BRPI0614002A2 - heterociclos de 1,4-dihidropiridina-fundida, processo para preparar os mesmos, uso e composições que os contêm - Google Patents

Abstract

Patente de Invenção: HETEROCICLOS DE 1 ,4-DIHIDROPIRIDINA-FUNDIDA, PROCESSO PARA PREPARAR OS MESMOS, USO E COMPOSIçõES QUE OS CONTêM. A presente invenção refere-se a heterociclos de 1,4- dihidropiridin-fundida, processo para preparar os mesmos, uso e composições que os contêm. A invenção é sobre heterociclos de dihidropiridin- fundida substituida, úteis para o tratamento da doença de câncer, especialmente para prevenir as células cancerosas se dividirem. Esses compostos atuam como inibidores de cinases A e/ou B Aurora. Fórmula 1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HETEROCI-CLOS DE 1,4-DIHIDROPIRIDINA-FUNDIDA, PROCESSO PARA PREPA-RAR OS MESMOS, USO E COMPOSIÇÕES QUE OS CONTÊM".

A presente invenção refere-se em particular aos novos compos-tos químicos, particularmente novos heterociclos substituídos por dihidropiri-dina-fundida, às novas composições que os contêm e seu uso como produ-tos médicos.

Mais particularmente, a invenção refere-se a um pirrol ou pirazolparcialmente saturado específico de 5-oxo-hexahidronaftiridinas ou 5-oxo-hexahidroquinolinas fundidas, exibindo atividade antineoplásica através damodulação da atividade de proteínas, em particular de cinases.

Até hoje, a maioria dos compostos comerciais usados em quimi-oterapia são agentes citotóxicos, que oferecem problemas consideráveis deefeitos colaterais e de tolerância nos pacientes. Esses efeitos podem serlimitados na medida em que os produtos médicos usados atuam seletiva-mente sobre as células cancerosas, com exclusão das células sadias. Umadas soluções para limitar os efeitos adversos da quimioterapia pode, dessamaneira, consistir em usar produtos médicos que atuam em vias metabólicasou elementos constituindo essas vias, expressas principalmente em célulascancerosas, e que expressavam muito pouco ou nada em células saudáveis.

Proteínas cinases são uma família de enzimas que catalisam afosforilação de grupos hidroxila de resíduos de proteína específicos tais co-mo resíduos de tirosina, serina ou treonina. Tais fosforilações podem larga-mente modificar a função das proteínas; dessa maneira, as proteínas cina-ses desempenham um papel importante na regulagem de uma grande varie-dade de processos de células, incluindo em particular metabolismo, prolife-ração de células, diferenciação de células, migração de células ou sobrevi-vência de células. Entre as várias funções celulares, em que a atividade deuma proteína cinase é envolvida, certos processos representam alvos atra-entes para doenças relacionadas a câncer e também outras doenças.

Dessa maneira, um dos objetos da presente invenção é provercomposições que têm atividade antineoplásica, atuando em particular comrespeito às cinases. Entre as cinases para as quais a modulação da ativida-de é procurada, Aurora AeB são preferidas. O uso de inibidores de cinaseAurora como agentes antineoplásicos foi recentemente revisto em "inbidoresde cinase aurora como agentes antineoplásicos, N. Keen e S. Taylor1 NatureReviews 2004, 4, 927-936.

Muitas proteínas envolvidas em segregação de cromossomas emontagem de fusos foram identificadas em levedura e drosofila. A desorga-nização dessas proteínas leva a não-segregação dos cromossomas e a fu-sos desorganizados ou monopolares. Dentre essas proteínas, algumas cina-ses, incluindo Aurora e IpH1 que se originam respectivamente de drosofila eS. cerevisiae, são necessárias para a segregação de cromossomas e sepa-ração do centrossoma. Um análogo humano da levedura IpH foi recente-mente clonado e caracterizado por vários laboratórios. Essa cinase, chama-da Aurora 2, Aurora A, STK15 ou BTAK, pertence à família de seri-na/treonina cinase. Bischoff et al. demonstraram que a Aurora2 é oncogêni-ca e é ampliada em cânceres colo-retais de ser humano (EMBO J, 1998,17,3052-3065). Exemplos disso foram também mostrados em cânceres envol-vendo tumores epiteliais, tais como câncer de mama.

Vale a pena mencionar que uma das vantagens da atual inven-ção é prover compostos bastante seletivos. Na realidade, esses compostosprincipalmente evitam inibição de cinases envolvidas na transcrição celular,que pode resultar em efeitos colaterais graves e/ou toxidade mais alta comrespeito às células quiescentes. Como resultado, os compostos de acordocom a invenção principalmente evitam inibir as cinases CDK7 e/ou CDK9, oupelo menos a relação de inibição é a favor de uma cinase Aurora.

O seguinte corresponde à pesquisa da técnica anterior mais pró-xima acreditada pelo Solicitante para compostos das fórmulas (I) e (II) deacordo com a invenção:

Drizin, Irene; Holladay, Mark W.; Yi, Lin; Zhang, Henry Q.; Gopa-lakrishnan, Sujatha; Gopalakrishnan, Murali; Whiteaker, Kristi L.; Buckner,Steven A.; Sullivan1 James P.; Carroll, William A. "Structure-Activity studiesfor a novel series of tricyclic dihydropyrimidines as KATP channel openers(KCOs)". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12(11), 1481-1484.

Quiroga, J et al. Tetrahedron (2001) 57(32), 6947-6953 « Regio-selective synthesis of 4,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrazolo [3,4-b]quinolin5(6H)-ones"

Drizin, Irene; Altenbach, Robert J.; Carroll, William A. "Preparationof tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone as potassiumchannel openers". U.S. Pat. Appl. Publ. 2002007059 A1 WO 2001066544 A2.

"New substituted benzimidazole derivatives are C-JUN N-terminal kinase inhibitors useful in the prevention and/or treatment of e.g.inflammatory diseases, autoimmune diseases, destruceive boné disordersand neurodegenerative deseases". WO 200499190A1.

Gross, Rene; Lajoix, Anne-Dominique; Ribes, Gerard. « Novelmethods for screening inhibitors of the interaction of rat neuronal nitric oxidesynthase and its cognate inhibitor". W002/083936 A2.

Kohara, T; Fukunaga K, Fujimura M, Hanano T; Okabe H.: "dihy-dropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof.W002/72795 A2

Olsson L., Naranda T " Affinity small molecules for the EPO re-ceptor" W02004/005323 A2

Drees1BE; Chakravarty L; Prestwich GD; Dorman G; Kaveez M;Lukaes A; Urge L.; Darvas F; Rzepeeki PW; Fergusson CG" Compound ha-ving inhibiting activity of phosphatidylinositol 3-kinase and methods of usethereof o W02005/016245 A2

Kada, Rudolf; Knoppova, Viera; Kovac, Jaroslav; Cepec, Pavel."Reaction of 2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenenitrile and methyl 2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenenitrile and methyl 2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenoate with nucleophiles". Coleção de CzechoslovakChemical Communications (1984), 49(4), 984-91.

Kada, Rudolf; Kovac, Jaroslav. "Furan derivatives. Part CXV.Condensation reactions of 5-arilathio- and 5-heteroarylthio-2-furaldehydeswith nitromethane". Coleção de Czechoslovak Chemical Communications(1978), 43(8), 2037-40.

Agora, surpreendentemente e de acordo com um primeiro as-pecto da invenção, descobriu-se que produtos que correspondem à fórmulageral (I) abaixo são de particular interesse para inibir uma cinase Aurora:

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que:

R1 representa H, alquila, arila, heteroarila, alquila substituída,arila substituída ou heteroarila substituída;

R2 representa arila substituída ou heteroarila substituída;

R3 representa H ou R4;

X é N ou CR7;

Y,Y'eY":

(i) cada um independentemente representa um substituinte sele-cionado entre CH2, CHR5, CR5R6, C=O1 O, S, NH, e NR7; ou

(ii) juntos representam um substituinte selecionado entre -CH2-O-(C=O)-, -(CH2)4- e a porção de cadeia -(CH2)2-;

R4 e R7 cada um independentemente representa um substituin-te selecionado entre: R8, -C00R8, C0R8, e C0NHR8;

R5 e R6 cada um independentemente representa R8;

R8 representa H ou opcionalmente substituída: -alquila, -alquil-alquileno, -alquileno, -heterocicloalquila, -cicloalquila, -arila, -heteroarila,-alquil-heterocicloalquila, -alquil-cicloalquila, -alquil-arila, ou -alquil-heteroarila, -alquil-NRaRb. Ra e Rb cada um independentemente representaH ou Alquila, ficando entendido que R1 é H quando X é N e Y' é CR5R6

A fórmula (I) compreende todas as formas tautoméricas possíveis;

Preferivelmente, o objeto da invenção é um composto da fórmula(I) em que R1 é H.Preferivelmente, o objeto da invenção é um composto da fórmula(I) em que R3 é H.

Preferivelmente, o objeto da invenção é um composto da fórmula(I) em que Y e Y" são CH2.

Preferivelmente, o objeto da invenção é um composto da fórmula(I) em que Y' é selecionado entre CH2, CHCH3, C(CH3)2, CH-arila, CH-heteroarila, CH-(arila substituída), CH-(heteroarila substituída), NH e NR7.Preferivelmente, o objeto da invenção é um composto da fórmula (I) em queR2 é uma heteroarila substituída quando X é N e Y' é CR5R6

Preferivelmente, o objeto da invenção é um composto da fórmula (Ia)

correspondendo a um composto da fórmula (I) com X = N, R1 = H, R3 = H,Y=Y"=CH2 e Y' = NH, em que R2 é uma arila substituída

Mais preferivelmente, o objeto da invenção é um composto dafórmula (Ia) como definido acima em que R2 é um grupo heteroarila subs-tituído.

Preferivelmente, o objeto da invenção é um composto da fórmula (l'a)

correspondendo ao composto da fórmula (I) com X = N, R1 = HR3 = H, Y=Y"=CH2 e Y' = CR5R6, R5 e R6 são como definido acima, emque R2 é um grupo arila substituído.

Mais preferivelmente, o objeto da invenção é um composto dafórmula (l'a) como definido acima em que R2 é um grupo heteroarila subs-tituído.

Preferivelmente, o objeto da invenção é um composto da fórmula (Ib)

<formula>formula see original document page 7</formula>

correspondendo ao composto da fórmula (I) com X = CR7, R1 =H, R3 = H, Y=Y"=CH2 e Y' = NH, R7 sendo como definido acima, em que R2é um grupo arila substituído.

Mais preferivelmente, o objeto da invenção é um composto dafórmula (Ib) como definido acima em que R2 é um grupo heteroarila subs-tituído.

Preferivelmente, o objeto da invenção é um composto da fórmula (l'b)

<formula>formula see original document page 7</formula>

correspondendo ao composto da fórmula (I) com X = CHR7, R1= H, R3 = H, Y=Y"=CH2 e Y' = CR5R6, R5, R6 e R7 sendo como definidoacima, em que R2 é um grupo ariia substituído.

Mais preferivelmente, o objeto da invenção é um composto dafórmula (l'b) como definido acima em que R2 é um grupo heteroarila subs-tituído.

Mais particularmente, o objeto da invenção é um composto dasfórmulas (Ia) ou (Ib), em que R2 é um grupo fenila ou heteroarila substituído;em que a substituição inclui de um a quatro substituintes escolhidos entrehalogênio, alquila, OH, OR8, CH2-OR8, SH, SR8, NH2, NHR8, CONHR8,CONHCH2R8, NHCOR8, NHCONHR8, S02 NHR8, fenila não-substituída ousubstituída por alquila, OH, ou halogênio, em que R8 é como definido acima.

Mais particularmente R8 é escolhido entre fenila e heteroarila,não-substituída ou substituída por um a quatro substituintes independente-mente escolhidos entre F, Cl, Br, OH, SH, CF3, OCF3, OCH3, SCF3, SCH3,OCHF2, OCH2F1 SCH2F, (C1-C6)-alquila, O-alila, fenila, e fenila substituídapor halogênio.

Mais particularmente, o objeto da invenção é um composto dasfórmulas (Ia) ou (Ib)1 em que R2 é um grupo fenila ou heteroarila substituído;em que a substituição inclui um a quatro substituintes escolhidos entre halo-gênio, alquila, OH, 0R8, CH2-OR8, SH, SR8, NH2, NHR8, C0NHR8, CO-NHCH2R8, NHC0R8, NHCONHR8, S02"NHR8, fenila não-substituída ousubstituída por alquila, OH, ou halogênio, em que R8 está conforme definidoacima.

Mais particularmente, R8 é escolhido entre fenila e heteroarila,não-substituídas ou substituídas por um a quatro substituintes independen-temente escolhidos entre F, Cl, Br, OH, SH, CF3, OCF3, OCH3, SCF3, SCH3,OCHF2, OCH2F, SCH2F, (C1-C6)-alquila, O-alila, fenila e fenila substituídapor halogênio.

Mais particularmente, o objeto da invenção é um composto dasfórmulas (I), (Ia), (Ib), (l'a) e (l'b), em que R2 é heteroarila substituída porSR8.

Mais particularmente, o objeto da invenção é um composto dasfórmulas (I), (Ia), (Ib), (l'a) e (l'b), em que R2 é furila ou tienila substituída porSR8.

Mais particularmente, R8 é uma benzimidazolila ou uma imida-zolila não susbtituída ou substituída por um a quatro substituintes indepen-dentemente escolhidos entre F, Cl, Br, OH, SH, CF3, OCF3, OCH3, SCF3lSCH3l OCHF2l OCH2F1 SCH2F1 (C1-C6)-alquila, O-alila, fenila, e fenila subs-tituída por halogênio.

Mais particularmente, o objeto da invenção é um composto dasfórmulas (I), (l'a) e (l'b) em que os R5 e R6 são ambos hidrogênio ou ambosmetila.Mais particularmente, o objeto da invenção é um composto dasfórmulas (I), (l'a) e (l'b) em que R5 é Hidrogênio e R6 is uma (C1 -C6)-alquilasubstituída ou não-substituída ou uma fenila substituída ou não-substituída.

Mais particularmente, o objeto da invenção é um composto das fórmulas (I),(Ib) e (l'b) em que R7 is um grupo -COaEt.

Mais particularmente, o objeto da invenção é um composto pre-parado de acordo com os exemplos da parte experimental daqui em diante.

Um composto de acordo com o primeiro aspecto da invençãopode estar na forma racêmica, enriquecido em um enantiômero, enriquecidoem um diastereoisômero, seus tautômeros, seus pró-fármacos e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.

Nos produtos da fórmula (I), conforme definido acima e abaixo,os radicais de alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, aral-quila ou heteroaralquila podem ser opcionalmente substituídos por um oumais radicais, que podem ser idênticos ou diferentes, escolhidos a partir deátomos de halogênio; e os radicais de: hidroxila; cicloalquila contendo anéisde 6 elementos no máximo; acila contendo no máximo 7 átomos de carbono;ciano; nitro; carboxila livre, salificada ou esterificada; tetrazolila; -NH2,-NH(alk), -N(alk)(alk); S02-NH-C0-NH-alquila; S02-NH-C0-NH-fenila; -C(O)-NH2;-C(0)-NH(alk); -C(0)-N(alk)(alk), -NH-C(0)-(alk), -N(alk)-C(0)-(alk); tienila; feni-la, alquila, alquiltio, alcóxi e fenoxi, eles próprios opcionalmente substituídospor um ou mais radicais escolhidos a partir de átomos de halogênio e de ra-dicais de hidroxila, alcóxi, alquila, -NH2, -NH(alk) e -N(alk)(alk).

Mais particularmente, nos produtos da fórmula (I) conforme defi-nido acima e abaixo, os radicais de alquila, cicloalquila, heterocicloalquila,arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila podem ser opcionalmentesubstituídos por um ou mais radicais, que podem ser idênticos ou diferentes,escolhidos a partir de átomos de halogênio; e dos radicais de: hidroxila; car-boxila livre, salificada ou esterificada; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk); fenila, al-quila e alcóxi, eles próprios opcionalmente substituídos por um ou mais radi-cais escolhidos a partir de átomos de halogênio e radicais de hidroxila, alcó-xi, alquila, -NH2, -NH(alk) e -N(alk)(alk).Até mesmo mais particularmente, nos produtos da fórmula (I)conforme definido acima e abaixo, os radicais de alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquilapodem ser opcionalmente substituídos por um ou mais radicais, que podemser idênticos ou diferentes, escolhidos a partir de átomos de halogênio e ra-dicais de hidroxila e alcóxi.

Nos produtos da fórmula (I) e abaixo, os termos indicados apre-sentam os significados que se seguem:

- o termo "halogênio" refere-se aos átomos de flúor, de cloro, debromo ou de iodo e, de preferência, aos de flúor, de cloro ou de bromo;

- o termo "radical de alquila" refere-se a um radical linear ou ra-mificado contendo, no máximo, 12 átomos de carbono, escolhidos a partirdos radicais de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila,terc-butila, pentila, isopentila, sec-pentila, terc-pentila, neopentila, hexila, iso-hexila, sec-hexila e terc-hexila, bem como dos radicais de heptila, octila, no-nila, decila, undecila e dodecila, e também aos isômeros posicionais linearesou ramificados dos mesmos. Devem ser mencionados mais particularmenteos radicais de alquila contendo, no máximo, 6 átomos de carbono e, em par-ticular, os radicais de metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, pentila linear ou ramificada, hexila linear ou ramificada;

- o termo "radical alcóxi", que pode ser representado, por exem-plo, por OR, refere-se a um radical linear ou ramificado contendo, no máxi-mo, 12 átomos de carbono e, de preferência, 6 átomos de carbono, escolhi-dos, por exemplo, a partir dos radicais de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,butóxi linear, secundário ou terciário, pentoxi, hexóxi ou heptoxi, bem comoaos isômeros posicionais lineares ou ramificados dos mesmos;

- o termo "alquiltio" ou "alquil-S-", que pode ser representado, porexemplo, por SR3, refere-se a um radical linear ou ramificado, contendo, nomáximo, 12 átomos de carbono, è que está, em particular, nos radicais demetiltio, etiltio, isopropiltio e heptiltio. Nos radicais que compreendem umátomo de enxofre, o átomo de enxofre pode ser oxidado a um radical de SOou S(0)2;- o termo "radical de acila" (COR) refere-se a um radical linear ouramificado, contendo, no máximo, 12 átomos de carbono, em que o radical Ré um átomo de hidrogênio, ou um radical de alquila, cicloalquila, cicloalque-nila, cicloalquila, heterocicloalquila ou arila, tendo esses radicais os valoresindicados acima e sendo opcionalmente substituídos conforme indicado: de-vem ser mencionados, por exemplo, os radicais de formila, acetila, propioni-la, butirila ou benzoíla, ou então os radicais de valerila, hexanoila, acriloila,crotonoila ou carbamoila;

- o termo "radical de cicloalquila" refere-se a um radical carbocí-clico monocíclico ou bicíclico contendo anéis de 3 a 10 elementos e refere-se, em particular, aos radicais de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila;

- o termo "radical de cicloalquilalquila" refere-se a um radical emque a cicloalquila e a alquila são escolhidas a partir dos valores indicadosacima: por conseguinte, esse radical refere-se, por exemplo, aos radicais deciclopropilmetila, cyclopentilmetila, ciclo-hexilmetila e ciclo-heptilmetila;

- o termo "radical de acilóxi" é reservado para referir-se a radi-cais de acil-O-, em que a acila possui o significado indicado acima: devemser mencionados, por exemplo, os radicais de acetóxi ou de propionilóxi;

- o termo "radical de acilamino" é reservado para radicais de acil-N-, em que a acila posssui o significado indicado acima;

- o termo "radical de arila" refere-se a radicais carbocíclicos não-saturados que são monocíclicos ou que apresentam anéis condensados.Como exemplos desse tipo de radical de arila, podem ser mencionados osradicais de fenila, naftila, antrenila e fenantrenila: deve-se mencionar maisparticularmente o radical de fenila;

- o termo "arilalquila" é reservado para referir-se a radicais queresultam da combinação dos radicais alquila mencionados acima, que sãoopcionalmente substituídos, pelos radicais de arila também mencionadosacima, que são opcionalmente substituídos: devem ser mencionados, porexemplo, os radicais de benzila, feniletila, 2-fenetila, trifenilmetila or naftale-nemetila;- o termo "radical heterocíclico" refere-se a um radical carbocícli-co saturado (heterocicloalquila) ou não-saturado (incluindo heteroarila) (to-dos os heteroarilas não-saturados não são necessariamente aromáticos, porexemplo, cromanila, tetraiidroquinolila) que compreende anéis de 6 elemen-tos, no máximo, interrompidos com um ou mais heteroátomos idênticos oudiferentes, escolhidos a partir de átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

Quanto aos radicais heterocíclicos, podem ser mencionados, emparticular, os radicais de dioxolano, dioxano, ditiolano, tiooxolano, tiooxano,oxiranila, oxolanila, dioxolanila, piperazinila, piperidila, pirrolidinila, imidazoli-dinila, pirazolidinila, morfolinila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, cromanila, dii-drobenzofurila, indolinila, piperidila, peridropiranila, pirindolinila, tetraidroqui-nolinila, tetraidroisoquinolinila, benzoxazinila ou tioazolidinila, sendo todosesses radicais opcionalmente substituídos.

Entre os radicais heterocíclicos, podem ser mencionados, emparticular, os radicais de piperazinila opcionalmente substituída, de piperidilaopcionalmente substituída, de pirrolidinila opcionalmente substituída, de imi-dazolidinila, pirazolidinila, morfolinila ou tioazolidinila.

- O termo "radical heterocicloalquilalquila" é reservado para refe-rir-se a radicais em que os resíduos heterocicloalquila e alquila possuem ossignificados acima;

- entre os radicais de heteroarila com anéis de 5 elementos, po-dem ser mencionados os radicais de furila, como 2-furila e 3-furila, os radi-cais de tienila, como 2-tienila e 3-tienila, e os radicais de pirrolila, diazolila,tiazolila, tiadiazolila, tiatriazolila, isotiazolila, oxazolila, oxadiazolila, 3- ou 4-isoxazolila, imidazolila, pirazolila e isoxazolila, triazolila, triazinila e tetrazolila

Entre os radicais de heteroarila com anéis de 6 elementos, podem ser men-cionados, em particular, os radicais de piridila, como 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila, e os radicais de pirimidila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila.

- Quantos aos radicais heteroarila condensados contendo pelomenos um heteroátomo escolhido a partir do enxofre, nitrogênio e oxigênio,podem ser mencionados, por exemplo, os radicais de benzotienila, como 3-benzotienila, benzofurila, benzotiazolila, indolila, benzimidazolila, benzoxazo-lila, tionaftila, indolila, isoindolila, indazolila, piridopirrolila, piridopirazolila,naftimidazolila, imidazoquinolila, benzisotiazolila, benzisoxazolila, purinila,quinolinila, isoquinolinila e naftiridinila.

Entre os radicais de heteroarila condensados, podem ser men-cionados mais particularmente os grupos benzotienila, benzofuranila, indolilaou quinolinila, benzimidazolila, benzotiazolila, indolizinila, isoquinolinila, qui-nazolinila, sendo esses radicais opcionalmente substituídos, quando indica-do, pelos radicais de heteroarila.

A adição de sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos dos pro-dutos da fórmula (I) pode, por exemplo, consistir nos sais formados com áci-do clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácidofórmico, ácido benzóico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, áci-do tartárico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido glioxílico, ácido aspártico, áci-do ascórbico, ácidos alquilmonossulfônicos, como, por exemplo, ácido meta-nossulfônico, ácido etanossulfônico ou ácido propanossulfônico, ácidos al-quildissulfônicos, como, por exemplo, ácido metanodissulfônico ou ácido al-fa,beta-ethanodissulfônico, ácidos arilmonossulfônicos, como o ácido benze-nossulfônico, e ácidos arildissulfônicos.

De acordo com um segundo aspecto, a invenção é acerca deuma composição farmacêutica, consistindo em um produto de acordo com oseu primeiro aspecto, em combinação com um excipiente farmaceuticamen-te aceitável.

Por conseguinte, a presente invenção também está relacionadacom composições terapêuticas contendo um composto de acordo com a in-venção, em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável,dependendo do modo de administração escolhido. A composição farmacêu-tica pode estar na forma sólida ou líquida ou na forma de lipossomas.

Entre as composições sólidas que podem ser mencionadas, des-tacam-se os pós, as cápsulas de gelatina e os comprimidos. Entre as formasorais, podem ser também incluídas as formas sólidas protegidas contra omeio ácido do estômago. Os suportes utilizados para as formas sólidas con-sistem, em particular, em suportes minerais, como fosfatos ou carbonatos,ou em suportes orgânicos/como lactose, celuloses, amido ou polímeros. Asformas líquidas consistem em soluções, suspensões ou dispersões. Contêm,como suporte de dispersão, água ou um solvente orgânico (etanol, NMP ousemelhante) ou misturas de tensoativos e solventes ou de agentes que for-mam complexos e solventes.

As formas líquidas serão, de preferência, injetáveis e, em con-seqüência, terão uma formulação aceitável para este uso.

As vias de administração aceitáveis por injeção incluem as viasintravenosa, intraperitoneal, intramuscular e subcutânea, sendo a via intra-venosa preferida.

A dose administrada do composto da invenção será adaptadapelo médico, dependendo da via de administração ao paciente e do estadodeste paciente.

O composto da presente invenção pode ser administrado isola-damente ou na forma de mistura com outros agentes antineoplásicos. Entreas possíveis combinações, as que podem ser mencionadas incluem:

• agentes alquilantes e especialmente ciçlofosfamida, melfalana,ifosfamida, clorambucila, bussulfano, tiotepa, prednimustina, carmustina,lomustina, semustina, esteptozotocina, dacarbazina, temozolomida, procar-bazina e hexametilamelamina;

• derivados da platina, especialmente cisplatina, carboplatina ouoxaliplatina;

• agentes antibióticos, especialmente bleomicina, mitomicina oudactinomicina;

• agentes antimicrotúbulos, especialmente vimblastina, vincristi-na, vindesina, vinorelbina ou taxóides (paclitaxel e docetaxel);

• antraciclinas, especialmente doxorrubicina, daunorrubicina,idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona ou losoxantrona;

• topoisomerases dos grupos I e II, como etoposídeo, teniposí-deo, ansacrina, irinotecana, topotecana e tomudex;

• fluoropirimidinas, como 5-fluoruracila, UFT ou floxuridina;• análogos da citidina, como 5-azacitidina, citarabina, gencitabi-na, 6-mercaptopurina ou 6-tioguanina;

• análogos da adenosina, como pentostatina, citarabina ou fosfa-to de fludarabina;

• metotrexato e ácido folínico;

• várias enzimas e compostos, como L-asparaginase, hidroxiu-réia, ácido trans-retinóico, suramina, dexrazoxana, amifostina, herceptina ehormônios estrogênicos e androgênicos;

• agentes antivasculares, como combretastatina ou derivados dacolchicina e pró-fármacos dos mesmos.

É também possível combinar o composto da presente invenção-com radioterapia. Esses tratamentos podem ser administrados simultâneaou separadamente ou de modo seqüencial. O médico deverá adaptar o tra-tamento ao paciente.

De acordo com um terceiro aspecto, a invenção é acerca do usode um pró-fármaco, de acordo com o seu primeiro aspecto, isto é, um medi-camento.

Por conseguinte, um produto de acordo com a invenção podeser utilizado para a fabricação de um produto medicinal útil para o tratamen-to de uma afecção patológica, em particular de um câncer.

De acordo com um terceiro aspecto, a invenção é acerca do usode um produto de acordo com o seu primeiro aspecto, isto é, como agenteque inibe uma Aurora cinase.

De acordo com o seu terceiro aspecto, a invenção é acerca douso de um produto de acordo com o seu primeiro aspecto, isto é, como a-gente que inibe a proliferação de células tumorais.

De acordo com um quarto aspecto, a invenção é acerca do usode um produto de acordo com o seu primeiro aspecto, isto é, para a produ-ção de um produto medicinal utilizado no tratamento de uma afecção patoló-gica, especialmente uma doença cancerosa.

Como inibidor da proliferação de células tumorais, o dito com-posto pode ser utilizado na prevenção e no tratamento das leucemias, turno-res sólidos tanto primários quanto metastáticos, carcinomas e cânceres, emparticular: câncer de mama; câncer de pulmão; câncer do intestino delgado;câncer do cólon e do reto; câncer do trato respiratório, da orofaringe e dahipofaringe; câncer do esôfago; câncer do fígado, câncer de estômago, cân-cer dos dutos biliares, câncer da vesícula biliar, câncer pancreático; cânce-res do trato urinário, incluindo câncer do rim, do urotélio e da bexiga; cânce-res do trato genital feminino, incluindo câncer do útero, do colo do útero, dosovários, coriocarcinoma e trofoblastoma; cânceres do trato genital masculi-no, incluindo câncer de próstata, das vesículas seminais, dos testículos, tu-mores de células germinativas; cânceres das glândulas endócrinas, incluindocâncer da tireóide, da hipófise, das glândulas supra-renais; cânceres da pe-le, incluindo hemangiomas, melanomasí-sareomas, -incluindo o-sareoma deKaposi; tumores do cérebro, dos nervos, olhos, meninges, incluindo astroci-tomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neurinomas, neuroblasto-mas, schwanomas, meningiomas, tumores hematopoiéticos malignos; Ieu-cemias (Leucemia Linfocítica Aguda (LLA), Leucemia Mielóide Aguda (LMA),Leucemia Mielóide Crônica (LMC), Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)), clo-romas, plasmocitomas, Ieucemias de células T ou B, Iinfomas não- Hodgkinou linfomas de Hodgkin, mielomas e várias hemopatias malignas.

