CN112624981B - 一种2-氟-5-[(4-氧代-3h-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法 - Google Patents

一种2-氟-5-[(4-氧代-3h-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3H‑2,3‑二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法，包括：S1、(3‑氧代‑1,3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二甲酯的制备；S2、2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基）溴苯的制备；S3、2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基)苯甲酸甲酯的制备；S4、2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3H‑2,3‑二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备。本发明制备方法操作简便，反应条件温和，中间体易于纯化，总收率比现有技术提高，工业化成本降低。

Description

一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的 制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法。
背景技术
奥拉帕尼（Olaparib, AZD2281，Ku-0059436）是一种选择性的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2(PARP1/2)抑制剂，2014年12月美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。奥拉帕尼抑制PARP，阻断碱基切除修复，导致上皮细胞KB2P对奥拉帕尼强烈敏感。在DNA复制时由于单链断裂转变为双链断裂，由此激活乳腺癌２号基因（BRCA2）依赖的重组途径。已经用于治疗乳腺癌１号基因（BRCA1）或乳腺癌２号基因（BRCA2）突变的肿瘤，比如卵巢癌、胸腺癌、前列腺癌。此外，奥拉帕尼抑制共济失调性毛细血管扩张症基因（ATM）缺陷的肿瘤细胞具有选择性，说明奥拉帕尼可作为治疗ATM突变的淋巴肿瘤的潜在试剂。奥拉帕尼(Olaparib)的化学名为：1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
根据文献调研，合成奥拉帕尼需要以下中间体：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
其中化合物II为2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸，文献报道的其合成路线主要有：
文献J .Med .Chem .2008 ,51：6581-6591报道的合成方法如下：
第一步：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
；
第二步：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
；
第三步：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；
该路线以邻羧基苯甲醛为原料，先后与亚磷酸二甲酯反应生成中间体(II)，然后与2-氟-5-甲酰基苯腈进行Horner-Wadsworth-Emmons反应生成中间体(III)2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈，该中间体(III)在碱性条件下氰基水解成羧基，并与水合肼进行环合得到中间体(IV)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸。该路线中间体(II)与2-氟-5-甲酰基苯腈进行Horner-Wadsworth-Emmons反应生成中间体(III)的过程中，由于氰基的存在导致副反应较多，反应较杂，总体收率较低，原料成本较高，会带来比较严重的废水后处理成本，并不适合工业化生产的需要；
专利CN105820126B以5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯为原料，经硼酸化反应、偶联反应、水解得到奥拉帕尼，其反应路线如下：
第一步：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
；
第二步：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
；
第三步：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
此路线采用了邻苯二酚硼烷，价格昂贵，另外在偶联反应中采用的钯催化剂价格昂贵，后处理中钯残留也比较难以处理，不利于工业化生产；
为了解决现有2-氟-5-[ (4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基）甲基]苯甲酸的收率和产率较低的问题，本发明的目的是提供一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法，具有原料便宜易得，提高收率，减少副产物，提高产品纯度，降低生产成本，操作简便的优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的合成路线如下所示：
第一步：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
；
第二步：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
；
第三步：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
；
第四步：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1、将邻羧基苯甲醛、三乙胺和二氯甲烷混合搅拌，再加入亚磷酸二甲酯，室温下搅拌反应4~5h，再加入甲基磺酸，搅拌30min至反应结束，反应液浓缩至干，加水打浆2~3h，滤干，再用石油醚打浆得白色固体(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯；
S2、将上述步骤得到的(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯、3-溴-4-氟苯甲醛和二氯甲烷混合，降温至6℃，再滴加三乙胺，室温反应4~5h，反应液浓缩至干，加水打装，滤干，再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）溴苯；
S3、将上述步骤得到的固体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）溴苯和醋酸钠加入到高压釜中，然后加入甲醇，氮气置换三次后，加入催化剂Pd(dppf)Cl2，通入一氧化碳，保持内部压力为50 Psi，升温至80℃搅拌反应8~9h，反应液浓缩至干，加甲醇水混合溶剂打浆，其中甲醇与水的体积比为1:4，滤干，再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体为2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸甲酯；
S4、将上述步骤得到的2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸甲酯，加入四氢呋喃，降温至8℃，加入水合肼后再恢复到25℃，继续搅拌，反应4~5h，然后加入丙酮搅拌，再加入NaOH水溶液加热至40℃反应3~4h，冷却至室温，水相用甲基叔丁基醚萃取，再用盐酸调pH值至3.0，析出白色固体，过滤，冷水漂洗，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸。
优选的是，所述S1步骤中邻羧基苯甲醛、亚磷酸二甲酯和三乙胺的摩尔比为1:1.3:1.3。
上述任一方案中优选的是，所述步骤S2中(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯、3-溴-4-氟苯甲醛和三乙胺的摩尔比为1:1:1.1。
上述任一方案中优选的是，所述步骤S3中固体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）溴苯和醋酸钠的摩尔比为1:3.1。
本发明的技术效果和优点：本发明制备方法操作简便，反应条件温和，中间体易于纯化，总收率比现有技术提高，工业化成本降低。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
将20 g (133 mmol)邻羧基苯甲醛、17.5 g (173 mmol)三乙胺和200 mL二氯甲烷加入三口瓶中混合搅拌，再加入19.1 g (173 mmol)亚磷酸二甲酯，室温下搅拌反应4 h，TLC监测反应完全后，再滴加17.9 g (186 mmol)甲基磺酸，搅拌30 min，TLC监测反应完全结束，反应液浓缩至干，加水打浆2h，滤干，再用石油醚打浆得白色固体30 g，收率93%，为（3-氧代-1,3-二氢异苯并咲喃-1-基)磷酸二甲酯；
实施例2：
将20 g (83 mmol) （3-氧代-1,3-二氢异苯并咲喃-1-基)磷酸二甲酯、16.8 g(83 mmol) 3-溴-4-氟苯甲醛和200mL二氯甲烷加入到三口瓶中混合，降温至6℃，再滴加9.2 g (91 mmol)三乙胺，室温反应4h，TLC监测反应结束，反应液浓缩至干，加200 mL水打浆，滤干，再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体25.2 g，收率95%，2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)-1-溴苯；
实施例3：
将25.0 g (78 mmol) 2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)-1-溴苯和醋酸钠 20.0 g (243 mmol) 加入到高压釜中，然后加入100 mL甲醇中，氮气置换三次后，加入Pd(dppf)Cl20.85 g (1 mmol)，在一氧化碳氛围下，保持内部压力为50 Psi，升温至80℃搅拌反应8h，TLC检测反应结束，反应液浓缩至干，加200 mL甲醇水混合溶剂（V/V=1:4）打浆，滤干，再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体20.7 g，收率89%，2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸甲酯；
实施例4：
将14.9 g (50mmol)2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸甲酯和100mL水加入到烧瓶中混合，加入四氢呋喃，降温至8℃，滴加3.6 mL (75 mmol)质量分数为80%水合肼后再恢复到25℃，继续搅拌，反应4h，然后加入5 mL丙酮搅拌30 min，再加入16.3mL 4mol/L的NaOH水溶液加热至40℃反应3h，冷却至室温，水相用100 mL甲基叔丁基醚萃取，再用盐酸调pH值到3.0左右，析出白色固体，过滤，40 mL冷水漂洗，用乙酸乙酯重结晶，得14.2 g白色固体，收率为95%，该白色固体为2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (4)

1.一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：
S1、(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯的制备：将邻羧基苯甲醛、三乙胺和二氯甲烷混合搅拌，再加入亚磷酸二甲酯，室温下搅拌反应4~5h，再加入甲基磺酸，搅拌30min至反应结束，反应液浓缩至干，加水打浆2~3h，滤干，再用石油醚打浆得白色固体(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯；
S2、2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）溴苯的制备：将上述步骤得到的(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯、3-溴-4-氟苯甲醛和二氯甲烷混合，降温至6℃，再滴加三乙胺，室温反应4~5h，反应液浓缩至干，加水打装，滤干，再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）溴苯；
S3、2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸甲酯的制备：将上述步骤得到的固体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）溴苯和醋酸钠加入到高压釜中，然后加入甲醇，氮气置换三次后，加入催化剂Pd(dppf)Cl2，通入一氧化碳，保持内部压力为50Psi，升温至80℃搅拌反应8~9h，反应液浓缩至干，加甲醇水混合溶剂打浆，其中甲醇与水的体积比为1:4，滤干，再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体为2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸甲酯；
S4、2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备：将上述步骤得到的2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸甲酯，加入四氢呋喃，降温至8℃，加入水合肼后再恢复到25℃，继续搅拌，反应4~5h，然后加入丙酮搅拌，再加入NaOH水溶液加热至40℃反应3~4h，冷却至室温，水相用甲基叔丁基醚萃取，再用盐酸调pH值至3.0，析出白色固体，过滤，冷水漂洗，用乙酸乙酯重结晶，得白色固体2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中邻羧基苯甲醛、亚磷酸二甲酯和三乙胺的摩尔比为1:1.3:1.3。
3.根据权利要求1所述的一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯、3-溴-4-氟苯甲醛和三乙胺的摩尔比为1:1:1.1。
4.根据权利要求1所述的一种2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中固体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）溴苯和醋酸钠的摩尔比为1:3.1。
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