UA110604C2 - Кристалічна форма поліциклічної сполуки - Google Patents
Кристалічна форма поліциклічної сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA110604C2 UA110604C2 UAA201203501A UAA201203501A UA110604C2 UA 110604 C2 UA110604 C2 UA 110604C2 UA A201203501 A UAA201203501 A UA A201203501A UA A201203501 A UAA201203501 A UA A201203501A UA 110604 C2 UA110604 C2 UA 110604C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- shk
- shi
- compound
- still
- shchi
- Prior art date
Links
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 146
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 77
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 49
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 37
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000011093 chipboard Substances 0.000 claims description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 claims 3
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 claims 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 3
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 2
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 2
- 241001128391 Taia Species 0.000 claims 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 claims 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims 2
- GYMSGMABTOEEAF-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yloxy)cyclopentene Chemical compound C1CCC=C1OC1=CCCC1 GYMSGMABTOEEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920003026 Acene Polymers 0.000 claims 1
- 229910002703 Al K Inorganic materials 0.000 claims 1
- 244000218454 Bambusa tulda Species 0.000 claims 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 claims 1
- 240000005220 Bischofia javanica Species 0.000 claims 1
- 235000010893 Bischofia javanica Nutrition 0.000 claims 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims 1
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 claims 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100460157 Drosophila melanogaster nenya gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 claims 1
- 241000060457 Hannia Species 0.000 claims 1
- 241000824268 Kuma Species 0.000 claims 1
- 241000538132 Moya Species 0.000 claims 1
- 101100296200 Mus musculus Pak3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101001098066 Naja melanoleuca Basic phospholipase A2 1 Proteins 0.000 claims 1
- GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N OS I Natural products C[C@@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO)[C@@H]2NC(=O)C)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N 0.000 claims 1
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 claims 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 claims 1
- 244000097202 Rathbunia alamosensis Species 0.000 claims 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims 1
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 claims 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 claims 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 claims 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 41
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 37
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 32
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 32
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 30
- -1 polycyclic compound Chemical class 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 25
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 23
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 20
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 19
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 6
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUNOXNMCFPFPMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C=CN2 LUNOXNMCFPFPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010935 polish filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 101100172748 Mus musculus Ethe1 gene Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrazine Chemical group C1CNC=CN1 OQJVXNHMUWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USASUEYARBQNBM-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(B(O)O)=CC2=C1 USASUEYARBQNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVMGJRFJEZHAHY-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopenten-1-yl)-4-methoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=2C(OC)=CC=CC=2NC=1C1=CCCC1 MVMGJRFJEZHAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LONJZBOYHQJOMS-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopenten-1-yl)-4-methoxyindole-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C(O)=O)C=1C1=CCCC1 LONJZBOYHQJOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEGOPKHSKUBRH-UHFFFAOYSA-N 2-borono-4-methoxyindole-1-carboxylic acid Chemical compound COc1cccc2n(C(O)=O)c(cc12)B(O)O HXEGOPKHSKUBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFYULHRIYLAUJM-UHFFFAOYSA-N 3,4-diiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)C(I)=C1 DFYULHRIYLAUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical group C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 240000003421 Dianthus chinensis Species 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 101000603223 Homo sapiens Nischarin Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038995 Nischarin Human genes 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 101000806171 Oryctolagus cuniculus Dehydrogenase/reductase SDR family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007985 Tris NaCl EDTA buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- JNDMLEXHDPKVFC-UHFFFAOYSA-N aluminum;oxygen(2-);yttrium(3+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Y+3] JNDMLEXHDPKVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- HAAOHBCJARVREN-UHFFFAOYSA-N cyclopenten-1-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CCCC1 HAAOHBCJARVREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002221 gravimetric sorption analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002129 infrared reflectance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229910019901 yttrium aluminum garnet Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Альтернативні кристалічні форми сполуки І, відтворювані способи їх отримання і способи лікування пацієнтів з їх застосуванням.
Description
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ЯКОЇ СТОСУЄТЬСЯ ДАНИЙ ВИНАХІД
Даний винахід стосується композицій, які містять нові форми поліциклічної сполуки (яка називається в даному винаході сполукою 1), відтворюваних способів її отримання і фармацевтичних композицій, які містять сполуку Ї.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Активні фармацевтичні інгредієнти (АРІ) можна отримати у вигляді ряду різних форм, наприклад, у вигляді хімічних похідних, сольватів, гідратів, співкристалів або солей. АРІ можуть також бути аморфними, можуть мати різні кристалічні поліморфні форми або можуть існувати в різних сольватованих або гідратованих станах. Змінюючи форму АРІ, можна змінювати його фізичні властивості. Наприклад, кристалічні поліморфні форми звичайно мають різну розчинність, так що більш термодинамічно стабільна поліморфна форма є менш розчинною, ніж менш термодинамічно стабільна поліморфна форма. Поліморфні форми можуть також відрізнятися по властивостях, таких як стабільність, біодоступність, структура, тиск парів, густина, колір і коефіцієнт стиснення. Відповідно, зміна кристалічного стану АРІ являє собою один з багатьох шляхів для зміни його фізичних і фармакологічних властивостей.
Полі(АДФ-рибозна) полімераза (РАКР, яка також називається полі(АДФ-рибозна) синтетаза, або РАК5) являє собою ядерний фермент, який каталізує синтез полі(АДФ-рибозних) ланцюгів з
МАЮ" у відповідь на розриви одноланцюжкової ДНК як частину процесу репарування ДНК (ае
Мигсіа, С; де Мигсіа, У.М. Роу(АОР-гірозе) роїутегазе: а тоїесшіаг піск-зепзог. Ттепаз Віоспет.
Зсі. 1994, 19,172-176; АЇмагег-СоплаІє?, В. Распесо-Коадгідне7, Сь; Мепадога-Амагел, Н.
Епгутоїоду ої АОР-гірозе роїутег зупіпевзів. Мої. СеїІ. Віоспет. 1994, 138, 33). Була висунена гіпотеза, що низькомолекулярні інгібітори РАКР можуть грати потенційну роль в терапевтичному лікуванні нейродегенеративних захворювань, раку і інших пов'язаних з РАКР і кіназою захворювань.
Специфічна інгібуюча РАКР сполука, яка має хімічне позначення 4,5,6,7-тетрагідро-11- метокси-2-(4-метил-1-піперазиніл)метил|-1 Н-циклопентаЦ(а|піроло|3,4-с|карбазол-1,3(2Н)-діон, може бути придатна для лікування пухлин грудей і яєчника і в поєднанні з хіміотерапією або радіотерапією для лікування інших стійких до лікарських засобів видів раку. Дана сполука представлена наступною формулою (1):
М М
(6) /т т
Зо М ХМ /
Фі
Іф я,
Н зо (д і називається в даному винаході "сполукою І". Патент США 7122679 і 2006/0276497 описує сполуку І і її застосування.
Різні форми сполуки І мають різні температури плавлення, розчинність або швидкість розчинення; дані фізичні властивості, або окремо або в комбінації, можуть впливати, наприклад, на біодоступність. У світлі потенційних переваг альтернативних форм АРІ існує необхідність у виявленні і отриманні альтернативних форм сполуки І.
СУТЬ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Описані різні форми сполуки І, а також способи їх отримання. Наприклад, в даному винаході описані дві поліморфні форми безводних кристалічних форм (форми Ао і Во), три поліморфні форми кристалічних моногідратних форм (НАо, НСо і НОо) і дев'ять сольватів (520, Зо, 540, Збо, збо, 570, 590, 5100 і 5120). Також описані фармацевтичні композиції, що містять одну або більше з даних форм, а також фармацевтичні композиції, що додатково містять аморфну форму сполуки І (А«). Також описані фармацевтичні композиції, що містять одну або більше з даних форм, а також способи лікування, що використовують дані композиції.
Існують різні шляхи застосування фармацевтичних композицій даного винаходу, включаючи, але не обмежуючись, посилення протипухлинної активності радіації або хіміотерапевтичних засобів, які пошкоджують ДНК, (Сгійіп, К.9.; Сипіп, М.9У.; МемеїЇ, Ю.К.; Соїдіпдо, В.Т.; Оигкасял.
В.М; Самеп, А.Н. Тпе гоїє ої іппіріюог5 ої роуу(АОР-гірозе) роїутегазе ав гезівіапсе-тоаіїуїпа адепів іп сапсег ІНегару. Віоспетіє 1995, 77, 408).
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На Фіг. 1 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) форми Ао.
На Фіг. 2 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) форми Во.
На Фіг. З представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) форми НАо.
На Фіг. 4 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО)) форми Нсо.
На Фіг. 5 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) форми НОо.
На Фіг. 6 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) форми 520.
На Фіг. 7 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО)) форми 530.
На Фіг. 8 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО)) форми 540.
На Фіг. 9 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО) форми 550.
На Фіг. 10 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО)) форми 56о.
На Фіг. 11 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХКРО)) форми 570.
На Фіг. 12 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХАРО) форми 590.
На Фіг. 13 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХАЕРО) форми 5100.
На Фіг. 14 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма (ХЕРО) форми 5120.
На Фіг. 15 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма із змінною температурою (МІ-ХАРО) форми Аоб.
На Фіг. 16 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА, ТОА) форми Аоб.
На Фіг. 17 представлений регулярний графік ізотерми при динамічній сорбції парів (ДСП, рмб) форми Ао.
На Фіг. 18 показані рентгенівські порошкові дифрактограми (ХКРО) форми Ао перед і після аналізу за допомогою динамічної сорбції парів (ДСП).
На Фіг. 19 представлений нерегулярний графік ізотерми при динамічній сорбції парів (ДСП) форми Ао.
На Фіг. 20 представлений інфрачервоний спектр з Фур'є-перетворенням (ЕТІК) форми Ао.
На Фіг. 21 представлений раманівський спектр форми Аоб.
На Фіг. 22 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма із змінною температурою (МІ-ХАРОБО) форми Во.
Зо На Фіг. 23 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК, ОС) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) форми Во.
На Фіг. 24 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) форми НАо.
На Фіг. 25 представлений графік ізотерми при динамічній сороції парів (ДСП) форми НАо.
На Фіг. 26 представлений інфрачервоний спектр з Фур'є-перетворенням (ЕТІК) форми НАо.
На Фіг. 27 представлений раманівський спектр форми НАо.
На Фіг. 28 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) форми Нсо.
На Фіг. 29 представлений регулярний графік ізотерми при динамічній сорбції парів (ДСП)
Ноо.
На Фіг. 30 показані рентгенівські порошкові дифрактограми (ХКРО) форми НсСо перед і після аналізу за допомогою динамічної сорбції парів (ДСП).
На Фіг. 31 представлений нерегулярний графік ізотерми при динамічній сорбції парів (ДСП) форми НсСо.
На Фіг. 32 представлений інфрачервоний спектр з Фур'є-перетворенням (ЕТІК) форми НсСо.
На Фіг. 33 представлений раманівський спектр НСо.
На Фіг. 34 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) форми НОо.
На Фіг. 35 представлений регулярний графік ізотерми при динамічній сорбції парів (ДСП) форми НОо.
На Фіг. 36 показані рентгенівські порошкові дифрактограми (ХКРО) форми НоОо перед і після аналізу за допомогою динамічної сорбції парів (ДСП).
На Фіг. 37 представлений нерегулярний графік ізотерми при динамічній сорбції парів (ДСП) форми НОо.
На Фіг. 38 представлений інфрачервоний спектр з Фур'є-перетворенням (ЕТІК) форми НОо.
На Фіг. 39 представлений раманівський спектр НОо.
На Фіг. 40 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) форми 520.
На Фіг. 41 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії 60 (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) форми 530.
На Фіг. 42 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) 540.
На Фіг. 43 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) форми 550.
На Фіг. 44 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) форми 56о.
На Фіг. 45 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) форми 570.
На Фіг. 46 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) форми 590.
На Фіг. 47 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) форми 5100.
На Фіг. 48 представлене накладення термограми диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) і термограми термогравіметричного аналізу (ТГА) форми 5120.
На Фіг. 49 показане накладення рентгенівських порошкових дифрактограм (ХКРО) форми Ао після подрібнення.
На Фіг. 50 показане накладення рентгенівських порошкових дифрактограм (ХКРО) форми
Нео і НО» після подрібнення протягом 15 хвилин.
На Фіг. 51 представлена термограма диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) форми
Нео і НО» після подрібнення протягом 15 хвилин.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ
У ході даної роботи було виявлено існування ряду форм сполуки І. Отримання і опис даних форм розкрите в даному винаході. Спектральні дані, які стосуються даних форм, показані на
Фіг. 1-51.
Більш конкретно, було виявлено існування ряду різних фізичних форм сполуки І. Були виявлені дві поліморфні форми безводних кристалічних форм сполуки І (форми Ао і Во) і три поліморфні форми кристалічних моногідратних форм (НАо, НСо і НОо). Букви А і В присвоюють даним безводним формам і гідратам, наприклад, з буквою Н попереду для позначення гідратних форм. Напис знизу "0" присвоюється додатково для позначення форм вільної основи.
Ко) Крім того, в даному винаході описано дев'ять сольватів сполуки І (520, 5Зо, 540, 55Бо, 5бо, 570, 590, 5100 і 5120). Також розкриті фармацевтичні композиції, які містять одну або більше з даних форм, а також фармацевтичні композиції, які додатково містять аморфну форму сполуки І (Аз).
Характерні ХКРО піки для форми Ао перераховані в наступній таблиці 1. Параметри дифракційної рентгенограми форми Ао показані на Фіг. 1.
Таблиця 1
ХЕРО піка для форми Ао 7211607 1...7777171717171717110171455..........Й.ЙЮС.МЮК;| ..ЮКуЦЙ;.84СсСсСсСсйЙ2Ф ни инших ли ПО: о 76 11278 17777777111111111169821111111 11111111 ши: ли о КУ ДЯ ПО СЯ ПО ТО нг ли о ЕС Я ПОЕТ Я НО т ОО 718 17772454 71777771111111111111362111 11111116
Характерні ХКРО піки для форми Во перераховані в наступній таблиці 2. Параметри дифракційної рентгенограми форми Во показані на Фіг. 2.
Таблиця 2
ХЕРО піка для форми Во и и ПО ТЕ Я ПОС ЖК 1: ЗОН НО с ПО 76 11654 Ю1777777171717171717171717117535...777|11117117128сС1С ни ли п Ех Я ОО ЗО ПО с ПО ши: ши СТЕ ДИ ПЕ КТ Я ПОЛО: ПОД 781111 22о171111111111111114и97771111171 11111118 70177711 2404 17771113 11111116
Характерні ХКРО піки для форми НАо перераховані в наступній таблиці 3. Параметри дифракційної рентгенограми форми НАо показані на фіг. 3.
Таблиця З
ХЕРО піка для форми НАо
Характерні ХКРО піки для форми НСо перераховані в наступній таблиці 4. Параметри дифракційної рентгенограми форми НсСо показані на фіг. 4.
Таблиця 4
ХЕРО піка для форми НСо ние а ЕС По З Ж я НОЖУ ЗО 76 1 1546177777171717171717171717111573111111111171 11111115 ши: ли о ГУК: Я ОС ПОД ПО 27: У оо ни ниншши тк ши пили я Го ПО х мех ПО 70177771 18,73.1777711111111111114731111111111 11111111 9001
Характерні ХКРО піки для форми НОо перераховані в наступній таблиці 5. Параметри дифракційної рентгенограми форми НОо показані на фіг. 5.
Таблиця 5
ХЕРО піка для форми НОо
Кут Г2-тета) Міжплощинна відстань (ангстремі Інтенсивність Гб) 11,62 15,16 11,66
Характерні ХКРО піки для форми 520 перераховані в наступній таблиці 6. Параметри дифракційної рентгенограми форми 520 показані на Фіг. 6.
Таблиця 6
ХЕРО піка для форми 520
Кут Г2-тета) Міжплощинна відстань (ангстремі Інтенсивність Гб) 10,32 10,62 11,04 12,68 6 | 14,64 16,07 8 | 17,18 8 | 17,23 19,75 22,24 100,0 23,02 23,31 27,06 27,85
Характерні ХКРО піки для форми 530 перераховані в наступній таблиці 7. Параметри дифракційної рентгенограми форми 530 показані на Фіг. 7.
Таблиця 7
ХЕРО піка для форми 530
Кут Г2-тета) Міжплощинна відстань (ангстремі Інтенсивність Гб) 13,19 11,61 10,19 100,0 10,29 11,57 6 | 13,36 15,02 8 | 16,80 8 | 16,85 17,33 25,20
Характерні ХКРО піки для форми 540 перераховані в наступній таблиці 8. Параметри дифракційної рентгенограми форми 540 показані на фіг. 8.
Таблиця 8
ХЕРО піка для форми 540
Кут Г2-тета) Міжплощинна відстань (ангстремі Інтенсивність Гб) 11,12 10,49 100,0 10,28 13,92 17,20 6 | 21,07 21,30 в | 24,46
Характерні ХКРО піки для форми 550 перераховані в наступній таблиці 9. Параметри дифракційної рентгенограми форми 55о показані на фіг. 9.
Таблиця 9
ХЕРО піка для форми 550
Кут Г2-тета) Міжплощинна відстань (ангстремі Інтенсивність Гб) 19,80 11,51 100,0 1
Характерні ХКРО піки для форми Збо перераховані в наступній таблиці 10. Параметри дифракційної рентгенограми форми 56бо показані на Фіг. 10.
Таблиця 10
ХЕРО піка для форми 56о
Кут Г2-тета) Міжплощинна відстань (ангстремі Інтенсивність Гб) 10,57 10,18 100,0 11, 15,42 16,21 6 | 16,94 17,25 8 | 17,39 9 | 23,31 26,27
Характерні ХКРО піки для форми 5З7о перераховані в наступній таблиці 11. Параметри дифракційної рентгенограми форми 570 показані на Фіг. 11.
Таблиця 11
ХЕРО піка для форми 570
Кут Г2-тета) Міжплощинна відстань (ангстремі Інтенсивність Гб) 19,62 11,47 100,0 11,76
Характерні ХКРО піки для форми 590 перераховані в наступній таблиці 12. Параметри дифракційної рентгенограми форми 590 показані на Фіг. 12.
Таблиця 12
ХЕРО піка для форми 590
Кут Г2-тета) Міжплощинна відстань (ангстремі Інтенсивність Гб) 10,59 100,0 10,19 16,68 17,33 24,57
Характерні ХКРО піки для форми 5100 перераховані в наступній таблиці 13. Параметри дифракційної рентгенограми форми 5100 показані на Фіг. 13.
Таблиця 13
ХЕРО піка для форми 5100
Кут Гг2-тета) Міжплощинна відстань (ангстрем| Інтенсивність (951 19,83 11,59 100,0 10,06 11,62 15,84 6 | 17,67
Характерні ХКРО піки для форми 5120 перераховані в наступній таблиці 14. Параметри дифракційної рентгенограми форми 5120 показані на Фіг. 14.
Таблиця 14
ХЕРО піка для форми 5120
Кут Г2-тета) Міжплощинна відстань (ангстремі Інтенсивність Гб) 11,58 11,51 т024 74719001 7.779827 | 7771175 КЖРЗКмК(КМ(ОіІ 14,78 6 | 17,13 17,39 8 | 17,99 ща | 18,15 24,46 111111786411 11111116 сс
Відповідно, в одному аспекті даний винахід стосується кристалічної форми сполуки І, яка являє собою форму Або, форму Вб або їх суміш. У наступному аспекті кристалічна форма являє собою форму Або. У іншому аспекті кристалічна форма являє собою форму Во. У наступному аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка містить один або більше з наступних піків: 4,32, 6,07, 8,55, 12,07 і/або 15,3750,2 градуса 2-тета.
У іншому аспекті кристалічна форма має порошкову рентгенівську дифрактограму, в основному як зображено на Фіг. 1. У додатковому аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 7,16, 7,89, 10,77, 16,54 і/або 21,20:0,2 градуса 2-тета. У іншому аспекті кристалічна форма має порошкову рентгенівську дифрактограму, в основному як зображено на фіг. 2.
Наступний аспект даного винаходу стосується кристалічної форми сполуки І, яка являє собою форму НАо, форму НСо, форму НоОо або їх суміш. У іншому аспекті кристалічна форма являє собою форму НАо. У наступному аспекті кристалічна форма являє собою форму НСо. У додатковому аспекті кристалічна форма являє собою форму НоОо. У іншому аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 7,59, 15,12, 16,06, 17,94 і/або 23,8920,2 градуса 2-тета. У наступному аспекті кристалічна форма має порошкову рентгенівську дифрактограму, в основному як зображено на Фіг. 3. У додатковому аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 8,36, 8,71, 16,69, 17,39 і/або 24,59:50,2 градуса 2-тета. У іншому аспекті кристалічна форма має порошкову рентгенівську дифрактограму, в основному як зображено на фіг. 4. У іншому аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 7,60, 8,99 і/або 15,16-40,2 градуса 2-тета. У наступному аспекті, кристалічна форма має порошкову рентгенівську дифрактограму, в основному як зображено на
Фіг. 5.
Ще інший аспект даного винаходу стосується кристалічної форми сполуки Ї, яка являє собою форму 520, форму Зо, форму 540, форму бо, форму Збо, форму З7о, форму 590, форму 5100, форму 5120 або їх суміш. У наступному аспекті кристалічна форма являє собою форму 52090. У іншому аспекті кристалічна форма являє собою форму 530. У додатковому аспекті кристалічна форма являє собою форму 540. У наступному аспекті кристалічна форма являє собою форму
Збо. У ще додатковому аспекті кристалічна форма являє собою форму 56о. У іншому аспекті кристалічна форма являє собою форму З7о. У наступному аспекті кристалічна форма являє собою форму 590. У іншому аспекті кристалічна форма являє собою форму 5100. У наступному аспекті, кристалічна форма являє собою форму 5120. У наступному аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 8,56, 14,64, 16,07, 22,24 і/або 23,02250,2 градуса 2-тета. У іншому аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 6,70, 8,67, 13,36, 16,80 і/або 16,85:20,2 градуса 2-тета. У додатковому аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською
Ко) дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 8,42, 8,60, 13,92, 17,20 і/або 24,46:0,2 градуса 2-тета. У іншому аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 4,46, 7,67, 8,86 мабо 11,71-40,2 градуса 2-тета. У додатковому аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 8,68, 11,10, 16,94, 17,39 і/або 23,31-0,2 градуса 2-тета. У іншому аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 4,50, 7,70, 8,90 і/або 11,7620,2 градуса 2-тета. У іншому аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 8,34, 8,67, 16,68, 17,33 і/або 24,57520,2 градуса 2-тета. У додатковому аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 4,45, 7,62, 8,79, 11,62 і/або 17,6750,2 градуса 2-тета.
У іншому аспекті кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 7,63, 7,67, 9,00, 17,99 і 24,46:0,2 градуса 2-тета.
Додатковий аспект даного винаходу стосується способу отримання кристалічної форми сполуки І, яка являє собою форму Або, що включає стадії (а) суспендування сполуки | у вуглеводнях (таких як гептан або толуол); (5) охолоджування отриманої в результаті суспензії; (с) фільтрування отриманої в результаті суспензії ії (4) сушіння залишку на фільтрі. У одному аспекті сполуку І суспендують в 26-45 об'ємах гептану. У іншому аспекті сполуку І суспендують в 45 об'ємах гептану. У додатковому аспекті стадію (а) здійснюють при 79-83 "С. У іншому аспекті стадію (а) здійснюють при 85 "С. У ще іншому аспекті стадію (а) здійснюють протягом 24-48 годин. У наступному аспекті стадію (а) здійснюють протягом 45 годин. У іншому аспекті стадію (Б) здійснюють при температурі 30-65 "С.
У іншому аспекті стадію (Б) здійснюють при 65 "С. У додатковому аспекті стадію (а) здійснюють при кімнатній температурі протягом 0,33-3 годин. У іншому аспекті стадію (а) здійснюють при кімнатній температурі протягом трьох годин.