De acordo com um quinto aspecto, a invenção é acerca de umprocesso de preparação de uma diidropiridina tricíclica de fórmula (I) atravésdo seguinte procedimento geral:

<formula>formula see original document page 16</formula>

Uma mistura de 1 equivalente de pirazol ou pirrol (X=N ou CR7),1 equivalente de aldeído R2-CH0 e 1 equivalente de derivado diceto é a-quecida à temperatura de refluxo em um álcool, como etanol ou 1-butanol,durante Vz a várias horas. A solução é resfriada à temperatura ambiente. Ocomposto desejado é isolado por filtração ou o solvente é removido a vácuo.Se necessário, o produto bruto é purificado em sílica-gel ou com o uso decromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) preparativa.

Quando Y' é N-Boc, o produto é desprotegido utilizando umasolução de ácido trifluoroacético em diclorometano (50/50) ou uma soluçãode ácido clorídrico em dioxano.

<formula>formula see original document page 17</formula>

Por conseguinte, a invenção também diz respeito a um processode preparação de composto de fórmula (I) caracterizado porã/ um~derivado aminopirazol (X= NH) ou aminopirrol-(~X-=GR7) de fórmula (II)

<formula>formula see original document page 17</formula>

b/ um aldeído de fórmula (III)

<formula>formula see original document page 17</formula>

c/ um derivado dicetona de fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R1, R2, R7, Y, Y', Y" são conforme definidos na reivindicação 1, sãomisturados em solvente alcoólico à temperatura de refluxo para produzir umcomposto bruto de fórmula (I), que é então opcionalmente submetido a umaetapa de desproteção e/ou a uma etapa de purificação e/ou a uma etapa desalificação.

A/ Procedimento geral para a preparação de diidropiridinas tricíclicasN-substituídas<formula>formula see original document page 18</formula>

O composto tricíclico I em solução em diclorometano (DCM) étratado com 2 equivalentes de cloreto de benziloxicarbonila, 2 equivalentesde diisopropiletilamina (DIEA) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) em temperatura ambiente durante 24 horas. Amistura da reação é despejada em uma solução a 10% de hidrogenossulfatode potássio e extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com água, secasobre sulfato de magnésio (MgSO4) e concentrada a vácuo. Os produtosbrutos são purificados em sílica-gel para produzir o derivado Ill Cbz-protegido.

A proteção de Boc é removida mediante tratamento do compostoIll com uma mistura de ácido trifluoroacético (TFA) e DCM (50/50) em tem-peratura ambiente durante uma hora. Após a evaporação do solvente, o pro-duto bruto é purificado em sílica-gel para produzir IV.

Os derivados acila de fórmula geral V são preparados em duasetapas. Os compostos de fórmula IV são inicialmente acilados por várioscloretos de acila em DCM utilizando DIEA e uma quantidade catalítica deDMAP. A mistura da reação é agitada durante a noite em temperatura ambi-ente e despejada em água. A mistura é extraída com DCM. A fase orgânicaé lavada com água, seca sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Os compos-tos V são purificados utilizando HPLC preparativa.

Os derivados alquila de fórmula geral Vl são preparados a partirde compostos IV utilizando os epóxidos correspondentes em etanol. A solu-ção é aquecida à temperatura de refluxo durante duas horas ou irradiadacom microondas a 11O0C durante 10 minutos.-A mistura é despejada em á-gua e extraída com DCM, A solução de DCM é lavada com água, seca sobreMgSO4 e concentrada. O produto resultante é hidrogenado com Pd/C ematmosfera de hidrogênio. Após filtração em Celite® e evaporação, o produtobruto é purificado utilizando a cromatografia líquida preparativa acopladacom espectrometria de massa (LC/MS).

Os derivados acila de fórmula geral Vll são preparados por aci-lação direta de I com cloretos de acila, conforme descrito para III, ou comanidridos ácidos em DCM utilizando DIEA durante duas horas em temperatu-ra ambiente. A mistura é despejada em solução de hidrogenossulfato de po-tássio a 10% e extraída com DCM. A solução orgânica é lavada com água,seca sobre MgSO4 e concentrada. O produto bruto é tratado diretamentecom uma solução de TFA/DCM (50/50) durante uma hora em temperaturaambiente. Os produtos brutos são purificados utilizando LC preparativa /MSpara produzir VII.

Os derivados alquila de fórmula geral Vlll são obtidos através detratamento, em forno de microondas a 150 0C, do composto I com o epóxidocorrespondente em N,N-dimetilformamida (DMF). O intermediário é purifica-do utilizando HPLC preparativa. O derivado resultante é desprotegido comuma solução de TFA/DCM (50/50). O produto bruto é purificado através deLC/MS preparativa.B/ Procedimento geral para a preparação de aldeídos R2-CHO não disponí-veis comercialmente de fórmula (III)- aldeídos com estrutura geral IX:

<formula>formula see original document page 20</formula>

Uma mistura de 1 equivalente de ácido formilbenzóico e 1 equi-valente de anilina ou derivado de benzilamina em acetato de etila (AcOEt) étratada com diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) a 60°C durante várias horas. Amistura é despejada em HCI 1N. A fase orgânica é coletada e sucessiva-mente lavada com água, com uma solução de bicarbonato de sódio e comsalmoura. A solução é seca sobre MgSO4 e concentrada. Os produtos brutossão purificados em sílica-gel, quando necessário.

- aldeídos com estrutura geral X:

<formula>formula see original document page 20</formula>

Uma mistura de 1 equivalente de aminobenzaldeído e de 1 equi-valente de derivado de cloreto de benzoíla em DMF é tratada com 2 equiva-lentes de DIEA sob irradiação de microondas a 1100C durante 10 minutos.

Os compostos X geralmente precipitam e são coletados por filtração.

- aldeídos com estrutura geral XI:<formula>formula see original document page 21</formula>

Uma mistura de 1 equivalente de aminobenzaldeído e de 1 equi-valente de derivado de fenilisocianato em DMF é tratada sob irradiação demicroondas a 1100C durante 10 minutos. Os compostos Xl geralmente pre-cipitam e são coletados por filtração.

- aldeídos com estrura geral XII;

<formula>formula see original document page 21</formula>

Uma mistura de 1 equivalente de clorossulfonilbenzãldeído e de1 equivalente de derivado de anilina em dicloro-1,2-etano (DCE) é tratadacom um excesso de piridina durante várias horas. A mistura é despejada emsolução de HCI a 10% e extraída com DCM. A solução orgânica é lavadacom salmoura, seca sobre MgSC>4 e concentrada. Os produtos brutos sãopurificados em sílica-gel para dar aldeídos XII.

-aldeídos com estrutura XV e XVI:<formula>formula see original document page 22</formula>

com: X = O, S; Y = NH, N-alquila, O1 S

N = O, 1,2 ou 4; ITi = O, 1 ou 2

<formula>formula see original document page 22</formula>

A uma solução de T equivalente do composto de fórmula geral Xlll ouXIV em tetraidrofurano (THF) seco, adiciona-se 1 a 1,5 equivalente de NaH emsuspensão em temperatura ambiente. A mistura é agitada em temperatura ambien-te até cessar a evolução do gás e opcionalmente aquecida a 80°C durante 30 minu-tos. A mistura da reação é resfriada à temperatura ambiente, e adiciona-seuma solução de 1 equivalente de 5-nitro-furaldeído em THF. A mistura da rea-ção é agitada até o término e, a seguir, despejada em água e extraída comacetato de etila. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 econcentrada. Quando necessário, os produtos brutos são purificados atravésde cromatografia de coluna em sílica-gel ou através de recristalização pararender os compostos de fórmula XV ou XVI.

- aldeídos com estrutura geral XVII e XVIII:

<formula>formula see original document page 22</formula>

Com: X = O, S; Y = NH, N-Alquila, O, S

N = O, 1, 2, 3 ou 4; m = O, 1, ou 2<formula>formula see original document page 23</formula>

Uma mistura de 1 equivalentecarboxaldeído, 1 equivalente dos compostos de fórmula geral Xlll ou XIV e 2equivalentes de carbonato de potássio é aquecida a 120°C até o término dareação. A seguir, a mistura da reação é despejada em água e extraída comacetato de etila. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4e concentrada. Os produtos brutos são purificados em sílica-gel, quando ne-cessário, para render os compostos XVII ou XVIII.

- aldeídos com estrutura geral XIX:

<formula>formula see original document page 23</formula>

A uma solução de 1 equivalente do composto de fórmula geralXllla em THF seco, adiciona-se 1 a 1,5 equivalente de NaH em suspensãoem temperatura ambiente. A mistura é agitada em tempeartura ambiente atécessar a evolução do gás. Adiciona-se uma solução de 1 equivalente de2-cloro-1,3-tiazol-5-carbaldeído em THF. A mistura da reação é agitada até otérmino e, a seguir, despejada em água e extraída com acetato de etila.

A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada.Um método alternativo pode consistir na filtração da mistura da reação.A seguir, o sólido é diluído com água e extraído com acetato de etila e comdiclorometano. Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre MgSO4e concentrados. Quando necessário, os produtos brutos são purificados a-través de cromatografia de coluna em sílica-gel ou através de recristaliza-çãoa para render compostos da fórmula XIX.

Parte Experimental

Métodos:

Método A de LC/MS analítico:

Foram conduzidas análises com LC/MS analítico utilizandobombas de HPLC LC-10AD da Shimadzu; um injetor automático de amos-tras em placas com cavidades Gilson 215; um detector de UV modelo SPD-10A da Shimadzu; o espectômetro de massa foi um modelo PE Sciex API100LC em uma coluna S5 básica YMC eluída com um gradiente de acetoni-trila (ACN) contendo 0,1% de TFA em água com taxa de fluxo de 0,1 ml/min,sendo os detalhes dos gradientes fornecidos em cada exemplo. Os compos-tos eluídos da coluna são detectados por espectrometria de massa por ioni-zação com electrospray (EIMS).

Método B de LC/MS analítico:

A análise é conduzida em espectrômetro de massa modelo ZQda Waters operando em modo por electrospray de íons positivos e negativos(faixa de massa = 100-1200 amu) adaptado a uma HPLC HP1100. A sepa-ração é efetuada em uma coluna C18 Xbridge da Waters (3x50 mm, diâme-tro das partículas de 2,5 |jm) mantida em uma temperatura de 60°C e eluídapor um gradiente de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico(v/v) em uma taxa de fluxo de 1,1 ml/min. O gradiente tem a seguinte forma:5 a 100% de acetonitrila durante 5 minutos, manter 100% de acetonitrila du-rante 0,5 minuto, a seguir, retornar a 5% de acetonitrila em 1 minuto. O tem-po de execução total é de 7 minutos. Além da espectrometria de massa, efe-tua-se uma detecção de arranjo de diodos UV nos comprimentos de onda =210 a 400 nM, e procede-se a uma dispersão da luz evaporativa utilizandoum instrumento Sedere Sedex 85.Método C de LC/MS analítica:

A análise é conduzida em espectrômetro de massa modelo ZQda Waters operando em modo de electrospray com íons positivos e negati-vos (faixa de massa = 100-1200 amu) adaptado a um Instrumento UPLCAcquity da Waters. A separação é efetuada em uma coluna BeH C18 UPLCda Waters (2,1x50 mm, diâmetro das partículas de 1,7 pm) mantida em tem-peratura de 55°C e eluída por um gradiente de acetonitrila em água conten-do 0,1% de ácido fórmico (v/v) em uma taxa de flluxo de 1,2 ml/min. O gradi-ente tem a seguinte forma: 5 a 100% de acetonitrila em 3 minutos, em se-guida retornar a 5% de acetonitrila em 1 minuto. O tempo de execução totalé de 4,5 minutos. Além da espectrometria de massa, efetua-se uma detec-ção de arranjo de diodos UV nos comprimentos de onda = 210 a 400 nM.

Método A de LC/MS preparativo:

A separação com LC/MS preparativa foi efetuada em instrumen-tos de HPLC da Waters: bomba 515 HPLC; Módulo de Gradiente Binário2525; 2487 DAD (Dual Absorbance Detector); 2767 sample Manager conec-tado a um espectrômetro de massa Micromass. Os produtos foram separa-dos em coluna C18 YMC Combi Prep Pro eluída com um gradiente de ace-tonitrila contendo 0,1% de TFA em água contendo 0,1% de TFA com taxa defluxo de 32 ml/min. Para cada gradiente de separação, a programação é a-daptada com base em um cromatograma LC/MS analítica da amostra.

Método B LC/MS preparativo:

Os compostos são purificados por LC/MS utilizando um sistemaWaters FractionLynx composto de uma bomba de gradiente modelo 600 daWaters, uma bomba de regeneração modelo 515 da Waters, uma bombaReagent Manager make-up da Waters, um auto-injetor modelo 2700 da Wa-ters, dois comutadores modelo LabPro da Rheodyne, um detector de arranjode fotodiodos modelo 996 da Waters, um espectromêtro de massa modeloZMD da Waters e um coletor de frações modelo 204 da Gilson. O instrumen-to é controlado por um software FractionLynx da Waters. Na saída da colunade separação, o fluxo é dividido em uma relação de 1/1000 utilizando umdivisor LC Packing AccuRate; 1/1000 do fluxo é misturado com metanol (ta-xa de fluxo de 0,5 ml/min) e enviado aos detectores, este fluxo é mais umavez dividido: 3A do fluxo são enviados ao detector de arranjo de fotodiodos eVa ao espectrômetro de massa; o restante do débito da coluna (999/1000) éenviado ao coletor de frações, onde o fluxo é normalmente dirigido paradespejo, a não ser que seja detectado um sinal de massa esperado pelosoftware FractionLynx. O software FractionLynx é suprido com fórmulas mo-leculares dos compostos esperados e deflagra a coleta dos compostosquando são detectados sinais de massa correspondentes a [M+H]+ e[M+Na]+. Em certos casos (dependendo do resultado da LC/MS analíticat,quando [M+2H]++ é detectado como íon intenso), o software FractionLynx éadicionalmente suprido com metade do peso molecular calculado (PM/2),nessas condições, a coleta também é deflagrada quando são detectadossinais de massa correspondendo a [M+2H]++ e [M+Na+H]++. Os compostossão coletados em tubos de vidro previamente tarados. Após a colheita, osolvente é evaporado em um evaporador de centrífuga modelo RC 10.10 deJouan, e o peso do composto é determinado mediante pesagem dos tubosapós a evaporação do solvente. A coluna e os detalhes do gradiente sãofornecidos para cada exemplo na parte que se segue.

Exemplo 1: 4-(4-Hidróxi-3-metil-fenil)-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona; composto com ácido trifluoroacético

<formula>formula see original document page 26</formula>

A uma mistura de 213 mg de N-Boc-3,5-dicetopiperidina (1mmol) (a N-Boc-3,5-dicetopiperidina pode ser preparada de acordo com apatente WO 06003096 A1) e 83 mg de 3-aminopirazol (1 mmol) em 5 ml deetanol, são adicionados 136,2 mg de 4-hidróxi-3-metilbenzaldeído (1 mmol).

A mistura é aquecida à temperatura de refluxo durante duas horas e resfria-da até a temperatura ambiente. O precipitado é coletado por filtração e lava-do com etanol para dar 316 mg de sólido amarelo-pálido (rendimento =80%). Método A de LC analítica /MS: Tempo de retenção (TR) = 3,8 min(gradiente de 2-85% de ACN/H20 em 7 min) EIMS ([M+H]+): 397.

A N-Boc-3,5-dicetopiperidina pode ser preparada de acordo coma patente WO 2006003096 A1.

100 mg do composto isolado são dissolvidos em 5 ml de DCM etratados com 5 ml de TFA durante uma hora em temperatura ambiente. Apósevaporação do solvente, o produto bruto é diretamente purificado utilizandoHPLC preparativa de fase reversa. 50 mg do composto desejado são isola-dos após liofilização das frações (rendimento = 50%). Método A de LC/MSanalítico: (gradiente de 2-85% de ACN/H20 durante 7 min) EIMS([M+H]+):297. TR = 2,31

H1RMN (D6-DMSO) (300MHz, instrumeno Brucker t): 1,99 (s, 3H); 3,64 (AB,2H); 4,09 (AB, 2H); 4,97 (s, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,76 (d, 1H); 6,80 (S, 1H); 7,31(s, 1H); 10,4 (s, 1H).

Exemplo 2: 4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona; composto ácido trifluoroacético

<formula>formula see original document page 27</formula>

A uma mistura de 107 mg de N-Boc-3,5-dicetopiperidina (0,5mmol) e 42 mg de 3-aminopirazol (0,5 mmol) em 2,5 ml de etanol adiciona-se 0,116 ml de 3-(4-clorofenóxi)-benzaldeído (0,5 mmol). A mistura é aque-cida à temperatura de refluxo durante 1/2 hora e resfriada à temperaturaambiente. A solução é concentrada a vácuo. O resíduo oleoso resultante édissolvido em 2,5 ml de DCM e tratado com 2,5 ml de TFA em temperaturaambiente durante uma hora. Após evaporação do solvente, o produto bruto édiretamente purificado utilizando a HPLC preparativa de fase reversa em70mg de sólido branco após liofilização das frações (rendimento = 31%).Método A de LC/MS analítico: (gradiente de 2-85% de ACN/H20 durante 7min) EIMS ([M+H]+): 393. TR= 3,91

H1RMN (D6-DMSO) (300MHz instrumento Brucker): 3,70 (AB, 2H); 4,18 (AB,2H); 5,17 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,94 (m, 4H); 7,22 (m, 1H); 7,45 (m, 3H); 9,80(sl, 2H); 10,4 (s, 1H)

Exemplo 3: 4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-1,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona

<formula>formula see original document page 28</formula>

A uma mistura de 225 mg de 1,3-ciclohexanodiona (2 mmols) e183 mg de 3-aminopirazol (2,2 mmols) em etanol são adicionados 490 mgde 5-(1H-benzimidazol-2-il-sulfanil)-furano-2-carbaldeído (2 mmols). A mistu-ra é aquecida à temperatura de refluxo durante 1/2 hora e resfriada à tempe-ratura ambiente. O precipitado é coletado por filtração e lavado com etanolpara obter 460 mg de sólido amarelo-pálido (rendimento = 58%)

Método A de LC/MS analítico: (gradiente de 2-85% de ACN/H20 durante 7min) EIMS ([M+H]+): 404. TR = 3,13min.

H1RMN (D6-DMSO) (instrumento Brucker300MHz): 1,96 (m, 2H); 2,26 (m,2H); 2,54 (m, 2H); 4,11 (s, 1H); 5,22 (s, 1H); 5,97 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,16(m, 2H); 7,37 (m, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,55 (m, 1H); 10,0 (s, 1H); 12,2 (s, 1H);1,.47(s, 1H).Exemplo 4: 4-[5-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7,7-dimetil-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona

<formula>formula see original document page 29</formula>

A uma solução de 156 mg de dimedona (1 mmol) e 91 mg de 3-aminopirazol (1,1 mmol) em 5 ml de etanol são adicionados 244 mg de 5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (í mmol). A mistura éaquecida à temperatura de refluxo durante uma hora. A solução é resfriadaaté a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O produto bruto é dire-tamente purificado em sílica-gel utilizando uma mistura de diclorometa-no/metanol 98/2 e, a seguir, 96/4 como eluente.

Após evaporação das frações, são isolados 250 mg de um sólidoamarelo-pálido (58%). Método A de LC/MS analítico: (gradiente de 2-85% deACN/H20 durante 7 min.) EIMS ([M+H]+): 432. TR: 2,56 minH1RMN (D6-DMSO) (instrumento Brucker 300MHz): 0,81 (s, 3H); 0,87 (s,3H); 2,00 (AB, 2H); 2,29 (AB, 2H); 5,02 (s, 1H); 5,85 (s, 1H); 6,72

Os seguintes exemplos foram preparados utilizando o mesmo

<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>Condições de LC/MS analíticas: método A gradiente de 2 a 80% de acetoni-trila em 7 min

* Condições de LC/MS analíticas: método A gradiente de 5 a 85% de aceto-nitrila em 7 min

Tabela 1

Os seguintes exemplos foram preparados utilizando o mesmoprocedimento do exemplo 3 ou 4.

<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>

Condições de LC/MS analíticas: método A gradiente de 2 a 80% de acetoni-trila em 7 min

* Condições de LC/MS analíticas: método A gradiente de 30 a 90% de ace-tonitrila em 7 minTabela 2

Exemplo 44: 4-[5-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfaniI)-furan-2-il]-7-(terc-butiloxicarbonil)-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;composto com ácido triflúor-acético

<formula>formula see original document page 40</formula>

A uma mistura de 443 mg de N-Boc-3,5-dicetopiperidina (2,08mmols) e 173 mg de 3-aminopirazol (2,08 mmols) em 10 ml de etanol sãoadicionados 508 mg de 5-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído(2,08 mmols). A mistura é aquecida à temperatura de refluxo durante umahora e resfriada até a temperatura ambiente. A solução é concentrada e oproduto bruto é purificado em sílica-gel utilizando DCM/MeOH (95/5) comoeluente. São isolados 590 mg de sólido 44 amarelo-pálido (rendimento =56%). Método A de LC/MS analítico: (gradiente de 2-85% de ACN/H20 du-rante 7 min.) EIMS ([M+H]+): 505; TR: 3,79 min.

Exemplo 45: 4-[5-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-(2-hidróxi-3-piperidin-1 -il-propil)-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]-1 j.naftiridin-5-ona; composto com ácido triflúor-acético

<formula>formula see original document page 40</formula>300 mg do sólido 44 (0,59 mmol) são dissolvidos em 4 ml de DCM1 e adicio-na-se 0,184 ml de benzilcloroformiato (1,3 mmol), seguido de 0,385 ml deDIEA (2,36 mol) e 20 mg de DMAP (0,16 mmol). A mistura da reação é agi-tada durante a noite em temperatura ambiente e, a seguir, despejada em 80ml de uma solução 10% (p/v) de KH2SO4 e extraída duas vezes com 40 mlde acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados comsalmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados. O resíduo é diretamente tra-tado com 10 ml de uma solução de TFA/DCM (50/50) durante uma hora emtemperatura ambiente. A solução é concentrada a vácuo. Metade do resíduoresultante é dissolvida em 2 ml de etanol e diretamente usada para a etapafinal. A solução é tratada sob irradiação de microondas com um excesso de1-oxiranilmetil-piperidina de preparação recente (preparada por agitação de274 mg de epibromidrina (2 mmols) e 0,198 ml de piperidina (2 mmols) em10 ml de metanol durante a noite em temperatura ambiente). A mistura éirradiada sob microondas durante 15 minutos a 150°C. A solução é concen-trada e o resíduo resultante é purificado utilizando HPLC preparativa. 29 mgdo composto 45 esperado são isolados (rendimento = 4%). Método A de LCanalítica /MS: (gradiente de de ACN/H20 2-85% durante 7 min.) ([M+H]+):546. TR: 2,67 min.Exemplos 46 a 50:

4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-7-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propil)-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona; composto com ácido triflúor-acético (Ex. 50)

<formula>formula see original document page 42</formula>

O composto 50 é preparado utilizando o mesmo procedimentodo exemplo 45 usando 3-(4-clorofenóxi)-benzaldeído como aldeído. A umamistura de 1,07 g de N-Boc-3,5-dicetopiperidina (5 mmols) e 415 mg de 3-aminopirazol (5 mmols) em 10 ml de etanol são adicionados 962 mg de 3-(4-clorofenóxi)benzaldeído (5 mmols). A mistura é aquecida à temperatura derefluxo durante uma hora e resfriada até à temperatura ambiente. A soluçãoé concentrada, e o produto bruto é purificado em sílica-gel utilizandoDCM/MeOH (95/5) como eluente. Isola-se 1,33 g do sólido 46 amarelo-pálido (rendimento = 54%). Método A de LC/MS analítico: EIMS ([M+H]+):493; TR: 3,28 min (gradiente de 30 a 90% de acetonitrila em 7 min).

Dissolve-se 1,21 g do sólido acima (2,46 mmòls) em 20 ml deDCM, e adiciona-se 0,184 ml de benzilcloroformato (4,92 mmols), seguidode 1,6 ml de DIEA (9,84 mols) e 20 mg de DMAP (0,16 mmol). A mistura dareação é agitada durante a noite em temperatura ambiente e, a seguir, des-pejada em 80 ml de uma solução 10% (p/v) de KH2SO4 e extraída duas ve-zes com 40 ml de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados sãolavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados. O produto brutoé purificado em sílica-gel utilizando uma solução de DCM/MeOH 98/2 comoeluente. Isola-se 1,6 g do composto 47 desejado (rendimento quantitativo).Método A de LC/MS analítico: EIMS ([M+H]+): 627; TR: 4,52 min (gradientede 30 a 90% de acetonitrila em 7 min).

O produto 47 é tratado com 20 ml de uma solução de TFA/DCM(50/50) durante uma hora em temperatua ambiente. A solução é concentra-da a vácuo. O produto resultante é purificado em sílica-gel utilizandoDCM/MeOH 90/10 como eluente. Isola-se 0,91 g do composto 48 esperado(rendimento = 64%). Método A de LC/MS analítico: EIMS ([M+H]+): 527;Tempo de Ret: 2,66 min (gradiente de 30 a 90% de acetonitrila em 7 min).Uma solução de 53 mg de 48 (0,1 mmol) and 21 mg de 4-oxiranilmetil-morfolina (0,15 mmol) em 1 ml de etanol é aquecida à temperatura de reflu-xo durante duas horas. Após resfriamento, a mistura é despejada em 80 mlde água e extraída duas vezes com 50 ml de DCM. Os extratos orgânicoscombinados são lavados com 50 ml de HCI 0,5N, com salmoura, secos so-bre MgSO4 e concentrados.

O resíduo 49 é diretamente hidrogenado sob atmosfera de hi-drogênio utilizando 0,01 mmol de paládio sobre carvão. A reação é agitadadurante a noite e, a seguir, filtrada em Celite®. O filtrado é concentrado, e oproduto bruto é diretamente purificado utilizando o Método A de LC/MS pre-parativo. 45 Mg do composto 50 desejado são isolados (rendimento = 85%).Método A de LC/MS analítico: [M+H]+): 536, TR: 3,77 min (gradiente de 5 a85% de acetonitrila em 7 min).Exemplos 51 e 52:

4-[5-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-9-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propil)-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona compostocom ácido triflúor-acético (ex 52)

<formula>formula see original document page 44</formula>

A uma solução de 50 mg do composto 44 (0,1 mmol) em 1 ml deEtOH e 1 ml de DMF são adicionados 21 mg de 4-oxiranilmetil-morfolina(0,15 mmol). A solução é aquecida a 150°C sob irradiação de microondasdurante 20 minutos. A solução é concentrada, e o resíduo é purificado utili-zando o Método A de LC/MS preparativo. A seguir, o composto 51 é tratadocom 2 ml de uma solução de TFA/DCM (50/50) durante uma hora em tempe-ratura ambiente. O produto final é purificado por LC/MS preparativa (métodoA). 19 mg de composto 52 são isolados (rendimento = 29%). Método A deLC/MS analítico: ([M+H]+): 548, TR: 2,58 min (gradiente de 5 a 85% de ace-tonitrila em 7 min).

Exemplo 53: 4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-2,4,6,7,8,9- hexaidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona; com-posto com ácido triflúor-acético

<formula>formula see original document page 44</formula>

A uma solução de 26,3 mg (0,05 mmol) do composto 48 em 0,5ml de DCM são adicionados sucessivamente 12 mg de cloreto de 3,5-dimetilisoxazol-4-carbonila (0,75 mmol), 16 |jl de DIEA (0,1 mmol) e 5 mg deDMAP (0,04 mmol). A mistura da reação é agitada durante a noite e, a se-guir, despejada em 20 ml de água e extraída duas vezes com 10 ml deDCM. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secossobre MgSO4 e concentrados. O resíduo resultante é dissolvido em umamistura de 1 ml de metanol e 0,1 ml de ácido acético. O composto é hidro-genado utilizanddo Pd/C sob atmosfera de hidrogênio. Depois de 20 horasde hidrogenação, a mistura é filtrada em Celite®, e o filtrado é concentrado avácuo. O produto bruto é purificado por LC/MS preparativa (método A), re-sultando em 2,3 mg do produto 53. (rendimento = 7,4%). Método analítico A[M+H]+): 516. TRT 4,45-min (gradiente de 5 a 85% de acetorvitríla-em 7 min).

