WO2012019430A1 - 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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张学军
李晓涛
朱耀平
杨斌斌
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridazinone derivative of the formula (I), a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent as a poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)
  • PARP poly(ADP-ribose) polymerase
  • Chemotherapeutic drugs and ionizing radiation therapy are two common methods of treating cancer. Both treatments induce DNA single-strand and/or double-strand breaks to produce cytotoxic effects, and the target tumor cells die due to chromosomal damage.
  • An important consequence of responding to DNA damage signals is that the cell cycle regulatory site signal is activated to protect cells from mitosis in the event of DNA damage and to avoid cell damage. In most cases, tumor cells have a high proliferation rate while exhibiting signal defects at the cell cycle regulatory site. Therefore, it can be inferred that there is a specific DNA repair mechanism in tumor cells that can quickly respond to and repair chromosomal damage associated with proliferation regulation, thereby freeing itself from the cytotoxic effects of some therapeutic drugs and remaining viable.
  • the effective concentration of the chemotherapeutic drug or the therapeutic radiation intensity can counteract these DNA repair mechanisms and ensure the killing effect on the target tumor cells.
  • tumor cells can be tolerant to treatment by enhancing their DNA damage repair mechanisms, allowing them to survive deadly DNA damage.
  • it is usually necessary to increase the dose of the therapeutic drug or increase the radiation intensity. This practice will have an adverse effect on the normal tissue near the lesion, so that the treatment process is accompanied by serious adverse reactions, thereby increasing The risk of treatment.
  • increasing tolerance will reduce the therapeutic effect, so it can be inferred that by modulating the DNA damage signal repair mechanism, the cytotoxicity of DNA damage agents can be improved in a tumor cell-specific manner.
  • PARPs Poly(ADP-ribose) polymerases characterized by polyadenosine diphosphate-ribosylation activity constitute a superfamily of 18 ribozymes and cytoplasmic enzymes. This polyadenosine diphosphate-ribosylation regulates the catalytic activity and protein-protein interactions of the protein of interest and regulates many essential biological processes, including DNA repair, cell death, and genomic stability. D, Amours et al. Biochem. J, 1999, 342, 249).
  • PARP-1 activity accounts for approximately 80% of the total cellular PARP activity, and it is a member of the PARP family that has the ability to repair DNA damage in conjunction with its closest PARP-2.
  • PARP-1 can rapidly detect and directly bind to DNA damage sites, and then induce a variety of proteins required for DNA repair, thereby repairing DNA damage.
  • PARP-2 can replace PARP-1 to repair DNA damage.
  • PARPs are generally expressed in solid tumors compared to normal cells.
  • Tumors for DNA repair-related gene deletions such as BRCA-1 or BRCA-2
  • BRCA-1 or BRCA-2 tumors for DNA repair-related gene deletions
  • BRCA-1 or BRCA-2 tumors for DNA repair-related gene deletions
  • FIG. 1 A potential use for what is known as triple negative breast cancer (see Plummer, ER Curr. Opin. Pharmacol. 2006, 6, 364; Ratnam, et al; Clin. Cancer Res. 2007, 13, 1383).
  • PARP-1 is considered to be an effective target for exploring new cancer treatment methods.
  • PARP inhibitors Early development of PARP inhibitors was developed using NAD+ nicotinamide as a PARP catalytic substrate as a template. These inhibitors act as competitive inhibitors of NAD+ and compete with NAD+ for the catalytic site of PARP, which in turn prevents the synthesis of poly(ADP-ribose) chains.
  • the absence of poly(ADP-ribosylation) modification of PARP cannot be dissociated from the DNA damage site, which will cause other proteins involved in the repair to enter the injury site, and thus the repair process cannot be performed. Therefore, under the action of cytotoxic drugs or radiation, the presence of PARP inhibitors ultimately causes the dead cells of DNA damaged cells to eventually die.
  • NAD+ which is consumed as a PARP catalytic substrate, is an essential factor in the process of cell synthesis of ATP.
  • NAD+ levels are significantly reduced, which in turn affects intracellular ATP levels.
  • Due to insufficient intracellular ATP content cells are unable to achieve an ATP-dependent programmed death process and can only switch to a special apoptotic process of necrosis.
  • necrosis a large number of inflammatory factors are released, which can cause toxic effects on other organs and tissues (Horvath EM et al. Drug News Perspect, 2007, 20, 171-181).
  • PARP inhibitors can also be used to treat a variety of diseases associated with this mechanism, including neurodegenerative diseases (such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease), diabetes, ischemia or ischemia-reperfusion Concurrent diseases such as myocardial infarction and acute renal failure, circulatory diseases such as septic shock, and inflammatory diseases such as chronic rheumatism (see Tentori L, et al. Pharmacol Res, 2002, 45, 73-85; Horvath EM et al. Drug News Perspect, 2007, 20, 171.; Faro R, et al. Ann Thorac Surg, 2002, 73, 575.; Kumaran D, et al. Brain Res, 2008, 192, 178.).
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease
  • diabetes ischemia or ischemia-reperfusion Concurrent diseases such as myocardial infarction and acute renal failure
  • circulatory diseases such as septic shock
  • the object of the present invention is to provide a pyridazinone derivative of the formula (I), and tautomers, enantiomers, diastereomers, racemates thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof. And metabolites and metabolic precursors or prodrugs.
  • nl, n2 and n3 are respectively selected from 0, 1, 2 and 3, the sum of nl, n2 and n3 is 1, 2 or 3, and Q is selected from 0, S, NH or C(O);
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group; and R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group.
  • fluorenyl, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, decyl, alkoxy, -C (0)OR 9 , -OC(0)R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR 10 R U > -OC(O)NR 10 R u , -NHC(O)NR 10 R u , -NHC(O)NR 10 R u , -NHC(O)NR 10 R u , -NHC(O)NR 10 R u , -NHC(
  • R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a decyl group, a decyloxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 9 , -C(0) R 9 or -QOXCH ⁇ NR ⁇ R 11 , wherein said fluorenyl, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogens, Substituted by a substituent of a hydroxy, decyl or decyloxy group, or R 5 and R 6 together form an oxo group;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a decyloxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 9 , -OC(0) R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR 10 R n > -OC(O)NR 10 R n -NHC(O)NR 10 R n , - OXCH ⁇ NI ⁇ R 11 or -S(0) m R 9 , wherein said fluorenyl, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogens, Substituted by a substituent of a hydroxy, decyl or alkoxy group, or R 7 and R 8 together form an
  • R 9 is selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cyclodecyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the heteroaryl group are each Optionally optionally further selected from one or more Mercapto, halogen, hydroxy, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, -NR ⁇ R 11 , -OC(O)NR 10 R u or (C NR ⁇ R 11 substituted Substituted by
  • R 1Q or R 11 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group Or a heteroaryl group, each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, decyl, halogen, cyano, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, benzyl, heteroaryl, C(0)OR 12 , -OC(0)R 12 , -C(0)R 12 , -NHC(0)R 12 , -NR 13 R 14 , -OC(0)NR 13 R 14 , -NHC( 0) Substituted by a substituent of NR 13 R 14 , -C(0)(CH 2 ) m NR 13 R 14 or
  • R 1() and R 11 form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which the ring is bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or 8 (0) faced 1 heteroatoms, and the hetero
  • the cyclo group is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, decyl, haloalkyl, halogen, cyano, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, benzyl, heteroaryl, -C ( 0) OR 12 , -OC(0)R 12 , -C(0)R 12 , -NHC(0)R 12 , -NR 13 R I4 , -OC(0)NR 13 R 14 , -NHC(0) Substituted by a substituent of NR 13 R 14 , -C(0)(CH 2 ) m NR 13 R 14 or -S(0) m R 12 , wherein the indenyl, cycloalkyl, benz
  • R 12 , R 13 or R 14 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cyclodecyl group, the heterocyclic ring
  • the radical, aryl or heteroaryl are each, independently, optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, decyl, halogen, cyano, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -NHC (0) Substituted by a substituent of NR 16 R 17 , -C(0)(CH 2 ) m
  • R 15 , R 16 or R 17 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cyclodecyl group, heterocyclic group, aromatic group Or the heteroaryl group is each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxyl, thiol, halogen, cyano, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • n 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a compound of the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further One or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy plug, cyano, nitro, decyl, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 9 , -OC ( 0) R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR 10 R U -OC(O)NR 10 R U , -NHC(O)NR 10 R U , -C(O Substituting (CH 2 ) M NR 10 R N or a substituent of -S(0) M R 9 ;
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group; and R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group.
  • R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a decyl group, a decyloxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 9 , -C(0) R 9 or (OXCH ⁇ NRWR 11 , wherein the fluorenyl, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, Substituted by a substituent of an alkyl or a decyloxy group, or R 5 and R 6 together form an oxo group;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a decyl group, a decyloxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 9 , -OC(0) R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR 10 R N , -OC(O)NR 10 R U , -NHC(O)NR 10 R U , -C(0) (CH 2 ) M NR 1 Q R U or -S(0) M R 9 , wherein the alkyl group, alkoxy group, cyclodecyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group are each independently optionally further Substituted by one or more substituents selected from halogen, hydroxy, decyl or alkoxy, or R 7 and R 8 together form oxo;
  • R 9 is selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cyclodecyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the heteroaryl group are each Optionally optionally further one or more selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NR''. -OC ⁇ NR ⁇ R 1 Substituted by a substituent of 1 or -C NRWR 11 ;
  • R 1 Q or R 11 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cyclodecyl group, the heterocyclic group, the aryl group Or a heteroaryl group, each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, alkyl, halo, cyano, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, benzyl, heteroaryl, -C(0)OR 12 , -OC(0)R 12 , -C(0)R 12 , -NHC(0)R 12 , -NR 13 R 14 , -OC(0)NR 13 R 14 , -NHC (0) Substituted by a substituent of NR 13 R 14 , -C(0)(CH 2 ) M
  • R 1 Q and R 1 1 form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which the ring is bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or 8 (0) faced 1 heteroatoms, and the hetero
  • the cyclo group is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, decyl, haloalkyl, halogen, cyano, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, benzyl, heteroaryl, -C ( 0) OR 12 , -OC(0)R 12 , -C(0)R 12 , -NHC(0)R 12 , -NR 13 R 14 , -OC(0)NR 13 R 14 , Substituted by a substituent of -NHC(0)NR 13 R 14 , -C(0)(CH 2 ) m NR 13 R 14 or -S(0) m R 12 wherein fluorenyl, cyclodecyl, benzyl
  • R 12 , R′ 3 or R 14 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cyclodecyl group, the hetero group
  • the cyclo, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, alkyl, halo, cyano, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl , -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , - Substituted by a substituent of NHC(0)NR 16 R 17 , -C(0)(CH 2 ) m NR 16 R 17 or
  • R 15 , R 16 or R 17 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cyclodecyl group, the heterocyclic group, the aryl group Or a heteroaryl group, each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, decyl, halogen, cyano, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • n 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 is halogen.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a compound of the formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group or an alkoxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group; and R 3 and R 4 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, and a cyano group.
  • R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a decyl group, a decyloxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 9 , -C(0) R 9 or - OXCH ⁇ NR ⁇ R 11 , wherein the fluorenyl, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, Substituted by a substituent of a hydroxy, decyl or alkoxy group, or R 5 and R 6 together form an oxo group;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 9 , -OC(0) R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR 10 R n > -OC(O)NR 10 R n ⁇ -NHC(O)NR 10 R n , - OXCH ⁇ NR 1 ⁇ 11 or -S(0) m R 9 , wherein the alkyl, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from halogen Substituting a substituent of a hydroxy, decyl or decyloxy group, or R 7 and R 8 together forming an oxo group;
  • R 9 is selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cyclodecyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the heteroaryl group are each Optionally optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, hydroxy, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -NR 1Q R", -(XC NR ⁇ R Substituted by a substituent of 11 or - ⁇ NR ⁇ R 11 ;
  • R 1 ( ) or R 11 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group,
  • the aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, alkyl, halo, cyano, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, benzyl, heteroaryl , -C(0)OR 12 , -OC(0)R 12 , -C(0)R 12 , -NHC(0)R 12 , -NR 13 R 14 , -OC(0)NR 13 R 14 , - Substituted by a substituent of NHC(0)NR 13 R 14 , -C(0)(C3 ⁇ 4) m NR 13 R 14 or
  • R 1Q and R 11 form a heterocyclic group with a nitrogen atom to be bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or 8 (0) faced 1 hetero atoms, and the heterocyclic group Optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, decyl, halo fluorenyl, halogen, cyano, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, benzyl, heteroaryl, -C ( 0) OR 12 , -OC(0)R 12 , -C(0)R 12 , -NHC(0)R 12 , -NR 13 R 14 , -OC(0)NR 13 R 14 , -NHC(0) Substituted with a substituent of NR 13 R 14 , -C(OXC3 ⁇ 4) m NR 13 R 14 or -S(0) m R 12 wherein alkyl, cycloalkyl, benzyl, heteroaryl are
  • R 12 , R 13 or R 14 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cyclodecyl group, heterocyclic ring
  • the radical, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxyl, alkyl, halogen, cyano, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -NHC (0) Substituted by a substituent of NR 16 R 17 , -C(0)(CH 2 ) m NR 16 R 17 or -
  • R 15 , R 10 or R 17 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group. And wherein said fluorenyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxyl, thiol, halogen, cyano, alkoxy, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • n 0, 1 or 2;
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 and R 4 are each independently selected from a hydrogen atom or a halogen, and R 5 , RK R 7 and R 8 are each independently It is selected from a hydrogen atom or a halogen.
  • a preferred embodiment of the present invention which is a compound of the formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises a compound of the formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • a and B together with the carbon atom to which they are attached form a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • R 1 is selected from a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 are each independently selected from a hydrogen atom or a halogen
  • R 1G or R 11 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, cyclodecyl group, heterocyclic group, aryl group Or a heteroaryl group, each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, alkyl, halo, cyano, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, benzyl, heteroaryl, C(0)OR 12 , -OC(0)R 12 , -C(0)R 12 , -NHC(0)R 12 , -NR 13 R 14 , -OC(0)NR 13 R 14 , -NHC( 0) Substituted by a substituent of NR 13 R 14 , -C(0)(CH 2 ) m NR 13 R 14 or
  • R 1() and R 11 form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which the ring is bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, O or 8 (0) faced 1 heteroatoms, and the hetero
  • the cyclic group is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, decyl, halo fluorenyl, halogen, cyano, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, benzyl, heteroaryl, C(0)OR 12 , -OC(0)R 12 , -C(0)R 12 , -NHC(0)R 12 , -NR 13 R 14 , -OC(0)NR 13 R 14 , -NHC( 0) Substituted by a substituent of NR 13 R 14 , -C(0)(C3 ⁇ 4) m NR 13 R 14 or -S(0) m R 12 , wherein each of a fluorenyl group, a cyclo
  • R 12 , R 13 or R 14 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cyclodecyl group, the heterocyclic ring
  • the radical, aryl or heteroaryl are each, independently, optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, decyl, halogen, cyano, decyloxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -NHC (0) NR 16 R 17 , -C(0)(CH 2 ) m NR 16 R 17 or -S(0)
  • R 15 , R 16 or R 17 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cyclodecyl group, heterocyclic group, aromatic group Or a heteroaryl group, each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, alkyl, halo, cyano, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • n 0, 1 or 2;
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A and B together with the carbon atom to which they are attached form an aryl group, preferably a phenyl group.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is a hydrogen atom.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (III) or (IV), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 () and R 11 form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which they are bonded, wherein said heterocyclyl optionally further substituted by one or more of -C (0) R 12 is substituted by a substituent.
  • a preferred embodiment of the present invention which is a compound of the formula (III) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 1Q and R 11 form a heterocyclic group with a nitrogen atom to which they are attached, wherein said heterocyclic group is optionally further substituted with one or more substituents of -C(O)R 12 ;
  • R 12 is selected from the group consisting of a fluorenyl group, a cyclodecyl group or a heterocyclic group, wherein the fluorenyl, cyclodecyl or heterocyclic group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, fluorenyl or -NR 16 R 17 Substituted by a substituent.
  • the compound of the formula (I) may contain an asymmetric carbon atom and may therefore exist in the form of an optically pure diastereomer, a mixture of diastereomers, a diastereomeric racemate, a mixture of diastereomeric racemates. Or exist as a meso compound.
  • the invention includes all of these forms. Mixtures of diastereomeric mixtures, diastereomeric racemates or diastereomeric racemates can be separated by conventional methods, for example by column chromatography, thin layer chromatography and high performance liquid phase.
  • compound (I) may also exist in the form of tautomers.
  • the tautomeric form of the compound (I) may include, but is not limited to, a structure represented by the following formula (V):
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the process comprising:
  • the compound of the formula ( ⁇ ) is optionally further hydrolyzed to react with the formula NHR ⁇ R 11 to give a compound of the formula (III); wherein A, B, R 1 , R 3 ⁇ ! 8 , R 10 , R u are as defined in the formula (III), and R 18 is as defined in the formula (III A).
  • the present invention relates to a compound of the formula (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a decyloxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group; and R 3 and R 4 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, and a cyano group.
  • R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a decyloxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 9 , -C(0) R 9 3 ⁇ 4-C(O)(CH 2 ) m NR 10 R n , wherein the fluorenyl, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further Or a plurality of substituents selected from a halogen, a hydroxyl group, a decyl group or an alkoxy group, or R 5 and R 6 together form an oxo group;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, a decyloxy group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 9 , -OC(0) R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR 10 R n ⁇ -OC(O)NR 10 R n ⁇ -NHC(O)NR 10 R n , - OXCH ⁇ NRWR 11 Or -S(0) m R 9 , wherein said fluorenyl, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen and hydroxy Substituting a substituent of an alkyl or a decyloxy group, or R 7 and R 8 together forming an
  • R 9 is selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein each of the fluorenyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the heteroaryl group is present.
  • R 1 ( ) or R 11 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cyclodecyl group, the heterocyclic group,
  • the aryl or heteroaryl groups are each independently optionally further One or more selected from the group consisting of hydroxyl, thiol, halogen, cyano, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, benzyl, heteroaryl, -C(0)OR 12 , -OC(0 R 12 , -C(0)R 12 , -NHC(0)R 12 , -NR 13 R 14 , -OC(0)NR 13 R 14 , -NHC(0)NR 13 R 14 , -C(0 Substituting (CH 2 ) m NR 13 R 14 or
  • R 1Q and R 11 form a heterocyclic group with a nitrogen atom to be bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or 8 (0) faced 1 hetero atoms, and the heterocyclic group Optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, decyl, halo fluorenyl, halogen, cyano, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, benzyl, heteroaryl, -C ( 0) OR 12 , -OC(0)R 12 , -C(0)R 12 , -NHC(0)R 12 , -NR 13 R 14 , -OC(0)NR 13 R 14 , -NHC(0) Substituted by a substituent of NR 13 R 14 , -C(0)(CH 2 ) m NR 13 R 14 or -S(0) m R 12 , wherein the indenyl, cycloalkyl, benzyl, wherein
  • R 12 , R 13 or R 14 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a benzyl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cyclodecyl group, the heterocyclic ring
  • the radically, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, alkyl, halo, cyano, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 15 , -OC(0)R 15 , -C(0)R 15 , -NHC(0)R 15 , -NR 16 R 17 , -OC(0)NR 16 R 17 , -NHC (0) Substituted by a substituent of NR 16 R 17 , -C(0)(CH 2 ) m
  • R 15 , R 16 or R 17 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cyclodecyl group, heterocyclic group, aryl group Or a heteroaryl group, each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of hydroxy, alkyl, halo, cyano, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • R 18 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • n 0, 1 or 2.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (A), a pharmaceutically acceptable salt or solvate, the process comprising:
  • the compound of formula a is oxygenated
  • A, B, R 1 . R 3 ⁇ ! 8 , R 18 is as defined in the formula (III), and X is a halogen.
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for inhibiting PARP.
  • Another aspect of the invention relates to a method of inhibiting PARP comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as an adjuvant in the treatment of cancer or for sensitizing tumor cells to ionizing radiation or chemotherapy Use in.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an adjuvant in the treatment of cancer or a medicament for sensitizing tumor cells to ionizing radiation or chemotherapy.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of formula (I) as a medicament for inhibiting PARP or a pharmaceutically acceptable thereof
  • Another aspect of the invention relates to the use of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of cancer, wherein the cancer is breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate Cancer, liver cancer or colon cancer, wherein the medicament is further applied in combination with a therapeutically effective amount of a drug selected from the group consisting of: timozooan, doxorubicin, paclitaxel, cisplatin, Cisplatin; Carboplatin, dacarbazine, Topotecan, Irinotecan, Gemcitabine and Bevacizumab.
  • a drug selected from the group consisting of: timozooan, doxorubicin, paclitaxel, cisplatin, Cisplatin; Carboplatin, dacarbazine, Topotecan, Irinotecan, Gemcitabine and Bevacizumab.
  • Another aspect of the present invention relates to a method of treating cancer, which comprises administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the cancer is breast cancer Or ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, liver cancer or colon cancer, wherein the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is further administered in combination with a therapeutically effective amount of a drug selected from the group consisting of : temozolomide, A Neomycin, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, dacarbazine, topotecan, irinotecan, gemcitabine or bevacic acid antibody.
  • a drug selected from the group consisting of : temozolomide, A Neomycin, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, dacarbazine, topotecan, irinotecan, gemcitabine or bevacic acid antibody.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a medicament for treating cancer, wherein the cancer is breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, liver cancer or Colon cancer, wherein the medicament is further administered in combination with a therapeutically effective amount of a drug selected from the group consisting of temozolomide, doxorubicin, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, dacarbazine, topotecan, irinotecan, gemcitabine Or bevacic antibody.
  • a drug selected from the group consisting of temozolomide, doxorubicin, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, dacarbazine, topotecan, irinotecan, gemcitabine Or bevacic antibody.
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or form thereof Agent.
  • the pharmaceutical composition can be used as a drug for inhibiting PARP, or as an adjuvant in cancer treatment or as a drug for making tumor cells sensitive to ionizing radiation or chemotherapy, or as a drug for treating cancer.
  • the pharmaceutical composition is useful in the preparation of a medicament for use in the treatment of cancer or as a medicament for sensitizing tumor cells to ionizing radiation or chemotherapy.
  • compositions for the preparation of a medicament for treating cancer wherein the cancer is breast cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, liver cancer or colon cancer, wherein the composition is further combined with a therapeutically effective dose
  • a combination of drugs selected from the group consisting of temozolomide, doxorubicin, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, dacarbazine, topotecan, irinotecan, gemcitabine, and debeibei antibody.
  • drugs selected from the group consisting of temozolomide, doxorubicin, paclitaxel, cisplatin, carboplatin, dacarbazine, topotecan, irinotecan, gemcitabine, and debeibei antibody.
  • Mercapto refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. Preference is given to alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl 1,1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methyl Butyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl,
  • lower fluorenyl groups containing from 1 to 6 carbon atoms non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-- Methyl butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethyl Butyl and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of fluorenyl, 'alkenyl , alkynyl, alkoxy, sulfonylthio, decylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, Heterocyclic oxirane, cyclodecylthio, heterocyclic thiol, oxo, -C(0)OR 9 , -OC(0)R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 - -NR 10 R n -OC(O)NR 10 R u , -NHC(O)NR 10 R n -C(O)(CH 2 )
  • Cycloalkyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cycloalkyl ring comprises from 3 to 10 One carbon atom.
  • monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Alkenyl, cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic fluorenyl groups include spiro, fused, and cyclic fluorenyl groups.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group of 5 to 20 members, which shares a carbon atom (called a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugation. ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocyclic fluorenyl group is classified into a monospirocyclic fluorenyl group, a bispirocyclic fluorenyl group or a polyspirocyclic fluorenyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocyclic fluorenyl group, depending on the number of shared snail atoms between the ring and the ring. . More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6 yuan monospirocycloalkyl.
  • Spiral loop embodiment includes
  • fused ring thiol means 5 to 20 members, each ring in the system sharing an adjacent carbon atomous all-carbon polycyclic group with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more Two double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring fluorenyl group, preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring, more preferably 5 yuan/5 yuan or 5 yuan/6 yuan double.
  • fused cycloalkyl groups include
  • Bridge ring thiol means 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon-free all-carbon polycyclic groups, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total The ⁇ electronic system of the yoke. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • bridged ring bases include
  • the cyclononyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclic indenyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydrogen Naphthyl, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an indenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, and a sulfonium group.
  • Base mercaptoamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, heterocyclomethoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, -C(0)OR 9 , -OC(0)R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 > -NR 10 R n > -OC ⁇ NR ⁇ R 11 , -NHC(O)NR 10 R n . - OXCH mNR 10 ! ⁇ 1 or -S(0) m R 9 .
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m ( Wherein m is a hetero atom of the integer 0 to 2), but does not include a ring moiety of -0-0-, -0-S- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms, more preferably the cycloalkyl ring contains from 3 to 10 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like.
  • Polycyclic fluorenyl groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl means a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members in which one atom (referred to as a spiro atom) is shared between monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p The hetero atom (where p is an integer from 0 to 2) and the remaining ring atoms are carbon.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of common spiro atoms between the ring and the ring, and is preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group.
  • a non-limiting embodiment of a spirocyclic thiol group comprises
  • “Fused heterocyclic group” means 5 to 20 members, each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more a bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p (where ⁇ is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include
  • “Bridge heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugation A ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more selective
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cyclodecyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group,
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, decyloxy, sulfonium sulphide Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, heterocyclomethoxy, cyclodecylthio , heterocycloalkylthio, oxo, -C(0)OR 9 , -OC(0)R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR 10 R n -OC( O) NR 10 R u , -NHC(O)NR 10 R n -C OXCH inNRWR 11 or -S(0) m R 9 .
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms), a polycyclic ring having a conjugated ⁇ -electron system (ie, having adjacent pairs)
  • the ring of a carbon atom is preferably 6 to 10 members such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples comprising:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of a fluorenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a decyloxy group, an alkylthio group, and an anthracene group.
  • Heteroaryl means a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. It is preferably 5 to 10 yuan.
  • the heteroaryl group is preferably a 5- or 6-membered group such as a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrrolyl group, an N-fluorenylpyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cyclodecyl ring, wherein the parent structure is attached
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, decyloxy, sulfonium sulphide Base, mercaptoamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, heterocyclomethoxy, cyclodecylthio , heterocyclic thiol, -C(0)OR 9 , -OC(0)R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR 10 R n , -OC(O) NR 10 R n . -NHC(O)NR 10 R n > -C OXCPt NR ⁇ R 11 or -S(0) m R 9 .
  • Alkoxy means -o- (hospital) and -o- (unsubstituted cycloalkyl), wherein the thiol group is as defined above.
  • Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the decyloxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of an anthracenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a decyloxy group, and an anthracene group.
  • Haloalkyl means that the alkyl group is substituted by one or more halogens.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Amino means -NH 2 .
  • Benzyl refers to -CH 2 - phenyl.
  • Carboxylic acid means a C(0)OH.
  • Carboxylic acid ester means a C(0)(fluorenyl) group or a cyclodecyl group.
  • heterocyclic group optionally substituted by a thiol group means that a fluorenyl group may be, but is not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by a thiol group and the case where the heterocyclic group is not substituted by a thiol group.
  • Substituted means one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms are independently substituted with each other by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby the biological activity.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the process comprising:
  • the benzofuran compound a is dissolved in hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, and phosphorus oxychloride is added at a low temperature.