Наступний аспект даного винаходу стосується способу отримання кристалічної форми сполуки І, яка являє собою форму Ао, що включає стадії (а) розчинення сполуки І в розчиннику; (Б) фільтрування отриманого в результаті розчину; (с) часткової відгонки розчинника при 60 додаванні антирозчинника для осадження сполуки І; (4) додаткового упарювання отриманої в результаті суспензії при додаванні додаткової кількості антирозчинника для зниження об'єму розчинника, що застосовується на стадії (а); (е) нагрівання суспензії для досягнення повного перетворення в форму Ао; (Ї) охолоджування; (9) збирання продукту за допомогою фільтрації і (п) сушіння. У наступному аспекті стадію (а) здійснюють, застосовуючи 27-35 об'ємів ТНЕ. У іншому аспекті стадію (а) здійснюють, застосовуючи 30 об'ємів ТНЕ. У наступному аспекті розчин, що отримується на стадії (а), можна необов'язково обробляти секвестрантом металів або вугіллям. У ще наступному аспекті стадія фільтрації (Б) включає одну або обидві з наступних стадій: (ї) фільтрування для видалення секвестранта металів і (ії) полірувальне фільтрування через 1-мікроннийвбудовуваний картриджний фільтр. У наступному аспекті розчинник, присутній на стадії (с), упларюють до 60-90 95 його первинного об'єму. У додатковому аспекті стадію (с) здійснюють, застосовуючи вуглеводень (такий як гептан) як антирозчинник. У іншому аспекті стадію (4) здійснюють до того, як залишається 5 95 по об'єму ТНЕ. У іншому аспекті стадію (е) здійснюють при температурі приблизно 90-967С. У додатковому аспекті стадію (є) можна необов'язково пропускати. У іншому аспекті суспензію струшують протягом приблизно 3-5 годин. У наступному аспекті стадію (Ї) здійснюють при температурі навколишнього середовища (25:25 "С). У додатковому аспекті фільтрацію стадії (9) здійснюють, застосовуючи сухий інертний газ. У іншому аспекті стадію (й) здійснюють при температурі аж до 80 "С. У іншому аспекті залишкову воду і/або розчинник(и) видаляють азеотропно.
Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить форму Ао, форму Во, форму НАбо, форму НСо або форму НоОб або їх суміш. Наступний аспект стосується способу лікування раку, який включає стадію введення потребуючому лікування пацієнту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить форму Ао, форму Во, форму НАо, форму НСо або форму НОо або їх суміш. У додатковому аспекті даний винахід стосується способу лікування раку, що включає стадію введення потребуючому лікування пацієнту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить форму Ао.
ТЕРМІНОЛОГІЯ
Термін "аморфний", як застосовують в даному винаході, стосується відсутності характерної форми кристала або кристалічної структури.
Термін "антирозчинник", як застосовують в даному винаході, стосується розчинника, в якому
Зо сполука є в основному нерозчинною.
Термін "кристалічний", як застосовують в даному винаході, стосується молекул або площин зовнішніх поверхонь, які мають регулярно повторювану структуру.
Термін "кристалічна форма", як застосовують в даному винаході, стосується твердої хімічної сполуки або суміші сполук, яка забезпечує характеристичною діаграмою піків при аналізі порошковою рентгенівською дифракцією; вона включає, але не обмежується цим, поліморфні форми, сольвати, гідрати, співкристали і десольватовані сольвати.
Термін "поліморфний" або "поліморфізм" визначають як можливість щонайменше двох кристалічних структур для однієї і тієї ж хімічної молекули.
Термін "розчинена речовина", як застосовують в даному винаході, стосується речовини, розчиненої в іншій речовині, звичайно компоненту розчину, присутньому в невеликій кількості.
Термін "розчин", як застосовують в даному винаході, стосується суміші, що містить щонайменше один розчинник і щонайменше одну сполуку, щонайменше частково розчинену в розчиннику.
Термін "сольват", як застосовують в даному винаході, стосується кристалічної речовини, яка містить в кристалічній структурі молекули розчинника.
Термін "розчинник", як застосовують в даному винаході, стосується речовини, звичайно рідини, яка здатна повністю або частково розчиняти іншу речовину, звичайно тверду речовину.
Розчинники для здійснення на практиці даного винаходу включають, але не обмежуються, воду, оцтову кислоту, ацетони, ацетонітрил (АСМ), бензиловий спирт, 1-бутанол, 2-бутанол, 2- бутанон, бутиронітрил, трет-бутанол, М-бутилацетат, хлорбензол, хлороформи, циклогексан, 1,2-дихлоретан (ОСЕ), дихлорметан (ОСМ), дибутиловий ефір дієтиленгліколю (ОСОЕ), діззопропіламін (СІРА), дізопропіловий ефір (СІРЕ), 1,2-диметоксіетан (ОБ), М,М- диметилацетамід (ОМА), 4-диметиламінопіридин (ОМАР), М,М-диметилформамід (ОМЕ), диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, етиленглікольдиметиловий ефір, етанол, етилацетат, етилдіізопропіламін, етиленгліколь, етилформіат, мурашину кислоту, гептани, ізобутиловий спирт, ізопропілацетат (ІРАС), ізопропіловий спирт (ІРА), ізопропіламін, літійдіззопропіламід (ГА), метанол, метоксибензол (МТВ), метилацетат, метилетилкетон (МЕК), метилізобутилкетон (МІК), 2-метилтетрагідрофуран, метил трет-бутиловий ефір (МТВЕ), 1:1 формамід:вода; 1:11 М-метилпіролідинон (ММР):вода; 2-пентанон, З-пентанон, 1-пентанол, 1,2- бо пропандіол, 2-пропанол (ІРА), 1-пропанол, пропанонітрил, пропіленкарбонат, 1,2-
пропіленгліколь (РО), піридин, тетрагідрофуран (ТНЕ), тетрагідропіран (ТНР), толуол, триетиламін, ксилол, їх суміші і подібні. Дані розчинники розділяють на п'ять класів відповідно до їх функціональної групи: Клас 1: "протонні" або розчинники (кислоти Льюїса), які подають водневий зв'язок, включаючи бензиловий спирт, етанол, ІРА, метанол і воду; Клас 2: розчинники (основи Льюїса), які акцептують водневий зв'язок, включаючи ацетон, 1,4-діоксан,
ОМЕ, етилацетат, МЕК, МТВЕ, ТНЕ і воду; Клас 3: полярні апротонні розчинники, які має більш прийнятний термін "негідроксильні розчинники", включаючи ацетонітрил, ОМА, ОМЕ ї ОМ50;
Клас 4: хлоровуглеводневі розчинники, які включають хлороформ; Клас 5: вуглеводневі розчинники, і насичені і ненасичені, включаючи н-гептан, толуол, п-ксилол і ксилол.
Термін "терапевтично ефективна кількість", як застосовують в даному винаході, стосується кількості, якої необхідно, як визначено, для надання передбачуваного фізіологічного ефекту і пов'язаного з вказаним лікарським засобом, як виміряно згідно з традиційними фармакокінетичним способами і методиками, для вказаного шляху введення. Прийнятні і конкретні терапевтично ефективні кількості може легко визначити лікуючий фахівець, що встановлює діагноз, як фахівець в даній галузі техніки, застосуванням загальноприйнятих способів. Ефективна доза буде змінюватися в залежності від ряду чинників, включаючи тип і стадію захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносну біологічну ефективність вибраної сполуки, склад активного агента з прийнятними допоміжними речовинами і шлях введення. Звичайно кристалічні форми будуть вводити при більш низьких дозах з поступовим збільшенням до досягнення необхідного ефекту.
Якщо не встановлено інакше, проценти, вказані в даному описі, являють собою проценти мас./мас. (м//м).
Термін "фармацевтично прийнятні допоміжні речовини", як застосовують в даному винаході, включає будь-які і всі розчинники, диспергатори, покриття, антибактеріальні і протигрибкові агенти, агенти, які додають ізотонічності, і агенти, які затримують всмоктування, і подібні.
Застосування даних середовищ і агентів для фармацевтично активних речовин є добре відомим в даній галузі техніки, наприклад, описується в Кептіпдіоп: Тпе Зсіепсе апа Ргасіїсе ої
РПпапгтасу, 201 ей.; Сеппаго, А. К., Ейа.; Сірріпсойй УМіШатве 8 УМІКіпе: РпйПаадаеїрпіа, РА, 2000. За винятком випадків, коли будь-яке загальноприйняте середовище або агент є несумісним з
Зо активним інгредієнтом, передбачається його застосування в терапевтичних композиціях.
Додаткові активні інгредієнти можна також вводити в композиції.
Для терапевтичних цілей кристалічні форми даного винаходу можна вводити будь-яким способом, який приводить в результаті до контакту активної лікарської речовини з місцем її дії в організмі суб'єкта. Кристалічні форми можна вводити будь-яким загальноприйнятим способом, придатним для застосування в поєднанні з фармацевтичними засобами, або у вигляді окремих терапевтичних засобів або в комбінації з іншими терапевтичними засобами, такими як, наприклад, анальгетики. Кристалічні форми даного винаходу переважно вводити в терапевтично ефективних кількостях для лікування захворювання і розладів, описаних в даному винаході, у суб'єкта, який потребує лікування.
При терапевтичному або профілактичному застосуванні кристалічні форми даного винаходу можна вводити будь-яким шляхом, яким звичайно вводять лікарські засоби. Дані шляхи введення включають внутрішньоочеревинний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, інтратекальний, інтратрахеальний, інтравентрикулярний, пероральний, букальний, ректальний, парентеральний, інтраназальний, трансдермальний або внутрішньошкірний.
Введення може бути системним або локалізованим.
Кристалічні форми, описані в даному винаході, можна вводити в чистій формі, змішаній з іншими активними інгредієнтами або змішаній з фармацевтично прийнятними нетоксичними допоміжними речовинами або носіями. Оральні композиції будуть звичайно містити інертний носій, який є розріджувачем, або носій, придатний для вживання в їжу. Фармацевтично сумісні зв'язувальні агенти і/або допоміжні речовини можна включати як частину композиції. Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки і подібні можуть містити будь-який з наступних інгредієнтів або сполук аналогічної природи: зв'язувальний агент, такий як мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь або желатин; допоміжна речовина, така як крохмаль або лактоза, диспергатор, такий як альгінова кислота, примогель або кукурудзяний крохмаль; мастильний агент, такий як стеарат магнію; регулятор сипкості, такий як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або ароматизатор, такий як перцева м'ята, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор. Коли стандартною лікарською формою є капсула, вона може містити на додачу до речовин вищезгаданого типу рідкий носій, такий як жирне масло. Крім того, стандартні лікарські форми можуть містити різні інші речовини, які змінюють фізичну бо форму лікарської форми, наприклад, покриття з цукру, шелак або кишковорозчинні агенти. Крім того, сироп може містити на додачу до активних сполук сахарозу як підсолоджувач і певні консерванти, барвники, фарбувальні речовини і ароматизатори.
Альтернативні препарати для введення включають стерильні водні або неводні розчини, суспензії і емульсії. Прикладами неводних розчинників є диметилсульфоксид, спирти, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, такі як оливкова олія, і складні ін'єктовані органічні ефіри, такі як етилолеат. Водні носії включають суміші спиртів і води, буферні середовища і соляний розчин. Внутрішньовенні середовища включають підкріплювачі середовища і поживних речовин, електролітні підкріплювачі, такі як підкріплювачі на основі розчину Рінгера з декстрозою, і подібні. Можуть також бути присутніми консерванти і інші добавки, такі як, наприклад, протимікробні речовини, антиоксиданти, хелатоутворювальні речовини, інертні гази і подібні.
Переважні способи введення кристалічних форм ссавцем включають внутрішньоочеревинну ін'єкцію, внутрішньом'язову ін'єкцію і внутрішньовенне вливання. Різні рідкі склади є можливими для даних способів доставки, включаючи соляний розчин, спирт, ОМ5О і розчини на основі води. Концентрація може змінюватися в залежності від дози і об'єму, які треба доставити, і може знаходитися в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 1000 мг/мл. Інші складові рідких складів можуть включати консерванти, неорганічні солі, кислоти, основи, буфери, поживні речовини, вітаміни або інших фармацевтичних агентів, такі як анальгетики або додаткові інгібітори РАБЕБР і кіназ.
ВИМІРЮВАЛЬНЕ ОБЛАДНАННЯ
Порошкова рентгенівська дифракція (ХКРО)
ХЕРО рентгенограми реєстрували на РАМа/їуїса! Х' Реїгії Рго дифрактометрі, застосовуючи
Си Ка випромінювання при 40 кВ і 40 мА. Кремнієвий стандарт застосовували для перевірки настройки рентгенівської трубки. Зразок притискували до кварцової пластини на нульовому рівні в алюмінієвому фіксаторі. Стандартні знімки порошкової рентгенограми отримують від приблизно 2 до 40" 29 з 0,0080" розміром кроку і 96,06-секундним часом рахунку, що приводило в результаті до швидкості розгортки 0,57/хв.
Для даних монокристалічних досліджень відібрані кристали покривають паратоновим маслом і швидко заморожують на Охіога айгасіоп ССО дифрактометрі (Хсаїїриг 5, з Заррпіге
Зо детектором). Дані збирають за допомогою способів з детектором зі стандартною зоною.
Структури вирішують і уточнюють за допомогою ЗНЕЇХТІЇ пакету програм. Програмне уточнення методом Рітвельда параметрів монокристала на основі отриманої ХКРО рентгенограми добре узгоджується з не нез'ясовними піками.
Порошкова рентгенівська дифракція зі змінною температурою (МТ-ХАРО)
Дослідження із змінною температурою проводили в атмосфері азоту з Апіоп Рааг ТТК450 камерою для температурних випробувань з комп'ютерним контролем за допомогою Апіоп Рааг
ТСО100 пристрою для контролю температури. Застосовували дві схеми вимірювання, обмежену і безперервну. У обмеженому режимі вимірювання здійснювали тільки тоді, коли
ТКа450 камера досягала необхідної температури. У безперервному режимі зразок нагрівали при швидкості 10 "С/хвилина, і отримували швидкі скани при зміні температури. Після досягнення необхідної температури зразок охолоджували при швидкості 30 або 35 "С/хвилина і отримували більш повільні скани при 25 "С. Температури вибирали на основі ДСК результатів.
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК)
Криві нагріву отримували, застосовуючи РегкКкіп-ЕІтег Заррпіге ДСК пристрій, забезпечений автоматичним пробовідбірником, керований Ругіх програмним забезпеченням версії 6.0, калібрований індієм перед аналізом. Тверді зразки 1-11 мг зважували в 20 мкл відкритих алюмінієвих кюветах для зразків. Потім ДСК кювету продували азотом, і температуру підвищували від 0" до 275 "С при швидкості 10 "С/хвилина.
Термогравіметричний аналіз (ТГА)
Криві нагріву отримували, застосовуючи РегкКіп-ЕІтег Ругіз 1 ТОА пристрій, керований Ругіз програмним забезпеченням версії 6.0, калібрований моногідратом оксалату кальцію. ТГА зразки між 1-15 мг перевіряли на процентну втрату ваги при нагріванні від 257 до 400 "С з швидкістю 10 "С/хв. в печі, що продувається гелієм при приблизно 50 мл/хв.
Динамічна сорбція парів (ДСП)
Експерименти з гравіметричною сорбцією парів здійснювали, застосовуючи 0М5-НТ пристрій (Зигасе Меазигетепі Зузіет5, Гопдоп, ОК). Даний пристрій вимірює поглинання і втрату парів гравіметрично, застосовуючи реєструючі вагу ультрамікроваги з ваговим розділенням 50,1 мкг. Парціальний тиск парів (ж41,0 95) навколо зразка контролюють змішенням насиченого і сухого потоків газу-носія, застосовуючи електронні регулятори масової витрати. бо Необхідну температуру підтримують в діапазоні 20,1 "С.
Зразки (10-25 мг) вміщують в БМ5-НТ пристрій при необхідній температурі. Проводять два типи експериментів з динамічною сорбцією парів: 1. Зразок спочатку сушать в потоці сухого повітря («0,1 95 відносна вологість (КН)) протягом 20 годин для отримання сухої маси і піддають двом 0-90 95 КН циклам (з 10 95 КН приростом). 2. Зразок піддають 90 95 КН протягом 20 годин і піддають двом 90-0 95 КН циклам (з 10 95
КН приростом).
Інфрачервона спектрометрія (ЕТІК)
Спектри отримували, застосовуючи Тпегто ЕІесігоп-Місоїеї Амаїаг 370 ЮОТО5 прилад з 5таг
ОгБй АТК приставкою, яка містить алмазне вікно. Тпепто ЕІесігоп Отпістм програмне забезпечення (версія 3.1) застосовували для розрахунку спектра від 4000 до 400 см" від первинної інтерферограми. Отримували скан фону перед отриманням спектра для кожного зразка. Для кожного зразка отримували 32 скани при 4 см" спектральному розділенні і усереднювали.
Раманівська спектроскопія
Раманівські спектри зразка реєстрували за допомогою ЕТ-Катап модуля на мепех 70 ЕТІК спектрометрі (ВгиКег КАМ ІІ, ВгиКег оріїс5, сеппапу). Германієвий фотодіод застосовував для реєстрації ЕТ-Катап спектра, збуджений лазером на ітрії-алюмінієвому гранаті з неодимом (придушення флуоресценції). Полістирольний стандарт застосовували перед аналізом зразків.
Час дослідження для кожного зразка становив 1 хвилину з розділенням 4 см", і потужність 1064 нм лазера для зразка становила 50 мВт.
Індивідуальність, аналіз і чистота
Звичайно 10 мкл аліквоти розчинів зразків розбавляли до 1 мл ацетонітрилом, і концентрації для аналізу визначали з середнього для дублюючих ін'єкцій, застосовуючи наступний ВЕРХ спосіб. Аналіз чистоти і домішок здійснювали, застосовуючи загальноприйняту ВЕРХ.
Колонка: 2ограх Есіїрзхе ХОВ С18, 4,6х150 мм, 5н
Температура колонки: 2576
Об'єм, що вводиться: 5 мкл
УФ детектування: 238 нм
Швидкість потоку: 0,8 мл/хв.
Час запису хроматограми: ЗО хвилин
Рухома фаза А: 0,1 95 ТРА у воді
Рухома фаза В: 0,1 95 ТРА в ацетонітрилі 01111111 301 ннпигжжиннинннн нини шили ти 251Ї111111111111110111111117111111111111190с1
ПРИКЛАДИ
Спосіб отримання сполуки
Зо Сполуку І можна отримати згідно зі схемою І:
Схема я за | а й шось ОА, - це роя т ин НН і їх щи
А та-ї ше яву в Ж Ка нн |! ї Її "еннннососессоебрд : е Ї . Як
Ша а заевнси Нелі, Ян топа, МАЄ ен яко у : Її. в сах я ча 0. н | ча в, м. я З КИ й Дао; ВЮранії і іш А Іще їй с у. ТНЕ, кно'ятіннязі М У й. З свавно тс "В в. » я зворот ни ей ще І а 2 холоди с що
Е Сполука ї
У схемі І, синтез починають з 4-метоксіїндолу, наявної в продажу вихідної сполуки. Після захисту атома азоту індолу ди-трет-бутилдикарбонатом ((Вос)20О), індольне похідне активують літійдізопропіламідом (І СА) для отримання карбаніону в 2-положенні індолу, який реагує іп-вйш з триїзопропілборатом. Кисла обробка гідролізує боронатний ефір, який є проміжної сполукою, до відповідної індолборонової кислоти А. Потім сполуку А конденсують 3 1- циклопентенилтрифторметансульфонатом (який також називається енолтрифлатом в даному винаході) в присутності каталітичних кількостей ацетату паладію і трифенілфосфіну в умовах реакції Судзукі для отримання ключової дієнової проміжної сполуки В. Після видалення Вос захисної групи метоксидом натрію дієнову сполуку С конденсують з малеїмідом по реакції
Дільса-Альдера в оцтовій кислоті для отримання пентациклічної проміжної сполуки 0.
Ароматизація за допомогою окислення хлоранілом перетворює сполуку О в сполуку Е, яку конденсують з 1-метилпіперазином в умовах реакції Манніха для отримання цільової сполуки І.
Докладні особливості отримання приводяться нижче.
Отримання М-Вос-4-метоксіїндолу
У 100-галоновий склоемальований реактор завантажували 4-метоксіїндол (20,0 кг, 136 моль,
Уїхіпд 2попдуи Меадісіпе Тесппоїоду Со., Ца.), з подальшим додаванням ОМАР (0,50 кг, 4,1 моль, Айагісп) і толуолу (92 кг, Согсо геадепі дгаде). Отриману в результаті суміш перемішували і нагрівали до приблизно 40 "С. Тим часом у другому реакторі отримували розчин ди-трет- бутилдикарбонату (31,8 кг, 146 моль, І асатаз І абогагіє5, Іпс.) в толуолі (60 кг, Согсо геадепі дгаде). Даний розчин додавали до індольного розчину протягом приблизно 132 годин. Злегка екзотермічна реакція (максимальна температура приблизно 41) супроводжувалася виділенням газу. Після перемішування протягом додаткової години при 40 "С реакційний розчин охолоджували до 20:53 "С. Випробування в ході процесу показало, що 4-метоксіїндол був витрачений повністю. Деіонізовану воду (15 галонів) додавали для розкладання надлишку (Вос)2О (обережно: виділення газу). Отриману в результаті суміш енергійно перемішували протягом 72 години, потім витримували протягом ночі. Після видалення нижнього водного шару органічний шар частково концентрували при зниженому тиску для видалення приблизно 145 л
Зо відгону (60 "С сорочка, аж до 60 мм На). На даному етапі додаткову кількість толуолу (30 кг,
Согсо геадепі дгаде) завантажували і продовжували відгонку до сумарної кількості відгону 200 л.
Потім залишок охолоджували до кімнатної температури і скидали в пластикову бочку, що давало в результаті 62,3 кг темно-жовтого розчину, що містить 33,6 кг М-Вос-4-метоксіїндолу (теоретичний вихід, що приймається). Його застосовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Отримання сполуки А 1-11,1-диметилетиловий) ефір 2-бороно-4-метоксі-1 Н-індол-1-кабонова кислота
Приблизно половину отриманого вище розчину вміщували в 100-галоновий склоемальований реактор, з подальшим додаванням толуолу (3,0 кг для розбавлення завантажуваної речовини до 50 95 мас.), триізопропілборату (19,9 кг, 105,9 моль, Апаег5оп
Оемеюртепі Со.) ії ТНЕ (91 кг, Согсо геадепі дгаде) Отриманий в результаті розчин перемішували і охолоджували до -2 "С. На даному етапі, літійдізопропіламід (37,3 кг, 91,8 моль, 27 У розчин в етилбензол/тетрагідрофуран/гептан, ЕМС І йпішт) додавали протягом 1 години, зберігаючи температуру суміші нижче З "С (-10 "С сорочка). Отриману в результаті реакційну суміш перемішували при 023 "С після додавання ОА до виявлення завершення реакції ВЕРХ (0,6 Або М-Вос-4-метоксіндолу, що залишився через 30 хвилин після додавання ГА). Тим часом, розчин З М НС1 отримували і охолоджували до «5 "С у другому реакторі розбавленням 27 кг концентрованої хлористоводневої кислоти в 16,3 галонах деіонізованої води. Дану розбавлену НСІ додавали до суміші протягом однієї години, підтримуючи температуру суміші -15"7С (температура суміші досягала 8 "С в кінці додавання). Потім температуру сорочки встановлювали рівною 20 "С. Реактор і лінії для додавання промивали деіонізованою водою (6 галонів) і промивальні розчини об'єднували із сумішшю. За цим йшло додавання МТВЕ (27 кг,
Ргіде). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 72 години, потім перемішування зупиняли для розділення фаз. Водний шар відділяли і екстрагували МТВЕ (14 кг, Ргіде) у другому реакторі. Об'єднані органічні шари промивали послідовно 5 95 Масі (34 л), 5 956 МанСоОз (34 л) і 10 95 Масі (19 л). Після перенесення в бочку і зважування (172,2 кг), органічну фазу повертали в реактор і концентрували при зниженому тиску (температура сорочки реактора встановлена на 30 "С), видаляючи 116 кг відгону протягом тригодинного періоду. Отриману в результаті суспензію розбавляли н-гептаном (75 кг, СОМКСО тгеадепі дгаде) і додатково упарювали для видалення додаткових 75 л відгону. Після перемішування при кімнатній
Зо температурі протягом ночі суспензію охолоджували до «5 "С протягом однієї години. Продукт збирали на Айцгога фільтрі і промивали 33 кг н-гептану. Залишок на фільтрі сушили в лотках при кімнатному тиску протягом ночі з продуванням азотом, але не нагріванням. Це давало в результаті 17,8 кг (88,8 95 вихід, уточнений) сполуки А у вигляді брудно-білого твердого залишку. ВЕРХ чистота: 100 І САР, 95,8 І СМУУР.
Отримання 1-циклопентен-1-илового ефіру 1,1,1-трифторметансульфонової кислоти
У 100-галоновий склоемальований реактор при кімнатній температурі завантажували циклопентанон (8,95 кг, 106,5 моль), з подальшим додаванням толуолу (116,40 кг, СОКСО геадепі дгаде) і етилдіїзопропіламіну (16,6 кг, 128,7 моль). Отриманий в результаті розчин перемішували і нагрівали до 4525 "С. На даному етапі трифторметансульфангідрид (36,2 кг, 128,4 моль) додавали протягом приблизно однієї години з ЗО0-літрової краплинної лійки.
Додавання трифторметансульфоангідриду було дуже екзотермічним. Охолоджування за допомогою сорочки (встановлена на 10 "С) застосовували для підтримки температури суміші 4525570. Температура суміші падала нижче 40 "С протягом 7 хвилин в процесі 44-хвилинного додавання. Перемішування продовжували при 39-45 "С протягом 20 хвилин після додавання трифторметансульфоангідриду. Випробування в ході процесу після даних 20 хвилин показало повне споживання циклопентанону. Після охолоджування до 19,6 "С, суміш фільтрували через шар целіту (18,0 кг) на фільтрі. Фільтрат збирали в чисту стальну бочку з полімерним покриттям.
