режим положительных ионов, [М+Н]+).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК АVАNСЕ ИКХ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала б6-диметилсульфоксида (ДМСО-б6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,67-3,86 (м, 2Н); 4,22 (м, 1Н); 4,28 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,45 (д, 1=16,5 Гц, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 6,39 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,86 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,89 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,19 (уширеннный д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,49 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,56 (уширеннный с, 1Н); 9,36 (с, 1Н); 10,05 (уширеннный м, 1Н); 10,35 (уширеннный м, 1Н); 11,65 (уширеннный с, 1Н).
Пример 132. Этиловый эфир 8-оксо-9-[5-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран2-ил]-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
Получение промежуточного 2-меркаптобензимидазола.
4-Трифторметилбензол-1,2-диамин (0,5 г, 2,84 ммоль) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (0,84 г, 4,73 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 10 мл этилацетата и промывают водой (2x3 мл). Органическую фазу сушат над Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем очищают на колонке с силикагелем (32 г), элюируя дихлорметаном. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая 400 мг 2-меркапто-6трифторметил-1Н-бензимидазола. Выход=65%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,14 мин, т//=218,98 (режим положительных ионов).
Получение промежуточного альдегида.
2-Меркапто-6-трифторметил-1Н-бензимидазол (0,65 г, 2,98 ммоль), растворенный в 5 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,095 г, 3,16 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют по каплям на протяжении 15минутного промежутка времени 5-нитро-2-фуральдегид (0,42 г, 2,98 ммоль), растворенный в 5 мл безводного тетрагидрофурана, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 16 ч. Затем добавляют гидрид натрия (67 мг, 2,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают водой (2x10 мл). Органическую фазу сушат над Мд8О4, концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают в диизопропиловом эфире, собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая 720 мг 5-(6-трифторметил1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в виде бежевого порошка. Выход=77%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,73 мин, т//=313,01 (режим положительных ионов).
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррол (0,355 г 2,31 ммоль), 5-(6-трифторметил-1Н-бензимидазол2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,72 г, 2,31 ммоль) и 1,3-циклогександиона (0,259 г, 2,31 ммоль) в 5 мл этанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Образовавшееся нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем (120 г), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (7/3, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении и очищают с помощью препаративной ЖХ/МС, способ В, на колонке ХВпбде С18 (Ша1егз, 30x100 мм), элюируя с использованием градиента от 0 до 50% ацетонитрила в течение 12 мин в 10-мМ водном растворе формиата аммония, рН 9,0, при скорости потока 30 мл/мин, получая 56 мг этилового эфира 8-оксо-9-[5(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход=4%.
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК АVАNСЕ ИКХ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала б6-диметилсульфоксида (ДМСО-б6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,89 (м, 2Н); 2,24 (м, 2Н); 2,57 (м, 1Н); 2,79 (м, 1Н); 4,25 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,16 (с, 1Н); 6,00 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,79 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,86 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,45 (уширеннный д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,64 (уширеннный д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,81 (уширеннный с, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 11,4 (уширеннный с, 1Н); 12,8 (уширеннный м, 1Н).
Пример 133. Этиловый эфир 9-[5-(5-хлор-6-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8- 57 016815 оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
о
Получение промежуточного 2-меркаптобензимидазола.
Смесь 4-хлор-5-метилбензол-1,2-диамина (1 г, 6,38 ммоль) и ди-2-пиридилтионокарбоната (2,46 г, 10,6 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата и промывают 2x30 мл воды. Органическую фазу сушат над М§804, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в диизопропиловом эфире и пентане и, наконец, сушат в вакууме, получая 1,05 г 2-меркапто-5-хлор-6-метил-1 Нбензимидазола в виде желтого порошка. Выход=83%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,10 мин, т^=198,97 (режим положительных ионов).
Получение промежуточного альдегида.
Смесь гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,338 г, 8,46 ммоль) и 2-меркапто-5хлор-6-метил-1Н-бензимидазола (1,05 г, 5,29 ммоль) в 35 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют по каплям на протяжении 15-минутного промежутка времени 5-нитро-2-фуральдегид (0,746 г, 5,29 ммоль) в 7 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и растворяют в 100 мл этилацетата и промывают водой (2x30 мл). Органическую фазу сушат над М§804 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в диизопропиловом эфире и пентане и сушат в вакууме, получая 854 мг 5-(5-хлор-6-метил-1 Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2карбальдегида. Выход=55%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,64 мин, т^=272,97 (1 С1, режим положительных ионов).
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,204 г, 1,32 ммоль), 5-(5-хлор-6-метил-1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,388 г, 1,32 ммоль) и 1,3-циклогександиона (0,149 г, 1,32 ммоль) в 10 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем (34 г), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (7/3, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении, остаток суспендируют в 5 мл ацетонитрила и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая 76 мг этилового эфира 9-[5-(5-хлор-6-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход=11%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): т^=523 (режим положительных ионов, [М+Н]+, 1 С1), ηι/ζ=521 (режим отрицательных ионов, [М-Н]-, присутствует 1 С1).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК АУАКСЕ ΏΚΧ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала 06-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,89 (м, 2Н); 2,26 (м, 2Н); 2,39 (с, 3Н); 2,58 (м, 1Н); 2,79 (м, 1Н); 4,26 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,14 (с, 1Н); 5,97 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,78 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,82 (уширениный д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,42 (уширеиииый с, 1Н); 7,52 (уширеиииый с, 1н); 8,42 (с, 1Н); 11,4 (уширеиииый с, 1Н); 12,5 (уширеннный м, 1 Н).
Пример 134. Этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-хлор-6-метил-1Н-беизимидазол-2нлсульфаинл)фураи-2-нл]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагндропнрроло[3,4-Ь]-1,7-иафтнрндни-3-карбоиовой кислоты
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,21 г, 1,36 ммоль), 5-(5-хлор-6-метил-1 Н-бензимидазол2-нлсульфаинл)фураи-2-карбальдегнда (0,400 г, 1,36 ммоль, описан в примере 133) и Ν-Βοο-3,5дикетопиперидина (0,291 г, 1,36 ммоль) в 10 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (34 г), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (7/3, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении. Твердое вещество затем промывают диизопропиловым эфиром и пентаном и сушат в вакууме, получая 338 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-хлор-6-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8
- 58 016815 оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Выход=40%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): ηι/ζ=624 (режим положительных ионов [М+Н]+, присутствует 1 С1), ηι/ζ=622 (режим отрицательных ионов [М-Н]-, присутствует 1 С1).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК АVАNСΕ ΏΚΧ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала б6-диметилсульфоксида (ДМСО-б6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,41 (уширеннный с, 9Н); 2,38 (с, 3Н); 3,76 (уширеннный м, 1Н); 4,13 (уширеннный м, 2Н); 4,27 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,96 (д, 1=18,0 Гц, 1Н); 5,19 (с, 1Н); 5,93 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,81 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,84 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,40 (уширеннный с, 1Н); 7,50 (уширеннный с, 1Н); 9,19 (уширеннный м, 1Н); 11,5 (уширеннный с, 1Н); 12,5 (уширеннный м, 1Н).
Пример 135. Гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5-хлор-6-метил-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
328 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-хлор-6-метил-1 Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (пример 134) растворяют в 10 мл диоксана и объединяют с 2,16 мл 4н. НС1 в диоксане. Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают диоксаном (10 мл), диизопропиловым эфиром (10 мл) и пентаном (10 мл) и сушат в вакууме, получая 290 мг гидрохлорида этилового эфира 9-[5-(5-хлор-6-метил-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Выход=98%. Аналитическая ЖХ/МС: ηι/ζ=524 (режим положительных ионов [М+Н]+, присутствует 1 С1), ηι/ζ=522 (режим отрицательных ионов [М-Н]-, присутствует 1 С1).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК АVАNСΕ ИКХ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала б6-диметилсульфоксида (ДМСО-б6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 2,39 (с, 3Н); 3,50-3,85 (м частично не виден, 2Н); 4,22 (м, 1Н); 4,28 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,47 (уширеннный д, 1=16,5 Гц, 1Н); 5,21 (с, 1Н); 6,32 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,86 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,89 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,44 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 9,38 (с, 1Н); 9,80 (уширеннный м, 1Н); 9,98 (уширеннный м, 1 Н); 11,65 (уширеннный с, 1 Н).
Пример 136. Этиловый эфир 9-[5-(5-хлор-7-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
о
Получение промежуточного 2-меркаптобензимидазола.
Смесь 5-хлор-3-метилбензол-1,2-диамина (1 г, 6,38 ммоль) и ди-2-пиридилтионокарбоната (2,37 г, 10,2 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Образовавшееся нерастворимое вещество затем собирают фильтрованием и сушат на фильтре, получая 945 мг 2-меркапто-5-хлор-7-метил-1Н-бензимидазола. Выход=75%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,10 мин, т^=198,93 (1 С1, режим положительных ионов).