  • the reaction is carried out under heating to obtain an aldehyde-based compound b ;
  • compound b Under the argon or nitrogen gas, compound b is reacted with halogen in the presence of acetic acid and sodium acetate to obtain halogenated compound c; compound c is reacted with isobenzofuran-1-one and sodium methylate in methanol, and then hydrated. ⁇ Reaction rearrangement to obtain compound mountain or compound c.
  • reaction with isobenzofuran-1-one-phosphate in tetrahydrofuran reaction with hydrazine hydrate is rearranged to obtain compound d; optionally compound d, palladium acetate And 1,3-bis(diphenylphosphine)propene oxime is placed in a reaction flask, and carbon monoxide is introduced thereto, and dissolved in dimethyl sulfoxide in the presence of triethylamine and ethanol to obtain an ester group compound by heating.
  • the carboxylic acid compound is reacted with NHR 9 R 1Q in the presence of basic conditions and a condensation reagent, and the condensation reagent used is selected from the group consisting of N,N-dicyclohexylcarbodiimide, hydrazine, hydrazine-diisopropylidene.
  • Carbodiimide 0-benzotriazole-oxime, oxime, ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea tetrafluoroborate (TBTU), 1-ethyl-(3-dimethylaminopropane Carbodiimide or the like, preferably 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide; basic conditions are provided by an organic base or an inorganic base, and the organic base is selected from, for example, diisopropyl Ethylethylamine, pyridine, triethylamine, hexahydropyridine, N-methylpiperazine, 4-dimethylaminopyridine, 1-hydroxybenzotriazole, etc., preferably triethylamine; solvent used is selected from toluene, benzene , chloroform, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, chloroform or a mixture of the above solvents, etc.,
  • A, B, RR 3 to R 8 , R 10 and R 11 are as defined in the formula (III), and R 18 is as defined in the formula (IIIA), and X is a halogen.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS). NMR shifts ([delta]) are given in units of 10 ⁇ 6 (ppm) a.
  • the NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-), deuterated chloroform (CDC1 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was tetramethyl silicon. ⁇ (TMS).
  • DMSO- dimethyl sulfoxide
  • CDC1 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS tetramethyl silicon. ⁇
  • the MS was measured using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • HPLC High performance liquid phase
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) has a specification of 0.15 mm ⁇ 0.2 mm, and the thin layer chromatography separation and purification product adopts the specification of 0.4 mm. ⁇ 0.5 mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Suiyuan Chemical Technology and Darui Chemicals, etc. the company.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction was carried out using a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the optimum temperature for the reaction at room temperature is from 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: A: chloroform and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum The ether and ethyl acetate systems, D: acetone, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the column chromatography eluent system and the thin layer chromatography developer system include: A: dichloromethane and methanol systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, the volume ratio of the solvent according to the compound
  • the polarity is adjusted to adjust, and a small amount of an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid may be added for adjustment.
  • A dichloromethane and methanol systems
  • B n-hexane and ethyl acetate systems
  • the polarity is adjusted to adjust, and a small amount of an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid may be added for adjustment.
  • an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid
  • 2,3-Dihydrobenzofuran la (2 g, 16 mmol) was dissolved in hydrazine, hydrazine-dimethylformamide (2.60 g, In 35.20 mmol), phosphorus oxychloride (5.20 g, 52 mmol) was added dropwise under ice bath, and reacted at 90 ° C for 7 hours, cooled to room temperature, poured into 20 mL of ice water, and stirred for 12 hours. The mixture was extracted with toluene (15 mL ⁇ 3), EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • EtOAc EtOAc m. [5-[(4-Oxo-3H-pyridazin-1-yl)methyl]-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonyl]piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 4a (300 mg , white solid), Yield: 78.9%.
  • 4-isopropylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 15b (150 mg, 0.66 mmol) was dissolved in 10 mL of methanol with stirring, and 3 mL of a solution of 1 M hydrogen chloride in methanol was added and reacted for 12 hours. Concentrate under reduced pressure, add 20 mL of water, add 2 M sodium hydroxide solution until the reaction solution is 10, extract with ethyl acetate (30 mL ⁇ 5), combine with organic phase, dry over anhydrous sodium sulfate, Concentration gave the title product 1-isopropylpiperazine 15c (60 mg, colourless oil).
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylic acid tert-butyl ester 18b (0.28 g, EtOAc).
  • Ethyl piperidine-4-carboxylate 20b (13 g, 80 mmol) was dissolved in 100 mL of chloroform with stirring, triethylamine (24 g, 240 mmol) was added dropwise, and stirred for 10 min. Benzyl ester (16 g, 96 mmol) was reacted at room temperature for 12 hours. It was washed with 1 M hydrochloric acid (100 mL), EtOAc (EtOAc) -01-Benzyl, 04-ethyl-dicarboxylate 20c (24 g, EtOAc).
  • N-[l-[4-[5-[(4-Oxo-3H-pyridazin-1-yl)methyl]-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonyl]piperazine-1 - carbonyl]cyclopropyl]carbamic acid tert-butyl ester 22c (480 mg, 0.84 mmol) was dissolved in 20 mL of 2 M hydrogen chloride in methanol and stirred for 10 hours. Concentrate under reduced pressure, add 20 mL of water, add ammonia to the pH of the reaction solution, and extract with ethyl acetate (30 mL ⁇ 5).
  • Piperazine carboxylic acid tert-butyl ester 15a (300 mg, 1.60 mmol) was dissolved in 10 mL of methanol with stirring, and then acetonitrile (113 mg, 1.60 mmol) was added and stirred for 30 minutes. Under an ice bath, sodium borohydride (122 mg, 3.20 mmol) was added and the mixture was reacted at room temperature for 12 hours.
  • Piperidine-1,4-01-benzyl, 04-ethyl-dicarboxylate 20c (500 mg, 1.70 mmol) was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran with stirring. At 0 ° C, 1.3 mL of 3 M was added dropwise. A solution of ethylmagnesium bromide in diethyl ether was added to tetraisopropyl titanate (6 mL, 0.02 mmol) and allowed to react at room temperature for 12 hours.
  • the piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 15a (350 mg, 1.88 mmol) was dissolved in 10 mL of dichloromethane, and triethylamine (0.4 mL, 2.82 mmol) was added dropwise. Sulfonyl chloride (320 mg, 2.26 mmol) was reacted for 1 hour in an ice bath. After adding 15 mL of dichloromethane, it was washed with saturated sodium hydrogen carbonate (20 mL), brine (15 mL) The crude title product, 4-cyclopropylsulfonylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 29a (480 mg, m.
  • 2-Amino-2-methylpropionic acid 30a (2 g, 20 mmol) was dissolved in 25 mL of 1,4-dioxane with stirring, and 25 mL of 2 M sodium hydroxide solution and di-tert-butyl dicarbonate were added. The ester (5.20 g, 24 mmol) was reacted for 12 hours. Concentrate under reduced pressure, add 20 mL of water, add concentrated hydrochloric acid to the aqueous phase pH 2, extract with ethyl acetate (30 mL> ⁇ 3), combine the organic phase, and wash with saturated sodium chloride solution (20 mL ⁇ 2), The aqueous layer was dried with EtOAc EtOAc EtOAc EtOAcjjjjjjjjjjj
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc -[4-(2-Amino-2-methyl-propionyl)piperazine-1-carbonyl]-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]methyl]-2H-pyridazine-1- Ketone 30 (25 mg, white solid), Yield: 30.1%.
  • Extract with diethyl ether (20 mL ⁇ 2) add 1 M hydrochloric acid to aqueous phase pH 4, extract with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3), combine organic phase, wash with saturated sodium chloride solution (20 mL ⁇ 2), anhydrous sodium sulfate After drying, the filtrate was evaporated to drynessjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • N-[l-[4-[5-[(4-Oxo-3H-pyridazin-1-yl)methyl]-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbonyl]piperazine-1 - carbonyl]tert-butyl]carbamic acid tert-butyl ester 31c (430 mg, 0.73 mmol) was dissolved in 10 mL of 2 M hydrogen chloride in methanol and stirred for 10 hours. Concentrate under reduced pressure, add 20 mL of water, add ammonia to the reaction solution, and then extract with ethyl acetate (30 mL ⁇ 5).
  • Pyridine-2-carbaldehyde 36a (2.87 g, 26.90 mmol) was dissolved in 100 mL of 1,2-dichloroacetamidine with stirring, and piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (5 g, 26.90 mmol) was added. Sodium acetoxyborohydride (11.40 g, 53.80 mmol) was reacted for 12 hours.
  • Step 6 4-[[7-[4-[(2S)-4,4-difluoropyrrolidine-2-carbonyl]piperazine small carbonyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]methyl] - 2H-phthalazin-1-one
  • EtOAc EtOAc m. 5-[(4-oxo-3H-phthalazin-1-yl)methyl]-2,3-dihydrobenzofuranium-7-carbonyl] -3,4,4a,5,7,7a - hexahydro-2H-pyrrolo[3,4-b]pyridine-1-carboxylic acid tert-butyl ester 43b (150 mg, pale-yellow solid), yield: 79.8 %.
  • Methyl 1-(tert-butoxycarbonylamino)cyclopropylcarboxylate 1b (600 mg, 2.98 mmol) was dissolved in 5 mL of N under stirring In N-dimethylformamide, a mixture of sodium hydride and mineral oil (214.70 mg, 60%, 8.95 mmol) was added under ice-cooling for 30 minutes. Iodomethyl hydrazine (1.27 g, 8.95 mmol) was added and reacted at room temperature for 12 hours. Add 10 mL of water, add 1 M hydrochloric acid to the aqueous phase to pH 6 and extract with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3).
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc -benzyl-2,3,4a,5,7,7a-hexahydropyrrolo[3,4-b][l,4]oxazine-6-carboxylic acid tert-butyl ester 46d (7.50 g, light brown oil ), Yield: 76.0%.
  • Oxazine hydrochloride 46e (180 mg, 0.47 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (79 mg, 0.59 mmol), 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbonyldiimide salt
  • the acid salt 113 mg, 0.59 mmol
  • triethylamine 118 mg, 1.17 mmol
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3), EtOAcjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • 4-(4-Pyridylmethyl)piperazine carboxylic acid tert-butyl ester 51b (2 g, 7.20 mmol) was dissolved in 15 mL of dichloromethane under stirring, and 15 mL of 2 M hydrogen chloride in methanol was added. The solution was reacted for 3 hours. Filtration and solids were collected to give the title product, 1-(4-pyridylmethyl)piperazine hydrochloride, 51c (1.
  • 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)-4-fluoro-benzene 53c (10.06 g, 33.76 mmol) was dissolved in 110 mL of tetrahydrofuran with stirring, and 14.2 mL of 2.5 M was added dropwise. The n-butyl lithium n-hexane solution was reacted at -78 ° C for 2 hours and gradually warmed to room temperature.
  • 6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran 53d (3.86 g, 28 mmol) was dissolved in hydrazine, hydrazine-dimethylformamide (4.8 mL, 61.50 mmol), and added dropwise.
  • Phosphorus oxychloride (5.1 mL, 56 mmol) was reacted at 85 ° C for 7 hours.
  • the organic phase was extracted with ethyl acetate (40 mL ⁇ 3), EtOAc (EtOAc m.
  • EtOAc EtOAc
  • 6-Fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyde 53e (1.50 g, 9 mmol) was dissolved in 20 mL of acetic acid with stirring, and sodium acetate (0.88 g, 10.80 mmol) and liquid bromine (2.88) were added. g, 18 mmol), reaction for 15 hours. 20 mL of saturated sodium sulfite solution and 20 mL of saturated sodium hydrogencarbonate solution were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3), and the organic phase was combined, washed with saturated sodium chloride solution (40 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal crystal
  • Pyridine-3-carbaldehyde 54a (1.07 g, 10 mmol) was dissolved in 50 mL of 1,2-dichloroethane with stirring, and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (1.95 g, 10.50 mmol) was added. After a minute, an ice bath was added, sodium triacetoxyborohydride (4.23 g, 20 mmol) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 12 hours.
  • 2-Aminoacetic acid 55a (1 g, 13.30 mmol) was dissolved in 32 mL of 1,4-dioxane solution with stirring, followed by the addition of di-tert-butyl dicarbonate (4.36 g, 19.98 mmol) and sodium hydroxide ( 0.60 g, 15.99 mmol), reaction for 12 hours. Concentrate under reduced pressure, add 20 mL of water, EtOAc (EtOAc (EtOAc) (EtOAc) Drying, filtration, and EtOAc ⁇
  • Methyl 2-(tert-butoxycarbonyl (methyl)amino)acetate 56a (780 mg, 3.80 mmol) was dissolved in 3.8 mL of methanol with stirring, and 3.8 mL of 1 M sodium hydroxide solution was added and reacted for 12 hours. The organic layer was extracted with EtOAc (EtOAc)EtOAc. tert-Butoxycarbonyl(methyl)amino)acetic acid 56b (670 mg, colorless oil), yield: 92.0%.
  • tert-Butyl 4-[[6-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]methyl]piperazine-1-carboxylate 6-(Trifluoromethyl)P-pyridin-3-carbaldehyde 57a (350 mg , 2 mmol) was dissolved in 5 mL of 1,2-dichloroacetamidine with stirring, tert-butyl piperazine-1-carboxylate (409 mg, 2.20 mmol) was added, and the reaction was carried out for 30 minutes. Under ice bath, triacetoxy was added. Sodium borohydride (848 mg, 4 mmol) was reacted at room temperature for 12 hours.

Description

酞嗪酮类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种通式 ( I )所示新的酞嗪酮类衍生物、 其制备方法以及含有该衍 生物的药物组合物、 以及其作为治疗剂作为聚 (ADP-核糖)聚合酶 (PARP)抑制剂的 用途。 背景技术
化疗药物和电离辐射治疗是治疗癌症的两种常用方法。 这两种治疗方法均会 诱发 DNA单链和 /或双链断裂进而产生细胞毒性作用， 目标肿瘤细胞由于染色体 损伤从而死亡。作为响应 DNA损伤信号的一个重要结果是细胞周期调控位点信号 被激活，其目的在于保护细胞在 DNA损伤的情况下不进行有丝分裂从而避免细胞 损伤。 在大多数情况下， 肿瘤细胞在表现出细胞周期调控位点信号缺损的同时具 有很高的增殖率。 因此可以推断， 肿瘤细胞中存在特定的 DNA修复机制， 可以快 速响应并修复与增殖调节相关的染色体损伤， 从而使其自身幸免于一些治疗药物 的细胞毒性作用并保持继续存活。
在临床应用中，化疗药物的有效浓度或治疗辐射强度可以对抗这些 DNA修复 机制， 保证对目标肿瘤细胞的杀伤效果。 然而， 肿瘤细胞通过增强其 DNA损伤修 复机制能够对治疗产生耐受作用， 使之从致命的 DNA损伤中存活下来。 为了克服 产生的耐受性， 通常需要增加治疗药物的剂量或提高辐射强度， 这一做法将对病 灶附近的正常组织产生的不利影响， 从而使治疗过程中伴有严重的不良反应， 进 而加大了治疗风险。 同时， 不断增加的耐受性将会降低治疗效果， 因此可以推断， 通过对 DNA损伤信号修复机制的调节，能够以肿瘤细胞特异性的方式实现对 DNA 损伤药剂的细胞毒性的提高。
以聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的 PARPs (Poly(ADP-ribose) polymerases), 构成了 18种细胞核酶和细胞质酶的超家族。 这种聚腺苷二磷酸-核 糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用， 并且对许多基本 生物过程进行调控， 包括 DNA修复， 细胞死亡， 基因组稳定性也与之相关 (参见 D、 Amours et al. Biochem. J， 1999, 342, 249)。
PARP-1活性约占总的细胞 PARP活性的 80 %， 它和与其最相近的 PARP-2共 同成为 PARP家族中具备修复 DNA损伤能力的成员。 作为 DNA损伤的感应器和 信号蛋白， PARP-1可以快速检测并直接结合至 DNA损伤位点，之后诱导聚集 DNA 修复所需的多种蛋白， 进而使 DNA损伤得以修复。 当细胞中的 PARP-1缺乏时， PARP-2可以替代 PARP-1实现 DNA损伤的修复。
研究表明， 与正常细胞相比， PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。 此外， 对于 DNA修复相关基因缺失 (如 BRCA-1 或 BRCA-2)的肿瘤 (如乳腺肿瘤和卵巢 癌)， 表现出对 PARP-1抑制剂的极端敏感， 这表明 PARP抑制剂作为单剂在治疗 这种被称为三阴性乳腺癌方面的潜在用途（参见 Plummer, E. R. Curr. Opin. Pharmacol. 2006, 6, 364; Ratnam, et al; Clin. Cancer Res. 2007,13, 1383)。同时， 由于 DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要 机制， 因此 PARP-1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。
早期开发设计的 PARP抑制剂都是以作为 PARP催化底物的 NAD+的烟酰胺作 为模板，开发其类似物。这些抑制剂作为 NAD+的竞争性抑制剂，与 NAD+竞争 PARP 的催化位点， 进而阻止聚 (ADP-核糖)链的合成。 没有聚 (ADP-核糖基化)修饰下的 PARP无法从 DNA损伤位点解离下来， 将导致其他参与修复的蛋白质进入损伤位 点， 进而不能执行修复过程。 因此， 在细胞毒性药物或辐射的作用下， PARP抑制 剂的存在使 DNA受损的肿瘤细胞最终死亡。
此外， 作为 PARP催化底物而被消耗的 NAD+, 是细胞合成 ATP合成过程中 必不可少的因子。在高 PARP活性水平下， 细胞内的 NAD+水平会显著下降， 进而 影响胞内的 ATP水平。由于胞内的 ATP含量不足，细胞无法实现 ATP依赖的程序 化死亡过程， 只能转向坏死这一特殊凋亡过程。 在坏死的过程中， 大量的炎症因 子会被释放出来， 从而对其他器官和组织产生毒性作用 (Horvath EM et al . Drug News Perspect, 2007, 20, 171-181)。因此， PARP抑制剂也可用于治疗与这一机制有 关的多种疾病， 包括神经退行性疾病 (如老年痴呆症， 亨廷顿舞蹈病， 帕金森病)， 糖尿病， 缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病， 如心肌梗死和急性肾衰竭， 循环 系统疾病， 如感染性休克， 及炎症性疾病， 如慢性风湿病等 (参见 Tentori L, et al. Pharmacol Res, 2002, 45， 73-85; Horvath EM et al . Drug News Perspect, 2007, 20, 171.; Faro R, et al. Ann Thorac Surg, 2002, 73, 575.; Kumaran D, et al. Brain Res, 2008,192, 178.)。
目前已公开了一系列酞嗪酮类 PARP 抑制剂的专利申请， 包括 WO2002036576、 WO2004080976和 WO2006021801。
尽管目前己公开了一系列的治疗肿瘤的 PARP抑制剂， 但仍需要开发新的具 有更好的药效、 药代结果的化合物， 经过不断努力， 本发明设计具有通式（I )所示 的结构的化合物， 并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。 发明内容
本发明的目的在于提供一种通式（ I )所示酞嗪酮类衍生物， 以及它们的互变异 构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐， 以及代谢产物和代谢前体或前 药。
Figure imgf000005_0001
( I )
其中：
A和 B与相连接的碳原子一起形成环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所 述环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RU> -OC(O)NR10Rn, -NHC(O)NR10Rn> -C(O)(CH2)mNR10Rn或 -S(0)mR9的取代基所取代；
E
Figure imgf000005_0002
其中 nl、 n2和 n3分别选自 0、 1、 2和 3， nl、 n2和 n3的总和是 1、 2或 3， Q选自 0、 S、 NH或 C(O);
R1选自氢原子、 烷基、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基； R2、 R3和 R4各自独立地选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 垸基、 垸氧基、 环 烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR1QRU、 -OC(O)NR10Ru -NHC(O)NR10Ru > -C OXCH mNR1^11或 -S(0)mR9， 其中所述的 垸基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多 个选自卤素、 羟基、 垸基、 烷氧基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RU> -OC(O)NR10Ru, -NHC(O)NR10Rn, -C(O)(CH2)mNR10Rn或 -S(0)mR9的 取代基所取代；
R5和 R6各自独立地选自氢原子、 羟基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -C(0)R9或 -QOXCH^NR^R11 , 其中所述的垸基、 垸氧 基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或垸氧基的取代基所取代， 或 R5和 R6—起形成氧代；
R7和 R8各自独立地选自氢原子、 羟基、 烷基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn> -OC(O)NR10Rn -NHC(O)NR10Rn, - OXCH^NI^R11或 -S(0)mR9， 其中所述的垸基、 垸氧基、 环 垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或烷氧基的取代基所取代， 或 R7和 R8—起形成氧代；
R9选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳基， 其中所述的 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 垸基、卤素、羟基、烷氧基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -NR^R11、 -OC(O)NR10Ru 或 (C NR^R11的取代基所取代；
R1Q或 R11各自独立选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄 基、 杂芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所 取代；
或者， R1()和 R11与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个 N、 0或 8(0)„1杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟 基、 垸基、 卤代烷基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基、 杂 芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13RI4、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所取代， 其中垸基、 环烷基、 苄基、 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤代垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 杂芳基或环垸基的取代基所取代；
R12、 R13或 R14各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基 或杂芳基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -C(0)(CH2)mNR16R17或 -S(0)mR15的取代基所 取代；
R15、 R16或 R17各自独立地选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂 芳基； 且
m为 0， 1或 2。
本发明的优选方案， 一种通式（I )化合物或其可药用的盐， 其中包括一种通式 ( II )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000006_0001
( II )
其中: A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所 述环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟塞、 氰基、 硝基、 垸基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RU -OC(O)NR10RU , -NHC(O)NR10RU、 -C(O)(CH2)MNR10RN或 -S(0)MR9的取代基所取代；
R1选自氢原子、 烷基、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基； R2、 R3和 R4各自独立地选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 垸基、 垸氧基、 环 垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RN -OC(O)NR10RL L -NHC(O)NR10RN , -C(O)(CH2)MNR10RN或 -S(0)MR9， 其中所述的 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多 个选自卤素、 羟基、 垸基、 垸氧基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9. -NHC(0)R9. -NR10RU , -OC(O)NR10RU、 -NHC(O)NR10RN > -C(O)(CH2)MNR10RN或 -S(0)MR9的 取代基所取代；
R5和 R6各自独立地选自氢原子、 羟基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -C(0)R9或 (OXCH^NRWR11 , 其中所述的垸基、 垸氧 基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基或垸氧基的取代基所取代， 或 R5和 R6—起形成氧代；
R7和 R8各自独立地选自氢原子、 羟基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RN , -OC(O)NR10RU , -NHC(O)NR10RU , -C(0)(CH2)MNR1 QRU或 -S(0)MR9， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环 垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或烷氧基的取代基所取代， 或 R7和 R8—起形成氧代；
R9选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳基， 其中所述的 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 烷基、卤素、羟基、垸氧基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -NR' ' . -OC^NR^R1 1 或 - C NRWR11的取代基所取代；
R1 Q或 R11各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳 基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄 基、 杂芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)MNR13R14或 -S(0)MR12的取代基所 取代；
或者， R1 Q和 R1 1与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个 N、 0或 8(0)„1杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟 基、 垸基、 卤代烷基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基、 杂 芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所取代， 其中垸基、 环垸基、 苄基、 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤代烷基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 杂芳基或环垸基的取代基所取代；
R12、 R'3或 R14各自独立地选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基 或杂芳基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -C(0)(CH2)mNR16R17或 -S(0)mR15的取代基所 取代；
R15、 R16或 R17各自独立地选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂 芳基； 且
m为 0， 1或 2。
本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中所述的 化合物或其可药用的盐， 其中 R2为卤素。
本发明的优选方案， 一种通式（I )化合物或其可药用的盐， 其中包括一种通式 ( III )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000008_0001
(ΠΙ)
其中：
A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所 述环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RU、 -OC(O)NR10Rn, -NHC(O)NR10Rn, -C(O)(CH2)mNR10R11或 -S(0)mR9的取代基所取代；
R1选自氢原子、 烷基、 羟基或烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基； R3和 R4各自独立地选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR1QRU、 -OC(O)NR10Rn> -NHC(O)NR10Rn -C(O)(CH2)mNR10Rn或 -S(0)mR9， 其中所述的 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多 个选自卤素、 羟基、 垸基、 烷氧基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RU、 -OC(O)NR10Ru、 -NHC(O)NR10Rn -C(O)(CH2)mNR10Rn或 -S(0)mR9的 取代基所取代；
R5和 R6各自独立地选自氢原子、 羟基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -C(0)R9或 - OXCH^NR^R11 , 其中所述的垸基、 垸氧 基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或烷氧基的取代基所取代， 或 R5和 R6—起形成氧代；
R7和 R8各自独立地选自氢原子、 羟基、 烷基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn > -OC(O)NR10Rn ^ -NHC(O)NR10Rn, - OXCH^NR1^11或 -S(0)mR9， 其中所述的烷基、 垸氧基、 环 垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或垸氧基的取代基所取代， 或 R7和 R8—起形成氧代；
R9选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳基， 其中所述的 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 垸基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -NR1QR"、 -(X C NR^R11 或 - ^NR^R11的取代基所取代；
R1()或 R11各自独立选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳 基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 苄 基、 杂芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(C¾)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所 取代；