Шар целіту промивали толуолом (37,0 кг, СОКСО геадепі дгаде). Промивальний розчин змішували із сумішшю в тій же самій стальній бочці з полімерним покриттям. Фільтрат (159,85 кг) аналізували із зразком для порівняння для того, щоб показати, що він містить 19,50 кг (83,3 95 вихід) енолтрифлату. Даний розчин енолтрифлату в толуолі зберігали в холодній кімнаті протягом ночі і застосовували в подальшій реакції конденсації Сузукі без додаткового очищення.
Отримання сполуки В 1,1-Диметилетиловий ефір 2-(1-циклопентен-1-іл)-4-метокси-1Н-індол-1-карбонової кислоти
У 100-галоновий склоемальований реактор при кімнатній температурі завантажували сполуку А (18,00 кг, 61,8 моль), трифенілфосфін (648,8 г, 2,47 моль) і ацетат паладію (277,0 г, 1,23 моль). Потім реактор розряджали і заповнювали три рази азотом. Толуол (78,3 кг, СОКСО геадепі дгаде) вводили в реактор за допомогою струминного насоса, з подальшим додаванням бо дициклогексиламіну (44,5 кг, 245,4 моль). Це додавання забирало 4 хвилини. Отриману в результаті суспензію енергійно перемішували (125 об./хв.) при кімнатній температурі протягом 21 хвилин, з подальшим повільним додаванням енолтрифлату в толуолі (131,7 кг, що містять 16,07 кг енолтрифлату, 74,3 моль) протягом 43 хвилин. Додавання енолтрифлату було екзотермічним. Охолоджування за допомогою сорочки застосовували для підтримки температури суміші рівною 18,8-27,5"С. Отриману в результаті гетерогенну суміш перемішували при 18,4-22,3 "С до виявлення завершення реакції ВЕРХ (Зверніть увагу: хоч реакція завершилася за менше ніж одну годину, перемішування все ще продовжували при кімнатній температурі протягом ночі перед продовженням обробки. Це було зроблено ради зручності. Суміш можна витримувати при кімнатній температурі протягом аж до 100 годин з відсутністю побічних ефектів на продукт). Додавали до суміші целіт (9,00 кг). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, і потім фільтрували через шар целіту (2,70 кг) на фільтрі. Фільтрат збирали в дві чисті стальні бочки з полімерним покриттям.
Залишок на фільтрі промивали толуолом (47,8 кг, СОКСО геадепі дгаде). Промивальний розчин об'єднували із сумішшю в тих же самих стальних бочках з полімерним покриттям. Фільтрат (260,45 кг) аналізували із зразком для порівняння для того, щоб показати, що він містить 20,59 кг (106,4 95 вихід) сполуки В. Було зроблене припущення на основі аналізу, що дана реакція пройшла з 100 95 виходом, і завантаження в наступну стадію здійснювали, як якби реакція пройшла на 100 95. Розчин сполуки В в толуолі зберігали в дослідній установці при кімнатній температурі і застосовували в наступній стадії деблокування без додаткового очищення.
Отримання сполуки С 2-(Циклопентен-1-іл)-4-метокси-1Н-індол
У 100-галоновий склоемальований реактор при кімнатній температурі завантажували сполуку В в потоці толуолу (12,82 кг сполуки В, 40,96 моль), з подальшим додаванням метоксиду натрію (44,0 кг, 25-30 90 мас. розчин в Меон, 203,7 моль). Отриманий в результаті розчин перемішували і нагрівали до 45245 "С. Перемішування продовжували при 45:25 "С до виявлення завершення реакції ВЕРХ (реакція завершувалася протягом «4 годин, ВЕРХ дані отримані через «8 годин). Потім суміш охолоджували до 23,5 "С протягом 26 хвилин. Суміш перемішували протягом ночі при 2252 "С. Через 17 годин при 22"С приблизно 7» суміші (111,15 кг) переносили у другий реактор і обробляли окремо. У перший реактор завантажували
Зо ОІ воду (21 галон). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 16 хвилин, потім перемішування зупиняли. Після розділення шарів при кімнатній температурі протягом 46 хвилин нижній водний шар видаляли. За цим йшла невелика порція змішаного шару, який скидали в чистий балон. Органічний шар, що залишився, фільтрували через шар целіту (3,84 кг) на фільтрі. Фільтрат збирали в чисту стальну бочку з полімерним покриттям. Потім змішаний шар фільтрували через той же шар целіту і фільтрат збирали в новий балон. Шар целіту промивали толуолом (6,20 кг, СОКСО тгтеадепі дгаде), і даний промивальний розчин змішували з відфільтрованим змішаним шаром. Потім відфільтрований змішаний шар переносили в скляну ділильну лійку, в якій нижній водний шар видаляли, і органічний шар з суміші змішували з первинним органічним шаром. Даний спосіб обробки повторювали з другою половиною суміші, отримуючи другий толуольний розчин сполуки Сб. Максимально можливу кількість другого розчину вміщували в стальну бочку з полімерним покриттям, що містить перший органічний шар (164,70 кг, що містять 8,14 кг сполуки С). Другий органічний шар, що залишився, утримували в невеликій полімерній бочці (19,05 кг, що містить 0,49 кг сполуки С). Дані два розчини зберігали в дослідній установці для подальшої обробки в наступній стадії без додаткового очищення. Була отримана сумарна вага 8,63 кг (99,2 Фо вихід) сполуки С.
Отримання сполуки Ю
За, ЗБ, 4,5,6,ба, 7,11с-октагідро-11-метокси-1Н-циклопента|Ца|піроло|3,4-с|карбазол-1,3(2Н)- діон
У 100-галоновий склоемальований реактор при кімнатній температурі завантажували сполуку С в потоці толуолу (12,58 кг сполуки С, 59,1 моль). Даний розчин концентрували при максимальному вакуумі і при внутрішній температурі «40 "С до того, як залишок важив приблизно в шість разів більше сполуки С (необхідний об'єм «75,5 л), протягом приблизно 7 годин. Даний залишок виливали в чисту поліетиленову бочку і застосовували в наступній реакції
Дільса-Альдера без додаткового очищення. У другий 100-галоновий склоемальований реактор завантажували малеїмід (7,45 кг, 76,8 моль, Сагрозупій І ітпйей), з подальшим додаванням крижаної оцтової кислоти (145,70 кг). Отриману в результаті суміш перемішували для отримання розчину. На даному етапі концентрований розчин сполуки С, отриманий раніше (84,95 кг), завантажували протягом приблизно 20 хвилин, контролюючи температуру суміші рівною 20-10 "С (температуру сорочки встановлювали рівною 15 7С). Отриману в результаті бо суміш перемішували при 3053"С до виявлення завершення реакції ВЕРХ (реакція завершувалася через «15,5 годин, ВЕРХ дані отримували через «17,5 годин). Потім суміш охолоджували до 23,2 "С протягом приблизно 20 хвилин. Після аналізу маточного розчину на основі ВЕРХ по масі і підтвердження, що він містить менше ніж 10 95 сполуки Ю (знайдено: 5,88 90), суміш фільтрували через Айгога фільтр (2,5 години після досягнення 23,2 "С для часу фільтрування). Залишок на фільтрі промивали крижаною оцтовою кислотою (39,65 кг) і продували для сушіння на фільтрі у вакуумі потоком азоту до досягнення чистоти сполуки О, що задовольняє вимогам специфікації (29095 мас.) ВЕРХ аналізом на основі ваги (сушіння здійснювали протягом З ночей, чистота дорівнювала 99,5 95 мас. після З ночей). Потім продукт вивантажували в дві картонні бочки з поліетиленовими мішками для отримання 13,43 кг (73,3 95 вихід) необхідної сполуки ОО у вигляді коричневого твердого залишку. Дану сполуку застосовували в наступній стадії окислення хлоранілом без очищення.
Отримання сполуки Е 4,5,6,7-тетрагідро-11-метокси-1Н-циклопента(а|піроло|3,4-сІкарбазол-1,3(2Н)діон
У 100-галоновий склоемальований реактор при кімнатній температурі завантажували сполуку О (28,66 кг, 92,45 моль), з подальшим додаванням тетрахлор-п-бензохінону (45,50 кг, 185,0 моль, 9995, АСКОБ) і ТНЕ (253,1 кг, СОКСО геадепі дгаде). Отриману в результаті гетерогенну суміш нагрівали до 65:25 "С і перемішували при даній температурі до виявлення завершення реакції ВЕРХ (реакція протікала протягом «22 годин, ВЕРХ дані отримували через -23 години). Потім суміш охолоджували до 2225 "С протягом 35 хвилин, аналізували на витрату сполуки Е в розчині («10 95 вимоги; знайдено: 1,9 90), і фільтрували через фільтр. Реактор, лінії і залишок на фільтрі промивали сумішшю ТНЕ-ЕЮН-НгО (отриманою у другому реакторі змішуванням 62,0 кг ТНЕ з 41,25 кг ЕЮН і 4,64 галонами деїонізованої води). Вологий залишок на фільтрі сушили на фільтрі у вакуумі в потоку азоту, до того як продукт став задовольняти вимогам специфікації (80 95 мас. сполуки Е; знайдено: 80,8 95 мас. через 5 днів). Потім, продукт вивантажували в дві пластикові бочки з поліетиленовими мішками, отримуючи 23,84 кг (86,7 9о вихід) сполуки ЄЕ темного зелено-жовтого твердого залишку. Дану речовину застосовували безпосередньо в наступній реакції Манніха без додаткового очищення.
Отримання сполуки І
У 100-галоновий склоемальований реактор завантажували сполуку Е (15,20 кг, 40,1 моль), з подальшим додаванням параформальдегіду (2,51 кг, 80,9 моль, 97 95, АСКОЗБ) і денатурованого етанолу (223,45 кг, геадепі дгаде). Отриману в результаті суміш перемішували (121 об./хв.) в той час як 1-метилпіперазин (6,65 кг, 65,77 моль, АСКО5, 99 95) додавали протягом приблизно 10 хвилин з краплинної лійки. Отриману в результаті реакційну суміш нагрівали і перемішували при 70 С. Протікання реакції контролювали ВЕРХ (1,35 95 сполуки Е залишалося через -5 годин). Після перемішування при 70 "С протягом в сумі 9 годин, суміш охолоджували до 2053 "С і перемішували при даній температурі протягом ночі. Продукт фільтрували через фільтр.
Залишок на фільтрі промивали етанолом (43,9 кг, геадепі дгаде) і сушили на фільтрі продуванням азотом до того, як залишковий етанол складав менше ніж 12 95 мас. за допомогою
ІН ЯМР (8,4 95 мас. відносно сполуки І). Потім продукт вивантажували в картонну бочку з поліетиленовим пакетом для отримання 18,05 кг (95,8 9о вихід) неочищеної сполуки І у вигляді жовтого твердого залишку: 98, ІСАР, 89,2 ІСМУР. Дану речовину застосовували безпосередньо в наступному по потоку процесі без додаткового очищення.
Скринінг поліморфізму
Дослідження по кристалізації здійснювали для вивчення поліморфізму в 48 різних розчинниках. Розчинники вибирали на основі відповідності вимогам (ІСН клас З і 2) і для того, щоб отримати діапазон діелектричних сталих, дипольних моментів і функціональних груп.
Вибирали дві вихідні речовини: форму Ао і лот 7 (суміш форми Ао, форми НСо і форм НОо). При наявності можливості отримували всі характеристики для нових форм, які були отримані в процесі скринінгу поліморфізму сполуки І. Данні характеристики включали ХКРО, термічний аналіз, ДСП, зберігання при 40 "С/75 95 ЕН і чистоту.
Чотири методики для кристалізації, включаючи охолоджування, упарювання і додавання антирозчинника, застосовували для отримання різних поліморфних форм сполуки І. Подробиці кожного способу кристалізації подані нижче. Тверді форми, отримані з кожного розчинника з даних методик, наведені в таблиці 15.
Спосіб кристалізації 1. Скринінг з швидкою кристалізацією
Застосовували дві дрібномасштабні методики скринінгу:
А. Приблизно 1 мг сполуки І зважували в 0,5 мл поліпропіленовій пробірці для центрифуги і 0,5 мл розчинника. Пробірку для центрифуги залишали протягом 18 годин неторканою при бо кімнатній температурі і спостерігали зміни. Потім пробірку струшували протягом 2,5 годин при
52,5 С, і спостерігали зміни в кожній пробірці. Потім нагріту пробірку для центрифуги струшували протягом 20 годин при 2-8 С і здійснювали спостереження за зміною кристалічного стану (якщо вона взагалі була) в порівнянні з первинними умовами з кімнатною температурою.
В. Пластинки, що містять 10 об'ємів сполуки І (40 мг лота 7 в 400 мкл), нагрівали від 20 "С до первинної температури 80"С при швидкості нагрівання 4,8 "С/хв. і через 30 хвилин охолоджували при низькій (0,28 "С/хв.) або високій (10 "С/хв.) швидкості охолоджування до кінцевої температури 5"С і витримували при даній температурі протягом 18 годин.
Експерименти по кристалізації здійснювали в планшетах з ямками для скляних пробірок (4 мл) і тверді речовини відділяли фільтрацією. Тверду речовину сушили при 57 "С протягом 10 годин. 2. Кристалізація з швидким охолоджуванням
Зразки отримували додаванням 40 мг (52) твердої сполуки І до об'єму розчинника, забезпечуючи умовою насичення при температурі кипіння. Суміш охолоджували і фільтрували через 0,2 мкм нейлоновий мембранний фільтр в нагріту скляну пробірку або конічну колбу
Ерленмейера. Розчин охолоджували до кімнатної температури і вміщували в холодильник (приблизно 4 С) до того, як, ймовірно, утворення кристалів завершувалося, як визначено візуальним обстеженням. Кожний зразок з холодильника декантували, і кристали переносили на папір для зважування і сушили до постійної ваги в природних лабораторних умовах. Зразки, які було складно декантувати, центрифугували при 12000 об./хв. протягом чотирьох хвилин. Якщо спосіб з швидким охолоджуванням не давав в результаті твердих речовин, дані зразки концентрували упарюванням приблизно до половини об'єму розчинника. Розчини знов вміщували в холодильник, і тверду речовину відділяли декантуванням або центрифугуванням. 3. Кристалізація при витримуванні лота 7 і форми Ао
Здійснювали два типи досліджень з витримуванням:
А. Зразки отримували додаванням приблизно 10 мг або лота 7 або форми Ао до 1,0 мл кожного розчинники в пробірках загвинчуваною пробкою (об'єм приблизно 4,0 мл). Потім їх нагрівали до 64 "С при струшуванні. Після витримування при 64 "С протягом 40 хвилин зразки охолоджували до 5 "С (при швидкості охолоджування -0,25 "С/хв.). Зразки витримували при 5 "С протягом сумарного часу 18 годин і переносили піпеткою в 1,5 мл поліпропіленові пробірки для центрифуги і центрифугували при 12000 об./хв. протягом 1 хвилини. Надосадову рідину
Зо декантували. Потім залишки в пробірках для центрифуги або скляних пробірках сушили у вакуумній печі при 110 "С протягом 18 годин і аналізували ХКРО.
В. Приблизно 40 мг форми Ао суспендували в різних розчинниках (10 об'ємів (40 мг в 400 мкл)). Суспензії струшували протягом 48 годин з чергованими 4 годинними періодами при 50 "С (0,5 "С/хв.) і 5 "С (-0,5 "С/хв.). Потім тверду речовину відділяли фільтрацією і аналізували ХКРО і термічним аналізом. 4. Кристалізація із застосуванням суспензії форми Ао
Суспензії (20 мг форми Ао в 500 мкл кожного розчинника) струшували при 25 "С протягом різного часу. Тверду речовину відділяли фільтрацією і сушили при 57 "С протягом 2 годин і аналізували ХКРО.
ХЕРО результати для виділених твердих форм для чотирьох способів кристалізації показані в таблиці 15 нижче.
Таблиця 15
Підсумкова таблиця для форм сполуки Ї, отримана на основі ХКРО результатів для 48 різних розчинників і різних способів кристалізації
Продовження Таблиці 15
Дибутиловийефірдіетиленсліколю у ас
Скринінг поліморфізму сполуки І дав чотирнадцять форм і нову форму (форма Во), отриману тільки при нагріванні гідратів вище 120 "С. Результати виділених форм показані в таблиці 16 нижче.
Таблиця 16
Характеристики виділених форм сполуки І
Фізична г. . Хімічна стабіль- | стабіль-
ТГА ність : ДСП 96 ність : ХАРО (втрата (ХАРО (ВЕРХ збіль- після Чис-
Форма| ХАРО дек ваги через 4 шення тота о й через 4 деп 2570- | тижні при тижні при маси при аналізу (Ус) 15072) | 407/75 96 о 90 6 ВН 4077/1715 90
НН) вн) (площа, 95)
Криста- Ендотерма Немає Немає
Ао лічна плавлення при 0,07 Фо | значних 01 значних) 992 239,7 76 змін змін
Криста- Ендотерма лічна плавлення при 199,870
Криста- Широка ендотерма Немає Немає лічна при 99 "С вв значних значних результаті втрати змін змін води.
НАо Перетворення в 3,9 ть 15 форму Во спостерігається при втраті води
Криста- Широка ендотерма Немає Немає лічна при 112"С вв значних значних результаті втрати змін змін води.
НСо Перетворення в З, 0,44 форму Во спостерігається при втраті води
Криста- Широка ендотерма Немає Недо- Немає лічна при 110 "С в значних статня )|значних результаті втрати змін кількість | змін води. речовини
НОо Перетворення в 4,0 до 92,3 93,5 форму Во спостерігається при втраті води
Опис стабільних твердих форм
Отримання безводної форми Ао
Приблизно 200 мг сполуки І суспендували в 45 об'ємах гептану при 85 "С протягом 45 годин, охолоджували до 65 "С і сушили на фільтрі при високому вакуумі при кімнатній температурі протягом З годин. Кількість виділеної форми Ао становила 97 95.
У альтернативному способі перетворення сполуки І в форму Ао здійснювали згідно з наступним способом: 1) Сполуку І розчиняли в 30 об'ємах ТНЕ (ТГФ). На даному етапі розчин при бажанні можна обробляти секвестрантом металів або вугіллям. 2) Отриманий в результаті розчин фільтрували для видалення секвестр анту металів або вугілля, з подальшою полірувальною фільтрацією через 1-мікронний вбудований картриджний фільтр для видалення зовнішніх частинок. 3) Розчинник (ТНЕ) частково відганяли до приблизно 60 95 первинного об'єму у вакуумі при температурі навколишнього середовища, з подальшим повільним додаванням еквівалентної кількості антирозчинника (гептану) для осадження сполуки І.
4) Вакуумну відгонку і додавання додаткової кількості гептану продовжували до того, як вміст розчинника складав менше ніж 5 95 ТНЕ по об'єму. 5) Отриману в результаті суспензію нагрівали до 90-96 і перемішували при даній температурі протягом 3-5 годин для досягнення повного перетворення в форму Ао. 6) Суспензію охолоджували до температури навколишнього середовища (25:55 "С). 7) Продукт/сполуку І збирали за допомогою фільтрації в атмосфері сухого інертного газу для того, щоб уникнути поглинання продуктом вологи. 8) Вологий залишок на фільтрі сушили при аж до 80 "С до того, як залишкова кількість розчинників задовольняла б специфікації. Сушіння можна здійснювати при атмосферному тиску або у вакуумі.
Визначення характеристик форми Аб із застосуванням порошкової рентгенівської дифракції зі змінною температурою (МТ-ХАРО)
Поліморфного перетворення не відбувалося в діапазоні температур 2070-2500 для форми Ао. Після впливу умов навколишнього середовища не було помітних змін в ХКРО дифрактограмі зразка, отриманого нагріванням до 220 "С (див. Фіг. 15).
Визначення характеристик форми Ао термічним гравіметричним аналізом (ТГА)
Форма Ао має єдиний пік при приблизно 239 "С з ентальпією плавлення (АНезг) 84,4 Дж/г.
Втрату маси не спостерігали за допомогою ТГА. Протікання процесу десольватації відкидали, тому що за допомогою ТГА не була виявлена втрата маси (див. Фіг. 16).
Визначення характеристик форми Ао поглинанням води (ДСП)
Регулярна ДСП (0-90 95 АН)
Кількість вологи, поглинена при 75 95 КН була меншою ніж 0,08 95 і приблизно 0,1 95 при 90956 РН. Криві адсорбції і десорбції перекривалися, передбачаючи, що форма Ао не є гігроскопічною (див. Фіг. 17 і таблицю 25). Помітні зміни не спостерігали ХКРО повторним аналізом після ДСП (Фіг. 18).
Таблиця 17
ДСП дані для форми Ао (регулярна)
Нерегулярна ДСП (90-0 Фо АН)
Маса зразка збільшувалася тільки на 0,595 при 9095 » КН. Зона неоднозначності
Зо передбачає, що протікає тільки поверхневе поглинання води. Ізотерма є оборотною з сумарним збільшенням маси «0,6 905. (Фіг. 19 і таблиця 26). Помітні зміни не спостерігали ХКРО повторним аналізом після ДСП (Фіг. 18).
Таблиця 18
ДСП дані для форми Ао (нерегулярна)
Визначення характеристик форми Ао інфрачервоною спектроскопією з Фур'є-перетворенням (ЕТІК) і раманівською спектроскопією
ЕТІК і раманівський спектр кристалічної форми Ао показані на Фіг. 20 і Фіг. 21, відповідно.
Отримання безводної форми Во
Форму Во отримували нагріванням 20 мг сполуки І до 125 "С в потоці азоту.
Визначення характеристик форми Во порошковою рентгенівською дифракцією зі змінною температурою (МТ-ХАРО)
Після дегідратації поліморфне перетворення не протікало в діапазоні 150 "0-200 С для форми Во (див. Фіг. 22).
Визначення характеристик форми Во термічним аналізом
Діаграма диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) форми Во мала температуру плавлення приблизно рівну 197 "С з ентальпією плавлення (АНеєх) 68,2 Дж/г (Фіг. 23). Протікало поліморфне перетворення до температури плавлення форми Во сполуки І. Форму Во отримували тільки десольватацією. Відносна термодинамічна стабільність форм відображена в
ДСК даних, показаних між 120 "С і 199 76.
Отримання гідратної форми НАо
Кристалізація з суміші ТНЕ/гептан
Форму НАо отримували у вигляді 200 мг сполуки І, осадженої з 70 об'ємів ТНЕ з 143 об'ємами гептану при кімнатній температурі. Продукт виділяли фільтрацією. Речовину сушили при 57 "С протягом 18 годин.
Отримання твердофазним переходом
Форму НАо отримували у вигляді 20 мг сполуки І нагріванням до 125 "С і охолоджуванням до кімнатної температури без потоку азоту.
Визначення характеристик форми НАо термічним аналізом
ДСК термограми форми НАо показали наявність двох різних ендотермічних піків (Фіг. 24 і таблиця 27). У відкритій кюветі гідрати мали широкий ендотермічний пік між приблизно 60 і 120 С, відповідний сумарній кількості води, яка залишає кристал. Ендотермічний процес відповідає процесу дегідратації що включає виділення води з кристалічних решіток.
Десольватація відбувається в твердому стані з ендотермічним піком. Положення і енергія даного ендотермічного піка залежить від діаграми фазової рівноваги двох компонентів, лікарського засобу і розчинника, і стабільності компонента, що утворюється. ДСК термограми сольватів містять широкі ендотермічні піки при температурах поблизу температури кипіння відповідних ним розчинників, які можна приписати процесам десольватації, що підтверджується
ТГА. Моногідратна форма НАо при дослідженні ТГА, демонструє середню втрату маси 4,0 95 між 50 ї 120 "С. Це узгоджується з теоретичною величиною для об'єднання одного моля води з одним молем сполуки І, яка дорівнює 4,1 95.
Таблиця 19
ДСК температури початку і максимальна температура десольватації для форми НАо
Основна температура Максимальна
Класифікація | Розчинник |Втрата ваги сольвату (95)! початку десольватації температура
Що) Іще;
Визначення характеристик форми НАо сорбцією води
Фіг. 25 показує дані по динамічній сорбції парів, отримані для форми НАо. Після сушіння протікає негайне поглинання при впливі вологи. Ізотерма форми НАо показує 1,25 95 зниження ваги між 20-3095 КН. Починаючи з 30-9095 КН поглинання починає досягати рівноваги.
Зо Протягом першої фази десорбції присутній невеликий гістерезис, що передбачає тільки поверхневе поглинання. Десорбція практично відсутня протягом другої фази десорбції, але зразок піддається другій зміні «0,4 95. Сорбція доводить, що дана форма являє собою канальний гідрат. Нестехіометрична гідратація є результатом неповної гідратації каналів кристалічних решіток. Значні зміни не спостерігали при ХКРО повторному аналізі після ДСП.