Получение промежуточного альдегида.
Смесь гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,304 г, 7,61 ммоль) и 2-меркапто-5хлор-7-метил-1Н-бензимидазола (0,945 г, 4,76 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют по каплям на протяжении 15-минутного промежутка времени 5-нитро-2-фуральдегид (0,671 г, 4,56 ммоль) в 7 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают водой (2x30 мл). Органическую фазу сушат над Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в диизопропиловом эфире и пентане и сушат в вакууме, получая 911 мг 5-(5-хлор-7-метил-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-карбальдегида. Выход=65%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания: 3,67 мин, т^=292,98 (1 С1, режим положительных ионов).
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,158 г, 1,02 ммоль), 5-(5-хлор-7-метил-1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,30 г, 1,02 ммоль) и 1,3-циклогександиона (0,115
- 59 016815 г, 1,02 ммоль) в 5 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (34 г), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (7/3, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают в диизопропиловом эфире и пентане. Полученное твердое вещество затем суспендируют в 5 мл ацетонитрила, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Нерастворимое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая 100 мг этилового эфира 9-[5-(5-хлор-7-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход=20%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): т//=523 (режим положительных ионов [М+Н]+, присутствует 1 С1), т//=521 (режим отрицательных ионов [М-Н]-, присутствует 1 С1).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК ЛУЛЖЕ ИКХ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала б6-диметилсульфоксида (ДМСО-б6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,89 (м, 2Н); 2,25 (м, 2Н); 2,44 (с, 3Н); 2,59 (м, 1Н); 2,79 (м, 1Н); 4,25 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,14 (с, 1Н); 5,96 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,77 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,79 (уширеннный д, 1=2,5 Гц, 1Н); 6,99 (уширеннный с, 1Н); 7,31 (уширеннный м, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 11,4 (уширеннный с, 1Н); 12,6 (уширеннный м, 1 Н).
Пример 137. Этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-хлор-7-метил-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,211 г, 1,37 ммоль), 5-(5-хлор-7-метил-1Нбензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,40 г, 1,37 ммоль, описан в примере 136) и ΝВос-3,5-дикетопиперидина (0,291 г, 1,37 ммоль) в 10 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (34 г), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (7/3, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают в диизопропиловом эфире и пентане. Получают 306 мг этилового эфира 6-третбутилокси-9-[5-(5-хлор-7-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Выход=36%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): т//=624 (режим положительных ионов [М+Н]+, присутствует 1 С1), т//=622 (режим отрицательных ионов [М-Н]-, присутствует 1 С1).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК ΑVΑNСЕ ИКХ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала б6-диметилсульфоксида (ДМСО-б6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,41 (уширеннный с, 9Н); 2,43 (с, 3Н); 3,75 (уширеннный м, 1Н); 4,14 (уширеннный м, 2Н); 4,28 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,96 (д, 1=17,5 Гц, 1Н); 5,19 (с, 1Н); 5,92 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,79 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,82 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,98 (уширеннный с, 1Н); 7,30 (уширеннный м, 1Н); 9,19 (уширеннный м, 1 Н); 11,5 (уширеннный с, 1 Н); 12,6 (уширеннный м, 1 Н).
Пример 138. Гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5-хлор-7-метил-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
290 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-хлор-7-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (пример 137) растворяют в 10 мл диоксана и объединяют с 1,912 мл 4н. НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Образовавшееся нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают диоксаном (10 мл), диизопропиловым эфиром (10 мл) и пентаном (10 мл) и сушат в вакууме, получая 268 мг гидрохлорида этилового эфира 9-[5-(5-хлор-7-метил-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой
- 60 016815 кислоты. Выход=93%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): т/г=524 (режим положительных ионов [М+Н]+, присутствует 1 С1), тА=522 (режим отрицательных ионов [М-Н]-, присутствует 1 С1).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ΒΚϋΚΕΚ АVАNСЕ 1)1^-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 2,44 (с, 3Н); 3,50-3,90 (м частично не виден, 2Н); 4,23 (м, 1Н); 4,28 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,45 (уширеннный д, 1=16,5 Гц, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 6,31 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,84 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,87 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,03 (уширеннный с, 1Н); 7,35 (уширеннный с, 1Н); 9,38 (с, 1Н); 9,80 (уширеннный м, 1Н); 9,96 (уширеннный м, 1Н); 11,65 (уширеннный с, 1Н).
Пример 139. Этиловый эфир 9-[5-(2,2-дифтор-5Н[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-д]имидазол-6илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
О
Получение промежуточного 2-меркаптобензимидазола.
Смесь 5,6-диамино-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксола (1 г, 5,31 ммоль) и ди-2-пиридилтионокарбоната (2,05 г, 8,82 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь затем разбавляют 100 мл этилацетата и промывают водой (2x30 мл). Органическую фазу затем сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в диизопропиловом эфире и пентане и сушат в вакууме, получая 763 мг 2,2-дифтор-5,7-дигидро- [1.3] диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-д]имидазол-6-тиона в виде черного порошка. Выход=62%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,10 мин, т/г=230,97 (режим положительных ионов).
Получение промежуточного альдегида.
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,212 г, 5,3 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют по каплям на протяжении 15-минутного промежутка времени к раствору 2,2-дифтор-5,7дигидро-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-д]имидазол-6-тиона (0,763 г, 3,31 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют по каплям на протяжении 15-минутного промежутка времени 5-нитро-2-фуральдегид (0,468 г, 3,31 ммоль) в 7 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают водой (2x30 мл). Органическую фазу сушат над М§8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (120 г), элюируя смесью дихлорметана и метанола (92/5, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают в диизопропиловом эфире и пентане и сушат в вакууме, получая 5-(2,2-дифтор-5Н- [1.3] диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-д]имидазол-6-илсульфанил)фуран-2-карбальдегид в виде коричневого порошка. Выход=56%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,66 мин, т/г=324,97 (режим положительных ионов).
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,095 г, 0,62 ммоль), 5-(2,2-дифтор-5Н- [1.3] диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-д]имидазол-6-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,20 г, 0,62 ммоль) и 1,3-циклогександиона (0,069 г, 0,62 ммоль) в 10 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (34 г), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (7/3, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 2 мл ацетонитрила, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Нерастворимое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая 19 мг этилового эфира 9-[5-(2,2-дифтор5Н[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-д]имидазол-6-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты. Выход=6%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): тА=555 (режим положительных ионов [М+Н]+), тА=553 (режим отрицательных ионов [М-Н]-).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ΒΚϋΚΕΚ АVАNСΕ ^ΚX-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,91 (м, 2Н); 2,26 (м, 2Н); 2,60 (м частично не виден, 1Н); 2,81 (м, 1Н); 4,26 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,13 (с, 1Н); 5,94 (уширеннный с, 1Н); 6,79 (уширеннный м, 2Н); 7,48 (уширеннный м, 2Н); 8,41 (уширеннный с, 1Н); 11,4 (уширеннный с, 1Н); 12,8 (уширеннный м, 1Н).
Пример 140. Этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-д]имидазол-6-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4Ь]-1,7-нафтиридин-3карбоновой кислоты
- 61 016815
Смесь
-(2,2-дифтор-5Н- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й]имидазол-6-илилсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,30 г, 0,92 ммоль, описан в примере 139) и ^Вос-3,5-дикетопиперидина (0,197 г, 0,92 ммоль) в 10 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем (34 г), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (7/3, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в диизопропиловом эфире и пентане и сушат в вакууме, получая 185 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2й]имидазол-6-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3карбоновой кислоты. Выход=31%. Аналитическая ЖХ/МС: ш//=656 (режим положительных ионов [М+Н]+), ш//=654 (режим отрицательных ионов [М-Н]-).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКиКЕК ΑVΑNСΕ ΌΕΧ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала й6-диметилсульфоксида (ДМСО-й6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3н); 1,41 (уширеннный с, 9Н); 3,72 (уширеннный м, 1Н); 4,13 (м, 2Н); 4,27 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,95 (д, 1=17,5Гц, 1Н); 5,18 (с, 1Н); 5,91 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,82 (уширеннный с, 2Н); 7,49 (уширеннный с, 2Н); 9,17 (уширеннный м, 1Н); 11,5 (уширеннный с, 1Н); 12,75 (уширеннный м, 1Н).