或者， R1Q和 R11与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个 N、 0或 8(0)„1杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟 基、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 苄基、 杂 芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14, -C(OXC¾)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所取代， 其中烷基、 环烷基、 苄基、 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤代垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 杂芳基或环烷基的取代基所取代；
R12、 R13或 R14各自独立地选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 苄基 或杂芳基， 其中所述的烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -C(0)(CH2)mNR16R17或 -S(0)mR15的取代基所 取代；
R15、 R10或 R17各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂 芳基； 且 '
m为 0， 1或 2;
本发明的优选方案， 一种通式（I )化合物或其可药用的盐， 其中 R3和 R4各自 独立地选自氢原子或卤素， R5、 RK R7和 R8各自独立地选自氢原子或卤素。
本发明的优选方案， 一种通式（III )所示的化合物或其异可药用的盐， 其中包 括一种通式（IV )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000010_0001
(IV)
其中：
A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基；
R1选自氢原子；
R3和 R4各自独立地选自氢原子或卤素；
R1G或 R11各自独立选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳 基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 苄 基、 杂芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所 取代；
或者， R1()和 R11与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个 N、 O或 8(0)„1杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟 基、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 苄基、 杂 芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(C¾)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所取代， 其中垸基、 环烷基、 苄基、 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤代垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 杂芳基或环垸基的取代基所取代；
R12、 R13或 R14各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基 或杂芳基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -C(0)(CH2)mNR16R17或 -S(0)mR15的取代基所 取代；
R15、 R16或 R17各自独立地选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂 芳基； 且
m为 0， 1或 2;
本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 A和 B 与相连接的碳原子一起形成芳基， 优选为苯基。
本发明的优选方案，一种通式（I )所示的化合物或其可药用的盐，其中 R1为氢 原子。
本发明的优选方案， 一种通式 (III)或 (IV)所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R1()和 R11与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基任选进一步被一个或 多个 -C(0)R12的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式 (III)或 (IV)所示的化合物或其可药用的盐， 其中：
R1Q和 R11与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基任选进一步被一 个或多个 -C(0)R12的取代基所取代；
R12选自垸基， 环垸基或杂环基， 其中所述的垸基、 环垸基或杂环基任选进一 步被一个或多个选自卤素、 垸基或 -NR16R17的取代基所取代。
通式（I )化合物可以含有不对称碳原子， 因此可以以旋光纯的非对映体、 非对 映体混合物、 非对映体外消旋体、 非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内 消旋体化合物存在。 本发明包括所有这些形式。 非对映体混合物、 非对映外消旋 体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法， 例如通过柱色谱法、 薄层色谱 法和高效液相等来分离。
所考虑的等价物——本领域普通技术人员将理解为， 化合物 ( I )还可存在互变 异构体的形式。 化合物（ I )的互变形式可包括但不限于由下式 (V )表示的结构：
Figure imgf000011_0001
(V)
本发明的典型化合物包括， 但不限于：
实施例编号 结构与命名
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
本发明涉及一种制备通式（ III )所示的化合物或其可药用的盐的方法， 该方法 包括：
Figure imgf000023_0002
(IHA) (m)
通式 (ΠΙΑ)化合物任选进一步水解与式 NHR^R11反应， 得到通式 (III)化合物； 其中 A， B， R1 , R3〜！8、 R10、 Ru如通式 (III)中所定义， 且 R18如通式 (III A) 中所定义。
本发明涉及一种通式 (ΠΙΑ)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000024_0001
(ΙΠΑ)
其中-
Α和 Β与相连接的碳原子一起形成环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所 述环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rl l、 -OC(O)NR10Rn, -NHC(O)NR10Ru、 -C(O)(CH2)mNR10Rn或 -S(0)mR9的取代基所取代；
R1选自氢原子、 烷基、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； R3和 R4各自独立地选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、垸基、垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn, -OC(O)NR10Rn> -NHC(O)NR10Ru、 -C(O)(CH2)mNR10Ru或 -S(0)mR9, 其中所述的 烷基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多 个选自卤素、 羟基、 垸基、 垸氧基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RU > -OC(O)NR10R' -NHC(O)NR10Ru, -C(O)(CH2)mNR10Rn或 -S(0)MR9的 取代基所取代；
R5和 R6各自独立地选自氢原子、 羟基、 烷基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -C(0)R9 ¾-C(O)(CH2)mNR10Rn , 其中所述的垸基、 垸氧 基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或烷氧基的取代基所取代， 或 R5和 R6—起形成氧代；
R7和 R8各自独立地选自氢原子、 羟基、 烷基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn ^ -OC(O)NR10Rn ^ -NHC(O)NR10Rn, - OXCH^NRWR11或 -S(0)mR9, 其中所述的垸基、 烷氧基、 环 垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基或垸氧基的取代基所取代， 或 R7和 R8—起形成氧代；
R9选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳基， 其中所述的 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 垸基、卤素、羟基、垸氧基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -NR10Ru, -OC(O)NR10R11 或 -CiC NR ^R11的取代基所取代；
R1()或 R11各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳 基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄 基、 杂芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所 取代；
或者， R1Q和 R11与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个N、 0或 8(0)„1杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟 基、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基、 杂 芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所取代， 其中垸基、 环烷基、 苄基、 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤代烷基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 杂芳基或环烷基的取代基所取代；
R12、 R13或 R14各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基 或杂芳基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -C(0)(CH2)mNR16R17或 -S(0)mR15的取代基所 取代；
R15、 R16或 R17各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂 芳基；
R18选自氢原子或烷基； 且
m为 0， 1或 2。
本发明涉及一种制备通式 (ΠΙΑ)所示的化合物，可药用的盐或溶剂化物的方法， 该方法包括：
Figure imgf000025_0001
将通式化合物 a经氧
Figure imgf000025_0002
将通式化合物 b转化成通式化合物 c; 将通式化合物
Figure imgf000026_0001
(IIIA)
将通式化合物 d转化成通式化合物 (IIIA);
其中 A， B， R1. R3〜！8， R18如通式（III)所定义， X为卤素。
本发明的另一方面涉及通式（ I )化合物或其可药用的盐， 在制备抑制 PARP的 药物中的用途。
本发明的另一方面涉及一种抑制 PARP的方法，该方法包括给予需要治疗的患 者含有有效治疗量的通式（ I )化合物或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 在制备在癌症 治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物中的 用途。
本发明的另一方面涉及在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电 离辐射或化疗变得敏感的药物的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及作为抑制 PARP的药物的通式（I )化合物或其可药用的
±卜
本发明的另一方面涉及通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 在制备治疗癌 症的药物中的用途， 其中所述的癌症为乳腺癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 肝 癌或结肠癌， 其中所述的药物进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应 用： 替莫唑胺 (Timozuoan)、 阿霉素、 紫杉醇 (Taxol, Paclitaxel)、 顺铂 (Cisplatin；)、 卡铂（Carboplatin)、 达卡巴嗪（Dacarbazine)、 拓扑替康（Topotecan)、 伊立替康 (Irinotecan)、 吉西他滨 (Gemcitabine)禾卩贝伐单抗 (Bevacizumab)。
本发明的另一方面涉及一种治疗癌症的方法， 该方法给予需要治疗的患者有 效治疗量的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中所述的癌症为乳腺癌、 卵 巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 肝癌或结肠癌， 其中所述的通式（I )所示的化合物或其 可药用的盐进一歩其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用： 替莫唑胺、 阿 霉素、 紫杉醇、 顺铂、 卡铂、 达卡巴嗪、 拓扑替康、 伊立替康、 吉西他滨或贝伐 抗体。
本发明的另一方面涉及作为治疗癌症的药物的通式（ I )所示的化合物或其可 药用的盐， 其中所述的癌症为乳腺癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 肝癌或结肠 癌， 其中所述的药物进一步其与治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用： 替莫 唑胺、 阿霉素、 紫杉醇、 顺铂、 卡铂、 达卡巴嗪、 拓扑替康、 伊立替康、 吉西他 滨或贝伐抗体。
进一步， 本发明的另一方面涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的本 发明通式（I )所示化合物或其药学上可接受的盐， 及其可药用的载体或赋形剂。 该 药物组合物可作为抑制 PARP的药物，或作为在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于 使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物， 或作为治疗癌症的药物。 该药物 组合物在制备抑制 PARP的药物中的用途。该药物组合物在制备在癌症治疗过程中 作为辅剂或者用于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物中的用途。 该药 物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途， 其中所述的癌症为乳腺癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 肝癌或结肠癌， 其中所述的组合物进一步其与治疗有效剂量 的选自下列的药物联合应用： 替莫唑胺、 阿霉素、 紫杉醇、 顺铂、 卡铂、 达卡巴 嗪、 拓扑替康、 伊立替康、 吉西他滨和天贝伐抗体。 发明的详细说明
除非有相反陈述， 在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
"垸基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优选 含有 1至 12个碳原子的烷基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙基、异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1,2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基 丙基、 1,1,2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2,2-二甲基丁基、 1，3- 二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2，3-二甲基戊基、 2,4- 二甲基戊基、 2,2-二甲基戊基、 3,3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、正辛基、 2,3-二甲基己基、 2，4-二甲基己基、 2,5-二甲基己基、 2,2-二甲基己基、 3，3-二甲基己 基、 4，4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2,2-二乙基 戊基、 正癸基、 3,3-二乙基己基、 2,2-二乙基己基， 及其各种支链异构体等。 更优 选的是含有 1至 6个碳原子的低级垸基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1,1-二甲基丙基、 1,2- 二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1,1,2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 2,2-- 甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基等。 烷基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基可以在任 何可使用的连接点上被取代， 优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、'烯 基、 炔基、 烷氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷 基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基、 氧代、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn -OC(O)NR10Ru, -NHC(O)NR10Rn -C(O)(CH2)mNR10Rn或 -S(0)mR9。
"环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个碳 原子， 优选包括 3至 12个碳原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个碳原子。 单环 环垸基的非限制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环 己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等。 多环环垸基包括螺环、 稠环和桥环的环垸基。 "螺环垸基"指 5至 20元， 单环之间共用一个碳原子 (称螺原 子)的多环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子 的数目将螺环垸基分为单螺环垸基、 双螺环垸基基或多螺环垸基， 优选为单螺环 烷基和双螺环垸基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6 元单螺环烷基。 螺环垸 性实施例包含
Figure imgf000028_0001
"稠环垸基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原 子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环 具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成 环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环垸基， 优选为双环或三环， 更优 选为 5元 /5元或 5元 /6元双 。 稠环烷基的非限制性实施例包含
Figure imgf000028_0002
"桥环垸基"指 5至 20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基 团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三环。 桥环垸 基的非限制性实施例包含
Figure imgf000029_0001
所述环垸基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环垸基环上， 其中与母体结构连接在 一起的环为环垸基， 非限制性实施例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚垸基等。 环垸基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸 氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9> -NR10Rn> -OC^NR^R11, -NHC(O)NR10Rn. - OXCH mNR10!^1或 -S(0)mR9。
"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括 3至 20个环 原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子, 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 优选包括 3至 12个环 原子， 其中 1〜4个是杂原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个环原子。 单环环烷 基的非限制性实施例包含吡咯垸基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高 哌嗪基等。 多环环垸基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。 "螺杂环基"指 5至 20元， 单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂环基团， 其中一个或多个环原子选自 氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 这些可以含有 一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环 基、 双螺杂环基或多螺杂环基， 优选为单螺环垸基和双螺环垸基。更优选为 4元 /4 元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环垸基。 螺环垸基的非限制性 实施例包含
Figure imgf000029_0002
"稠杂环基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子 的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完 全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)p (其中 ρ是整数 0 至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环烷基， 优选为双环或三环， 更优选为 5元 /5元或 5元 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性实施例包含
Figure imgf000030_0001
"桥杂环基"指 5至 14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统， 其中 一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原 子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 7至 10元。 根据组成环的数目 可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选
Figure imgf000030_0002
所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环垸基环上， 其中与母体结构连接在一 起的环为杂环基，
Figure imgf000030_0003
等。 杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环 垸氧基、环垸硫基、杂环烷硫基、氧代、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn -OC(O)NR10Ru、 -NHC(O)NR10Rn -C OXCH inNRWR11或 -S(0)mR9。
"芳基 "指 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是共享毗邻碳原子对的环)基团， 具有共轭的 π电子体系的多环 (即其带有相邻对碳原子的环)基团， 优选为 6至 10 元， 例如苯基和萘基。 所述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其 中与母体结构连接在一起的环为芳基环， 非限制性实施例包含：
Figure imgf000030_0004
Figure imgf000031_0001
芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 烷硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸 硫基、 杂环垸硫基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn, -OC(O)NR10Rn -NHC(O)NRI0Ru - OXCH mNR^R11或 -S(0)mR9。
"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子， 5至 14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子 包括氧、 硫和氮。 优选为 5至 10元。 杂芳基优选为是 5元或 6元， 例如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N-垸基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环垸基环上， 其中与母体结构连接在一 起的
Figure imgf000031_0002
杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸 氧基、环垸硫基、杂环垸硫基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn , -OC(O)NR10Rn . -NHC(O)NR10Rn> -C OXCPt NR^R11或 -S(0)mR9。
"垸氧基" 指 -o- (院基)和 -o- (未取代的环烷基)， 其中垸基的定义如上所述。 非 限制性实施例包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环 戊氧基、 环己氧基等。 垸氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代 基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自为垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫 基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂 芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环垸硫基、 杂环垸硫基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn、 -OC(O)NR10R -NHC(0)NR,uRH,
-C(O)(CH2)mNR10Rn或 -S(0)mR9。
"卤代垸基"指烷基被一个或多个卤素取代。
"羟基 "指 -OH基团。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
"氨基 "指 -NH2。
"氰基 "指 -CN。 "硝基 "指 -N02。
"苄基 "指 -CH2-苯基。
"氧代 "指 =0。
"羧酸"指一 C(0)OH。
"羧酸酯"指一 C(0)( 垸基)或 (环垸基)。
"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包 括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被垸基取代的杂环基团"意味着 垸基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被垸基取代的情形和杂环基团不被 垸基取代的情形。
"取代的"指基团中的一个或多个氢原子， 优选为最多 5个， 更优选为 1〜3个 氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的可 能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定 (通过实验或 理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属) 键的碳原子结合时可能是不稳定的。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体和 赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而发 挥生物活性。
m和 R9〜R"的定义如通式（ I )化合物中所述。 本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明涉及一种制备通式（ III )所示的化合物或其可药用的盐的方法， 该方法 包括：
Figure imgf000032_0001
(HIA) (III)
将苯并呋喃类化合物 a溶解于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中，在低温下加入三氯氧磷， 加热条件下反应得到醛基化合物 b;
氩气或氮气下， 化合物 b在乙酸和乙酸钠存在下， 与卤素反应得到卤代化合 物 c; 化合物 c在甲醇中与异苯并呋喃 -1-酮和甲'醇钠反应后， 再与水合肼反应重排 得到化合物 山 或者化合物 c 在四氢呋喃中与加入异苯并呋喃 -1-酮 -磷酸酯发生 wittig反应后， 再与水合肼反应重排得到化合物 d; 任选将化合物 d、 乙酸钯和 1,3- 双 (二苯基膦)丙垸放入反应瓶中后通入一氧化碳， 并在三乙胺和乙醇的存在下， 溶 解于二甲基亚砜中加热反应得到酯基化合物 (ΠΙΑ); (ΙΠΑ)化合物任选进一步在氢氧 化物溶液进行酯水解成羧酸后， 羧酸化合物与式 NHR9R1Q反应到得到 (III)化合物； 或化合物 d任选在四氢呋喃中与丁基锂发生锂-卤素交换后， 再与干燥的二氧化碳 气体反应得到 (IIIA)的甲酸， 在碱性条件下与式 NHRWR11反应到得到 (III)化合物。
其中上述反应中， 羧酸化合物与 NHR9R1Q在碱性条件和缩合试剂存在的条件 下反应， 所用缩合试剂选自 N，N-二环己基碳二亚胺、 Ν,Ν-二异丙基碳二亚胺、 0- 苯并三氮唑 -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)、 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基) 碳酰二亚胺等，优选为 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺；碱性条件由有机碱 或无机碱提供， 有机碱选自如二异丙基乙胺、 吡啶、 三乙胺、 六氢吡啶、 N-甲基 哌嗪、 4-二甲氨基吡啶、 1-羟基苯并三唑等， 优选为三乙胺； 所用溶剂选自甲苯、 苯、 二氯甲垸、 四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、 氯仿或上述溶剂组成的混合物等， 优选为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺； 反应温度控制在 -80°C到 100'C , 优选为 0°C到 60Ό ; 反应时间一般控制在 1分钟至 72小时， 优选为 15分钟至 24小时。
其中 A， B， R R3〜R8、 R10、 R11如通式 (III)中所定义， 且 R18如通式 (IIIA) 中所定义， X为卤素。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。 实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或 /和质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (δ) 以 10·6 (ppm)的单位给出。 NMR的测定使用 Bruker AVANCE-400核磁仪， 测定溶 剂为氘代二甲基亚砜 (DMSO- ), 氘代氯仿 (CDC13)， 氘代甲醇 (CD3OD)， 内标为四 甲基硅垸 (TMS)。
MS 的测定使用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相 (HPLC)的测定使用安捷伦 1200DAD 高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6mm色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150 <4.6mm色 谱柱)。 IC50值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 (TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm~0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海 200~300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成， 或可购 买自 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远化 学科技和达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明， 反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
微波反应使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 为 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC), 反应所使用的展开剂的体 系有： A: 二氯甲垸和甲醇体系， B: 正己垸和乙酸乙酯体系， C: 石油醚和乙酸 乙酯体系， D: 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物 的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行 调节。 实施例 1
Figure imgf000034_0001
第一步
2,3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛
将 2,3-二氢苯并呋喃 la (2 g， 16 mmol)搅拌下溶解于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (2.60 g， 35.20 mmol)中， 冰浴下， 滴加三氯氧磷 (5.20 g， 52 mmol), 90°C反应 7小时， 冷却 至室温， 倒入 20 mL冰水中， 搅拌 12小时。 用甲苯萃取 (15 mLx3)， 合并有机相， 依次用 ^和碳酸氢钠溶液 (20 mL)、饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 2，3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛 lb (1.70 g， 无色油状物)， 产率： 70.8%。
MS m/z (ESI): 149.1 [M+l]
第二步
7-溴 -2，3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛
将 2,3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛 lb (1.70 g， 11.50 mmol)搅拌下溶解于 15 mL乙酸 中， 加入乙酸钠 (1.10 g， 13.80 mmol)和液溴 (3.60 g, 23 mmol), 反应 2小时。 加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 依次用饱和 碳酸氢钠溶液 (50 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 得到标题产物 7-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛 lc (2.50 g， 黄色固体)， 产率： 96.2%。
MS m/z (ESI): 227.9 [M+l]
第三步
2-(7-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)茚满 -1,3-二酮
将 7-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛 lc (0.22 g， 1 mmol)搅拌下溶解于 18 mL丙酸 乙酯和甲醇 (V/V = 4:5)的混合溶剂中， 加入 3H-异苯并呋喃 -1-酮 (0.13 g， 1 mmol), 缓慢滴加 1 mL 25%甲醇钠的甲醇溶液， 搅拌 15分钟， 回流反应 2小时。 冷却至 室温， 加入 20 mL水， 用乙醚洗涤 (20 mLx3)， 滴加冰醋酸至有红色沉淀析出， 过 滤， 固体用水洗涤 (30 mL), 真空干燥， 得到标题产物 2-(7-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -5- 基)茚满 -1,3-二酮 Id (0.25 g， 红色固体)， 产率： 73.5%。
MS m/z (ESI): 344.7 [M+l]
第四步
4-[(7-溴 -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 2-(7-溴 -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基)茚满 -1,3-二酮 Id (250 mg， 0.73 mmol)搅拌 下溶解于 15 mL水合肼中， 回流反应 3小时。 过滤， 滤饼用水洗涤 (20 mL)， 真空 干燥， 得到标题产物 4-[(7-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 1 (200 mg, 白色固体)， 产率： 76.9%。
MS m/z (ESI): 358.7 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 12.56 (s， 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.82-7.98 (m, 3H), 7.29 (s， 1H), 7.13 (s, 1H)， 4.55 (t， 2H)， 4.21 (s, 2H), 3.22 (t, 2H) 实施例 2
4-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基 )-2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000036_0001
将 4- [(7-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲基] -2H-酞嗪小酮 1 (177 mg， 0.50 mmol) 搅拌下溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入四甲基乙二胺 (116 mg， 1 mmol), 冷却至 -78°C，滴加 0.6 mL 1.6 M正丁基锂的正己垸溶液，保持 -78 °C反应 3小时。加入 5 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (15 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 得到标题产物 4-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基 )-2H-酞嗪 -1-酮 2 (85 mg， 白 色固体)， 产率： 61.6%。
MS m/z (ESI): 279.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.50 (s, 1H), 8.46-8.48 (m, 1H), 7.74-7.80 (m， 3H), 7.04-7.10 (m, 2H), 6.71-6.73 (m, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.16 (t, 2H) 实施例 3
Figure imgf000036_0002
第一步
5-[(4-氧代 -3H-酞嗪- 1 -基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸甲酯 将 4-[(7-溴 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 1 (480 mg， 1.34 mmol), 醋酸钯 (30 mg, 0.13 mmol)和 1 ,3-双 (二苯基膦)丙垸 (55 mg， 0.13 mmol)置于干燥 的反应瓶中， 密闭后通入一氧化碳， 加入 10 mL含有三乙胺 (0.41 g， 4 mmol)和甲 11(0.13 g, 4 mmol)的二甲基亚砜， 75°C反应 24小时。加入 15 mL水， 用二氯甲垸 萃取 (20 mLx5)， 合并有机相， 依次用水 (30 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基) 甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸甲酯 3a (200 mg， 白色固体)， 产率： 44.4%
MS m/z (ESI): 337.1 [M+l] 第二步
5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸甲酯 3a (950 mg， 2.8 mmol)搅拌下溶解于 60 mL四氢呋喃和水 (V/V = 1 :1)的混合溶剂中， 加入氢氧 化锂 (600 mg， 14 mmol),反应 12小时。加入 30 mL水，用乙酸乙酯洗涤 (30 mL <2)， 滴加 1 M盐酸至水相 pH为 5， 过滤， 收集固体， 水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 所得固体用 6 mL甲醇和 乙醚 (V/V = 1:5)的混合溶剂洗涤， 合并固体， 得到标题产物 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1- 基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (750 mg， 灰白色固体)， 产率： 82.4%。 MS m/z (ESI): 323.1 [M+l]
第三步
4-[[7-(4-甲基哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (65 mg, 0.20 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入 4-甲基哌嗪 (24 mg, 0.24 mmol), 1-羟基苯并三唑 (30 mg， 0.22 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚 胺盐酸盐 (57 mg， 0.30 mmol)和三乙胺 (60 mg， 0.60 mmol), 反应 12小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物，得到标题产物 4-[[7-(4-甲基哌嗪 -1-羰基) -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮 3 (20 mg， 白色固体)， 产率： 24.7%。
MS m/z (ESI): 405.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.03 (s， 1H), 8.44-8.47 (m, 1H)， 7.77-7.78 (m， 3H), 7.12-7.14 (m, 2H)， 4.58 (t, 2H), 4.22 (s, 2H)， 3.80-3.82 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 3.17 (t， 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.36-2.37 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) 实施例 4
Figure imgf000037_0001
第一步
4-[5- [(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-甲酸叔丁酉 I 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (250 mg, 0.78 mmol)搅拌下溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 (170 mg, 0.93 mmol), 1羟基苯并三唑 (120 mg， 0.85 mmol)， 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙 基)碳酰二亚胺盐酸盐 (220 mg， 1.16 mmol)和三乙胺 (240 mg， 2.33 mmol), 反应 12 小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 4-[5-[(4- 氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 4a (300 mg, 白色固体)， 产率： 78.9%。
MS m/z (ESI): 982.4 [2M+1]
第二步
4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-甲酸叔 丁酯 4a (300 mg, 0.60 mmol)搅拌下溶解于 20 mL甲醇中， 加入 5 mL 1 M氯化氢 的甲醇溶液， 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加 2 M氢氧化钠溶液至 反应液 pH为 10， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基] 甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (150 mg， 白色固体)， 产率： 63.0%。
MS m/z (ESI): 391.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.59 (s, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 3H), 7.12-7.14 (m, 2H), 4.58 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.81-3.83 (m, 2H), 3.39-3.41 (m, 2H), 3.17 (t， 2H), 3.01-3.03 (m, 2H), 2.90-2.92 (m, 2H), 1.80 (s, 1H) 实施例 5
4-[[7-[4- (环丙基羰基)哌嗪 -1- 呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000038_0001
第一步
环丙基 (哌嗪 -1-基)甲酮
冰浴下， 将哌嗪 5a (5 g， 58 mmol)搅泮下溶解于 70 mL乙酸， 搅拌 30分钟， 滴加环丙基甲酰氯 (5.9 mL， 63.80 mmol), 反应 8小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 加 入 55 mL甲苯，减压浓缩，重复 3次，得到标题产物环丙基 (哌嗪 -1-基)甲酮 5b (8.20 g， 无色油状物)， 产率： 75.0%。
第二步