Визначення характеристик ЕТІК і раманівською спектроскопією
ЕТІК ії раманівські спектри кристалічної форми НАоб показані на Фіг. 26 і Фіг. 27, відповідно.
Отримання гідратної форми НСо
Перекристалізація з суміші етанол/вода
Форму НСо отримували по мірі того, як 40 мг лота 7 додавали в 400 мкл етанолу і 100 мкл води. Зразок нагрівали до первинної температури 80 "С при швидкості нагрівання 4,8 "С/хв. і через 30 хвилин охолоджували при 0,28 "С/хв. до кінцевої температури 5 "С і витримували при даній температурі протягом 18 годин. Тверду речовину відділяли фільтрацією. Речовину сушили при 57 "С протягом 10 годин.
Зберігання при 40 "С/75 95 ЕН у вигляді сольвату з етанолом
Форму НСо, отриману у вигляді 20 мг сольвату з етанолом сполуки І, зберігали при 40 "С/75 95 КН протягом 9 днів.
Отримання кристалічної структури
Монокристали отримували додаванням 200 мг твердої речовини лота 7 до тетрагідрофурану для забезпечення насичених умов при температурі кипіння для моногідрату
НСОСо. Суміш охолоджували і фільтрували через 0,22 мкм нейлоновий мембранний фільтр в нагріту скляну пробірку. Розчин охолоджували до 20 Сж0,2"С для того, щоб збільшити величину перенасичення, і гомогенний розчин залишав на декілька днів.
Визначення кристалічної структури дифракцією рентгенівських променів на монокристалах
Дані дифракції рентгенівських променів на монокристалах отримували для НСо. Параметри комірки, отримані з цих даних, представлені в таблиці 28.
Дані отримували при температурі 103 К, застосовуючи 0-29 спосіб сканування. Безбарвну пластинку Сг24НовМа0х, що має приблизні розміри 0,30х0,16х0,11 мм, встановлювали на скловолокно з довільною орієнтацією. Параметри триклинної елементарної комірки (Р-1, 2-2) і розраховані об'єми були наступними: а-7,6128(10) а-65,839(18)" р-11,5697(15) В-79,137(16)7 с-13,193(Д3А у-86,800(1037
Ме1040,9(3)АЗ.
Таблиця 20
Дані рентгенівського аналізу кристалів і параметри уточнення для форми НСо
БА 77777711 1156975) 11111111 65839083
В 79И937111С1 м 11111111 вводу -д«-п«-9 -1бе-І«-17 г. . . 4527
Спосіб уточнення й квадратів Е2 . ши В1-0,044 . . . вВ1-0,072
Визначення характеристик форми НСо термічним аналізом
ДСК термограма форми НсСо показує наявність двох різних ендотермічний піків (Фіг. 28 і таблиця 29). Моногідратна НСо при аналізі ТГА показала середню втрату маси 3,9 95 між 50 і 120 "С. Це відповідає теоретичній величині для об'єднання одного моля води з одним молем сполуки І 4,1 95.
Таблиця 21
ДСК початкова і максимальна температури десольватації для форми НСо
Основна температура Максимальна
Класифікація | Розчинник Втрата ваги сольвату (95) | початку десольватації температура
Іще; Іще; 1122
Визначення характеристик форми НСо сорбцією води
Регулярна ДСП (0-90 95 АН)
Зона неоднозначності передбачає, що протікає тільки поверхневе поглинання води з сумарним поглинанням 0,495 (Фіг. 29 і таблиця 30). Значні зміни не спостерігали ХАЕРО повторним аналізом після ДСП (Фіг. 30).
Таблиця 22
ДСП дані для форми НсСо (регулярна)
Поглинання при 75 95 ВН Сумарне поглинання при 90 95 ВН
Нерегулярна ДСП (90-0 Фо АН)
Зона неоднозначності передбачає, що протікає тільки поверхневе поглинання води від 0- 40 95 КЕН. Починаючи з 40-90 95 ЕН, ймовірно, протікає об'ємне поглинання (Фіг. 31 і таблиця 31). Значні зміни не спостерігали ХКРО повторним аналізом після ДСП (Фіг. 30).
Таблиця 23
ДСП дані для форми Нсо (нерегулярна)
Поглинання при 75 95 ВН Сумарне поглинання при 90 95 ВН
Визначення характеристик ЕТІК і раманівською спектроскопією
ЕТІК і раманівські спектри кристалічної форми НсСо показані на Фіг. 32 і Фіг. 33, відповідно.
Отримання гідратної форми НОо
Перекристалізація з суміші ацетон/вода
Форму НОо отримували по мірі того, як 40 мг лота 7 додавали до 400 мкл ацетону і 100 мкл води. Зразок нагрівали до первинної температури 80 "С при швидкості нагрівання 4,8 "С/хв. і через 30 хвилин охолоджували при швидкості охолоджування 0,28 "С/хв. до кінцевої температури 5 "С і витримували при даній температурі протягом 18 годин. Тверду речовину відділяли фільтрацією. Речовину сушили при 57 "С протягом 10 годин.
Перекристалізація з 2-метил-2-пропанолу
Зо Форму НОо отримували по мірі того, як 0,54 г сполуки І в 55 мл 2-метил-2-пропанолу практично повністю розчиняли нагріванням до температури кипіння. Каламутний розчин фільтрували через шприц, застосовуючи 5 мкм нейлоновий мембранний шприцевий фільтр, для отримання прозорого розчину (приблизно 15 95 пролили і втратили). Розчин концентрували до 25-30 мл і охолоджували протягом 4,5-5 годин при 2-8 "С для отримання твердої речовини.
Тверду речовину плавили в печі при 50 "С і нерозчинну речовину відділяли фільтрацією з відсмоктування на теплій установці для запобігання замерзанню трет-бутилового спирту.
Отриману в результаті тверду речовину сушили в 50 "С печі протягом 2 годин для отримання 0,42 г (75 95 витягання).
Перекристалізація з ізопропілацетату
Форму НОо отримували по мірі того, як 0,45 г сполуки І в 7,5 мл ізопропілацетату перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі з магнітною мішалкою в скляному 20 мл сцинтиляційному флаконі зі злегка закріпленою кришкою. Суспензію фільтрували з відсмоктування, і тверду речовину сушили протягом 110 годин на повітрі у витяжній шафі.
Висушена речовина важила 380 мг (84 9о витягання).
Отримання кристалічної структури
Монокристали отримували додаванням 200 мг твердої речовини лота 7 до тетрагідрофурану для забезпечення насиченими умовами моногідратної НСо при температурі кипіння. Суміш охолоджували і фільтрували через 0,22 мкм нейлоновий мембранний фільтр в нагріту скляну пробірку. Розчин охолоджували до 20 "С3-0,2С для того, щоб збільшити величину пересичення, і гомогенний розчин залишали протягом декількох днів.
Визначення кристалічної структури дифракцією рентгенівських променів на монокристалах
Дані дифракції рентгенівських променів на монокристалах отримувала для НОо. Параметри комірки, отримані з цих даних, представлені в таблиці 32 нижче. Дані отримували при температурі 103 К, застосовуючи 0-29 спосіб сканування. Безбарвну пластинку СгаНгвМаОл4, що має приблизні розміри 0,40х0,25х0,08 мм, встановлювали на скловолокно з довільною орієнтацією. Параметри триклинної елементарної комірки (Р-1, 2-2) і розраховані об'єми були наступними: а-8,171(2) а-111,173(18)7 р-11,419(3) В-92,863(17)" с-12,7305(19)А у-102,07(237
М1072,8(4)А3.
Таблиця 24
Дані рентгенівського аналізу кристалів і параметри уточнення для форми НОо
БА 11111119) ай 11111111
Ви 92863И7) СС м І ВЕ
Покажчик інтервалу -Ч4«-К«-14 -1Ба«-іІ«-15 г. . . 4373 квадратів Е2
Продовження таблиці 24
Дані/обмеження/параметр 4373/0/302
Точність наближення з Е2 1,166 . ши 0,051
Кінцеві К індекси (»2сигма(І)| 0,099 . . . 0,087
К індекси (всі дані) 013
Найбільший дифракційний пік і яма, є.АЗ 0,24 і -0,25
Визначення характеристик форми НОо термічним аналізом
ДСК термограма форми НОо показує наявність двох різних ендотермічних піків (Фіг. 34 і таблиця 33). Моногідратна НОо при аналізі ТГА показала середню втрату ваги 4,0 95 між 50 і 120 "С. Це відповідає теоретичній величині для об'єднання одного моля води з одним молем сполуки І 4,1 95.
Таблиця 25
ДСП початковий і максимальний температури десольватації для форми НОо в Основна температура
ПД трата ваги - | Максимальна температура
Класифікація) Розчинник о початку десольватації о сольвату (90) ес ще 110,7
Визначення характеристик форми НОо сорбцією води
Регулярна ДСП (0-90 95 АН)
Маса зразка збільшувалася тільки на 0,6 95 при 90 95 ЕН. Зона неоднозначності передбачає, що протікає поверхнева адсорбція води і об'ємна абсорбція (Фіг. 35 і таблиця 34). Значні зміни не спостерігали ХКРО повторним аналізом після ДСП (Фіг. 36).
Таблиця 26
ДСП дані для форми НОо (регулярна)
Поглинання при 75 95 ВН Сумарне поглинання при 90 95 ВН
НббЇ777777777111111111104111111111111171ї111111111111111110611СсС21
Нерегулярна ДСП (90-0 Фо АН)
Маса зразка збільшувалася тільки на 0,8 95 при 90 95 ЕН. Зона неоднозначності передбачає, що протікає поверхнева адсорбція води і обмежена об'ємна абсорбція (Фіг. 37 і таблиця 26).
Значні зміни не спостерігали ХКРО повторним аналізом після ДСП (Фіг. 27).
Таблиця 27
ДСП дані для форми НОо (нерегулярна)
Поглинання при 75 95 ВН Сумарне поглинання при 90 95 ВН
НббЇ7777777771111111117104111111111111171ї1111111111111111108171
Визначення характеристик форми НОо ЕТІК і раманівською спектроскопією
ЕТІК і раманівські спектри кристалічної форми НОо показані на Фіг. 38 і Фіг. 39, відповідно.
Сольватні форми сполуки І
Перекристалізація з метанолу
Форму 520 отримували по мірі того, як 40 мг лота 7 додавали до 400 мкл метанолу. Зразок суспендували при 20 "Сж0,2 протягом З днів. Тверду речовину відділяли фільтрацією. Речовину сушили при 57 "С протягом 10 годин.
Зо Перекристалізація з 2-пропанолу
Форму 53о отримували по мірі того, як 40 мг лота 7 додавали до 400 мкл 2-пропанолу.
Зразок суспендували при 20 "Сж0,2 протягом З днів. Тверду речовину відділяли фільтрацією.
Речовину сушили при 57 "С протягом 10 годин.
Перекристалізація з етанолу
Форму 540 отримували по мірі того, як 40 мг лота 7 додавали до 400 мкл етанолу. Зразок суспендували при 20 "Сж0,2 протягом З днів. Тверду речовину відділяли фільтрацією. Речовину сушили при 57 "С протягом 10 годин.
Отримання кристалічної структури
Монокристали отримували додаванням 200 мг твердої речовини лота 7 до етанолу для забезпечення насичених умов при температурі кипіння для сольвату з етанолом. Суміш охолоджували і фільтрували через 0,22 мкм нейлоновий мембранний фільтр в нагріту скляну пробірку. Розчин охолоджували до 20Сж-0,2"С для того, щоб збільшити величину пересичення, і гомогенний розчин залишав на декілька днів.
Перекристалізація з М,М-диметилформаміду
Форму 55о отримували по мірі того, як 40 мг лота 7 додавали до 400 мкл М,М- диметилформаміду (ОМЕ). Зразок суспендували при 207С20, протягом З днів. Тверду речовину відділяли фільтрацією. Речовину сушили при 57 "С протягом 10 годин.
Перекристалізація з етиленгліколю
Форму 56о отримували по мірі того, як 40 мг лота 7 додавали до 400 мкл етиленгліколю.
Зразок нагрівали до первинної температури 80 "С при швидкості нагрівання 4,8 "С/хв. і через 30 хвилин охолоджували при швидкості 0,28 "С/хв. до кінцевої температури 5 "С і витримували при даній температурі протягом 18 годин. Тверду речовину відділяли фільтрацією. Речовину сушили при 57 "С протягом 10 годин.
Перекристалізація з піридину
Форму 57о отримували по мірі того, як 40 мг лота 7 додавали до 400 мкл піридину. Зразок нагрівали до первинної температури 80 "С при швидкості нагрівання 4,8 "С/хв. і через 30 хвилин охолоджували при швидкості 0,28 "С/хв. до кінцевої температури 5 "С і витримували при даній температурі протягом 18 годин. Тверду речовину відділяли фільтрацією. Речовину сушили при 57 "С протягом 10 годин.
Зо Перекристалізація з 1-пропанолу
Форму 590 отримували у вигляді 40 мг сполуки І в 1-пропанолі, забезпечуючи насиченими умовами при температурі кипіння. Суміш охолоджували і фільтрували через 5 мкм нейлоновий мембранний фільтр в нагріту скляну пробірку. Розчин охолоджували до кімнатної температури і вміщували в холодильник (приблизно 4 "С) до того, як утворення кристалів, ймовірно, досягало завершення, як визначено візуальним оглядом. Зразки, які було важко декантувати, центрифугували при 12000 об./хв. протягом чотирьох хвилин.
Перекристалізація з М,М-диметилацетаміду
Форму 5100 отримували по мірі того, як 40 мг лота 7 додавали до 400 мкл М,М- диметилацетаміду (ОМА). Зразок суспендували при 20 "Сж0,2 протягом З днів. Тверду речовину відділяли фільтрацією. Речовину сушили при 57 "С протягом 10 годин.
Перекристалізація з ізобутанолу
Форму 5120 отримували у вигляді 40 мг сполуки І в ізобутанолі, забезпечуючи насиченими умовами при температурі кипіння. Суміш охолоджували і фільтрували через 5 мкм нейлоновий мембранний фільтр в нагріту скляну пробірку. Розчин охолоджували до кімнатної температури і вміщували в холодильник (приблизно 4 "С) до того, як утворення кристалів, ймовірно, досягало завершення, як визначено візуальним оглядом. Зразки, які було важко декантувати, центрифугували при 12000 об./хв. протягом чотирьох хвилин.
Визначення кристалічної структури дифракцією рентгенівських променів на монокристалах
Дані дифракції рентгенівських променів на монокристалах отримували для форми 540.
Параметри комірки, отримані з цих даних, представлені в таблиці 28.
Таблиця 28
Дані рентгенівського аналізу кристалів і параметри уточнення для сольвату з етанолом 540 11111110 | Змонокристала | Після аналізу по Рітвельду 545 г жна п ЕКС: УТ Я ПО ЛЕ ЛК ТЕЗ оп ПО ЕТСЯ: ХГ Я ПО ЛЕ ЕТ ПО
Ви 77777711 лов) 77777711 108,520)./:/:(:/:З
Термічний аналіз сольватованих форм сполуки І
ДСК криві нагріву показують наявність великої і широкої ендотерми перед температурою плавлення сполуки І для всіх сольватів. ТГА дослідження показали, що дані ендотерми можна пояснити процесом десольватації для форм 520 (Фіг. 40), 5Зо (Фіг. 41), 540 (Фіг. 42), 55о (Фіг. 43),
Збо (Фіг. 44), 570 (Фіг. 45), 590 (Фіг. 46), 5100 (Фіг. 47) і 5120 (Фіг. 48). Розрахунки втрати ваги розчинника, приведені для даних розчинників, представлені в таблиці 29.
Таблиця 29
ДСК початкова і максимальна температури десольватації для сольватних форм с/х Втрата ваги Основна Максимальна експериментальна я 2 й теорія 1:1 початку/С Іще;
Зо (Етанол. | (БЕ 87 | 99 | 1099 2 юЮЩ| 1228
Визначення кристалічної структури моногідратів сполуки І
Гідратні форми НсСо і НОо є ізоструктурними, що означає те, що окремі "їізоморфні сольвати' кристалізуються в одній групі симетрії тільки з невеликими спотвореннями розмірів комірки решіток і з таким же типом молекулярної сітки основних молекул (КецігеІ-Едеп5 5.М., Мемлтап
АМ/., Роїутогрпізт іп Ше Рпаптасеціїса! Іпдивігу, Едіївйа Бу Воїї Нінікег, 2006, УМІеу-МСН Мепад отрн 4. Со. КсаА ІЗВМ: 9783527311460). Форма НсСо і форма НоОо відрізняються конформацією тетрагідропіразинового кільця. Порошкову рентгенівську дифрактограму двох гідратних форм можна результативно уточнити, застосовуючи спосіб Рітвельда (Кієїмейй Н. М. "А ргойе геїїпетепі теїпоа ог писіІваг апа тадпеїїс вігисіигев", Уошттаї ої Арріїєд СтувіаПодгарну 2: 65-71 (1969)) з параметрами монокристалів як вихідні дані. Докладні дані про розміри комірки решіток, накопичені дані і дані по уточненню резюмовані в таблиці 28 і таблиці 32.
ЕТІК і ЕТ-раманівський спосіб для ідентифікації
Порівняння ЕТІК і раманівських спектрів на Фіг. 20 і Фіг. 21 для форми Аб і для гідратів (Фіг. 26, фіг. 32, Фіг. 38) і (Фіг. 27, Фіг. 33, Фіг. 39) показує невелику відмінність, за винятком області коливань карбонільної групи для ЕТІК.
У Або пік середньої інтенсивності виникає при 1765 см" для ЕТІРВ і 1770 см" для раманівської спектроскопії. У гідратних формах пік середньої інтенсивності з'являвся в області 1742 см" для
ЕТІК ї 1754-1695 см" для раманівської спектроскопії. Даний пік поглинання приписують карбонільній групі іміду, що міститься в п'ятичленному кільці структури сполуки |. Дана відмінність є досить великою і може застосовуватися для ідентифікації практично чистих твердих форм. ІЧ-спектри гідратних форм і Ао мають деякі відмінності, але найбільш значно зачіпають широку смугу (3800-2800), присутню у гідратних форм в результаті коливань -ОН зв'язку в гідроксильній групі.
Таблиця 30
Частоти (см? і віднесення власних коливань для сполуки І для ЕТІВ. -Гідроксил (см" -Карбоніл (см" 3349,9 1765,3 34982 1742,0 34982 1742,0 34982 1742,0
Таблиця 31
Частоти (см) і віднесення власних коливань для сполуки І для раманівської спектроскопії 1770 1638 1754 1699 1752 1696 1748 1695
Переходи між твердими станами
Відносна стабільність суспензій сполуки І у воді
Коли гідрат НАо і Ао кристалізують з водного середовища, отримують суміш форм НСо-НОо (таблиця 32).
Таблиця 32
Кристалічні форми, отримані в планшеті з ямками, сполуки
Форма вихідної речовини Знайдені форми
НАб 11111111 |71110и175 Нсо, НОо
Або 77777711 ф|Метилацетат/-:/// |. 70/01 |: 0,175 НСо, НОо
НСе, НОо
НСе, НОо
НСо, НОо
Два мл води додавали до декількох міліграмів форм сполуки І. Зразки суспендували протягом ночі. Невеликий зразок твердої речовини відбирали і аналізували ХКЕРО. Після суспендування було виявлено, що форми НАоб і Ао перетворилися в гідратні форми (суміш форм
НСо ії НОб) при всіх досліджуваних умовах (таблиця 33, таблиця 34, таблиця 35, таблиця 36 і таблиця 37). Ймовірно, гідратна форма є більш термодинамічно стабільною, ніж форма Ао між 5 і 456.
Таблиця 33
ХЕРОБ аналіз твердої речовини, що залишилася, після експериментів на термодинамічну стабільність форми Ао у воді при 57
Форма Аоб/мг Час (дні) Знайдені форми
НсСе, НОо
Несе, НОо
Таблиця 34
ХЕРБ аналіз твердої речовини, що залишилася, після експериментів на термодинамічну стабільність форми НАб і форми НВо (суміш НсСо і НОо) у воді при кімнатній температурі
Час (дні) Знайдені форми
НАс, НСо, НОо 7491 | ющ498 2 ЮщЩ | 9 щ |НСенОю
Нсе, НОо, невелика кількість НАо
Нсе, НОо, невелика кількість НАо
Таблиця 35
ХАР аналіз твердої речовини, що залишилася, після експериментів на термодинамічну стабільність форми НАб і форми НсСо у воді при кімнатній температурі
Час (дні) Знайдені форми
НАо, НСо
НАо, НОо
Нсо, НОо
Таблиця 36
ХЕРО аналіз твердої речовини, що залишилася, після експериментів на термодинамічну стабільність форми НАб і форми НоОо у воді при кімнатній температурі
Час (дні) Знайдені форми
НАо, НОо
НАо, НСо
НО», НСо
НО», НСо
Таблиця 37
ХЕРОБ аналіз твердої речовини, що залишилася, після експериментів на термодинамічну стабільність форми Ао при 45 "С у воді
Форма Аоб/мг Час (дні) Знайдені форми
НАо, НСо
Відносна стабільність моногідратів
Вимірюючи термодинамічну стабільність двох поліморфних форм (форма НсСо і форма НОо) при використовуваному на практиці діапазоні температур, можна визначити, яка з форм є більш стабільною і чи є перехід між ними монотропним або енантіотропним. Експерименти ставили так, щоб виміряти термодинамічну стабільність даних моногідратних форм при кімнатній температурі і 55 С в етилацетаті, МТВЕ і 1-пентанолі. Дані розчинники вибирали, оскільки сполука І не утворює сольватів в даних розчинниках в процесі скринінгу поліморфізму.
Таблиця 38
ХЕРО аналіз твердої речовини, що залишилася, після експериментів на термодинамічну стабільність моногідратних форм день З дні оІ-пентанол | Кімнатна |НОс»НСо 0 |ЇНОеНСо | 7 68 4 4щ(
Результати, наведені в таблиці 38, показують, що для застосовуваних розчинників і діапазонів температур, величини розчинності двох гідратованих поліморфних форм є дуже близькими, але завжди більші для форми НОо. Це дійсно показує, що між кімнатною температурою і 55 "С в розчині форма Ноо є більш термодинамічно стабільною, ніж форма НСо і форма НАо.
Стабільність твердих форм при зовнішньому впливі
Дослідження стабільності при зовнішньому впливі здійснювали для отримання завчасного уявлення про вплив температури і вологості на стабільність форм. Був розроблений ВЕРХ аналіз, що визначає стабільність, для кількісного визначення кількостей сполуки І і її основного продукту розкладання, 7-метокси-1,2,3,11-тетрагідро-5,11-діаза-бензо(а|)гринден-4,6б-діону, який раніше називався "сполукою Е". Розроблений спосіб є специфічним, достовірним, точним і надійним. Спосіб дозволяє точно і кількісно визначати сполуку І і сполуку Е. Всі продукти розкладання, що утворилися в процесі досліджень по примусовому розкладанню, добре відділяються від основних піків, демонструючи те, що розроблений спосіб є специфічним і дозволяє визначати стабільність.
Форма Ао
У твердому стані безводна форма Ао має схильність поглинати воду з навколишнього середовища і давати при стандартних ІСН стресових умовах, 40 "С і 75 95 КН, гідратні форми
Нео і НОб через З місяці. Хімічне розкладання не спостерігається в зразках сполуки І при даних стресових умовах. Хімічне розкладання спостерігається тільки тоді, коли на сполуку | впливають температурою 110 "С (таблиця 39, таблиця 40 і таблиця 41).
Таблиця 39
Стабільність форми Або при 40 "С/75 95 ВН
Проміжок часу, який
Таблиця 40
Стабільність форми Ао при 60 "С/0 95 ВН
Зо
Таблиця 41
Стабільність форми Ао при 1107
Проміжок часу, який 236,2 198,7 95 Сполука І, 1,1 96 Сполука Е 235,6 95,6 95 Сполука 1, 4,4 96 Сполука Е 238,0 (93,4 95 Сполука І, 6,2 96 Сполука Е
Моногідратні форми
Таблиця 42, таблиця 43 і таблиця 44 показують, що в твердому стані всі кристалічні моногідрати були стабільні протягом 28 днів при зберіганні при 40 "С і 75 95 відносній вологості.
Таблиця 42
Стабільність форми НАб при 40 "С/75 95 ВН
Проміжок часу, який пройшов, (дні) | ХАВРО ВЕРХ 7 17177777777171717171717111101777171717171717171717171717171 |НАО 199,65 Сполукаї, МО Сполукає 99,5 95 Сполука І, 0,1 95 Сполука Е 99,0 95 Сполука І, 0,4 95 Сполука Е
МО - таке, що не виявляється.