Пример 141. Гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(2,2-дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2й]имидазол-6-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
В 10 мл диоксана растворяют 170 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(2,2-дифтор-5Н- [1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й]имидазол-6-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (пример 140) и объединяют с 0,94 мл 4н. 11С1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Образовавшееся не растворимое вещество собирают фильтрованием, промывают диоксаном (10 мл), диизопропиловым эфиром (10 мл) и пентаном (10 мл) и сушат в вакууме, получая 150 мг гидрохлорида этилового эфира 9-[5-(2,2дифтор-5Н-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-й]имидазол-6-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Выход=98%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): ш//=554 (режим отрицательных ионов [М-Н]-), ш//=556 (режим положительных ионов [М+Н]+).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКиКЕК ΑVΑNСЕ ΌΕΧ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала й6-диметилсульфоксида (ДМСО-й6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,65-3,90 (м частично не виден, 2Н); 4,23 (м, 1Н); 4,29 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,45 (уширеннный д, 1=17,0 Гц, 1Н); 5,19 (с, 1Н); 6,31 (уширеннный с, 1Н); 6,86 (м, 2Н); 7,54 (с, 2Н); 9,36 (с, 1Н); 9,84 (уширеннный м, 1Н); 10,05 (уширеннный м, 1Н); 11,65 (уширеннный с, 1Н).
Пример 142. Этиловый эфир 9-[5-(4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты р
о ς
Получение промежуточного 2-меркаптобензимидазола.
Смесь 1,2-диамино-3,5-дифторбензола (1 г, 6,94 ммоль) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (2,05 г, 11,52 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реак
- 62 016815 ционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают водой (2x30 мл). Органическую фазу затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 763 мг 2-меркапто-4,6-дифторбензимидазола. Выход=61%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=2,49 мин, ηι/ζ.186,95 (режим положительных ионов).
Получение промежуточного альдегида.
2-Меркапто-4,6-дифторбензимидазол (16 г, 86 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют по каплям к смеси гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 5,5 г, 86 ммоль) и тетрагидрофурана (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляют по каплям на протяжении 15-минутного промежутка времени 5-нитро-2-фуральдегид (12,1 г, 86 ммоль) в 50 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляют воду (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном объеме этилацетата и раствор фильтруют через слой силикагеля (50 мл). Слой силикагеля промывают этилацетатом (1 л) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (300 г), элюируя последовательно смесью циклогексан/этилацетат (9/1 об./об.) и циклогексан/этилацетат (7/3 об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая 6,7 г 5-(4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в виде оранжевого порошка. Выход=28%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,34 мин, т/2=281,0 (режим положительных ионов).
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (3,19 г, 20,7 ммоль), 5-(4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (5,80 г, 20,7 ммоль) и 1,3-циклогександиона (2,32 г, 20,7 ммоль) в 80 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (150 г), элюируя последовательно смесью циклогексан/этилацетат (9/1, об./об.) и циклогексан/этилацетат (7/3, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении. Остаток повторно суспендируют в 100 мл ацетонитрила и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и нерастворимое вещество собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают ацетонитрилом (400 мл), диизопропиловым эфиром (100 мл) и пентаном (100 мл) и сушат в вакууме, получая 3,8 г этилового эфира 9-[5-(4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде белого порошка. Выход=36%. Аналитическая ЖХ/МС, способ В: ηι/ζ509 (режим отрицательных ионов [М-Н]-), ιιι/ζ511 (режим положительных ионов [М+Н]+).
500 МГц 1Η ЯМР на спектрометре ВКиКЕК А\'А\СЕ ΏΕΧ-500, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала ά6-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,89 (м, 2Н); 2,24 (м, 2Н); 2,57 (м, 2Н); 2,79 (м, 1Н); 4,25 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,14 (с, 1Н); 5,98 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,78 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,84 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,02 (уширеннный м, 1Н); 7,13 (уширеннный м, 1Н); 8,45 (с, 1Н); 11,4 (уширеннный с, 1Н); 13,0 (уширеннный м, 1Н).
Пример 143. Гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Получение Вос-защищенного промежуточного соединения.
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,165 г, 1,07 ммоль), 5-(4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (описан в примере 142, 0,30 г, 1,07 ммоль) и К-Вос-3,5дикетопиперидина (0,228 г, 1,07 ммоль) в 5 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (40 г), элюируя последовательно смесью циклогексан/этилацетат (9/1, об./об.) и циклогексан/этилацетат (1/1, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают в диизопропиловом эфире (20 мл) и пентане (20 мл), собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая 300 мг этиловый эфир 6-трет-бутилокси9-[5-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Выход 46%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=4,31 мин, т^=612,21 (режим положительных ионов).
- 63 016815
Раствор 300 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 10 мл диоксана объединяют с 1,8 мл 4н. НС1 в диоксане, и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Образовавшееся нерастворимое вещество отфильтровывают, промывают диоксаном (70 мл), пентаном (50 мл), диизопропиловым эфиром (50 мл) и сушат в вакууме, получая 227 мг гидрохлорида этилового эфира 9-[5-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого порошка. Выход=84%. Аналитическая ЖХ/МС (способ С): ιη/ζ.511 (режим отрицательных ионов [М-Н]-), ιη/ζ.512 (режим положительных ионов [М+Н]+).
500 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКБКЕК АУАКСЕ ΌΗΧ-500, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,72 (уширеннный д, 1=16,0 Гц, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 4,28 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,45 (уширеннный д, 1=16,0 Гц, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 6,40 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,85 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,90 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,06 (дт, 1=2,0 и 11,0 Гц, 1Н); 7,17 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1Н); 9,39 (с, 1Н); 10,1 (уширеннный м, 1Н); 10,4 (уширеннный м, 1Н); 11,65 (д, 1=3,5 Гц, 1Н).
Пример 144. 4-[5-(5,7-Дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-
Смесь 3-аминопиразола (0,089 г, 1,07 ммоль), 5-(4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (описан в пример 142, 0,30 г, 1,07 ммоль) и 1,3-циклогександиона (0,12 г, 1,07 ммоль) в 5 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (40 г), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (2/8, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывают пентаном (25 мл) и диизопропиловым эфиром (25 мл) и сушат в вакууме, получая 323 мг 4-[5-(5,7дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5она в виде белого порошка. Выход=69%. Аналитическая ЖХ/МС (метод С): т/ζ 438 (режим отрицательных ионов [М-Н]-), ιη/ζ 440 (режим положительных ионов [М+Н]+).
500 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКБКЕК АУАКСЕ ΌΗΧ-500, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,88 (м, 2Н); 2,24 (м, 2Н); 2,55 (м частично не виден, 2Н); 5,17 (с, 1Н); 5,97 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,84 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,03 (уширенный т, 1=10,5 Гц, 1Н); 7,12 (уширеннный д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,44 (с, 1н); 9,94 (с, 1 Н); 12,15 (с, 1 Н); 12,95 (уширеннный м, 1 Н).
Пример 145. Гидрохлорид 4-[5-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-
2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло [3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5-она
Получение Вос-защищенного промежуточного соединения.
Смесь 3-аминопиразола (0,089 г, 1,07 ммоль), 5-(4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (описан в примере 142, 0,30 г, 1,07 ммоль) и К-Вос-3,5дикетопиперидина (0,228 г, 1,07 ммоль) в 5 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (40 г), элюируя последовательно смесью циклогексан/этилацетат (9/1, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении, получая 360 мг 7-трет-бутилокси-4-[5-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин. Выход=62%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,82 мин, η/ζ=541,24 (режим положительных ионов).
Раствор 360 мг 7-трет-бутилокси-4-[5-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-5оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридина в 10 мл диоксана объединяют с 2,5 мл 4н.
- 64 016815
НС1 в диоксане и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Образовавшееся нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают диоксаном (100 мл), диизопропиловым эфиром (60 мл), пентаном (60 мл) и сушат в вакууме, получая 320 мг гидрохлорида 4-[5-(5,7дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5-она в виде оранжевого порошка. Количественный выход. Аналитическая ЖХ/МС (способ С): ηι/ζ=439 (режим отрицательных ионов [М-Н]-), ηι/ζ=441 (режим положительных ионов [М+Н]+).
500 МГц 2Н ЯМР на спектрометре ВКиКЕК АУА^Е ΏΚΧ-500, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала 06-диметилсульфоксида (ДМСО-б6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 3,50-4,00 (м частично не виден, 2Н); 4,12 (уширеннный д, 1=16,5 Гц, 1Н); 4,22 (м, 1Н); 5,25 (с, 1Н); 6,36 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,90 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,06 (дт, 1=2,0 и 11,0 Гц, 1Н); 7,15 (дд, 1=2,0 и 9,0 Гц, 1 Н); 7,55 (с, 1Н); 9,97 (уширеннный м, 1 Н); 10,15 (уширеннный м, 1Н); 10,7 (уширеннный с, 1 Н); 12,4 (уширеннный м, 1 Н).
Пример 146. Этиловый эфир 9-[5-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
о
Получение промежуточного 2-меркаптобензимидазола.
ди-2-Пиридилтионокарбонат (2,31 г, 9,96 ммоль) добавляют порциями к раствору 1,2-диамино-4хлор-5-фторбензола (1 г, 6,22 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают водой (2x30 мл). Органическую фазу затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,2 г 2-меркапто-5-хлор-6фторбензимидазол в виде желтого порошка. Выход=95%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=2,90 мин, т^=202,95 (1 С1, режим положительных ионов).