4-[[7-[4- (环丙基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (100 mg, 0.30 mmol)搅拌下溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入环丙基 (哌嗪 -1-基)甲酮 5b (72 mg, 0.46 mmol), 1-羟基苯并三唑 (46 mg， 0.34 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨 基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (89 mg， 0.46 mmol)和三乙胺 (94 mg， 0.90 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开 剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4- (环丙基羰基)哌嗪 -1-幾基] -2,3- 二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 5 (75 mg， 白色固体)， 产率： 52.8%。
MS m/z (ESI): 459.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.98 (s, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 3H)， 7.15-7.18 (m， 2H), 4.60 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.63-3.82 (m， 6H), 3.32-3.34 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.01-1.03 (m, 1H)， 0.90-0.93 (m, 2H), 0.78-0.82 (m, 2H) 实施例 6
4-[[7-[4-(l-氨基环戊烷基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪
Figure imgf000039_0001
第一步
1- (叔丁氧基羰基氨基)环戊垸基甲酸
将 1-氨基环戊垸基甲酸 6a (1.30 g， 10 mmol)搅拌下溶解于 10 mL 1 M氢氧化钠 的 1,4-二氧六环溶液中， 加入二碳酸二叔丁酯 (2.20 g， 10 mmol), 反应 5小时。 减压 浓缩， 加入 15 mL水， 用乙酸乙酯洗涤 (25 mLx2)， 滴加 1 M盐酸至水相 pH为 2， 用 乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1- (叔丁氧基羰基氨基)环戊垸基甲酸 6b (2 g, 白色固体)， 产率： 87.0%。
MS m/z (ESI): 228.1 [M-l] 第二步
N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪小羰基]环 戊烷基]氨基甲酸叔丁酯
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪小酮 4 (80 mg, 0.20 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入 1- (叔丁氧基羰基氨 基)环戊垸基甲酸 6b (56 mg， 0.25 mmol), 1-羟基苯并三唑 (30 mg， 0.22 mmol), 1- 乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (59 mg, 0.30 mmol)和三乙胺 (62 mg, 0.60 mmol), 反应 12小时。 加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机 相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪小羰基]环戊烷基]氨基甲酸叔 丁酯 6c (100 mg， 无色油状物)， 产率： 83.3 %。
MS m/z (ESI): 502.3 [M-100+1]
第三步
4-[[7-[4-(l-氨基环戊垸基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪
-1-酮
将 N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基）甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1- 羰基]环戊垸基]氨基甲酸叔丁酯 6c (100 mg, 0.17 mmol)搅拌下溶解于 10 mL甲醇 中， 加入 5 mL 1 M氯化氢的甲醇溶液， 反应 12小时。 减压浓缩， 得到标题产物 4-[[7-[4-(1-氨基环戊垸基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 6 (70 mg， 无色油状物)， 产率： 84.3 %。
MS m/z (ESI): 502.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 12.57 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.17-3.15 (m, 4H)， 2.11-2.10 (m, 6H), 1.98 (s, 1H), 1.58 (s, 5H), 1.44-1.43 (m, 3H) 实施例 7
4-[[7- (硫代吗 -4-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000040_0001
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (100 mg， 0.30 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 依次加入硫代吗啉 (380 mg， 0.37 mmol), 1-羟基苯并三唑 (63 mg， 0.47 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚 胺盐酸盐 (89 mg， 0.47 mmol)和三乙胺 (94 mg， 0.93 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 4-[[7- (硫代吗啉 -4-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮 7 (30 mg， 白色固体)， 产率： 23.1 %。
MS m/z (ESI): 408.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.80-7.98 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.51 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.80-3.82 (m, 2H), 3.41-3.42 (m, 2H), 3.33-3.35 (m， 2H), 3.14 (t, 2H)， 2.61-2.63 (m, 2H) 实施例 8
4-[[7-(4-甲基 -1,4-二氮杂环庚烷 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -基]甲基] -2H-酞嗪小
Figure imgf000041_0001
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (80 mg， 0.25 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 4-甲基 -1，4-二氮杂环庚 烷 (34 mg， 0.30 mmol), 1-羟基苯并三唑 (37 mg， 0.27 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨 基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (71 mg， 0.37 mmol)和三乙胺 (75 mg， 0.75 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开 剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-(4-甲基 -1,4-二氮杂环庚垸 -1-羰 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 8 (20 mg， 白色固体)， 产率： 19.2 %。
MS m/z (ESI): 419.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-¾): δ 12.57 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.80-7.96 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.72-2.74 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 2H), 2.36-2.39 (m, 2H), 2.22-2.24 (m, 1H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.23 (s， 3H) 实施例 9 4-[[7-[4-(2-甲基吡咯垸 -2-羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪
Figure imgf000042_0001
第一步
2-甲基吡咯垸 -1,2-01-叔丁基，02-乙基-二甲酸酯 将 2-甲基吡咯垸 -1,2-01-苄基, 02-乙基-二甲酸酯 9a (2.90 g， 10 tnmol)搅拌下 溶解于 30 mL乙醇中， 加入氢氧化钯 (0.14 g， 1 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (3.30 g， 15 mmol), 氢气置换三次， 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 40 mL二氯甲烷， 过滤， 滤液依次用水 (40 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (40 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 得到粗品标题产物 2-甲基吡咯烷 -1,2-01-叔丁基，02-乙基-二甲酸酯 9b (2.50 g， 黄色油状物)， 产物未经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 158.1 [M-100+1]
第二步
1 -叔丁氧羰基 -2-甲基-吡咯烷 -2-甲酸
将粗品 2-甲基吡咯烷 -1,2-01-叔丁基，02-乙基-二甲酸酯 9b (2.50 g， 10 mmol) 搅拌下溶解于 25 mL乙醇和水 (V/V = 4:1)的混合溶剂中， 加入氢氧化钾 (2.80 g， 5 mmol), 反应 2小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩，得到粗品标题产物 1-叔丁氧羰基 -2-甲基 -B比咯垸 -2-甲酸 9c (2.20 g， 白色固体)， 产物未经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-甲基 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-羰基] 吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
将 4- [[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (85 mg,
0.22 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入粗品 1-叔丁氧羰基 -2-甲基-吡咯垸 -2-甲酸 9c (60 mg， 0.26 mmol), 1-羟基苯并三唑 (44 mg, 0.33 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (63 mg, 0.33 mmol)和三乙胺 (66 mg, 0.65 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mL><2)， 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得 到标题产物 2-甲基 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] 哌嗪 -1-羰基]吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯 9d (100 mg， 无色油状物)， 产率： 76.9%。 MS m/z (ESI): 602.3 [M+l]
第四步
4-[[7-[4-(2-甲基吡咯烷 -2-羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪
-1-酮
将 2-甲基 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-羰基]吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯 9d (100 mg， 0.17 mmol)搅拌下溶解于 7 mL甲醇中， 加入 3 mL l M氯化氢的甲醇溶液， 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴 加 2 M氢氧化钠溶液至反应液 ρΗ为 10，用乙酸乙酯萃取 (30 mLx5)，合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所 得残余物，得到标题产物 4-[[7-[4-(2-甲基吡咯垸 -2-羰基)哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢苯并 呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 9 (20 mg， 白色固体)， 产率： 24.1 %。
MS m/z (ESI): 502.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.58 (s, IH), 8.24-8.26 (m, 1H)， 7.82-7.98 (m, 3H), 7.24 (s, IH), 7.06 (s, IH), 4.53 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.52-3.56 (m， 4H)， 3.14-3.18 (m, 4H), 3.16 (t, 2H), 2.84-2.86 (m, IH), 2.66-2.68 (m， IH), 2.15-2.18 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 2H), 1.27 (s, 3H) 实施例 10
4-[[7-( -1-酮
Figure imgf000043_0001
第一步
4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] -1,4-二氮杂环庚垸 -1- 甲酸叔丁酯 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1 -基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (80 mg， 0.25 mmol)搅拌下溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入 1 ,4-二氮杂环庚垸 -1-甲 酸叔丁酯 (60 mg， 0.30 mmol), 1-羟基苯弁三唑 (50 mg， 0.37 mmol)， 1 -乙基 -(3-二 甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (60 mg， 0.30 mmol)和三乙胺 (75 mg， 0.75 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mL><2)， 合并有机相， 用饱和 氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] -1 ,4-二氮杂环庚垸 -1- 甲酸叔丁酯 10a (90 mg， 白色固体)， 产率： 72.0 %。
MS m/z (ESI): 527.2 [M+23]
第二步
4-[[7-(l，4-二氮杂环庚垸 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] -1,4-二氮杂环 庚垸 -1-甲酸叔丁酯 10a (90 mg， 0.18 mmol)搅拌下溶解于 10 mL甲醇中，加入 3 mL 1 M氯化氢的甲醇溶液， 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加 2 M氢氧 化钠溶液至反应液 pH为 10， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx5)， 合并有机相， 用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-(1 ,4-二氮杂环庚垸 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮 10 (20 mg， 白色固体)， 产率： 27.8 %。
MS m/z (ESI): 405.2 [M+l]
lH NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 12.58 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H)， 7.79-7.96 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (s, 1H)， 4.52 (t， 2H), 4.22 (s, 2H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.62-3.64 (m， 1H), 3.50-3.52 (m, 1H)， 3.15 (t, 2H), 3.04-3.15 (m, 4H)， 1.99-2.01 (m， 1H), 1.81-1.83 (m, 2H) 实施例 11
4-[[7-[4-(l-甲基氨基环戊垸基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-
Figure imgf000044_0001
将 4-[[7-[4-(1-氨基环戊烷基羰基)哌嗪 -1 -羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪小酮 6 (100 mg, 0.20 mmol)搅拌下溶解于 10 mL甲醇中， 加入 37%甲 醛溶液 (6 mg， 0.20 mmol), 回流反应 20分钟， 加入硼氢化钠 (15 mg， 0.40 mmol), 回流反应 2小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得 残余物，得到标题产物 4-[[7-[4-(1-甲基氨基环戊垸基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯 并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪小酮 ll (30 mg， 白色固体)， 产率： 29.1 %。
MS m/z (ESI): 516.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.57 (s, IH), 8.24-8.26 (m, IH), 7.80-7.98 (m, 3H), 7.24 (s, IH), 7.06 (s, IH), 4.53 (t， 2H), 4.23 (s, 2H), 3.53-3.55 (m, 3H), 3.15-3.17 (m, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.10-2.12 (m, 6H), 1.98 (s, IH), 1.56-1.59 (m, 5H), 1.42-1.44 (m, 3H) 实施例 12
4-[[7-(l，l-二氧代 -1, -硫代吗啉 -4-羰基) -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-
Figure imgf000045_0001
将 4-[[7- (硫代吗啉 -4-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 7 (40 mg， 0.10 mmol)搅拌下溶解于 5 mL 甲醇中， 加入 2 mL Oxone试剂 (72 mg， 0.12 mmol)的水溶液， 40°C反应 48小时。 冷却至 0°C， 滴加 2 M氢氧化钠溶液至反应 液 pH为 12， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤 (20 mL)， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展 开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-(1,1-二氧代 -1,4-硫代吗啉 -4-羰 基) -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 12 (15 mg， 白色固体)， 产率： 35.0 %。
MS m/z (ESI): 440.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ 12.58 (s， IH), 8.26-8.24 (d, IH), 7.97-7.95 (d, IH), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.26 (s, 1H)， 7.16 (s， 1H)， 4.56-4.52 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.20-3.11 (m， 6H) 实施例 13
4-[[7-(5-苄基 -l，3，3a,4,6,6a-六氢吡咯并 [3,4-c]吡咯 -2-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基] 甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000046_0001
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (50 mg， 0.16 mmol)搅拌下溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入 5-苄基 -2，3，3a,4,6,6a-六 氢 -1H-吡咯并 [3,4-c]吡咯 (35 mg， 0.17 mmol), 1-羟基苯并三唑 (32 mg， 0.24 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (46 mg， 0.24 mmol)和三乙胺 (32 mg， 0.32 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残 余物，得到标题产物 4-[[7-(5-苄基 -l,3,3a，4,6，6a-六氢吡咯并 [3,4-c]吡咯 -2-羰基) -2,3- 二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 13 (14 mg, 白色固体)， 产率： 17.0%。
MS m/z (ESI): 507.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.33 (m, 1H)， 7.93 (d, 1H)， 7.81-7.78 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 6H)， 7.09 (s, 1H), 4.60-4.55 (t, 3H), 4.29 (s, 2H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.51-2.50 (m, 1H)， 2.36-2.34 (m, 1H) 实施例 14
4-[[7- (吗啉 - -酞嗪 -1-酮
Figure imgf000046_0002
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (60 mg， 0.19 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入吗啉 (19 mg， 0.22 mmol), 1-羟基苯并三唑 (38 mg， 0.28 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸 盐 (54 mg， 0.28 mmol)和三乙胺 (56 mg， 0.56 mmol), 反应 12小时。加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余 物， 得到标题产物 4-[[7- (吗啉 -4-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 14 (60 mg, 白色固体)， 产率： 82.2%。
MS m/z (ESI): 392.1 [M+1] '
1H NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ 12.57 (s， IH), 8.24-8.26 (m, IH), 7.81-7.98(m, 3H), 7.24 (s, IH), 7.05 (s， IH), 4.52 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.56-3.58 (m, 4H)， 3.47-3.49 (m, 2H)， 3.15-3.17 (m, 2H), 3.14 (t, 2H) 实施例 15
4-[[7-(4- 嗪 -1-酮
Figure imgf000047_0001
第一步
4-异丙基哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
将哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 15a (1 g， 5.40 mmol)搅拌下溶解于 15 mL二氯甲垸中， 依次加入丙酮 (0.5 mL， 6.60 mmol)> 乙酸 (0.3 mL， 5.20 mmol)和三乙酰氧基硼氢化 钠 (1.70 g, 8.10 mmol), 反应 12小时。减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-异丙基哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 15b (0.60 g， 浅黄色 液体)， 产率： 48.8 %。
MS m/z (ESI): 229.2 [M+1]
第二步
1-异丙基哌嗪
将 4-异丙基哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 15b (150 mg, 0.66 mmol)搅拌下溶解于 10 mL 甲醇中， 加入 3 mL l M氯化氢的甲醇溶液， 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL 水， 滴加 2 M氢氧化钠溶液至反应液 ρΗ为 10， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx5)， 合并 有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-异丙基哌嗪 15c (60 mg, 无色油状物)， 产率： 71.4%。
MS m/z (ESI): 129.1 [M+1]
第三步
4-[[7-(4-异丙基哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (125 mg， 0.39 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 1-异丙基哌嗪 15c (60 mg， 0.47 mmol), 1-羟基苯并三唑 (79 mg， 0.59 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基) 碳酰二亚胺盐酸盐 (112 mg， 0.59 mmol)和三乙胺 (118 mg， 1.17 mmol), 反应 12小 时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-(4-异丙基哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并 呋喃 -5-基)甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 15 (80 mg， 白色固体)， 产率： 47.3 %。
MS m/z (ESI): 433.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.57 (s， 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.81-7.96 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.51 (t, 2H), 4.22 (s, 2H)， 3.51-3.53 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.12-3.14 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 1H), 2.41-2.43 (m， 2H), 2.25-2.27 (m, 2H), 0.95 (d, 6H) 实施例 16
4-[[7-(4-二甲基氨 基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000048_0001
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (80 mg， 0.25 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入 Ν,Ν-二甲基哌啶 -4-胺 (35 mg， 0.27 mmol), 1-羟基苯并三唑 (50 mg， 0.57 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基) 碳酰二亚胺盐酸盐 (71 mg， 0.37 mmol)和三乙胺 (76 mg， 0.75 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用 薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-(4-二甲基氨基 哌啶 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 16 (80 mg, 白色固体)， 产率： 74.5 %。
MS m/z (ESI): 433.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.33 (s, 1H), 8.46-8.44 (t, 1H)， 7.78-7.73 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 4.85-4.82 (m, 1H), 4.60-4.55 (t， 2H)， 4.22 (s, 2H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.20-3.15 (t, 2H)， 3.01-2.72 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H) 实施例 17 4-[[7-(4-甲磺酰 ] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000049_0001
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (60 mg， 0.16 mmol)搅拌下溶解于 10 mL 二氯甲垸中，加入三乙胺 (23 mg， 0.23 mmol), 0°C 下， 滴加甲磺酰氯 (21 mg， 0.19 mmol), 0°C反应 1小时。 加入 20 mL二氯甲垸， 依次用水 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 4-[[7-(4- 甲磺酰基哌嗪 -1-羰基) -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 17 (15 mg， 白色 固体)， 产率： 20.8%。
MS m/z (ESI): 469.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 12.59 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.82-7.97 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.23 (s， 2H)， 3.65-3.67 (m, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H), 3.16 (t， 2H), 3.13-3.15 (m, 2H)， 3.00-3.02 (m, 2H), 2.89 (s, 3H) 实施例 18
4-[[7-[5- (苄基 (甲基)氨基) -3,3a,4，5,6,6a-六氢 -IH-环戊并 [c]吡咯 -2-羰基] -2,3-二氢苯
Figure imgf000049_0002
第一步
5- (苄基氨基) -3,3a,4，5，6，6a-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-甲酸叔丁酯
将 5-氧代 -l，3,3a,4，6,6a-六氢环戊并 [c]吡咯 -2-甲酸叔丁酯 18a (0.20 g， 0.89 mmol)搅拌下溶解于 15 mL乙腈中， 加入苄胺 (0.1 mL, 0.89 mmol), 搅拌 20分钟， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.24 g， 1.16 mmol),反应 12小时。减压浓缩，加入 20 mL 二氯甲垸， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干嬝， 过滤， 滤液减压 浓缩，得到粗品标题产物 5- (苄基氨基) -3，3a，4,5,6，6a-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-甲酸 叔丁酯 18b (0.28 g， 土黄色油状物)， 产物未经纯化直接进行下一步反应。
第二步
5- (苄基 (甲基)氨基) -3,3a,4,5,6,6a-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-甲酸叔丁酯 将粗品 5- (苄基氨基) -3，3a，4,5，6，6a-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-甲酸叔丁酯 18b (280 mg, 0.89 mmol)搅拌下溶解于 8 mL甲醇中， 加入 37%甲醛溶液 (0.3 mL， 2.67 mmol), 搅拌 30分钟， 冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠 (750 mg， 3.56 mmol), 反 应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲烷， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 5- (苄基 (甲基)氨基) -3，3a，4,5，6，6a-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-甲酸叔丁酯 18c (250 mg， 土黄色油状物)， 产率： 85.0%。
MS m/z (ESI): 331.2 [M+1]
第三步
N-苄基 -N-甲基 -l，2，3，3a,4，5,6,6a-八氢环戊并 [c]吡咯 -5-胺 将 5- (苄基 (甲基)氨基) -3，3a，4,5,6,6a-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-甲酸叔丁酯 18c (250 mg, 0.76 mmol)搅拌下溶解于 10 mL甲醇中， 加入 3 mL 1 M氯化氢的甲醇溶 液， 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加 2 M氢氧化钠溶液至反应液 pH为 10, 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx5), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 N-苄基 -N-甲基 -l，2,3，3a，4,5,6,6a-八氢环戊并 [c]吡咯 -5-胺 18d (130 mg， 灰白色固体)， 产率： 74.7%。
MS m/z (ESI): 231.1 [M+1]
第四步
4-[[7-[5- (苄基 (甲基)氨基) -3，3a,4，5，6,6a-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羰基] -2,3-二氢苯 并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (152 mg, 0.47 mmol)搅拌下溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入 Ν-苄基 -Ν-甲基 -l,2，3,3a，4，5,6，6a-八氢环戊并 [c]吡咯 -5-胺 18d (130 mg， 0.57 mmol), 1-羟基苯并三 唑 (95 mg， 0.71 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (135 mg， 0.71 mmol)和三乙胺 (142 mg， 1.42 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯 萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 4-[[7-[5- (苄基 (甲基)氨基) -3,3a，4,5,6,6a-六氢 -1H-环戊并 [c]吡咯 -2-羰基] -2,3- 二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪小酮 18 (150 mg， 白色固体)， 产率： 59.5 %。 翁: ϊΜ^ζ-[¾ώ[ -ς,¥ϋ^*¾:-ε'ε-[¾1Η-¾ι¾ι(¾7-¾ώ-ι-¾¾ΗΗ^ ]]^
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第一步
哌啶 -4-甲酸乙酯
将哌啶 -4-甲酸 20a (10 g， 80 mmol)搅拌下溶解于 100 mL乙醇中，冰浴下滴加 二氯亚砜 (11 g， 96 mmol), 回流反应 3小时。 减压浓缩， 得到标题产物哌啶 -4-甲 酸乙酯 20b (13 g， 白色固体)， 产率： 83.0%。
第二步
哌啶 -1,4-01-苄基， 04-乙基-二甲酸酯
将哌啶 -4-甲酸乙酯 20b (13 g， 80 mmol)搅拌下溶解于 100 mL氯仿中，滴加三 乙胺 (24 g， 240 mmol), 搅拌 10分钟， 冰浴下滴加氯甲酸苄酯 (16 g， 96 mmol), 室温反应 12小时。 依次用 1 M盐酸 (100 mL)、 饱和碳酸氢钠溶液 (100 mL)、 水洗 涤 (100 mL),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物哌啶 -1，4-01- 苄基, 04-乙基-二甲酸酯 20c (24 g， 土黄色液体)， 产物未经纯化直接进行下一步反 应。
MS m/z (ESI): 292.2 [M+l]
第三步
4-G-羟基 -1-甲基-乙基)哌啶 -1-甲酸苄酯
将粗品哌啶 -1,4-01-苄基， 04-乙基-二甲酸酯 20c (500 mg， 1.70 mmol)搅拌下溶 解于 10 mL四氢呋喃中， 保持 -78Ό滴加 1.3 mL 3 M甲基溴化镁的乙醚溶液， 室温 反应 1小时。 加入 20 mL饱和氯化铵溶液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机 相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 B纯 化所得残余物，得到标题产物 4-(1-羟基 -1-甲基-乙基)哌啶 -1-甲酸苄酯 20d (380 mg, 无色油状物)， 产率： 81.0%。
第四步
2-(4-哌啶基) -异丙醇
将 4-(1-羟基 -1-甲基-乙基)哌啶 -1-甲酸苄酯 20d (180 mg, 0.65 mmol)搅拌下溶 解于 15 mL甲醇中， 加入 20 mg 10%钯 /碳， 氢气置换三次， 反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 2-(4-哌啶基) -异丙醇 20e (80 mg， 无色油状物)， 产 率： 86.0%。 第五步
4-[[7-[4-(l-羟基 -1-甲基-乙基)哌啶 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 小酮 、 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (80 mg， 0.25 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入 2-(4-哌啶基) -异丙醇 20e (43 mg， 0.30 mmol), 1-羟基苯并三唑 (50 mg， 0.38 mmol)， 1-乙基 -(3-二甲基氨基 丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (72 mg， 0.38 mmol)和三乙胺 (76 mg， 0.75 mmol), 反应 12 小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-(1-轻基 -1-甲基-乙基)哌啶 -1-羰 基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 20 (60 mg， 白色固体)， 产率： 58.0 %。
MS m/z (ESI): 448.2 [M+l]
1H匪 R (400 MHz, DMSO-i¾): δ 12.59 (s, 1H), 8.25 (d， 1H), 7.96 (d, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.52-4.48 (t, 3H)， 4.22 (s, 1H)， 4.14-4.12 (t, 3H)， 3.48-3.38 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 4H)， 2.87-2.81 (m, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.53 (d， 1H), 1.41-1.35 (t, 1H), 1.10-1.01 (m, 6H) 实施例 21
4-[[7-[3- (三氟甲基) -6,8-二氢 -5H-咪唑并 [l，5-a]吡嗪 -7-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]
Figure imgf000053_0001
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (320 mg， 1 mmol)搅拌下溶解于 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入 3- (三氟甲基) -5,6,7,8- 四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪盐酸盐（190 mg， 1.20 mmol , 采用公知的方法"专利 WO2009082881"制备而得)， 1-羟基苯并三唑 (200 mg， 1.50 mmol), 1-乙基 -(3-二甲 基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (290 mg， 1.50 mmol)和三乙胺 (300 mg, 3 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残 余物， 得到标题产物 4-[[7-[3- (三氟甲基) -6,8-二氢 -5H-咪唑并 [l，5-a]吡嗪 -7-羰 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 21 (180 mg， 白色固体)，产率： 36.0
%。
MS m/z (ESI): 496.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): 5 12.58 (s, IH), 8.24-8.26 (m, 1H)， 7.82-7.98 (m, 3H), 7.29 (s, IH), 7.22 (s, IH), 7.01 (s, 1H)， 4.82-4.84 (m, IH), 4.49-4.54 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.92-4.10 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, IH), 3.14-3.17 (m, 2H), 2.91 (s, IH), 2.79 (s, IH) 实施例 22
4-[[7-[4-(l-氨基环丙基羰基)哌嗪小羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-
Figure imgf000054_0001
第一步
1- (叔丁氧基羰基氨基)环丙基甲酸
将 1-氨基环丙基甲酸 22a (200 mg， 1.98 mmol)搅拌下溶解于 5 mL 0.5 M氢氧化 钠溶液中， 加入 5 mL 1，4-二氧六环和二碳酸二叔丁酯 (648 mg， 2.97 mmol), 反应 15小时。 用乙醚萃取 (10 mLx2)， 滴加 1 M盐酸至水相 pH为 4， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1- (叔丁氧基羰基氨基)环丙基甲酸 22b (318 mg， 白色 固体)， 产率： 79.9%。
MS m/z (ESI): 146.1 [M-56+1]
第二步
N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪小羰基]环 丙基]氨基甲酸叔丁酯
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (390 mg，
1 mmol)搅拌下溶解于 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入 1- (叔丁氧基羰基氨 基)环丙基甲酸 22b (200 mg， 1 mmol), 1-羟基苯并三唑 (203 mg， 1.50 mmol), 1- 乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (288 mg， 1.50 mmol)和三乙胺 (303 mg, 3 mmol), 反应 15小时。加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL><3)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)、饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干 燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3- 二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯 22c (480 mg， 浅黄色固 体)， 产率： 84.2%。 、
MS m/z (ESI): 474.2 [M-100+1]
第三步
4-[[7-[4-(l-氨基环丙基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1- 酮
将 N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1- 羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯 22c (480 mg， 0.84 mmol)搅拌下溶解于 20 mL 2 M氯 化氢的甲醇溶液中， 反应 10小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加氨水至反应液 pH为 8，用乙酸乙酯萃取 (30 mLx5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所 得残余物，得到标题产物 4-[[7-[4-(1-氨基环丙基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋 喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 22 (220 mg， 白色固体)， 产率： 51.2 %。