<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>

Condições de LC/MS analíticas: método A, gradiente de 5 a 85%de acetonitrila em 7 min

Tabela 3

Exemplo 57: 7-Acetil-4-[3-(4-cloro-fenóxi)-fenil]-254,6,7,8.9-hexaidro-

A uma solução de 25 mg (0,048 mmol) do composto 48 em 1 mlde DCM são adicionados sucessivamente 6 pi de anidrido acético (0,06mmol) e 16 pi de DIEA (0,1 mmol). A solução é agitada durante a noite edespejada em 20 ml de água. A mistura é extraída duas vezes com 15 ml deDCM. Os extratos orgânicos combinados são lavados com uma solução a10% de diidrogenossulfato de potássio, água, secos sobre MgSO4 e concen-trados. O produto bruto é diretamente hidrogenado sob atmosfera de hidro-gênio utilizando Pd/C como catalisador. A mistura da reação é agitada du-rante a noite e, a seguir, filtrada em Celite®. O filtrado é concentrado a vá-cuo, e o resíduo resultante é purificado por LC/MS preparativa (método A).1,1 mg do produto desejado 57 é isolado (rendimento = 4%). Método A deLC/MS analítico: [M+H]+): 435. TA: 3,71 min (gradiente de 5 a 85% de ace-tonitrila em 7 min).Exemplo 58: 9-Acetil-4-[3-(4-cloro-fenóxi)-fenil]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona; composto com ácido trifluoroacético

<formula>formula see original document page 47</formula>

A uma solução de 25 mg (0,048 mmol) do composto 46 em 0,5ml de DCM são sucessivamente adicionados 11 |jI de anidrido acético (0,11mmol) e 33 pi de DIEA (0,2 mmol). A solução é agitada em temperatura am-biente durante duas horas e despejada into 20 ml de água. A mistura é ex-traída duas vezes com 15 ml de DCM. Os extratos orgânicos combinadossão lavados com uma solução a 10% dé diidrogenossulfato de potássio eágua, secos sobre MgSO4 e concentrados. O produto bruto é diretamentetratado com 1 ml de solução de TFA/DCM (50/50) em temperatura ambientedurante uma hora. A mistura é concentrada a vácuo, e o resíduo resultante épurificado por LC/MS preparativa (método A). 23 mg do produto desejado 58são isolados (rendimento = 52%). Método A de LC/MS analítico: [M+H]+):435. TA: 4,33 min (gradiente de 5 a 85% de acetonitrila em 7 min).

Exemplo 59: 4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-9-metil-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona; composto com ácidotrifluoroacético

<formula>formula see original document page 47</formula>

A uma solução de 30 mg (0,075 mmol) do composto 3 e 14 pl deiodeto de metila (0,225 mmol) em 1 ml de DMF são adicionados 31 mg decarbonato de potássio (0,225 mmol). A solução é agitada durante 20 horasem temperatura ambiente e despejada em 20 ml de água. A mistura é extra-ída duas vezes com 15 ml de DCM. Os extratos orgânicos combinados sãolavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentratados. O produtobruto é purificado por LC/MS preparativa (método A). 2,2 mg do produto de-sejado 59 são isolados (rendimento = 6%). Método A de LC/MS analítico:[M+H]+): 418, TA: 2,54 min (gradiente de 5 a 85% de acetonitrila em 7 min).

Exemplo 60: S-ÍS-Oxo^^^J^^-hexaidro-pirazolIS^bl-l ,7-naftiridin-4-il)-N-(4-trifluorometóxi-benzil)-benzamida; composto com ácido trifluo-roacético

<formula>formula see original document page 48</formula>

Preparação do aldeído: a uma solução de 300 mg de 3-carboxibenzaldeído (2 mmols) e 382 mg de 4-(trifluorometóxi) benzilamina (2mmols) em 5 ml de DCM são adicionados sucessivamente 540 mg de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (4 mmols) e 0,63 mg de diisopropilcarbodiimida(DIC) (4 mmols). A mistura da reação é agitada durante a noite em tempera-tura ambiente e, a seguir, despejada em 20 ml de solução de 10% deKH2SO4. A mistura é extraída duas vezes com 15 ml de acetato de etila. Osextratos orgânicos combinados são lavados com 20 ml de água e 20 ml desalmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados, produzindo 670 mg de 3-formil-N-(4itrifluorometóxi-benzil)-benzamida (rendimento = 85%). Método Ade LC/MS analítico: ([M+H]+): 324, TA: 5,24 min (gradiente de 5 a 85% deacetonitrila em 7 min). O composto 60 é preparado conforme descrito no e-xemplo 2 começando com 21,3 mg de N-Boc-3,5-dicetopiperidina (0,1mmol), 8,3 mg de 3-aminopirazol (0,1 mmol) e 32,3 mg de 3-formil-N-(4-trifluorometóxi-benzil)-benzamida (0,1 mmol) em uma mistura de 0,5 ml deetanol e 0,5 ml de DMF, resultando em 22,5 mg do produto 60 após purifica-ção por LC/MS preparativa, (método A1 rendimento = 38%). Método A deLC/MS analítico: ([M+H]+): 484, TA: 2,51 min (gradiente de 2 a 80% de ace-tonitrila em 7 min).

Exemplo 61: 3-(5-Oxo-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridiri-4-il)-N-(3-trifluòrometóxi-benzil)-benzamida; composto com ácido trifluo-roacético

<formula>formula see original document page 49</formula>

O composto 61 foi preparado utilizando o mesmo procedimentoconforme descrito para o 60, começando com 3-(trifluorometóxi)benzilamina.25,5 mg do composto desejado foram isolados após LC/MS preparativa (mé-todo A, rendimento = 43%). Método A de LC/MS analítico: [M+H]+): 484, TA:2,47 min (gradiente de 2 a 80% de acetonitrila em 7 min).

Exemplo 62: 4-(5-Oxo-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-4-il)-N-(3-trifluorometóxi-fenil)-benzamida; composto com ácido trifluoro-acético

<formula>formula see original document page 49</formula>

Preparação do aldeído: a uma solução de 300 mg de 4-carboxibenzaldeído (2 mmols) e 382 mg de 3-(trifluorometóxi)anilina (2mmols) em 5 ml de acetato de etila são adicionados 830 mg de diciclo-hexicarbodiimida (DCC) (4 mmols). A mistura da reação é aquecida a 60°Cdurante a noite e, a seguir, despejada em 60 ml de solução HCI 1N. A mistu-ra é extraída duas vezes com 30 ml de acetato de etila. Os extratos orgâni-cos combinados são lavados com 50 ml de água, 50 ml de uma solução sa-turada de bicarbonato de sódio e salmoura, secos sobre MgSO4 e concen-trados. O produto bruto é purificado em sílica-gel produzindo 233 mg de 4-Formil-N-(3-trifluorometóxi-fenil)-benzamida (rendimento = 38%). Método Ade LC/MS analítico: ([M+H]+): 310, TA: 5,60 min (gradiente de 5 a 85% deacetonitrila em 7 min).

Começando com 30,9 mg do aldeído acima (0,1 mmol) e utili-zando o mesmo procedimento do exemplo 2, 22,3 mg do produto 62 foramobtidos após LC/MS preparativa (método A, rendimento = 43%). Método Ade LC/MS analítico: ([M+H]+): 470, TA: 2,61 min (gradiente de 2 a 80% deacetonitrila em 7 min).

Os seguintes exemplos foram obtidos utilizando o mesmo pro-cedimento:

<table>table see original document page 50</column></row><table>

Condições de LC/MS analíticas: método A, gradiente de 2 a 80%de acetonitrila em 7 minTabela 4

Exemplo 65: 4-Cloro-N-[3-(5-Oxo-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-4-il)-fenil]-benzamida; composto com ácido trifluoroacético

<formula>formula see original document page 51</formula>

Preparação do aldeído: a um a solução de 242 mg de 3-aminobenzaldeído (2 mmols) e 250 p' de cloreto de 4-clorobenzoíla (2mmols) em 5 ml de DMF são adicionados 700 pl de DIEA (4 mmols). A rea-ção é irradiada sob microondas a 110°C durante 10 minutos. O precipitadoformado é filtrado e lavado com metanol. 670 mg de 4-Cloro-N-(3-formil-fenil)-benzamida são isolados como sólido branco (rendimento = 85%). Mé-todo A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 260

Começando com 26 mg do aldeído acima (0,1 mmol) e utilizandoo mesmo procedimento do exemplo 2, 25 mg do produto 65 foram obtidosapós LC/MS preparativa (método A, rendimento = 53%). Método A deLC/MS analítico: ([M+H]+): 420, TA: 2,14 min (gradiente de 2 a 80% de ace-tonitrila em 7 min).

Exemplo 66: 4-Cloro-N-[5-(5-Oxo-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-4-il)-tiazol-2-il]-benzamida; composto com ácido trifluoroacé-tico

<formula>formula see original document page 51</formula>

O composto 66 foi preparado utilizando o mesmo procedimentoconforme descrito para o 65. 266 mg de 4-cloro-N-(5-formil-tiazol-2-il)-benzamida foram preparados a partir de 256 mg de 2-amino-tiazol-5-carbaldeído (2 mmols) e 250 pi de 4-cloreto de clorobenzoíla (2 mmols)(rendimento = 26%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 282, TA: 6,10min (gradiente de 2 a 80% de acetonitrila em 7 min). Commeçando com 27mg do aldeído acima (0,1 mmol), 15,2 mg do composto desejado 66 foramisolados após purificação por LC/MS preparativa (método A, rendimento =28%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 427, TA: 2,53 min (gradientede 2 a 80% de acetonitrila em 7 min).

Exemplo 67: 1-(4-Cloro-fenil)-3-[3-(5-Oxo-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-4-il)-fenil]-uréia; composto com ácido trifluo-roacético

<formula>formula see original document page 52</formula>

Preparação do aldeído: uma mistura de 360 mg de 3-aminobenzaldeído (0,3 mmol) e 460 mg de 4-cloro-fenilisocianato (0,3 mmol)em 3 ml de DMF é aquecida sob irradiação de microondas a 1100C duranteminutos. O precipitado formado é filtrado, produzindo a 1-(4-Cloro-fenil)-3-(3-formil-fenil)-uréia desejada. Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+):351, TA: 5,30 min (gradiente de 5 a 85% de acetonitrila em 7 min).

Começando com 27 mg do aldeído acima (0,1 mmol) e utilizandoo mesmo JDrocedimento do exemplo 2, 23 mg do produto 67 foram obtidosapós LC/MS preparativa (método A, rendimento = 42%). Método A deLC/MS analítico: ([M+H]+): 435, TA: 2,26 min (gradiente de 2 a 80% de ace-tonitrila em 7 min).Exemplo 68: 4-(5-Oxo-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-4-il)-N-(4-trifluorometóxi-fenil)-benzenossulfonamida; composto com áci-do trifluoroacético

<formula>formula see original document page 53</formula>

Preparação do aldeído: a uma mistura de 610 mg de 4-clorossulfonilbenzaldeído (3 mmols) e 460 mg de 4-trifluorometoxianilina (3mmols) em 2 ml de dicloroetano são adicionados 2 ml de piridina (25mmols). A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente durante 5horas e, a seguir, despejada em 100 ml de solução de 10% de HCI. A mistu-ra é extraída duas vezes com 30 ml de DCM. Os extratos orgânicos combi-nados são lavados com 30 ml de água, 30 ml de solução saturada de bicar-bonato de sódio e salmoura, e a solução é seca sobre MgSC>4 e concentra-da. O produto bruto é purificado em sílica-gel utilizando DCM/AcOEt 90/10como eluente. 0,48 g de 4-formil-N-(4-trifluorometóxi-fenil)-benzenossulfo-namida é isolado como sólido branco (rendimento = 47%). Método A deLC/MS analítico: ([M+H]+): 346, TA: 5,53 min (gradiente de 5 a 85% de ace-tonitrila em 7 min).

Começando com 34,5 mg do aldeído acima (0,1 mmol) e utili-zando o mesmo procedimento do exemplo 2, 19 mg do produto 68 foramobtidos após LC/MS preparativa (método A, rendimento = 31%). Método Ade LC/MS analítico: ([M+H]+): 506, TA: 2,56 min (gradiente de 2 a 80% deacetonitrila em 7 min).Exemplo 69: N-(4-Cloro-fenil)-4-(5-Oxo-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-4-il)-benzenossulfonamida; composto comácido trifluoroacético

<formula>formula see original document page 54</formula>

0 produto 69 foi preparado utilizando o mesmo procedimentoconforme descrito no exemplo 68. 450 mg de N-(4-Cloro-fenil)-4-formil-benzenossulfonamida foram preparados a partir de 256 mg de A-clorossulfonilbenzaldeído (3 mmols) e 250 pi de 4-cloroanilina (3 mmols)(rendimento = 51%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 296, TA: 5,20min (gradiente de 5 a 85% de acetonitrila em 7 min).

Começando com 29,6 mg do aldeído acima (0,1 mmol), e utili-zando o mesmo procedimento do exemplo 2,18,8 mg do composto desejado69 foram isolados após purificação por LC/MS preparativa (método A, ren-dimento = 33%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 456, TA: 2,28 min(gradiente de 2 a 80% de acetonitrila em 7 min).

Exemplo 70: 4-[5-(5-Metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona; composto com ácidotrifluoroacético

<formula>formula see original document page 54</formula>

Preparação do aldeído: a uma solução de 0,82 g de 2-mercapto-5-metil benzimidazol (5 mmols) em 10 ml de THF seco são adicionados 200mg de suspensão de hidreto de sódio (60% de suspensão em óleo mineral)(5 mmols). A mistura da reação é aquecida à temperatura de refluxo duranteVz hora. A mistura é então resfriada até a temperatura ambiente, e 0,71 g de5-nitrofuraldeído (5 mmols) em 5 ml de THF é adicionado em gotas. A mistu-ra da reação é agitada durante Vz hora e, a seguir, despejada em 200 ml deágua. A mistura é extraída duas vezes com 75 ml de EtOAc. Os extratos or-gânicos combinados são lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e con-centrados. O produto bruto é purificado em sílica-gel utilizando DCM/MeOH97/3 como eluente. 1,07 g de 5-(5-Metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído é isolado como sólido vítreo negro (rendimento = 83%). Méto-do A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 259, TA: 3,64 min (gradiente de 0 a 50%de acetonitrila em 7 min).

Começando com 51,7 mg do aldeído acima (0,2 mmol) e utili-zando o mesmo procedimento do exemplo 3, 48,5 mg do produto 70 foramobtidos após LC/MS preparativa (método A, rendimento = 46%). Método Ade C analítica/MS: ([M+H]+): 418, TA: 2,48 min (gradiente de 2 a 80% deacetonitrila em 7 min).

Começando a partir do aldeído acima, os seguintes exemplos 71e 72 foram obtidos utilizando os procedimentos descritos nos exemplos 2 e4, respectivamente

<table>table see original document page 55</column></row><table><formula>formula see original document page 56</formula>

Condições de LC/MS analíticas: método A1 gradiente de 2 a 80%de acetonitrila em 7 min

Tabela 5

Exemplo 73: 4-[5-(5-Cloro-benzotiazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona; composto com ácido trifluoroacético

<formula>formula see original document page 56</formula>

O 5-(5-cloro-benzotiazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído (304mg) foi obtido como sólido amarelo, utilizando o mesmo procedimento con-forme descrito no exemplo 70, começando a partir de 402 mg de 5-cloro-2-mercaptobenzotiazol (2 mmols) e 282 mg de 5-nitro-2-furaldeído (2 mmols) e80 mg de NaH (Rendimento = 52%)). Método A de LC/MS analítico:

([M+H]+): 296, TA: 3,47 min (gradiente de 30 a 90% de acetonitrila em 7min).

Começando com 50 mg do aldeído acima (0,17 mmol) e utilizan-do o mesmo procedimento do exemplo 3, 2,6 mg do produto 73 foram obti-dos após LC/MS preparativa (rendimento = 3%). Método A de LC/MS analíti-co: ([M+H]+): 455, TA: 3,97 min (gradiente de 2 a 80% de acetonitrila em 7min).

Começando a partir do aldeído acima, os seguintes exemplos 74e 75 foram obtidos utilizando os procedimentos descritos nos exemplos 2 e4, respectivamente:

<table>table see original document page 57</column></row><table>

Condições de LC/MS analíticas: gradiente de 2 a 80% de aceto-nitrila em 7 minTabela 6

Exemplo 76: 4-[5-(5-Difluorometóxi-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona; composto comácido trifluoroacético

<formula>formula see original document page 58</formula>

O 5-(5-difluorometóxi-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (417 mg) foi obtido utilizando o mesmo procedimento conformedescrito no exemplo 70, começando a partir de 1,08 g de 5-difluorometóxi-2-mercaptobenzimidazol (5 mmols), 0,71 g de 5- nitro-2-furaldeído (5 mmols) e200 mg de NaH (Rendimento = 27%). Método A de LC/MS analítico:([M+H]+): 311, TA: 4,0 min (gradiente de 0 a 50% de acetonitrila em 7 min).

Começando com 63 mg do aldeído acima (0,2 mmol) e utilizandoo mesmo procedimento do exemplo 3, 10 mg do produto 76 foram obtidosapós LC/MS preparativa (método A, rendimento = 9%). Método A de LC/MSanalítico: ([M+H]+): 470, TA: 3,15 min (gradiente de 5 a 85% de acetonitrilaem 7 min).

Exemplo 77: 4-[5-(6-Metóxi-1 H-benzimidazol-2-ilóxi)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona; composto com ácidotrifluoroacético

<formula>formula see original document page 58</formula>

O 5-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-ilóxi)-furano-2-carbaldeído (15mg) foi obtido utilizando o mesmo procedimento conforme descrito no exem-pio 70, começando a partir de 0,82 g de S-metóxi-^-benzimidazolinona (5mmols), 0,71 g de 5-nitro-2-furaldeído (5 mmols) e 200 mg de NaH (Rendi-mento = 1,2%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 259, TA: 2,53 min(gradiente de 5 a 85% de acetonitrila em 7 min).

Começando com 15 mg do aldeído acima (0,06 mmol) e utilizan-do o mesmo procedimento do exemplo 3, 2,5 mg do produto 77 foram obti-dos após LC/MS preparativa (método A, rendimento = 8%). Método A deLC/MS analítico: ([M+H]+): 418, TA: 1,03 min (gradiente de 10 a 95% deacetonitrila em 7 min).

Exemplo 78: 4-[5-(4-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona; composto com ácido trifluoroa-cético

<formula>formula see original document page 59</formula>

O 5-(4-metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (1,84g) foi obtido utilizando o mesmo procedimento conforme descrito no exemplo70, começando a partir de 1 g de 4-metil-1H-2-mercaptoimidazol (8,75mmols), 1,23 g de 5-nitro-2-furaldeído (8,75 mmols) e 350 mg de NaH (Ren-dimento = 100%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 209, TA: 0,53 min(gradiente de 0 a 50% de acetonitrila em 7 min).

Começando com 41,7 mg do aldeído acima (0,2 mmol) e utili-zando o mesmo procedimento do exemplo 3, 56 mg do produto 78 foramobtidos após LC/MS preparativa (método A, rendimento = 58%). Método Ade LC/MS analítico: ([M+H]+): 368, TA: 2,15 min (gradiente de 2 a 80% deacetonitrila em 7 min).Exemplo 79: 4-[5-(5-Metóxi-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona; composto com ácidotrifluoroacético

<formula>formula see original document page 60</formula>

O 5-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído(1,8 g) foi obtido utilizando o mesmo procedimento conforme descrito no e-xemplo 70, começando a partir de 1,8 g de 5-metóxi-2-mercaptobenzimidazol (10 mmols), 1,41 g de 5-nitro-2-furaldeído (10 mmols)e 400 mg de NaH (Rendimento = 66%). Método A de LC/MS analítico:([M+H]+): 274, TA: 4,13 min (gradiente de 0 a 50% de acetonitrila em 7 min).

Começando com 54,9 mg do aldeído acima (0,2 mmol) e utili-zando o mesmo procedimento do exemplo 3, 45,1 mg do produto 79 foramobtidos após LC/MS preparativa (método A, rendimento = 41%). Método Ade LC/MS analítico: ([M+H]+): 434, TA: 2,93 min (gradiente de 2 a 80% deacetonitrila em 7 min).

Começando a partir do aldeído acima, os seguintes exemplos 80e 81 foram obtidos utilizando os procedimentos descritos nos exemplos 2 e 4, respectivamente:

<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>

Condições de LC/MS analíticas: método A, gradiente de 2 a 80% de acetoni-trila em 7 min.

Tabela 7

Exemplo 82: 4-[5-(1-Metil-1 H-bènzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona; composto com ácidotrifluoroacético

<formula>formula see original document page 61</formula>

O 5-(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído(1,52 g) foi obtido utilizando o mesmo procedimento conforme descrito noexemplo 70, começando a partir de 0,82 g de 2-mercapto-1-metilbenzimidazol (5 mmols), 0,71 g de 5- nitro-2-furaldeído (5 mmols) e 200mg de NaH (Rendimento = 85%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+):259, TA: 1,64 min (gradiente de 2 a 85% de acetonitrila em 7 min).

Começando com 51,7 mg do aldeído acima (0,2 mmol) e utili-zando o mesmo procedimento do exemplo 3, 53,3 mg do produto 82 foramobtidos após LC/MS preparativa (método A, rendimento = 50%). Método Ade LC/MS analítico: ([M+H]+): 418, TA: 2,74 min (gradiente de 2 a 80% deacetonitrila em 7 min).

Começando a partir do aldeído acima, os seguintes exemplos 83e 84 foram obtidos utilizando os procedimentos descritos nos exemplos 2 e4,-respectivamente:

<table>table see original document page 62</column></row><table>Condições de LC/MS analíticas: método A, gradiente de 2 a 80%de acetonitrila em 7 min

Tabela 8

Exemplo 85: 4-[5-(5,6-Dicloro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3J4-b]quinolin-5-ona; composto com ácidotrifluoroacético

<formula>formula see original document page 63</formula>

O 5-(5,6-dicloro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (1.24 g) foi obtido utilizando o mesmo procedimento conformedescrito no exemplo 70, começando a partir de 2,2 g de 5,6-dicloro-2-mercaptobenzimidazol (10 mmols), 1,41 g de 5-nitro-2-furaldeído (10 mmols)e 400 mg de NaH (Rendimento = 40%). Método A de LC/MS analítico:([M+H]+): 313, TA: 4,64 min (gradiente de 0 a 50% de acetonitrila em 7 min).Começando com 62,6 mg do aldeído acima (0,2 mmol) e utilizando o mesmoprocedimento do exemplo 3, 26 mg do produto 85 foram obtidos após LC/MSpreparativa (método A, rendimento = 19%). Método A de LC/MS analítico:([M+H]+): 472, TA 4,13 min (gradiente de 2 a 80% de acetonitrila em 7 min).

Os seguintes exemplos foram obtidos utilizando o mesmo pro-cedimento:

Começando a partir do aldeído acima, os seguintes exemplos 86e 87 foram obtidos utilizando os procedimentos descritos nos exemplos 2 e4, respectivamente:<table>table see original document page 64</column></row><table>Tabela 9

Exemplo 88: 4-[5-(5-Cloro-benzoxazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona; composto com ácido trifluoroacético

<formula>formula see original document page 65</formula>

O 5-(5-cloro-benzoxazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (0,58g) foi obtido utilizando o mesmo procedimento conforme descrito no exemplo70, começando a partir de 1,03 g de 5-cloro-2-mercaptobenzoxazol (5,5mmols), 0,78 g de 5-nitro-2-furaldeído (5,5 mmols) e 223 mg de NaH (Ren-dimento = 37%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 280, TA: 4,67 min(gradiente de 0 a 50% de acetonitrila em 7 min).

Começando com 55,9 mg do aldeído acima (0,2 mmol) e utili-zando o mesmo procedimento do exemplo 3, 10,2 mg do produto 88 foramobtidos após LC/MS preparativa (rendimento = 9%). Método A de LC/MSanalítico: ([M+H]+): 439, TA: 4,25 min (gradiente de 2 a 80% de acetonitrilaem 7 min).

Exemplo 89: Etll éster de ácido 9-[5-(5-hidróxi-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 65</formula>

Preparação do intermediário de nitroanilina:

O 4-amino-3-nitrofenol (2 g, 13 mmols) é tratado com terc-òotildimetilclorossilano (2,94 g, 19,5 mmols) em diclorometano (20 ml) napresença de trietilamina (2,7 ml, 19,5 mmols) durante 16 horas em tempera-tura ambiente. A mistura da reação é lavada com água, seca sobre MgSO4 econcentrada sob pressão reduzida para render 1,9 g de 5-(terc-biAi\-á\met\\-silanilóxi)-2-nitro-anilina como pó cor de laranja. Rendimento = 55%. LC/MSanalítica (método B): tempo de retenção = 5,09 min., m/z = 269,12 (modo deíon positivo).

Preparação do intermediário de Orfo-fenilenodiamina:

Uma solução de 5-(íerc-í>util-dimetil-silanilóxi)-2-nitro-anilina (1,9g, 7,08 mmols) em metanol (40 ml) é introduzida em um recipiente de hidro-genação com 10% de paládio sobre carbono como catalisador (0,226 g). Amistura da reação é aquecida a 80°C durante 3 horas sob atmosfera de hi-drogênio (P=1 bar). A mistura da reação é então filtrada em Celite® e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 10 ml de acetatode etila e filtrado através de um tampão de sílica-gel (40 ml) que é lavadocom 600 ml de acetato de etila. Os filtrados orgânicos são concentrados avácuo para render 2,55 g de 4-(terc-òutil-dimetil-silanilóxi)-orfo-fenilenodiamina utilizados sem purificação adicional na etapa seguinte.LC/MS analítica (método B): tempo de retenção = 3,12 min., m/z = 239,15(modo de íon positivo).

Preparação do intermediário de 2-mercaptobenzimidazol:

0 1,1 '-TiocarboniIdiimidazoI (1,87 g, 10,5 mmols) é acrescentadopor porções a uma solução de 4-(íerc-butil-dimetil-silanilóxi)-orfo-fenilenodiamina (2,5 g, 10,5 mmols) em 25 ml de tetraidrofurano, e a misturaé agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura da reação éentão concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em 300 ml de acetatode etila e lavada com água (2x 100 ml). A fase orgânica é então seca sobreMgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é triturado em diisopropiléter epentano e seco a vácuo para render 2,07 g de 2-mercapto-5-(íerc-òtrtil-dimetil-silanilóxi)-benzimidazol. Rendimento = 70%. LC/MS analítica (métodoB): tempo de retenção = 4,79 min. m/z = 281,36 (modo de íon positivo).

Preparação do intermediário de aldeído:

Uma solução de 2-mercapto-5-(íerc-òtrtil-dimetil-silanilóxi)-benzimidazol (2,07 g, 7,38 mmols) em tetraidrofurano (15 ml) é adicionadaem gotas a uma mistura de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mi-neral, 0,472 g, 11,8 mmols) e tetraidrofurano (5 ml) a O0C. A mistura é agita-da em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução de 5-nitro-2-furaldeído (1,04 g, 7,38 mmols) em tetraidrofurano (10 ml) é então adiciona-da em gotas durante um período de 15 minutos e a mistura é agitada duran-te 16 horas em temperatura ambiente. A seguir, adiciona-se água (10 ml), ea mistura da reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dis-solvido em um volume mínimo de acetato de etila e filtrado através de umtampão de sílica-gel (20 ml), que é eluido com 500 ml de acetato de etila. Osfiltrados orgânicos são concentrados sob pressão reduzida e são purificadosem uma coluna de sílica-gel (120 g) eluida com uma mistura de ciclohexanoe acetato de etila (7/3, v/v) para render 1,4 g de 5-[5-(íerc-t>trtil-dímetil-sllanilóxi)-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil]-furano-2-carbaldeído como óleo mar-rom. Rendimento = 51%. LC/MS analítica (método B): tempo de retenção =4,62 min., m/z=375,05 (modo de íon positivo).

Preparação do intermediário de terc-£>i/tildimetilsilil protegido:

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,412 g, 2,67mmols), 5-[5-(íerc-£>t7til-dimetil-silanilóxi)-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil]-furano-2-carbaldeído (1,0 g, 2,67 mmols) e 1,3-ciclohexanodiona (0,299 g, 2,67mmols) em 10 ml de 1-butanol é aquecida a temperatura de refluxo durante4 horas. A mistura da reação é então concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo é purificado em uma coluna de sílica-gel (50 g) eluída sucessiva-mente com ciclohexano/acetato de etila (9/1, v/v) e ciclohexano/acetato deetila (7/3, v/v) para render 376 mg de etil éster de ácido 9-{5-[5-(terc-í?L/til-dimetil-silanilóxi)-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil]-furan-2-il}-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico como sólido de cor laranja.Rendimento = 23%. LC/MS analítica (método B): tempo de retenção = 4,68min., m/z=605,11 (modo de íon positivo).

O etil éster de ácido 9-{5-[5-(íerc-òutil-dimetil-silanilóxi)-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil]-furan-2-il}-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico (376 mg, 0,62 mmol) é tratado com fluoreto de te-tra-N-butilamônio (162 mg, 0,62 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) durante 5horas em temperatura ambiente. A mistura da reação é então concentradasob pressão reduzida e o resíduo é purificado em uma coluna de sílica-gel(40 g) eluída com uma mistura de diclorometano e metanol (9/1, v/v). As fra-ções contendo o produto esperado são concentradas sob pressão reduzidae o resíduo é lavado com acetonitrila (20 ml), pentano (20 ml), diisopropiléter (20 ml) e seco a vácuo para render 154 mg de etil éster de ácido 9-[5-(5-hidróxi-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico na forma de pó amarelo claro. Rendi-mento = 50%. LC/MS analítica (método C): m/z=489 (modo de íon negativo[M-H]"), m/z=491 (modo de íon positivo [M+H]+).