Получение промежуточного альдегида.
Раствор 2-меркапто-5-хлор-6-фторбензимидазола (1,2 г, 5,92 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям к смеси гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,379 г, 9,47 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют по каплям на протяжении 15-минутного промежутка времени раствор 5-нитро-2-фуральдегида (0,836 г, 5,92 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают водой (2x30 мл). Органическую фазу сушат над Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (120 г), элюируя смесью дихлорметана и метанола (98/2, об./об.), получая 370 мг 5-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в виде оранжевого порошка. Выход=21%. Аналитическая 1.6/М8 (способ В): время удерживания=3,58 мин, т^=296,98 (1 С1, режим положительных ионов).
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,192 г, 1,25 ммоль), 5-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,37 г, 1,25 ммоль) и 1,3-циклогександиона (0,14 г, 1,25 ммоль) в 5 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 5 мл ацетонитрила и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром (20 мл), пентаном (20 мл) и сушат в вакууме, получая 363 мг этилового эфира 9-[5-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде белого порошка. Выход=55%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): т^=525 (режим отрицательных ионов, [М-Н]-, присутствует 1 С1), т^=527 (режим положительных ионов, [М+Н]+, присутствует 1 С1).
400 МГц 2Н ЯМР на спектрометре ВКиКЕК АУА^Е ΏΚΧ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала 06-диметилсульфоксида (ДМСО-б6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,91 (м, 2Н); 2,25 (м, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 2,80 (м, 1Н); 4,26 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,14 (с, 1Н); 5,97 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,79 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,83 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,50 (д, 1=9,5 Гц, 1Н); 7,65 (д, 1=7,0 Гц, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 11,4 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 12,75 (уширеннный м, 1Н).
Пример 147. Гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(6-хлор-5-фтор-1 Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
- 65 016815
Получение Вос-защищенного промежуточного соединения.
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,208 г, 1,35 ммоль), 5-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (описанного в примере 146, 0,40 г, 1,35 ммоль) и Ν-Βοο-3,5дикетопиперидина (0,287 г, 1,35 ммоль) в 5 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, остаток суспендируют в 7,5 мл ацетонитрила и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают пентаном (20 мл), диизопропиловым эфиром (20 мл) и сушат в вакууме, получая 376 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Выход=44%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=4,47 мин, т//=628,03 (режим положительных ионов).
Раствор этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (0,376 г, 0,60 ммоль) в диоксане (20 мл) объединяют с 4н. НС1 в диоксане (2,17 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Образовавшееся нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают диоксаном (40 мл), пентаном (40 мл), диизопропиловым эфиром (40 мл) и сушат в вакууме, получая 310 мг гидрохлорида этилового эфира 9-[5-(6- хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде светлокоричневого порошка. Выход=92%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): т/г=528 (режим положительных ионов, [М+Н]+, присутствует 1 С1), т/г=526 (режим отрицательных ионов [М-Н]-, присутствует 1 С1).
500 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКОКЕК ΑVΑNСΕ ΏΚΧ-500, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,73 (м, 1Н); 3,81 (м, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 4,28 (м, 2Н); 4,46 (уширеннный д, 1=17,0 Гц, 1Н); 5,19 (с, 1Н); 6,39 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,86 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,89 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,55 (д, 1=9,5 Гц, 1Н); 7,70 (д, 1=7,0 Гц, 1Н); 9,38 (с, 1Н); 10,05 (уширеннный м, 1Н); 10,35 (уширеннный м, 1Н); 11,7 (д, 1=3,5 Гц, 1Н).
Пример 148. Этиловый эфир 9-[5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
о
Получение промежуточного 2-меркаптобензимидазола.
ди-2-Пиридилтионокарбонат (3,68 г, 15,9 ммоль) добавляют порциями к раствору 4-фтор-ортофенилендиамина (2 г, 15,9 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 200 мл этилацетата и промывают водой (2x60 мл). Органическую фазу затем сушат над М§8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растирают в диизопропиловом эфире и пентане и сушат в вакууме, получая 2,24 г 2-меркапто-5-фторбензимидазола в виде коричневого порошка. Выход=84%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=2,32 мин, т//=168,97 (режим положительных ионов).
Получение промежуточного альдегида.
Раствор 2-меркапто-5-фторбензимидазола (2,24 г, 13,3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям к смеси гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,852 г, 21,3 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют по каплям раствор 5-нитро-2-фуральдегида (1,88 г, 13,3 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) на протяжении 15-минутного промежутка времени и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 200 мл этилацетата и промывают водой (2x60 мл). Органическую фазу сушат над М§8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем (40 г), элюируя дихлорметаном, получая 700 мг 5
- 66 016815 (5-фтор-1Н-бензоимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида в виде оранжевого порошка. Выход=20%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,08 мин, т^=263,05 (режим положительных ионов).
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,235 г, 1,52 ммоль), 5-(5-фтор-1Н-бензоимидазол-2илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,40 г, 1,52 ммоль) и 1,3-циклогександиона (0,171 г, 1,52 ммоль) в 5 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 5 мл ацетонитрила и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром (20 мл), пентаном (20 мл) и сушат в вакууме, получая 377 мг этилового эфира 9-[5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде белого порошка. Выход=50%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): т^=491 (режим отрицательных ионов, [М-Н]-), т^=493 (режим положительных ионов [М+Н]+).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК АУАЖЕ ИКХ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-днметнлсульфокснда (ДМСО-й6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,89 (м, 2Н); 2,26 (м, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 2,80 (м, 1Н); 4,25 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,14 (с, 1Н); 5,96 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,79 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,82 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,00 (дт, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,27 (уширеннный д, 1=9,5 Гц, 1Н); 7,45 (уширеннный м, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 11,4 (уширеннный с, 1 Н); 12,5 (уширеннный м, 1 Н).
Пример 149. Гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2нл]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагндро-2Н-пнрроло[3,4-Ь]-1,7-иафтнрндни-3-карбоиовой кислоты г
Получение промежуточного Вос-защищенного соединения.
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,235 г, 1,52 ммоль), 5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2нлсульфаинл)фураи-2-карбальдегнда (описанного в примере 148, 0,40 г, 1,52 ммоль) и Ν-Βοο-3,5дикетопиперидина (0,325 г, 1,52 ммоль) в 5 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и перемешивают при комнатной температуре дополнительно в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, остаток суспендируют в 7,5 мл ацетонитрила и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают пентаном (20 мл), диизопропиловым эфиром (20 мл) и сушат в вакууме, получая 380 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9гексагндропнрроло[3,4-Ь]-1,7-иафтнрндни-3-карбоиовой кислоты в виде белого порошка. Выход=42%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=4,1 мин, т^=594,03 (режим положительных ионов).
Раствор этилового эфира 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (0,380 г, 0,64 ммоль) в диоксане (20 мл) объединяют с 4н. НС1 в диоксане (2,32 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Образовавшееся нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают диоксаном (40 мл), пентаном (40 мл), диизопропиловым эфиром (40 мл) и сушат в вакууме, получая 323 мг гидрохлорида этилового эфира 9-[5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде оранжево-коричневого порошка. Выход=95%. Аналитическая ЖХ/МС, способ В: т^=492 (режим отрицательных ионов [М-Н]-), т^=494 (режим положительных ионов [М+Н]+).
500 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК АУАЖЕ ИКХ-500, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-диметилсульфоксида (ДМСО-Й6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,69-3,85 (м, 2Н); 4,23 (м, 1Н); 4,29 (м, 2Н); 4,45 (уширеннный д, 1=16,0 Гц, 1Н); 5,20 (с, 1Н); 6,36 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,87 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,89 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,04 (дт, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,32 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1Н); 7,49 (дд, 1=4,5 и 9,0 Гц, 1Н); 9,39 (с, 1Н); 9,96 (уширеннный м, 1Н); 10,2 (уширеннный м, 1Н); 11,7 (д, 1=3,5 Гц, 1Н).
- 67 016815
Пример 150. Этиловый эфир 8-оксо-9-[5-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты
О
Получение промежуточного 2-меркаптобензимидазола.
1,1'-Тиокарбонилдиимидазол (1,13 г, 6,25 ммоль) добавляют порциями к раствору 4(трифторметокси)-орто-фениленедиамина (1 г, 5,2 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают водой (2x30 мл). Органическую фазу затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растирают в диизопропиловом эфире и пентане и сушат в вакууме, получая 1,26 г 2-меркапто-5-трифторметоксибензимидазола в виде желтого порошка. Количественный выход. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,69 мин шА=235,67 (режим положительных ионов).
Получение промежуточного альдегида.