MS m/z (ESI): 474.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.09 (s, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H)， 7.76-7.79 (m, 3H)， 7.16-7.17 (m， 2H), 4.59 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.79-3.81 (m， 4H), 3.66-3.68 (m, 2H), 3.36-3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.04-1.07 (m, 2H), 0.82-0.85 (m， 2H) 实施例 23
4-[[7-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪小羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪
Figure imgf000055_0001
第一步
4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 将哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 15a (2 g， 10 mmol)搅拌下溶解于 30 mL二氯甲烷中， 加 入 4-甲氧基苯甲醛 (1.5 mL， 12 mmol), 搅拌 10分钟。 冰浴下， 加入三乙酰氧基硼 氢化钠 (3.17 g， 15 mmol)和 0.5 mL乙酸， 室温反应 12小时。 用饱和碳酸氢钠溶液洗 涤 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 23a (0.40 g， 黄色油状物)， 产率： 13.1 %。
MS m/z (ESI): 307.2 [M+l]
第二步
l-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐
将 4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 23a (400 mg， 1.30 mmol)搅拌下 溶解于 15 mL 2M氯化氢的 1,4-二氧六环溶液中，反应 48小时。减压浓缩，真空干燥， 得到标题产物 1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪盐酸盐 23b (120 mg， 白色固体)， 产率： 44.9%。
MS m/z (ESI): 207.2 [M+l]
第三步
4-[[7-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 小酮
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (104 mg， 0.325 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 1-[(4-甲氧基苯基)甲基] 哌嗪盐酸盐 23b (80 mg， 0.39 mmol), 1-羟基苯并三唑 (66.15 mg， 0.47 mmol), 1- 乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (93.61 mg， 0.49 mmol)和三乙胺 (0.1 mL， 0.98 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 4-[[7-[4-[(4-甲氧基苯 基)甲基]哌嗪小羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 23 (40 mg， 白色 固体)， 产率： 24.0%。
MS m/z (ESI): 511.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.24 (s, 1H), 8.50-8.48 (d, 1H), 7.80-7.77 (m, 3H)， 7.30-7.26 (d, 2H), 7.15 (d， 2H), 6.91-6.89 (d, 2H), 4.62-4.58 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.84-3.82 (m， 2H), 3.53 (s, 3H)， 3.39 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.56 (s, 2H) 实施例 24
'-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] -3- (三氟甲基) -6，8-二氢
-5H-咪唑并 [l，5-a]哌嗪 -1-甲酸甲酯
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Figure imgf000057_0001
第一步
3- (三氟甲基) -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸甲酯 07-叔丁基 01-甲基 3- (三氟甲基) -6,8-二氢 -5H-咪唑并 [l，5-a]吡嗪 -1,7-二甲酸酯 24a (600 mg, 1.72 mmol, 采用公知的方法"专利 WO2009082881"制备而得)溶解于 20 mL 2 M氯化氢的 1,4-二氧六环溶液中， 反应 5小时。 减压浓缩， 加入 50 mL二氯 甲垸， 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 pH为 8， 分出有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 3- (三氟甲基) -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸 甲酯 24b (430 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
7-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] -3- (三氟甲基) -6,8-二氢
-5H-咪唑并 [1,5-a]哌嗪 -1-甲酸甲酯
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基）甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (155 mg, 0.5 mmol)搅拌下溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入粗品 3- (三氟甲 基) -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-甲酸甲酯 24b (100 mg， 0.42 mmol), 1-羟基苯 并三唑 (81 mg, 0.6 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (114.60 mg, 0.60 mmol)和三乙胺 (101 mg， 0.80 mmol), 反应 12小时。 加入 lO mL水， 用乙 酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[5-[(4-氧代 -3H- 酞嗪 -1-基）甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] -3- (三氟甲基) -6,8-二氢 -5H-咪唑 [l，5-a] 哌嗪 -1-甲酸甲酯 24 (170 mg， 浅黄色固体)， 产率： 76.6%。
MS m/z (ESI): 554.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.46 (s, 1H)， 8.46 (d, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 5.03 (m, 2H)， 4.60 (m, 2H), 4.25 (m, 5H), 3.91 (m, 4H), 3.22 (m, 2H) 实施例 25
4-[[7-[4-[(2i?)-2-甲基吡咯烷 -2-羰基]哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
第一步
(3S,7a ?)-3- (三氯甲基) -5,6,7,7a-四氢 -3H-吡咯并 [1 ,2-c]噁唑 -1-酮 将 (2i?)-吡咯垸 -2-甲酸 25a (20 g, 174 mmol)搅拌下溶解于 200 mL氯仿中， 加入 水合 2,2，2-三氯乙醛 25b (44 g， 260 mmol), 分水条件下， 回流反应 5小时。 用水洗 涤 (100 mLx3)，无水硫酸钠千燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙醇重结晶所得残余物， 得到标题产物 (3S,7ai -3- (三氯甲基) -5，6，7,7a-四氢 -3H-吡咯并 [1 ,2-c]噁唑 -1-酮 25c (29 g, 白色固体)， 产率： 67.0 %。
MS m/z (ESI): 246.0 [M+l]
第二步
(3 & 7a ?)-7a-甲基 -3- (三氯甲基) -3，5，6,7-四氢吡咯并 [1,2-c]噁唑 -1-酮 将 (3S，7a ?)-3 - (三氯甲基) -5,6,7,7a-四氢 -3H-吡咯并 [1，2-c]噁唑- 1 -酮 25c (25 g， 100 mmol)搅拌下溶解于 500 mL四氢呋喃中， 在 -78 Ό下滴加 80 mL 2 M二异丙基氨 基锂的四氢呋喃 /正己垸溶液，反应 45分钟，加入碘甲垸 (25 mL, 493 mmol),在 -50°C 下反应 2小时。 加入 150 mL水， 用氯仿萃取 (200 mL><2)， 合并有机相， 用饱和氯化 钠溶液洗涤 (200 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (3S，7a ?)-7a-甲基 -3- (三氯甲
基) -3,5,6,7-四氢吡咯并 [1 ,2-c]噁唑 -1-酮 25d (20 g， 浅黄色油状物)， 产率： 75.0 %。 MS m/z (ESI): 258.0 [M+l]
第三步
(2R)-2-甲基吡咯垸 -2-甲酸甲酯盐酸盐
将 (3S，7ai?)-7a-甲基 -3- (三氯甲基) -3,5,6,7-四氢吡咯并 [l，2-c]噁唑 -1-酮 25d (15 g， 58 mmol)搅拌下溶解于 300 mL甲醇中， 加入二氯亚砜 (14 mL, 174 mmol), 回 流反应 2.5小时。 减压浓缩， 用乙酸乙酯重结晶所得残余物， 得到标题产物 (2i?)-2- 甲基吡咯垸 -2-甲酸甲酯盐酸盐 25e (8 g， 白色固体)， 产率： 70.0%。
MS m/z (ESI): 144.2 [M+l]
第四步
01 -苄基 -02-甲基 -(2i?)-2-甲基吡咯垸 -1 ,2-二甲酸酯 将 (2i?)-2-甲基吡咯烷 -2-甲酸甲酯盐酸盐 25e (l g， 5.60 mmol)搅拌下溶解于 10 mL 1,4-二氧六环中， 加入 5 mL饱和碳酸氢钠溶液， 冰浴下滴加氯甲酸苄酯 (1.05 g， 6.22 mmol),室温反应 6小时。加入 20 mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL), 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物 01-苄基 -02-甲基 -(2/0-2- 甲基吡咯垸 -1,2-二甲酸酯 25f (2 g， 无色油状物)， 产物未经纯化直接进行下一步反 应。
MS m/z (ESI): 278.1 [M+l]
第五步
(2i?)-l-苄氧羰基 -2-甲基-吡咯垸 -2-甲酸
将粗品 01-苄基 -02-甲基 -(2/?)-2-甲基吡咯垸 -1,2-二甲酸酯 25f (2 g， 5.60 mmol) 搅拌下溶解于 10 mL四氢呋喃中。 将氢氧化锂 (0.50 g， 11.20 mmol)溶解于 10 mL水 中， 加入到上述反应液中。 加入 6 mL甲醇， 反应 8小时。 减压浓缩， 加入 15 mL水 和 lO mL二氯甲烷， 分液， 收集水相。 滴加 l mL浓盐酸至水相 pH为 3， 用乙酸乙酯 萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 (2i?)-l-苄氧羰基 -2-甲基-吡咯垸 -2-甲酸 25g (1.50 g, 浅黄色固体)。
MS m/z (ESI): 264.1 [M+l]
第六步
(2i?)-2-甲基 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1- 羰基]吡咯垸 -1-甲酸苄酯
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (302 mg， 0.78 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 (2 )-1-苄氧羰基 -2- 甲基-吡咯垸 -2-甲酸 25g (170 mg， 0.65 mmol), 1-羟基苯并三唑 (132 mg, 0.98 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (186 mg, 0.98 mmol)和三乙胺 (197 mg, 1.95 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2i?)-2-甲基
-2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-羰基]吡咯垸 -1-甲酸苄酯 25h (270 mg， 浅黄色固体)， 产率： 66.0%。
MS m/z (ESI): 636.1 [M+l]
第七步
4-[[7-[4-[(2i?)-2-甲基吡咯垸 -2-羰基]哌嗪小羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮
将 (2i?)-2-甲基 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] 哌嗪 -1-羰基]吡咯垸 -1-甲酸苄酯 25h (270 mg， 0.43 mmol)搅拌下溶解于 15 mL乙醇 中， 加入氢氧化钯 (6 mg， 0.043 mmol), 氢气置换三次， 反应 4小时。 过滤， 滤液 减压浓缩，得到标题产物 4-[[7-[4-[(2i?)-2-甲基吡咯垸 -2-羰基]哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢 苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 25 (140 mg， 白色固体)， 产率： 66.0%。
MS lz (ESI): 502.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- )： δ 12.45 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85-7.83 (t, 1H)， 7.82-7.80 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)， 4.52-4.50 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.65-3.45 (m, 7H), 3.21-3.18 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.51 (s, 3H) 实施例 26
4-[[7-[4- ( 酞嗪 -1 -酮
Figure imgf000060_0001
第一步
4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
将哌嗪小甲酸叔丁酯 15a (300 mg， 1.60 mmol)搅拌下溶解于 10 mL甲醇中， 加 入环丙垸甲醛 (113 mg， 1.60 mmol), 搅拌 30分钟。 冰浴下， 加入硼氢化钠 (122 mg， 3.20 mmol), 室温反应 12小时。 加入 20 mL饱和氯化铵溶液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 26a (310 mg, 无色油状物)， 产率： 81.0%。
MS m/z (ESI): 241.2 [M+l]
第二步
1- (环丙基甲基)哌嗪盐酸盐
将 4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 26a (310 mg， 1.29 mmol)搅拌下溶解于 10 mL 2M氯化氢的 1，4-二氧六环溶液中， 反应 12小时。 减压浓缩， 得到标题产物 1- (环 丙基甲基)哌嗪盐酸盐 26b (210 mg， 白色固体)， 产率： 93.0%。
MS m/z (ESI): 141.1 [M+l]
第三步
4-[[7-[4- (环丙基甲基)哌嗪小羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪小酮 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (182 mg, 0.57 mmol)搅拌下溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 1- (环丙基甲基)哌嗪盐 酸盐 26b (100 mg， 0.57 mmol), 1-羟基苯并三唑 (116 mg， 0.86 mmol), 1-乙基 -(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (165 mg, 0.86 mmol)和三乙胺 (173 mg， 1.71 mmol), 反应 15小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL><3)， 合并有机相， 用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2),无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 4-[[7-[4- (环丙基甲基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1- 酮 26 (152 mg， 白色固体)， 产率： 60.6%。
MS m/z (ESI): 445.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.51 (s, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 3H)， 7.12-7.14 (m, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 3.44-3.47 (m， 2H), 3.16 (t, 2H), 2.95-2.97 (m, 1H), 2.88-2.90 (m, 1H), 2.35-2.37 (m, 2H), 1.21 (t, 2H), 0.90-0.92 (m, 1H)， 0.55-0.57 (m, 2H), 0.14-0.16 (m, 2H) 实施例 27
4-[[7-[4- 嗪 -1-酮
Figure imgf000061_0001
第一步
4-(1-羟基环丙基)哌啶 -1-甲酸苄酯
将哌啶 -1,4-01-苄基， 04-乙基-二甲酸酯 20c (500 mg, 1.70 mmol)搅拌下溶解于 10 mL四氢呋喃中， 0°C下， 滴加 1.3 mL 3 M乙基溴化镁的乙醚溶液， 加入四异丙基 钛酸酯 (6 mL， 0.02 mmol), 室温反应 12小时。 加入 20 mL饱和氯化铵溶液， 用乙酸 乙酯萃取 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展 开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-(1-羟基环丙基)哌啶 -1-甲酸苄酯 27a (380 mg, 无色油状物)， 产率： 81.0%。
MS m/z (ESI): 276.2 [M+l]
第二步
1-(4-哌啶)环丙醇
将 4-(l-羟基环丙基)哌啶 -1-甲酸苄酯 27a (100 mg, 0.36 mmol)搅拌下溶解于 15 mL甲醇中， 加入 10 mg l0%钯 /碳， 氢气置换三次， 反应 12小时。 过滤， 滤液减压 浓缩， 得到标题产物 1-(4-哌啶)环丙醇 27b (48 mg, 无色油状物)， 产率： 94.0%。 MS m/z (ESI): 142.1 [M+l]
第三步 '
4-[[7-[4-(l-羟基环丙垸)哌啶 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (97 mg， 0.30 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 1-(4-哌啶)环丙醇 27b (70 mg， 0.36 mmol), 1-羟基苯并三唑 (60 mg， 0.45 mmol)， 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基) 碳酰二亚胺盐酸盐 (86 mg， 0.45 mmol)和三乙胺 (91 mg, 0.90 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水，用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-(1-羟基环丙垸)哌啶 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 27 (80 mg， 白色固体)， 产率： 60.0%。
MS m/z (ESI): 446.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-i¾): δ 12.57 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d， 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.95-4.48 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 3H), 2.91-2.86 (m， 1H)， 2.57-2.54 (m, 1H), 1.64-0.85 (m, 5H), 0.50-0.48 (m, 2H), 0.34-0.33 (m， 2H) 实施例 28
4-[[7-[4-(l-二甲基氨基环戊垸基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2，3- ：氢苯并呋喃 -5-基]甲
Figure imgf000062_0001
将 4-[[7-[4-(1-氨基环戊垸基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮 6 (70 mg, 0.14 mmol)搅拌下溶解于 15 mL甲醇中， 加入 37%甲 醛溶液 (10 mg， 0.24 mmol), 回流反应 20分钟， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (44 mg， 0.20 mmol), 回流反应 2小时。 加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并 有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-(1-二甲基氨基环戊垸基羰基)哌嗪 -1-羰 基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 28 (20 mg， 白色固体)， 产率： 27.0
%。
MS m/z (ESI): 530.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.10 (s, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 3H), 7.14-7.16 (m, 2H), 4.58 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.62-3.74 (m, 4H), 3.31-3.33 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)， 1.76-1.79 (m, 4H), 1.55-1.59 (m, 4H) 实施例 29
4-[[7-(4- 酞嗪 -1-酮
Figure imgf000063_0001
15a
第一步
4-环丙基磺酰基哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
将哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 15a (350 mg， 1.88 mmol)搅拌下溶解于 10 mL 二氯甲烷 中，滴加三乙胺 (0.4 mL, 2.82 mmol),冰浴下滴加环丙基磺酰氯 (320 mg, 2.26 mmol), 冰浴下反应 1小时。 加入 15 mL二氯甲垸， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)、 饱 和氯化钠溶液（15 mL)、 水洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 4-环丙基磺酰基哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 29a (480 mg, 无色油状物)， 产物未经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 191.1 [M-100+1]
第二步
1-环丙基磺酰基哌嗪盐酸盐
将粗品 4-环丙基磺酰基哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 29a (480 mg, 1.66 mmol)搅拌下溶 解于 10 mL甲醇中， 加入 3 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液， 反应 12小时。 减压浓缩， 得到标题产物 1-环丙基磺酰基哌嗪盐酸盐 29b (300 mg， 白色固体)，产率： 96.8%。 MS m/z (ESI): 191.2 [M+l]
第三步
4-[[7-(4-环丙基磺酰基呃嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪小酮 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (200 mg, 0.62 mmol)搅拌下溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入 1-环丙基磺酰基哌嗪盐 酸盐 29b (142 mg， 0.75 mmol), 1-羟基苯并三唑 (126 mg， 0.93 mmol), 1-乙基 -(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (178 mg， 0.93 mmol)和三乙脍 (188 mg, 1.86 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-(4-环丙基磺酰 基哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 29 (160 mg,白色固体)， 产率： 52.3 %。
MS m/z (ESI): 495.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 12.57 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.82-7.98 (m， 3H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.54 (t， 2H), 4.23 (s, 2H), 3.64-3.66 (m, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H)， 3.21-3.23 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.11-3.13 (m, 2H), 2.58-2.62 (m， 1H), 0.92-1.00 (m, 4H) 实施例 30
4-[[7-[4-(2-氨基 -2-甲基-丙酰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞
Figure imgf000064_0001
第一步
2- (叔丁氧基羰基氨基 )-2-甲基 -丙酸
将 2-氨基 -2-甲基丙酸 30a (2 g， 20 mmol)搅拌下溶解于 25 mL 1,4-二氧六环中， 加入 25 mL 2 M氢氧化钠溶液和二碳酸二叔丁酯 (5.20 g， 24 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加浓盐酸至水相 pH为 2, 用乙酸乙酯萃取 (30 mL><3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 得到标题产物 2- (叔丁氧基羰基氨基 )-2-甲基 -丙酸 30b (3.90 g， 白色固体)， 产率： 99.0%。
MS m/z (ESI): 202.1 [M-l]
第二步
N-[l,l-二甲基 -2-氧代 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰 基]呃嗪 -1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (190 mg, 0.44 mmol)搅拌下溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 2- (叔丁氧基羰基 氨基) -2-甲基 -丙酸 30b (108 mg， 0.53 mmol), 1-羟基苯并三唑 (90 mg， 0.67 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (128 mg, 0.67 mmol)和三乙胺 (135 mg, 1.33 mmol), 反应 12小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mL <5)， 合 并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[l,l-二 甲基 -2-氧代 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯 30c (120 mg， 黄色油状物)， 产率： 46.9%。
MS m/z (ESI): 576.2 [M+l]
第三步
4-[[7-[4-(2-氨基 -2-甲基-丙酰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞 嗪 -1-酮
将 Ν-[1,1-二甲基 -2-氧代 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋 喃 -7-羰基]哌嗪 -1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯 30c (100 mg, 0.17 mmol)搅拌下溶解于 10 mL甲醇中， 加入 3 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液， 反应 12小时。减压浓缩， 加入 10 mL甲醇， 滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液 ρΗ为 7， 减压浓缩， 用薄层色谱法 以展开剂体系 Α纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-(2-氨基 -2-甲基-丙酰基) 哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 30 (25 mg, 白色固体)， 产率： 30.1 %。
MS m/z (ESI): 476.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 12.59 (s， 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.80-7.98 (m, 3H)， 7.26 (s, 1H), 7.05 (s, 1H)， 4.53 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.67-3.69 (m, 2H), 3.57-3.59 (m, 4H), 3.15-3.18 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 1.46 (s, 6H) 实施例 31
4-[[7-[4-(l-氨基环丁基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1- 酮
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
第一步
1- (叔丁氧基羰基氨基)环丁基甲酸
将 1-氨基环丁基甲酸 31a (500 mg， 4.34 mmol)搅拌下溶解于 10 mL 0.5 M氢氧 化钠溶液中， 加入 10 mL 1,4-二氧六环和二碳酸二叔丁酯 (1.42 g， 6.51 mmol), 反 应 15小时。用乙醚萃取 (20 mLx2)，滴加 1 M盐酸至水相 pH为 4，用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1- (叔丁氧基羰基氨基)环丁基甲酸 31b (750 mg， 白色 固体)， 产率： 80.6%。
第二步
N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-羰基]环 丁基]氨基甲酸叔丁酯
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (397 mg, 0.93 mmol)搅拌下溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 1- (叔丁氧基羰基 氨基)环丁基甲酸 31b (200 mg， 0.93 mmol), 1-羟基苯并三唑 (189 mg， 1.40 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (268 mg, 1.40 mmol)和三乙胺 (0.4 mL, 2.80 mmol), 反应 12小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合 并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪小羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯 31c (430 mg, 浅黄色固体)， 产率： 79.6%。
MS m/z (ESI): 488.2 [M- 100+1]
第三步
4-[[7-[4-(l-氨基环丁基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1- 酮
将 N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1- 羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯 31c (430 mg, 0.73 mmol)搅拌下溶解于 10 mL 2 M氯 化氢的甲醇溶液中， 反应 10小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加氨水至反应液 ρΗ为 8，用乙酸乙酯萃取 (30 mLx5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物，得到标题产物 4-[[7-[4-(1-氨基环丁基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 31 (310 mg， 白色固体)， 产率： 86.8 %。 'sui ΐ7ΐζ) ρ豳-ι-翁: ?|-//ζ-[ ώ[ -ς-» £ΐ#*¾:-ε'ζ- (耷 -¾¾ ]]
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89ZT00/ll0ZN3/X3d 雕 Ϊ0Ζ OAV 咯烷 -2-甲酸 32b (86 mg， 0.60 mmol), 1-羟基苯并三唑 (101 mg， 0.75 mmol), 1-乙 基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (143 mg， 0.75 mmol)和三乙胺 (151 mg， 1.50 mmol), 反应 12小时。 加入 25 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mL <3)， 合并有机 相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展幵剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-[(2i?)-l，2-二甲基吡咯垸 -2-羰基]哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并 呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 32 (210 mg， 浅黄色固体)， 产率： 81.6%。
MS m/z (ESI): 516.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.45 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83-7.81 (t; 1H)， 7.80-7.78 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.65-4.63 (t, 2H), 3.78-3.75 (m, 8H), 3.42-3.18 (m, 4H)， 2.78-2.60 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)， 1.64-1.54 (m, 2H)， 1.51 (s, 3H) 实施例 33
4-[[7-[4-[3-氟 -5- (三氟甲基) -2-吡啶]哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-
Figure imgf000068_0001
第一步
1-[3-氟 -5- (三氟甲基) -2-吡啶]哌嗪
将哌嗪 (3.50 g， 41 mmol)搅拌下溶解于 30 mL四氢呋喃中， 冰浴下加入 2,3-二 氟 -5- (三氟甲基)吡啶 33a (2.50 g， 13.7 mmol), 反应 3小时。 加入 100 mL水， 用乙酸 乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLx2)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1-[3-氟 -5- (三氟甲基) -2-吡啶]哌嗪 33b (3.30 g, 白色固体)， 产率： 97.0%。
第二步
4-[[7-[4-[3-氟 -5- (三氟甲基) -2-吡啶]哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (150 mg, 0.47 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 1 -[3-氟 -5- (三氟甲基) -2- 吡啶]哌嗪 33b (139 mg， 0.56 mmol), 1-羟基苯并三唑 (95 mg， 0.70 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸 i^(134 mg， 0.70 mmol)和三乙胺 (142 mg， 1.40 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mL><2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层 色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-[3-氟 -5- (三氟甲 基) -2-吡啶]哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 33 (210 mg, 白色固体)， 产率： 80.8 %。
MS m/z (ESI): 554.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 12.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, 1H)， 7.98-7.95 (m, 2H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.56-4.52 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.70-3.55 (m, 6H)， 3.18-3.14 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H) 实施例 34
4-[[7-[4-(2-二甲氨基 -2-甲基-丙酰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲
Figure imgf000069_0001
第一步
2-二甲氨基 -2-甲基 -丙酸
将 2-氨基 -2-甲基丙酸 30a (1 g， 9.70 mmol)搅拌下溶解于 25 mL 37%甲醛溶液 中， 加入 lO mL甲醇， 加入 100 mg 10%的钯 /碳， 氢气置换三次， 反应 12小时。 过 滤， 滤液减压浓缩， 所得残留物用异丙醇重结晶， 得到标题产物 2-二甲氨基 -2-甲 基 -丙酸 34a (480 mg， 白色固体)， 产率： 36.9%。
MS m/z (ESI): 130.1 [M-l]
第二步
4-[[7-[4-(2-二甲氨基 -2-甲基-丙酰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基 J-2H-酞嗪 -1-酮
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (117 mg, 0.30 mmol)搅拌下溶解于 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入 2-二甲氨基 -2-甲 基 -丙酸 34a (39 mg, 0.30 mmol), 1-羟基苯并三唑 (61 mg， 0.45 mmol), 1-乙基 -(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (86 mg, 0.45 mmol)和三乙胺 (91 mg， 0.90 mmol), 反应 12小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx5)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-(2-二甲氨基 -2-甲基-丙酰基)哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 34 (65 mg, 白色固体；)， 产率： 43.3 %。
MS m/z (ESI): 504.6 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.98 (s， 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 2H), 4.61-4.57 (t, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.33 (s, 2H) , 3.20-3.16 (t, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.26 (s, 6H) 实施例 35
4-[[7-[4-[2- (环丙基甲基氨基) -2-甲基-丙酰基]哌嗪小羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]
Figure imgf000070_0001
将 4-[[7-[4-(2-氨基 -2-甲基-丙酰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮 30 C70 mg， 0.15 mmol)搅拌下溶解于 10 mL甲醇中， 加入环丙烷甲 酸 (12 mg， 0.18 mmol), 回流反应 20分钟， 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (64 mg， 0.30 mmol), 回流反应 4小时。 加入 15 mL饱和氯化铵溶液， 用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-[2- (环丙基甲基氨基) -2-甲基 -丙酰 基]哌嗪 -1-羰基] - 2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 35 (40 mg,白色固体)， 产率： 51.3 %。
MS m/z (ESI): 530.6 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 12.57 (s， 1H)， 8.24-8.26 (m, 1H), 7.80-7.98 (m, 3H)， 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H),3.15-3.17 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.22 (s， 6H)， 0.79-0.82 (m, 2H), 0.36-0.38 (m, 2H), 0.07-0.08 (m， 2H) 实施例 36
'4-[[7-[4-(2-吡啶基甲基)哌嗪 -1- 喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000071_0001
第一步
4-(2-吡啶基甲基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酉 I
将吡啶 -2-甲醛 36a (2.87 g， 26.90 mmol)搅拌下溶解于 100 mL 1,2-二氯乙垸中， 加入哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 (5 g， 26.90 mmol),加入三乙酰氧基硼氢化钠 (11.40 g, 53.80 mmol), 反应 12小时。 加入 15 mL饱和碳酸钠溶液， 分液， 有机相依次用水 (20 mLx2)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 4-(2-吡啶基甲基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 36b (6.80 g， 黄色油状物)， 产 率： 92.0%。
MS m/z (ESI): 278.2 [M+l]
第二步
l-(2-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐
将 4-(2-吡啶基甲基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 36b (2 g， 7.20 mmol)搅拌下溶解于 15 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 12小时。 减压浓缩， 得到标题产物 1-(2-吡啶 基甲基)哌嗪盐酸盐 36c (1.19 g, 白色固体)， 产率： 93.0%。
MS m/z (ESI): 178.1 [M+l]
第三步
4-[[7-[4-(2-吡啶基甲基)哌嗪小羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (200 mg， 0.62 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入 1 -(2-吡啶基甲基)哌嗪盐 酸盐 36c (159 mg， 0.74 mmol), 1-羟基苯并三唑 (126 mg， 0.93 mmol), 1-乙基 -(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (178 mg， 0.93 mmol)和三乙胺 (313 mg， 3.10 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 依次用水 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 4-[[7-[4-(2- 吡啶基甲基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 36 (120 mg， 白色固体)， 产率： 40.0%。 MS m/z (ESI): 482.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-i¾: δ 12.58 (s, IH), 8.52 (d, IH), 8.26 (d， 1H)， 7.97 (d, IH), 7.88-7.87 (t, IH), 7.82-7.79 (m, 2H)， 7.47-7.45 (m, 1H)， 7.30-7.23 (m, IH), 7.28 (s: IH), 7.03 (s, IH), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.64-3.60 (m, 4H), 3.21-3.12 (m, 4H): 2.46-2.36 (m, 4H) 实施例 37
4-[[7-[4-(l-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞
Figure imgf000072_0001
将 1- (叔丁氧基羰基氨基)环丁基甲酸 31b (500 mg， 2.32 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 冰浴下加入氢化钠与矿物油混合物 (300 mg， 60%, 6.97 mmol), 反应 30分钟。 加入碘甲垸 (990 mg， 6.97 mmol), 室温反应 12小时。 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸至水相 pH为 6， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标 题产物 1- (叔丁氧基羰基 (甲基)氨基)环丁基甲酸甲酯 37a (530 mg， 浅黄色液体)， 产 率： 92.9%。
MS m/z (ESI): 144.1 [M-100+1]
第二步
1 - (叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丁基甲酸
将 1- (叔丁氧基羰基 (甲基)氨基)环丁基甲酸甲酯 37a (530 mg， 2.18 mmol)搅拌 下溶解于 10 mL甲醇和 5 mL水中，加入氢氧化钠 (131 mg， 3.27 mmol),反应 10小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (5 mLx2)， 滴加 1 M盐酸至水相 pH为 4， 用乙酸乙酯 萃取 (10 mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 1- (叔丁氧基羰基 (甲基)氨基)环丁基甲酸 37b (370 mg, 白色固体)， 产率： 74.0%。 第三步
N-甲基 -N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1- 羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
将 4-[[7- (哌嗪小羰基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (200 mg， 0.47 mmol)搅拌下溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 1- (叔丁氧基羰基 (甲基)氨基)环丁基甲酸 37b (118 mg， 0.52 mmol), 1-羟基苯并三唑 (96 mg， 0.71 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (136 mg， 0.71 mmol)和三乙 胺 (144 mg， 1.44 mmol),反应 12小时。加入 50 mL水，用乙酸乙酯萃取 (50 mL <3)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 N-甲基 -N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁 酯 37c (256 mg， 浅黄色固体)， 产率： 91.5 %。
MS m/z (ESI): 502.7 [M-100+1]
第四步
4-[[7-[4-(l-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞 嗪 -1-酮
将 N-甲基 -N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] 哌嗪 -1-羰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯 37c (256 mg, 0.43 mmol)搅拌下溶解于 5 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 10小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加氨水至反 应液 ρΗ为 8，用乙酸乙酯萃取 (30 mLx5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯 化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-(1-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3- 二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 37 (130 mg， 白色固体)， 产率： 61.0%。
MS m/z (ESI): 502.6 [M+l]
lH NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 12.57 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.80-7.98 (m, 3H)， 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H)， 4.53 (t, 2H), 4.22 (s， 2H), 3.38-3.40 (m, 4H)， 3.36-3.38 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.01-2.08 (m， 5H)， 1.87-1.88 (m, 1H), 1.53-1.55 (m, 1H) 实施例 38
4-[[7-[4-(l-二甲基氨基环丁基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
将 4-[[7-[4-(l-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮 37 (120 mg， 0.24 mmol)搅拌下溶解于 3 mL二氯甲垸中， 加入 37% 甲醛溶液 (11 mg， 0.36 mmol),冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠 (76 mg， 0.36 mmol), 室温反应 3小时。 加入 5 mL饱和氯化铵溶液， 用二氯甲烷萃取 (5 mLx3)， 合并有机 相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-(1-二甲基氨基环丁基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二 氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 38 (79 mg, 白色固体)， 产率： 63.7%。
MS m/z (ESI): 516.6 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO- 6): 6 12.57 (s, 1H), 8.24-8.26 (m， 1H)， 7.79-7.87 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.51-3.53 (m, 2H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.13-3.17(m, 2H), 2.23-2.25 (m, 3H), 2.11-2.15 (m, 6H), 1.41-1.43 (m, 3H) 实施例 39
4-[[7-(5,7-二氢吡咯并 [3,4-b]吡啶 -6-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-
Figure imgf000074_0002
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (151 mg， 0.47 mmol)搅拌下溶解于 4 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 6,7-二氢 -5H-吡咯并
[3,4-b]吡啶 (60 mg， 0.39 mmol), 1-羟基苯并三唑 (80 mg， 0.59 mmol), 1-乙基 -(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (111 mg， 0.59 mmol)和三乙胺 (118 mg， 1.17 mmol), 反应 12小时。 加入 lO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mL><3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 标题产物 4-[[7-(5,7-二氢吡咯并 [3,4-b]吡啶 -6-羰基) -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮 39 (60 mg， 白色固体)， 产率： 44.0%。 MS m/z (ESI): 425.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-i¾): δ 12.58 (s, 1H)， 8.52 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H)， 7.88-7.87 (t, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H)， 7.30-7.23 (m， 1H), 7.28(s, 1H), 7.03 (s, 1H)， 5.43 (s， 2H), 4.93 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.23-4.21 (t, 2H), 3.64-3.60 (t, 2H) 实施例 40
4-[[7-[4-[(25 4，4-二氟吡咯垸 -2-羰基]哌嗪 -1-羰基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲
Figure imgf000075_0001
第一步
01-叔丁基 -02-甲基 -(2 & 4i?)-4-羟基吡咯烷 -1，2-二甲酸酯 将 (2 & R)-4-羟基吡咯垸 -2-甲酸甲酯 40a (0.90 g， 5 mmol)搅拌下溶解于 30 mL 二氯甲垸中， 加入二碳酸二叔丁酯 (1.20 g， 5.50 mmol)和三乙胺 (1.50 g， 15 mmol), 反应 5小时。 减压浓缩， 加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 标题产物 01-叔丁基 -02-甲基 -(2S，4i?)-4-羟基吡咯烷 -1,2-二甲酸酯 40b (1.30 g， 白色 固体)， 产率： 96.0%
MS m/z (ESI): 146.1 [M-56+1]
第二步
01 -叔丁基 -02-甲基 -(25)-4-氧代吡咯垸- 1 ,2-二甲酸酯
将 01-叔丁基 -02-甲基 -(25)-4-羟基吡咯垸 -1,2-二甲酸酯 40b (0.20 g， 0.82 mmol) 搅拌下溶解于 20 mL二氯甲烷中， 加入氯铬酸吡啶嗡盐 (0.53 g， 2.50 mmol), 反应 18小时。 加入 100 mL乙醚， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 01-叔丁基 -02-甲基 -(25)-4-氧代吡咯烷 -1,2-二甲酸 酯 40c (0.18 g, 白色固体)， 产率： 90.0%。
第三步 '
01 -叔丁基 -02-甲基 -(2S)-4,4-二氟吡咯垸 -1 ,2-二甲酸酯 将 01-叔丁基 -02-甲基 -(25)-4-氧代吡咯垸 -1,2-二甲酸酯 40c (180 mg, 0.74 mmol)搅拌下溶解于 5 mL 二氯甲烷中， -78Ό下滴加入 N-乙基 -N- (三氟甲硫基)乙 基胺 (262 mg， 1.60 mmol), 室温反应 12小时。 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用 二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 01-叔丁基 -02- 甲基 -(25)-4，4-二氟吡咯烷 -1,2-二甲酸酯 40d (180 mg， 无色油状物)， 产率： 91.8 %。 MS m/z (ESI): 166.1 [M- 100+1]
第四步
(25)小叔丁氧羰基 -4，4-二氟-吡咯垸 -2-甲酸 将 01-叔丁基 -02-甲基 -(25)-4，4-二氟吡咯垸 -1，2-二甲酸酯 40d (180 mg, 0.68 mmol)搅拌下溶解于 15 mL甲醇和水 (V/V = 2:1)混合溶剂中， 加入一水合氢氧化锂 (142 mg, 3.40 mmol), 室温反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 用二氯甲垸 萃取 (10 mLx3)， 滴加柠檬酸至水相 pH为 4， 用二氯甲垸萃取 (20 ml 3)， 合并有 机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 (2S)-1-叔丁氧羰基 -4,4-二氟-吡咯烷 -2-甲酸 40e (170 mg, 无色油状 物)， 产率： 100%。
MS m/z (ESI): 249.8 [M-l]
第五步
(2S)-4,4-二氟 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基 -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 小羰基]吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (200 mg, 0.51 mmol)搅拌下溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 (25)- 1-叔丁氧羰基 -4,4-二氟-卩比咯垸 -2-甲酸 40e (128 mg， 0.51 mmol), 1-羟基苯并三唑 (103 mg， 0.76 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (147 mg， 0.76 mmol)和三乙 胺 (154 mg， 1.53 mmol), 反应 12小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 (25)-4,4-二氟 -2-[4-[5-[(4-氧 代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-羰基]吡咯垸 -1-甲酸叔丁 酯 40f (220 mg， 白色固体)， 产率： 68.0%。
MS m/z (ESI): 524.2 [M-l 00+1]
第六步 4-[[7-[4-[(2S)-4,4-二氟吡咯烷 -2-羰基]哌嗪小羰基 -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 (2S)-4,4-二 Μ-2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -' 哌嗪 -1-羰基]吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 40f (200 mg, 0.32 mmol)搅拌下溶解于 5 mL 2 M 氯化氢的甲醇溶液中， 反应 10小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加氨水至反应 液 pH为 8， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx5)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯 化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-[(25 4，4-二氟吡咯烷 -2-羰基]哌嗪 -1-羰基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 40 (102 mg， 白色固体)， 产率： 61.0 %。
MS m/z (ESI): 524.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H), 9.39 (br. s, 1H), 8.25 (d, 1H)， 7.97 (d, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.56-4.51 (t， 2H), 4.23 (s, 2H), 3.78-3.37 (m, 8H), 3.26 (s, 2H), 3.19-3.14 (t, 2H), 3.18-3.01 (m, 1H)， 2.59-2.51 (m， 1H) 实施例 41
4-[[7-[4-[(2 & S 4-氟吡咯烷 -2-羰基]哌嗪 -1-羰基] -2，3-
Figure imgf000077_0001
第一步
01-叔丁基 -02-甲基 -(2&45)-4-氟吡咯烷 -1,2- .甲酸酯 将 01-叔丁基 -02-甲基 -(2S,4i?)-4-羟基吡咯垸 -1,2-二甲酸酯 40b (450 mg, 1.80 mmol)搅拌下溶解于 10 mL 二氯甲烷中， -78Ό下滴加入 N-乙基 -N- (三氟甲硫基） 乙基胺 (0.38 mL， 2.80 mmol), 室温反应 12小时。 加入 40 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲垸萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 01-叔丁基 -02-甲基 -(2S,4S)-4-氟吡咯垸 -1，2-二甲酸酯 41a (300 mg， 无色油状物)， 产率： 67.1 %。 '
' 第二步
(2S,4S)-1-叔丁氧羰基 -4-氟 -P比咯垸 -2-甲酸 将 01-叔丁基 -02-甲基 -(2&45)-4-氟吡咯垸 -1,2-二甲酸酯 41a (300 mg, 1.20 mmol)搅拌下溶解于 2 mL甲醇和 3 mL水中， 加入一水合氢氧化锂 (151 mg, 3.60 mmol)和氢氧化钾 (201 mg， 3.60 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx3),滴加柠檬酸至水相 pH为 4，用二氯甲垸萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 得到标题产物 (2S， S)-1-叔丁氧羰基 -4-氟 -B比咯烷 -2-甲酸 41b (250 mg， 无 色油状物)， 产率： 89.3%。
第三步
(2 & 45 4-氟 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1- 羰基]吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (200 mg, 0.51 mmol)搅拌下溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入 (2 & 45)-1-叔丁氧羰 基 -4-氟-卩比咯垸 -2-甲酸 41b (119 mg， 0.51 mmol), 1-羟基苯并三唑 (103 mg， 0.76 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (147 mg， 0.76 mmol)和三乙 胺 (154 mg， 1.53 mmol), 反应 12小时。 加入 25 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 (2 & 45)-4-氟 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基 -2，3-二氢苯 并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-羰基]吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯 41c (200 mg， 白色固体)， 产率： 64.5 %。
MS m/z (ESI): 506.2 [M-100+1]
第四步
4-[[7-[4-[(2 & S)-4-氟吡咯垸 -2-羰基]哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基 J-2H-酞嗪 -1-酮
将 (2&45)-4-氟 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] 哌嗪 -1-羰基]吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯 41c (200 mg, 0.33 mmol)搅拌下溶解于 5 mL二 氯甲垸和 10 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 10小时。 减压浓缩， 向残留物中 滴加氨水， 调节 ρΗ为 8〜9， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx2)， 合并的有机相依次用无 水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 真空干燥， 得到标题产物 4-[[7-[4-[(2S， S 4- 氟吡咯垸 -2-羰基]哌嗪 -1-羰基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1 -酮 41 (158 mg, 黄色固体)， 产率： 95.0%。 MS m/z (ESI): 506.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H), 10.47 (br. s, 1H), 8.85 (s, 1H)， 8.26 (d， 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.28 (s, 1H)， 7.07 (d， 1H)， 5.42 (d, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H)， 4.57-4.52 (t, 2H), 4.24 (s， 2H), 3.78-3.27 (m, 10H), 3.19-3.15 (t, 2H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H) 实施例 42
4-[[7-[4-(2-氨基 -3-甲基-丁酰基)哌嗪小羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞
Figure imgf000079_0001
第一步
2- (叔丁氧羰基氨基) -3-甲基 -丁酸
将 2-氨基 -3-甲基 -丁酸 42a (1.02 g， 10 mmol)搅拌下溶解于 12 mLl,4-二氧六环 和水 (V/V = 1 :1)混合溶剂中， 加入氢氧化钠 (1.20 g， 30 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (3.27 g, 15 mmol), 反应 5小时。 减压浓缩， 用乙醚萃取 (20 mLx2)， 滴加 1 M盐酸 至水相 ρΗ为 4，用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 2- (叔丁氧基羰基 氨基) -3-甲基 -丁酸 42b (230 mg， 浅黄色固体)， 产率： 10.6%。
MS m/z (ESI): 215.9 [M-l]
第二步
N-[2-甲基小[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1- 羰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (100 mg, 0.26 mmol)搅拌下溶解于 3 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 2- (叔丁氧基羰基氨 基) -3-甲基 -丁酸 42b (60 mg， 0.26 mmol), 1-羟基苯并三唑 (48.80 mg， 0.36 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (68.90 mg, 0.36 mmol)和三乙胺 (0.1 mL， 0.76 mmol), 反应 12小时。 加入 lO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并 有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (10 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水 硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-甲基小[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7- 羰基]哌嗪 -1-羰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯 42c (30 mg， 白色固体)， 产率： 20.0%。
第三步
4-[[7-[4-(2-氨基 -3-甲基 -丁酰 S)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞 嗪 -1-酮
将 N-[2-甲基小[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] 哌嗪 -1-羰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯 42c (30 mg， 0.05 mmol)搅拌下溶解于 4 mL饱 和氯化氢的 1,4-二氧六环溶液中， 反应 10小时。 减压浓缩， 加入 5 mL水， 滴加 氨水至反应液 pH为 8， 用乙酸乙酯萃取 (8 mLx5)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-(2-氨基 -3-甲基-丁酰基)哌嗪 -1-羰 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 42 (17.60 mg， 白色固体)， 产率： 72.0%。
MS m/z (ESI): 490.2 [M +1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 12.58 (br. s, 1H)， 8.82 (s, 1H)， 8.35-8.33 (m, 2H), 8.15-8.11 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 4.95 (s， 2H), 3.64 (s, 4H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 4H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.78 (s, 4H), 2.06 (m, 1H), 0.97-0.95 (m, 6H) 实施例 43
4-[[7-(l，2,3,4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并 [3,4-b]吡啶 -6-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲
Figure imgf000080_0001
第一步
6-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] -3,4,4a,5，7,7a-六氢 -2H- 吡咯并 [3,4-b]吡啶- 1 -甲酸叔丁酯
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (114 mg， 0.35 mmol)搅拌下溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 2，3，4，4a,5,6,7，7a-八氢吡 咯并 [3,4-b]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 43a (80 mg， 0.35 mmol), 1-羟基苯并三唑 (72 mg, 0.53 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (102 mg, 0.53 mmol)和 三乙胺 (107 mg， 1.06 mmol), 反应 12小时。 加入 lO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 6-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋 ίΐ南 -7-羰基] -3,4,4a，5，7，7a-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-b]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 43b (150 mg， 浅黄 色固体)， 产率： 79.8 %。
MS m/z (ESI): 531.4 [M +1]
第二步
4-[[7-(l，2，3,4,4a，5，7,7a-八氢吡咯并 [3，4-b]吡啶 -6-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 6-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] -3,4,4a,5,7,7a- 六氢 -2H-吡咯并 [3，4-b]吡啶 -1-甲酸叔丁酯 43b (150 mg， 0.28 mmol)搅拌下溶解于 3 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 10小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加氨 水至反应液 ρΗ为 8， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx5)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 洗涤 (30 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物，得到标题产物 4-[[7-(l,2，3,4,4a,5,7，7a-八氢吡咯并 [3，4-b]吡啶 -6-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 43 (83 mg， 白色固体)， 产率： 67.9%。
MS m/z (ESI): 431.2 [M +1]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.81-7.98 (m, 3H), 7.25 (d， 1H), 7.16 (s, 0.5H), 7.09 (s， 0.5H), 4.51-4.56 (m， 2H), 4.23 (s, 2H)， 3.42-3.58 (m, 3H), 3.16-3.24 (m, 5H), 2.95-3.00 (m, 1H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.50-1.68 (m, 4H) 实施例 44
4-[[7-[4-(l-甲基氨基环丙基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞 嗪 -1-酮
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
第一步
1 - (叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丙基甲酸甲酯 将 1- (叔丁氧基羰基氨基)环丙基甲酸 22b (600 mg， 2.98 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 冰浴下加入氢化钠与矿物油混合物 (214.70 mg， 60%, 8.95 mmol), 反应 30分钟。 加入碘甲垸 (1.27 g， 8.95 mmol), 室温反应 12小时。 加 入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸至水相 pH为 6， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1- (叔丁氧基羰基 (甲基) 氨基)环丙基甲酸甲酯 44a ( 270 mg， 无色液体)， 产率： 40.0%。
MS m/z (ESI): 130.1 [M-100+1]
第二步
1 - (叔丁氧基羰基(甲基)氨基)环丙基甲酸
将 1- (叔丁氧基羰基 (甲基)氨基)环丙基甲酸甲酯 44a (270 mg， 1.18 mmol)搅拌 下溶解于 10 mL甲醇和水 (V V =7:3)混合溶剂中， 加入氢氧化钠 (70.80 mg， 1.77 mmol), 反应 10小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (5 mL><2)， 滴加 1 M盐酸至水 相 pH为 4， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 1- (叔丁氧基羰基 (甲 基)氨基)环丙基甲酸 44b (223 mg， 白色固体)， 产率： 87.9%。
MS m/z (ESI): 214.2 [M+l]
第三步
N-甲基 -N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1- 羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (445 mg， 1.14 mmol)搅拌下溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 1- (叔丁氧基羰基 (甲基)氨基)环丙基甲酸 44b (223 mg, 1.04 mmol), 1-羟基苯并三唑 (210 mg， 1.56 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (298 mg， 1.56 mmol)和三乙 胺 (315 mg， 3.12 mmol),反应 12小时。加入 50 mL水，用乙酸乙酯萃取 (50 ml 3)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 N-甲基 -N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7羰基]哌嗪 -1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁 酯 44c (446 mg， 白色固体)， 产率： 73.0%。
MS m/z (ESI): 488.2 [M- 100+1]
第四步
4-[[7-[4-(l-甲基氨基环丙基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞 嗪 -1-酮
将 N-甲基 -N-[l-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] 哌嗪 -1-羰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯 44c (446 mg， 0.75 mmol)搅拌下溶解于 5 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 10小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加氨水至反 应液 pH为 8，用乙酸乙酯萃取 (30 mLx5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯 化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-(1-甲基氨基环丙基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3- 二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 44 (240.50 mg, 白色固体)， 产率： 65.0%。 MS m/z (ESI): 488.5 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, D20): δ 8.22 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.99 (s， 1H) 4.57 (m， 2H), 4.24 (s, 2H), 3.76 (m， 4H)， 3.55 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.77 (s， 3H)， 1.43 (m, 4H) 实施例 45
4-[[7-[4-(l-二甲基氨基环丙基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-
Figure imgf000083_0001
将 4-[[7-[4-(1-氨基环丙基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮 22 (142 mg， 0.30 mmol)搅拌下溶解于 3 mL二氯甲垸中， 加入 37%甲醛溶 液 (27 mg， 0.90 mmol), 冰浴下加入三乙酰氧基硼氢化钠 (190.70 mg， 0.90 mmol), 室温反应 12小时。 加入 5 mL饱和氯化铰溶液， 用二氯甲垸萃取 (5 mLx3)， 合并有 机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯 化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-(1-二甲基氨基环丙基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3- 二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 45 (67 mg， 白色固体)， 产率： 45.0%。 MS m/z (ESI): 502.2 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.18 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.15 (m, 1H)， 4.59 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.27 (m, 6H), 0.88 (m, 4H) 实施例 46
4-[[7-(3，4，4a,5,7,7a-六氢 -2H-吡咯并 [3,4-b][l,4]噁嗪 -6-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]
Figure imgf000084_0001
第一步
3-溴 -4-(2-羟基乙氧基) P比咯垸 -1-甲酸叔丁酯
将 2，5-二氢吡咯 -1-甲酸叔丁酯 46a (9.50 g， 56.14 mmol , 采用公知的方法
"Organic Process Research & Development, 2009, 13(3), 638-640"制备而得)搅拌下 溶解于 50 mL乙二醇中， 分十批加入 N-溴代琥珀酰亚胺 (10.99 g， 61.75 mmol), 反应 12小时。 加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液洗涤 (25 ml 2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 3-溴 -4-(2-羟基乙氧基)吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯 46b (12 g， 红棕色油状物)， 产率： 72.3%。 MS m/z (ESI): 254.2 [M-56+1]
第二步
3-溴 -4-[2- (甲苯 -4-磺酰氧基)乙氧基]吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯
将 3-溴 -4-(2-羟基乙氧基) P比咯烷 -1-甲酸叔丁酯 46b (12 g， 38.69 mmol)搅拌下 溶解于 100 mL甲苯中，加入三乙胺 (8.1 mL， 58.03 mmol)和 4-二甲氨基吡啶 (0.50 g， 4 mmol), 冰浴下， 加入对甲苯磺酰氯 (10.06 g， 58.03 mmol), 反应 12小时。 加入 100 mL水， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤 (25 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以 洗脍剂体系 B纯化所得残余物，得到 3-溴 -4-[2- (甲苯 -4-磺酰氧基)乙氧基]吡咯垸 -1- 甲酸叔丁酯 46c (14.30 g， 无色油状物)， 产率： 79.6%。
第三步
4-苄基 -2，3,4a,5,7，7a-六氢吡咯并 [3,4-b][l，4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 将 3-溴 -4-[2- (甲苯 -4-磺酰氧基)乙氧基]吡咯烷小甲酸叔丁酯 46c (14.30 g， 30.78 mmol)搅拌下溶解于 80 mL对二甲苯中， 加入苄胺 (3.30 g， 30.78 mmol)， 140°C反 应 5小时。减压浓缩，加入 lOO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (75 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 4-苄基 -2,3，4a,5，7，7a-六氢吡咯并 [3,4-b][l,4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 46d (7.50 g， 浅棕色 油状物)， 产率： 76.0%。
MS m/z (ESI): 319.2 [M+l]
第四步
4-苄基 -3,4a,5，6，7,7a-六氢 -2H-吡咯并 [3，4-b][l,4]噁嗪盐酸盐 将 4-苄基 -2，3，4a，5,7，7a-六氢吡咯并 [3,4-b][l，4]噁嗪 -6-甲酸叔丁酯 46d (150 mg， 0.47 mmol)搅拌下溶解于 10 mL氯化氢的 1，4-二氧六环溶液中，反应 12小时。减压浓 缩， 得到粗品 4-苄基 -3,4a,5,6,7,7a-六氢 -2H-吡咯并 [3，4-b][l，4]噁嗪盐酸盐 46e (180 mg, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 391.2 [M+l]
第五步
4-[[7-(4-苄基 -2，3,4a,5，7,7a-六氢吡咯并 [3，4-b][l，4]噁嗪 -6-羰基) -2，3-二氢苯并呋喃
-5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (127 mg, 0.39 mmol)搅拌下溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入粗品 4-苄基 -3，4a,5，6，7,7a-六氢 -2H-吡咯并 [3，4-b][l，4]噁嗪盐酸盐 46e (180 mg, 0.47 mmol), 1- 羟基苯并三唑 (79 mg， 0.59 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (113 mg, 0.59 mmol)和三乙胺 (118 mg， 1.17 mmol), 反应 12小时。加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物， 得到标题产物 4-[[7-(4-苄基 -2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并 [3，4-b][l,4]噁嗪 -6-羰 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 46f (120 mg，白色固体)，产率： 59.0 %。
MS m/z (ESI): 523.2 [M+l]
第六步
4-[[7-(3，4，4a,5,7，7a-六氢 -2H-吡咯并 [3，4-b][l,4]噁嗪 -6-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基] 甲基] -2H-酞嗪 -1 -酮
将 4-[[7-(4-苄基 -2,3，4a,5，7,7a-六氢吡咯并 [3,4-b][l，4]噁嗪 -6-羰基) -2,3-二氢苯并 呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 46f (90 mg, 0.17 mmol)搅拌下溶解于 5 mL乙醇中， 加入 10 mg氢氧化钯， 氢气置换三次， 反应 12小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 标题产物 4-[[7-(3，4,4a,5,7，7a-六氢 -2H-吡咯并 [3，4-b][l,4]噁嗪 -6-羰基) -2,3-二氢苯并 呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 46 (15 mg， 白色固体)， 产率： 20.0%。
MS m/z (ESI): 433.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.55 (d, 1H)， 8.54 (d, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.21-7.11 (m, 2H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.20-3.98 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 3H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 3H), 2.73-2.71 (m, 1H) 实施例 47
4-[[7-[2- (三氟甲基) -6,8-二氢 -5H-咪唑并 [1,2-a]吡嗪 -7-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]
Figure imgf000086_0001
第一步
2- (三氟甲基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪
将吡嗪 -2-胺 47a (5.25 g， 55.20 mmol)搅拌下溶解于 12 mL乙醇中， 加入 3-溴 -1,1,1-三氟 -丙垸 -2-酮 47b (5.7 mL， 55.20 mmol), 回流反应 24小时。 减压浓缩， 加 入 100 mL乙酸乙酯和 100 mL饱和碳酸氢钠溶液， 分液。 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2- (三氟甲基)咪唑并 [l，2-a]吡嗪 47c (2.40 g， 黄色固体)， 产率： 22.8%。
第二步
2- (三氟甲基) -5,6,7,8-四氢咪唑并 [l，2-a]吡嗪
将 2- (三氟甲基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪 47c (2.40 g， 12.55 mmol)搅拌下溶解于 100 mL甲醇中， 加入 480 mg 10%钯 /碳， 氢气置换三次， 反应 12小时。 过滤， 滤液减压 浓缩， 得到标题产物 2- (三氟甲基) -5,6,7,8-四氢咪唑并 [1,2-a]吡嗪 47d (2.30 g， 浅黄 色油状物)， 产率： 95.8%。
第三步'
4-[[7-[2- (三氟甲基) -6,8-二氢 -5H-咪唑并 [1,2-a]吡嗪 -7-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基] 甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (168 mg, 0.52 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 2- (三氟甲基) -5,6，7，8-四 氢咪唑并 [1,2-a]吡嗪 47d (180 mg, 0.52 mmol), 1-羟基苯并三唑 (108 mg, 0.80 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (153 mg， 0.80 mmol)和三乙 胺 (161 mg， 1.60 mmol),反应 12小时。加入 10 mL水，用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 4-[[7-[2- (三 氟甲基 )-6,8-二氢 -5H-咪唑并 [l，2-a]吡嗪 -7-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H- 酞嗪 -1-酮 47 (160 mg， 白色固体)， 产率： 62.0%。
MS m/z (ESI): 496.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.38 (s, 1H), 8.45 (d, 1H)， 7.78-7.75 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 3H), 4.97 (s, 1H), 4.79 (s， 1H)， 4.60-4.56 (t, 2H), 4.22-4.13 (m, 5H), 3.58 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 2H) 实施例 48
5-[(4-氧代 -3H-酞 -1-基)甲基] -N-(3-吡啶甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酰胺
Figure imgf000087_0001
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (160 mg, 0.50 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 3-吡啶甲基胺 (64 mg, 0.50 mmol), 1-羟基苯并三唑 (101 mg， 0.75 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳 酰二亚胺盐酸盐 (143 mg， 0.75 mmol)和三乙胺 (150 mg， 1.50 mmol), 反应 12小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩，所得固体用乙醚洗涤 (20 mL)， 得到标题产物 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -N-(3 -吡啶甲基) -2，3-二氢苯并呋喃 -7- 甲酰胺 48 (100 mg， 白色固体)， 产率： 48.8 %。
MS m/z (ESI): 413.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-i¾: δ 12.57 (s， 1H)， 8.24-8.53 (m, 4H), 7.68-7.93 (m, 4H)， 7.57 (s， IH), 7.31-7.34 (m, 2H), 4.66 (t， 2H), 4.50 (d, 2H)， 4.25 (s, 2H), 3.17 (t, 2H) 实施例 49
N-[2-(lH-咪唑 -4-基)乙基 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酰
Figure imgf000088_0001
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (160 mg， 0.50 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入 2-(lH-咪唑 -4-基)乙基胺 盐酸盐 (l lO mg, 0.60 mmol), 1-羟基苯并三唑 (101 mg， 0.75 mmol), 1-乙基 -(3-二 甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (143 mg， 0.75 mmol)和三乙胺 (150 mg， 1.50 mmol), 反应 12小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-(lH-咪唑 -4-基） 乙基 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酰胺 49 (100 mg， 白色 固体)， 产率： 48.5 %。
MS m/z (ESI): 416.1 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 12.57 (s, 1H)， 11.82 {br. s, IH), 8.23-8.25 (m, 1H)， 7.80-7.94 (m, 4H ), 7.56 (s, IH), 7.52 (s, 1H)， 7.32 (s, IH), 6.80 (br. s, IH), 4.61 (t， 2H), 4.24 (s, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.69 (t, 2H) 实施例 50
5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基] -N-(3-哌啶甲基) -2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酰胺盐酸盐
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
第一步
3-[[[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]氨基]甲基]哌啶小甲 酸叔丁酯
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪- 1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (100 mg， 0.31 mmol)搅拌下溶解于 4 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 3- (氨基甲基)哌啶 -1-甲 酸叔丁酯 50a (66 mg， 0.31 mmol)， 1-羟基苯并三唑 (63 mg， 0.47 mmol), 1-乙基 -(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (89 mg， 0.47 mmol)和三乙胺 (94 mg， 0.93 mmol), 反应 12小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[[[5-[(4-氧代 -3H-酞 嗪小基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]氨基]甲基]哌啶 -1-甲酸叔丁酯 50b (120 mg， 白色固体)， 产率： 75.0%。
MS m/z (ESI): 419.2 [M-100+1]
第二步
5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基] -N-(3-哌啶甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酰胺盐酸盐 将 3-[[[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]氨基]甲基]哌 啶 -1-甲酸叔丁酯 50b (120 mg, 0.23 mmol)搅拌下溶解于 5 mL 2 M氯化氢的甲醇溶 液和 10 mL二氯甲烷中， 反应 5小时。 过滤， 固体用乙醚洗涤 (20 mL)， 得到标题 产物 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基] -N-(3-哌啶甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酰胺盐 酸盐 50 (100 mg， 白色固体)， 产率： 95.0%。
MS m/z (ESI): 419.1 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i¾): δ 12.58 (s, IH), 8.87 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.25 (d, IH), 7.95-7.81 (m, 3H), 7.53 (s, IH), 7.35 (s, IH), 4.68-4.64 (t， 2H), 4.41 (s， 2H), 3.23-3.16 (m, 6H)， 2.74-2.70 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, IH), 1.96 (s, IH), 1.78-1.70 (m, IH), 1.60-1.57 (m, IH), 1.23-1.17 (m， IH) 实施例 51
4-[[7-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000090_0001
第一步
4-(4-吡啶基甲基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
将吡啶 -4-甲醛 51a (1.07 g， 0.01 mol)搅拌下溶解于 10 mL 1，2-二氯乙垸中， 加 入哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 (1.86 g， 0.01 mmol), 加入三乙酰氧基硼氢化钠 (4.20 g， 0.02 mol), 反应 12小时。冰浴下， 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 4-(4-吡啶基甲基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 51b (2.70 g， 白色固体)， 产率： 97.0%。
MS m/z (ESI): 278.2 [M+l]
第二步
l-(4-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐
将 4-(4-吡啶基甲基)哌嗪小甲酸叔丁酯 51b (2 g， 7.20 mmol)搅拌下溶解于 15 mL二氯甲垸中，冰浴下，加入 15 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液，反应 3小时。过滤， 收集固体， 得到标题产物 1-(4-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐 51c (1.50 g， 白色固体)， 产 率： 97.0%。
第三步
4-[[7-[4-(4-吡啶基甲基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (100 mg, 0.31 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入 1-(4-吡啶基甲基)哌嗪盐 酸盐 51c (66 mg， 0.31 mmol), 1-羟基苯并三唑 (62 mg， 0.46 mmol), 1-乙基 -(3-二 甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (89 mg, 0.46 mmol)和三乙胺 (93 mg, 0.93 mmol), 反应 12小时。 加入 30 mL水， 过滤， 滤饼依次用水 (10 mL)、 饱和氯化铵溶液洗 涤 (10 mL)，用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得滤饼，得到标题产物 4-[[7-[4-(4- 吡啶基甲基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 51 (100 mg, 白色固体)， 产率： 67.0%。
MS m/z (ESI): 482.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 12.58 (s， 1H), 8.51 (d, 2H), 8.25 (d, 1H)， 7.96 (d, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H)， 7.33 (d, 2H)， 7.23 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.53-4.49 (t， 2H), 4.22 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.19-3.12 (m, 4H)， 2.39 (s, 2H), 2.27 (s, 2H) 实施例 52
N-[(l-甲基 -3-哌啶基)甲基] -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲 酰胺
Figure imgf000091_0001
50 52
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -N-(3-哌啶甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酰胺 盐酸盐 50 (60 mg， 0.13 mmol)搅拌下溶解于 20 mL二氯甲烷中， 依次加入三乙胺 (0.2 mL, 1 mmol), 37%甲醛溶液 (21 mg， 0.26 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (54 mg， 0.26 mmol), 反应 12小时。 加入 20 mL水， 分液， 收集有机相， 用无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 残留物中加入 10 mL水和碳酸钾 (500 mg, 3.62 mmol), 搅拌 12小时，用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残留物， 得到标题产物 N-[(l-甲基 -3-哌啶基)甲基] -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲 酰胺 52 (30 mg， 白色固体)， 产率： 52.6%。
MS m/z (ESI): 433.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H)， 9.58 (br. s, 1H)， 8.25 (d, 1H), 7.95-7.81 (m, 3H)， 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 1H)， 4.69-4.64 (t, 2H), 4.25 (s， 2H)， 3.21-3.17 (m, 5H)， 2.62 (s, 3H), 1.98 (s， 1H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.25-1.23 (m, 2H), 1.20-1.08 (m， 2H) 实施例 53
4-[[6-氟 -7-[3- (三氟甲基) -6,8-二氢 -5H-[1，2,4]三唑并 [4，3-a]哌嗪 -7-羰基 -2，3-二氢苯 并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
第一步
2-(2-溴 -5-氟-苯氧基)乙醇
将 1-溴 -2,4-二氟-苯 53a (10 g， 51.80 mmol)搅拌下溶解于 100 mL乙二醇中， 加 入 10 mL l-甲基吡咯垸 -2-酮， 分批加入叔丁醇钾 (20.34 g， 181.30 mmol), 100°C反 应 7小时。 加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (120 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化 钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 2-(2-溴 -5-氟-苯氧基)乙醇 53b (7.91 g, 浅黄色油状物)， 产率： 64.9%。
第二步
1-溴 -2-(2-溴乙氧基 )-4-氟-苯
冰浴下， 将2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇531> (7.91 §， 33.65 mmol)搅拌下溶解于 80 mL二氯甲垸中，依次加入四溴化碳 (13.95 g， 42.06 mmol)和三苯基磷 (13.24 g， 50.48 mmol), 室温反应 2小时。 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残 余物， 得到标题产物 1-溴 -2-(2-溴乙氧基) -4-氟-苯 53c (10.09 g， 无色油状物)， 产率： 100%。
第三步
6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃
干冰丙酮浴中， 将 1-溴 -2-(2-溴乙氧基) -4-氟-苯 53c (10.06 g， 33.76 mmol)搅拌 下溶解于 110 mL四氢呋喃中，逐滴加入 14.2 mL 2.5 M正丁基锂的正己垸溶液， -78°C 反应 2小时， 逐渐升至室温。 冰浴下， 滴加 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 6-氟 -2,3- 二氢苯并呋喃 53d (3.86 g， 无色油状物)， 产率： 82.8%。
第四步 6-氟 -2，3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛
冰浴下， 将 6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 53d (3.86 g， 28 mmol)搅拌下溶解于 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺 (4.8 mL， 61.50 mmol)中， 滴加三氯氧磷 (5.1 mL， 56 mmol), 85°C反 应 7小时。 加入 30 mL冰水中， 搅拌 10小时。 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx3)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 6-氟 -2,3-二 氢苯并呋喃 -5-甲醛 53e (2.38 g， 白色固体)， 产率： 51.2%。
第五步
7-溴 -6-氟 -2，3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛
将 6-氟 -2，3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛 53e (1.50 g， 9 mmol)搅拌下溶解于 20 mL乙 酸中， 加入乙酸钠 (0.88 g, 10.80 mmol)和液溴 (2.88 g， 18 mmol), 反应 15小时。 依次加入 20 mL饱和亚硫酸钠溶液和 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3),合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (40 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 7-溴 -6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛 53f (1.61 g， 浅黄色固体)， 产物未经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 256.9 [M+l]
第六步
(3Z)-3-[(7-溴 -6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)亚甲基]异苯并呋喃 -1-酮 将粗品 7-溴 -6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛 53f (1.35 g, 5.51 mmol)搅拌下溶解 于 30 mL四氢呋喃中，加入 3-二甲氧基磯基 -3H-异苯并呋喃 -1-酮 53g (1.34 g， 5.51 mmol, 采用公知的方法" Jowr"fir/ of Medicinal Chemistry, 2008, 51(20)， 6581-6591"制 备而得)， 控制反应温度在 15°C下滴加三乙胺 (0.8 mL， 5.51 mmol), 室温反应 5小 时， 50°C下反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 搅拌 30分钟后， 过滤， 滤 饼依次用水 (10 mL)、 乙醚 (10 mL)、石油醚洗涤 (20 mL)， 真空干燥， 得到粗品标题 产物 (3Z)-3-[(7-溴 -6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)亚甲基]异苯并呋喃 -1-酮 53h (1.28 g， 灰色固体)， 产物未经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 361.9 [M+l]
第七步
4-[(7-溴 -6-氟 -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将粗品 (3Z)-3-[(7-溴 -6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)亚甲基]异苯并呋喃 -1 -酮 53h
(100 mg, 0.28 mmol)搅拌下溶解于 15 mL水合肼中， 100°C反应 7小时。冰浴冷却， 过滤， 滤饼依次用水 (10 mL)、 乙醚洗涤 (10 mL)， 真空干燥， 得到标题产物 4-[(7- 溴 -6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 53i (60 mg， 白色固体)， 产率： 57.1 %。
MS m/z (ESI): 376.0 [M+l]
第八步 6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸
-78°C下， 将 4-[(7-溴 -6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 53i (100 g， 0.27 mmol)搅拌下溶解于 5 mL四氢呋喃中， 逐滴加入 0.3 mL 2.5 M正丁基锂的正 己烷溶液， 反应 40分钟， 二氧化碳置换三次， 在二氧化碳气氛下室温反应 1小时。 加入 5 mL水，减压浓缩，加入 10 mL乙酸乙酯和 10 mL水，分液， 收集水相， 滴加 1 M盐酸至水相 pH为 2， 用乙酸乙酯萃取 (15 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶 液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 6-氟 -5-[(4- 氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 53j (40 mg， 白色固体)， 产率： 44.0%。
MS m/z (ESI):295.1 [M-46+1]
第九步
4-[[6-氟 -7-[3- (三氟甲基) -6,8-二氢 -5H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]哌嗪 -7-羰基 -2,3-二氢苯 并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 53j (30 mg， 0.09 mmol)搅拌下溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中，依次加入 3-三氟甲基 -5,6,7,8- 四氢 -[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡嗪盐酸盐 (17 mg， 0.10 mmol, 采用公知的方法"专利 WO2004080958"制备而得)， 1-羟基苯并三唑 (18 mg， 0.13 mmol), 1-乙基 -(3-二甲 基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (26 mg， 0.13 mmol)和三乙胺 (36 mg， 0.35 mmol)， 反应 15小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 依次用 1 M盐酸 (20mL)、饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余 物，得到标题产物 4-[[6-氟 -7-[3- (三氟甲基) -6,8-二氢 -5H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]哌嗪 -7- 羰基 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 53 (28 mg， 白色固体)，产率： 62.2 %。
MS m/z (ESI): 515.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.34 (s， 1Η), 8.50-8.52 (m, 1H), 7.81-7.93 (m, 3H), 7.12-7.14 (m， 1H)， 4.94-4.96 (m, 2H), 4.62-4.71 (m， 2H), 4.32 (s, 2H), 4.25-4.29 (m， 3H), 3.91-3.93 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 2H) 实施例 54
4-[[7-[4-(3-吡啶基甲基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
第一步
4-(3-吡啶基甲基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
将吡啶 -3-甲醛 54a (1.07 g， 10 mmol)搅拌下溶解于 50 mL 1,2-二氯乙烷中， 加 入哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 (1.95 g， 10.50 mmol), 反应 30分钟， 冰浴下， 加入三乙酰氧 基硼氢化钠 (4.23 g， 20 mmol), 室温反应 12小时。 加入 15 mL水， 分液， 收集有 机相， 依次用饱和碳酸钠溶液 (5 mLx3)、 水 (5 mL><3)、 饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 4-(3-吡啶基甲基) 哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 54b (2.30 g， 棕色油状物)， 产率： 83.0%。
MS m/z (ESI): 278.2 [M+l]
第二步
1 -(3-吡啶基甲基)哌嗪盐酸盐
将 4-(3-吡啶基甲基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 54b (2.10 g， 7.58 mmol)搅拌下溶解于 10 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 12小时。 减压浓缩， 得到棕色固体， 用甲 醇和石油醚 (V/V = 1 :5)的混合溶剂洗涤， 得到标题产物 1-(3-吡啶基甲基)哌嗪盐酸 & 54c (1.30 g, 白色固体)， 产率： 81.0%。
第三步
4-[[7-[4-(3-吡啶基甲基)哌嗪小羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (200 mg， 0.62 mmol)搅泮下溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入 1-(3-吡啶基甲基)哌嗪盐 酸盐 54c (159 mg， 0.74 mmol), 1-羟基苯并三唑 (126 mg， 0.93 mmol), 1-乙基 -(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (178 mg， 0.93 mmol)和三乙胺 (313 mg, 3.10 mmol), 反应 12小时。 加入 50 mL水， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (5 mLx3)、 饱和氯化钠溶液洗搽 (5 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[[7-[4-(3-吡啶基甲基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 54 (120 mg, 白色固体)， 产率： 40.2%。
MS m/z (ESI): 482.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.26 (d, 1H)， 7.97 (d, 1H), 7.88-7.87 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47-7.30 (m, 3H), 7.28 (s, 1H)， 7.03 (s, 1H)， 4.57-4.52 (m， 2H), 4.37 (s, 2H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.32-2.25 (m, 4H) 实施例 55 4- 酮
Figure imgf000096_0001
第一步
2- (叔丁氧羰基氨基)乙酸
将 2-氨基乙酸 55a (1 g， 13.30 mmol)搅拌下溶解于 32 mL 1，4-二氧六环溶液中， 依次加入二碳酸二叔丁酯 (4.36 g， 19.98 mmol)和氢氧化钠 (0.60 g， 15.99 mmol), 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯洗涤 (40 mLx2)， 滴加 1 M盐酸 至水相 pH为 4， 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx2), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 2- (叔丁氧羰基氨基)乙酸 55b (2.20 g， 白色固体)， 产率： 98.0%
MS m/z (ESI): 351.0 [2M+1]
第二步
N-[2-氧代 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1- 基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (223 mg， 0.57 mmol)搅拌下溶解于 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 2- (叔丁氧羰 基氨基)乙酸 55b (100 mg， 0.57 mmol), 1-羟基苯并三唑 (115 mg， 0.86 mmol), 1- 乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (163 mg, 0.86 mmol)和三乙胺 (173 mg， 1.71 mmol), 反应 12小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mL><3)， 合并有机 相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 N-[2-氧代 -2-[4-[5-[(4- 氧代 -3H-酞嗪小基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-基]乙基]氨基甲酸叔丁 酯 55c (221 mg， 浅黄色固体)， 产率： 70.6%。
MS m/z (ESI): 448.2 [M-100+1]
第三步
4-[[7-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪 -1-羰基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 N-[2-氧代 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] 哌嗪 -1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯 55c (221 mg, 0.40 mmol)搅拌下溶解于 10 mL 1 M 氯化氢的甲醇溶液中， 反应 12小时。 减压浓缩， 滴加氨水至反应液 ρΗ为 8， 用 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物，得到标题产物 4-[[7-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并 呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 55 (100 mg， 无色油状物)， 产率： 55.0%。
MS m/z (ESI): 448.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (m, 1H), 7.96 (m, 1H)， 7.87 (m, 2H), 7.32 (s, 1H)， 7.11 (s, 1H), 4.59 (m, 2H) 4.30 (s, 2H), 3.79 (m, 4H)， 3.55 (m, 2H), 3.42 (m， 4H), 3.21 (m, 2H) 实施例 56
4-[[7-[4-(2-甲基氨基乙酰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-
Figure imgf000097_0001
第一步
2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基)乙酸甲酯
将 2- (叔丁氧羰基氨基)乙酸 55b (0.80 g， 4.57 mmol)搅拌下溶解于 5 mL Ν,Ν-二 甲基甲酰胺中， 加入氢化钠与矿物油混合物 (548 mg， 60%， 22.80 mmol), 冰浴下， 反应 1小时， 加入碘甲垸 (1.94 g， 13.70 mmol), 室温反应 12小时。 加入 10 mL水， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基)乙酸甲酯 56a (780 mg, 无色油状物)， 产率： 84.0%。
MS m/z (ESI): 104.1 [M-100+1]
第二步
2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基)乙酸
将 2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基)乙酸甲酯 56a (780 mg, 3.80 mmol)搅拌下溶解于 3.8 mL甲醇中， 加入 3.8 mL 1 M氢氧化钠溶液， 反应 12小时。 减压浓缩， 滴加 1 M 盐酸至水相 pH为 4， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基)乙酸 56b (670 mg， 无色油状物)， 产率： 92.0%。
MS m/z (ESI): 188.1 [M-l] 第三步
N_甲基 _N_[2-氧代 _2_[4_[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] 哌嗪 -1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将 4-[[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 4 (412 mg， 1.06 mmol)搅拌下溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 2- (叔丁氧羰 基 (甲基)氨基)乙酸 56b (200 mg， 1.06 mmol), 1-羟基苯并三唑 (215 mg， 1.59 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (304 mg， 1.59 mmol)和三乙胺 (321 mg， 3.18 mmol), 反应 12小时。 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL <3)， 合 并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-甲基 -N-[2-氧代 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞 嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯 56c (540 mg, 白色固体)， 产率： 90.0%。
MS m/z (ESI): 462.2 [M-100+1]
第四步
4-[[7-[4-(2-甲基氨基乙酰基)哌嗪小羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1- 酮盐酸盐
将 N-甲基 -N-[2-氧代 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪小基]乙基]氨基甲酸叔丁酯 56c (540 mg， 0.96 mmol)搅拌下溶解于 10 mL I M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 12小时。减压浓缩， 得到标题产物 4-[[7-[4-(2- 甲基氨基乙酰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮盐酸盐 56 (370 mg, 浅黄色固体)， 产率： 83.5 %。
MS m/z (ESI): 462.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.26 (s, 1H)， 7.06 (s， 1H), 4.53 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.14-3.52 (m, 12H), 2.33 (s, 3H) 实施例 57
4—[[7-[4-[[6- (三氟甲基) -3-吡啶基]甲基]哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基 J-2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
第一步
4-[[6- (三氟甲基) -3-吡啶基]甲基]哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 将 6- (三氟甲基) P比啶 -3-甲醛 57a (350 mg, 2 mmol)搅拌下溶解于 5 mL 1,2-二氯 乙垸中， 加入哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 (409 mg， 2.20 mmol), 反应 30分钟， 冰浴下， 加 入三乙酰氧基硼氢化钠 (848 mg， 4 mmol), 室温反应 12小时。 加入 15 mL水， 分 液， 收集有机相， 依次用饱和碳酸钠溶液 (5 mLx3)、 水 (5 mLx3)、 饱和氯化钠溶液 洗涤 (5 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 4-[[6- (三氟 甲基) -3-吡啶基]甲基]哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 57b (650 mg， 黄色固体)， 产率： 94.0%。
第二步
1-[[6- (三氟甲基) -3-吡啶基]甲基]哌嗪盐酸盐 将 4-[[6- (三氟甲基) -3-吡啶基]甲基]哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 57b (0.60 g， 1.74 mmol) 搅拌下溶解于 3 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液中， 反应 12小时。 减压浓缩， 得到标 题产物 1-[[6- (三氟甲基) -3-吡啶基]甲基]哌嗪盐酸盐 57c (0.40 g， 白色固体)， 产率： 81.6%。
第三步
4-[[7-[4-[[6- (三氟甲基) -3-吡啶基]甲基]哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
将 5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 3b (200 mg, 0.62 mmol)搅拌下溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入 1 -[[6- (三氟甲基) -3-吡啶 基]甲基]哌嗪盐酸盐 57c (174 mg, 0.62 mmol), 1-羟基苯并三唑 (126 mg, 0.93 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (177 mg, 0.93 mmol)和三乙胺 (188 mg, 1.86 mmol), 反应 12小时。 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合 并有机相，依次用水 (10 mLx2)、饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 4-[[7-[4-[[6- (三氟甲基) -3-吡啶基]甲基]哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基] 甲基] -2H-酞嗪小酮 57 (130 mg， 白色固体)， 产率： 38.0%。
MS m/z (ESI): 550.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- )： δ 12.58 (br. s, 1H), 8.71 (s， 1H), 8.28 (d, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.76-7.73 (t, 1H), 7.24 (s, 1H)， 7.02 (s， 1H), 5.76 (s, 1H), 4.53-4.49 (t， 2H), 4.23 (s, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.18-3.14 (m, 4H)， 2.78 (s, 4H) 实施例 58
4-[6-氟 -[7-[4-(1-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲
'
Figure imgf000100_0001
第一步
4-[6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪小甲酸叔丁 酯
将 6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-甲酸 53j (135 mg， 0.40 mmol)搅拌下溶解于 15 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入哌嗪 -1-甲酸叔丁 酯 (89 mg， 0.48 mmol), 1-羟基苯并三唑 (80 mg， 0.60 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨 基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (114 mg， 0.60 mmol)和三乙胺 (120 mg， 1.20 mmol), 反 应 12小时。 加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 4-[6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基) 甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 58a (160 mg， 黄色油状物)， 产 率： 79.2%
MS m/z (ESI): 509.2 [M+l]
第二步
4-[6-氟 -[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 将 4-[6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-甲 酸叔丁酯 58a (160 mg， 0.31 mmol)搅拌下溶解于 10 mL甲醇中， 加入 3 mL 2 M氯 化氢的甲醇溶液， 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 10 mL二氯甲烷， 滴加 10%氢氧 化钠溶液至反应液 ρΗ为 9， 用二氯甲烷萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化 钠溶液洗涤 (15 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 4-[6- 氟 -[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 58b (100 mg， 白色 固体)， 产率： 78.1 %。
MS m/z (ESI): 409.1 [M+l]
第三步 N-[l-[4-[6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-羰 基]环丁基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁酯
将 4-[6-氟 -[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 58b (100 mg, 0.25 mmol)搅拌下溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 1- (叔丁 氧基羰基 (甲基)氨基)环丁基甲酸 37b (68 mg, 0.29 mmol), 1-羟基苯并三唑 (50 mg, 0.37 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (70 mg， 0.37 mmol)和三 乙胺 (74 mg, 0.74 mmol),反应 12小时。加入 50 mL水，用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)、 饱和氯化钠溶液洗漆 (50 mL><2)， 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 N-[l-[4-[6-氟 -5-[(4-氧代 -3H- 酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪小羰基]环丁基] -N-甲基-氨基甲酸 叔丁酯 58c (130 mg， 黄色油状物)， 产率： 83.3 %。
MS m/z (ESI): 520.2 [M-100+1]
第四步
4-[6-氟 -[7-[4-(1-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮盐酸盐
将 N-[l-[4-[6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基）甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌 嗪 -1-羰基]环丁基 ]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 58c (130 mg， 0.21 mmol)搅拌下溶解于 10 mL甲醇中， 加入 3 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液， 反应 12小时。减压浓缩， 加入 10 mL二氯甲烷， 滴加 10%氢氧化钠溶液至反应液 pH为 9, 用二氯甲烷萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗條 (15 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物。 将所得产品溶 解于 10 mL甲醇中， 加入 0.5 mL浓盐酸， 反应 12小时， 减压浓缩， 得到标题产 物 4-[6-氟 -[7-[4-(1-甲基氨基环丁基羰基)哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮盐酸盐 58 (75 mg， 白色固体)， 产率： 66.4%。
MS m/z (ESI): 520.2 [M+l]
1H醒 R (400 MHz, DMSO-^): δ 12.53 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.84-7.98 (m, 3H), 7.14-7.16 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 4.23 (s， 2H), 3.47-3.59 (m, 6H), 3.27-3.29 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.05 (s, 3H)， 1.88-1.92 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.22-1.24 (m, 2H), 0.83-0.87 (m, 1H) 实施例 59
4-[[6-氟 -7-[4-[(2i?)-2-甲基吡咯烷 -2-羰基]呢嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮盐酸盐
Figure imgf000102_0001
第一步
01 -叔丁基 -02-甲基 -(2/?)-2-甲基吡咯垸- 1 ,2-二甲酸酯 将 (2i?)-2-甲基吡咯烷 -2-甲酸甲酯盐酸盐 25e (1.38 g， 7.70 mmol)搅拌下溶解于
30 mL 1，4-二氧六环中， 加入 15 mL 1 M氢氧化钠溶液和二碳酸二叔丁酯 (2 g， 9.20 mrnol), 反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并 有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 01-叔丁基 -02- 甲基 -(2/?)-2-甲基吡咯烷 -1,2-二甲酸酯 59a (1.50 g， 白色固体)， 产率： 83.3 %。 MS m/z (ESI): 144.1 [M-100+1]
第二步
(2R)- 1 -叔丁氧羰基 -2-甲基吡咯垸 -2-甲酸
将 01-叔丁基 -02-甲基 -(2i?)-2-甲基吡咯垸 -1,2-二甲酸酯 59a (1.50 g， 6.20 mmol) 搅拌下溶解于 20 mL甲醇中，加入 30 mL 1 M氢氧化钠溶液，反应 12小时。加入 15 mL 水， 用二氯甲垸洗涤 (20 mLx2)o 收集水相， 滴加浓盐酸至水相 pH为 3， 用乙酸乙 酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 标题产物 (2i?)-l-叔丁氧羰基 -2-甲基吡咯垸 -2-甲酸 59b (0.85 g， 浅黄色固体)， 产率： 60.7%。
MS m/z (ESI): 228.1 [M+l]
第三步
(2i?)-2-[4-[6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-羰 基] -2-甲基-吡咯垸 -1 -甲酸叔丁酯
将 4-[6-氟 -[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 58b (100 mg， 0.25 mmol)搅拌下溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 (2i?)-l- 叔丁氧羰基 -2-甲基吡咯烷 -2-甲酸 59b (67 mg, 0.29 mmol), 1-羟基苯并三唑 (50 mg， 0.37 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (70 mg， 0.37 mmol)和三 乙胺 (74 mg, 0.74 mmol),反应 12小时。加入 50 mL水，用乙酸乙酯萃取 (50 mLx5), 合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 (2i?)-2-[4-[6- 氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪小基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪小羰基] -2-甲基- 吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 59c (140 mg， 黄色油状物)， 产率： 92.1 %。
MS m/z (ESI): 520.2 [M-100+1]
第四步
4-[[6-氟 -7-[4-[(2i?)-2-甲基吡咯垸 -2-羰基]哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮盐酸盐
将 (2i?)-2-[4-[6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌 嗪 -1-羰基] -2-甲基-吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯 59c (100 mg, 0.16 mmol)搅拌下溶解于 10 mL甲醇中， 加入 3 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液， 反应 12小时。 滴加 1 M氢氧化钠 溶液至反应液 pH为 9， 用二氯甲烷萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物。 将 所得产品溶解于 3 mL 2 M氯化氢的甲醇溶液， 反应 12小时， 减压浓缩， 得到标 题产物 4-[[6-氟 -7-[4-[(2/?)-2-甲基吡咯垸 -2-羰基]哌嗪 -1-羰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5- 基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮盐酸盐 59 (25 mg， 白色固体)， 产率： 21.4%。
MS m/z (ESI): 520.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ 12.55 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.84-8.00 (m, 3H), 7.17-7.19 (m， 1H), 4.59 (t, 2H), 4.24 (s, 2H)， 3.53-3.68 (m, 6H), 3.13 (t, 2H), 1.86-2.32 (m, 5H), 1.58-1.60 (m, 2H), 1.45-1.47 (m, 1H), 1.23 (s, 3H) 实施例 60
4-[[7-[4-(l-氨基环丁垸羰基)哌嗪 -1-羰基] -6-氟 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] - 2H-
Figure imgf000103_0001
第一步
N-[l-[4-[6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] -哌嗪 -1-羰 基]环丁垸]氨基甲酸叔丁酯
将 4-[6-氟 -[7- (哌嗪 -1-羰基) -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 58b (25 mg, 0.61 mmol), 1- (叔丁氧羰基氨基)环丁烷甲酸 60a (16 mg, 0.73 mmol ), 1-乙基 -(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (21 mg, 0.11 mmol), 1-羟基苯并三唑 (15 mg, 0.11 mmol)和三乙胺 (19 mg, 0.18 mmol)溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 反应 15 小时。 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx3)， 合并有机相， 依次用 1M盐酸 (30 mL), 饱和碳酸氢钠溶液 (30 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[l-[4-[6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰 基] -哌嗪 -1-羰基]环丁垸]氨基甲酸叔丁酯 60b (29 mg, 白色固体)， 产率： 78.4%。 MS m/z (ESI): 506.2 [M-100+1]
第二步
4-[[7-[4-(l-氨基环丁烷羰基)哌嗪 -1-羰基] -6-氟 -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] - 2H- 酞嗪 -1-酮
将 5 mL盐酸甲醇溶液加入到 N-[l-[4-[6-氟 -5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3- 二氢苯并呋喃 -7-羰基] -哌嗪 -1-羰基]环丁垸]氨基甲酸叔丁酯 60b (29 mg, 0.48 mmol) 中， 反应 12小时。 减压浓缩， 向残留物中滴加氨水， 调节 pH为 8〜9， 用乙酸乙 酯萃取 (10 mLx2)， 合并的有机相依次用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 真 空干燥，得到标题产物 4-[[7-[4-(1-氨基环丁烷羰基)哌嗪 -1-羰基] -6-氟 -2,3-二氢苯并 呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 60 (20.6 mg， 白色固体)， 产率： 84.6%。
MS m/z (ESI): 543.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, D20): δ 8.16-8.14 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 4.63-4.58 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H)， 3.83-3.82 (m， 2H), 3.68 (s, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.00-1.98 (m, 1H) 实施例 61
4-[[7-[4-[(27?)-2-甲基吡咯烷 -2-羰基]哌嗪小羰基] - 2，3- 基] -2H-酞嗪 -1-酮
Figure imgf000104_0001
第一步
(3 & 7a ?)-7a-甲基 -3- (三氯甲基) -3，5，6,7-四氢吡咯并 [l，2-c]噁唑小酮 将 (3S，7ai?)-3- (三氯甲基) -5,6，7,7a-四氢 -3H-吡咯并 [l，2-c]噁唑小酮 61a (24.40 g, 100 mmol)溶解于 500 mL四氢呋喃中， -78°C下滴加 80 mL 2M的二异丙氨基锂的 四氢呋喃溶液， -78 Ό下反应 1小时，滴加 30 mL碘甲垸，反应 1小时。加入 150 mL 水， 用三氯甲垸萃取 (300 mLx2)， 合并有机层， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (3S,7a ?)-7a-甲基 -3- (三氯甲基) -3,5,6,7-四氢吡咯并 [l，2-c]噁唑 -1-酮 61b (21.50 g, 淡 黄色液体)， 产率： 82.6%。
MS m/z (ESI): 260.0 [M+l]
第二步
(2R)-2-甲基吡咯垸 -2-甲酸甲酯
将 (3S,7a/?)-7a-甲基 -3- (三氯甲基) -3,5,6,7-四氢吡咯并 [l，2-c]噁唑 -1-酮 61b (18 g, 70 mmol)溶解于 360 mL甲醇中， 搅拌 30分钟， 滴加 17 mL二氯亚砜， 回流反应 3小时。减压浓缩， 加入 50 mL乙酸乙酯， 搅拌， 过滤， 滤饼真空干燥， 得到标题 产物 (2i?)-2-甲基吡咯烷 -2-甲酸甲酯 61c (10 g， 白色固体)， 产率： 80.2%。
MS m/z (ESI): 144.2 [M+l]
第三步
(2R)-2-甲基吡咯垸 - 1 ,2-二甲酸 -01 -叔丁基酯 -02-甲酯 将 (2i?)-2-甲基吡咯垸 -2-甲酸甲酯 61c (9 g, 50 mmol)溶解于 180 mLl ,4-二氧杂环 乙垸中， 加入 75 mLI M的氢氧化钠溶液和二碳酸二叔丁酯 (13 g, 60 mmol), 反应 17小时。 减压浓缩， 加入 l OO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx4)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品 (2i?)-2-甲基吡咯垸 -1，2- 二甲酸 -01 -叔丁基酯 -02-甲酯 61d (9.50 g，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下 步反应。
MS m/z (ESI): 144.1 [M-100+1]
第四步
(2R)- 1 -叔丁氧羰基 -2-甲基-吡咯垸基 -2-甲酸 将粗品 (2i?)-2-甲基吡咯垸 -1 ,2-二甲酸 -01 -叔丁基酯 -02-甲酯 61d (7.30 g, 30 mmol)溶解于 70 mL甲醇中， 加入 140 mLIM氢氧化钠溶液， 反应 16小时。 加入 70 mL水，用二氯甲垸洗涤 (100 mLx2)，合并水相，滴加浓盐酸至水相 ρΗ为 2〜3， 用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 得到标题产物粗品 (2i?)-l-叔丁氧羰基 -2-甲基 -Pi咯垸基 -2-甲酸 61e (5.70 g，类 白色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 228.1 [M-l]
第五步
(2i?)-2-甲基 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌 嗪 -1-羰基]吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
将 (2i?)-2-甲基 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基] 哌嗪- 1 -羰基]吡咯垸- 1 -甲酸叔丁酯 4 ( 1.28 g， 3 mmol)溶解于 50 mL N，N-二甲 ¾甲酰 胺中， 依次加入粗品 (2i?)-l-叔丁氧羰基 -2-甲基-吡咯垸基 -2-甲酸 61e (824 mg, 3.60 mmol), 1-羟基苯并三唑 (608 mg， 4.50 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚 胺盐酸盐 (860 mg, 4.50 mmol)和三乙胺 (879 mg, 8.70 mmol), 反应 48小时。 减压浓 缩， 加入 10 mL二氯甲烷， 用水洗涤 (20 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物粗品 (2i?)-2-甲基 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1- 基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰基]哌嗪 -1-羰基]吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 61f (1.70 g， 黄色固体)， 产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z (ESI): 502.2 [M+l]
第六步
4-[[7-[4-[(2i? 2-甲基吡咯烷 -2-羰基]哌嗪 -1-羰基] - 2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲 基] -2H-酞嗪 -1-酮
将粗品 (2i?)-2-甲基 -2-[4-[5-[(4-氧代 -3H-酞嗪 -1-基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-羰 基]哌嗪 -1-羰基]吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯 61f (1.50 g, 2.50 mmol)溶解于 15 mL二氯甲 垸中， 加入三氟乙酸 (1.5 mL, 20 mmol), 反应 16小时。加入 1M氢氧化钠溶液 (800 mg, 20 mmol), 用二氯甲垸萃取 (50 mL><3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过 滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 4-[[7-[4-[(2i?)-2-甲基吡咯垸 -2-羰基]哌嗪 -1-羰基] - 2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲基] -2H-酞嗪 -1-酮 61 (1.10 g, 黄色固体)， 产率 88.0%。 MS m/z (ESI): 502.2 [M+l]
lH NMR (400 MHz, DMSO-^): δ 12.57 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H)， 7.89-7.87 (t, 1H), 7.85-7.83 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.55-4.53 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.63-3.32 (m, 8H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 3H), 1.32 (s, 3H) 测试例：
生物学评价
例 1 PARP-1酶活性测定实验
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于 PARP-酶活性的抑制作用。 以下所述的实验通过使用 TREVIGEN HT F同源聚 (二磷酸腺苷-核糖)多聚酶 抑制试剂盒 (TREVIGEN HT F homogeneous PARP Inhibition Assay Kit, 货号. No4690-096-K) 来测定发明化合物对 PARP酶活性的抑制作用。实验基于 PARP参 与的 DNA修复过程需要消耗 NAD+， NAD+同时在另一反应中被用于将无荧光活 性的底物催化成高荧光活性的分子， 因此通过测定荧光信号的增强程度， 可得知 反应体系中 NAD+的水平， 从而计算测试化合物对 PARP酶活性的抑制程度。
实验的详细操作以及所用的试剂的配制， 如反应混合液 (reaction mix), 循环反 应混合液 (cycling mix)及缓冲液 (buffer)等，可参照 TREVIGEN HT F同源聚 (二磷酸 腺苷-核糖)多聚酶抑制试剂盒说明书。
实验步骤简述如下： 测试化合物溶解于二甲基亚砜， 随后用 lx 缓冲液稀释到 实验所需浓度。 首先向圆底 96孔板中加入 25 μί， 200 nM, NAD+溶液， 随后加入 1 μL测试化合物溶液并设置复孔对照。之后向各孔中加入 25 μL含有 DNA， PARP 酶和反应缓冲液的反应混合液。 在室温下温育 30分钟后， 向各孔中加入 50 循 环反应混合液， 避光、 室温下温育 15〜40分钟。 随后加入 50 终止液， 在酶标 仪上读取各孔的荧光值 （Ex544 nm， Em590 nm)。 通过 NAD+标准曲线方程可计算 出化合物
化合
Figure imgf000107_0002
结论
Figure imgf000107_0001
显的抑制活性。 例 2细胞增殖抑制实验
下面的实验用于在体外条件下测定本发明所述化合物对三阴性表型的乳腺癌 细胞株 MDA-MB-436细胞的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对三阴性表型的乳腺癌细胞的增 殖抑制活性， 化合物的抑制活性可用 ICso值来表示。
实验方案简述如下： 首先以 DMEM F12 附加 10%FBS (均购于 Gibco)作为完 全培养基， 将 MDA-MB-436细胞以适宜的细胞密度 (e.g. 3000个 /mL medium)接种 于 96孔培养板上， 在 37°C， 5%二氧化碳条件下， 在恒温培养箱内培养过夜。 测 试化合物首先用二甲基亚砜溶解， 随后用不含 FBS的培养基稀释到实验所需的浓 度。 待细胞贴壁后， 将原有培养基更換为加入了一系列梯度浓度受试化合物 (一般 为 7或 9个浓度点)溶液的新鲜培养基。 此后， 将细胞培养板在 37°C， 5 %C02条 件下继续培养 72个小时。72小时后，采用 CCK8 (Cell Counting Kit-8, 货号： CK04， 购于 Dojindo)方法测定化合物对于细胞增殖的抑制活性。
化合物的 IC5Q值可通过不同浓度下受试化合物对于细胞增殖的抑制数值计算 得出。
Figure imgf000108_0001
结论:本发明优选化合物对 MDA-MB-436细胞抑制增殖具有明显的抑制活性。 药代动力学评价
测试例 1 本发明实施例 22、 25和 33化合物的药代动力学测试
1、 摘要
以 SD大鼠为受试动物， 应用 LC/MS/MS法测定了大鼠静脉注射给予实施例 22、 25和 33化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。 研究本发明化合物在大鼠体内的药 代动力学行为， 评价其药动学特征。
2、 试验方案
2.1 试验药品
实施例 22、 25和 33化合物
2.2 试验动物 健康成年 SD大鼠 12只， 雌雄各半， 购自上海西普尔 -必凯实验动物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪) 2003-0002。
2.3 药物配制
称取适量药物， 后加入 0.5 % 羧甲基纤维素钠配制成 1.5 mg/mL混悬液。
2.4 给药
健康成年 SD大鼠 12只， 雌雄各半， 禁食过夜后分别静脉注射， 给药剂量均为 15.0 mg/kg, 给药体积 10 mL/kg。
2.5 样品采集
于给药前及给药后 2分钟， 15分钟， 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0小 时由眼眶采血 0.2 mL， 置于肝素化试管中， 3500转 /分钟， 离心 20 分钟分离血浆， 于一 20°C保存。
3、 操作
取给药后各时刻的大鼠空白血桨各 20 μί,加入内标溶液 50 μί, 甲醇 140 μL, 混匀后涡旋混合 3 分钟， 离心 10 分钟 （13500转 /分钟)， 取上清液 20 μ 进行 LC-MS/MS分析。 主要药代动力学参数采用 DAS 2.0软件计算。
4、 药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下-
Figure imgf000109_0001
结论： 本发明实施例化合物药代数据较好， 药代动力学性质明显改善- 抑瘤作用评价
测试例 2 测试本发明化合物对小鼠的抑瘤作用
1.实验目的
以 BALB/cA-nude裸鼠为受试动物，评价本发明化合物与替莫唑胺 (TMZ)联合给药 后对人结肠癌 SW620或人三阴性乳腺癌细胞 MDA-MB-436移植瘤移植瘤裸小鼠 的疗效。
2. 受试药物
实施例 25化合物 3. 实验动物
BALB/cA-nude裸小鼠， SPF， 16-20g， ？, 购自上海西普尔 ·必凯实验动物有限责 '任公司。 合格证号： SCXK (沪) 2008-0016。
4. 实验步骤 ' 4.1 裸小鼠实验室环境适应三天。
4.2 裸小鼠右肋部皮下接种结肠癌 SW620细胞， 待肿瘤长至 339± 132 mm3后将 动物随机分组 (d0)。
裸小鼠右肋部皮下接种 MDA-MB-436细胞，肿瘤生长 53天，长至 360±49 mm3 后将动物随机分组 (D0)。
4.3 给药剂量和给药方案见下表。 每周测 2〜3次瘤体积， 称鼠重， 记录数据。 肿瘤体积 （V) 计算公式为：
V= l/2xaxb2
其中： a、 b分别表示长、 宽。
抑瘤率(％)=^-7 ^(%)
其中： T、 C分别为实验结束时的实验组 (待测化合物)及空白对照组的肿瘤体积。
5. 给药剂量、 给药方案和实验结果
Figure imgf000110_0001
结论： 抑瘤率％数据范围表示： "+"： 40%〜60% ； "++"： 60%〜80% ； "+++，，: 80%〜100%。 本发明待测的化合物与 TMZ联用对结肠癌 SW620细胞和或人三阴 性乳腺癌 MDA-MB-436细胞具有很好的抑瘤率， 大部分高于 60%。

Claims

权利要求书:
1、 一种通式（I )所示的化合物或其可药用的盐:
Figure imgf000111_0001
( I )
其中：
A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所 述环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn -OC(O)NR10R1 -NHC(O)NR10Ru、 -C(O)(CH2)mNR10Rn或 -S(0)mR9的取代基所取代；
E是式 -(CH2)nl-Q„2-(CH2)n3-;
其中 nl、 n2和 n3分别选自 0、 1、 2和 3， nl、 n2和 n3的总和是 1、 2或 3， Q选自 0、 S、 NH或 C(O);
R1选自氢原子、 烷基、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； R2、 R3和 R4各自独立地选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环 垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn -OC(O)NR10Rn -NHC(O)NR10Rn , -C(O)(CH2)mNR10Ru或 -S(0)mR9， 其中所述的 烷基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多 个选自卤素、 羟基、 垸基、 烷氧基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR^R11 ^ -OC(O)NRI0Rn > -NHC(O)NR10Ru , - OXCH mNR^R11或 -S(0)mR9的 取代基所取代；
R5和 R6各自独立地选自氢原子、 羟基、 烷基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -C(0)R9或 -QOXCH^NR^R11 , 其中所述的垸基、 垸氧 基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基或烷氧基的取代基所取代， 或 R5和 R6—起形成氧代；
R7和 R8各自独立地选自氢原子、 羟基、 烷基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -ΝΚ10ΚΠ -OC(O)NR10Rn -NHC(O)NR10Rn , - OXCH^NR1^11或 -S(0)mR9， 其中所述的垸基、 垸氧基、 环 烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或烷氧基的取代基所取代， 或 R7和 R8—起形成氧代；
R9选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳基， 其中所述的 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 垸基、卤素、羟基、垸氧基、环垸基、杂环基：芳基、杂芳基、
Figure imgf000112_0001
或 -C ^NR 11的取代基所取代；
R1()或 R11各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄 基、 杂芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所 取代；
或者， R1Q和 R11与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个 N、 0或 S(0)m杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟 基、 烷基、 卤代垸基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 苄基、 杂 芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所取代， 其中垸基、 环垸基、 苄基、 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤代烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 杂芳基或环垸基的取代基所取代；
R12、 R13或 R14各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基 或杂芳基， 其中所述的垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -C(0)(CH2)mNR16R17或 -S(0)mR15的取代基所 取代；
R15、 R16或 R17各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂 芳基； 且
m为 0， 1或 2。
2、 根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括 一种通式（ II )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000113_0001
( Π)
其中-
Α和 Β与相连接的碳原子一起形成环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所 述环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10R"、 -OC(O)NR10Rn , -NHC(O)NR10Rn -C(O)(CH2)mNR10Rn或 -S(0)mR9的取代基所取代；
R1选自氢原子、 垸基、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基；
R2、 R3和 R4各自独立地选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 垸基、 烷氧基、 环 烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9 -NR10Rn , -OC^NR^R1^ -NHC(O)NR10Rll -C(O)(CH2)mNR10Rn或 -S(0)mR9， 其中所述的 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多 个选自卤素、 羟基、 烷基、 垸氧基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn -OC(O)NR10Rn, -NHC^NR^R11^ -C(O)(CH2)mNR10Rn或 -S(0)mR9的 取代基所取代；
R5和 R6各自独立地选自氢原子、 羟基、 烷基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -C(0)R9或 - OXCH^NR^R11 , 其中所述的垸基、 垸氧 基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或垸氧基的取代基所取代， 或 R5和 R6—起形成氧代；
R7和 R8各自独立地选自氢原子、 羟基、 垸基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn -OC(O)NR10Ru , -NHC(O)NR10Rn. - OXCH^NRWR11或 -S(0)mR9， 其中所述的垸基、 烷氧基、 环 垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基或垸氧基的取代基所取代， 或 R7和 R8—起形成氧代；
R9选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳基， 其中所述的 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 垸基、卤素、羟基、垸氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
Figure imgf000113_0002
或 -C^NR^R11的取代基所取代；
R1Q或 R11各自独立选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳 基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄 基、 杂芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所 取代；
或者， R1Q和 R11与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个 N、 0或 S(0)m杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟 基、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基、 杂 芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所取代， 其中垸基、 环垸基、 苄基、 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤代垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 杂芳基或环垸基的取代基所取代；
R12、 R13或 R14各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 苄基 或杂芳基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -C(0)(CH2)mNR16R17或 -S(0)mR15的取代基所 取代；
R15、 R16或 R17各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂 芳基； 且
m为 0， 1或 2。
3、 根据权利要求 1或 2所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R2为卤素。
4、根据权利要求 1所述的通式（I)所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括一 种通式（ III )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000114_0001
(IH)
其中： A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所 述环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 垸基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RN > -OC(O)NR10R1 -NHC(O)NR10RN , -C(O)(CH2)MNR10RN或 -S(0)MR9的取代基所取代；
R1选自氢原子、 烷基、 羟基或烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； R3和 R4各自独立地选自氢原子、 卤素、羟基、 氰基、垸基、烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RN , -OC(O)NR10R1 -NHC(O)NRI0RN , -C(O)(CH2)MNR10RN或 -S(0)MR9， 其中所述的 烷基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多 个选自卤素、 羟基、 烷基、 烷氧基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10R' -OC(O)NR10RU、 -NHC(O)NR10RU、 -C(O)(CH2)MNR10R11或 -S(0)MR9的 取代基所取代；
R5和 R6各自独立地选自氢原子、 羟基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -C(0)R9或 - OXCH^NR^R11 , 其中所述的垸基、 垸氧 基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或垸氧基的取代基所取代， 或 R5和 R6—起形成氧代；
R7和 R8各自独立地选自氢原子、 羟基、 烷基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR^R11 ^ -OC^NR^R1^ -NHC(O)NR10RN , (OXCH^NRWR11或 -S(0)MR9， 其中所述的垸基、 垸氧基、 环 垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 烷基或烷氧基的取代基所取代， 或 R7和 R8—起形成氧代；
R9选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳基， 其中所述的 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 垸基、卤素、羟基、烷氧基、环垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -NR^R^ -CX C NR^R11 或 (C NR^R11的取代基所取代；
R1()或 R11各自独立选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄 基、 杂芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、
-OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)MNR13R14或 -S(0)MR12的取代基所 取代；
或者， R1Q和 R11与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个 N、 0或 S(0)M杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟 基、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基、 杂 芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所取代， 其中垸基、 环垸基、 苄基、 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤代垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基： 杂芳基或环烷基的取代基所取代；
R12、 R13或 R14各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基 或杂芳基， 其中所述的烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -C(0)(CH2)mNR16R17或 -S(0)mR15的取代基所 取代；
R15、 R16或 R17各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂 芳基； 且
m为 0， 1或 2。
5、 根据权利要求 1~4任一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R3和 R4各自独立地选自氢原子或卤素， R5、 R6、 R7和 R8为氢原子。
6、 根据权利要求 4所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中包括 一种通式（ IV )所示的化合物或其可药用的盐：
Figure imgf000116_0001
(IV)
其中-
A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基；
R1选自氢原子；
R3和 R4各自独立地选自氢原子或卤素；
R1Q或 R11各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳 基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 苄 基、 杂芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所 取代；
或者， R1Q和 R11与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个 N、 O或 S(0)m杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟 基、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氰基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基、 杂 芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R'\ -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所取代， 其中烷基、 环垸基、 苄基、 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤代垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 杂芳基或环垸基的取代基所取代；
R12、 R13或 R14各自独立地选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基 或杂芳基， 其中所述的垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -C(0)(CH2)mNR16R17或 -S(0)mR15的取代基所 取代；
R15、 R16或 R17各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂 芳基； 且
m为 0， 1或 2。
7、 根据权利要求 1~6任一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 A和 B与相连接的碳原子一起形成芳基， 优选为苯基。
8、 根据权利要求 1~6任一项所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R1为氢原子。
9、 根据权利要求 4或 6所述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中 R1Q和 R11与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基任选进一步被一个或 多个 -C(0)R12的取代基所取代。
10、 根据权利要求 9所述的化合物或其可药用的盐， 其中 R12选自垸基、 环垸 基或杂环基， 其中所述的垸基、 环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤 素、 垸基或 -NR16R17的取代基所取代。
11、根据权利要求 1〜10任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 其中该化合物为：
Figure imgf000118_0001
117
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
通式 (ΙΠΑ)化合物任选进一步水解与式 NHR^R11反应， 得到通式 (III)化合物; 其中： A, B, R1 , R3〜R8、 R1Q、 R11的定义如权利要求 4中所述；
R18选自氢原子或垸基。 '
13、 一种通式 (IIIA)所示的化合物或其可药用的盐:
Figure imgf000120_0001
(HIA)
其中：
A和 B与相连接的碳原子一起形成环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所 述环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 垸基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RN . -OC(O)NR10RN -NHC(O)NR10RU、 -C(O)(CH2)MNR10R11或 -S(0)MR9的取代基所取代；
R1选自氢原子、 烷基、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基； R3和 R4各自独立地选自氢原子、 卤素、 羟基、 氰基、 垸基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RN , -OC^NR^R1^ -NHC(O)NR10RN > -C(O)(CH2)MNR10RN或 -S(0)MR9， 其中所述的 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多 个选自卤素、 羟基、 垸基、 垸氧基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RN , -OC(O)NR10RN -NHC(O)NR10RN、 -C(O)(CH2)MNR10RN或 -S(0)MR9的 取代基所取代；
R5和 R6各自独立地选自氢原子、 羟基、 垸基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -C(0)R9或 - OXCH^NR^R11, 其中所述的烷基、 垸氧 基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或垸氧基的取代基所取代， 或 R5和 R6—起形成氧代；
R7和 R8各自独立地选自氢原子、 羟基、 烷基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳 基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RU , -OC(O)NR10RN , -NHC(O)NR10RN - OXCH^NRWR11或 -S(0)MR9， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环 垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 垸基或烷氧基的取代基所取代， 或 R7和 R8—起形成氧代；
R9选自氢原子、 烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳基， 其中所述的 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 垸基、卤素、羟基、垸氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -NR^^'. -OC^NR' 1 或 -QC^NRWR11的取代基所取代；
R1Q或 R11各自独立选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 苄基或杂芳 基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄 基、 杂芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NRI3R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所 取代；
或者， R1。和 R"与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一 个或多个 N、 0或 8(0)„1杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自羟 基、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 苄基、 杂 芳基、 -C(0)OR12、 -OC(0)R12、 -C(0)R12、 -NHC(0)R12、 -NR13R14、 -OC(0)NR13R14、 -NHC(0)NR13R14、 -C(0)(CH2)mNR13R14或 -S(0)mR12的取代基所取代， 其中垸基、 环烷基、 苄基、 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤代垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 杂芳基或环垸基的取代基所取代；
R12、 R13或 R14各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 苄基 或杂芳基， 其中所述的烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进 一步被一个或多个选自羟基、 垸基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳 基、 杂芳基、 -C(0)OR15、 -OC(0)R15、 -C(0)R15、 -NHC(0)R15、 -NR16R17、 -OC(0)NR16R17、 -NHC(0)NR16R17、 -C(0)(CH2)mNR16R17或 -S(0)mR15的取代基所 取代；
R15、 R16或 R17各自独立地选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳 基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被 一个或多个选自羟基、 烷基、 卤素、 氰基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂 芳基；
R18选自氢原子或烷基； 且
m为 0， 1或 2。
14、一种制备根据权利要求 13所述的通式 (ΙΠΑ)所示的化合物或其可药用的盐 的方法， 该方法包括：
Figure imgf000121_0001
将通式化合物 a经氧化转化成通式化合物 b;
Figure imgf000122_0001
b
将通式化合物 b转化成通式化合物 c;
Figure imgf000122_0002
将通式化 C转化成通式化合物山
Figure imgf000122_0003
(ΙΠΑ)
将通式化合物 d转化成通式化合物 (IIIA);
其中 A， B， R1, R3〜R8， R18的定义如权利要求 13中所述， X为卤素。
15、 一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的根据权利要求 1〜11 任一项所 述的通式（ I )所示的化合物或其可药用的盐及可药用的载体或赋形剂。
16、根据权利要求 1〜11任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 根据权利要求 15所述的药物组合物在制备抑制 PARP的药物中的用途。
17、根据权利要求 1〜11任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权利要求 15所述的药物组合物， 其作为抑制 PARP的药物。
18、一种抑制 PARP的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的根 据权利要求 1〜11任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权 利要求 15所述的药物组合物。
19、根据权利要求 1〜11任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 根据权利要求 15所述的药物组合物在制备在癌症治疗过程中作为辅剂或者用于使 肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物中的用途。
20、根据权利要求 1〜11任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权利要求 15所述的药物组 物， 其作为在癌症治疗过程中作为辅剂或者用 于使肿瘤细胞对电离辐射或化疗变得敏感的药物。
21、根据权利要求 1〜11任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐, 根据权利要求 15所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途， 其中所述的 癌症优选为乳腺癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 直肠癌、 肝癌或结肠癌。
22、根据权利要求 1〜11任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权利要求 15所述的药物组合物， 其作为治疗癌症的药物， 其中所述的癌症 选自乳腺癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 直肠癌、 肝癌或结肠癌。
23、 一种治疗癌症的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的根 据权利要求 1〜11任一项所述的通式（I )所示的化合物或其可药用的盐， 或根据权 利要求 15所述的药物组合物。
24、 根据权利要求 16、 19或 21任一项所述的用途， 其中所述药物进一步与 治疗有效剂量的选自下列的药物联合应用： 替莫唑胺、 阿霉素、 紫杉醇、 顺铂、 卡铂、 达卡巴嗪、 拓扑替康、 伊立替康、 吉西他滨和贝伐单抗。
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