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-4007 desvios químicos (δ em ppm) em solvente de d6 dimetilsufóxido(DMSO-d6) referenciado em 2,50 ppm à temperatura de 303K:1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,89 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,57 (m, 1H); 2,79 (m,1H); 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,13 (s, 1H); 5,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,63 (damplo, J = 8,5 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 3,5 Hz1 1H); 6,77 (m amplo, 1H); 6,78 (d,J = 3,5 Hz, 1H); de 7,10 amplo, 1H); 12,1 (m amplo, 1H).Os seguintes exemplos foram obtidos utilizando o mesmo procedimento:

Começando a partir do aldeído acima descrito no exemplo 88, oseguinte exemplo 90 foi obtido utilizando os procedimentos descritos no e-exemplo 4

<table>table see original document page 68</column></row><table>Condições de LC/MS analíticas: método A, gradiente de 2 a 80%de acetonitrila em 7 min

Tabela 10

Exemplo 91: 7,7-Dimetil-4-[5-(4-metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona; composto com ácidotrifluoroacético

<formula>formula see original document page 69</formula>

O composto 91 foi preparado como no exemplo 4 começandocom 41,7 mg (0,2 mmol) de 5-(4-Metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (ver preparação no exemplo 78) e 28 mg de dimedona (0,2mmol). 49,4 mg do composto desejado foram isolados após LC/MS prepara-tiva (método A, rendimento = 49%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+):396, TA: 2,53 min (gradiente de 2 a 80% de acetonitrila em 7 min).

Exemplo 92: 4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil]-furan-2-il}-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona

<formula>formula see original document page 69</formula>

O 5-[5-(4-cloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil]-furano-2-carbaldeído (1,5 g) foi obtido utilizando o mesmo procedimento conformedescrito no exemplo 70, começando a partir de 1 g de 5-(4-clorofenil)-1-metil-1H-imidazol-2-tiol (4,45 mmols), 0,63 g de 5-nitrofuraldeído (4,45mmols) e 178 mg de hidreto de sódio (4,45 mmols). (Rendimento = 100%).

Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 319, TA: 3,91 min (gradiente de 5 a85% de acetonitrila em 7 min).Começando com 64,2 mg do aldeído acima (0,2 mmol) e utili-zando o mesmo procedimento do exemplo 3, 56 mg do produto 92 foramobtidos após cromatografia em sílica-gel utilizando DCM/MeOH 97/3 comoeluente (rendimento = 58%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 478,

TA: 3,48 min (gradiente de 2 a 80% de acetonitrila em 7 min).

Começando a partir do aldeído acima, os seguintes exemplos 93e 94 foram obtidos utilizando os procedimentos descritos nos exemplos 4 e2, respectivamente:

<formula>formula see original document page 70</formula>

Condições de LC/MS analíticas: método A, gradiente de 2 a 80%de acetonitrila em 7 minTabela 11

Exemplo 95: 4-[5-(5-Trifluorometil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-1,4,6,7,8,9-hexaidro-plrazol[3,4-b]qulnolin-5-ona

<formula>formula see original document page 71</formula>

O 5-(5-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (1,4 g) foi obtido utilizando o mesmo procedimento conformedescrito no exemplo 70, começando a partir de 1 g de 2-mercapto-5-trifluorometilbenzimidazol (4,6 mmols), 0,65 g de 5-nitrofuraldeído (4,6mmols) e 180 mg de hidreto de sódio (4,6 mmols). (Rendimento = 99%). Mé-todo A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 313, TA: 4,78 min (gradiente de 5 a85% de acetonitrila em 7 min).

Começando com 63 mg do aldeído acima (0,2 mmol) e utilizandoo mesmo procedimento do exemplo 3, 43 mg do produto 95 foram obtidosapós cromatografia em sílica-gel utilizando DCM/MeOH 97/3 como eluente(rendimento = 46%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 472, TA: 3,84min (gradiente de 2 a 80% de acetonitrila em 7 min).

Começando a partir do aldeído acima, os seguintes exemplos 96e 97 foram obtidos utilizando os procedimentos descritos nos exemplos 4 e2, respectivamente<table>table see original document page 72</column></row><table>

Condições de LC/MS analíticas: método A1 gradiente dé 2 a 80%de acetonitrila em 7 minTabela 12

Exemplo 98: 4-[5-(4,5-Dimetil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona

<formula>formula see original document page 73</formula>

O 5-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (2g) foi obtido utilizando o mesmo procedimento conforme descrito no exemplo70, começando a partir de 1 g de 4,5-dimetil-2-mercapto-1H-imidazol (7,96mmols), 1,12 g dê 5-nitrofuraldeído (7,96 mmols) e 320 mg de hidreto desódio (7,96 mmols). (Rendimento = 100%). Método A de LC/MS analítico:([M+H]+): 223, TA: 2,34 min (gradiente de 5 a 85% de acetonitrila em 7 min).

Começando com 44,5 mg do aldeído acima (0,2 mmol) e utili-zando o mesmo procedimento do exemplo 3, 36,4 mg do produto 98 foramobtidos após cromatografia em sílica-gel utilizando DCM/MeOH 97/3 comoeluente (rendimento = 37%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 382,TA: 2,31 min (gradiente de 2 a 80% de acetonitrila em 7 min).

Começando a partir do aldeído acima, os seguintes exemplos 99e 100 foram obtidos utilizando os procedimentos descritos nos exemplos 4 e2, respectivamente<table>table see original document page 74</column></row><table>

Condições de LC/MS analíticas: método A, gradiente de 2 a 80%de acetonitrila em 7 minTabela 13

Exemplo 101: 4-[5-(5-Metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-il]-1,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona

<formula>formula see original document page 75</formula>

Preparação do aldeído: uma mistura de 0,82 g de 2-mercapto-5-metil-benzimidazol (5 mmols), 0,6 ml de 5-bromo-2-tiofenocarboxaldeído (5mmols)_e_-1,4_g de_ carbonato de potássio em 10 ml de DMF é aquecida a110°C durante duas horas. A mistura é resfriada até a temperatura ambien-te, a seguir despejada em 200 m! de água e extraída duas vezes com 50 mlde acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com sal-moura, secos sobre MgSO4 e concentrados. O produto bruto é purificado emsílica-gel utilizando DCM/MeOH como eluente para dar 0,65 g de 5-(5-metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-tiofeno-2-carbaldeído. (Rendimento = 47%).Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 275). TA: 3,42 min (gradiente de 5 a85% de acetoiiitrila em 7 min).

Começando com 54,9 mg do aldeído acima (0,2 mmol) e utili-zando o mesmo procedimento do exemplo 3, 78,8 mg do produto 101 foramobtidos após cromatografia em sílica-gel utilizando DCM/MeOH 97/3 comoeluente (rendimento = 91%). Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 434),TA: 3,07 min (gradiente de 2 a 80% de acetonitrila em 7 min).

Os seguintes exemplos foram obtidos utilizando o mesmo pro-cedimento:

Começando a partir do aldeídoa cima, os seguintes exemplos102 e 103 foram obtidos utilizando os procedimentos descritos nos exemplos4 e 2, respectivamente<table>table see original document page 76</column></row><table>Tabela 14

Exemplo 104: Etil éster de ácido 9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico; composto com ácido trifluoroacético

<formula>formula see original document page 77</formula>

O composto 104 foi obtido utilizando o mesmo procedimento doexemplo 2, começando a partir de 42 mg de N-Boc-3,5-dicetopiperidina (0,2mmol), 38 mg de cloridrato de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol (0,2 mmol), 51mg de 5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (0.2 mmol) e 33μΙ de DIEA (0,2 mmol). Após LC/MS preparativa (método A) 8,5 mg do pro-duto desejado 104 foram isolados (rendimento = 7%). Método A de LC/MSanalítico: ([M+H]+): 476, TA: 2,98 min (gradiente de 5 a 85% de acetonitrilaem 7 min).

Exemplo 105: Etil éster de ácido 9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico; composto com ácido trifluoroacético

<formula>formula see original document page 77</formula>

O composto 105 foi obtido utilizando o mesmo procedimento doexemplo 3, começando a partir de 22,4 mg de 1,3-ciclohexanodiona (0,2mmol), 38 mg de cloridrato de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,2 mmol), 51mg de 5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (0,2 mmol) e 33μΙ de DIEA (0,2 mmol). Após LC/MS preparativa (método A), 7,7 mg do pro-duto 105 foram isolados (rendimento = 7%). Método A de LC/MS analítico:([M+H]+): 475, TA: 3,94 min (gradiente de 5 a 85% de acetonitrila em 7 min).

Preparação alternativa do exemplo 105:

Alternativamente, o exemplo 105 pode ser preparado mediantereação de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (31,5 g, 204 mmols), 5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (50 g, 204 mmols) e 1,3-ciclohexanodiona (22,95 g 204 mmols) em 2,5 I de 1-butanol à temperaturade refluxo durante 3 horas. A mistura da reação é então concentrada sobpressão reduzida. O resíduo é novamente suspenso em 1 I de etanol e a-quecido à temperatura de refluxo durante duas horas e resfriado até a tem-peratura ambiente. O material insolúvel formado é coletado por filtração, Ia-vado com etanol (0,4 I), diisopropil éter (0,4 I), pentano (0,4 I) e seco a vá-cuo. O resíduo é novamente suspenso em 2 I de acetonitrila, aquecido atemperatura de refluxo durante duas horas e resfriado até a temperaturaambiente. O material insolúvel é coletado por filtração, lavado com acetonitri-la (0,6 I), éter de diisopropila (0,6 I), pentano (0,6 I) e seco a vácuo pára ren-der 41,5 g de etil éster de ácido 9-[5-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico na formade base como pó cinza claro. Rendimento = 43%. Método B de LC/MS analí-tica: tempo de retenção = 3,32 min. m/z = 475,06 (modo de íon positivo).

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, desvios químicos (δ em ppm) em solvente de d6 dimetilsufóxido(DMSO-d6) referenciado em 2,50 ppm na temperatura de 303K: 1,28 (t, J =7,0 Hz, 3H); 1,88 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 4,26 (q, J= 7,0 Hz, 2H); 5,15 (s, 1H); 5,97 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H);6,82 (d, J = 3,5 Hz, 1H); de 7,12 à 7,17 (m, 2H); 7,47 (m amplo, 2H); 8,40 (s,1H); 11,4 (s, amplo, 1H); 12,4 (m amplo, 1H).Exemplo 106: Etil éster de ácido 9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)furan-2-il]-6,6-dimetil-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 79</formula>

430 mg (1,76 mmol) de 5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído são combinados com 197 mg (1,405 mmol) de dimedona, 335mg (1,76 mmol) de cloridrato de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol, 742 mg (5,741mmols) de Ν,Ν-diisopropiletilamina em 10 ml de etaríol. A mistura da reaçãoagitada é submetida a refluxo durante a noite. Após resfriamente até a tem-peratura ambiente, a mistura da reação foi concentrada à metade sob pres-são reduzida e, a seguir, diluída com água e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica é lavada com água e com salmoura e, a seguir, seca sobresulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, dando oproduto bruto. O resíduo oleoso resultante é dissolvido em 10 ml de dicloro-metano e purificado por cromatografia em um cartucho precondicionado de120 g de sílica-gel a 15-40 μιτι (solvente de eluição: ciclohexano/acetato deetila de 100/0 a 70/30 v/v; taxa: 50 mL/min, em 50 min, de 70/30 a 50/50 v/vem 10 min, e, a seguir, de 50/50 a 40/60 v/v em 30 min). As frações conten-do o produto desejado são combinadas e concentradas até secagem sobpressão reduzida, dando 330 mg do composto esperado com rendimento de 47%.

Método B de LC/MS analítica: [M+H+]=503,3; tempo de retenção: 3,61 min;68% UV.Exemplo 107: Etil éster de ácido 10-[5-(1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-9-oxo-2,4, 5,6,7,8,9, 10-octaidro-2,4-diaza-ciclo-hepta[f]indeno-3-carboxílico, composto com ácido trifluoroacético

<formula>formula see original document page 80</formula>

Começando a partir de 51 mg de 5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (0,2 mmol), 38 mg de cloridrato de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,2 mmol) e 28 mg de 1,3-ciclo-heptano diona (0,2mmol), o produto 107 foi obtido utilizando o procedimento descrito no exem-plo 105. Método A de LC/MS analítico: ([M+H]+): 489, TR: 4,69 min (gradien-te de 5 a 85% acetonitrila em 7 min).

Exemplo 108: etil éster de ácido 9-[5-(5-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

Etapa 1: 5-(5-Metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído1,16 G de 2-mercapto-5-metilbenzimidazol em 14 mL de tetrai-drofurano (THF) são gotejados em um frasco de três gargalos de 100 mL, e,a seguir, são adicionados 309 mg de hidreto de sódio. A mistura é agitada àtemperatura de refluxo durante 30 minutos, seguida de adição de 1 g de 5-nitro furaldeído em 7 mL de THF. O meio da reação é deixado para resfriar àtemperatura ambiente (ca. 20°C) e, a seguir, despejado em uma mistura de200 mL de água e 100 ml_ de acetato de etila (EtOAc). A camada orgânica éisolada e a camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc (2 χ 100 mL).

As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, econcentradas sob pressão reduzida. 1,8 g de 5-(5-Metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído são coletados. Método B de LC/MS analítica:TR: 2,98 min; [M+H]+; 259; 80% de pureza UV

Etapa 2: Etil éster de ácido 9-[5-(5-Metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico(composto pequeno)

774 pmol de cloridrato de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol, 774pmohde 5-(5-Metil-TH-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (obtidoda etapa 1), 774 pmol de 1,3 ciclohexanodiona e 400 μΙ_ de Ν,N-diisopropiletilamina em 3 mL de etanol são despejados em um frasco apro-priado para irradiação de microondas (instrumento Personal Chemistry mo-delo Emrys Optimizer). O frasco é tampado e, a seguir, aplica-se a irradiaçãoa 100°C durante 700 segundos. Após resfriamento até 20°C, a mistura dareação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado em síli-ca-gel (instrumento Analogix modelo Intelliflash 280, SiO2 75g; Eluente deEtOAc/ciclohexano; de 10/90 a 80/20.(v/v), taxa: 25mL/min). As frações con-tendo o composto esperado são combinadas e concentradas sob pressãoreduzida. O óleo remanescente é solubilizado em 0,5 mL de diclorometano(DCM) a seguir cristalizado pela adição de pequenas quantidades de diiso-propilóxido. Foram coletados 60 mg de sólido.

400 MHz 1H RMN (DMSO-d6), δ (ppm): 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 1,89 (m,2H); 2,25 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,57 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 4,26 (q, J = 7,0Hz, 2H); 5,14 (s, 1H); 5,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 6,80 (d largo, J = 3,0 Hz, 2H);6,98 (m largo, 1H); 7,15 - 7,45 (m largo, 2H); 8,42 (s, 1H); 11,40 (m largo,1H); 12,3 (m largo, 1H).

MS: ES, m/z=489 = MH+.Exemplo 109:

Etil éster de ácido 6,6-dimetil-9-[5-(5-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-387 μηιοΙ de cloridrato de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol, 387μιτιοΙ de 5-(5-Metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (obti-dos a partir do exemplo 108, etapa 1), 387 μηηοΙ de dimedona e 202 μΙ_ deΝ,Ν-diisopropiletilamina em 1,5 mL de etanol são despejados em um frascoapropriado para irradiação com microondas (instrumento Personal Chemistrymodelo Emrys Optimizer). O frasco é vedado, e, a seguir, aplica-se irradia-ção a 100°C durante 700 segundos. Após resfriamento a 20°C, a mistura dareação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado em síli-ca-gel (instrumento Analogix modelo Intelliflash 280, SiO2 40g; EIuente EtO-Ac/ciclohexano; de 30/70 a 75/25.(v/v), taxa: 25ml_/min, durante 70 minutos).As frações contendo o composto esperado são combinadas e concentradassob pressão reduzida. O óleo remanescente é solubilizado em 0,5 mL dediclorometano (DCM) e, a seguir, cristalizado pela adição de pequenasquantidades de diisopropilóxido. 62 mg do composto esperado são coletadosna forma de um sólido.

300 MHz 1H RMN (DMSO-d6), δ (ppm):

Os seguintes sinais são atribuídos a uma espécie (abundânciade 75% sobre o spectro): 0,92 (s, 3H); 1,00 (s, 3H); 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H);2,05 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 2,18 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 2,38 (s, 3H); 2,45 - 2,65(m oculto em parte, 2H); 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,14 (s, 1H); 5,98 (d, J =3,0 Hz, 1H); 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 6,82 (d grande, J = 3,0 Hz, 1H); 6,98(dd, J = 2,0 e 8,5 Hz, 1H); 7,24 (s grande, 1H); 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,30(s, 1H); 11,40 (m grande, 1H).MS: ES, m/z=517 = MH+.

Exemplo 110: Etil éster de ácido 9-[5-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 83</formula>

Etapa 1: 5-(5-Metóxi-1H-benzirriidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeídopenso em 25 mL de tetraidrofurano (THF) sob argônio. A seguir, 575 mg(12,0 mmols) de hidreto de sódio são adicionados. A mistura da reação éagitada em temperatura ambiente até cessar a evolução do gás. Uma solu-ção de 5-nitro-2-furaldeído (1,4 g, 10,0 mmols) em 30 mL de THF é entãoadicionada em gotas e a mistura da reação é agitada em temperatura ambi-ente durante duas horas, após o que é despejada sobre gelo e extraída 3vezes com 50 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos são combina-dos, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. O resíduo e triturado em diisopropil étere a suspensão resultante é agitada durante uma hora. O sólido é filtrado,lavado duas vezes com diisopropil éter e seco. 0,75 g de 5-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído é obtido como pó amarelo-pálido. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purifica-do por cromatografia em um cartucho precondicionado de 90 g de sílica-gela 15-40 μητι (solvente de eluição: acetato de etila). As frações contendo oproduto desejado são combinadas e concentradas até secagem sob pressãoreduzida. 0,92 g de 5-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído adicional é obtido como pó amarelo-pálido. Pf: 94-99°C.

Etapa 2: Etil éster de ácido 9-[5-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

O 2-mercapto-5-metoxibenzimidazol (1,8 g, 10,0 mmols) é sus-

Uma suspensão de 462,5 mg (3,0 mmols) de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol e 822,9 mg (3,0 mmols) de 5-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (obtido da etapa 1) em 15 mL de etanol sobargônio é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A 1,3-ciclohexanodiona (336,4 mg, 3,0 mmols) é então adicionada e a mistura dareação é aquecida à temperatura de refluxo durante 16 h. A mistura é entãoresfriada a 0°C, filtrada e o precipitado é lavado com diisopropil éter. O sóli-do é então purificado por cromatografia em um cartuco precondicionado de90 mg de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: acetato de etila/ meta-nol/ ácido trifluoroacético 98/1/1 v/v/v; taxa: 40mL/min). As frações contendoo produto desejado são combinadas e concentradas até secagem sob pres-são reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em um cartucho pre-condicionado de 90 g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: acetatode etila/ciclohexano de 50/50 a 75/25 v/v; taxa: 40 mL/min). As frações con-tendo o produto desejado são combinadas e concentradas até secagem sobpressão reduzida. 330 mg de etil éster de ácido 9-[5-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico são obtidos como pó amarelo. Pf: 140°C. LCMS:m/z 505: [M+H]+ (pico da base); m/z 503: [M-H]" (pico da base).

O 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol pode ser preparado da seguintemaneira:

O cloridrato de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol (5,0 g, 26,2 mmols)é dissolvido em 25 mL de diclorometano sob argônio e 13,1 mL (26,2 mmols)de uma solução de hidróxido de sódio 2N são adicionados em gotas. A mis-tura da reação é agitada vigorosamente durante uma hora e, a seguir, de-cantada. A fase aquosa é extraída com 25 mL de diclorometano. Os extratosorgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. O resíduo é triturado em diisopropil étere concentrado até secagem. O 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol (3,93 g) é obtidona forma de pó esbranquiçado. El: m/z 154: [M]+ m/z 126: [M]+ - C2H5 m/z108: [M]+ - OC2H5 (pico da base) m/z 80:108 - CO.Exemplo 111: Etil éster de ácido 9-[5-(6-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 85</formula>

Etapa 1: etil éster de ácido 6-terc-butilóxi-9-[5-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5J3.9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftindina-3-carboxílico

Uma suspensão de 385,4 mg (2,5 mmols) de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol e 685,8 mg (2,5 mmols) de 5-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído em 15 mL de etanol sob argônio é agitadaem temperatura ambiente durante uma hora. A N-Boc-3,5-dicetopiperidina(533,1 mg, 2,5 mmols) é então adicionada e a mistura da reação é aquecidaà temperatura de refluxo durante 16 h. A mistura é então resfriada até a tem-peratura ambiente e concentrada até secagem sob pressão reduzida. O re-síduo é purificado por cromatografia em um cartucho precondicionado de 90g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: acetato de etila/ metanol/trietilamina 92/4/4 v/v/v; taxa: 40mL/min). As frações contendo o produto de-sejado são combinadas e concentradas até secagem sob pressão reduzida.O resíduo é purificado por cromatografia em um cartucho precondicionadode 90 g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: diclorometano/metanol80/20 v/v; taxa: 40 mL/min). As frações contendo o produto desejado sãocombinadas e concentradas até secagem sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por cromatografia em um cartucho precondicionado de 90 g desílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: acetato de etila/ciclohexano de50/50 a 75/25 v/v; taxa: 40 mL/min). As frações contendo o produto desejadosão combinadas e concentradas até secagem sob pressão reduzida. 500 mgde etil éster de ácido 6-ferc-t>utilóxi-9-[5-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico são obtidos como pó amarelo. Pf: 156-166°C. LGMS: m/z 606:[M+H]+ (pico de base); m/z 604: [M-H]" (pico de base).

Etapa 2: Etil éster de ácido 9-[5-(6-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan^-ill-e-oxo^.õ^.y.&.S-hexaidro^H-pirrolfS^-bltl ,7]naftiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 86</formula>

O etil éster de ácido 6-terc-/?íTtilóxi-9-[5-(5-metóxi-1H-benzimidazol^-ilsulfaniO-furan^-ilJ-e-oxo^^.õ.y.e^-hexaidro^H-pirrolfS^-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico (470,0 mg, 0,78 mmol) é dissolvido em 10 mLde dioxano. A seguir, 10,0 mL (40,0 mmols) de uma solução de ácido clorí-drico 4N em dioxano são adicionados lentamente. A mistura da reação éagitada em temperatura ambiente durante 3 h, após o que é concentrada atésecagem sob pressão reduzida. O resíduo é diluído em diclorometano, trata-do com água e decantado. A fase orgânica é separada e a fase aquosa étratada com uma solução de hidróxido de sódio 1N até pH 10. Após extraçãocom diclorometano seguida de extração com acetato de etila, os extratos deacetato de etila são combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtradose concentrados sob pressão reduzida. 150 mg de etil éster de ácido 9-[5-(6-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico são obtidos como pó amarelo-pálido. Pf: 248°C. LCMS: m/z 506: [M+H]+ (pico de base); m/z 504: [M-H]"(pico de base). Os extratos de diclorometano são combinados, secos sobresulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resí-duo é purificado por cromatografia em um catucho precondicionado de 90 gde sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: diclorometano/metanol 90/10v/v). As frações contendo o produto desejado são combinadas e concentra-das até secagem sob pressão reduzida. 124 mg de etil éster de ácido 9-[5-(6-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico adicional são obtidos na forma depó amarelo-pálido.Exemplo 112: Etil éster de ácido 9-[5-(3H-imidazo[4,5-b]piridina-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 87</formula>

Etapa 1: 5-(1H-lmidazo[4,5-b]piridina-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído

O 1H-imidazo[4,5-b]piridina-2-tiol (1,51 g, 10,0 mmols) é sus-penso em 80 mL de tetraidrofurano sob argônio. A seguir, 0,72 g (15,0mmols) de hidreto de sódio é adicionado. A mistura da reação é agitada emtemperatura ambiente até cessar a evolução do gás. O 5-nitro-2-furaldeído(1,41 g, 10,0 mmols) é então adicionado e a mistura da reação é agitada emtemperatura ambiente durante 2,5 h, após o que é despejada sobre gelo eextraída 3 vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combina-dos, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado a partir doacetato de etila, filtrado, lavado com acetato de etila e seco sob pressão re-duzida. 1,34 g de 5-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído é obtido como pó cristalino marrom claro. Pf: 188°C.Etapa 2: Etil éster de ácido 9-[5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

Uma suspensão de 69,2 mg (0,45 mmol) de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol e 110,0 mg (0,45 mmol) de 5-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (obtido da etapa 1) em 5 mL de etanol sobargônio é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A 1,3-ciclohexanodíona (50,3 mg, 0,45 mmol) é então adicionada e a mistura dareação é aquecida à temperatura de refluxo durante 16 h. A mistura é entãoresfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo é purificado por cromatografia em um cartucho precondicionado com30 g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: diclorometano/metanol de100/0 a 90/10 v/v). As frações contendo o produto desejado são combinadase concentradas até secagem sob pressão reduzida. O resíduo é purificadopor cromatografia em um cartucho precondicionado de 30 g sílica-gel a 15-40 μηι (solvente de eluição: tolueno/2-propanol 85/15 v/v). As frações con-tendo o produto desejado são combinadas e concentradas até secagem sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em um cartuchoprecondicionado com 25 g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição::tolueno/2-propanol 85/15 v/v). As frações contendo o produto desejado sãocombinadas e concentradas até secagem sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por cromatografia em um cartucho precondicionado com 15 g desílica-gel a 15-40 μηι (solvente de eluição: acetato de eti-la/metanol/trietilamina 92/4/4 v/v/v). As frações contendo o produto desejadosão combinadas e concentradas até secagem sob pressão reduzida. 37 mgde etil éster de ácido 9-[5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxnico são obtidoscomo pó amarelo. Pf: 190-202°C. LCMS: m/z 476: [M+H]+ (pico de base);m/z 474: [M-H]" (pico de base).

O 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol pode ser preparado de acordocom ò exemplo 110.

Exemplo 113: Etil éster de ácido 9-[5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico

Etapa 1: Etil éster de ácido 6-íerc-/?ütilóxi-9-[5-(3H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8.9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftíridina-3-carboxílicoUma suspensão de 308,3 mg (2,0 mmols) de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol e 490,5 mg (2,0 mmols) de 5-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído em 10 mL de n-butanol sob argônio é agitadaem temperatura ambiente durante 0,5 hora, A N-Boc-3,5-dicetopiperidina(426,5 mg, 2,0 mmols) é então adicionada e a mistura da reação é aquecidaà temperatura de refluxo durante duas horas. A mistura é então resfriada atemperatura ambiente e concentrada até secagem sob pressão reduzida. Oresíduo é purificado por cromatografia em um cartucho precondicionado com90 g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: diclorometano/metanol de100/0 a 90/10 v/v; taxa: 40 mL/min). As frações contendo o produto desejadosão combinadas e concentradas até secagem sob pressão reduzida. O resí-duo é purificado por cromatografia em um cartucho precondicionado com 70g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: diclorometa-no/acetonitrila/metanol de 60/40/0 a 75/20/5 v/v/v; taxa: 40 mUmin). As fra-ções contendo o produto desejado são combinadas e concentradas até se-cagem sob pressão reduzida. O resíduo é triturado em éter dietilíco, filtradoe seco sob pressão reduzida. 320 mg de etil éster de ácido 6-íerc-òívtilóxi-9-[5-(3H-lmidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico são obtidos como pó amarelo.400 MHz 1H RMN (DMSO-cfe) δ (ppm): 1,29 (t, J = 7,0 Hz1 3H); 1,41 (grandes, 9H); 3,75 (grande m, 1H); 4,13 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 4,15 (mascarado m,1H); 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,97 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 5,21 (s, 1H); 5,95 (d,J = 3,5 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,17 (dd, J= 5,0, 8,0 Hz, 1H); 7,86 (grande d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,25 (grande d, J = 5,0Hz, 1H); 9,20 (grande m, 1H); 11,5 (s, 1H); 13,1 (grande m, 1H).

Etapa 2: Etil éster de ácido 9-[5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico

O etil éster de ácido 6-ferc-òütilóxi-9-[5-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico (307,0 mg, 0,53 mmol) é dissolvido em 10 mLde dioxano. A seguir, 10,0 mL (40,0 mmols) de uma solução de ácido clorí-drico 4Ν em dioxano são adicionados lentamente. A mistura da reação éagitada em temperatura ambiente durante 3 h, após o que é concentrada atésecagem sob pressão reduzida. O resíduo é diluído em 80 mL de diclorome-tano, tratado com 50 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1N e decan-tado. A fase aquosa é extraída duas vezes com diclorometano e filtrada. Osólido é triturado em acetonitrila e filtrado (operação repetida uma vez), emseguida secado sob pressão reduzida. 226 mg de etil éster de ácido 9-[5-(SH-imidazoK.S-blpiridin^-ilsulfaniO-furan^-ill-S-oxo^.õ.ej.e.g-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico são obtidos como pó de cor be-ge. LCMS: m/z 477: [M+Hf (pico de base); m/z 475: [M-H]" (pico de base).Anal. Calcd para C23H20N6O4S: C, 57,97; H, 4,23; N, 17,64; O, 13,43; S,6,73. Encontrado: C, 56,08; H, 4,49; N, 17,26; S, 6,13; H2O, 3,26%.

O 3-Amino-2-etoxicarbonilpirrol pode ser preparado de acordocom o exemplo 110.