Раствор 2-меркапто-5-трифторметоксибензимидазола (1,26 г, 5,38 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям к смеси гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,344 г, 8,61 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют по каплям раствор 5-нитро-2-фуральдегида (0,76 г, 5,38 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) на протяжении 15-минутного промежутка времени, и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в 10 мл дихлорметана и фильтруют через слой силикагеля (40 мл). Слой силикагеля элюируют 800 мл смеси циклогексан/этилацетат (7/3, об./об.). Органические фильтраты объединяют и концентрируют при пониженном давлении, получая 1,1 г 5-(5-трифторметокси-1Н-бензоимидазол-2-илсульфанил)фуран2-карбальдегида в виде масла. Выход=62%. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=3,77 мин, шА=329,0 (режим положительных ионов).
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,235 г, 1,52 ммоль), 5-(5-трифторметокси-1Нбензоимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (0,50 г, 1,52 ммоль) и 1,3-циклогександиона (0,171 г, 1,52 ммоль) в 5 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем очищают на колонке с силикагелем (40 г), элюируя последовательно смесью циклогексан/этилацетат (7/3, об./об.) и циклогексан/этилацетат (1/1, об./об.). Фракции, содержащие ожидаемый продукт, концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывают ацетонитрилом (100 мл), пентаном (50 мл) и сушат в вакууме, получая 310 мг этилового эфира 8-оксо-9-[5-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты в виде белого порошка. Выход=36%. Аналитическая ЖХ/МС (способ С): ш//=559 (режим положительных ионов [М+Н]+), ш//=557 (режим отрицательных ионов [М-Н]-).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВВиКЕВ АУАЯСЕ ΌΒΧ-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала д6-диметилсульфоксида (ДМСО-д6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,28 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 1,90 (м, 2Н); 2,25 (м, 2Н); 2,58 (м, 1Н); 2,79 (м, 1Н); 4,26 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,15 (с, 1Н); 5,98 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,79 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,82 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,11 (уширеннный д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,44 (уширеннный с, 1Н); 7,52 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,41 (с, 1Н); 11,4 (уширеннный с, 1Н).
Пример 151. Гидрохлорид этилового эфира 8-оксо-9-[5-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Получение промежуточного Вос-защищенного соединения.
Смесь 3-амино-2-этоксикарбонилпиррола (0,148 г, 0,96 ммоль), 5-(5-трифторметокси-1Нбензоимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-карбальдегида (описанного в примере 150, 0,315 г, 0,96 ммоль) и Я-Вос-3,5-дикетопиперидина (0,205 г, 0,9 6 ммоль) в 5 мл 1-бутанола нагревают при температуре кипе
- 68 016815 ния с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке с силикагелем (40 г), элюируя последовательно смесью циклогексан/этилацетат (7/3, об./об.) и циклогексан/этилацетат (1/1, об./об.), получая 650 мг этилового эфира 6-трет-бутилокси-8-оксо-9-[5-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-
2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Количественный выход. Аналитическая ЖХ/МС (способ В): время удерживания=4,53 мин, ιη/ζ=660.00 (режим положительных ионов).
Раствор этилового эфира 6-трет-бутилокси-8-оксо-9-[5-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (0,65, г, 0,98 ммоль) в диоксане (20 мл) объединяют с 4н. НС1 в диоксане (3,57 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Образовавшееся нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промывают диоксаном (100 мл), пентаном (50 мл) и сушат в вакууме, получая 350 мг гидрохлорида этилового эфира 8-оксо-9-[5-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты в виде светло-коричневого порошка. Выход=64%. Аналитическая ЖХ/МС (способ С): ιη/ζ=558 (режим отрицательных ионов [М-Н]-), ιη/ζ=560 (режим положительных ионов [М+Н]+).
400 МГц 1Н ЯМР на спектрометре ВКИКЕК ΑVΑNСЕ 0^-400, химические сдвиги (δ в м.д.) относительно сигнала б6-диметилсульфоксида (ДМСО-б6) в качестве растворителя при 2,50 м.д. при температуре 303 К: 1,29 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,77 (м, 2Н); 4,25 (м частично не виден, 1н.); 4,28 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 4,44 (уширеннный д, 1=16,5 Гц, 1Н); 5,22 (с, 1Н); 6,30 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,87 (д, 1=3,5 Гц, 1Н); 6,91 (уширеннный д, 1=3,5 Гц, 1Н); 7,16 (уширеннный д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,49 (уширеннный с, 1Н); 7,56 (уширеннный д, 1=8,5 Гц, 1Н); 9,39 (с, 1Н); 9,67 (уширеннный м, 1Н); 9,80 (уширеннный м, 1Н); 11,65 (уширеннный с, 1Н).
Продукт по изобретению может быть использован для ингибирования активности киназы Аигога А и/или В ίη νίίτο.
Экспериментальные протоколы биохимических тестов.
Аигога 1 и 2 (соответственно Аигога В и А).
Ингибирующее действие соединений по отношению к киназам Аигога 1 и 2 определяли сцинтилляционным анализом радиоактивности с использованием никелевого хелата.
Активность киназы Аигога измеряют путем фосфорилирования NиМА-гистидинового субстрата радиоактивно меченным АТФ ([33Р] АТФ) с использованием 96-луночных планшетов Е1а5Й, в которых хелат никеля связан с поверхностью микропланшета. Количество 33Р, вошедшего в субстрат NиМА, пропорционально активности Аигога.
Белки.
Продуцирование белков было осуществлено группой продуцирования белков §аηοίϊ-Аνеηί^8.
Аигога-А: рекомбинантный белок полной длины, включая Ν-концевой полигистидиновый хвост, был экспрессирован в Е. сой и очищен до 82%.
Аигога-В: белок полной длины (меченный Н18 по Ν-концу) был соэкспрессирован в клетках 8Е9 вместе с фрагментом С3 белка ШСЕР, слитого с белком С8Т. Комплекс был очищен с использованием Ν-концевого полигистидинового хвоста до 50%-ной гомогенности.
NиМА (белок ядра, который связывается с митотической системой): фрагмент из 424 аминокислот (положения 1687-2101) был экспрессирован в Е. сой, меченный по Ν-концу полигистидиновым хвостом для использования в качестве субстрата для обоих ферментов Аигога.
Протокол.
Использованные Иакй планшеты представляют собой 96-луночные планшеты с хелатом никеля (Регкт Е1тег, тобе1 8МР107).
Продукты, предназначенные для оценки, инкубировали в реакционном объеме 100 мкл на лунку в присутствии 10 нм Аигога-В или Аигога-А, 500 нМ субстрата NиМА в следующем буфере: 50 мМ №С1, 5 мМ МдС12 (Аигога-В) или 10 мМ МдС12 (Аигога-А) и 1 мМ ЭТТ при 37°С.
мкл буфера для инкубирования фермент/субстрат распределяли по лункам планшета с последующим добавлением 10 мкл раствора тестируемого соединения при различных концентрациях. Реакцию начинали, добавляя 1 мкМ АТФ (конечная концентрация), содержащего 0,2 мКи [33Р] АТФ (10 мкл). После инкубирования в течение 30 мин реакцию останавливали путем удаления реакционной смеси и каждую лунку промывали дважды по 300 мкл буфера ТгБ/НО. Измеряли радиоактивность каждой лунки с использованием сцинтилляционного считывающего радиоактивность прибора Раскагб Тор.
Ферментативную активность выражали в импульсах в минуту, полученных в течение 30 мин, после вычитания фонового шума (реакционная среда без фермента). Измерения выражали в процентах ингибирования активности Аигога относительно контроля. Для получения значений КС, соединения по изобретению тестировали при различных концентрациях и строили график ингибирования в процентах как функцию концентрации соединения, значения КС, рассчитывали с использованием программного обеспечения для подгонки кривых ^1111 4.