Таблиця 43
Дані про стабільність форми НСо при 40 "С/75 55 ВН
Номер зразка, /Роміжокчасу, який | ХдврО ВЕРХ пройшов, (дні) 17777110 |НСо (92,6 95 Сполука, 0,9 95 Сполукає 93,3 95 Сполука І, 0,5 95 Сполука Е, 0,2 95 інші
Таблиця 44
Дані про стабільність форми НОб при 40 "С/75 55 ВН
Проміжок часу, який пройшов, (дні)! ХАРО ВЕРХ 11111101 0НОс 193,5 96 Сполука, 0,3 96 Сполукає 92,2 95 Сполука І, 0,9 95 Сполука Е 92,3 95 Сполука 1, 0,7 95 Сполука Е 92,3 95 Сполука І, 0,7 95 Сполука Е
Форма 540
Форма 540, сольват з етанолом, перетворюється в моногідратну форму НСо через 9 днів при "С/75 95 КН і залишається в даному стані протягом 62 днів (таблиця 45).
Таблиця 45
Дані про стабільність 540 при 40 "С/75 95 ВН
Проміжок часу, який пройшов, (дні) | ХВРО ВЕРХ 11111191 01НСо 1994965 СполукаїЇ, 0,95 96 Сполукає 99,4 95 Сполука І, 0,36 96 Сполука Е 99,4 95 Сполука І, 0,47 96 Сполука Е 99,2 95 Сполука І, 0,47 96 Сполука Е
Перетворення форм при механічному впливі
Подрібнення в ступці з товкачем
Приблизно 100 мг сполуки І подрібнювали протягом різних періодів часу в діапазоні від 5 до 27 хв. в агатовій ступці. Зразки відбирали для ХКРО і термічного аналізу. Процес подрібнення припиняли кожні 5 хвилин для зскрібання і повторного змішування порошку з кінця ступок, що згинається, для забезпечення гомогенного подрібнення.
Розмелювання Умід-І -ВидФ
Муід-І-ВидФ (Рікеїесп, ОБА) застосовували для подрібнення форми Або, НАо і НВо (суміш форм Нсо і НОо) сполуки І. Кожен зразок (50 мг) подрібнювали протягом періодів 5 і 10 хвилин або до того моменту, коли не спостерігали змін. Кожне розмелювання здійснювали в 2,82 см ємності, застосовуючи 0,9 г кульку з нержавіючої сталі (0,6 мм в діаметрі). Ємність обертали по 6,57 дузі при 3200 об./хв., викликаючи тим самим удар кулькою по днищу ємності при частоті вище 100 Гц.
Стабільність форми Ао
Після двадцяти хвилин (ступка з товкачем) і п'яти хвилин (М/ід-І-Виде) ХКРО рентгенограми показали, що ступінь кристалічності помітно знизився. Оскільки піки, що залишилися, були в тому ж положенні як для вихідної речовини, зразки не стали повністю аморфними (Фіг. 49).
Стабільність форм НАо, НСо і НОо
Після трьох п'ятихвилинних інтервалів подрібнення ХКРО рентгенограма для подрібненої форми НВо (суміш форм НсСо і НОо) (Фіг. 50) була аналогічною рентгенограмі для подрібненої
НА». ХЕРО пік при 7,67(28) зменшувався по інтенсивності приблизно в 30 разів.
ДСК криві мають широку ендотерму в діапазоні від 50 до 100 "С, яку можна приписати виділенню води. Термограма показує перший фазовий перехід другого порядку То, розташований приблизно при 113 (Фіг. 51). ДСК показує, що одна екзотерма, що спостерігається, відповідає одностадійній перекристалізації при 136 "С в метастабільну форму
Во. Широкий ендотермічний процес відповідає плавленню форми Во і завершується при 231 С (форма Або). Пояснення даних процесів можна отримати, якщо розглядати дані форми Аоб і Во як монотропні, коли форма Аб є більш стабільною формою.
Мається на увазі, що повинно бути зрозумілим, що висоти піків, отриманих як результат
Зо ХАРО, МТ-ХАРО експериментів і дифрактограм монокристалів можуть змінюватися і будуть залежати від змінних, таких як температура, розмір кристала або структури, способу отримання зразка або висоти зразка в аналізованій ямці РАМаїуїса! Х Реп Рго дифрактометра або Охіога айтасноп ССО дифрактометра.
Крім того, мається на увазі, що повинно бути зрозумілим, що положення піків можуть змінюватися при вимірюванні різними джерелами випромінювання. Наприклад, Си-Ка:, Мо-Ка,
Со-Ка і Ге-Ка випромінювання, які мають довжини хвиль 1,54060 А, 0,7107 А, 1,7902 А і 1,9373
А, відповідно, можуть давати положення піків, які відрізняються від виміряних з допомогою Си-
Ка випромінювання.
Також, мається на увазі, що повинно бути зрозумілим, що термін "0,2 градуса 2-тета" після ряду положень піків стосується того, що всі піки групи, за якими цей термін йде, приводяться в одиницях кутових координат з дисперсією 50,2 градуса 2-тета. Наприклад, "6,81, 8,52, 9,73, 12,04 і/або 13,25:0,2 градуса 2-тета" стосується "6,8120,2 градуса 2-тета, 8,5250,2 градуса 2- тета, 9,73:20,2 градуса 2-тета, 12,04:0,2 градуса 2-тета і/або 13,25:0,2 градуса 2-тета".
Фахівцям в даній галузі техніки зрозуміло, що численні модифікації і варіанти даного винаходу є можливими в світлі вищезгаданих ідей. Отже, повинно бути зрозумілим, що в межах об'єму прикладеної формули винаходу даний винахід можна здійснювати на практиці, наприклад, відмінним від описаного в даному винаході способу, і передбачається, що об'єм даного винаходу включає всі дані варіанти.
Відповідно, перший варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму сполуки І, яка являє собою форму Ао, або форму Во, або їх суміш.
Другий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму першого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму Ао.
Третій варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму першого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму Во.
Четвертий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму другого варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 4,32, 6,07, 8,55, 12,07 і 15,370,2 градуса 2-тета.
П'ятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму другого варіанту здійснення, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як зображено на фіг. (510) 1.
Шостий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму третього варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 7,16, 7,89, 10,77, 16,54 і 21,200,2 градуса 2-тета.
Сьомий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму третього варіанту здійснення, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як зображено на фіг. 2.
Восьмий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму сполуки Ї, яка являє собою форму НАо, форму НСо або форму НоОо або їх суміш.
Дев'ятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму восьмого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму НАо.
Десятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму восьмого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму НсСо.
Одинадцятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму восьмого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму НОо.
Дванадцятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму дев'ятого варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівської дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 7,59, 15,12, 16,06, 17,94 і 23,89:0,2 градуса 2-тета.
Тринадцятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму дев'ятого варіанту здійснення, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як зображено на фіг. 3.
Чотирнадцятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму десятого варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 8,36, 8,71, 16,69, 17,39 і 24,590,2 градуса 2-тета.
П'ятнадцятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму десятого варіанту здійснення, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як зображено на фіг. 4.
Шістнадцятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму одинадцятого варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 7.60, 8,99 і 15,16.-0,2 градуса 2-
Зо тета.
Сімнадцятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму одинадцятого варіанту здійснення, яка має порошкову рентгенівську дифрактограму, по суті таку, як зображено на фіг. 5.
Вісімнадцятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму сполуки Ї, яка являє собою форму 520, форму 5Зо, форму 540, форму 5бо, форму 5бо, форму 570, форму
З9о, форму 510о або форму 512 або їх суміш.
Дев'ятнадцятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму вісімнадцятого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму 5209.
Двадцятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму вісімнадцятого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму 530.
Двадцять перший варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму вісімнадцятого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму 5405.
Двадцять другий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму вісімнадцятого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму 5509.
Двадцять третій варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму вісімнадцятого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму 56о.
Двадцять четвертий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму вісімнадцятого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму 5709.
Двадцять п'ятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму вісімнадцятого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму 590.
Двадцять шостий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму вісімнадцятого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму 5100.
Двадцять сьомий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму вісімнадцятого варіанту здійснення, в якому кристалічна форма являє собою форму 5120.
Двадцять восьмий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму дев'ятнадцятого варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 8,56, 14,64, 16,07, 22,24 і 23,02:0,2 градуса 2-тета.
Двадцять дев'ятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму бо двадцятого варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 6,70, 8,67, 13,36, 16,80 і 16,85:0,2 градуса 2-тета.
Тридцятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму двадцять першого варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 8,42, 8,60, 13,92, 17,20 і 24,46:0,2 градуса 2-тета.
Тридцять перший варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму двадцять другого варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівської дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 4,46, 7,67, 8,86 і 1 1,71-0,2 градуса 2-тета.
Тридцять другий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму двадцять третього варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівської дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 8,68, 11,10, 16,94, 17,39 і 23,31:0,2 градуса 2-тета.
Тридцять третій варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму двадцять четвертого варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівської дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 4,50, 7,70, 8,90 і 11,76520,2 градуса 2-тета.
Тридцять четвертий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму двадцять п'ятого варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 8,34, 8,67, 16,68, 17,33 і 24,57:0,2 градуса 2-тета.
Тридцять п'ятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму двадцять шостого варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 4,45, 7,62, 8,79, 11,62 і/або 17,6750,2 градуса 2-тета.
Тридцять шостий варіант здійснення даного винаходу забезпечує кристалічну форму двадцять сьомого варіанту здійснення, яка відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить один або більше з наступних піків: 7,63, 7,67, 9,00, 17,99 і 24,46:0,2 градуса 2-тета.
Зо Тридцять сьомий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб отримання кристалічної форми сполуки І, яка являє собою форму Ао, що включає стадії: а. Суспендування сполуки І у вуглеводні(ях) (таких як гептан або толуол); р. Охолоджування отриманої в результаті суспензії; с. Фільтрування отриманої в результаті суспензії; і а. Сушіння залишку на фільтрі.
Тридцять восьмий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб тридцять сьомого варіанту здійснення, в якому сполуку І суспендують в 26-45 об'ємах гептану.
Тридцять дев'ятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб тридцять восьмого варіанту здійснення, в якому сполуку І суспендують в 45 об'ємах гептану.
Сороковий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб тридцять сьомого варіанту здійснення, в якому стадію (а) здійснюють при 79-83 "С.
Сорок перший варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорокового варіанту здійснення, в якому стадію (а) здійснюють при 85 "С.
Сорок другий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб тридцять сьомого варіанту здійснення, в якому стадію (а) здійснюють протягом 24-48 годин.
Сорок третій варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок другого варіанту здійснення, в якому стадію (а) здійснюють протягом 45 годин.
Сорок четвертий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб тридцять сьомого варіанту здійснення, в якому стадію (р) здійснюють при температурі 30-65 "С.
Сорок п'ятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок четвертого варіанту здійснення, в якому стадію (р) здійснюють при температурі 65 70.
Сорок шостий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб тридцять сьомого варіанту здійснення, в якому стадію (с) здійснюють при кімнатній температурі протягом 0,33-3 годин.
Сорок сьомий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок шостого варіанту здійснення, в якому стадію (с) здійснюють при кімнатній температурі протягом трьох годин.
Сорок восьмий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб отримання кристалічної форми сполуки І, яка являє собою форму Ас, що включає стадії: а. Розчинення сполуки І в розчиннику; бо р. Фільтрування отриманого в результаті розчину;
с Часткової відгонки розчинника при додаванні антирозчинника для осадження сполуки Ї; а. Додаткового упарювання отриманої в результаті суспензії при додаванні додаткової кількості антирозчинника для зниження об'єму розчинника, що застосовується в стадії (а); е. Нагрівання суспензії для досягнення повного перетворення в форму Ао;
Її. Охолоджування; 9. Збирання продукту за допомогою фільтрації; і
А. Сушіння.
Сорок дев'ятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок восьмого варіанту здійснення, в якому стадію (а) здійснюють з використанням 27-35 об'ємів ТНЕ.
П'ятдесятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок дев'ятого варіанту здійснення, в якому стадію (а) здійснюють з використанням 30 об'ємів ТНЕ.
П'ятдесят перший варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок восьмого варіанту здійснення, в якому розчин, що отримується в стадії (а), можна необов'язково обробляти секвестрантом металів або вугіллям.
П'ятдесят другий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок восьмого варіанту здійснення, в якому стадія фільтрування (Б) включає одну або обидві з наступних стадій: () фільтрування для видалення секвестранта металів; і (і) полірувальне фільтрування через 1-мікронний вбудований картриджний фільтр.
П'ятдесят третій варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок восьмого варіанту здійснення, в якому розчинник, присутній в стадії (с), відганяють до 60-90 95 його первинного об'єму.
П'ятдесят четвертий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок восьмого варіанту здійснення, в якому стадію (с) здійснюють, застосовуючи як антирозчинник гептан.
П'ятдесят п'ятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок восьмого варіанту здійснення, в якому стадію (4) здійснюють до того, як залишається менше ніж 5 бо ТНЕ по об'єму.
П'ятдесят шостий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок восьмого варіанту здійснення, в якому стадію (є) здійснюють при температурі приблизно 90-96 "С.
П'ятдесят сьомий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок восьмого варіанту здійснення, в якому стадія (є) є необов'язковою.
П'ятдесят восьмий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб п'ятдесят шостого варіанту здійснення, в якому суспензію струшують протягом приблизно 3-5 годин.
П'ятдесят дев'ятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок восьмого варіанту здійснення, в якому стадію (Її) здійснюють при температурі навколишнього середовища (25:25 С).
Шістдесятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок восьмого варіанту здійснення, в якому фільтрацію стадії (9) здійснюють, застосовуючи сухий інертний газ.
Шістдесят перший варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок восьмого варіанту здійснення, в якому стадію (Пп) здійснюють при температурі аж до 80 "с.
Шістдесят другий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб сорок восьмого варіанту здійснення, в якому залишкову воду і/або розчинник(и) видаляють азеотропно.
Шістдесят третій варіант здійснення даного винаходу забезпечує фармацевтичну композицію, що містить форму Ао, форму Во, форму НАо, форму НСо, форму Ноб або їх суміш.
Шістдесят четвертий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб отримання сполуки І
У і вит
Ще) ВМ н-ф8 і М г Мн ти о
Зо ти р. - ди те 7 - й н и
Сполука І, що включає стадію взаємодії сполуки А
А сен
ЩІ бо ру Я ВО, рос
Сполукв А з 1-циклопентен-і-иловим ефіром 1,1,1-трифторметансульфонової кислоти для отримання сполуки В о «А да хх ПОН що
Те р ж я "М у іч 1 рот о от
Сполука В.
Шістдесят п'ятий варіант здійснення даного винаходу забезпечує спосіб отримання сполуки І и о М М- то І" шк ра , р У ху ре о
ЩІ ве "7 Ш- ОК ; , н Ах
Сполука Ї, що включає стадію взаємодії сполуки С бек, о ен
ЩІ ве Зм я дит
МН її» ой
Сполука С з малеїмідом для отримання сполуки Ю
Зб я Й о е Н о ши жу стен й й а
АЖ
ЖИТ ше рай ч ні щи
Сполука І),
Claims (6)
1. Кристалічна форма сполуки І, яка має формулу: М М-- (в) / х / а М Щі Ф М Н ; де кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить наступні піки: 4,32:20,2 градуса 2-тета, 6,0720,2 градуса 2-тета, 8,55:0,2 градуса 2-тета, 12,07:0,2 градуса 2-тета і 15,37:20,2 градуса 2-тета.
2. Спосіб отримання кристалічної форми сполуки І за п. 1, в якому здійснюють: а) розчинення сполуки І в розчиннику; р) фільтрування отриманого в результаті розчину; с) часткову відгонку розчинника при додаванні антирозчинника для осадження сполуки |; а) додаткове упарювання отриманої в результаті суспензії при додаванні додаткової кількості антирозчинника для зниження об'єму розчинника, що застосовується на стадії а); е) нагрівання суспензії для досягнення повного перетворення; І) охолоджування; 9) збирання продукту за допомогою фільтрації; і Р) сушіння.
3. Фармацевтична композиція, що містить кристалічну форму сполуки | за п. 1 і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.
4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка додатково містить аморфну сполуку І.
5. Спосіб отримання сполуки М М-- (в) / х / та М Щі Ф М Н ; Сполука в якому здійснюють взаємодію сполуки А
7о І й вВ(ОН), рос Сполука А з 1-циклопентен-1-іловим ефіром 1,1,1-трифторметансульфонової кислоти з отриманням сполуки В 7о М рос Сполука В.
6. Спосіб отримання сполуки М М-- (в) / х / ФІ Ф М Н ; Сполука в якому здійснюють взаємодію сполуки С 7о М Н Сполука С з малеїмідом з отриманням сполуки Ю Н та о М ЩІ ЩІ і М Н Сполука 0.
КіпвкЕнач. пен нн В Оу Н і М тек Н я ж меж ї ! ще ж ка х ї 1 де чі: хе Щ - Н важ 5 Ку Ве х : : БЕ: я їх ка Н Н 5 5 З У Н Н І: т Ук Н і : Ка Н і З ! Н х: ї х я 4 5 х ЗК Х ! Я ІЗ : і Я й Ж" і і В КУ ! : З В ше палю ц : В Б.
Н ; ШЕ: КІ не а і У, сі о КИ Ех де ї кю т х ПО ще З х. ! Н Е са хо « її схе ! Н х М с х Н З з ї- я МК дух ра : і І: КУ Ще Я яОоЖУ тк її Н ї В М Я Ху шж «хх її ї і З В «ев г У ж і ї Ех - щ Я ї Н зав Е КО І Х ! 5 ше Ох в І ВКА» і ї Я о Он в: МИ но о ї5- і : З Я іш й З хом КМ ОК 5 «ОБ Же з. і ЕЕ ЗЕ ПЕ У БІ вера Ж Ме Ух ; Н зо Б ке Во м рік я НУ 2 Ф Н ШЕ ЕІ ї ОМ хор у Ві жо Кі НЕЩЕН Н Ї п НА ДН Нм ее кУШШие і о ДН ЧИ у ! Н МАО Я її ка і 5 іб тк ; муж Сокежечачя ЖЕ Скжжжх тел. р х ДЙ й М й- ней п Ши ЕК їв за хе Пеевуманва ГТ ве ОХ ОХ ЧНЕ 1 Кітькють Б - й ь панни го і і Ж ' КНКНЯ ме ; Н їх 1 Н Н ; : Е Ї Н і і "ЕУУ Н ря : ЖОВ їх Н У Кечрозни : Н ря Го : Н х Ше Н Н ї яке ше ЖК ня : і УЖ я" 57 7 Н Н ж те -е ЩО і Н м АЙ Ж ЗЕ хуя І : ї В й со ВЖК і плен ї Е ж Шо ек І МОЯ її шк -х КН. в Н ре і я 3 я в ї і Оле шх ши ще ЕНН Н щу х ей За НУ і Н ш Ен ох М БІО я п дея КЕ ї ! се УА ЖХ ких Я опе у ке ВН ННЯ хх ШЕ: КЗ в Як а ЗК В в В ОХ тодку их Ох . о ше у х | 1 і в Тех Н що ру і Б З ій о 5 М і ія її Ї БУ Е; НУ гЙ пе Ж о щ 53 Е х Н у ї 5 - ща АХ КЗ -- 2 ї й фани ху длннной о МЕ де М Кл.
В 5 АН їм - т М т а кв В В В с нове ТЕ ум й їв 39 за Малоаження п нмді ль ВН ікКниважевня се ле і мідь З Ж Х ЧЕ, я
Кіцькисте нн ії нн ! й ан КАН КН АКА НААН АКА І | З АКА ЦААн АКА КАНА АН КАНА Ан АД як ї вен ; г : Н г : : 1 бу, ща ! МОВ 1 : і : З Ка ух х ! юов-) ! В Е І З ШУ ле М і Н У Я а ! і і 5 Рош - і х. к З їх хх і й ; ' ЕЕ: 5 ! Аг Н ї ХЕ м МО і мо мл т ! Ж ге КО ОК с і се і і По. 3 де ЕК ди Іст ; і щи ЖЕ ке хх КО і Н ПВ Ж ок ОВ ШУ ! і ве р а МІС хуме МК ОКХ і Ї нате у СТ му м в КО У ! НУ ХХ п ке а у Же В Ї Н З іраанння ЗМ ж перен з чо ких 5 що М Я може с в З о ІЗ се що М х КЕ м і ях нти Повний ої ДАК вх МІХ нак М у ї- і с МН АА Кук я ва: ЗИМ І їй я ЕК У Ку і зв ; Спок ! х Ех спе що, І КТ т іісадожевнія 17 тет сів ги й У зтвісмівв Св за ва мг. а їі цим МІНЕТ ї хо ТУТ В їх тт р ЖЕ уки ям за Н Я Н Н ! : ї і і ра : і | Хо Н і да Шо Е Н жа У. і сх З сг ко дех МОЖ, : Н БО в ше ЩЕ оче : і й І Же м п ! І цех Б Ка ко ха Щш МО ТЕ То ов. Ж пе : х най ше ОД чо і я Бе - БЕ ОВ і в З Те ! м «і ЕІ ж ше Я її ваз Пт У гі їх її я КЗ х Под суне Н і - Бін АК щік я З о Н М і іш ГК Т хо і Зк ще ТО Он в кун Це І че У ше Де Не в пром Кох х ГР Ніні іоа ах В у БАНЬ Ї «в з п с окон БЕ Н 5 ка Бе ТУ ! крквкаке М УМ ДМ х НАХ ш Н й о йо. ІК го, КЗ Н ун Мк ії Урок КУ ! ; Ї КА КК мук Н в Н Й рі Ки ее сук Яовожения С ретзііміць ПОЦУ Ше ре тетаЕсмінь ГО
ФГ. Я і У ; КЕ п : я к ї Е Е ! Е Й Н Я і і Н і Н і сш шк ї Н Е ях і Н ення ху ї у й х З ї ! ЗМ я Бе і Я ї У З Ї ! ї м З -о і ! ї вн МО й УК і ; ї ше Св І 5 ; ; | ке ФМ ко оех Рос : КО Же жі? 1 НЕ Н - З Уа ШЕУ м Е чаВо не в Ж ен; ма Н ТО і їх ПИШНЕ Ка т ше і ій ТОК В шу 1 ще Е 1 Б дукнях, ї ЯК КІ ох о х яка М і «ЕХ пефреех і Одик ен ВІ тн Ка Що ! оо Ні ЯЗ у В В й око ШИ ося 5 Н ! ! з На Ж ОМ що ; Н і Ям о ОК рУШКЯ мог : Е ї осла сні І Ше т що : і Н Не і кре і ШУ К т хм ;. гу і У В і ія 5 ЕЕ В ; ЕЕ у. А В у ; і Пваоженнк Су тетді гм С «Жуїе К
НГ. Кідвкіютьсх Ен нн нн и нн нн ОВ ке х ї К- їх її Н Н ку. хм Н : їх т У- І Н хх р « і і Кк ку Н в ів і а МЕ ще Н ! т ге І ех пе З г і і У Же Ж Я КУ і зи Же : їж 3 ЗКУ КІ З ху є к я що Х т і Ох Ж шк Я Ї ОВО ве два ї ' шк ! ще жу !
Ж 5. ГО К : ; ши и яке Б Ж Е х м ві Е ; ТК сш» зв ОК Ї щУ : Н І що іч ісмВ Бх їх : і Фо» МАХ ЕІ г : кад щем І ЧЕ Но НЕ У Й МИ Я і ЕІ в ЩЕ Її ї ще Н ! ККУ Шк Я ДН шо ш Н ї » хх до ЕЕЕ Во Се т : і Ж Че г Ку М ї ї Е ха В Не кх ФА т з Н КОЮ ВА - що ех ж Н і ЗЕ ОВ БЖ Ка ря НЯ І ! Щі 5 КЕ не і і НЕ ! ! | НН пи КУ ! : КЕ НАУ ТУ РІ і і Н . Тл АНА ну т Го ІК: ї і й Е у. їв 5 ї с з ; й 1 ВУХА хх З Я з я сх ; Є. х з У ай пк М ВК КИ їй се щу З в Я й ЗЕ ект вив СО хх -к укл В хі Я ЯПвложенних Гб ета) мілк (СУ
Фе. о
КІдДВКт» зорові хе К дом є днк АК АКА АХА ААУ АКА АКА АХ АХА КА АКА А ААААн дин ї Зай : і ре Н і м : і і і Н З і ' і ; кв, я ч і ДЕК шк ' те Фе хх кю ї і КУ Нх І і У - Н і ХУ - Н Н і я-е г НИК Її - ті ! Ї х х і і хо Ен В с Е ї 7 я сх пе т їв Еш ЗІКу ї- ! і т хе дек ТЕ де й хх Н ! У Я КС їх І Н ї ек дух щу "| в ех й ї Н ! ЕН що кВ в : їй ї КАК БУ сю КУ Ах ! 7 З 3 ль : ниню- нн ше Ши ее т" ї ОН ооо я їз КУ НК очи М Я і пед щї МЕ МЖК ! і нано 5 Ма Км Ж ж Н : 18 року хх : ї нку 4 ик М НИ : і РОБ ОБР «ВК щі В ї кое лає с сз х гі ї : у Ї пройму КЕ Я па. МД; ЕЗ сх і ВА В п р В ДК я медик со ! Ка ух Мур умиу Шк УК МК У у уко рев іс р ре рю рн рес ії КЕ За Кене З тв СИ х зн У чне. Ки шию де КіЛЬьКТЬ. щі Н ті : і ж і ще і І ї Зоо ї і і ! : Е Е : і ! о: Н ЩЕННЯ Е Н 5 ше і і мене ж СУ ! : СЕЗ во: г щу і і ще -- М ка Ки ЗИ ! щу р БО ШИЯ д їх де Я і І ме ОБОХ ее де й НН т ЖК) КК ої хх Ку - і як ко 1. - т ХУ У КУ. БУ «ех : зкка є в п в Ше Н. Фе ! Ж у ї і КО йкнеж х Щ ї ку ре нн Ва ХХ які зе Два т Н ФО Ку е щит хе І КУ со и ЕК З М ех Зх Н М каш МОНУ Я р зх Ох щих : їх В Кора ОСНО жі Ох ще : ! мок и ВАННА ЧАК щі Н Н що я во УВК ОНИ Я Зі і ї се ім ио МГ Ух «у В Ки Н к і іч емо 7 ЧО Се З ЕК у ї що ж 55 !