Exemplo 114: Etil éster de ácido 9-[5-(5,6-diflúor-1H-benzimida2ol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxíllco

Etapa 1: 5-(5,6-Diflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído

A 5,6-diflúor-1,3-diidro-benzimidazol-2-tiona (1,0 g, 5,37 mmols)é suspensá em 50 mL de tetraidrofurano sob argônio. A seguir, 0,39 g (8,06mmols) de hidreto de sódio é adicionado. A mistura da reação é agitada emtemperatura ambiente até cessar a evolução do gás. O 5-nitro-2-furaldeído(0,76 g, 5,37 mmols) é então adicionado e a mistura da reação é agitada emtemperatura ambiente durante 16 h, após o que é despejada sobre gelo eextraída 3 vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combina-dos, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. Ό resíduo é purificado por cromatogra-fia em um cartucho precondicionado com 200 g de sílica-gel a 15-40 μιτν(solvente de eluição: diclorometano/metanol 95/5 v/v; taxa: 40 mL/min). Asfrações contendo o produto desejado são combinadas e concentradas atésecagem sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado a partir de acetatode etila/ n-heptano, filtrado, lavado com /7-heptano e seco sob pressão redu-zida. 1,16 g de 5-(5,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído é obtido como pó cristalino marrom. Pf: 133°C.

Etapa 2: Etil éster de ácido 9-[5-(5,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-e-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol3,4-b]quinolina-3-carboxílico

Uma suspensão de 308,3 mg (2,0 mmols) de 3-amino-2-etoxiearbonilpirrol e 560,5-mg (2,0 mmols) de 5-(5,6-diflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (obtido da etapa 1) em 10 mL de etanol sobargônio é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A 1,3-ciclohexanodiona (224,3 mg, 2,0 mmols) é então adicionada e a mistura dareação é aquecida à temperatura de refluxo durante 16 h. A mistura é entãoresfriada em um banho de gelo, e o precipitado é filtrado. O filtrado é con-centrado até secagem sob pressão reduzida e o resíduo é purificado porcromatografia em um cartucho precondicionado com 90 g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: acetato de etila/ciclohexano 50/50 v/v; taxa: 40mL/min). As frações contendo o produto desejado são combinadas e con-centradas até secagem sob pressão reduzida. O resíduo é recristalizado apartir de acetato de etila/ n-heptano e, a seguir, de acetato de etila, filtrado eseco sob pressão reduzida. 189 mg de etil éster de ácido 9-[5-(5,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico são obtidos como pó cristalino esbranqui-çado. Pf: 160-170°C. LCMS: m/z 511: [M+H]+(pico de base); m/z 509: [M-H]'(pico de base). O filtrado é concentrado até secagem sob pressão reduzida eo resíduo é purificado por cromatografia em um cartucho precondicionadocom 90 g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: acetato de etila; ta-xa: 40 mL/min). As frações contendo o produto desejado são combinadas econcentradas até secagem sob pressão reduzida. 220 mg de etil éster deácido 9-[5-(5,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8)9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico adicional são ob-tidos como pó esbranquiçado. Pf: 160-170°C. LCMS: m/z 511: [M+H]+(picode base); m/z 509: [M-H]" (pico de base).

O 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol pode ser preparado de acordocom o exemplo 110.

Exemplo 115: Etl éster de ácido 9-[5-(5,6-diflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 92</formula>

Etapa 1: Etil éster de ácido 6-íerc-òtTtilóxi-9-[5-(5,6-diflúor-1H-benzimidazol^-ilsulfaniO-furan^-ilJ-S-oxo^^.õJ.S^-hexaidro^H-pirrolfS^-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico

Uma suspensão de 308,3 mg (2,0 mmols) de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol e 560,5 mg (2,0 mmols) de 5-(5,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído em 10 mL de etanol sob argônio é agitadaem temperatura ambiente durante uma hora. A N-Boc-3,5-dicetopiperidina(426,5 mg, 2,0 mmols) é então adicionada e a mistura da reação é aquecidaà temperatura de refluxo durante 16 h. A mistura é então resfriada até atemperatura ambiente e concentrada até secagem sob pressão reduzida. Oresíduo é purificado por cromatografia em um cartucho precondicionado com90 g de sílica-gel a 15-40 μιη (solvente de eluição: acetato de eti-la/ciclohexano 50/50 v/v; taxa: 40ml_/min). As frações contendo o produtodesejado são combinadas e concentradas até secagem sob pressão reduzi-da. O resíduo é recristalizado a partir de acetato de etila, filtrado, lavado comacetato de etila e seco sob pressão reduzida. 420 mg etil éster de ácido de6-íerc-butilóxi-9-[5-(5-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico são obtidoscomo pó amarelo. LCMS: m/z 612: [M+H]+ (pico de base); m/z 610: [M-H]"(pico de base).

Etapa 2: Etil éster de ácido 9-[5-(5,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 93</formula>

O etil éster de ácido 6-/ercí-butilóxi-9-[5-(5,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico (420,0 mg, 0,69 mmol) é dissolvido em 10 mLde dioxano. A seguir, 10,0 mL (40,0 mmols) de uma solução de ácido clorí-drico 4N em dioxano são adicionados lentamente. A mistura da reação éagitada-em temperatura ambiente durante 3 h, após o que é concentrada atésecagem sob pressão reduzida. O resíduo é diluído em diclorometano, trata-do com água e decantado. A fase orgânica é separada e a fase aquosa étradada com uma solução de hidróxido de sódio 1N até pH 10. Depois de 3extrações com acetato de etila, os extratos orgânicos são combinados, se-cos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzi-da. 194 mg de etil éster de ácido 9-[5-(5,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico são obtidos como pó de cor bege. Pf: 190-196°C. LCMS: m/z512: [M+H]+ (pico de base; m/z 510: [M-H]" (pico de base).

O 3-Amino-2-etoxicarbonilpirrol pode ser preparado de acordocom o exemplo 110.

Exemplo 116: EtII éster de ácido 9-[5-(5,6-dicloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 93</formula>Etapa 1: 5-(5,6-dicloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído

O 5,6-dicloro-1H-benzimidazol-2-tiol (1,0 g, 4,56 mmols) é sus-penso em 50 mL de tetraidrofurano sob argônio. A seguir, 0,33 g (6,85mmols) de hidreto de sódio é adicionado. A mistura da reação é agitada emtemperatura ambiente até cessar a evolução do gás. O 5-nitro-2-furaldeído(0,64 g, 4,57 mmols) é então adicionado e a mistura da reação é agitada emtemperatura ambiente durante uma hora, após o que é despejada sobre geíoe extraída 3 vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combina-dos, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados econcentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatogra-fia em um cartucho precondícionado com 200 g de sílica-gel a 15-40 μπι(solvente de eluição: acetato de etila/ciclohexano 50/50 v/v; taxa: 50mUmin). As frações contendo o produto desejado são combinadas e con-centradas até secagem sob pressão reduzida. O resíduo é triturado em dii-sopropil éter, filtrado e seco sob pressão reduzida. 0,93 g de 5-(5,6-dicloro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído é obtido como pó amare-lo. Pf: 170°C.

Etapa 2: Etil éster de ácido 9-[5-(5,6-dicloro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxnico

Uma suspensão de 231,3 mg (1,5 mmol) de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol e 469,7 mg (1,5 mmol) de 5-(5,6-dicloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (obtido da etapa 1) em 7,5 mL de n-butanolsob argônio é agitada em temperatura ambiente até dissolução completa. A1,3-ciclohexanodiona (168,2 mg, 1,5 mmol) é então adicionada e a misturada reação é aquecida à temperatura de refluxo durante 1,5 h. A mistura éentão resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo é purificado por cromatografia em um cartucho precondí-cionado com 90 g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: diclorome-tano/metanol de 100/0 a 90/10 v/v; taxa: 40 mL/min). As frações contendo oproduto desejado são combinadas e concentradas até secagem sob pressãoreduzida. O resíduo é recristalizado a partir de etanol e o sólido é filtrado,lavado com etanol e seco sob pressão reduzida. 431 mg etil éster de ácidode 9-[5-(5,6-dicloro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico são obtidos como pó cristali-no de cor bege. Pf: 180°C. LCMS: m/z 543: [M+H]+(pico de base). EA.

O 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol pode ser preparado de acordocom o exemplo 110.

Exemplo 117: Etil éster de ácido 9-[5-(3H-imídazo[4,5-c]piridin-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

Etapa 1: 5-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído

O 3H-imidazo[4,5-c]piridina-2-tiol (1,51 g, 10,0 mmols) é suspen-so em 80 mL de tetraidrofurano sob argônio. A seguir, 0,72 g (15,0 mmols)de hidreto de sódio é adicionado. A mistura da reação é agitada em tempe-ratura ambiente até cessar a evolução do gás. O 5-nitro-2-furaldeído (1,41 g,10,0 mmols) é então adicionado e a mistura da reação é agitada em tempe-ratura ambiente durante 16 h, após o que é despejada sobre gelo e extraída3 vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combinados e filtra-dos. O filtrado é lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio, fil-trado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma-tografia em um cartucho precondicionado com 70 g de sílica-gel a 15-40 pm(solvente de eluição: diclorometano/acetonitrila/metanol de 75/20/5 a 90/0/10v/v/v; taxa: 40 mL/min). As frações contendo o produto desejado são combi-nadas e concentradas até secagem sob pressão reduzida. O resíduo é tritu-rado em éter dietíliço, filtrado e seco sob pressão reduzida. 270 mg de 5-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído são obtidos naforma de pó cristalino amarelo. LCMS: m/z 246: [M+H]+ (pico de base); m/z244: [M-H]" (pico de base).O 3H-imidazo[4,5-c]piridino-2-tiol pode ser preparado de acordocom a patente WO 2004/052288.

Etapa 2: Etil éster de ácido 9-[5-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-ilsulfanil)-furan^-ilj-S-oxo^.õ.e.T.S.g-hexaidro^H-pirrolfS^-blquinolina-S-carboxílico

<formula>formula see original document page 96</formula>

Uma suspensão de 154,2 mg (1,0 mmol) de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol e 245,3 mg (1,0 mmol) de 5-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (obtido da etapa 1) em 10 mL de n-butanolsob argônio é agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A 1,3-ciclohexanodiona (112,1 mg, 1,0 mmol) é então adicionada e a mistura dareação é aquecida à temperatura de refluxo durante duas horas. A mistura éentão resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo é triturado em etanol, filtrado e lavado com éter dietílico. Osólido é purificado por cromatografia em um cartucho precondicionado com70 g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: diclorometano/metanol de100/0 a 80/20 v/v; taxa: 40 mL/min). As frações contendo o produto desejadosão combinadas e concentradas até secagem sob pressão reduzida. 178 mgde etil éster de ácido 9-[5-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico são obtidoscomo pó de cor bege. LCMS: m/z 476: [M+H]+(pico de base). Anal. Câlcd forC24H2IN5O4S: C, 60,62; H, 4,45; N, 14,73; O, 13,46; S, 6,74. Encontrado: C,59,41; H, 4,47; N, 14,33; S, 6,41; H2O1 2,11%.

O 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol pode ser preparado de acordocom o exemplo 110.

Exemplo 118: Etil éster de ácido 9-[2-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-tiazol-5-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílicoEtapa 1: 2-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-tiazol-5-carbaldeído

A 1,3-diidro-benzimidazol-2-tiona (1,0 g, 6,66 mmols) é suspen-sa em 50 mL de tetraidrofurano sob argônio. A seguir, 479 mg (9,99 mmols)de hidreto de sódio são adicionados. A mistura da reação é agitada em tem-peratura ambiente até cessar a evolução do gás. O 2-cloro-1,3-tiazol-5-çarbaldeído (983 mg, 6,66 mmols) é então adicionado e a mistura da reaçãoé agitada em temperatura ambiente durante 2 h, após o que é filtrada. O só-lido é lavado com tetraidrofurano e seco sob pressão reduzida. O resíduo édiluído com água e extraído duas vezes com acetato de etila e uma vez comdiclorometano. Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfatode magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 1,23 g de 2-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-tiazol-5-carbaldeído è obtido como pó amarelo-pálido. Pf: 188°C.

Etapa 2: Etil éster de ácido 9-[2-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-tiazol-5-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxnico

Uma suspensão de 308,3 mg (2,0 mmols) de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol e 522,7 mg (2,0 mmols) de 2-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-tiazol-5-carbaldeído (obtido da etapa 1) em 10 mL de n-butanol sob argônio éagitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. A 1,3-ciclohexanodiona(224,3 mg, 2,0 mmols) é então adicionada e a mistura da reação é aquecida àtemperatura de refluxo durante duas horas. A mistura é então resfriada até atemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é puri-ficado por cromatografia em um cartucho precondicionado com 70 g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente de eluição: acetato de etila; taxa: 40 mUmin). Asfrações contendo o produto desejado são combinadas e concentradas atésecagem sob pressão reduzida. O resíduo é triturado em etanol, filtrado, lava-do com éter dietílico e seco sob pressão reduzida. 313 mg de etil éster de áci-do 9-[2-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-tiazol-5-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico são obtidos como pó amarelo. Pf:194°C. LCMS: m/z 492: [M+H]+ (pico de base); m/z 490: [M-H]" (pico de base).

O 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol pode ser preparado de acordocom o exemplo 110.Exemplo 119: Etil éster de ácido (+)-9-[5-(1 H-benzimida2ol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxflico e etil éster de ácido (-)-9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

O etil éster de ácido 9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico (304 mg)foi resolvido através de HPLC quiral preparativa (coluna: Pirkle Whelk 01 SSde 10 pm 730 g 360 χ 60 mm; solvente de eluição: n-heptano/etanol 70/30v/v + 0,1% de diisopropiletilamina; taxa: 90-125 mL/min; detecção = 254 nm).118 mg de etil éster de ácido (+)-9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6J,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico foramobtidos como pó amarelo. LCMS: m/z 475: [M+H]+(pico de base); m/z 473:[M-H]' (pico de base). Pureza enantiomérica (coluna de HPLC quiral: PirkleWhelk 01 SS 10 pm 250 χ 4.6 mm; solvente de eluição: n-heptano/etanol70/30 v/v + 0,1% de diisopropiletilamina; taxa: 1 mL/min; detecção = 254nm): > 99%. O0 = +192,8° +/-2,7 (c = 1,822 mg/ 0,5 mL CH3OH). 110 mg deetil éster de ácido(-)-9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxíliço foram obtidoscomo pó amarelo. LCMS: m/z 475: [M+H]+ (pico de base); m/z 473: [M-H]"(pico de base)). Pureza enantiomérica: > 98%. αo = -160,1° +/- 2.1. (c =2,590 mg/ 0,5 mL CH3OH).Exemplo 120: Etil éster de ácido(+)-9-[5-(1H-benzlmidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico e etil éster de ácido (-)-9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,556,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 99</formula>

A 4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-1,4,6,7,8,9-hexaidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona (162 mg) foi resolvida através de HPLCquiral praparativa (coluna: Pirkle Whelk 01 SS 10 μητι 730 g 350 χ 60 mm;solvente de eluição: n-heptano/2-propanol/metanol 50/40/10 v/v/v + 0,1% detrietilamina; taxa: 90-125 mL/min; detecção = 254 nm). 69 mg de etil éster deácido de (+)-9-[5-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico foram obtidos como pó ama-relo cristalino. MS El: m/z 403: [M]+ m/z 187: [M]+ - CnH7N2OS (pico de ba-se) m/z 159: 187— CO. Pureza enantiomérica (coluna de HPLC quiral: PirkleWhelk 01 SS 10 μιη 250 χ 4,6 mm; solvente de eluição: n-heptano/2-propanol/ metanol 50/40/10 v/v/v + 0,1% de trietilamina; taxa: 1 mL/min; de-tecção = 254 nm): > 99%. αD = +215,5° +/- 2,9 (c = 1,991 mg/ 0,5 mLCH3OH). 84 mg de etil éster de ácido (-)-9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílicoforam obtidos como pó amarelo cristalino. MS El: m/z 403: [M]+ m/z 254: [M]+- C7H5N2S (pico de base); m/z 187: 254 - C4H2O. Pureza enantiomérica98%. O0 = -204,7° +/- 2,7 (c = 2,190 mg/ 0,5 mL CH3OH).Exemplo 121: Etil éster de ácido 9-[5-(6,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 100</formula>

Etapa 1: 6,7-Diflúor-1H-benzimidazol-2-tiol

A uma solução de 1,2-diamino-3,4-diflúor-benzeno (996 mg, 6,9mmols) em 20 mL de etanol em um tubo de microonda de 25 mL, são adi-cionados 2,0 mL (33,3 mmols) de dissulfeto de carbono. O tubo é tampado,e a mistura da reação é aquecida sob microondas a 120°C duas vezes du-rante 20 minutos, após o que 1,0 mL (16,6 mmols) de dissulfeto de carbonoé adicionado, e o aquecimento sob microondas é continuado durante 20 mi-nutos. 2,0 mL (33,3 mmols) de dissulfeto de carbono são adicionados e oaquecimento é continuado durante 30 minutos sob microondas a 150°C. Amistura da reação é então resfriada à temperatura ambiente e concentradaaté secagem sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato deetila e concentrado até secagem sob pressão reduzida. O resíduo é trituradoem diisopropil éter, filtrado e lavado uma vez com diisopropil éter. O sólido éseco sob pressão reduzida. 0,35 g de 6,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-tiol éobtido como sólido de cor malva. LCMS-DAD-ELSD: 185(-): [M-H]"; 186(+):[M+H]+.

Etapa 2: 5-(6,7-Diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído

O 6,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-tiol (0,34 g, 1,81 mmol) é sus-penso em 20 mL de tetraidrofurano (THF) sob argônio. A seguir, 130 mg(2,71 mmols) de hidreto de sódio são adicionados. A mistura da reação éagitada em temperatura ambiente até cessar a evolução do gás. A seguir, o5-nitro-2-furaldeído (0,25 g, 1,81 mmol) é adicionado e a mistura da reação éagitada em temperatura ambiente durante 3 h, após o que é despejada so-bre gelo e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicossão combinados, lavados corri salmoura, secos sobre sulfato de magnésio,filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado porcromatografia em um cartucho precondicionado de 70 g de sílica-gel a 15-40pm (solvente de eluição: diclorometano/THF de 100/0 a 80/20 v/v; taxa: 40mL/min). As frações contendo o produto desejado são combinadas e con-centradas até secagem sob pressão reduzida. O resíduo é purificado porcromatografia em um cartucho precondicionado de 30 g de sílica-gel a 15-40μηι (solvente de eluição: diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5 v/v; taxa: 20mL/min). As frações contendo o produto desejado são combinadas e con-centradas até secagem sob pressão reduzida. 0,28 g de 5-(6,7-diflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído é obtido na forma de meren-gue amarelo-pálido. LCMS-DAD-ELSD: 281(+): [M+H]+.

Etapa 3: Etil éster de ácido 9-[5-(6,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 101</formula>

Uma suspensão de 148,5 mg (0,96 mmol) de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol e 269,9 mg (0,96 mmol) de 5-(6,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (obtido da Etapa 2) em 10 mL de n-butanolsob argônio é agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. A 1,3-ciclohexanodiona (108,0 mg, 0,96 mmol) é então adicionada, e a misturamistura da reação é aquecida à temperatura de refluxo durante duas horas.

A mistura é então resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo é absorvido em etanol, resfriado to 0°C, triturado,filtrado e lavado 3 vezes com etanol. 127 mg de etil éster de ácido 9-[5-(6,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico são obtidos na forma de pó cristalino ama-relo-pálido. Pf: 144-148°C. LCMS-DAD-ELSD: 509(-): [M-H]"; 511(+): [M+H]+.

O 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol pode ser preparado de acordocom o exemplo 110.Exemplo 122: Etil éster de? ácido 8-oxo-9-[5-(4,5,6-triflúor-1 Hbenzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 102</formula>

Etapa 1: 4,5,6-Triflúor-1,3-diidro-benzimidazol-2-tiona

A uma solução de 1,2-diamino-3,4,5-triflúor-benzeno (2,5 g, 15,4mmols) em 20 mL de tetraidrofurano sob argônio, são adicionados 2,3 mL(38,6 mmols) de dissulfeto de carbono. A mistura da reação é aquecida àtemperatura de refluxo durante 3 h, após o que 2,3 mL (38,6 mmols) de dis-sulfeto de carbono são adiicionados e o refluxo é mantido durante 16 horas.2,3 mL (38,6 mmols) de dissulfeto de carbono são adicionados, e o refluxo émantido durante 8 horas, após o que 2,3 mL (38,6 mmols) de dissulfeto decarbono são adicionados e o refluxo é mantido durante 16 horas. A misturada reação é então resfriada à temperatura ambiente e concentrada até se-cagem sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia emum cartucho precondicionado de 90 g de sílica-gel a 15-40 pm (solvente deeluição: ciclohexano/acetato de etila 90/10 v/v; taxa: 35 mL/min). As fraçõescontendo o produto desejado são combinadas e concentradas até secagemsob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em um car-tucho precondicionado de 90 g de sílica-gel a 15-40 μιη (solvente de eluição:diclorometano/metanol 100/0, a seguir 98/2 v/v; taxa: 40 mL/min). As fraçõescontendo o produto desejado são combinadas e concentradas até secagemsob pressão reduzida. 0,72 g de 4,5,6-triflúor-1,3-diidro-benzimidazol-2-tionaé obtido na forma de sólido esbranquiçado. LCMS-DAD-ELSD: 203(-): [M-H]';205(+): [M+H]+.

Etapa 2: 5-(4,5,6-Triflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeídoA 4l5)6-triflúor-1,3-diidro-benzimidazol-2-tiona (0,72 g, 3,52mmols) é suspensa em 40 mL de tetraidrofurano sob argônio. A seguir, 0,3 g(7,1 mmols) de hidreto de sódio é adicionado. A mistura da reação é agitadaà temperatura ambiente até cessar a evolução do gás. O 5-nitro-2-furaldeído(0,5 g, 3,5 mmols) é então adicionado e a mistura da reação é agitada à tem-peratura ambiente durante 88 horas, após o que é despejada sobre 40 mLde água com gelo e extraída 3 vezes com 60 mL de acetato de etila. Os ex-tratos orgânicos são combinados, lavados com 150 mL de salmoura, secossobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Oresíduo é diluído em 50 mL de água e 100 mL de diclorometano. A fase a-quosa é extraída duas vezes com 100 mL de diclorometano. Os extratos or-gânicos são combinados, lavados com 100 mL de água, secos sobre sulfatode magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por cromatografia em um cartucho precondicionado de 30 g desílica-gel ã 15-40 pm (solvente de eluição: diclorometano/metanol de 100/0 a98/2 v/v; taxa: 30 mL/min). As frações contendo o produto desejado sãocombinadas e concentradas até secagem sob pressão reduzida. O resíduo éabsorvido em éter dietílico e concentrado até secagem sob pressão reduzi-da. 0,28 g de 5-(4,5,6-triflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído é obtido na forma de merengue amarelo-pálido. Pf: 152°C.

Etapa 3: Etil éster de ácido 8-oxo-9-[5-(4,5,6-triflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

Uma suspensão de 190 mg (1,23 mmol) de 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol e 367 mg (1,23 mmol) de 5-(4,5,6-triflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (obtido da Etapa 2) em 6,5 mL de n-butanolsob argônio é agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A 1,3-ciclohexanodiona (138 mg, 1,23 mmol) é então adicionada e a mistura dareação é aquecida à temperatura de refluxo durante duas horas. A mistura éentão resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo é absorvido em 5 mL de etanol, resfriado a 0°C e triturado. Osólido é filtrado, lavado com 1 mL de etanol e 3 vezes com 5 mL de diisopro-pil éter e seco sob pressão reduzida. 144 mg de etil éster de ácido 8-oxo-9-[5-(4,5,6-triflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico são obtidos na forma de pó cristalinoamarelo. Pf: 186°C. LCMS-DAD-ELSD: 527(-): [M-H]"; 529(+): [M+H]+.

O 3-amino-2-etoxicarbonilpirrol pode ser preparado de acordocom o exemplo 110

Exemplo 123: Cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7>8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 104</formula>

7erc-£>tvtildimetilsilil-, preparação do intermediário protegido por Boc:

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,165 g, 107mmols), 5-[5-(ferc-£>util-dimetil-silanilóxi)-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil]-furano-2-carbaldeído (descrito no exemplo 89), (0,400 g, 1,068 mmol) e N-Boc-3,5-dicetopiperidina (0,228 g, 1,07 mmol) em 4 ml de 1-butanol é aquecida àtemperatura de refluxo durante 3 horas. A mistura da reação é então con-centrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado sobre uma coluna desílica-gel (50 g) eluída sucessivamente com ciclohexano/acetato de etila(9/1, v/v) e ciclohexano/acetato de etila (7/3, v/v) para render 500 mg de etiléster de ácido 6-terc-t>utilóxi-9-{5-[5-(terc-£>í7til-dimetil-silanilóxi)-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil]-furan-2-il}-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico na forma de sólido cor laranja. Rendimento =66%. LC/MS analítica (método B): tempo de retenção = 5,03 min., m/z=706,9(modo de íon positivo).

Preparação do intermediário protegido por Boc:

O etil éster de ácido 6-íerc-ÒLrtilóxi-9-{5-[5-(íerc-/?iytil-dimetil-silanilóxi)-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil]-furan-2-il}-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico (0,5 g, 0,71 mmol) é tratado comfluoreto de tetra-N-butilamônio (0,185 g, 0,71 mmol) em tetraidrofurano (5ml) durante 4 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação é con-centrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado sobre uma coluna desílica-gel (40 g) eluída com uma mistura de diclorometano e metanol (9/1,v/v). As frações contendo o produto esperado são concentradas sob pressãoreduzida e o sólido obtido é lavado com acetonitrila (30 ml), pentano (30 ml)e seco a vácuo para render 270 mg de etil éster de ácido 6-íerc-í?utilóxi-9-[5-(5-Hidróxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico. Rendimento = 64%. LC/MS analítica(método B): tempo de retenção = 3,34 min., m/z = 592,31 (modo de íon posi-tivo.

Uma solução de etil éster de ácido 6-íerc-/?trtilóxi-9-[5-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftÍridina-3-carboxílico (0,27 g, 0,46 mmol) em dioxano (20 ml) écombinada com HCI 4N em dioxano (1,7 ml). A mistura da reação é agitadaem temperatura ambiente durante 16 horas. O material insolúvel formado écoletado por filtração, lavado com dioxano (50 ml), pentano (20 ml), diiso-propil éter (20 ml) e seco a vácuo para render 176 mg de cloridrato de etiléster de ácido 9-[5-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico como póbranco. Rendimento = 73%. LC/MS analítica (método C): m/z=490 (modo deíon negativo [M-H]'), m/z = 492 (modo de íon positivo [M+H]+).

500 Mz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-500, desvios químicos (δ em ppm) em solvente de d6 dimetil sulfóxido(DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm à temperatura de 303K: 1,28 (t, J = 7,0Hz, 3H); 3,72 (d amplo, J = 16,0 Hz, 1H); 3,82 (d amplo, J = 16,0 Hz, 1H);4,22 (m, 1H); 4,27 (m, 2H); 4,45 (d amplo, J = 16,0 Hz, 1H); 5,20 (s, 1H);6,37 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,77 (d amplo, J = 9,0 Hz, 1H); 6,88 (m, 2H); 6,92(d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 9,40 (s, 1H); 9,56 (m amplo, 1H);9,90 (s amplo, 1H); 10,2 (m amplo, 1H); 11,7 (s amplo, 1H).Exemplo 124: Ácido 9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-6,6-dimetil-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

A uma solução de 330 mg (0,657 mmol) de etil éster de ácido 9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-6,6-dimetil-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico em 10 ml de etanol e 1 ml deágua foram adicionados 263 mg de hidróxido de sódio em um frasco de fun-do redondo. A mistura da reação foi aquecida a 40°C com agitação durante8 horas, e a 30°C durante a noite. Foi adicionada água à mistura da reação,e foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foramlavadas com água e salmoura e secas sobre sulfato de magnésio, filtradas econcentradas sob pressão reduzida. O resíduo oleoso resultante foi dissolvi-do em 1 ml metanol e 14 ml de diclorometano e purificado por cromatografiaem um cartucho precondicionado de 75 g de sílica-gel a 15-40 pm (solventede eluição: diclorometano/metanol de 98/2 a 92/8 v/v em 50 min; taxa: 40mL/min). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e con-centradas até secagem sob pressão reduzida dando 106 mg de ácido 9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-6,6-dimetil-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico (34 % de rendimento). Méto-do B de LC/MS analítica: [M+H]+=475,5; tempo de retenção: 3,01 min; 95%de pureza UV. 300 MHz 1H RMN (DMSO-Gf6) δ (ppm): 0,91 (s, 3H); 0,98 (s,3H); 2,05 (d, J = 17,0 Hz, 1H); 2,16 (d, J = 17,0 Hz, 1H); 2,50 (d parcialmentemascarado, J = 17,0 Hz, 1H); 2,61 (d, J = 17,0 Hz, 1H); 5,14 (s, 1H); 5,97 (d,J = 3,5 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 3,0 Hz1 1H); 6,83 (d, J = 3,5 Hz, 1H); de 7,10 à7,20 (m, 2H); 7,40 (d grande, J = 8,0 Hz, 1H); 7,52 (d grande, J = 8,0 Hz11H); 8,32 (s grande, 1H); 11,3 (s grande, 1H); 12,25 (m largo, 1H); 12,3 (sgrande, 1H).Exemplo 125: 9-[5-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-6,6-dimetil-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxamida

<formula>formula see original document page 107</formula>

A uma solução de 60 mg (0,126 mmol) de ácido 9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-6,6-dimetil-8-oxo-4,5,67,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico em 2 ml de dimetilformamida foramadicionados sucessivamente 72 mg (0,189 mmol) de HBTU, 14 mg (0,253mmol) de cloreto de amônio, 74 mg (0,574 mmol) de N,N-diisopropiletilaminaem um frasco de fundo redonda. A mistura da reação foi agitada durante anoite em temperatura ambiente. A seguir, foi adicionada água e a mistura dareação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até seca-gem sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por LC/MS preparativa(método C) dando 8,9 mg de 9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-6,6-dimetil-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxamida (12 % de rendimento). Método B de LC/MS analítica: [M+H]+ =474,5; tempo de retenção: 2,90 min; 70% de pureza UV (DAD).