- 69 016815
Пример № Аигога 2, 1С50 (нМ) Аигога 1, 1С50 (нМ)
1 7448
2 2739
3 37 8
4 5 7 8 9 10 11 12 13 16 17 18 19 15 9873 302 696 1330 6288 1128 599 5082 1085 888 2151 8394 4
20 100 83
22 2323
23 2410
24 291
25 3070
26 1026
27 4922
28 17 5
29 100 36
30 20 5
31 14 4
32 125 50
33 179 32
34 23 5
35 19 5
36 41 11
37 29 7
38 18 7
39 134 38
40 3400
41 29 10
42 508 17
43 9700
45 887 43
50 227
52 1939 145
53 7371
54 6097
55 7198
59 2217 136
60 6500
63 3300
64 4100
- 70 016815
- 71 016815
102 596 45
103 4721 299
104 9 7
105 8 7
106 17 31
107 2941 2578
108 41 8
109 63 17
110 21 8
111 1254 501
112 31 12
113 112 23
114 22 6
115 48 8
116 54 6
117 3092 194
119а(+) 4 3
119Ъ(-) 738 483
120а(+) 24 4
120Ь(-) 578 75
121 10 7
122 22 7
123 813 72
124 20' 15
125 23 11
126 41 13
127 566 93
128 114 17
129 34 10
130 434 37
131 82 10
132 114 14
133 31 5
134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 525 120 18 205 8 124 3902 87 8 26 28 131 41 47 22 12 93 6 19 1663 20 3 7 6 16 6
147 67 9
148 15 11
149 55 11
150 29 19
151 60 14

Claims (17)

1. Соединение, соответствующее общей формуле (I)
- 72 016815
Η где X представляет собой N или СК7, когда X представляет собой Ν, К2 представляет собой фенил, замещенный заместителем, выбранным из 8-К9, Ν11-К9, (С ('))-ΝΙ 1-1<9, (С ('))-ΝΙ 1-С112-1<9, ΝΉ-^Θ)-^ ΝΗ-^^ΓΝΗ-^, (8О2)^Н-К9, или фурил, тиенил или тиазолил, каждый из которых замещен заместителем, выбранным из О-К9, 8-К9, ΝΗ-К^ (С=О)^-К9, (С=О)^Н-СН2-К9, ΝΙ^ί^Θ)-^ Ж-(С=О)-Ж-К9, (8О2)^Н-К9;
когда X представляет собой СК7, К2 представляет собой фенил, фурил, тиенил или тиазолил, каждый из которых замещен заместителем, выбранным из О-К9, 8-К9, ΝΙ1-1К9, (С ('))-ΝΙ 1-К,, (С=О)^Н-СН2К9, ΝΉ^ί^Θ)-^ NΗ-(С=О)-NΗ-К9, (8О2)^-К9;
К9 выбран из фенила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензоксазолила, имидазолила или имидазопиридинила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, выбранным из Н, Р, С1, Вг, ОН, 8Η, СР3, ОСР3, ОСН3, 8СР3, 8СН3, ОСНР2, ОСН2Р, (С1-С6)алкила, О-аллила, фенила и фенила, замещенного галогеном;
Υ, Υ' и Υ:
(ΐ) каждый независимо, представляют собой заместитель, выбранный из СН2, СНК5, СК5К6, С=О, О, 8, ΝΗ и ΝΗ7; или (ΐΐ) вместе представляют заместитель, выбранный из цепных фрагментов -СН2-О-(С=О)-, -(СН2)4- и -(СН2)2-;
К7 представляет собой заместитель, выбранный из К8, -СООК8, СОК8 и СОNΗК8;
каждый из К5 и К6, независимо, представляет собой К8;
К8 представляет собой Н или необязательно замещенный -(С1-С6)алкил, фенил, фурил, бензодиоксолил, пиперидинил, изоксазолил, тиадиазолил, пиридинил или -(С1-С6)алкилморфолинил; где заместители выбраны из атомов галогена, гидроксила и (С1-С6)адкоксидьных радикалов.
2. Соединение по п.1, где Υ представляет собой СН2.
3. Соединение по п.1 или 2, где Υ представляет собой СН2.
4. Соединение по пп.1-3, где Υ' выбирают из СН2, СНСН3, С(СН3)2, СН-фенила, СН-фурила, СН(бензодиоксолила), СН-(замещенного фенила), причем заместители определены в п.1, О, 8, ΝΗ и ΝΗγ.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К2 представляет собой фурил, замещенный 8К9, тиенил, замещенный 8К9, или тиазолил, замещенный 8К9.
6. Соединение по п.5, где К9 представляет собой необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный бензотиазолил, необязательно замещенный бензоксазолил, необязательно замещенный имидазолил или необязательно замещенный имидазопиридинил, где необязательные заместители определены в п.1.
7. Соединение по пп.1-6, где К9 представляет собой необязательно замещенный бензимидазолил или необязательно замещенный имидазолил, где необязательные заместители определены в п.1.
8. Соединение по п.1, где К2 представляет собой замещенный фурил или замещенный тиенил, где заместители определены в п.1.
9. Соединение по любому из пп.1-7, где X представляет собой СК7.
10. Соединение по п.8, где К7 представляет собой -СООК8 или (ΌΝΙ П<8.
11. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из следующей группы:
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-1,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин5- он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7,7-диметил-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7нафтиридин-5-он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-метил-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-фенил-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-6,6-диметил-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(1 Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-изопропил-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло [3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-(4-метоксифенил)-2,4,6,7,8,9-гексагидропира
- 73 016815 золо [3,4-Ь] хинолин-5 -он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-(2,4-дихлорфенил)-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-фуран-2-ил-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
7-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло [3,4-Ь] хинолин-5-он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-(3,4-диметоксифенил)-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-пентил-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-(2-фторфенил)-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло [3,4-Ь] хинолин-5 -он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-(2-метоксифенил)-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло [3,4-Ь] хинолин-5 -он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-4,6,7,8,9,10-гексагидро-2Н-1,2,10-триазациклогепта |Г| инден-5 -он;
4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7-(трет-бутилоксикарбонил)-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло [3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5 -он;
3-(5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)-Ы-(4-трифторметоксибензил)бензамид;
3- (5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)-Ы-(3-трифторметоксибензил)бензамид;
4- (5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)-Ы-(3-трифторметоксифенил)бензамид;
3-(5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)-Ы-(4-трифторметоксифенил)бензамид;
3- (5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)-Ы-(3-трифторметоксифенил)бензамид;
4- хлор-Ы-[3-(5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)фенил]бензамид;
4-хлор-Ы-[5-(5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)тиазол-2-ил]бензамид;
1-(4-хлорфенил)-3-[3-(5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)фенил]мочевина;
4-(5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)-Ы-(4-трифторметоксифенил)бензолсульфонамид;
Ы-(4-хлорфенил)-4-(5-оксо-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-4-ил)бензолсульфонамид;
4-[5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-
1,7-нафтиридин-5-он;
7,7-диметил-4-[5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(5-хлорбензотиазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин5-он;
4-[5-(5-хлорбензотиазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5-он;
4-[5-(5-хлорбензотиазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7,7-диметил-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(5-дифторметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(6-метокси-1Н-бензимидазол-2-илокси)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(4-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-7,7-диметил-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
- 74 016815
4-[5-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфаиил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфаиил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-
1,7-нафтиридин-5-он;
7.7- диметил-4-[5-(1-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фураи-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фураи-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фураи-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь] -1,7-нафтиридин-5-он;
4-[5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фураи-2-ил]-7,7-диметил-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(5-хлорбензоксазол-2-илсульфанил)фураи-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин5-он;
этиловый эфир 9-[5-(5-гидрокси-1Н-бензоимидазол-2-илсульфанил)фураи-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
4-[5-(5-хлорбензоксазол-2-илсульфаиил)фураи-2-ил]-7,7-диметил-2,4,6,7,8,9-гексагндропиразоло[3,4Цхинолин^-он;
7.7- диметил-4-[5-(4-метил-1Н-имндазол-2-илсульфаиил)фураи-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагндропиразоло[3,4-
Ь]хинолин-5-он;
4-{5-[5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-имндазол-2-илсульфаиил]фураи-2-ил}-2,4,6,7,8,9-гексагндропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
4-{5-[5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил]фуран-2-ил}-7,7-диметил-2,4,6,7,8,9гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
4-{5-[5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил]фуран-2-ил}-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло [3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5-он;
4-[5-(5-трифторметил-1Н-бензимндазол-2-илсульфаиил)фураи-2-ил]-1,4,6,7,8,9-гексагндропиразоло [3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(5-трифторметил-1Н-бензимндазол-2-илсульфаиил)фураи-2-ил]-7,7-диметил-2,4,6,7,8,9-гексагндропиразоло [3,4-Ь] хинолин^-он;
4-[5-(5-трифторметил-1Н-бензимндазол-2-илсульфаиил)фураи-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагндропиразоло[3,4Ь]-1,7-нафтиридин-5-он;
4-[5-(4,5-диметил-1Н-имидазол-2-илсульфаиил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(4,5-диметил-1Н-имидазол-2-илсульфаиил)фуран-2-ил]-7,7-диметил-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(4,5-диметил-1Н-имидазол-2-илсульфаиил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-
1,7-нафтиридин-5-он;
4-[5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфаиил)тиофен-2-ил]-1,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
7.7- диметил-4-[5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)тиофен-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он;
4-[5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфаиил)тиофен-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]-
1,7-нафтиридин-5-он;
этиловый эфир 9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фураи-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро2Н-пирроло [3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фураи-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро2Н-пирроло [3,4-Ь] хинолин-3 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфаиил)фуран-2-ил]-6,6-диметил-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 10-[5-(1Н-бензоимидазол-2-илсульфаиил)фураи-2-ил]-9-оксо-2,4,5,6,7,8,9,10октагидро-2,4-диазациклогепта[£]инден-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,6-диметил-9-[5-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фураи-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фураи-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(5-метокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фураи-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илсульфанил)фураи-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
- 75 016815 этиловый эфир 9-[5-(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь][1,7] нафтиридин-3 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь][1,7] нафтиридин-3 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[2-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)тиазол-5-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро2Н-пирроло [3,4-Ь] хинолин-3 -карбоновой кислоты;
этиловый эфир (+)-9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты и этиловый эфир (-)-9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
(+)-4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4-Ь]хинолин-5-он и (-)-4-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
этиловый эфир 9-[5-(6,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 8-оксо-9-[5-(4,5,6-трифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-6,6-диметил-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Нпирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновая кислота;
9-[5-(1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-6,6-диметил-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Нпирроло [3,4-Ь] хинолин-3 -карбоксамид;
этиловый эфир 9-[5-(5-дифторметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-дифторметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5-дифторметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5-хлор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 8-оксо-9-[5-(5-трифторметил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(5-хлор-6-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-хлор-6-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5-хлор-6-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(5-хлор-7-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6-трет-бутилокси-9-[5-(5-хлор-7-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2ил]-8-оксо-2,4,5,7,8,9-гексагидропирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5-хлор-7-метил-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]8-оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(4,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
4-[5-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидропиразоло[3,4Ь]хинолин-5-он;
гидрохлорид 4-[5-(5,7-дифтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-2,4,6,7,8,9-гексагидро
- 76 016815 пиразоло [3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-5-он;
этиловый эфир 9-[5-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(6-хлор-5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8оксо-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 9-[5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-4,5,6,7,8,9гексагидро-2Н-пирроло [3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
гидрохлорид этилового эфира 9-[5-(5-фтор-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-8-оксо-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]-1,7-нафтиридин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 8-оксо-9-[5-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2-илсульфанил)фуран-2-ил]-
4.5.6.7.8.9- гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь]хинолин-3-карбоновой кислоты;
гидрохлорид этилового эфира 8-оксо-9-[5-(5-трифторметокси-1Н-бензимидазол-2илсульфанил)фуран-2-ил]-4,5,6,7,8,9-гексагидро-2Н-пирроло[3,4-Ь][1,7]нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
12. Соединение по любому из предшествующих пунктов в виде рацемической формы, обогащенное одним энантиомером, обогащенное одним диастереомером, его таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
13. Применение соединения по п.1 в качестве агента, который ингибирует киназу Аигога.