м. Ку Ж лить хх З У, да ся ЯЩЕ чи Ї Й х їч ! Др еф ую пеня ке КИ ний Ід, «Бош М : ї усллуюти КИ Ух ин нн и В ЕН ЕН ВОЮ : ук сої. тв о за Положення Олек мів СИ Ж ТЕ
Фіг. В
КІЛЬ мини: ПИМННН нн нн : їх і і то. і і Н к Н Н А ї і - і КК Н Я Н ї ї : 3 і ї ї Н х 1 : Н : ; Н ІЗ Я ї і і 1 Н Н пеня Мох ; ен шк ЖК З і КУ т ЗК Н х я ше ш КЕНЕ ЖКе і Ех Не т о Н і ву і ща т З Ах Н і | і З У «т й хх ; ше ох Фен АЙ Ки хи й Є Я Ноя Ко Гра цу і х МЕНЯ ІЗ -х ши М НН ШЕ КЛ нов ї-ї- ро Н Е Ук ШЕУ Му ЕК 2 хо М Км. о Хе їх. са і сит о; ту рн КН мм Фу і ок Ве ие НУ їх ке Н ен М ми Ме мір ЕМО ще! і ее Вк КУ ж та М ко щі ТКоко Ї кате я «4 де й : ре А хе ї х хх Ж є -Жх Хан ой Ні а - БЕК ев ї ЩІ і З у ее І е Я ;; Мая КЕ Її Н й в в кА: Мне Кер ро вк ори мор ооо м т и За КЛожлзує числу КИ учи ке глухі МПрозежевнч 17 тека Міді с
Фіг. 5 МІЛвКНКЬ 2 -- і І х ї І у і у ГУ х що У ї ту і і і -і ! і о т Н і -х. : З й і ге Я. Е дешиі С ше й : зЖКО З З ек ХУ Н де ЖУ ку Н і Е ГКУ АНУ і Н Ме ще Ж Н Н : - ЦІЮ ж. й і Н пе АН чан 1 : У ОН З і й За ВК ОХ Н х хх АЗМУ КЗ 1 : В хв КА Е сх і 1 із Хату х З Я ще І ММК ху і ї х я м М ко Н : Х х Ж віх кі І яИЩХЯ х ФУ ЩІ Яофреютя Ше і ; ви м ЗНУ А Н ме Б дет а КК Б. ої СНУ Н Н Шо Ж мо вЯм ОХ В ЯК Ше хе ї Н 5 Ух ие о рем с де Н І Б іх хо ЗР ру ї ш ї і іх т УНІ Зб А пок хх НУ і і Ж Од фі о Ж Ж Ї Н С во Тк «ех ІМ Е ж Я М КІ Кл і у, По й З : НК ; ! я Н УК сю чик сне дай Ко у у? щу пи МАКИ СЕ НН и НИ, піни нин нн В о ик В ТВ КЗ, о іБумиканих а тера СВ) ел шНгоОО
Ківвкість пн а Кк ях. Н кі і т і Е і і ! ЖЕН ! і і ! шк !
5. 1 ї з з Ії і хо ТИ і х ей ке г і т хх і ит «З Ч їх Н УВОБОО З ЕІ «Е і Ї 7 : : я ) е ї і У Же Н Н 7 Ж - Н ї ху ЗУ к Н Н 7 пек Ж М і і : З КВ с Же ше В : НЕННЯ Е Що ра а ИН М о НЄ І : : ех А он ОК Су дитя У хх ск І І Е -е КЗ МУ Тк шик їх М їх А НН хх і У 5 пишу КК Кому ее МАМ КУ гу
Н . «Ач НИ В ІК 5 Н і СВ Ж ня х т а тд з шоу Н й пі зей В кі МК НМ ве і кон, і. оо 1 й Ох як і м лк песня Дай Кох Хв имя - У З до В кс В В Тане ребро фертнимть м й Й ї 7 1 ща За ризик дич уки В усе кіт Кт МПеложевині тет ІА пи чне Кількнуте т і ї Ло Н і Ж ! Н ках Н ; А з Н ж : і ; суму Її : Ж і Й Н Н : : У Н : Н її і якщо КУ ! їУ ХУ де : Н хе ОХ Н ; ух нок В ох ; і х ши Б і : Ко бе и «й ї Н їх «ОВ гу ї Н де с Ж і і М МОЯ В : лак Ме «я 1 НЯ і КО ЩО тех Ну Ве слон ВІ : жке КУ я УМ Б ЧЕКІВ ееєжтния БОБ О ВО шо ше А Б А еУ БУКВІ шик Ж ВВ ще ке і З во Ой БЕ я кВ Бе Я 5 о і А чі М КІТ сн М у жк ВАН гу і з ІК ож т а ав ке 5 у ї х М 7 т де і ху Я умо хх ех хе ї кан и А СВ я З в ! Мо НН КЕ У ПОО дея з т ! я І схо о о ЗК) око КК А МК уми. кине нн ни нин нн в нн НВ СО БОБОО 1 ке З ККмцеканяя ГО зе мл іКщ ср З
БЖ. НН « і Кк
Кількість нн нн а и нн а а Н Ез і Я я 1 В і Н ЯН і ! і : і і А і Н Я і і ; і : шк ЗІНКЯ їх З ш. Н Н я У : : -Ж п Н і хе Ух З Н ч ШЕ : Н кх З Я і ОЗ ну «Ух Н супе Е пе с сім і ЖК і Я ооо ОК : і т їж ме З ; І чен вач го х Мо : і Е і х У М Се І і Ма Мих Ед ся ке -Е : Е Е сх ес КО жек їх ее Н її У З МБО ВО ЕЛ СЕ : чемтим В В - УП ян Мн Ж ще Ї МОМ х ше Ж А ни Ів ех сяк реве : Я: хе а а а о, 58. і Я ї ех дче Фу СУК А Ж щу ОшІАК ОО Соче Я Н В хе З ху ки Ка иа ШКО с они ї і і Я Ще Міс ХЕ Ж цу сем М ях ух ї Ї 1 ОМС ра ах п а НЯ БО І Е : і Ї 5-7 ше ло КСЕНЯ і : ї Її СЯ ве о пес ЕЕ х КО : 3 І ТК : М - с «4 5 як І У хо ! хай Мох 2 с х ї Й К вч і 5-54 Ї й вес и в МНН В ВИ ВЕЖ Є п ТЕ ОХ ВЕК і І х т т Ки іісложеНния їт3 суслі Ехаіп Ку КХ ВЕЧОЖТНЯ р КЕН КМ КО ІХ
Фк. 13 КінвЕщлк рах аААААААК УМА ЖАКА АА АТАКУ КК У КАК КУ ААААА КАНАТА КК АКА АК ААААН АКА ЧА ЧАА КАК АХ АНА К У КУККАААА КУ КУКА АХА АЖ АААК КТ ААУ У ; пли КЗ і КЕКС КН щі Б і ро : к і мох Н і : і х Н : хх І Н Х у Я Н Н КОЖ го ї се з х «У КЗ Н Я я че Н 1 в т Н ож : І ше Н їх до ю Н ся м м х ще ех Вижій Н Ор ТВ о дних у Н зов В кОВЕх си Я По мо Вже но І і мі У ЖЕ - Н Н те З Фо і: Н І 15 8 -ї ДІЯ їж і а обере й ІТ; Ме щи, У і Хе ЇВ соку Айй я У ХУ Шо : г: шо ї Ж пк дик : Для кош В т ВІ у я Ух че і Ге Й ні А Ко тех ря реч КУ і швом Му ех че М хо йде Н Я зе кв ОХ Е КН КЗ ух ц ваше зи хі; У Н Ка ел гишАНИ ок В Ге Ї " ! Мох не З м ВИ мк Е ; й КЗ : хі Ма ях і Кеаклас как у Ми щх х ; ой ; сколи і й дення нн в КК М аю укр 1 і 31 о З те тати. Оу логи джаз их Прозоження | ех іонів са Е Ф 14 А»
ї 1 : і з і щі ще ! І з Я ІЗ ще М ї 5 ї І: як Н ов і Е 5 і У і зо і Кк їй . і ом НЯ В І Її. т ї о ОО Ніно М кв в По В ОО ОО В Пк ово й Н ЧЕ НЕ ях 5 і ; і реч Н х х ХХ ЯН хх ї В і ; З ЕЕ 3 СВ удав і т / ; КЕ Сея у ; ії І ЖК і вм я В 5 В х ГА ї : го НЕ БК. й. БУВ ї КЕ і х ГА ее у У А, Я ЦК «Аж хх ! і М їй й З Яке ЖЕО май ЗХ Хокюв в вН / вен денні ин ши Ше . Н й ЗВ С : м в с З зн ! ше Бе ш. і ше ; ше: У, ОГНІ Ух 153 і і и і ще зх цШчих ат денне коректні і Я Б 53 ! і і ІЗ їх » зе ще І І ! | ; Первинний й м зма ни зн нн зно о п нин ни п З пі А ША й; и яКХ Во т» вно й: вн х 3 а г Не їз 15 їв та ВК ООТУ КУ: ШИК КУ Зх Чех ! Н Н Н ік з шини нн нн нн Он НН іо х | і | ' 1 Дельта у» ВОБО де не нс: нн ик ПОН М чин пн пи ої І Н В те УК тя фу нжуумналяхллниї, пл і х ї Н : КУ ! ; зн нн ДК і ; їх ; ЇЇ Бемппкова Н Що Ск» ше Е шк М оф земпсратумн ж ВДТ тр ня о. - Н і Й Ї ї ї у Н ! ; КЕ | і о. ї свинини ХМ | | ; до др рн ДНоЩа ж БАРВ? МДЖ ее нини чи пн пн і Ко Н Н Н й : й ско Н Е Н ! і В ! ; 1 Дельтв их ВаЯОО ДЕ | г. ! Е і ГУ А і Н : Ще с і В ! | : і ! | ї Ш і ! РО Миксимаьне Рі Е З | і щ х : : і ' | Кі і ко | З є ШИЯ і і : Е і і й і В «о в ен сн ККЗ І: і І й І : Н | х, Ко Ж | : і | | | х Е й і ! і | ! й | ох ї т : у ДАО ИН АК КН КК г | : і і Е : І і КО, в -3 Др ря фетою ниви пи нин чи БИ ! р | : Е ї ! х ІЗ Н і Н ГЯЩ Н Н ії що | Н Н Н "і Н Я ц осанки ПОМИ тт п ДК и кю В 5 яю 158 ОО 230 ЗО 5 «о Теванература СО)
Чиг. 16 пана а КАН НААН Н У ою, їх. що плин их і ДС Ботермічнии пе і і Н пох ч по з. КУ соків я їх і ре шини х никлу фо нюмич деки З ЗБеоронія циклу З "Везесомння ци ку з Н Е ен іні нн нн нн нн нн нн нн нн нн нн ї І і і ІЗ г т Н ОХ: і Я Е Е З М ! З Ко, і і щі КО : Я ай Кй І НЕ оку ж я і ХМ яарві кій Кі, і Е У й я НЕ ї шо їй а Н з її НН ! Вих їх жк ї шик ще р Ва о вт ' Ко» : Во они НИ К : У ай ЩЕ НЕЖеК т е ше ше іі ОХ : дич дику Ех : Ше мВ Се ! ше Ин і В де осн ! Я й жен і м я З как чи х сі ще ск х. ї т й їв 2 Зо «В БИ Б т КО За ню І і в ай . щи «ОХ Здицаз БЕ Е : Н Й ФІ й Е - К Н ЗО ; ! : ; : : Ії 4 і ооо, ї і як Н х й Її А чн ями 7 і ї Неребкнча ДСТІ Я ! : Ше х Н : : сивини ЩО і ї ПІ Е ; ! ї 1 Н Е І: р у : о ї-- ях Ж щей нлкжлннй Що Гени іч ЗКУ ЧА си ВК окндяюнодтетждя аКавюкя и чи НН, Гои Н Н їх ч : КУ : і ш син ї Е : ; у тНОх і ОЮН її Бекулірна ДО Я Б і ; і Е і В ШЕ | Е | : ; ) Е ! : В ; Е | ! Н і ! КУ і ЕВ. З : ц. ; ; : Н їх сетей Ко я Мі / кликіжекой ММ кекеннй Мехкхююкя «о нндлдчннк, пад и я есте у ча - НЖНЖ. : ; х з Її і : Витізна лечовнив я Я й Е НХІДНа речо Ня. і Й В ї Е і і Е Я МЕ і х і де че ши Еш спон онднннвй і ЩЕ рт Кір, окр об рюнлннннн ЩЕ Зоо с Коло, Яд ендо бою ряканьй мовні осо ютосв ові сою іюковоо В ріс розсесіку 5 10 15 ВВ ї5 зо 5 тата ЗИ 4.
ФГ. 15 пост нн нин нн ЯТІ рютерм ний пива ШИ ! Перуна кока у дея точя он кв вм в вна г і ї - ПВ ОЦК У дестсчнІя нНКлу ВЕДЕ НН нт і ! що МУ Нв есливая нку т песороне ку У ем йвеоренія нку вк ПОКИ в КВ і спельти 3 і Н Е ща ОО З Е ше А Ух ч - Н БЕ Об Я Не і Її КИ ї 1: ї й Е М де Н и Е й НИ Н о Ме я іх Н ни ! б : т й НК Н ЗМ ай і Я ЧИ: ее Щ в І й щ в ос і НУ ї Нонна се ! Е і ш-ео НИЙ Й : і Де ни ій ва . З нн о на ща те У х нні знав фі о ооо і ! ! в зо зв зо ко за то юю Н дя г М Її Х ЕХ 3 Я: і вх ; ЗО 3 ТУ ї -к сх : Заниме ки с лдх : АДНКК КУКІ Ж Не ! ххх кккахаккккккккккияя й пихккуєхєєкикихккккххихииикикии ки кутки икиккиких. ! аккакюкюккккаккаккккккюьккюкАККАКАХЕ кю АКАКЯ
Фк. 19 УК онов, о ол і 5 пес Шесленньй с і тої й й | ! ! і іа. й ще і і Ї ; . ІЗ Я і вх й. ШІ, зі у ! ї | і ї І ї ЗЕ ОБО ВЕ Ве нія : у 555. в Я і «чк : ЕК: ХВ ВАВ і ХВ «а НАШЕ я: Я і Б З З Ж КЕ Е ч ТИ 5 хх Пи Й Ко ! ХК Х ї З у я й ТО м ХУ В У 5 ії Ко дк ши ше н ОК; г зв ц хі З ЗХ - І: і ке 5 Її ї ж 5 ях з | й Х З ХХ Ух щи 5 У і З сх ї 5 - о З 5 Що ! я щ вд 55 ї вв ХУ В же ЕН і ! «Но | М і каз Її - Р ! о щЩоОорох ! Е і я і ак Моск х ! м ни й Е СІ | ї ще ! ї що Я Бо З Фу ї - й в : Ї ! їй З ях ї і З "ШИ " «У км й 58 : «с ї Й З і сорту ок ні прощ М і і ор пи вин пн коки нев «о ЗЕ цова ря т деку вк: ран кн о ор пе с пжнжунжю ще : ЗОВ ЖЕН ва з500 Зоя му ню ща Хвилзьове новім З Чиго ЗА Зх
КЗ : к з: х ГУ ОО - ц Н В й Фа «а і х кед їх ! ш | т Сея кі І | у Фо т ! Ж СН де ХУ а «Мі Н М НЯ і їх РАКИ і і х Н х : х п- 1 Ж і : с мой т СХ і А і о ку БЕ і У : Ох Сі уА Зк х і ХЕ ! Поч МО КУ Е З вах ци БО КЕ ОБОВ п ОжшемУ ЧЕ чі Й і Х Е п ме Я Щі мХ Н т. МНК: ке ща На У КЗ : Пк І си и ЩІ М : Поу КИ Ку НИ - : КЕ ее мі Ге ТВ ква мі я шив НУ І ВН РН КЕШ ве НИ Нм : : КЕ я шина нн і : ШНМ шок ние. ПН : ОВК КНТ ЕН і ЩІК, ООН ЕСЖУ г жх я ЕЕ цк : м НЕ ННАБНЕ і ке БМ ТЕ ОЖя її АН ЛЕВЕВНЕ р НЕ і ! х ї ПЯНЕЕ НЕ ВНУ і ЩІ : йк В: БЕ; Б ; НЕ ' У вн, киш шия щЕ ! : Х овхкуюхкуо жде жо ей Й . МНЕ ' ЦІ ххх 5 ЕЕ ; до : ха в вні РН У одно ий не й у Ії ДН е ХУСТ Конрнтеюехнннк учня ук у фе уту нене оду у у хе ку хунок КД рехнуемнннуух ке ню ВЕ ОМ зОдо 15 ни щю Хенльово зносом З кКовам г і : зл ; АВ І Н : ІЗ Н ї ї І Н Й суху п ' А і ЩЕ ще 1 ї повні авкіннихи З ; М ПАК панк у уми дю фоні ооо й ук жк рок ЮК М Ал К док чи і ГКУ Н Й. Фоіднкі Мао т в жу ок он о Й 15 Бе ш Н х Й Н
; . є ВК фену воно о норі о осно окіст курінні ; ї у ї чи ДИНІ 185 Н ха Н ЧАД М ! Ів. чаш цес. З с ге зх 5 Е «ух ух «хе пух х КЗ й В то ТЗ 14 15 18 КУ 2 з Же зи Зчетаї днк оо І а я жи ан со КК по сонник нн нн ї : - ОЗ ; ї Н 1 ї 1. «джу ан он нн нн нн в в патнифннннннніннннной НЕ ї ! Мао і Н т у ц ' ке | | о Дежлаї з Зоо і т нан и п НН ; погір МВ ї- НМУ о нини ке схжхж пн зо МВ ма пом спон с 1 хх щі і пк С : КВ фан Н : хі ї і Ух хі . хх: ех ща Н 1 н ш кі Н х її : Ні М ЗК і імі з ве нн пи ЗШ КІ мон зних хи мимо шт рт р о ВВ І й ! : Я і Щі А ! і і а і : н і КН і з Н я й т ії Я і Я | ! і і Її : й Е фідчатвниу ї Ж бпкрєжкойа Я їм В. ХЕ ко Мир, щ Й і лена, духу с езкуди не ВЕ З т «ЩЕ З ща. Я ом ВМ АД ї ТММ но іолЕмнеритува се УАЗ Н отемасрякра ОКУ ї- ! і і т Кеоокж чан дача Аква Я Гіавіна 553 їза них ОН я - о Вбанух кова мл Е Е винна сиза: 1 МЛ Н Еш ш і ; УЖ МЕ, і ї й Н Н х с Дель я ЗНАНЬ ДК нення МЕНЕ НВ ВЛ ДЖ ооо 2 зі : |: й З Мо СЕ 5 я . Мода кі ск Н ї ко, х я Мак в: А З максими нини Я ех КУ Ко хкющуоруєУра ж ВЕНИ КУ тимперина ве УЧ ІВ ще хх і ї БаТур УЗА Я З шк ! і : те КЗ і і і й : ! ! Коошсосіка В осв ; : Е і Я Я і шо «щи і Н : Я Я І їх КХ пе нн нн ння пишна пи п п х | і і і ! : і ш Н Н : Н і ! Н шШ і Н Н і : і Й Н щі І 1 Н Н Н ї Н Н хх 5 : : ІЗ ї. п и в) нини нижня пинннннннн пи пн мо ання пи : ТЕКУ і ! Н : Н і : Н І ! | і і і пи Кн «Ж ЇХ 5 кими нки о в п п в м в В « «У рова г У ча вх С ка ЗУ ет го 5 І; НЕ О що КЕ ЗО з замператува сі з ния
Фіг. 23 у запа : тин в и в вно пн нн пня ння мон нн І ї хе Н Н Тукхуца мих МК од ОМА Н і С Й як йо де ді кодек док ку Цен й се ОЗ І ж п КИ А о па і о в ПО ОО За аа: СВО у а й ри нин ння ! ! ех, і З г НИ ше с х ! пк й М ЩЕ; Н ЕНШН Н а з Н - і А Н ХУ, Не ї хи: 1 и ИН Н сво : щ Н Н Я її Н й: Н я ї Н Е : со і ! ЧИН ' ії | М | шкі - мн зони оо мин нн и труси пан см нн нн нини Я Й т Н : ї Н Н ПНІ КИ во ІЗ і х М Ро : ї і иміпевоютеми в ЗО Н і : ой зи Начаткикв. помітна ї темісваруви о 19 інфін ідха і й реютьхи і ! ї МШвоца се БІВ КИЖж і іш! Е Конма сх ОА ОВ між : ії Дель» ВлЛаЗИ Дж Ї Но хе ї С Ш Ж і Ре т ві що В В Па І Н : ! із з ДАЛЬ Р1БЛ1ОВА Дей ння 0 Мехсимааьне перен ВВ що 15 : подув з яву ух шк Н СЕ воОя МтикенмВНеНа ' ї МЕНЯ ЕУрЕ НК і-к В х я, духу юну Й : перен Ді і х ОСА СОУЮИ сх ДНУ ї | : ! Щі Ж ш ; : і ; Н М т Н ї ї Й х ІЗ перлинні й м ш нн нн нин нин пон пн нн зло она Я то дя в | | | : | ! км Н Н і Н Н У в Н 1 х І ' . ІЗ М і Я ї і ї ! в о нн нин нн нн пн пен нн не інн ин, нини ДІ ш і ! ' | | І : БУ : 1 і ї Н : о же ; ! ! ? | ! У ши шш ооо кн ооо повен КК КТ АК З ЗУ У МИ ню 156 ха ах «НУ ЗБ яю Жива ту КИ івБуквТУуЮа ет ІД і) ННЯ К-Я З ван пнчерМіІчниВ Трацнх : винна нн ! Гесовения викну | яехосорєціь щнких її еееоорбнія викну З свидесарсві зх ! Ех І | ж і : Зх люкс З і ше о ИН Е ж м ї і й кое КУ, чиннхх Кон 3 І таз : Ши а НИЙ ; і се ух сни: ткання джин ние кненни ї ро вес дення і Н ШЕ а кеш ; БОБ ий Е ши ще І п сови її г З тах і Бай Кк ї 3 ше в 2 Я : с 8Ку; : ї ш ІУ Ї : х Но Її Н ї щ У Її ши ШИ Н "б і ї яви й : і рок і ; їй Н ї Б; і і І; І і ВЗ ї В Не олння ма вини ре пн джина о о по оп п о й і і Го ЕКО в З СЕ 5 5 КЕ 5 ЗИ ню Н ї що суху Н і Зазана ВІН ! ! Й Н
Фіг. 5 кн Я о ОА Я рю, весняній і Н і ж вас Ко й | з к й ї
ВЕ. ! іч й ї; ! А і І, хе т і і НО ; 3 Н в що рай Бі їй Й х ій) і ? ти НІК т ЯН І: хх і ІНН ій уко е ще Її | Ех ще ех - ці Н 17 ЕК : й З ме Я і 5. х і Б Фк З ШИ й КО о Мк «ро с НИ ТЕ НІ і ВО ке списи о а іш Кк ! я кі бен У е і 2 дк ДА З ЗК о І жов та В, 3 у ЕЕ ВК НЕ х 3 : я : | М І 8 ї сле шк: Е: ж з х а с Вр Е с що шкі Ех о Н тк ЖК о о Му ї по Не беру щк ее - я ХЕ ї- і ї М ! я і х дн о нн нн нн ни нн нн ни нн нон БУ З КІ КН. ЗО їх кю щю Хванльстє звело аг Фіг, 5 пн я і пк а нн нон Н Н і я і
: . Н ї У і і Бе і Я І ке Н і М т мам ' т Я Н Я Впр Я МОЖАТ т ! : - їх ей ї А ЩЕ ! щ ОВ що : с мою . йо оо х Її 5 Б Я ж й я з і З » я КЗ : М а Е Н її т М ї шк х Щек у : КУ сх І 5 в: ; У хЕ Іон Я Щі щ Н ре Б ик з | м ОО З : Кк Пон БУ солей ж ЕК, ще МНЕ КОМ а Кене ве і 5 г Зв КК а В і ов Се Ж Н т ЩА с ІМ оч Ко г : х ! Ше Во зд фаю я бе Х ! до А ж ІБК В І се ! Ка пак 3 1 Зк В жк ху ная щ 5: во па Бе бе у М, Ту сББе з ІЙ п он ше ! Ка; у, ІНК ке ; ДВ ооквовнніняК кн В ой ї ДІ ХХ лкллараАкачААААААААДяМ : У хе а нн нн мон З І : че ху тане» ке во се пен пос зов тоб ню кю Щ ВИЩ й Ам КУ Хвнильово зн ішм їй х сук ех м: У 7 НІ КН ; І ШЕ пд ух ки я юю ит ж їх і й Не и КК і : кю У ; дення на і ' : й ц : рен ря НИ ня : ; . г : ї нтееенююнюятюююютюююютяниюнюня і Мод ци й тах х ї х. . ! 5 : Денні Дервта Хе ЗВУ. - ї : ; і Е ' т ще кеш нин ки і З ТИМИ КВК Ми і : : ; С ! З ве В І : - п ехо нн нини Н й садити тіні а : | й, | ; я і о ен інн ши і - ' КЕ ї о уретри : яв ! зії ша і | ше ш пиши 5 і Пішеи Би РОопПоча й : нео: С Ан -Х ЛИХ і ! : ! нене КК і -і них ен мцнннни зе го і 5 ї ; І Ї і х З КО. й сю те м ртьть те юю твчя тть тат тітку тильній Х їх ії темцсодетра ся Н ро Щ : і «мтасратура зх ВЕВЖН | ; Ї. і туф Ї т. ї ся і | -Т : КЗ ії Мих -х Кеочзиткова Мф ікжжкектхєєчкчкнких х сонний ш і бан Бл ЗО вх іачиткова НУ мин мн пн СН х ! Й їх З 1 Ж чемпройтуУува і НК ї | а г ї КУ з ві Вальта нер Ед хк те теки ратуя о ЯК сс і | у ще З лег девланя БІДЮК у шо рен вв г ішепнй й Й о Й ї лона вовни слав лькновавьной З ще х 0 бізкюнмальна ікнвв НБН Я яд . | І | ІД ї 5 ах оМІЖрЖуУра ук Дельта Ме Я ЗОЯ ДЖ Пенн іч | Щ е : нн ем УЮІ ву і Н ! : ТеКНЕЕуаткОя що ке и зви нннннни і Ї ! : | ! . | ! З і З ОЗ пн нн
: .. п о 3 і ' ! кн пити утяттиит паж кинк ати, Н Її З : , я вн и аа х : ШУ нення нон п нан В І м жк жжиююкжжн я ЖЖ Ж АЖ ЖЖ ЖЖ ЖАЖ ЖЖ ПОВ водо воо Здой й і : те калюж ен Ар як клас Ів т5о а СК КО Й : уз Е ж й Її БО ЗО емператУуюа і жу ЛВ ЯНГ, ше і ДСП пере гиВаве Н КЯ М М У ! ооо ОВя яКАЮ о бедесорів екну КО еороцх циклу се лесареик вну о боороці ввклУЛЬ 0. Е п а і т х З і Я Н З Н ІЗ 1 і і ї ге а К 1 ! МАУ : ІЗ і дон Н БА ней Е - | Со уее нн ЛЕ з вежа иа і - У о М і Б Н я, ще і їх ш 3 кА дм ї : ГЕ. З З юю око і МУ ви ї ву ко кА КОС НИЙ Н мА сзноцЙВИВе Н в МО а : т й ск МКК : їх з З Е їх ; з І ВО а ї 1 Х : 1 я ам ! і і ї ; і ЕВ; вв. / Я АК З і ї ї5 3 Е г нн п и ни ВО і і 5 16 зо Кк ча ж що 7 во ЗО 1 ї Е Задвне о 0 БуБе і
Чиг. О зе я ож чо ши ; ; й З ; й печі ; | х : Нерегувчрня ДЕЛІ загю- | М Й , У і но а СД НН - по Коня в вн ан як - і Е У І ; КУ З В | ще о, і ; регудярна ДО в : У Я м ЧА В ї ОО | й ; де і Е ї я Пн ч пемккнкннкннновк Й ЩЕ А АКА и М іх ен ЧК Ж 4 х З Кк Н Ж Н хх : Я Н Н «Кк скії З 1 скін кіція З Н і Шихідна резкина : : ря ! і Її» ї і З Я фе етес кс кннжннккннккю м опис Я МАКА Модний ще нн Е дою З ЕК 15 ща І За Зо Я тет
Янг.