Exemplo 126: Etil éster de ácido 9-[5-(5-difluorometóxMH-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 107</formula>

Preparação do intermediário de aldeído: uma solução de 1,5 gde 5-(difluorometóxi)-2-mercapto-1H-benzimidazol (6,94 mmols) em 20 ml detetraidrofurano anidro é adicionada durante um período de 15 minutos a umamistura de 0,294 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral,7,35 mmols) e tetraidrofurano anidro a 10°C. A mistura da reação é agitadaem temperatura ambiente durante duas horas e, a seguir, uma solução de0,979 g de 5-nitro-2-furaldeído em 20 ml tetraidrofurano anidro é adicionadaem gotas durante um período de 15 minutos. A mistura da reação é agitadadurante 16 horas em temperatura ambiente e, a seguir, despejada em 300ml de água. A mistura é extraída duas vezes com 150 ml de acetato de etila.

Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4 e concentradossob pressão reduzida. Õ resíduo é então triturado com éter isopropílico eseco a vácuo. 1,9 g de 5-(6-difluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído é isolado na forma de pó bege. Rendimento = 89%.LC/MS analítica (método B): tempo de retenção = 3,38 min., m/z=310,99(modo de íon positivo).

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,248 g, 1,61mmol), 5-(6-difluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído(0,5 g, 1,61 mmol) e 1,3-ciclohexanodiona (0,181 g 1,61 mmol) em 5 ml deetanol é aquecida à temperatura de refluxo durante duas horas. A mistura dareação é então concentrada sob pressão reduzida e dissolvida 5 ml de ace-tato de etila. A fase orgânica é lavada duas vezes com 2 ml de água, secasobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificadosobre uma coluna de sílica-gel (120g) eluída com uma mistura de diclorome-tano e metanol (99/1, v/v). As frações contendo o produto esperado são "po-oled" (selecionadas) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é no-vamente suspenso em 20 ml de acetonitrila, a mistura é aquecida à tempera-tura de refluxo durante 15 minutos e, a seguir, deixada resfriar à temperaturaambiente. O material insolúvel é coletado por filtração and seco a vácuo du-rante uma hora a 30°C para render 203 mg de etil éster de ácido 9-[5-(5-difluorometóxi-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico na forma de pó branco. Ren-dimento = 23%. Método B de LC/MS analítica: m/z=541 (modo de íon positi-vo [M+H]+), m/z=539 (modo de íon negativo [M-H]")

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400, des-vios químicos (δ em ppm) em solvente de d6 dimetilsufóxido (DMSO-d6) re-ferenciado a 2,50 ppm em temperatura de 303K: 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H);1,89 (m, 2H); 2,26 (m, 2H); 2,59 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 4,25 (q, J = 7,0 Hz,2H); 5,14 (s, 1H); 5,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,81 (d, J= 3,5 Hz, 1H); 6,97 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 7,15 (t, J = 74,5 Hz, 1H); 7,25(s amplo 1H); 7,47 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 8,42 (s, 1H); 11,4 (s amplo,1H); 12,55 (m amplo, 1H).

Exemplo 127: Etil éster de ácido 6-ferc-òutilóxi-9-[5-(5-Difluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,497 g, 3,22nimols), 5-(6-difluorometóxi-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (1 g, 3,22 mmols, descrito no exemplo 126) e N-Boc-3,5-dicetopiperidina (0,687 g, 3,22 mmols) em 10 ml de etanol é aquecida àtemperatura de refluxo durante duas horas. A mistura da reação é entãoconcentrada sob pressão reduzida e purificada sobre uma coluna de sílica-gel (120g) eluída com uma mistura de diclorometano e metanol (99/1, v/v).

As frações contendo o produto esperado são "pooled" (selecionadas) e repu-rificadas sucessivamente pelo método B de LC/MS em uma coluna C18 Sun-fire (30*100 mm, 5 pm, Waters) eluída com um gradiente de 20 a 95% deacetonitrila contendo 0,07% de ácido trifluoroacético (v/v) em água contendo0,07% de ácido trifluoroacético em uma taxa de fluxo de 30 ml/min. e, a se-guir, em uma coluna de sílica-gel (40g) eluída com uma mistura de dicloro-metano e metanol (95/5 v/v) para obter 250 mg de etil éster de ácido 6-terc-butilóxi-9-.[5-(5-difluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7I8,9-hexaidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico na forma de pólaranja. Rendimento = 12%. LC/MS analítica (método B): tempo de retenção= 4,20 min., m/z=642,0 (modo de íon positivo).

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, desvios químicos (δ em ppm) em solvente de d6 dimetilsufóxido(DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm à temperatura de 303K: 1,29 (t, J = 7,0Hz, 3H); 1,41 (m amplo, 9H); de 3,47 à 4,23 (m amplo parcialmente masca-rado, 2H); 4,13 (d amplo, J = 17,5 Hz, 1H); 4,27 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,96 (d,J = 17,5 Hz, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,93 (d, J = 3,5 Hz1 1H); 6,81 (d, J = 3,5 Hz,1H); 6,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,99 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H); 7,16 (t, J =74,5 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 9,20 (m am-plo, 1H); 11,5 (s amplo, 1H).

Exemplo 128: Cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(5-Difluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 110</formula>

230 mg de etil éster de ácido 6-íerc-£7utilóxi-9-[5-(5-difluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico (exemplo 127) são dissol-vidos em 1,4 ml de dioxano e combinados com 1,434 ml de HCI 4N em dio-xano. A mistura da reação é agitada durante 16 horas a temperatura ambi-ente. O material insolúvel formado é então coletado por filtração, lavado su-cessivamente com 2 χ 2 ml de dioxano e 2 χ 2 ml de diisopropil éter, e secoa vácuo para render 107 mg de cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(5-difluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico na forma de pó marrom.

Rendimento = 55%. LC/MS analítica (método B): tempo de retenção = 2,90min., m/z=541,96 (modo de íon positivo). 400 MHz 1H RMN em um espec-trômetro BRUKER AVANCE DRX-400, desvios químicos (δ em ppm) em sol-vente de d6 dimetilsufóxido (DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm na tempe-ratura de 303K: 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,79 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,28 (q, J= 7,0 Hz, 2H); 4,44 (d amplo, J = 16,5 Hz, 1H); 5,22 (s, 1H); 6,27 (d, J = 3,5Hz, 1H); 6,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,01 (d amplo, J =8,5 Hz, 1H); 7,16 (t, J = 74,5 Hz, 1H); 7,29 (m amplo, 1H); 7,50 (m amplo,1H); 9,39 (s, 1H); 9,63 (m amplo, 1H); 9,73 (m amplo, 1H); 11,65 (s amplo,1H); 12,65 (m amplo, 1H).

Exemplo 129: Etil éster de ácido 9-[5-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 111</formula>

Preparação do intermediáriuo de aldeído: O 5-cloro-2-mercaptobenzimidazol (1,5 g, 8,12 mmols) dissolvido em 10 ml de tetraidro-furano anidro é adicionado em gotas a uma suspensão de hidreto de sódio(60% de dispersão em óleo mineral, 0,325 g, 8,12 mmols) em tetraidrofuranoanidro (20 ml) a 10°C durante um período de 15 minutos. A mistura da rea-ção é agitada durante duas horas em temperatura ambiente. A seguir, o 5-nitro-2-furaldeído (1,146 g, 8,12 mmols) dissolvido em 20 ml de tetraidrofu-rano anidro é adicionado em gotas durante um período de 15 minutos e amistura da reação é agitada à temperatura ambiente por um período adicio-nal de 16 horas. A mistura da reação é então despejada em 300 ml de águae extraída duas vezes com 150 ml de acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados são secos sobre MgSO4 e concentrados sob pressão reduzida.O resíduo é purificado sobre uma coluna de sílica-gel (120 g) eluída comuma mistura de ciclohexano e acetato de etila (80/20, v/v) para render 1,9 gde 5-(6-cloro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído. Rendimento= 88%. LC/MS analítica (método B): tempo de retenção = 3,40 min.,m/z=278.95/1 Cl (modo de íon positivo).

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,276 g 1,79mmol), 5-(6-cloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (0,5 g,1,79 mmol) e 1,3-ciclohexanodiona (0,201 g, 1,79 mmol) em 5 ml de etanol éaquecida à temperatura de refluxo durante duas horas. A mistura da reaçãoé então concentrada sob pressão reduzida e purificada em uma coluna desílica-gel (120g) eluída com uma mistura de diclorometano e metanol (99/1,v/v). As frações contendo o produto esperado são concentradas sob pressãoreduzida e, a seguir, purificadas utilizando o Método B LC/MS preparativoem uma coluna CÍ8 "Xbridge" (Waters, 30*100 mm) eluída com um gradien-te de 0 a 50% de acetonitrila em formiato de amônio 10 mM aquoso com pH= 9,0 em uma taxa de fluxo de 30 ml/min. em 12 min. A fração contendo oproduto esperado é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é nova-mente suspenso em 2 ml de acetonitrila, aquecido à temperatura de refluxoe resfriado à temperatura ambiente. O material insolúvel é coletado por filtra-ção, lavado com diisopropil éter (2x2 ml) e seco a vácuo para render 115mg de etil éster de ácido 9-[5-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico na formade pó branco. Rendimento = 12%. LC/MS analítica (método B): m/z=509(modo de íon positivo, [M+H]+,1 Cl presente), m/z=507 (modo de íon negati-vo, [M-H]', 1 Cl presente)

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, desvios químicos (δ em ppm) em solvente de d6 dimetilsufóxido(DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm na temperatura de 303K: 1,28 (t, J =7,0 Hz1 3H); 1,89 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 4,26 (q, J= 7,0 Hz1 2H); 5,15 (s, 1H); 5,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,79 (s, 1H); 6,83 (d, J =3,5 Hz1 1H); 7,16 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,52 (samplo, 1H); 8,43 (s, 1H); 11,0 (m amplo, 1H); 11,4 (s amplo, 1H).

Exemplo 130: Etil éster de ácido 6-ferc-butilóxi-9-[5-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridlna-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 113</formula>

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,553 g 3,59mmols), 5-(6-cloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído (1g,3,59 mmols, descrito no exemplo 129) e N-Boc-3,5-dicetopiperidina (0,75g,3,59 mmols) em 10 ml etanol é aquecida à temperatura de refluxo duranteduas horas. A mistura da reação é então concentrada sob pressão reduzidae purificada em uma coluna de sílica-gel (120g) eluída com uma mistura dediclorometano e metanol (99/1, v/v). As frações contendo o produto espera-do são concentradas sob pressão reduzida e, a seguir, purificadas utilizandoo Método B LC/MS preparativo em uma coluna C18 Sunfire (Waters, 30*100mm) eluída com um gradiente de 20 a 95% de acetonitrila contendo 0,07%de ácido trifluoroacético em água contendo 0,07% de ácido trifluoroacéticoem uma taxa de fluxo de 30 ml/min em 12 minutos. A fração contendo o pro-duto esperado é concentrada sob pressão reduzida para distribuir 230 mg deetil éster de ácido 6-íerc-t>utilóxi-9-[5-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílicona forma de pó laranja claro. Rendimento = 11%. LC/MS (método B): m/z=608 (modo de íon negativo, [M-H]", 1 Cl), m/z=610 (modo de íon positivo,[M+H]+, 1 Cl)

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, desvios químicos (δ em ppm) em solvente de d6 dimetilsufóxido(DMS0-d6) referenciado a 2,50 ppm na temperatura de 303K: 1,28 (t, J =- 7,0 Hz, 3H); 1,41 (m amplo, 9H); de 3,21 à 4,23 (m amplo parcialmente mas-carado, 2H); 4,13 (d amplo, J = 17,5 Hz, 1H); 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,96(d, J = 17,5 Hz, 1H); 5,20 (s, 1H); 5,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 3,5Hz1 1H); 6,87 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,17 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H); 7,47 (d, J =- 8,5 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 9,18 (m amplo, 1H); 11,5 (s amplo, 1H).

Exemplo 131: Cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(5-Cloro-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 114</formula>

210 mg de etil éster de ácido 6-terc-òíTtilóxi-9-[5-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico (exemplo 130) são dissolvidos em 1,4 ml de dio-xano e combinados com 1,415 ml de HCI 4N em dioxano. A mistura da rea-ção é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. O material insolú-vel formado é então coletado por filtração, lavado com 2x1 ml de dioxano e2x1 ml de diisopropil éter. O resíduo é então purificado em uma coluna desílica-gel (12g) eluída com uma mistura de diclorometano e metanol (95/5,v/v). A fração contendo o produto esperado é concentrada sob pressão re-duzida para render 135 mg de cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrop^-bJ-IJ-naftiridina-S-carboxílico como pó laranja. Rendimento = 77%.LC/MS analítica (método B): m/z= 508 (modo de íon negativo, [M-H]', 1 Clpresente), m/z= 510 (modo de íon positivo, [M+H]+)

400 MHz IH RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, desvios químicos (δ em ppm) em solvente de d6 dimetilsufóxido(DMS0-d6) referenciado a 2,50 ppm na temperatura de 303K: 1,29 (t, J =7,0 Hz, 3H); de 3,67 a 3,86 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H);4,45 (d, J = 16,5 Hz, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,86 (d, J =3,5 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 3,5 Hz, TH); 7,19 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 7,49 (d,J = 8,5 Hz, 1H); 7,56 (s amplo, 1H); 9,36 (s, 1H); 10,05 (m amplo, 1H); 10,35(m amplo, 1H); 11,65 (s amplo, 1H).

Exemplo 132: Etil éster de ácido 8-oxo-9-[5-(5-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

Preparação do intermediário de 2-mercaptobenzimidazol: A 4-trifluorometil-benzeno-1,2-diamina (0,5g, 2,84 mmols) e o 1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,84g, 4,73 mmols) em 5 ml de tetraidrofurano são agi-tados à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura da reação é con-centrada sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em 10 ml acetato deetila e lavado com água (2x3 ml). A fase orgânica é seca sobre MgSO4 econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é então purificado em umacoluna de sílica-gel (32g) eluída com diclorometano. As frações contendo oproduto esperado são concentradas sob pressão reduzida para render 400mg de 2-mercapto-6-trifluorometil-1H-benzimidazol. Rendimento = 65%.LC/MS analítica (método B): tempo de retenção = 3,14 min., m/z= 218,98(modo de íon positivo).

Preparação do intermediário de aldeído: o 2-mercapto-6-trifluorometil-1 H-benzimidazol (0,65 g, 2,98 mmols) dissolvido em 5 ml detetraidrofurano anidro é adicionado em gotas a uma suspensão de hidreto desódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,095 g, 3,16 mmols) em tetrai-drofurano anidro (2 ml) durante um período de 20 minutos. A mistura da rea-ção é agitada durante duas horas à temperatura ambiente. A seguir, o 5-nitro-2-furaldeído (0,42 g, 2,98 mmols) dissolvido em 5 ml de tetraidrofuranoanidro é adicionado em gotas durante um período de 15 minutos e a misturada reação é agitada em temperatura ambiente por um período adicional de16 horas. A seguir, o hidreto de sódio (67 mg, 2,23 mmols) é adicionado e amistura da reação é agitada por um período adicional de duas horas à tem-peratura ambiente. A mistura da reação é então concentrada sob pressãoreduzida, dissolvida em acetato de etila (50 ml) e lavada com água (2x10ml). A fase orgânica é seca sobre MgSO4, concentrada sob pressão reduzi-da e o resíduo é triturado em diisopropil éter, coletado por filtração e seco avácuo para render 720 mg de 5-(6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído na forma de pó de cor bege. Rendimento = 77%,LC/MS analítica (método B): tempo de retenção = 3,73 min., m/z= 313,01(modo de íon positivo).

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,355 g 2,31mmols), 5-(6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído(0,72 g, 2,31 mmols) e 1,3-ciclohexanodiona (0,259 g, 2,31 mmols) em 5 mletanol é aquecida à temperatura de refluxo durante uma hora. O materialinsolúvel formado é filtrado, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida epurificado em uma coluna de sílica-gel (120g) eluída com uma mistura deciclohexano e etilacetato (7/3, v/v). As frações contendo o produto esperadosão concentradas sob pressão reduzida e purificadas através do Método BLC/MS preparativo em uma coluna C18 "Xbridge" (Waters, 30*100 mm) eluí-da com um gradiente de acetonitrila de 0 a 50% em 12 min. em 10 mM deformato de amônio aquoso com pH = 9,0 em uma taxa de fluxo de 30ml/min. para distribuir 56 mg de etil éster de ácido 8-oxo-9-[5-(5-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico. Rendimento= 4%.

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, desvios químicos (δ em ppm) em solvente de d6 dimetilsufóxido(DMSO-d6) referenciado em 2,50 ppm na temperatura de 303K: 1,28 (t, J =7,0 Hz1 3H); 1,89 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 2,57 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 4,25 (q, J= 7,0 Hz, 2H); 5,16 (s, 1H); 6,00 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H);6,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,45 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 7,64 (d amplo, J =8,5 Hz, 1H); 7,81 (s amplo, 1H); 8,43 (s, 1H); 11,4 (s amplo, 1H); 12,8 (mamplo, 1H).

Exemplo 133: Etil éster de ácido 9-[5-(5-cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 117</formula>

Preparação do intermediário de 2-mercaptobenzimidazol:

Uma mistura dé 4-cloro-5-metilbenzeno-1,2-diamina (1 g, 6,38mmols) e di-2-piridiltionocarbonato (2,46 g, 10,6 mmols) em 5 ml de tetrai-drofurano é agitada em temperatura ambiente durante 72 horas. A misturada reação é diluída com 100 ml de acetato de etila e lavada com 2x 30 ml deágua. A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo é triturado em diisopropil éter e pentano e finalmen-te seco a vácuo para render 1,05 g de 2-mercapto-5-cloro-6-metil-1H-benzimidazol na forma de pó amarelo. Rendimento = 83%. LC/MS analítica(método B): tempo de retenção = 3,10 min., m/z=198,97 (modo de íon positivo).

Preparação do intermediário de aldeído: Uma mistura de hidretode sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,338 g, 8,46 mmols) e 2-mercapto-5-cloro-6-metil-1H-benzimidazol (1,05 g, 5,29 mmols) em 35 ml detetraidrofurano é agitada à temperatura ambiente durante duas horas. O 5-nitro-2-furaldeído (0,746 g, 5,29 mmols) em 7 ml de tetraidrofurano é entãoadicionado em gotas durante um período de 15 minutos e a mistura é agita-da durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação é entãoconcentrada sob pressão reduzida e dissolvida em 100 ml de acetato de etilae lavada com água (2 χ 30 ml). A fase orgânica é seca sobre MgSO4 e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo é triturado em diisopropil éter epentano e seco a vácuo para render 854 mg de 5-(5-clorò-6-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído. Rendimento = 55%. LC/MSanalítica (método B): tempo de retenção = 3,64 min, m/z=272,97 (1CI, modode íon positivo).

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,204 g, 1,32mmol), 5-(5-cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído(0,388 g, 1,32 mmol) e 1,3-ciclohexanodiona (0,149 g, 1,32 mmol) em 10 mlde 1-butanol é aquecida à temperatura de refluxo durante 4 horas. A misturada reação é então concentrada sob pressão reduzida e purificada em umacoluna de sílica-gel (34 g) eluída com uma mistura de ciclohexano e etilace-tato (7/3, v/v). As frações contendo o produto esperado são concentradassob pressão reduzida, e o resíduo é novamente suspenso em 5 ml de aceto-nitrila e aquecido à temperatura de refluxo durante 15 minutos. Após resfri-amento à temperatura ambiente, o material insolúvel é coletado por filtraçãoe seco a vácuo para render 76 mg de etil éster de ácido 9-[5-(5-cloro-6-metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexaidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico. Rendimento = 11%. LC/MS analítica (mé-todo B): m/z=523 (modo de íon positivo, [Μ+ΗΓ, 1 Cl presente), m/z=521(modo de íon negativo, [M-H]', 1 Cl presente).

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, desvios químicos (δ em ppm) em solvente de d6 dimetilsufóxido(DMSO-d6) referenciado em 2,50 ppm na temperatura de 303K: 1,28 (t, J =7,0 Hz, 3H); 1,89 (m, 2H); 2,26 (m, 2H); 2,39 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,79 (m,1H); 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,14 (s, 1H); 5,97 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,78 (d, J= 3,5 Hz, 1H); 6,82 (d amplo, J = 3,5 Hz, 1H); 7,42 (s amplo, 1H); 7,52 (samplo, 1H); 8,42 (s, 1H); 11,4 (s amplo, 1H); 12,5 (m amplo, 1H).Exemplo 134: Etil éster de ácido 6-ferc-fcutilóxi-9-[5-(5-cloro-6-metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 119</formula>

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,21 g, 1,36mmol), 5-(5-cloro-6-metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furano-2-carbaldeído(0,400 g, 1,36 mmol, descrito no exemplo 133) e N-Boc-3,5-dicetopiperidina(0,291 g, 1,36 mmol) em 10 ml de 1-butanol é aquecida à temperatura derefluxo durante 4h. A mistura da reação é então concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo é purificado em uma coluna de sílica-gel (34g) eluídacom uma mistura de ciclohexano e acetato de etila (7/3, v/v). As frações con-tendo o produto esperado são concentradas sob pressão reduzida. O sólidoé então lavado com diisopropil éter e pentano e seco a vácuo para render338 mg de etil éster de ácido 6-íerc-òutilóxi-9-[5-(5-cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexaidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico, Rendimento = 40%. LC/MS analítica (métodoB): m/z=624 (modo de íon positivo [M+H]+, 1 Cl presente), m/z=622 (modode íon negativo [M-H]", 1 Gl presente)

400 MHz 1H RMN em um espectometro BRUKER AVANCEDRX-400, mudanças químicas (δ em ppm) em solvente d6 dimetilsufóxido(DMSA-d6) referido em 2.50 ppm a 303K temperatura: 1,29 (t, J = 7,0 Hz,3H); 1,41 (s amplo, 9H); 2,38 (s, 3H); 3,76 (m amplo, 1H); 4,13 (m amplo,2H); 4,27 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,96 (d, J = 18,0 Hz1 1H); 5,19 (s, 1H); 5,93 (d,J = 3,5 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,40 (samplo, 1H); 7,50 (s amplo, 1H); 9,19 (m amplo, 1H); 11,5 (s amplo, 1H); 12,5(m amplo, 1H).Exemplo 135: cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(5-cloro-6-metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico

1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico (exemplo 134) são dissolvidos em 10ml de dioxano e combinados com 2,16 ml de HCI a 4N em dioxano. A mistu-ra é agitada por 16 horas em temperatura ambiente. O material insolúvel écoletado através de filtração, lavado com dioxano (10 ml), diisopropiléter (10ml) e pentano (10 ml) e seco a vácuo para rendimento de 290 mg de clori-drato de etil éster de ácido 9-[5-(5-cloro-6-metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico. Rendimento=98%. LC/MS analítico: m/z=524 (forma de íon posi-tivo [M+H]+, 1 Cl presente), m/z=522 (forma de íon negativo [M-H]-, 1 Clpresente)

DRX-400, mudanças químicas (δ em ppm) em solvente d6 dimetilsulfóxido(DMSO-d6) referenciado a 2,50 ppm em temperatura 303K: 1,29 (t, J = 7,0Hz, 3H); 2,39 (s, 3H); de 3,50 a 3,85 (m parcialmente disfarçado, 2H); 4,22(m, 1H); 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,47 (d amplo, J = 16,5 Hz, 1H); 5,21 (s,1H); 6,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 3,5 Hz,1H); 7,44 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,38 (s, 1H); 9,80 (m amplo, 1H); 9,98 (m am-plo, 1H); 11,65 (s amplo, 1H).

328 Mg de etil éster de ácido 6-terc-butilóxi-9-[5-(5-cloro-6-metil-400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEExemplo 136: etil éster de ácido 9-[5-(5-cloro-7-metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 121</formula>

Uma mistura de 5-cloro-3-metilbenzeno-1,2-diamina (1 g, 6,38mmols) e di-2-piridiltionocarbonato (2,37 g, 10,2 mmols) em 10 ml de tetrahi-drofurano é agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O material inso-lúvel formado é, então, coletado através de filtração e seco no filtro pararender 945 mg de 2-mercapto-5-cloro-7-metil-1H-benzimidazol. Rendimen-to=75%. LC/MS analítica(método B): tempo de retenção=3,10 min,,m/z=198,93 (1 Cl, forma de íon positivo).

Preparação do Intermediário Aldeído:

Uma mistura de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mi-neral, 0,304 g, 7,61 mmols) e 2-mercapto-5-cloro-7-metil-1H-benzimidazol(0,945 g, 4,76 mmols) em 15 ml de tetrahidrofurano é agitada em temperatu-ra ambiente por duas horas. 5-nitro-2-furaldeído (0,671 g, 4,56 mmols) em 7ml de tetrahidrofurano é, então, adicionado em gotas por um período de 15minutos e a mistura é agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A mis-tura de reação é então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dis-solvido em 100 ml de acetato de etila e lavado com água (2 χ 30 ml). A faseorgânica é seca sobre MgSCU e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo é triturado em diisopropiléter e pentano e seco a vácuo para rendimentode 911 mg de 5-(5-cloro-7-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído. Rendimento=65%. LC/MS analítica(método B): tempo de reten-ção: 3,67 min., m/z=292,98 (1 Cl, forma de íon positivo).Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,158 g, 1,02mmol), 5-(5-cloro-7-metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído(0,30 g, 1,02 mmol) e 1,3-ciclohexanodiona (0,115 g, 1,02 mmol) em 5 ml de1 -butanol é aquecida em temperatura de refluxo por 4 horas. A mistura dereação é então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificadoem uma coluna de sílica-gel (34g) eluída com uma mistura de ciclohexano eacetato de etila (7/3, v/v). As frações contendo o produto esperado são con-centradas sob pressão reduzida e o resíduo é triturado em diisopropiléter epentano. O sólido obtido é então ressuspenso em 5 ml de acetonitrila, aque-cido em temperatura de refluxo por 30 minutos e deixada para resfriamentoem temperatura ambiente. O material insolúvel é coletado através de filtra-ção e seco a vácuo para distribuir 100 mg de etil éster de ácido 9-[5-(5-cloro-T-metil-IH-benzimidazol^-ilsulfaniO-furan^-ilJ-e-oxo^.S.e.y.e.Q-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico. Rendimento=20%. LC/MS analítica(método B): m/z=523 (forma de íon positivo [M+H]+, 1 Cl presente), m/z=521(forma de íon negativo [M-H]-, 1 Cl presente).

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, mudanças químicas em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solventereferenciado a 2,50 ppm em temperatura de 303K: 1,28 (t, J = 7,0 Hz1 3H);1,89 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,44 (s, 3H); 2,59 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 4,25 (q,J = 7,0 Hz, 2H); 5,14 (s, 1H); 5,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,77 (d, J = 3,5 Hz,1H); 6,79 (d amplo, J = 2,5 Hz, 1H); 6,99 (s amplo, 1H); 7,31 (m amplo, 1H);8,41 (s, 1H); 11,4 (s amplo, 1H); 12,6 (m amplo, 1H).

Exemplo 137: etil éster de ácido 6-terc-butilóxi-9-[5-(5-cloro-7-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílicoUma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,211 g, 1,37mmol), 5-(5-cloro-7-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído(0,40 g, 1,37 mmol, descrito no exemplo 136) e N-Boc-3,5-dicetopiperidina(0,291 g, 1,37 mmol) em 10 ml de 1-butanol é aquecida em temperatura derefluxo por 4h, A mistura de reação é então concentrada sob pressão redu-zida e o resíduo é purificado em uma coluna de sílica-gel (34g) eluída comuma mistura de ciclohexano e acetato de etila (7/3, v/v). As frações contendoo produto esperado são concentradas sob pressão reduzida e o resíduo étriturado em diisopropiléter e pentano. 306 mg de etil éster de ácido 6-terc-butilóxi-9-[5-(5-cloro-7-metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico são obtidos.Rendimento=36%. LG/MS analítica (método B): m/z=624 (forma de Ton posi-tivo [M+H]+, 1 Cl presente), m/z=622 (forma de íon negativo [M-H]-, 1 Clpresente).

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solvente referenciado a 2,50 ppm em temperatura de 303K: 1,29 (t, J =7,0 Hz, 3H); 1,41 (s amplo, 9H); 2,43 (s, 3H); 3,75 (m amplo, 1H); 4,14 (mamplo, 2H); 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,96 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 5,19 (s, 1H);5,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 3,5 Hz, ÍH);6,98 (s amplo, 1H); 7,30 (m amplo, 1H); 9,19 (m amplo, 1H); 11,5 (s amplo,1H); 12,6 (m amplo, 1H).

Exemplo 138: cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(5-Cloro-7-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 123</formula>

290 Mg de etil éster de ácido 6-terc-butilóxi-9-[5-(5-cloro-7-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico (exemplo 137) são dissolvidos em 10ml de dioxano e combinados com 1,912 ml de HCI a 4N em dioxano. A mis-tura de reação é agitada por 16 horas em temperatura ambiente. O materialinsolúvel formado é coletado através de filtração, lavado com dioxano (10ml), diisopropiléter (10 ml) e pentano (10 ml) e seco a vácuo para rendimentode 268 mg de cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(5-cloro-7-metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico. Rendimento=93%. LC/MS analítica(método B): m/z=524 (forma de íon positivo [M+H]+, 1 Cl presente), m/z=522(forma de íon negativo [M-H]-, 1 Cl presente).

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solvente referenciado em 2,50 ppm em temperatura de 303K: 1,29 (t, J =7,0 Hz, 3H); 2,44 (s, 3H); de 3,50 a 3,90 (m parcialmente disfarçado, 2H);4,23 (m, 1H); 4,28 (q, J = 7,0 Hz1 2H); 4,45 (d amplo, J = 16,5 Hz, 1H); 5,20(s, 1H); 6,31 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 3,5 Hz,1H); 7,03 (s amplo, 1H); 7,35 (s amplo, 1H); 9,38 (s, 1H); 9,80 (m amplo,1H); 9,96 (m amplo, 1H); 11,65 (s amplo, 1H).

Exemplo 139: etil éster de ácido 9-[5-(2,25H-[1,3]dioxol[4',5':4,5]benzo[1,2-d]imidazol-6-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxíNco

<formula>formula see original document page 124</formula>

Preparação do intermediário 2-Mercaptobenzimidazol:

Uma mistura de 5,6-diamino-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol (1 g,5,31 mmols) e di-2-piridiltionocarbonato (2,05 g, 8,82 mmols) em 10 ml detetrahidrofurano é agitada em temperatura ambiente por 72 horas. A misturade reação é então diluída com 100 ml de acetato de etila e lavada com água(2x30 ml), A fase orgânica é então seca sobre MgSO4, filtrada e concentradasob pressão reduzida. O resíduo é triturado em diisopropiléter e pentano eseco a vácuo para rendimento de 763 mg de 2,2-diflúor-5,7-dihidro-[1 ,Sldioxol^',5':4,5]benzo[1 ,2-d]imidazol-6-tíona como um pó preto. Rendi-mento=62%. LC/MS analítica (método B): tempo de retenção=3,10 min.m/z=230,97 (forma de íon positivo).

Preparação do intermediário Aldeído:

Hidreto de sódio (60% dispersos em óleo mineral, 0,212 g, 5,3mmols) em tetrahidrofurano (3ml) é adicionado em gotas por um período deminutos em uma solução de 2,2-diflúor-5,7-dihidro-[1,3]dioxol[4,,5':4,5]benzo[1,2-d]imidazol-6-tiona (0,763 g, 3,31 mmol) emtetrahidrofurano (5ml). A mistura é agitada em temperatura ambiente porduas horas. 5-nitro-2-furaldeído (0,468 g, 3,31 mmols) em 7 ml de tetrahidro-furano é, então, adicionado em gotas por um período de 15 minutos e a mis-tura é agitada por duas horas em temperatura ambiente. A mistura de rea-ção é então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em100 ml de acetato de etila e lavado com água (2 χ 30 ml). A fase orgânica éseca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purifi-cado em uma coluna de sílica-gel (120g) eluída com uma mistura de diclo-rometano e metanol (92/5, v/v). As frações contendo o produto esperado sãoconcentradas sob pressão reduzida e o resíduo triturado em diisopropiléter epentano e seco a vácuo para rendimento de 5-(2,2-diflúor-5H-[1,3]dioxòl[4',5,:4,5]benzo[1,2-d]imidazol-6-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído co-mo um pó marrom. Rendimento=56%. LC/MS analítica (método B): tempode retenção=3,66 min., m/z=324,97 (forma de íon positivo).

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,095 g, 0,62mmol), 5-(2,2-diflúor-5H-[1 ^ΐοχοΐμ',δΜ,δ^βηζοΠ ,2-d]imidazol-6-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído (0,20 g, 0,62 mmol) e 1,3-ciclohexanodiona (0,069 g,0,62 mmol) em 10 ml de 1-butanol é aquecida em temperatura de refluxo por4h. A mistura de reação é então concentrada sob pressão reduzida e o resí-duo é purificado em uma coluna de sílica-gel (34g) eluída com uma misturade ciclohexano e acetato de etila (7/3, v/v). As frações contendo o produtoesperado são concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é ressuspensoem 2 ml de acetonitrila, aquecido em temperatura de refluxo por 30 minutose deixado para resfriamento em temperatura ambiente. O material insolúvelé coletado através de filtração e seco a vácuo para rendimento de 19 mg deetil éster de ácido 9-[5-(2,2-diflúor-5H-[1 ,3]dioxol[4',5':4,5]benzo [1,2-d] imi-dazol-e-ilsulfaniO-furan^-ill-e-oxo^.S.ej.e.Q-hexahidro^H-pirroItS^-b]quinolina-3-carboxílico.

Rendimento=6%. LC/MS analítica (método B): m/z=555 (forma de íon positi-vo [M+H]+), rri/z=553 (forma de íon negativo [M-H]-).

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solvente referenciado em 2,50 ppm em temperatura de 303K: 1,28 (t, J =7,0 Hz, 3H); 1,91 (m, 2H); 2,26 (m, 2H); 2,60 (m parcialmente disfarçada,1H); 2,81 (m, 1H); 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,13 (s, 1H); 5,94 (s amplo, 1H);6,79 (m amplo, 2H); 7,48 (m amplo, 2H); 8,41 (s amplo, 1H); 11,4 (s amplo,1H); 12,8 (m amplo, 1H).

Exemplo 140: etil éster de ácido 6-terc-butilóxi-9-[5-(2,2-diflúor-5H-[1,3]dioxol[4,,5':4,5]benzo[1,2-d]imidazol-6-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[354-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 126</formula>

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,142 g, 0,92mmol), 5-(2,2-diflúor-5H-[1,3]dioxol[4,,5':4,5]benzo[1,2-d]imidazol-6-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído (0,30 g, 0,92 mmol, descrito no exemplo 139) e N-Boc-3,5-dicetopiperidina (0,197 g, 0,92 mmol) em 10 ml de 1-butanol é aquecidaem temperatura de refluxo por 4h. A mistura de reação então concentradasob pressão reduzida e purificada em uma coluna de sílica-gel (34g) eluídacom uma mistura de ciclohexano e acetato de etila (7/3, v/v). As frações con-tendo o produto esperado são concentradas sob pressão reduzida. O resí-duo é triturado em diisopropiléter e pentano e seco a vácuo para rendimentode 185 mg de etil éster de ácido 6-terc-butilóxi-9-[5-(2,2-diflúor-5H-[1,3]dioxol[4',5':4,5] benzo[1,2-d]imidazol-6-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico. Rendimen-to=31%. LC/MS analítica: m/z=656 (forma de íon positivo [M+H]+), m/z=654(forma de íon negativo [M-H]-).

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solventes referenciados em 2,50 ppm em temperatura de 303K: 1,28 (t, J= 7,0 Hz, 3H); 1,41 (s amplo, 9H); 3,72 (m amplo, 1H); 4,13 (m, 2H); 4,27 (q,J = 7,0 Hz, 2H); 4,95 (d, J = 17,5 Hz, 1H); 5,18 (s, 1H); 5,91 (d, J = 3,5 Hz11H); 6,82 (s amplo, 2H); 7,49 (s amplo, 2H); 9,17 (m amplo, 1H); 11,5 (s am-pio, 1H); 12,75 (m amplo, 1H).

Exemplo 141: cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(2,2-diflúor-5H-[1,3]dioxol[4,,5':4,5]benzo[1,2-d]imidazol-6-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 127</formula>

170 Mg de etil éster de ácido 6-terc-butilóxi-9-[5-(2,2-diflúor-5H-[1,3]dioxol[4',5':4,5]benzo[1,2-d]imidazol-6-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico (exemplo 140)são dissolvidos em 10 ml de dioxano e combinados com 0,94 ml de HCI a4N em dioxano. A mistura de reação é agitada por 16 horas em temperaturaambiente. O material insolúvel formado é coletado por filtração, lavado com(10 ml), diisopropil éter (10 ml) e pentano (10 ml) e seco a vácuo para ren-dimento de 150 mg de cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(2,2-diflúor-5H-[1,3]dioxol[4',5l:4,5]benzo[1,2-d]imidazol-6-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico. Rendi-mento=98%. LC/MS analítica (método B): m/z=554 (forma de íon negativo

[M-H]-), m/z=556 (forma de íon positivo [M+H]+)400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400, mu-danças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solventereferenciado em 2,50 ppm em temperatura de 303K: 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H);de 3,65 a 3,90 (m parcialmente disfarçado, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,29 (q, J =7,0 Hz, 2H); 4,45 (d amplo, J = 17,0 Hz, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,31 (s amplo,1H); 6,86 (m, 2H); 7,54 (s, 2H); 9,36 (s, 1H); 9,84 (m amplo, 1H); 10,05 (mamplo, 1H); 11,65 (s amplo, 1H).

Exemplo 142: etil éster de ácido 9-[5-(4,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-

Uma mistura de 1,2-diamino-3,5-difluorobenzeno (1 g, 6,94mmols) e 1,1'-tiocarbonildiimidazol (2,05 g, 11,52 mmols) em 10 ml de tetra-hidrofurano é agitada em temperatura ambiente por horas. A mistura de rea-ção é então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em100 ml de acetato de etila e lavado com água (2x30 ml). A fase orgânica éentão seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida pararendimento de 763 mg de 2-mercapto-4,6-difluorobenzimidazol. Rendimen-to=61%. LC/MS analítica (método B): tempo de retenção=2,49 min.m/z=186,95 (forma de íon positivo).Preparação do intermediário Aldeído:

2-mercapto-4,6-difluorobenzimidazol (16 g, 86 mmols), em tetra-hidrofurano (80 ml) é adicionado em gotas em uma mistura de hidreto desódio (60% dispersos em óleo mineral, 5,5 g, 86 mmols) e tetrahidrofurano(20 ml) a 0°C. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 3 horas. 5-nitro-2-furaldeído (12,1 g, 86 mmols) em 50 ml de tetrahidrofurano é entãoadicionado em gotas sobre um período de 15 minutos e a mistura é agitadapor 16 horas em temperatura ambiente. Água (10 ml) é então adicionada e amistura de reação é agitada por 30 min. A mistura de reação é então con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em um volume míni-mo de acetato de etila e a solução é filtrada em um tampão (50 ml) de sílica-gel. O tampão de sílica-gel é lavado com acetato de etila (11) e o filtrado éconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado em coluna de síli-ca-gel (300g) eluído sucessivamente com ciclohexano/acetato de etila (9/1v/v) e ciclohexano/acetato de etila (7/3 v/v). As frações contendo o produtoesperado são concentradas sob pressão reduzida para rendimento de 6,7 gde 5-(4,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído como umpó laranja. Rendimento=28%. LC/MS analítica (método B): tempo de reten-ção=3,34 min., m/z=281,0 (forma de íon positivo).

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (3,19 g, 20,7mmols), 5-(4,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído (5,80g, 20,7 mmols) e 1,3-ciclohexanodiona (2,32 g, 20,7 mmols) em 80 ml de 1-butanol é aquecida em temperatura de refluxo por 3 horas. A mistura de rea-ção é então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado emuma coluna de sílica-gel (150 g) eluída sucessivamente com ciclohexano/acetato de etila (9/1, v/v) e ciclohexano/ acetato de etila (7/3, v/v). As fraçõescontendo o produto esperado são concentradas sob pressão reduzida. Oresíduo é ressuspenso em 100 ml de acetonitrila e aquecido em temperaturade refluxo por 30 minutos. A mistura é deixada resfriar em temperatura am-biente e o material insolúvel é coletado por filtração. O sólido é lavado comacetonitrila (400 ml), éter diisopropílico (100 ml) e pentano (100 ml) e seco avácuo para rendimento de 3,8 g de etil éster de ácido 9-[5-(4,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico como um pó branco. Rendimento=36%.LC/MS analítica (método B): m/z=509 (forma de íon negativo [M-H]-),m/z=511 (forma de íon positivo [M+H]+).

500 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCE

DRX-500, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solventes referenciados em 2,50 ppm em temperatura de 303K: 1,28 (t, J= 7,0 Hz, 3H); 1,89 (m, 2H); 2,24 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,79 (m, 1H); 4,25(q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,14 (s, 1H); 5,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 3,5 Hz,1H); 6,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,02 (m amplo, 1H); 7,13 (m amplo, 1H); 8,45(s, 1H); 11,4 (s amplo, 1H); 13,0 (m amplo, 1H).

Exemplo 143: cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(5,7-dmúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfaníl)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxíMco

Preparação do intermediário Boc-proteqido:

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,165 g, 1,07mmol), 5-(4,6-diflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído (des-crito no exemplo 142, 0,30 g, 1,07 mmol) e N-Boc-3,5-dicetopiperidina (0,228g, 1,07 mmol) em 5 ml de 1-butanol é aquecida em temperatura de refluxopor 3 horas. A mistura de reação é então concentrada sob pressão reduzidae o resíduo é purificado em uma coluna de sílica-gel (40 g) eluído sucessi-vamente com ciclohexano/ acetato de etila (9/1, v/v) e ciclohexano/ acetatode etila (1/1, v/v). As frações contendo o produto esperado são concentradassob pressão reduzida. O resíduo é triturado em diisopropiléter (20 ml) e pen-tano (20 ml), coletado por filtração e seco a vácuo para rendimento de 300mg de etil éster de ácido 6-terc-butilóxi-9-[5-(5,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico. Rendimento=46%. LC/MS analítica (método B): tempo de reten-ção =4,31 min., m/z=612,21 (forma de íon positivo).

Uma solução de 300 mg de etil éster de ácido 6-terc-butilóxi-9-[5-(5,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-iisulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxnico em 10 ml de dioxano écombinada com 1,8 ml de HCI a 4N em dioxano e a mistura de reação é agi-tada por 16 horas em temperatura ambiente. O material insolúvel formado écoletado por filtração, lavado com dioxano (70 ml), pentano (50 ml), diiso-propiléter (50 ml) e seco a vácuo para rendimento de 227 mg de cloridratode etil éster de ácido 9-[5-(5,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico co-mo um pó marrom claro. Rendimento=84%. LC/MS analítica (método C):m/z=511 (forma de íon negativo [M-H]-), m/z=512 (forma de íon positivo[M+H]+).

500 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-500, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solvente referenciado em 2,50 ppm em temperatura de 303K: 1,28 (t, J =7,0 Hz, 3H); 3,72 (d amplo, J = 16,0 Hz, 1H); 3,81 (m, 1H); 4,22 (m, 1H);4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,45 (d amplo, J = 16,0 Hz, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,40(d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,06 (dt,J = 2,0 e 11,0 Hz, 1H); 7,17 (dd, J = 2,0 e 8,5 Hz, 1H); 9,39 (s, 1H); 10,1 (mamplo, 1H); 10,4 (m amplo, 1H); 11,65 (d, J = 3,5 Hz, 1H).

Exemplo 144: 4-[5-(5,7-diflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazolo [3,4-b] quinolin-5-ona

<formula>formula see original document page 131</formula>

Uma mistura de 3-aminopirazol (0,089 g, 1,07 mmol), 5-(4,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído (descrita no exemplo142, 0,30 g, 1,07 mmol) e 1,3-ciclohexanodiona (0,12 g, 1,07 mmol) em 5 mlde 1 -butanol é aquecida em temperatura de refluxo por 3 horas. A mistura dereação é então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificadoem um coluna de sílica-gel (40 g) eluída com uma mistura de ciclohexano eacetato de etila (2/8, v/v). As frações contendo o produto esperado são con-centradas sob pressão reduzida e o sólido obtido é lavado com pentano (25ml) e diisopropiléter (25 ml) e seco a vácuo para rendimento 323 mg de 4-[5-(5,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona com um pó branco. Rendimento = 69%. LC/MSanalítica (método C): m/z=438 (forma de íon negativo [M-H]-), m/z=440 (for-ma de íon positivo [M+H]+)

500 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-500, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solvente referenciado em 2,50 ppm em temperatura de 303K: 1,88 (m,2H); 2,24 (m, 2H); 2,55 (m parcialmente disfarçado, 2H); 5,17 (s, 1H); 5,97(d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,03 (t amplo, J = 10,5 Hz, 1H);7,12 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 7,44 (s, 1H); 9,94 (s, 1H); 12,15 (s, 1H);12,95 (m amplo, 1H).

Exemplo 145: cloridrato de 4-[5-(5,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-5-ona

Preparação do intermediário Boc-protegido:

Uma mistura de 3-aminopirazol (0,089 g, 1,07 mmol), 5-(4,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído (descrito no exemplo142, 0,30 g, 1,07 mmol) e N-Boc-3,5-dicetopiperidina (0,228 g, 1,07 mmol)em 5 ml de 1 -butanol é aquecida em temperatura de refluxo por 3 horas. Amistura de reação é então concentrada sob pressão reduzida e o resíduopurificado em uma coluna de sílica-gel (40 g) eluída sucessivamente comciclohexano/acetato de etila (9/1, v/v). As frações contendo o produto espe-rado são concentradas sob pressão reduzida para rendimento de 360 mg de7-terc-butilóxi-4-[5-(57-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-5-oxo-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridina. Rendimento=62%. LC/MSanalítico (método B): tempo de retenção=3,82 min., m/z=541,24 (forma deíon positivo).

Uma solução de 360 mg de 7-terc-butilóxi-4-[5-(5,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-5-oxo-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridina em 10 ml de dioxano é combinada com 2,5 ml de HCI a 4N emdioxano e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 16horas. O material insolúvel formado é coletado por filtração, lavado com dio-xano (100 ml), diisopropiléter (60 ml), pentano (60 ml) e seco a vácuo pararendimento de 320 mg de cloridrato de 4-[5-(5,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-5-um

como um pó laranja. Rendimento quantitativo. LC/MS analítica (método C):m/z=439 (forma de íon negativo [M-H]-), m/z=441 (forma de íon positivo[M+H]+)

500 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-500, mu-danças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solventereferenciado em 2,50 ppm em temperatura de 303K: de 3,50 a 4,00 (m par-cialmente disfarçado, 2H); 4,12 (d amplo, J = 16,5 Hz, 1H); 4,22 (m, 1H);5,25 (s, 1H); 6,36 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,06 (dt, J =2,0 e 11,0 Hz, 1H); 7,15 (dd, J = 2,0 e 9,0 Hz1 1H); 7,55 (s, 1H); 9,97 (m am-pio, 1H); 10,15 (m amplo, 1H); 10,7 (s amplo, 1H); 12,4 (m amplo, 1H).Exemplo 146: etil éster de ácido 9-[5-(6-Cloro-5-f!úor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxííico

<formula>formula see original document page 134</formula>

Preparação do intermediário 2-mercaptobenzimidazol:

Di-2-piridiltionocarbonato (2,31 g, 9,96 mmols) é adicionado emporções a uma solução de 1,2-diamino-4-cloro-5-fluorobenzeno (1 g, 6,22mmols) em 10 ml de tetrahidrofurano e a mistura é agitada em temperaturaambiente por 16 horas. A mistura de reação é então concentrada sob pres-são reduzida e o resíduo é dissolvido em 100 ml de acetato de etila e lavadocom água (2x30 ml). A fase orgânica é então seca sobre MgS04, filtrada econcentrada sob pressão reduzida para rendimento de 1,2 g de 2-mercapto-5-cloro-6-flúor-benzimidazol como um pó amarelo. Rendimento=95%. LC/MS(método analítico B): tempo de retenção=2,90 min. m/z=202,95 (1 Cl, formade íon positivo).

Preparação do Intermediário Aldeído:

Uma solução de 2-mercapto-5-cloro-6-flúor-benzimidazol (1,2 g,5,92 mmols) em tetrahidrof urano (10 ml) é adicionada em gotas a uma mis-tura de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,379 g, 9,47mmols) e tetrahidrofurano (5 ml). A mistura é agitada à temperatura ambien-te por duas horas. Uma solução de 5-nitro-2-furaldeído (0,836 g, 5,92mmols) em tetrahidrofurano (15 ml) é a seguir adicionada em gotas ao longode um período de 15 minutos e a mistura é agitada por 16 horas à tempera-tura ambiente. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e oresíduo é dissolvido em 1Ò0 ml de acetato de etila e lavado com água (2x30ml). A fase orgânica é seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo é purificado em uma coluna de sílica-gel (120 g) eluída comuma mistura de diclorometano e metanol (98/2, v/v) até render 370 mg de 5-(6-cloro-5-flúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído como umpó laranja. Rendimento = 21%. LC/MS analítica (método B): tempo de reten-ção = 3,58 min., m/z = 296,98 (1 Cl, modo de íon positivo).

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,192 g, 1,25mmol), 5-(6-cloro-5-flúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído(0,37 g, 1,25 mmol) e 1,3-ciclohexanodiona (0,14 g, 1,25 mmol) em 5 ml de1-butanol é aquecida à temperatura de refluxo por duas horas. Uma misturade reação é a seguir concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é res-suspenso em 5 ml de acetonitrila e a mistura é aquecida à temperatura derefluxo por 30 minutos. A mistura é deixada esfriar até a temperatura ambi-ente e o material insolúvel é coletado por filtração, lavado com isopropiléter(20 ml), pentano (20 ml) e seco sob vácuo para render 363 mg de etil ésterde ácido 9-[5-(6-cloro-5-flúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6)7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico como um póbranco. Rendimento = 55%. LC/MS analítica (método B): m/z=525 (modo deíon negativo, [M-H]", 1 Cl presente), m/z=527 (modo de íon positivo, [M+H]+,1 Cl presente).

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solvente referenciado em 2,50 ppm a temperatura de 303K: 1,28 (t, J =7,0 Hz, 3H); 1,91 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 4,26 (q, J= 7,0 Hz, 2H); 5,14 (s, IH'); 5,97 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 3,5 Hz1 1H);6,83 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H);8,43 (s, 1H); 11,4 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 12,75 (m amplo, 1H).Exemplo 147: cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(6-Cloro-5-flúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8»9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico

Preparação do Intermediário Protegido por Boc:mmol), 5-(6-cloro-5-flúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído(descrito no exemplo 146, 0,40 g, 1,35 mmol) e N-Boc-3,5-dicetopiperidina(0,287 g, 1,35 mmol) em 5 ml de 1 -butanol é aquecida à temperatura de re-fluxo por duas horas e agitada à temperatura ambiente por um período adi-cional de 16 horas. A mistura de reação é a seguir concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo é ressuspenso em 7,5 ml de acetonitrila e aquecido atéa temperatura de refluxo por 30 min. A mistura é deixada resfriar até a tem-peratura ambiente e o material insolúvel é coletado por filtração, lavado compentano (20 ml), diisopropiléter (20 ml) e seco sob vácuo para render 376mg de etil éster de ácido 6-ferc-6i/tilóxi-9-[5-(6-cloro-5-flúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico. Rendimento = 44%. LC/MS analítica (método B): tempo deretenção = 4,47 min., m/z = 628,03 (modo de íon positivo).

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,208 g, 1,35flúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico (0,376 g, 0,60 mmol) em dioxaho (20ml) é combinada com HCI a 4 N em dioxano (2,17 ml) e a mistura é agitadaà temperatura ambiente por 16 horas. O material insolúvel formado é coleta-do por filtração, lavado com dioxano (40 ml), pentano (40 ml), diisopropiléter(40 ml) e seco sob vácuo para render 310 mg de cloridrato de etil éster deácido 9-[5-(6-cloro-5-flúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico como umpó marrom-claro. Rendimento = 92%. LC/MS analítica (método B): m/z=528(modo de íon positivo, [M+H]+, 1 Cl presente), m/z=526 (modo de íon negati-vo [M-H]", 1 Cl presente)

500 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-500, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solvente referenciado em 2,50 ppm à temperatura de 303K: 1,29 (t, J =7,0 Hz, 3H); 3,73 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,46 (damplo, J = 17,0 Hz, 1H); 5,19 (s, 1H); 6,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,86 (d, J =3,5 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 7,0Hz, 1H); 9,38 (s, 1H); 10,05 (m amplo, 1H); 10,35 (m amplo, 1H); 11,7 (d, J =3,5 Hz, 1H).

Exemplo 148: etil éster de ácido 9-[5-(5-flúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxíNco

Preparação do Intermediário 2-Mercaptobenzimidazol:

Di-2-piridiltionocarbonato (3,68 g, 15,9 mmols) é adicionado emporções a uma solução de 4-flúor-o/tofenilenodiamina (2 g, 15,9 mmols) emml de tetrahidrofurano e a mistura é agitada à temperatura ambiente por16 horas. A mistura de reação é a seguir concentrada sob pressão reduzidae o resíduo é dissolvido em 200 ml de acetato de etila e lavado com água (2χ 60 ml). A fase orgânica é a seguir seca sobre MgSO4, filtrada e concentra-da. O resíduo é triturado em diisopropiléter e pentano e seco sob vácuo pararender 2,24 g de 2-mercapto-5-flúor-benzimidazol como um pó marrom.Rendimento = 84%. LC/MS analítica (método B): tempo de retenção = 2,32min. m/z=168,97 (modo de íon positivo).Preparação do Intermediário Aldeído:

Uma solução de 2-mercapto-5-flúor-benzimidazol (2,24 g, 13,3mmols) em tetrahidrofurano (10 ml) é adicionada em gotas a uma mistura dehidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,852 g, 21,3 mmols) etetrahidrofurano (5 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por duashoras. Uma solução de 5-nitro-2-furaldeído (1,88 g, 13,3 mmols) em tetrahi-drofurano (15 ml) é a seguir adicionada em gotas ao longo de um período de15 minutos e a mistura é agitada por duas horas à temperatura ambiente. Amistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dissol-vido em 200 ml de acetato de etila e lavado com água (2 χ 60 ml). A faseorgânica é seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo é purificado sobre uma coluna de sílica-gel (40 g) eluída com diclorome-tano para render 700 mg de 5-(5-flúor-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído como um pó laranja. Rendimento = 20%. LC/MS analítica (mé-todo B): tempo de retenção = 3,08 min., m/z = 263,05 (modo de íon positivo).A mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,235 g, 1,52 mmol), 5-(5-flúor-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído (0,40 g, 1,52 mmol) e 1,3-ciclohexanodiona (0,171 g, 1,52 mmol) em 5 ml de 1-butanol é aquecida atéa temperatura de refluxo por duas horas. A mistura de reação é ã seguirconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é ressuspenso em 5 ml deacetonitrila e a mistura é aquecida até a temperatura de refluxo por 30 minu-tos. A mistura é deixada resfriar até a temperatura ambiente e o material in-solúvel é coletado por filtração, lavado com diisopropiléter (20 ml), pentano(20 ml) e seco sob vácuo para render 377 mg de etil éster de ácido 9-[5-(5-flúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico como um pó branco. Rendimento = 50%.LC/MS analítica (método B): m/z = 491 (modo de íon negativo, [M-H]"), m/z =493 (modo de íon positivo [M+H]+).

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCE DRX-400, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) sol-vente referenciado em 2,50 ppm à temperatura de 303K: 1,28 (t, J = 7,0 Hz,3H); 1,89 (m, 2H); 2,26 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 4,25 (q, J = 7,0 Hz,2H); 5,14 (s, 1H); 5,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 3,5 Hz1 1H); 6,82 (d, J =3,5 Hz1 1H); 7,00 (dt, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,27 (d amplo, J = 9,5 Hz, 1H); 7,45(m amplo, 1H); 8,42 (s, 1H); 11,4 (s amplo, 1H); 12,5 (m amplo, 1H).

Exemplo 149: cloridrato de etil éster de ácido 9-[5-(5-flúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 139</formula>

Preparação do Intermediário protegido por Boc:

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,235 g, 1,52mmol), 5-(5-flúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído (descritono exemplo 148, 0,40 g, 1,52 mmol) e N-Boc-3,5-dicetopiperidina (0,325 g,1,52 mmol) em 5 ml de 1-butanol é aquecida à temperatura de refluxo porduas horas e agitada à temperatura ambiente por um período adicional de16 horas. A mistura de reação é a seguir concentrada sob pressão reduzidae o resíduo é ressuspenso em 7,5 ml de acetonitrila e aquecido até a tempe-ratura de refluxo por 30 minutos. A mistura é deixada resfriar até a tempera-tura ambiente e o material insolúvel é coletado por filtração, lavado com pen-tano (20 ml), diisopropiléter (20 ml) e seco sob vácuo para render 380 mg deetil éster de ácido 6-terc-£»i;tilóxi-9-[5-(5-flúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico como um pó branco. Rendimento = 42%. LC/MS analítica (méto-do B): tempo de retenção = 4,1 min., m/z = 594,03 (modo de íon positivo).

Uma solução de etil éster de ácido 6-íerc-òtrtilóxi-9-[5-(5-flúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico (0,380 g, 0,64 mmol) em dioxano (20ml) é combinada com HCI a 4 N em dioxano (2,32 ml) e a mistura é agitadaà temperatura ambiente por 16 horas. O material insolúvel formado é coleta-do por filtração, lavado com dioxano (40 ml), pentano (40 ml), diisopropiléter(40 ml) e seco sob vácuo para render 323 mg de cloridrato de etil éster deácido 9-[5-(5-flúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico como um pó marrom-laranja. Rendimento = 95%. LC/MS analítica método B: m/z = 492 (modo deíon negativo [M-H]"), m/z = 494 (modo de íon positivo [M+H]+).

500 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-500, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solvente referenciado em 2,50 ppm à temperatura de 303K: 1,29 (t, J =7,0 Hz, 3H); de 3,69 a 3,85 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 4,45 (d am-pio, J= 16,0 Hz, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,36 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 3,5Hz, 1H); 6,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,04 (dt, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,32 (dd, J =2,5 e 9,0 Hz, 1H); 7,49 (dd, J = 4,5 e 9,0 Hz, 1H); 9,39 (s, 1H); 9,96 (m am-plo, 1H); 10,2 (m amplo, 1H); 11,7 (d, J = 3,5 Hz, 1H).

Exemplo 150: etil éster de ácido 8-Oxo-9-[5-(5-trifluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico

<formula>formula see original document page 140</formula>

Preparação do Intermediário 2-Mercaptobenzimidazol:

1, V-Tiocarbonildiimidazol (1,13 g, 6,25 rnmols) é adicionado emporções a uma solução de 4-(trifluorometóxi)-oríofenilenodiamina (1 g, 5,2mmols) em 5 ml de tetrahidrofuran e a mistura é agitada à temperatura am-biente por 16 horas. A mistura de reação é a seguir concentrada sob pres-são reduzida e o resíduo é dissolvido em 100 ml de acetato de etila e lavadocom água (2 χ 30 ml). A fase orgânica é a seguir seca sobre MgS04, filtradae concentrada. O resíduo é triturado em diisopropiléter e pentano e seco so-bre vácuo para render 1,26 g de 2-mercapto-5-trifluorometóxi-benzimidazolcomo um pó amarelo. Rendimento quantitativo. LC/MS analítica (método B):tempo de retenção = 3,69 min. m/z = 235,67 (modo de íon positivo).Preparação do Intermediário Aldeído:

Uma solução de 2-mercapto-5-trifluorometóxi-benzimidazol (1,26g, 5,38 mmols) em tetrahidrofurano (10 ml) é adicionada em gotas a umamistura de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,344 g,8,61 mmols) e tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C. A mistura é agitada à tempera-tura ambiente por duas horas. Uma solução de 5-nitro-2-furaldeído (0,76 g,5,38 mmols) em tetrahidrofurano (15 ml) é a seguir adicionada em gotas aolongo de um período de 15 minutos e a mistura é agitada por 16 horas àtemperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada sob pressão re-duzida e o resíduo é dissolvido em 10 ml de diclorometano e filtrado atravésde um tampão de sílica-gel (40 ml). O tampão de sílica-gel é eluído com 800ml de ciclohexano/acetato de etila (7/3, v/v). Os filtrados orgânicos são com-binados e concentrados sob pressão reduzida para render 1,1 g de 5-(5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído como umóleo. Rendimento = 62%. LC/MS analítica (método B): tempo de retenção =3,77 min., m/z = 329,0 (modo de íon positivo).

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,235 g, 1,52mmol), 5-(5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído(0,50 g, 1,52 mmol) e 1,3-ciclohexanodiona (0,171 g, 1,52 mmol) em 5 ml de1-butanol é aquecida à temperatura de refluxo por 4 horas. A mistura de rea-ção é a seguir concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é a seguir puri-ficado em uma coluna de sílica-gel (40 g) eluída sucessivamente com ciclo-hexano/acetato de etila (7/3, v/v) e ciclohexano/acetato de etila (1/1, v/v). Asfrações que contêm o produto esperado são concentradas sob pressão re-duzida. O sólido obtido é lavado com acetonitrila (100 ml), pentano (50 ml) eseco sob vácuo para render 310 mg de etil éster de ácido 8-oxo-9-[5-(5-trifluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolina-3-carboxílico como um pó branco. Rendimento =36%. LG/MS analítica (método C): m/z = 559 (modo de íon positivo [M+H]+),m/z = 557 (modo de íon negativo [M-H]").

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solvente referenciado em 2,50 ppm à temperatura de 303K: 1,28 (t, J =7,0 Hz1 3H); 1,90 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 4,26 (q, J= 7,0 Hz, 2H); 5,15 (s, 1H); 5,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H);6,82 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,11 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 7,44 (s amplo, 1H);7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,41 (s, 1H); 11,4 (s amplo, 1H).

Exemplo 151: cloridrato de etil éster de ácido 8-Oxo-9-[5-(5-trifluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxíMco

Preparação do Intermediário protegido por Boc:

Uma mistura de 3-amino-2-etoxicarbonil-pirrol (0,148 g, 0,96mmol), 5-(5-trifluorometóxi-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-carbaldeído(descrito no exemplo 150, 0,315 g, 0,96 mmol) e N-Boc-3,5-dicetopiperidina(0,205 g, 0,96 mmol) em 5 ml de 1-butanol é aquecida à temperatura de re-fluxo por 4 horas. A mistura de reação é a seguir concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo é purificado em uma coluna de sílica-gel (40 g) eluídasucessivamente com ciclohexano/acetato de etila (7/3, v/v) e ciclohexa-no/acetato de etila (1/1, v/v) para render 650 mg de etil éster de ácido 6-íerc-òotilóxi-8-oxo-9-[5-(5-trifluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico. Rendimentoquantitativo. LG/MS analítica (método B): tempo de retenção = 4,53 min.,m/z = 660,00 (modo de íon positivo).

Uma solução de etil éster de ácido 6-terc-£>utilóxi-8-oxo-9-[5-(5-trifluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico (0,65 g, 0,98 mmol) em dioxano (20ml) é combinada com HCI a 4N em dioxano (3,57 ml). A mistura de reação éagitada à temperatura ambiente por 16 horas. O material insolúvel formado écoletado por filtração, lavado com dioxano (100 ml), pentano (50 ml) e secosob vácuo para render 350 mg de cloridrato de etil éster de ácido 8-oxo-9-[5-(S-trifluorometóxi-IH-benzimidazol^-ilsulfaniO-furan^-ill^.S.e.T.e^-hexahi-

dro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico como um pó marrom claro.Rendimento = 64%. LC/MS analítica (método C): m/z = 558 (modo de íonnegativo [M-H]'), m/z = 560 (modo de íon positivo [M+H]+).

400 MHz 1H RMN em um espectrômetro BRUKER AVANCEDRX-400, mudanças químicas (δ em ppm) em d6 dimetilsulfóxido (DMSO-d6) solvente referenciado em 2,50 ppm à temperatura de 303K: 1,29 (t, J =7,0 Hz, 3H); 3,77 (m, 2H); 4,25 (m parcialmente mascarado, 1H); 4,28 (q, J =7,0 Hz, 2H); 4,44 (d amplo, J = 16,5 Hz, 1H); 5,22 (s, 1H); 6,30 (d, J = 3,5Hz, 1H); 6,87 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,91 (d amplo, J = 3,5 Hz, 1H); 7,16 (d am-plo, J = 8,5 Hz, 1H); 7,49 (s amplo, 1H); 7,56 (d amplo, J = 8,5 Hz, 1H); 9,39(s, 1H); 9,67 (m amplo, 1H); 9,80 (m amplo, 1H); 11,65 (s amplo, 1H).

Um produto da invenção pode ser útil para a inibição da ativida-de in vitro de uma Aurora A e/ou B cinase.

Protocolos Experimentais considerando os Testes Bioquímicos Aurora 1 e 2(Respectivamente. Aurora BeA)

O efeito inibitório dos compostos com relação às Aurora 1 e 2cinasès é determinado com um ensaio de cintilação de radioatividade usan-do o quelato de níquel.

A atividade da cinase de Aurora é medida pela fosforilação dosubstrato de histidina em uma na presença de ATP radiorrotulada ([33P]ATP) usando placas Flash de 96 cavidades onde o quelato de níquel é liga-do à superfície da microplaca. A quantidade de 33P incorporada ao substratoem uma é proporcional à atividade aurora.

Proteínas:

A produção da proteína tem sido feita no grupo de produção deproteína de Sanofi-Aventis.

Aurora-A: a proteína recombinante de comprimento completoincluindo uma cauda de polihistidina terminal N tem sido expressa em E. colie purificada até 82%.

Aurora-B: a proteína de comprimento completo (His marcada emterminal N) tem sido coexpressa em células SF9 com o fragmento C3 daproteína INCEP fundida à proteína GST. O complexo tem sido purificadousando a cauda de polihistidina de terminal N até a homogeneidade de 50%.

NuMA, (uma proteína nuclear que se liga ao sistema mitótico): ofragmento de 424 aminoácidos (posição 1687-2101) tem sido expresso emE. coli (marcado na extremidade do terminal N com uma cauda de polihisti-dina para o uso como um substrato para ambas as enzimas Aurora.

Protocolo:

As placas Flash usadas são placas de quelato de níquel de 96cavidades (Perkin Elmer, modelo SMP107).

Os produtos a serem avaliados são incubados em um volume dereação de 100 μΙ por cavidade na presença de 10 nM de Aurora-B ou Auro-ra-A, 500nM de substrato em uma no tampão a seguir: 50 mM de NaCI, 5mM de MgCI2, (Aurora-B) ou 10 mM de MgCI2 (Aurora-A) e 1mM de DTT a37°C.

80 μ!_ de tampão de incubação de enzima/substrato são distribu-ídos em cada cavidade, seguido por 10 μΙ_ de solução do composto a sermedido com várias concentrações. A reação é iniciada pela adição de 1 μΜde ATP (concentração final) contendo 0,2 μΟί de [33P] ATP (10 μΙ_). Após 30minutos de incubação, a reação é parada pela remoção da mistura de rea-ção e cada cavidade é lavada duas vezes com 300 μΙ de tampão Tris/HCI. Aradioatividade é medida em cada cavidade usando um instrumento de con-tagem de cintilação Packard Top count.

A atividade enzimática é expressa como contagens por minutoobtidas em 30 minutos após a subtração do ruído anterior (meio de reaçãosem enzima). A medição é expressa como porcentagem de inibição da ativi-dade de Aurora versus o controle. Para gerar valores de IC50, os compostosda invenção são testados em concentração diferente e a porcentagem deinibição é plotada como uma função da concentração do composto, IC50ssão calculados usando o software de ajuste da curva Xlfit 4.<table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table>

Claims (33)

1. Composto que corresponde à fórmula geral (I) abaixo:<formula>formula see original document page 150</formula> RI representa HoumetiIa R2 representa arila substituída ou heteroarila substituída;R3 representa H ou R4;X é N ou CR7;Y, Y' e Y":(i) cada um, independentemente, representa um substituinte selecionadoentre CH2, CHR5, CR5R6, C=O, O, S, NH, e NR7; ou(ii) juntos representam um substituinte selecionado entre -CH2-O-(C=O)-,-(CH2)4- e -(CH2)2- porção de cadeia;R4 e R7 cada um independentemente representa um substituinte seleciona-do entre: R8, -C00R8, C0R8, e C0NHR8;R5 e R6 cada um independentemente representa R8;R8 representa H ou opcionalmente: -alquila, -alquil-alquileno, -alquileno,-heterocicloalquila, -cicloalquila, -arila, -heteroarila, -alquil-heterocicloalquila,-alquil-cicloalquila, -alquil-arila, ou -alquil-heteroarila, -alquil-NRaRb substitu-ída, Ra e Rb cada um independentemente representa H ou Alquila,sendo compreendido que R1 é H quando X é N e Y' é CR5R6,

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é H

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é H.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y" e Ysão CH2.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y' é sele-cionado entre CH2, CHCH3, C(CH3)2, CH-arila, CH-heteroarila, CH-(arilasubstituída), CH-(heteroarila substituída), NH e NR7, R7 sendo como defini-do na reivindicação 1.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, da fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 151</formula> em que R2 é um grupo arila substituído

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, da fórmula (Ia)como definido na reivindicação 6em que R2 é um grupo heteroarila substituída

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, da fórmula (l'a)<formula>formula see original document page 151</formula> R5 e R6 sendo como definido na reivindicação 1, em que R2 é um grupoarila substituída.

9. Composto da fórmula (l'a) como definido na reivindicação 8,em que R2 é um grupo heteroarila substituída

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, da fórmula (Ib)<formula>formula see original document page 151</formula> R7 sendo como definido na reivindicação 1, em que R2 é um grupo arilasubstituída

11. Composto da fórmula (Ib) como definido na reivindicação 10,em que R2 é um grupo heteroarila substituída

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, da fórmula (l'b)<formula>formula see original document page 152</formula> R5, R6 e R7 sendo como definido na reivindicação 1, em que R2 é um grupoarila substituída.

13. Composto da fórmula (Ib) como definido na reivindicação 12,em que R2 é um grupo heteroarila substituída

14. Composto da fórmula (Ia), ou (Ib), de acordo com qualqueruma das reivindicações anteriores, em que R2 é uma fenila substituída ouum grupo heteroarila; em que a substituição inclui um a quatro substituintesescolhidos entre halogênio, alquila, OH, 0R8, CH2-OR8, SH, SR8, NH2,NHR8, C0NHR8, CONHCH2R8, NHCOR8, NHC0NHR8, S02"NHR8, fenilanão-substituída ou substituída por alquila, OH, ou halogênio, em que R8 écomo definido na reivindicação 1.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R8 éescolhido entre fenila e heteroarila não-substituída ou substituída por um ouquatro substituintes independentemente escolhidos entre F, Cl, Br, OH, SH,CF3, OCF3, OCH3, SCF3, SCH3, OCHF2, OCH2F, SCH2F1 (C1-C6)-alquila, O-alila, fenila, e fenila substituída por halogênio.

16. Composto da fórmula (l'a) ou (l'b) de acordo corri qualqueruma das reivindicações anteriores, em que R2 é uma heteroarila substituída;em que a substituição inclue um a quatro substituintes escolhidos entre ha-logênio, alquila, OH, 0R8, CH2-OR8, SH, SR8, NH2, NHR8, C0NHR8, CO-NHCH2R8, NHC0R8, NHC0NHR8, S02"NHR8, fenila não-substituída ousubstituída por alquila, OH, ou halogênio, em que R8 é como definido nareivindicação 1.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R8 éfenila ou heteroarila, não-substituída ou substituída por um a quatro substitu-intes independentemente escolhidos entre F, Cl, Br, OH, SH, CF3, OCF3,OCH3l SCF3, SCH3, OCHF2, OCH2F1 SCH2F, (C1-C6)-alquila, O-alila, fenila,e fenila substituída por halogênio

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 17, em que R2 é fenila ou heteroarila substituída por SR8, R8 sendo comodefinido nas reivindicações 1, 15 ou 17.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R2 éfurila ou tieniía substituídas por SR8, R8 sendo como definido nas reivindica-ções 1, 15 ou 17

20. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 19, em queR2 é furila ou tienila substituídas por SR8, em que R8 é uma benzimidazolilaou uma imidazolila não susbtituída ou substituída por um a quatro substituin-tes independentemente escolhidos entre F, Cl, Br, OH, SH, CF3, OCF3, O-CH3, SCF3, SCH3, OCHF2, OCH2F, SCH2F1 (Ç1-C6)-alquila, O-alila, fenila, efenila substituída por halogênio.

21. Composto das fórmulas (I), (l'a) e (l'b) de acordo com as rei-vindicações anteriores, em que R5 e R6 são, ambos, Hidrogênio ou ambossão metila.

22. Composto das fórmulas (I), (l'a) e (l'b) de acordo com as rei-vindicações anteriores em que R5 é Hidrogênio e R6 é uma (C1-C6)-alquilasubstituída ou não-substituída, ou uma fenila substituída ou não-^substituída.

23. Composto das fórmulas (I), (Ib) e (l'b) de acordo com as rei-vindicações anteriores, em que R7 é um grupo -CO2Et

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, na forma racêmica, enriquecido em um enantiômero, enriquecidoem um diastereoisômero, seus tautômeros, seus pró-fármacos e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.

25. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,-4-(4-Hidróxi-3-metil-fenil)-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]--1,7-naftiridin-5-ona;-4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]--1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-1,4,6,7,8,9-hexa-hidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7,7-dimetil--214,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-(2-Flúor-fenil)-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1 ,7-naftiridin-5-ona;-4-(4-Fenóxi-fenil)-2,4)6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-nafti-ridin-5-ona;-4-[3-(3,5-Dicloro-fenóxi)-fenil]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[3-(4-Terc-butil-fenóxi)-fenil]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[3-(4-Trifluorom.etil-fenilóxi)-fenil]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pira-zol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[3-(4-Metóxi-fenóxi)-fenil]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]--1,7-naftirídin-5-ona;-4-(3-p-Tolilóxi-fenil)-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[3-(3,4-Dicloro-fenóxi)-fenil]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-(3-Fenóxi-fenil)-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-nafti-ridin-5-ona;-4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-3-metil-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol-[3,4-b]-1,7--4-[2-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]--1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(4-Cloro-fenil)-furan-2-il]- 2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(2-Trifluorometil-fenil)-furan-2-il]-214,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(3-Trifluorometil-fenil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pira-zol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(3,4-Dicloro-fenoximetil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-(2-Alilóxi-fenil)-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-nafti-ridin-5-ona;-4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-2,4,6,7,8)9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-[õ-ÍS-Cloro-fenilJ-furan^-il^^^.ey.e.S-hexahidro-pirazolfS^-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(3,4-Dicloro-fenoximetil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-[õ-ÍS-Trifluorometil-feniO-furan^-ilJ^^.ey.e.g-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(2-Trifluorometil-fenil)-furan-2-il]-2,4,6,7>8,9-hexahidro-pira-zol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(4-Cloro-fenil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-metil-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-fenil-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-6,6-dimetil--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-isopropil--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-(4-metóxi-fenil)--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-(2,4-dicloro-fenil)--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-furan-2-il--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-7-Benzo[1,3]dioxol-5-il-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan--2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-(3,4-dimetóxi-feniO^^.ey.e.Q-hexahidro-pirazolta^-blquinolin-S-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-pentil-2,4,6,7.8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-(2-flúor-fenil)--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-(2-metóxi-fenil)--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(Piridin-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,6,7,8,9,10-hexahidro-2H-1,2,10-triaza-cicloepta[f]inden-5-ona;-4-[5-(1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,7,8-tetrahidro--6-oxa-1,2,8-triaza-s-indacen-5-ona;-4.[3-(4.Cloro-fenóxi)-fenil]-6,8-dimetil-2,4,8,9-tetrahidro--1,2,6,8,9-pentaaza-ciclopenta[b]nafthaleno-5,7-diona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-(terc-butiloxicar-bonil)-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7-(2-hidróxi-3-pipe-ridin-1-il^ropil)-2,4,6,7,8,9-hexahidro^irazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-7-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propil)--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-9-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propil)-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-7-(isoxazol-5-carbonil)-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4.[3-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-7-(4-metil-[1)2,3]tiadiazol-5-carbonil)--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[3-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-7-(6-cloro-piridin-2-carbonil)--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-7-Acetil-4-[3-(4-cloro-fenóxi)-fenil]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-9-Acetil-4-[3-(4-cloro-fenóxi)-fenil]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol-[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-9-metil-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-3-(5-Oxo-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-4-il)-N-(4-trifluorometóxi-benzil)-benzamida;-3-(5-Oxo-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-4-il)-N-(3-trifluorometóxi-benzil)-benzamida;-4-(5-Oxo-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-4-il)-N-(3-trifluorometóxi-fenil)-benzamida;-3-(5-Oxo-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-4-il)-N-(4-trifluorometóxi-fenil)-benzamida;-3-5-Oxo-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazolIS^bJ-iy-naftiridin^-il)-N-(3-trifluorometóxi-fenil)-benzamida;-Cloro-N-tS-íõ-oxo^^.e^.S.g-hexahidro-pirazoItS^^-U-naftiridin-4-il)-fenil]-benzamida;-4-Cloro-N-[5-(5-oxo-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-4-il)-tiazol-2-il]-benzamida;-1 -(4-Cloro-fenil)-3-[3-(5-oxo-2)4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4b]-- 1,7-naftiridin-4-il)-fenil]-uréia;^-(õ-Oxo^^.ej.e.g-hexahidro-pirazoItS^bl-l^-naftiridin^-il)-N-(4-trifluorometóxi-fenil)-benzenossulfonamida;-N-(4-cloro-fenil)-4-(5-oxo-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4b]-- 1,7-naftiridin-4-il)-benzenossulfonamida;-4-[5-(5-Metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(5-Metil-1H-benzimidazol-2-ílsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-7,7-Dimetil-4-[5-(5-metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-- 2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-[5-(5-Cloro-benzotiazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(5-Cloro-benzotiazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(5-Cloro-benzotiazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7,7-dimetil--2,4)6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-[5-(5-Difluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]--2,4,6,7>8,9-hexahidro-pirazol[3)4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(6-Metóxi-1H-benzimidazol-2-ilóxi)-furan-2-il]-2,4,6,7,8.9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(4-Metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(5-Metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(5-Metóxi-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7--4-[5-(5-Metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7,7-dimetil-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-[5-(1-Metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(1-MetiI-1 H-benzimidazol^-ilsulfaniO-furan^-in^^.ey.e^-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-7,7-Dimetil-4-[5-(1-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-[5-(5,6-Dicloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-[5-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]--2,4>6,7,8)9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(5,6-Dicloro-1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7,7-dimetil-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-[5-(5-Cloro-benzoxazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;etil ésterde ácido -9-[5-(5-Hidróxi-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-οχο-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-4-[5-(5-Cloro-benzoxazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7,7-dimetil--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-7,7-Dimetil-4-[5-(4-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona;-4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil]-furan-2-il}--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil]-furan-2-il}--7,7-dimetil-2,4(6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil]-furan-2-il}--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(5-Trifluorometil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]--1,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona--4-[5-(5-Trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]--7,7-dimetil-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-[5-(5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-[5-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-7,7-dimetil--2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-[5-(4,5-Dimetil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-4-[5-(5-Metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-il]-1)4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-7,7-Dimetil-4-[5-(5-metil-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona-4-[5-(5-Metil-1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-tiofen-2-il]-=2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]-1,7-naftiridin-5-ona;-EtiI éster de ácido- 9-[5-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]--8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridin-3-carboxílico;-EtiI éster de ácido -9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]--8-οχο-4,5,6,7,8,9^θΧ3ήίςΐΓθ-2Η-ρϊΓΓθΙ[3,4-ό]ςυίηοΙΐη-3-θ8ΓόοχΠίοο;-EtiI éster de ácido- 9-[5-(1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-6,6-dimetil-8-oxo-4,5,6,7>8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico;--EtiI éster de ácido- 10-[5-(1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-9-oxo-2>4)5,6(7,8,9l10-octahidro-2l4-diaza-cicloepta[f]indeno-3-carboxílico,-9-[5-(5-Metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo--4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico;-EtiI éster de ácido- 6,6-dimetil-9-[5-(5-metil-1H-benzimidazol-2--ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico,-EtiI éster de ácido -9-[5-(5-metóxi-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico;-EtiI éster de ácido -9-[5-(6-metóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)--furan^-i^-e-oxo^.õ.ey.S.g-hexahidro^H-pirroItS^-bltlJlnaftiridina-S-carboxílico;-EtiI éster de ácido -9-[5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico;-EtiI éster de ácido -9-[5-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)--furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílico-EtiI éster de ácido -9-[5-(5,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico;--EtiI éster de ácido-9-[5-(5,6-diflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan^-ill-è-oxo^.õ.ey.S.g-hexahidro^H-pirrolfS^-blflJlnaftiridina-S-carboxílico-EtiI éster de ácido -9-[5-(5,6-dicloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3--carboxílico-EtiI éster de ácido -9-[5-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-EtiI éster de ácido -9-[2-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-tiazol-5-il]--8-oxo-4(5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-EtiI éster de ácido - (+)-9-[5-(1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan--2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-EtiI éster de ácido - (-)-9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan--2-ÍI]-8-oxo-4,5)6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3I4-b]quinolin-3-carboxílico-EtiI éster dè ácido - (+)-9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan--ilJ-S-oxo^.õ^.T.e.g-hexahidro^H-pirrolfS^-bJquinolin-S-carboxílico-EtiI éster de ácido- (-)-9-[5-(1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan--2-il]-8-oxo-4)5,673,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-EtiI éster de ácido -9-[5-(6,7-diflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4)5,6,7>8)9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-EtiI éster de ácido - 8-oxo-9-[5-(4,5,6-triflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,5,67,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-CIoridrato de etil éster de ácido -9-[5-(5-hidróxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7(8,9-hexahidro-2H-pirrol-[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico-Ácido 9-[5-(1 H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-6,6-dimetil--8-oxo-4,5,6,7,8.9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-9-[5-(1H-benzoimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-6,6-dimetil-8-oxo--4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxamida-EtiI éster de ácido- 9-[5-(5-difluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7.8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-EtiI éster de ácido -6-terc-t>íJtilóxi-9-[5-(5-difluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]--1,7-naftiridina-3-carboxílico-CIoridrato de etil éster de ácido -9-[5-(5-difluorometóxi-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico-Etil éster de ácido -9-[5-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-EtiI éster de ácido -6-terc-í?ivtilóxi-9-[5-(5-cloro-1 H-benzimidazol--2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina--3-carboxílico-CIoridrato de etil éster de ácido -9-[5-(5-cloro-1 H-benzimidazol--2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5I6,7l8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1 J-naftiridina-3-carboxílico-EtiI éster de ácido - 8-oxo-9-[5-(5-trifluorometil-1 H-benzimidazol--2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,5)6,7)8.9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-EtiI éster de ácido -9-[5-(5-cloro-6-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-l]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-EtiI éster de ácido -6-terc-òutilóxi-9-[5-(5-cloro-6-metil-1H-benzimidazol^-ilsulfaniO-furan^-ill-S-oxo^^.õJ.S.g-hexahidro-pirroItS^-b]--1,7-naftiridina-3-carboxílico-CIoridrato de etil éster de ácido -9-[5-(5-cloro-6-metil-1 H-benzimidazol^-ilsulfaniO-furan^-ilJ-S-oxo^.S.ey.e.g-hexahidro^H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico-Etil éster de ácido -9-[5-(5-cloro-7-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico-Etil éster de ácido -6-terc-£?ivtilóxi-9-[5-(5-cloro-7-metil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-2,4,5,7,8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]--1,7-naftiridina-3-carboxílico-CIoridrato de etil éster de ácido -9-[5-(5-cloro-7-metil-1 H-benzimidazòl-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol-[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico-Etil éster de ácido -6-terc-£>iTtilóxi-9-[5-(2,2-diflúor-5H-[1 ,SjdioxolK.õM^jbenzofl ,2-d]imidazol-6-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo--2,4,5,7l8,9-hexahidro-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico-CIoridrato de etil éster de ácido -9-[5-(2,2-diflúor-5H-[!^^^!^',SM.SJbenzotl^-dJimidazol-e-ilsulfaniO-furan^-ilj-e-oxo-- 4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico- Etil éster de ácido -9-[5-(4,6-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico.- Cloridrato de etil éster de ácido -9-[5-(5,7-diflúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico-4-[5-(5,7-Diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-- 2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4-b]quinolin-5-ona- Cloridrato de -4-[5-(5,7-diflúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-2,4,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[3,4b]-1,7-naftiridin-5-ona- Etil éster de ácido -9-[5-(6-cloro-5-flúor-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico- Cloridrato de etil éster de ácido -9-[5-(6-cloro-5-flúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico- Etil éster de ácido -9-[5-(5-Flúor-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico- Cloridrato de etil éster de ácido -9-[5-(5-flúor-1H-benzimidazol-- 2-ilsulfanil)-furan-2-il]-8-oxo-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]-1,7-naftiridina-3-carboxílico- Etil éster de ácido -8-oxo-9-[5-(5-trifluorometóxi-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b]quinolin-3-carboxílico- Cloridrato de etil éster de ácido -8-oxo-9-[5-(5-trifluorometóxi-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)-furan-2-il]-4,5,6,7,8,9-hexahidro-2H-pirrol[3,4-b][1,7]naftiridina-3-carboxílicoe também os sais de adição com ácidos orgânicos e inorgânicos ou com ba-ses orgânicas e inorgânicas dos ditos produtos da fórmula (I)

26. Processo de preparação de compostos da fórmula (I) comodefinidos nas reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de quea/ um amino pirazol (X= N) ou um amino pirrol (X =CR7) derivado da fórmula<formula>formula see original document page 164</formula>b/ um aldeído da fórmula<formula>formula see original document page 164</formula>c/ derivados de uma diacetona da fórmula (IV)em que R1, R2, R7, Υ, Y', Y" são como definido na reivindicação 1, são mis-turados em um solvente alcoólico, a temperatura de refluxo, para produzirum composto bruto da fórmula (I) que é depois, opcionalmente, submetido auma etapa de desproteção e/ou uma etapa de purificação e/ou uma etapa desalificação.

27. Produto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 24, para seu uso como medicamento

28. Composição farmacêutica compreendendo um produto deacordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em combinaçãocom um excipiente farmaceuticamente eceitável.

29. Uso de um produto de acordo com a reivindicação 1, comoum agente que inibe uma cinase Aurora.

30. Uso de acordo com a reivindicação 29, como um agente queinibe a proliferação das células do tumor.

31. Uso de um produto de acordo com a reivindicação 1, paraproduzir um produto medicinal a ser usado para tratar uma condição patoló-gica.

32. Uso de acordo com a reivindicação 31, em que a condiçãopatológica é escolhida entre câncer, psoríase, leucemia e lúpus.

33. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que a condiçãopatológica é câncer.