14. Применение по п.13 в качестве агента, ингибирующего пролиферацию опухолевых клеток.
15. Применение продукта по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства для применения при лечении патологического состояния.
16. Применение по п.15, где патологическое состояние выбирают из рака, псориаза, лейкемии и волчанки.
17. Применение по п.15, где патологическое состояние представляет собой рак.
EA200800374A 2005-07-20 2006-07-18 1,4-дигидропиридин-конденсированные гетероциклы, способы их получения, применение и содержащие их композиции EA016815B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05291558A EP1746097B1 (en) 2005-07-20 2005-07-20 1,4-dihydropyridine-fused heterocycles, process for preparing the same, use and compositions containing them
PCT/IB2006/002734 WO2007012972A2 (en) 2005-07-20 2006-07-18 1,4-dihydropyridine-fused heterocycles, process for preparing the same, use and compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800374A1 EA200800374A1 (ru) 2008-08-29
EA016815B1 true EA016815B1 (ru) 2012-07-30

Family

ID=35510894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800374A EA016815B1 (ru) 2005-07-20 2006-07-18 1,4-дигидропиридин-конденсированные гетероциклы, способы их получения, применение и содержащие их композиции

Country Status (37)

Country Link
US (1) US8163768B2 (ru)
EP (2) EP1746097B1 (ru)
JP (2) JP2009501778A (ru)
KR (1) KR101286796B1 (ru)
CN (1) CN101243087B (ru)
AR (1) AR054845A1 (ru)
AT (2) ATE455115T1 (ru)
AU (1) AU2006273692B8 (ru)
BR (1) BRPI0614002A2 (ru)
CA (1) CA2615700C (ru)
CR (1) CR9663A (ru)
CY (1) CY1109964T1 (ru)
DE (1) DE602005018911D1 (ru)
DK (1) DK1746097T3 (ru)
DO (1) DOP2006000175A (ru)
EA (1) EA016815B1 (ru)
EC (1) ECSP078062A (ru)
ES (1) ES2339676T3 (ru)
HN (1) HN2008000088A (ru)
HR (1) HRP20100195T1 (ru)
IL (1) IL188861A0 (ru)
MA (1) MA29634B1 (ru)
MX (1) MX2008000902A (ru)
MY (1) MY148617A (ru)
NO (1) NO20080831L (ru)
NZ (1) NZ592766A (ru)
PE (2) PE20070212A1 (ru)
PL (1) PL1746097T3 (ru)
PT (1) PT1746097E (ru)
RS (1) RS51351B (ru)
SI (1) SI1746097T1 (ru)
TN (1) TNSN08020A1 (ru)
TW (1) TWI386411B (ru)
UA (1) UA98928C2 (ru)
UY (1) UY29685A1 (ru)
WO (1) WO2007012972A2 (ru)
ZA (1) ZA200800542B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619932C1 (ru) * 2015-11-25 2017-05-22 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДО[3,4-е]ПИРИМИДИНЫ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2945535B1 (fr) * 2009-05-18 2011-06-10 Sanofi Aventis Compose anticancereux et composition pharmaceutique le contenant
FR2967413A1 (fr) * 2010-11-17 2012-05-18 Sanofi Aventis Compose 8-oxo-9-[3-(1h-benzimidazol-2-yloxy)-phenyl]-4,5,6,7,8,9-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]quinoline-3-carboxylate d'ethyle, sel, forme cristalline, co-cristal, formulation, procedes de preparation, application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteur des kinases aurora.
CN104334529B (zh) 2012-05-15 2017-03-15 诺华股份有限公司 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的化合物和组合物
CA2871715A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
NZ701626A (en) 2012-05-15 2016-02-26 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
JP6078640B2 (ja) 2012-05-15 2017-02-08 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
EP2909204B1 (en) 2012-10-12 2018-12-05 The Broad Institute, Inc. Gsk3 inhibitors and methods of use thereof
CA2968884A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
EP4212532A3 (en) 2015-04-30 2023-09-27 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Mitragynine analogs and uses thereof
WO2017124087A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anti-parasitic compounds and uses thereof
US10106555B2 (en) 2016-02-16 2018-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Max binders as MYC modulators and uses thereof
US11203601B2 (en) 2017-04-05 2021-12-21 The Broad Institute, Inc. Tricyclic compounds as glycogen synthase kinase 3 (GSK3) inhibitors and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999030710A1 (en) * 1997-12-13 1999-06-24 Bristol-Myers Squibb Company USE OF PYRAZOLO [3,4-b] PYRIDINE AS CYCLIN DEPENDENT KINASE INHIBITORS
WO2002094835A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives tricycliques de dihydro-quinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005016245A2 (en) * 2003-06-13 2005-02-24 Zentaris Gmbh Compounds having inhibitive activity of phosphatidylinositol 3-kinase and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003529552A (ja) 1999-11-19 2003-10-07 アボット・ラボラトリーズ 三環性ジヒドロピリミジンカリウムチャンネル開口剤
US6538004B2 (en) 2000-03-03 2003-03-25 Abbott Laboratories Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
CA2402179A1 (en) 2000-03-03 2001-09-13 Abbott Laboratories Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
WO2002062795A2 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Mitsubishi Pharma Corporation Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof
FR2823854A1 (fr) 2001-04-18 2002-10-25 Centre Nat Rech Scient Nouveau procede de criblage d'inhibiteurs de la liaison entre la proteine oxyde nitrique synthase neuronale et la proteine inhibitrice de l'oxyde nitrique synthase neuronale
US7037902B2 (en) * 2002-07-03 2006-05-02 Receptron, Inc. Affinity small molecules for the EPO receptor
SE0301371D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab New Compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999030710A1 (en) * 1997-12-13 1999-06-24 Bristol-Myers Squibb Company USE OF PYRAZOLO [3,4-b] PYRIDINE AS CYCLIN DEPENDENT KINASE INHIBITORS
WO2002094835A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives tricycliques de dihydro-quinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005016245A2 (en) * 2003-06-13 2005-02-24 Zentaris Gmbh Compounds having inhibitive activity of phosphatidylinositol 3-kinase and methods of use thereof

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMCATS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, XP002362349, Accession No: 2005:3339645 CHEMCATS, Catalog Name: Ambinter Stock Screening Collection, Publication Date: 3 July 2005, Order No: T0510-2082, CAS Registry No: 748146-41-0, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362347, Accession No: 2005: 4888139 CHEMCATS, Catalog Name: Interchim Intermediates order no: F1647-0013, Publication Date: 18 Jan. 2005, CAS Registry No: 867135-51-1, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362351, Accession No: 2005:3339552, Catalog Name: Ambinter Stock Screening, Collection Publication Date: 3 July 2005, Order No: T0510-1909, CAS Registry No: 748145-19-9, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362352, Accession No: 2005:3339546 CHEMCATS, Catalog Name: Ambinter Stock Screening, Collection Publication Date: 3 July 2005, Order No: T0510-1901, CAS Registry No: 748145-12-2, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362353, Accession No: 2005:3591014 CHEMCATS, Catalog Name: Ambinter Stock Screening, Collection Publication Date: 3 July 2005, Order No: F0921-3027, CAS Registry No: 654634-01-2, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362354, Accession No: 2004:1995001 CHEMCATS, Catalog Name: ChemDiv, Inc. Product Library, Publication Date: 25 April 2003, Order No: 4985-0019, CAS Registry No: 654634-00-1, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362356, Accession No: 