ДСП петермічію говунк і песо роаьеиниму Бо оютцніх цнкну | сатин ни нихлуУ Мк дев пи ВЕНУ | : анна а как ик ка КК КН КК КК НК КК НК Н Вл : і З оте : - Я не І рою і За : КО : на Н Н т мі МНК еи : Зх В и а Й ї я Ка - Кожна М ї що і Не не : щ, : ше і : а : ве: си і : хх ока Воло ї ОО Кн і ї Щщ Н Ж Покажи : ї НЯ а Я ї ок шин і Ж Ка і сх я і Є Я Я Н ДУХ накАлялякаучу мчч учуу кума нлА ААУ КАХ укл ААУ АТ ук ут ут ун уки КУА КН АК КУ У АукуУ У м К Ху м ум ут з Ан А ум чук чну Н ху в х в це куч кох з. се ще чи : Е ів хо За а щи Б КК ЕЕ о 1 : ту пруумтит По, ся 1 Зиму УМ ла Не ї Ве т х 2 мое и НУ Н 3 1 3 і чне ІЗ ІІ В т дк : шк й явні Мк ; 23; фак кю, у Н о ож рохчктек і і Ом Сай і і а І: ч х їх шк жк і міх їі х Я їх іі: У НК Н м хх я В 5 Ку ОЇ у мі З й ІЗ і В іх КН ї вк й З ї п, хі Кк КУ ій Х І 1 - ІНЬ Я й хз . ) хі І ши ше : ї Н У Я ; Я о КУ ва і ле и З Еш ШИН.
І ЗУ Я ; І З УНН за т й ЗЕ Я хі Мей; Нд Ц. и ШЕ в Б І ШІ ш З ев у у ! ! ре 553 г ро і Ті їх ГКаЄд еЧЯ хх ХЕ де Е З КЕ ож в Зі й Зі З дв ЩІ ЗШ ШК ії ЕЗЗ ШК шк щі ООН. щи оооехі В ко Б і що Я ї Коха Я і хх 3 З ук Й щі і п фе Ко і Ко Щі і хом рег Н ї і Ух Кх : а Н ех че і соку І ї КЕ Я Ї ю - і і у тк у Н я ї щ 53 ! за «І р : 51 -х і З ; сс Н т ї Б ! КІ і 5 роукуютюютьєу тк ююуєтт ут туту куту ут у кут ухютуєют руку юр ттуєтюуєьх єв юю юр тк ку чюту ють ухктм ую КТК ЗНю МОДІ ММ жк 5 НН Бе Хан зшсноа см ПЕН це З ту і З ков дж
: : : і і ! з Е Я к Н і ще : і і 3 щі : суші том що і х ВВ м ш ШЕ Е НЯ ! чі Б Фа ї - Н я- В 2 і їх с 1 ж гу Н.І, Е У жа 1 шо БЖ ох ОБ сг Б : ві ТУ ЗК ах Мі ХЕ : НЕ ее ня т щі ХЕ Н т кі вореек М ові ЗИ ХМ ж МЖК ві БО Не м ща я КУ 3 ох Я їх ані Ж Ух ЩО Н БУ і ще МК ЯМ АК Я як ; Ка і У ДиханідМ ВМ А кВ : і і хе їх Еш ее й жо ваду Я У Ка еВ ЕІ що ї т КВ х НО ЗБ НЕ Ку Ме Ку В і ш Е р ой ак щ КІ і В а В де оКенн Я НН ї т ВАН ТОН ККЗ : НЕ дк НО НЕШЖ Я 5 Кі Вк і ю ПИТ Ж На ЕЕ М НЕ ІНБЕННІ ТЕХ ке ї і ТА ! Ні Наш. і. І х - ЗЕ с; КО : зі С ОБО я шк о Ко и хо їх дак в о НН сх с то їК я МУКУ У холянсня в мою З ій (Й що їх з що чо з Он аа ОВ та зщю В МА як ит : Хвийвзве чне руїн: У Яр, 3 к зе пав зай в пив ооо но внн ї : іх
: М. ч кжжжнки «КК ДК КАК КК КАК АКА кн кт тн ттчнтя тю фен 7 Й ї Б ферменту мою зі КТ Н і і Н : ТІ ї ї- сему ж ЗКУ, : 1 : ц | ОМ Дельа ух йо ! о рання ї І З і і : і і Кк і З дсячтх | х Н ї і Н : У Ї Контент ! і і ї « -й У Яку Ши о й Кч і : ї зе ї р 1. вах М дуутукь софоооокео жк а пух ; в шини Б нн ня У ї г й В й у і ! Дореннтнєнтя Я Бо дя; ЯСнножова / Е Б хо НО ' ГУ ей «дя х і і ! крук ї і хх чемпературю ж ВЖК | чі і по де одини Ж Мо де Вловщо з ЯР ЯУЯ МІ Печагткова і Ух ЩО і реаукогева с ОВК : Кох І Ж Й щк ; з ше мати В мя : Н у. Н М Поль «130 ВАВ Джо ВИОВІЮ мам Н і Я Й З Н Двлюта Не зве вяВ дже о Мав з 213 КО ЖДЖ нн нн а ях МО Ноя : пет Моя і Н Ве З й їй зі УВА шк Н і Ж Її Мі5кснаальна дені НК аж Ля ! і ї ї Кз КУ ї ЩЕ ЖУТЬ ! Н Ж Х жа зомоядюура ж ПІВ і і і ши пн В Бе що фони кн ення Максимів ї і ж - ї і : Ї М лемнизигурма 3 і М Н Н Е І " : 3 о ї ї р 1 ее якої х Моя ; : ' : ! Б ді ! ! ! І й ВО, ! | . | 1 вх ад | і : і | і х Н Н Н Н НИ і Н Н ! слеєдею вн Я я ще ї ни ру . грн тт ша і м ех зо Аж с, ї о Оу 53 не 154 мюЮ г ну кю зу их МИ Температура СО ке То Фо нн нн нн нн у і нн ен нн нин і АС пзатермічнни поні є Є ї 1 й й Ат й : М ко не дети Я . Н Н і фжаовеі я циклу | вес деспремия ацаклуУ о се сороція циклу ШУ НВ НЕ «сту мь нку ! З у їй : у і Мох жжитю тю вт ють юю «ж юю вювтютютют ж з ють ж ьтжтьтют вв ю юю ази ж юю я жужтж вт ж ж юю ж тю лютжювтютьтя ж жтю ють вч вю же вт ж юю ж вв жтють тю жа ж лють юю з'жжюють я я ж ююю я ж жжжт я юю юю ва тю іх ж жьтняй : Е Е І : і ї Н Н і ї у Н і ВЗ і : і і ; що ! ше Н Я дн ї лх : дет айс і ії ЖЕ Ех : я ке ! і х . НЕ Е дк Я нини і її і ше дит ки і Кох зд м ни ди ЯК Н ОХ МА КМ КК Н рок і ве Ж МА і НИ І джут Є і Кох і ЗВ УК Н ї х : оф де ї НИЗ і ден ня Н ро гр они їй не і КОЖ : де пан : х я Кай ШИ: : А і АХ ооо ; Н и ШИХ п НН нн ї ; Ко ек ; Н Вис сни Н х це дено пон р о кон нм: и 3 і 7 в 2 ЗО о нео що то ВЕ Уа ню Е 1 ХУ Пеюткохх п. г ах Й «У Заднє у МД і В ії: х. з Пе: ії з і і х не в; Кт нини нн нин нин нн нн нини і ї ! т х ї ї З Нерсогуващрча ДК ї х і В Н їх х І ї 355 . Ї з . Ї ІЙ : «В й Е Щщ нн З НН ЕН У М ЕН ДЕ КН, од Внонтуит пек кум перо олівокем Ух : п. Е Ж 4 у і Я : Н Е ! х Регулярна ДЮ ї хх Н х 7 й Н по с : х Н - МУК їх і ж 1 х ; Н Є : Н- ; Н їх у ху » ш ї ІВ ще «з З : . нн, с нео не ве я, поч он Ух М З Н Не х Н Ку | : і Бе ї Н хх Е т і ХХ г . Е І З нивої що і ах резовнкіх : і ' НЕ ! у дк нен я поедркююююс косо жан а ни м ни и а Е І і нн нн нн п он нн нн нн он нн пн пн пон нн Я хім ях й ї я Кі х ід 1 ке 85 ЗО З У едюют КМ с тетналі
«о. Ск хх Ка «ФНне. 36 і Ї ВЕ вотермічниц ур Е і ; і зеекорвмя цент З зелеовреціе нау екоопомя нику до лесере ря пнях х і Н і І і ; ї Н УОЗ Мовні і РО ке Е В її | сша г; я ! Ж вк Ше я : рою й К : ії 15 Н ве ще ! Божі ше а і З й щі КИ ди і ОВ ЯЗ одожне Ки і ро і у най ЕІ сб Н оз кт З з ке? ще : Ма НК кине ї 1 ІЗ й дюни і Н Н ки й Н ; п як Шен і ! ле: ніна» і і а син і й УВК умчкнтхдналод нку АК НАУКА КАК чААА АТАКА АХ КАНА НА КК АК КАК ЧАК АК АХА Ада Худ Ан КК КАК Кн і і г: НН ке 50 «і ще щО Та Б З НЕ, і ацене БЖ Н сеї ЛЕТ Чи 37 в й шо ов чин З охнккдюсюву юю дійсну сою Кон І м Й ди . 1 зі К Я . К3 що | хх яз ПАК з вх се і ! й Її п Й, Ва ум Ї НЕК ВЕН УА НИ ШЕ НЯ ТЕ хв 115 В УВ ті у ї І КЕ 343 ї й тв І її ВІЗ т У і ші ше лиш зві Со: Ж: НЯ За Е і ме ГУ В ШК КК ї-к З Ух хх 3 ЖІ Х КУ як і.
З Я х Н «ВОЗ к і ії І ! «В че ДЯ З як во ШЕУ я мг й а х Б «а 5 ка Н и т я К ск Н їх. роде «З : ро щих як гу ро Га 4 їх як Х ; у 5 в Кк Я: У що ю м ! т --е -х М; Ух ЗБ - З зі зкі з ден нин ни о нн нн нн нн ЕК Ка З УМО ЯН 1506 ча щю Хивзвове чив а і Ех тп ФиНг.
ЗВ
: і Н «3 ш Е ми «Ж і ре х і У і їх хх Н М ді; хе . їх т й . : м І: ї і ш : «5 Н їх Ов ві ! й ! су п КЕ ! КЗ щі ІЗ і и Во м і Я УЗ КЗ оо зв З ве с і ТЕ Н ї Я Ка Ко 5 «ек Бо і «й : КУ очЖю ТВ ех Н Б : Жов ПО те В. ше Н ва Н ч Е а і їх 5 Що о Б Е до Н ту о ше Се КВ Н ї С пік КТ ! Н хв ре МУЖЧУ БІ козу і Бл ее І ів. - ВМО» М НЕО те ! ал БАК МІЖ; ок ня «5 Щ: Е Фе ЕЕ ОК В ВЗ сф а у : і ще З У зе х Бу Н НЕ ШеЯ КИ и НК Ле ж Ч Е м Тож «Яма ВО ех хх « Ті доки каже: ТИШУ у В Ме КУ в ЯН ВАН щі ПЕ Б ета ог і ШЕУ НН Її іі 153 Ки ку ИН Я ЗІ85 ІЗ їй Я : м ж Ук ТК, А дк ще ще ДНА А али КАХ ІЯН Пенн п вн вн во ва С а ВВ ХОМ МК М яв ЗО НО ЩО Ханюмуве часову З іг. 39 і нн в ни и п и ШИ: ї : Нас і Е ' ЩІ : ою ї : Н і і З і і ік а вх Н ї М У зд ї Ї Ка 13 ! : -Я щедьів у же гю : Н : т і ! : Й ! і си и і | 4 : І і я осн и а нн в в он вон Н й | івчаткана жен ; і і | : і Е Е земпероутрв ВУЄ фею фо, М Е : ! ; зм їв з НЕЯНТЬН В к 5 Б щиЖ Ма сини нин ан ЗОНИ ж НН нн і ОА щих їі жа жи мом М і ; о НИЙ У Н ї Дельтв «155, 7БОК ЕЕ і . ие ЩЕ шк й СЕК дафентетех рнеф тон М хкякуниь Сн Н На пе : І " нд с лк і8у В сне Как МиаМй нн кова ТТ ЕХО ДМ тов - Й Щ о ау ду; Н МзцІКОВА : М ї що те темна я РОЮ цк | І ЕК | КК і жо що і о лтмцература казані ЦІ шк і - М ; Я а І: ї іа 3» Б шин нн а п п а ОО у у пи м а ни и ня х 7 іван аа важ / КЗ ! х о т т | їі «8 мил Ще х 5 ї х Н щОЯ ш і бливо ле С ; у Ох М жк Н Зо фіачаткова Х іш М РОЗА удома фесемиехдковсох МІВКОВМЕЛЬНИ Я фіочаткова Х лонендв В їх ! Н ху й - КЕ таким моутуйх ПИ ЗУЄ Н й | Ко жмпоратурах За р емнераєури еще м і х : ше гу січжнкоу ОЇ ах і щі | і : / Провиша з ТВОЯ дк вк шЖ -й5 і : : І оваьта а еМ КМ у Я тк 1 Й Н і і х ї З | ; : і ! і Ж сн ння ан он нн нон кни ння Ї МівксимМиЛьНя шини «ні Ух 3 і Н самі у тих ту ; -38 Е ! | : зечнератува | ЗУ і:
«У. БОКАХ КА АКА КВ В в - х хх з. - суд ху о НИ Не НА 0 5 КВ чи сих хх сс АК, Температура С
Фін. о
; Т.к еф кет Н | вн снами нн ВК т Н Н і т ен урни ення і і ІА т ка НН і : і Н ВО ! ще | сто езнннах ееитрй ня ЕК дх и п у и КД ШК Н ірний КО Аде М : З То Твеваюжтща чех подана кВ Ндена ер АН АЖ ак о Гзвинениенх Зв порно г і о Дермане МЕН В і зевракуря ХВ ук Н й Вид З Ко пи о нн ї Я Кун ми Й я Не Їрбиюа ж БЕХ ЖН? як дя п ен в Міввлеюнна ва! г «МЕ незоте щох ївх вк ВХ и КУТ отомаюретура я за В Дельта М г ток юте лах о ї : х ер боже врата з За В і х подана а а а МОН КО чі . І ї кішкснцання і х пишне нов із! - гахулкімуєут сні м Ли МУ В І пр при ше ана х | ше Шен І х : нин нн п НО ЕХ сенкан У ще нин Б Пп ЗУ с. ддлчтнтнтттттй і Козакова. и Й. Те г - Ш п в с ж АлУМУ х бе, У х щ Н То жмроватува с" вон нн и НТ Кі чо : Н пік жому М Я : І Я й Щ г ши нн | С пнаже з 1О3ДУВ дж Ох щ К: не и и кох «МКУ Рід Ка і Н ї-- Дельта ня ЗБЯУВУ Дж я ЩІ і х ц Ех і Й Е Міввенмалена і ї і 3 зе ШЕ | ї : ' ! оту -Ща нн шини ши ши Я Я ! і 5 кім жо ЗО Зо в пи це НК пам ератуУЮа р я НИ НКУ
ФГ. і й сн пон пи Е Й ! і | І пр ВХ ! ! ! ши ши МНН і | Я коді а ОД і і і рент ТВО о сек : сума м ж В ОЇ і КЗ М: тку, й Дельта я ш ВУХ ! Н ! ГА і ! ше ННЯ Тіочатитх петрняртннї ов і чх ц "ж Н 5 втечі пли, . пра в. ско с Е КоБНозяукова з АЮ Ті ПК демцюрохуват» ЗЯО УВА! хЕ і о м ї ж. НН ; що т і тахмиснажуюа сх БМ ЖД Кох я зт. Н тичний х ЗБ 4 . Хо олвроментетура з НОЮ КЕ СН Печать орі Пк я : М и ач | х МОБ О слючіуц ува их ЗА ж В обов с орі ур жепвратьра х і Б; хдвеманя АУУЯЕ ДЕ ї Ї опитали щу ! ! зі я Біо : і й ії дежиевня 53083 джк ЕКО зву я еще | і - ох ПОРУ рекріння гу нує з Й шу сли Н ! Що зді бвкоималька | ше Зфвама ж ренні ее їз й МОМ стемнература я 35 дека І ї «Уфа мак у І нини к і ваТею ВК : їі пальта м : і ШЕ: Н х 1 СЗЗ ж ГКУ ; дж В ун ф чук фен 3 ай ЗЕ аа пжа З |. ; | Н - хх Н В Т ни а у В М і Кк З о з Н 1 і ук фькфкх Кі г сказ. ал Верх БУ Н п я 1 Н МідконМмаченйи ер з їй ! нн нан п п м і гм КЕ ж Е що і Максимальна и М ї т чо 1 гі Н а Фе нн ми а і ЗзЗАЗА Я ДЕ 3 ТЕМИБИДІУЙЩОЄ ЗАМ Кн У : Ка Н т 5 ! ! температура є ВЕЖ рн ПМЖ в Шо Я і Н ї ї і І ї і НІЙ во І Н Н і НЕЖЩЕ і г ї Н і і хі ї щоОсж Я і і ! фанатів щі і ' : Н Н НЕ т і | Н Н Н їі і о п Н Н і ; і і ! і п а Н : В и ни по і | ЩІ ко й 5 ; й о пн о фон дуже сх ЕК ї ІЗ й р М ств тютютьтьть ж В 3 Ж М З ЖочавоумуУ ов г Температура сі де я ФГ, Я нн нн нн нн КІ ДК рр Я Ще .- нин ин пеня МОЮ Е і о ! і | Н Гікчатинва Й Н Ж чу : і Н і | заз зве. і Ж ше ! і о лемрератува в аЯЯ с. 5 З ! ' жу ЩЕ Е Ей " ж І.М і ще х кку дея мих 5 і о Дютьта Ж жи КК петанк нн Пімцщох квадея Вдж ! ! са і Х : і о дерма не ВТАБЯУ ДК і ки її й їх Н Н Н У ММА ї ОО п ОН : : ОО Міксвмаавві з а і т Н Шо пра НІЙ катки тет Кн кжни ке джл тек кржнняккккм мито уєвасх. аа кн т ш п А М ОВ рф сени не м ро фмМиерятувВА ТТ ОК і ; х Н їх і Ек НІ С Н і І щі 1 х Н (я її; аск : : і ОО ОХ ! у Не ; пеніс, ї Н Н у у щ- зеетук ї т ї СХ жчлюик я М Ц м пн по пи прав, КПичаткожи ж Й ДТ енюннм оо Вх К і кокс З З Ї В В Е ме Ка : ПИ о умпоржунах хи г В 1 Е р інцвкова Мор енерат тв вв у х Н НИ тю ва ЖОВ жкдезно па ша ВОРОЇ Н СУ ВЕ зшмиматува ок БВ С їх У Пшоне «35 В мИж В Кі ; т У ж У ху й и ; ж Н іїдж я х у у дж пре М пет МіО др гру Н г х ш і Тіденив НУО дк Ж : цель КВТ ЖЕК сфнні ділян алтяни а ще х функ с КОва а ль Мізксичильска ДЕ і м М З Дюлюта ех 115.1 ДЖ у ЛЯнксими нах тва і З Ж су ій : її ожмлероурвх ЯН і п ой ш Мідкснмальна й г. з ни (зе м прикм ЗА НА НщК З ПКУ юну в Н ПЕАТИТуУрЯ Там й ення ки Даль Же РВЕ 3 : - фожкенжжчжюя й ді щі Н зерня ! у ! | Б, і х м ! : | Н " Н ох ізв тк Н ї Н ван нан м пп а Тл ! ! і |і і х х : Н з зЇ ї пою | | | шишки фея Н і й о Ех за ве ж нн КК п точ дех ха -Щ аменнея ще з ца і: ІМ ОБО З ЗО МО Е Жевагтя суми й Температура сі дрейу Я НО пеннтн сет сфуттютттететтттттч тет тки «НК зх М тент ост стеюютттссссттсретнюх у і щі
А.Я Др : В | НО че , ї ї ! ї пн Е ї ї і нн панни нн нн нн нин ! й Е ! Н ще сотої ; Точки Н і | Ме Дельта є о БА і ТИН ех за Н Те у Н Н земле ува хх ВИХ ОБ ИКОІ ще ї пан нів І Н і МИС ИМТ у о -ї Н й он на нн мн СВ вк и НН І те рення фен : я Мель Ж Я 1ІЛеНО й що КК ! і в Не і : й путнищо в хе ВХ ВИННІ Лк ! са пн о А : БУ Дюна тр АВК НІ Е хе ! роя : : ; ня вк і ху Н Й ку шПррннннменнниновуинния Мідкевмальна тв : КУ тонн пон п о МАННЯ НЕ АК Е Я Бон ! і А С слу ще іч темпера туЕ І : ро 5 п онвон по т ТЯ -е упо Й ; за уаее ЕД Н -- М га - ї І; ча ї ль КУ о ЗМК Н н і Тіпеккока . . а по С СМ ЕК З мі Те Н пеки «335 ДЖ у її ОКО ж шЕ пе замаху ЮВ ОЗ ОБЕ Нв у М ! ї що х Боннив 140, дж ником ! Ох яко БУ на их жу Ме ГПроещукиоки «ДК еру КЕ х Пилвта м 3 З ТА ДЖ я | їх і ХЕ ш ходннюннннню МНЕ М Я ВОЯКА зсвпертна То ВУ | Х | Кі щу Мідренмадоцй шк Шк Б ї чини альне я ди, свв 32 с У «В: Ізки пом дк дв КЕНІЯ ж КУН КУ МІЖ Ї | і 1. щей я тека ура сх Й ЗК Я ДБ пух нн нн шин Б. ВУ Ж пееккккнкнняАн дн нати тн учня нання кадяня дельта жЛЬТЕММУ ДЖ І Н х Н Ж Ж п Й ЩІ Н Кк с. жк ях А і Є м ! ! Е каакснмадьна і : х Е КУ с і пу зум ря Е і Х І що в : : земппратура ст Ва нн нн за її своя зовн нн нина : й ! ! у х ж і і | і ще Н Е | Е х х З Н : Н 1 ОН я Кк фей ї ! Е ! ; І У І | : ї ії 1 ЧЕ й Н і ; : Е і ЧЕ т і В : Е ! Й й ї : Н ПД.сгккщже летіли кино ттті сн тлдтнттитя Зак г п пани но ПОД Де од Да ц «ит ги НУ До оеннкючннотічічнуннкння ТЕО Мох та ЗЕ их ще со зх. ЕКО мМ та я то ЖИ х й ще Теюмпаератува с Би КІ
Фіг. Я ши дити нтнлянтнях те шк вк і пи ЕточВІкуих ЗІ сення шИ кружку чеЕмиМВІтнй ж фев кю Н идллклжютжетяки ех ду В і дв Влх 38 ше : пе ТБмнуа Ух ВАДИ Е ток Тая у сОЮТя ; й нн ши Не М а ення Гденця ТІВ Ля ! й оранка накня ї І от т й й не т, З : й : ! Н С Н Ї Мч пАлАААК ААААКААХААЯ ! дон си й Н Н і суне 1 ! МУ Міжна «В ' ! і ; нн У | і о Н джують 3 : пек. шш СИНУ Що: ЗР долоню й і Бк Й паттерч ко к з нин А АІТТІ йх ж. ї ШЕ - ох ІЗ КУ - ПІШДШр 5 Вк щ- ШУ Бе Рененннннннняяя дою мчч ; . ! НИ ! ! т дулю ї її, їв ве » і В Оки не тера мн ШІ ЕМ В | їх пня жо хх ді Бех У кій ВС ї С ї Фі ВИК Дріт | шо : ше о Сн она х пе нини нику і ке ; п яв пМ м гі муж вів З Ох хе їву : о те з я КВ Ж сен « ЩІ між ох іва т Ку Я Кн ид іх ОА о ЯБище от яЯ дже і А шо Е х і альта м 33045 тн ИНА, ше : | ланках миль В пгогипілкия Н х і хх Даля у апшнй на міді ; . й деікенмана і УНН вк ох Н х ів Мо ві як па В в ВН ; ! я с Н міч Н НН чн : пили. Е х і ! шк ш еМі ! пійщюнніінх ЖОВ Е | | ШІ | ї -Ж ме І : ккікфі т ключчки ! . ; Ц жк т чу о і | | шк т 15 ! лотки Мукккннанники Ї ! | Ши | в 7 Ї пе ії ки щ фен Б я НО В і що І Твена р: ік 45 чу х - шк 185 о | Н -1 ца Шо | : УНН, хх ї Шо | і кутею УЧНІВ пуу аВеє Щ ши нн | їв пехатуря «ХЕ ие З Що г. | пн Е Н пеміикрмуму вав чл І | | ШИ! | у Її ту - і М В) | Я ; І т | ! п ас ж В ваш ЗКДЖт а і ше ви ни ЕН зн х аа ЙВ вв Ї | Б | і дельта м І Н че ! ів Е | / ШИ | ї: ! ее Міхиснимальни з клем щі : шо | З сити їх ЯВРЕЖІ ОО Міизи ах ВУ ЗОАЕ І. ши Уж КЕ Я Т і. пжратуда т ах і і в Дельтн с. зевпература ШИ пен ЩЕ диф | : | ши З Гу Ши ши на сн шини Н : ПЕ І 7» з Є а о хуя іх х я ї. з сек еці ке щ ї ХДеннуя І: З М фран : й шо їй Початисни поет ОШ: і у | Я : Почат а Не мн шо 7 в - Н я пит ума п - ДК | ЩО! : хх фолянччя есе ту ра ко ща / й : : | се мам дек ЩІ | і. сенннфняя с В Грнуща є В. ДОА їни Н яатяж дфняя Н : щи Б х ї у, о їрехца 18 ЗНО жи І Го уояня М і | ши . їх | Депета М ши шин У ша щш і Яокхсвмальна Й У і они сння в ЩІ Що пото » зас ех екут нак І ШИ й . и В о М ча вин и шк й ше; : щоЖМ ї тен МІК ння зх | ! я ж ї Кто юелю лили тьтьтьтит тт тю квт ж х і зва І . ! | | шо " : шк | пр У. температу вл сан ши х МКУ КМУ і кн ї : ши | Тл У ва пе с й ши | і ХЛ ЗБ. пе ї питну ЗЕ ї Н і си УТ мох МА , спиш : х і Н пон інн, Дельта м Що , - їх Я пк чт ! я ЩЕ | й хх одлклллчянчнлн Н і ян МіВКеммнисна звхае | ши ще
Я ч. І пло ккжжкжтежн ін ухиа т АХ х вини ин су . 7 ! о | плеуиув ХО в Що | ш! ФК СУХУ Ж Ко Коля Ї Н ПОН З НИАе я ко ; що і Е новин их о ід пен ве СК то азни то їх й
У. Й Тева КК - " Тавмлеретура і фіг. 46 х чо я ях 343 кінним пн нн зн нн нн сн нні пи Тая м; щ ї ї ї : і Уж Е я Н Зої : : Н Н і ї І Н Н : ту у ї Н 5 : Ї х м хім : ТО Бчлеюва З і Те о г ях З ІМК.
Н М склу ММ : Но Пальув У ж 154 Н ї семпвнаиєчя хх ЯЗ імк фуру умру ДУ и У У ДУ АЛ М лик ю А АЖУ ит й Кт ; не окт, х Н т У о Ук КВ КА м : М і М хх В Н Тисвуию т охо То МК Е ; п І хх Н у уж дк. кої ше: ох Н Н МОМ а УЧИ х і і Дильма вх ВЕБ ДЖ ОС Я й фун ен в Маквін -- ї п Н ж миша У о ПУМИУКТИМИЛИЬУ В.
Н Я і х ні и п Н тулк пе : Н о х ! ра у ЖЕ, | охвмлерятураи ВІВ і : ОО ! х і Кі 9 пек і і т фетр т хе фен мн шен нн нн о НИМ і щ Н Н Х : і і І ме ун НН с о ОДН Я Х ! Н х Н і Н У ЯН Хтя й Е ! | че х і і НН У -ї -кї Н ї ї Н З Н ї - у8 ПО ПА А З КАК ГИ ї ше ї5Я : Н ТіспівтКтУКВ че і Я Н ' ТЕ В і р й меч | рі ! Ку БО (ока вія ВХ | щі шк жо А То Бенив ох ЗДО ТІ ДЖ І Х Її НЕ КО ш : і току ех В ох В КТ 5 яти х Н т Н : в їй Н ОМЕЛЬКО МЖК ОХ одеизрую ук твох | і Н щ ж Н КО ї МЕТ ЖІ ОС ; : ден І 1 оку думтчумтих шо мух ще і ї її ї що ї о тмаоряихрах ВВЕ У : " І : її ; : ; Її х ! и і х І : шин шин ин нн М Її. 1 с М 38 Я : Н Я ше ве : ДО Н у Н Н ! Н що Н : Н Ї : | і і Н : : Н су пиши нин пон по пня пон св ї Н Н Н : і Інн нн нн а п А ЕС ше Ко т кан ка уже сов Є 5 ню НеН ОВ каз ЗО Б ке Тампере ура ЄС ж: Не «Кк уд Їж з ; ; ї Е і ічее й они ни ні Мі пи нн п п о В ОЧНІ Й й Ї Я Я і ІН ! Не Е : : Р. у пили знан п панни Мионннн Пннн нн син хх 1 і і Н В : і : З і і й й Й і і їх : і 35 пу НН «КІ Н М й | ї : і 3 Дельта Жах 11 ЗААВОС.
Пачийкиви | й Я що і ка ! Н Х і ЕК ецпюраихрх сх УМО що і ХХ 3 пь- и 1 1 1 , й т - їх муж : 1 : Рожжуи дім 110 Ж Я їх : М 7 ї ТНК нс: ОО ОМАН КИ НН КА Кран сх БУ ЯДО кре -- Ух 1 о б'екукиУ А, 1 і Й М сл н що ЖЖ КУ ги м х й і пос хратуре ув; ха ли рен ї ! і Дельта ве ау, Лу Н ; ї Кл М ЖЕаЕчУ з в ! 7 Н Го ї дути шовку учех д де Кт сон МаКенНеВй -а і КЕ і Площа з 35 52 МОЖ пр пос еоці Тора ху вущеє о к і ци провано ее у Н ку ІТ о темдсератена є ВЗА 1 х «бе х ЗІ КУА Тш : Я Я у бля Мт й і по ст еле Те ВЕКАНа Да В і і гасі іа Шш а и нн поншнни нн нн мон тини ин мк х ЕІМмівЕсНМІлюьна мно Ури с г пах я; Н і Реовеу і З х х Н нами МІК - : І-І рн ї сук Х ш ї пеєсдєтевеюєюєюєття ОНА МА а па ІЗ ї шо ід їх нн п а виш о нн в У ВВА Бе Н ї цех м ЖДЕ ТМ й У ї З Н АТ ОКУОКК КЗ ні, І; МО МА Н Я ПН и ее НЕ М.
Де З КУ чі Й й й й і темпом ки ва 5 Що іа Ко Др кн о НІЙ І вими и чинни ша. 5 НИ х Е о Ббющяа з УНЬЯЗ дж Ох роя х і | і мо. г г дове ск.
З і У В Я нен ПИ Ст ся ВВ СК КК З ПИ ВИ М и Ж Н Н : КЕ Я х ї7 що : Я о Максимальна ї : х ; Ж Н ї В спххвттладантннятно КК ку Н ту ЩО діння реннннннив омпераєер ІАЕ еф дкюкннкяя ня Дріт нккк ВЕДЕ Ще мі З Н : і і х Н БУ Н і : Й і і х : Ц : ї і Н : Н х Не Н Ї Н Н Н із ї ! ! ! ! і Кчщ. - і ї Е В і З ік Де НИМИ ОКО ОВ ИН ОО Це МИ и ЗД о в іх Й пух но щи тулнх лугу СУ гу Іа. тва 1 ХО а ЗЕ УК осох зеоухахлучкаксю ЗЕМ Температура о паю нг р : п п п в ще я 1 Е ії 5. і к дО х, с щ ї Н щ- 5 3 их ке Х. їй. ; ї а 3 і З т іх ; жа пе хе у З ; а КУ ИН их В В ВО НО В ко х ; хх Ве ДЕ Я ЗВ МИХ РО КОХ : їх й З 5 хх ЕК : МЮ Я Н й мав тв ! М 15 е. М 5. Хо я А Н -Е і МО я М В дія і В ЗВБІ ОБУ і т ОН КН КВ ХО НІ НІ хання Щ ті у Ми І іа Ук КВ ву Н Е ЕОМ: ї 2 дх Н З ЯН З - ООН ої у ї Х о, І - Дан Кк 4 Ї і ; й їі НЯ руці пицийненея ла : : з 2 Ох. 7 к меш що ни ше в. ис: ДН ВЕЕЬЯ Ї | 5 ї ДОМОВ Кк Н І В З В ОХ ї : З Я ; 5 1 НН Н З х к й ; . х х й Н д-р ВЕ бер іі рюють їх. - Й полон, шини ше ши п 5 т 15 и ки За З теж пу й" А «(го ї . І Н : А і я : і і . : і тої Н НН | : ї х: ї - ї первивний 4 | : З | і Е Н ; і ш І : і 2 МНК» ї і ву : З ш Х Н жк. о 1 ОТ я х і ре ух і В ха 3 Н ко дю ї і а В Н ря З і Ко у Н х у Н п - Н НОБени ї Н і і (У ж З | ріханавних подразнення Н Н Н її. ЗІ нний: кхеквнннйвнс «ой не РН Ми Ку З ЖК с оз ок З Ще ї ї о ій Х че те З і пон нини; зни зим 2 13 15 30 З За ЗВ й тет « щ- ха М:
ЧНг. 5
З Кермо ін ко о о о о сн мн З в Мис Е і : Позатнова ром перату ва. «ІВ КК Я ! ав | Плеща з «0).335 дж і ; ТИ падьта Но ЗВАМЕТО Дж пи: КЕ Девиа сю ВХ Мк Два» і кеженннй Що і ях «фс мевниз су екотрайеовьоване тамифттува я їх ІОН а: В «зі 0 иенаури х пи пом вн С ШИ Ши на ни я Б-Я Н фея ее еко кава и ож ШК ! : ЩО Дора НИХ им нн нн ши пюбнюнунт о Певинова, і пеювперетури «ТВОЯ ЯК щастя : ТИ яри тимтсвВатуУра ж ЗО Й ях ук Чари редут Ку ї в ПОТ 5 Ніні З рфжнва х ВБОА МДж | | Е | ше С 1 заша УКХ Ж ть тож омк 7 Я орд У Дележаня ВОУЖТЕ ВУ лит нт птн тполтину Дельта їі ЗБ ДЖ ! Я ї То г ї ЖК суку : Мівксимзарна З НЕ Ц роя М : микснмацица са мя й сно ЗК вдже г Ї : З їх «ння зомикраєрас БАРОКО певоратюрая рес ення вини ин ке М і і і і НУ і ни Ко Н Й Н 8 ц Н КУ Х я ї поп А А А н й Їй ї Пркмупоа, рок В й нти нини нишшММшини Т тона ст ї «АД пи пен пи нн ними нон йниицща ж ЕЗ Зк мож Е нн т и в й " пеетииитєтяттттнися Кз ЗХ | Я ! : і Міпксимальна Я і і : і і : тамперарура є ВУ УЮ І й 5 то що Кк 2830 щюЮ Ка мч с ВИХ Теамперетура С ек
Фіг. Зі
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23718009P | 2009-08-26 | 2009-08-26 | |
| PCT/US2010/046671 WO2011028580A1 (en) | 2009-08-26 | 2010-08-25 | Novel forms of a multicyclic compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA110604C2 true UA110604C2 (uk) | 2016-01-25 |
Family
ID=43033463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201203501A UA110604C2 (uk) | 2009-08-26 | 2010-08-25 | Кристалічна форма поліциклічної сполуки |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8633314B2 (uk) |
| EP (1) | EP2470540B1 (uk) |
| JP (3) | JP2013503173A (uk) |
| KR (1) | KR20120092100A (uk) |
| CN (1) | CN102482282A (uk) |
| AU (1) | AU2010289746B2 (uk) |
| BR (1) | BR112012004053A2 (uk) |
| CA (1) | CA2772328C (uk) |
| CL (1) | CL2012000478A1 (uk) |
| DK (1) | DK2470540T3 (uk) |
| EA (1) | EA020756B1 (uk) |
| ES (1) | ES2572652T3 (uk) |
| HK (1) | HK1171750A1 (uk) |
| IL (1) | IL218132B (uk) |
| MX (1) | MX2012002456A (uk) |
| MY (1) | MY156873A (uk) |
| NZ (1) | NZ598883A (uk) |
| SG (1) | SG178852A1 (uk) |
| UA (1) | UA110604C2 (uk) |
| WO (1) | WO2011028580A1 (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY156873A (en) * | 2009-08-26 | 2016-04-15 | Cephalon Inc | Novel forms of a multicyclic compound |
| JP2017535564A (ja) * | 2014-11-26 | 2017-11-30 | セファロン、インク． | Ｐａｒｐ阻害剤の結晶形態 |
| SG11201909011PA (en) | 2017-03-27 | 2019-10-30 | Tesaro Inc | Niraparib compositions |
| CN111278433A (zh) | 2017-09-26 | 2020-06-12 | 特沙诺有限公司 | 尼拉帕尼制剂 |
| CN109632555B (zh) * | 2018-12-28 | 2021-07-27 | 上海新黄河制药有限公司 | 一种富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060276497A1 (en) * | 2000-05-09 | 2006-12-07 | Cephalon, Inc. | Novel multicyclic compounds and the use thereof |
| US7122679B2 (en) * | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
| JP2009506060A (ja) * | 2005-08-24 | 2009-02-12 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | インデノイソキノリノン類縁体及びそれらの使用方法 |
| CN101784268B (zh) | 2006-11-20 | 2013-06-19 | 赛福伦公司 | 使用辐射敏化剂使肿瘤对辐射敏化的方法 |
| MY156873A (en) * | 2009-08-26 | 2016-04-15 | Cephalon Inc | Novel forms of a multicyclic compound |
-
2010
- 2010-08-25 MY MYPI2012000710A patent/MY156873A/en unknown
- 2010-08-25 SG SG2012012290A patent/SG178852A1/en unknown
- 2010-08-25 KR KR1020127007524A patent/KR20120092100A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-08-25 WO PCT/US2010/046671 patent/WO2011028580A1/en active Application Filing
- 2010-08-25 UA UAA201203501A patent/UA110604C2/uk unknown
- 2010-08-25 ES ES10750210.6T patent/ES2572652T3/es active Active
- 2010-08-25 EA EA201270315A patent/EA020756B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-08-25 BR BR112012004053-7A patent/BR112012004053A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-08-25 CN CN2010800380284A patent/CN102482282A/zh active Pending
- 2010-08-25 CA CA2772328A patent/CA2772328C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-25 AU AU2010289746A patent/AU2010289746B2/en not_active Ceased
- 2010-08-25 EP EP10750210.6A patent/EP2470540B1/en active Active
- 2010-08-25 JP JP2012526945A patent/JP2013503173A/ja active Pending
- 2010-08-25 DK DK10750210.6T patent/DK2470540T3/en active
- 2010-08-25 MX MX2012002456A patent/MX2012002456A/es active IP Right Grant
- 2010-08-25 NZ NZ598883A patent/NZ598883A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-15 IL IL218132A patent/IL218132B/en not_active IP Right Cessation
- 2012-02-24 CL CL2012000478A patent/CL2012000478A1/es unknown
- 2012-02-24 US US13/404,137 patent/US8633314B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-06 HK HK12112589.8A patent/HK1171750A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-07-30 JP JP2015151114A patent/JP2016014029A/ja not_active Ceased
-
2017
- 2017-09-04 JP JP2017169876A patent/JP2018035158A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL218132A0 (en) | 2012-06-28 |
| SG178852A1 (en) | 2012-04-27 |
| JP2013503173A (ja) | 2013-01-31 |
| CN102482282A (zh) | 2012-05-30 |
| US8633314B2 (en) | 2014-01-21 |
| AU2010289746A1 (en) | 2012-04-12 |
| WO2011028580A1 (en) | 2011-03-10 |
| CA2772328C (en) | 2017-06-20 |
| HK1171750A1 (zh) | 2013-04-05 |
| ES2572652T3 (es) | 2016-06-01 |
| MY156873A (en) | 2016-04-15 |
| CA2772328A1 (en) | 2011-03-10 |
| MX2012002456A (es) | 2012-05-08 |
| CL2012000478A1 (es) | 2012-11-05 |
| BR112012004053A2 (pt) | 2020-12-08 |
| US20120214998A1 (en) | 2012-08-23 |
| NZ598883A (en) | 2014-09-26 |
| JP2016014029A (ja) | 2016-01-28 |
| IL218132B (en) | 2018-02-28 |
| EP2470540A1 (en) | 2012-07-04 |
| DK2470540T3 (en) | 2016-08-01 |
| EP2470540B1 (en) | 2016-04-20 |
| KR20120092100A (ko) | 2012-08-20 |
| EA020756B1 (ru) | 2015-01-30 |
| JP2018035158A (ja) | 2018-03-08 |
| EA201270315A1 (ru) | 2012-08-30 |
| AU2010289746B2 (en) | 2016-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230040262A1 (en) | Stereoselective process for preparing substituted polycyclic pyridone derivatives | |
| UA110604C2 (uk) | Кристалічна форма поліциклічної сполуки | |
| CA2871464C (en) | Sulfonamide derivatives and their use in the inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin-dependent process | |
| ES2639052T3 (es) | Forma polimórfica de hidrocloruro de pridopidina | |
| CA2990521C (en) | Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone and imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases | |
| US8921363B2 (en) | Derivatives of 1 H-isoindol-3-amine, 1 H-iso-aza-indol-3amine, 3,4-dihydroisoquinolin-1-amine, and 1,4-dihydroisoquinolin-3-amine as beta-secretase inhibitors | |
| AU2016284383B2 (en) | Crystal of (6S,9aS)-N-benzyl-8-({6-[3-(4-ethylpiperazin-1- yl)azetidin-1-yl]pyridin-2-yl}methyl)-6-(2-fluoro-4- hydroxybenzyl)-4,7-dioxo-2-(prop-2-en-1-yl)hexahydro-2Hpyrazino[ 2,1-c][1,2,4]triazine-1-(6H)-carboxamide | |
| BR112017019779B1 (pt) | Composto, e, composição farmacêutica | |
| ES2711804T3 (es) | Proceso para preparación de canagliflozina | |
| EP3826638A1 (en) | Elagolix sodium compositions and processes | |
| CN102791719A (zh) | 二胺衍生物的晶体及其制备方法 | |
| JP2014526560A (ja) | β‐セクレターゼ調節因子としてのアミノオキサジン化合物およびアミノジヒドロチアジン化合物および使用方法 | |
| CN103649094B (zh) | 晶态的(1r,4r)‑6’‑氟‑N,N‑二甲基‑4‑苯基‑4’,9’‑二氢‑3’H‑螺[环己烷‑1,1’‑吡喃并[3,4,b]吲哚]‑4‑胺 | |
| US10399981B2 (en) | Crystal form A of 7-(cyclopropylmethyl)-1-(((cis )-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)methyl)-3-methyl-1H-purine-2,6-(3H,7H)-dione for treating liver diseases | |
| ES2616752T3 (es) | Composición y cocristal de aprepitant L-prolina | |
| KR20110071109A (ko) | 티에노［2,3-ｄ］피리미딘의 메틸렌 아민 및 아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제로서의 이들의 용도 | |
| CN116375707A (zh) | Menin抑制剂及其用途 | |
| ES2926469T3 (es) | Cristales de un derivado de benzoxazol | |
| CN105367445B (zh) | 苯偶酰二腙‑n‑单‑（2‑羟基‑4‑二乙氨基‑1‑甲酰基苯）的制备、结构和用途 | |
| RU2423992C1 (ru) | Способ получения пакистанамина и берберина хлорида из berberis sibirica | |
| EA029975B1 (ru) | ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (1r,4r)-6'-ФТОР-(N,N-ДИМЕТИЛ)-4-ФЕНИЛ-4'9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИНА И СЕРНОЙ КИСЛОТЫ | |
| CN108290859A (zh) | 喹啉衍生物的盐型、晶型及其制备方法和中间体 | |
| MX2014007009A (es) | Formas solidas de clorhidrato de (1r,4r)-6´-fluoro-n,n-dimetil-4-f enil-4´,9´-dihidro-3´h-espiro-[ciclohexano-1,1´-pirano[3,4,b]indo l]-4-amina. | |
| Simonov et al. | 2, 6, 8, 12-Tetraoxa-4, 10 (1, 4)-dibenzena-1, 7 (2, 7)-difluorenacyclododecaphane-1 9, 7 9-dione—A new macrocyclic receptor for polar organic molecules | |
| ES2316270B1 (es) | Nueva forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato anhidro forma iv . |