2004:1994998 CHEMCATS, Catalog Name: ChemDiv, Inc. Product Library, Publication Date: 25 April 2003, Order No: 4985-0015, CAS Registry No: 654633-98-4, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362357, Accession No: 2005:3591013 CHEMCATS, Catalog Name: Ambinter Stock Screening Collection, Publication Date: 3 July 2005, Order No: F0920-3220, CAS Registry No: 654633-97-3, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362358, Accession No: 2005:3266377 CHEMCATS, Catalog Name: Ambinter Stock Screening Collection, Publication Date: 3 July 2005, Order No: F0518-0687, CAS Registry No: 565201-72-1, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362359, Accession No: 200:195803 CHEMCATS, Catalog Name: Bionet Building Blocks, Publication Date 25 May 2005, Order No: 3T-0040, CAS Registry No: 439095-18-8, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362360, Accession No: 2005:3233710 CHEMCATS, Catalog Name: Ambinter Stock Screening Collection, Publication Date: 3 July 2005, Order No: T0505-3487, CAS Registry No: 438027-48-6, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362361, Accession No: 2005:3216521 CHEMCATS, Catalog Name: Ambinter Stock Screening Collection, Publication Date: 3 July 2005, Order No: T0508-2084, CAS Registry No: 380459-24-5, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362362, Accession No: 2005:3216123 CHEMCATS, Catalog Name: Ambinter Stock Screening Collection, Publication Date: 3 July 2005, Order No: T0508-1583, CAS Registry No: 380453-29-2, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362363, Accession No: 2005:3215929 CHEMCATS, Catalog Name: Ambinter Stock Screening Collection, Publication Date: 3 July 2005, Order No: T0508-1320, CAS Registry No: 380450-97-5, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362364, Accession No: 2005:3215928 CHEMCATS, Catalog Name: Amblnter Stock Screening Collection, Publication Date: 3 July 2005, Order No: F0508-1319, CAS Registry No: 380450-96-4, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362365, Accession No: 2005:3208469 CHEMCATS, Catalog Name: Ambinter Stock Screening Collection, Publication Date: 3 July 2005, Order No: T0506-6071, CAS Registry No: 380211-89-2, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362366, Accession No: 2005:3208387 CHEMCATS, Catalog Name: Ambinter Stock Screening Collection, Publication Date: 3 July 2005, Order No: T0506-6015, CAS Registry No: 654634-01-2, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS OHIO, US, XP002362367, Accession No: 2005:3653797 CHEMCATS, Catalog Name: Ambinter Stock Screening Collection, Publication Date: 3 July 2005, Order No: F1647-0012, CAS Registry No: 327089-03-2, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US, XP002362350, Accession No: 2005:3339634, Catalog Name: Ambinter Stock Screening, Collection Publication Date: 3 July 2005, Order No: T0510-2062, CAS Registry No: 748146-30-7, abstract *
DATABASE CHEMCATS, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE; COLUMBUS, OHIO, US, XP002362348, Accession No: 2005:3339673, Catalog Name: Ambinter Stock Screening Collection, Publication Date: 3 July 2005, Order No: T0510-2137, CAS Registry No: 748146-73-8, abstract *
IRENE DRIZIN ET AL.: "Structure-Activity Studies for a Novel Series of Tricyclic Dihydropyrimidines as K-ATP Channel Operators", BIORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, 2002, pages 1481-1484, XP002362324, cited in the application, page 1481, 2nd Column, 1st full para scheme 1 - compounds of formula, table 2, compounds of formula V *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619932C1 (ru) * 2015-11-25 2017-05-22 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДО[3,4-е]ПИРИМИДИНЫ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗ

Also Published As

Publication number Publication date
US20080261969A1 (en) 2008-10-23
NZ592766A (en) 2012-12-21
PT1746097E (pt) 2010-04-15
HRP20100195T1 (hr) 2010-05-31
MX2008000902A (es) 2008-03-26
UA98928C2 (ru) 2012-07-10
DE602005018911D1 (de) 2010-03-04
ZA200800542B (en) 2010-02-24
UY29685A1 (es) 2007-02-28
MA29634B1 (fr) 2008-07-01
BRPI0614002A2 (pt) 2011-03-01
CR9663A (es) 2008-02-21
CA2615700A1 (en) 2007-02-01
SI1746097T1 (sl) 2010-05-31
ATE521611T1 (de) 2011-09-15
HN2008000088A (es) 2011-05-31
TWI386411B (zh) 2013-02-21
MY148617A (en) 2013-05-15
EA200800374A1 (ru) 2008-08-29
ATE455115T1 (de) 2010-01-15
PL1746097T3 (pl) 2010-06-30
CA2615700C (en) 2013-06-18
CY1109964T1 (el) 2014-09-10
TNSN08020A1 (en) 2009-07-14
KR20080026658A (ko) 2008-03-25
WO2007012972A3 (en) 2007-04-05
CN101243087B (zh) 2013-07-24
DOP2006000175A (es) 2007-03-31
EP1910366A2 (en) 2008-04-16
PE20100718A1 (es) 2010-10-20
ES2339676T3 (es) 2010-05-24
ECSP078062A (es) 2008-01-23
CN101243087A (zh) 2008-08-13
JP2013063987A (ja) 2013-04-11
IL188861A0 (en) 2008-04-13
US8163768B2 (en) 2012-04-24
AU2006273692B8 (en) 2012-12-13
AU2006273692A1 (en) 2007-02-01
EP1746097B1 (en) 2010-01-13
AR054845A1 (es) 2007-07-18
AU2006273692B2 (en) 2012-11-22
JP2009501778A (ja) 2009-01-22
PE20070212A1 (es) 2007-03-21
RS51351B (en) 2011-02-28
DK1746097T3 (da) 2010-05-25
TW200740812A (en) 2007-11-01
EP1910366B1 (en) 2011-08-24
KR101286796B1 (ko) 2013-07-17
NO20080831L (no) 2008-04-03
AU2006273692A8 (en) 2012-12-13
EP1746097A1 (en) 2007-01-24
WO2007012972A2 (en) 2007-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016815B1 (ru) 1,4-дигидропиридин-конденсированные гетероциклы, способы их получения, применение и содержащие их композиции
EP3381896B1 (en) Biphenyl compound or salt thereof
EP1660085B1 (en) Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
KR20210135539A (ko) 항암제로 유용한 융합 삼환식 화합물
EP3632897A1 (en) Novel biphenyl compound or salt thereof
JP2016537366A (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
CA2372429A1 (en) 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives as antitumor agents
WO2012019427A1 (zh) 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2012019430A1 (zh) 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20240262842A1 (en) Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
EA027533B1 (ru) Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps
EP3252059A1 (en) Anti-pulmonary tuberculosis nitroimidazole derivative
AU2014284013B2 (en) Five-membered heterocyclic pyridine compounds and preparation method and use thereof
JP2012512852A (ja) ６−シクロアミノ−２−チエニル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンおよび６−シクロアミノ−２−フラニル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジンの誘導体、その調製ならびに治療的用途
JP2023155432A (ja) 新規なジオキソロイソキノリノン誘導体化合物及びその用途｛ｎｏｖｅｌ ｄｉｏｘｏｌｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝
CN110407854B (zh) 新的四环化合物
EP3524602A1 (en) Pyrido five-element aromatic ring compound, preparation method therefor and use thereof
EP2120933B1 (en) Isoquinolinopyrrolopyridinones active as kinase inhibitors
CN114728938B (zh) 作为prmt5抑制剂的四氢异喹啉螺环化合物
TWI548637B (zh) 酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JP4537710B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としての炭素連結トリアゾールで置換されている１，８−アネル化キノリン誘導体
CN116848117A (zh) 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物
CN109928998A (zh) 一种含螺环基团的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其制备方法
CN117956996A (zh) 用于yap/tead调节的化合物和方法及其适应证
CN116462688A (zh) 芳香稠合环类衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU