MX2014007009A - Formas solidas de clorhidrato de (1r,4r)-6´-fluoro-n,n-dimetil-4-f enil-4´,9´-dihidro-3´h-espiro-[ciclohexano-1,1´-pirano[3,4,b]indo l]-4-amina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formas sólidas de clorhidrato de (1r,4r)-6´-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil- 4´,9´-dihidro-3´H-espiro [ciclohexano-1,1´-pirano[3,4,b]-indol]-4-amina, en particular las formas cristalinas y/o formas amorgas del mismo, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden estas formas sólidas, el uso de estas formas sólidas así como a un proceso para obtener las mismas.

Description

FORMAS SOLIDAS DE CLORHIDRATO DE (IR, R) -6' -FLUORO-N,N- DIMETIL-4-FENIL-4 ' ,9' -DIHIDRO-3' H-ESPIRO- [CICLOHEXANO-1 , 1' - PIRA O [3 , 4 , B] I DOL] -4-AMINA Campo de la Invención La invención se refiere a formas sólidas de clorhidrato de ( Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina, en particular formas cristalinas y/o formas amorfas del mismo, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden estas formas sólidas, el uso de estas formas sólidas asi como a un proceso para obtenerlas.

Antecedentes de la Invención Los fármacos farmacéuticamente activos pueden existir en diferentes formas sólidas. Por ejemplo, un fármaco puede existir en diferentes formas cristalinas que tienen diferentes propiedades físicas y químicas.

Las di ferentes propiedades físicas pueden provocar que las diferentes formas cristalinas del mismo fármaco tengan un desempeño enormemente diferente de procesamiento y almacenamiento. Estas propiedades físicas incluyen, por ejemplo, estabilidad termodinámica, morfología cristalina [forma, aspecto, estructura, tamaño de partícula, distribución de tamaño de partícula, grado de cristalinidad, color] , comportamiento de onda, fluidez, densidad, densidad aparente, densidad de polvo, densidad aparente, densidad liberada, agotabilidad, vaciabilidad, dureza, deformabilidad, triturabilidad, compresibilidad, compactibilidad, fragilidad, elasticidad, propiedades calóricas [particularmente punto de fusión] , solubilidad [particularmente solubilidad en equilibrio, dependencia en el pH de la solubilidad] , disolución [particularmente velocidad de disolución, velocidad de disolución instrinseca] , reconstitutabilidad, higroscopicidad, pegajosidad, adhesividad, tendencia a carga electrostática y similares .

Además, las diferentes propiedades químicas pueden provocar que las diferentes formas cristalinas del mismo fármaco tengan propiedades enormemente diferentes de desempeño. Por ejemplo, una forma cristalina que tiene una baja higroscopicidad (con relación a otras formas cristalinas) puede tener estabilidad química superior y una mayor estabilidad de vida en anaquel (comparar R. Hil.fiker, Polymorphism, 2006 iley VCH, pp 235-242) .

Adicionalmente, los diferentes estereoisómeros de un compuesto pueden formar diferentes formas cristalinas. En algunos casos, esta diferencia se puede aprovechar para permitir la separación de los estereoisómeros uno de otro.

Un fármaco particular que es de gran interés para el uso en el tratamiento de dolor por cáncer (y si otros trastornos de dolor agudo, visceral, neuropático y crónico) es (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [3, b] indol] -4-amina . Este fármaco se representa a continuación como el compuesto de la fórmula ( I ) .

(Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ?- espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4b] indol] -4-amina Las formas sólidas de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclo-hexano-1, 1' -pirano [3, 4b] indol] -4-amina que se conocen hasta la fecha no son satisfactorias en todos los aspectos y existe la necesidad de formas sólidas ventajosas.

Es un objeto de la invención proporcionar formas o modificaciones de ( Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina que tengan ventajas en comparación a las formas o modificaciones de la técnica anterior .

Este objeto se ha logrado por la presente invención .

Se ha encontrado que el convertir (lr,4r)-6'~ fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4b] indol] -4-amina en la sal de clorhidrato, opcionalmente en la forma de un solvato de la misma, se puede mejorar la solubilidad acuosa del compuesto .

De manera sorprendente, se ha encontrado que la conversión de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, b] indol] -4-amina en la sal de clorhidrato, opcionalmente en la forma de un solvato de la misma, y la subsiguiente cristalización purifica el compuesto.

Además, se ha encontrado de manera más sorprendente que las diferentes formas cristalinas de clorhidrato de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro- N, N-dimetil-4-fenil-4 ', 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4b] indol] -4-amina, opcionalmente en la forma de solvatos del mismo, se pueden preparar que tienen propiedades fundamentalmente diferentes. Estas formas cristalinas inventivas se describen en la presente.

Breve descripción de las Figuras Las Figuras la-lg muestran los patrones PXRD de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F y G.

Las Figuras 2a-2g muestran los espectros Raman de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F y G.

Descripción Detallada de la Invención El compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) se puede referir de manera sistemática como "1,1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametilene) -6-fluoro-l, 3,4,9-tetrahidropirano [3, 4-b] indol (trans)" o como "(lr,4r)-6'~ fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina", respectivamente .

En la forma sólida de acuerdo a la invención, el compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) está presente en la forma del clorhidrato. La definición del clorhidrato del compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) como se usa en la presente incluye sales, solvatos, co-cristales, formas polimorfas, formas amorfas y formas complejas de múltiples componentes. Para el propósito de la especificación, "clorhidrato" significa de manera preferente que el compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) está presente en la forma de la sal de adición de ácido clorhídrico. El grupo funcional más básico del compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) es su porción N,N-dimetilamina, que de esta manera de acuerdo a la invención está preferentemente protonado. Los métodos para determinar si está presente una sustancia química como una sal, forma co-cristalina , forma cristalina o como la base libre, opcionalmente en cada caso en una forma solvatada de la misma, se conocen por el experto en la técnica tal como RMN de estado sólido de 14N o 15N, difracción de rayos X, IR, DSC, TGA, Raman y XPS . También se puede usar RMN^H registrado en solución para considerar la presencia de la protonación.

A menos que se señale explícitamente de otro modo, todos los valores 2T se refieren a un difractograma de rayos X medido usando radiación de CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á determinado a 23 +/- 3°C.

Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma sólida de clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4- fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4b] indol] -4 -amina .

La forma sólida de acuerdo a la invención puede ser una forma cristalina o una forma amorfa, que puede estar en la forma de un ansolvato o en la forma de un solvato.

Las mezclas de formas cristalinas y/o formas amorfas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

En una modalidad preferida, la forma sólida de acuerdo a la invención es una forma amorfa.

Los métodos adecuados para la preparación de formas amorfas se conocen por la persona experta en la técnica. Por ejemplo, las formas amorfas o las mezclas amorfas se pueden obtener por medio de los siguientes métodos : i) precipitación de solución, ii) liofilización, iü) secado por aspersión iv) extrusión en estado fundido v) evaporación instantánea vi) enfriamiento rápido de la masa fundida vii) molienda a temperaturas ambiente o de nitrógeno líquido, y/o viii) usando tecnología de cristalización capilar. En una modalidad preferida, la forma sólida de acuerdo a la invención es una forma cristalina de clorhidrato de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano- [3, 4b] indol] -4-amina .

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina de acuerdo a la invención tiene un pico de difracción de rayos X a 14.3 ± 0.5 (2T) y/o un pico de difracción de rayos X a 17.1 +0.5 (2T) y/o un pico de difracción de rayos X a 18.9 ±0.5 (2T) y/o un pico de difracción de rayos X a 19.6 ±0.5 (2T) . Todos los valores 2T se refieren a un difractograma de rayos X medido usando radiación de CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

De manera preferente, los picos de difracción de rayos X exhiben una intensidad relativa de al menos 20%, de manera más preferente de al menos 25%, de manera aún más preferente de al menos 30%, de manera aún más preferente de al menos 40%, de manera mucho más preferente de al menos 45% y en particular, de al menos 50%.

De manera preferente, la forma cristalina de acuerdo a la invención tiene al menos dos picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 918±5 cm"1, 1299±5 cm"1, 1569+5 cm"1 y 1583+5 cm"1.

En una modalidad preferida, la forma cristalina de acuerdo a la invención tiene al menos tres picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 918+5 cm"1, 1299+5 cm"1, 156915 cm"1 y a 158315 cm-1. En una modalidad especialmente preferida, la forma cristalina de acuerdo a la invención tiene los cuatro picos.

La forma sólida de acuerdo a la invención puede ser un ansolvato o un solvato. Por lo tanto, la forma cristalina de acuerdo a la invención puede ser un ansolvato o un solvato.

En una modalidad preferida, la forma cristalina es un ansolvato.

En una modalidad preferida, la forma de ansolvato no contiene ningún solvente.

En otra modalidad preferida, la forma de ansolvato puede contener hasta 1.5% en peso de agua.

En otra modalidad preferida, la forma de ansolvato no contiene ninguna impureza.

Las impurezas en el sentido de la presente invención se pueden entender preferentemente como reactivos o productos de descomposición de los mismos, que se han empleado en la síntesis del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y/o la síntesis de la fórmula sólida inventiva del mismo, o como productos de descomposición o de reacción de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' - dihidro-3'?-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4b] indol] -4-amina o ácido clorhídrico o agente empleado para la generación in-situ de ácido clorhídrico.

En otra modalidad preferida, la forma cristalina es un solvato. De manera preferente, el solvato se selecciona de hidratos, solvatos de 1,4-dioxano y solvatos de piridina, o mezclas de los mismos.

En una modalidad preferida, la forma de solvato no contiene ninguna impureza.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma sólida, en particular la forma cristalina de acuerdo a la invención.

En una modalidad preferida, el proceso comprende el paso de (a-1) precipitar la sal de clorhidrato de (lr,4r)- 6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' - dihidro-3'?-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [3, 4b] indol] -4-amina de una solución o suspensión de la base libre.

Para el propósito de la especificación, "base libre" significa preferentemente que el compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) no está presente en la forma de una sal, particularmente no en la forma de una sal de adición de ácido .

Los solventes convencionales conocidos por las personas expertas en la técnica se pueden usar como solventes en una solución o suspensión de este tipo, tal como agua o solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona , pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como ter-butilo-metil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1, 4-dioxano; nitrilos tal como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno; hidrocarburos saturados tal como n-pentano, n-hexano y n-heptano; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimetil-formamida y dimetil-sulfóxido ; y mezclas de los mismos.

El paso (a-1) se puede llevar a cabo por la adición de cloruro de hidrógeno.

En una modalidad preferida, el fluoruro de hidrógeno se adiciona en la forma de gas de cloruro de hidrógeno.

En otra modalidad preferida, en otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno se produce in situ por medio de una reacción, por ejemplo, , por la adición de cloruro de trimetil-sililo a una solución acuosa.

En aún otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno está en la forma de una solución.

En una modalidad preferida, la solución es una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente acuoso, es particularmente preferido el ácido clorhídrico.

En otra modalidad preferida, la solución es una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente orgánico, especialmente preferido son alcoholes, tal como etanol, isopropanol y n-butanol, y éteres tal como dietiléter, di-isopropiléter, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano 1,4-dioxano.

De manera preferente, la solución que contiene cloruro de hidrogeno y la solución de la base libre contienen el mismo solvente.

De manera preferente, la solución contiene cloruro de hidrógeno en una concentración dentro del intervalo de 0.01 mol/L a 15 mol/L, de manera más preferente dentro del intervalo de 0.02 mol/L a 12.5 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.05 mol/L a 10 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.1 mol/L a 7.5 mol/L, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 0.2 mol/L a 10 mol/L, y en particular dentro del intervalo de 0.3 mol/L a 5 mol/L.

De manera preferente, el cloruro de hidrógeno se adiciona a la solución o suspensión de la base libre en exceso molar.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura por abajo o en el punto de ebullición del respectivo solvente, de manera preferente a una temperatura no mayor de 80°C, de manera más preferente no mayor de 60 c' de manera aún más preferente no mayor de 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 minuto, de manera preferente al menos 2 minutos, de manera más preferente al menos 3 minutos, de manera aún más preferente al menos 5 minutos, de manera aún más preferente al menos 10 minutos, de manera mucho más preferente al menos 20 minutos, y en particular al menos 30 minutos.

En una modalidad preferida, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 hora, de manera preferente al menos 4 horas, de manera más preferente al menos 6 horas, de manera aún más preferente al menos 12 horas, de manera aún más preferente al menos 18 horas, de manera mucho más preferente al menos 1 día, y en particular al menos 2 días.

En otra modalidad preferida, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de a lo mucho 1 dia, de manera preferente a lo mucho 12 horas, de manera más preferente a lo mucho 6 horas, de manera aún más preferente a lo mucho 2 horas, de manera aún más preferente a lo mucho 60 minutos, y de manera mucho más preferente a lo mucho 45 minutos, y en particular a lo mucho 30 minutos.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-1) , separar, preferentemente filtrar el sólido obtenido en el (a-1) .

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b-1).

En una modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo aire, flujo de nitrógeno o flujo de argón.

En otra modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo vacio, de manera más preferente a un vacío de 0 a 900 mbar (0 a 0.09 MPas) , de manera aún más preferente a un vacio de 1 a 500 mbar (0.0001 a 0.05 MPas), y en particular a un vacío de 10 a 200 mbar (0.001 a 0.02 MPas).

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (c-1) toma lugar en un intervalo de temperatura de 0 a 60°C, de manera preferente de 10°C a 50°C de manera más preferente de 20 a 40 °C.

En otra modalidad preferida, el proceso comprende el paso de (a-2) disolver clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina en un solvente.

Los solventes convencionales conocidos por las personas expertas en la técnica, se pueden usar como solventes en una suspensión de este tipo, en particular, solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona , hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como ter-butilo-metil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1 , 4-dioxano; nitrilos tal como acetonitrilo ; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimetil-formamida y dimetil-sulfóxido; y mezclas de los mismos. Los hidrocarburos saturados, tal como n-pentano, n-hexano y n-heptano, y agua son menos adecuados, el compuesto clorhidrato de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -díhidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina que es solo pobremente soluble en estas sustancias.

De manera preferente, el solvente se selecciona del grupo que consiste de diclorometano, N-metil-2-pirrolidona, metanol, dimetil-formamida, y mezclas de los mismos .

En una modalidad especialmente preferida, el solvente orgánico es una mezcla de diclorometano y metanol. De manera preferente, la relación entre diclorometano y metanol está dentro del intervalo de 10:1 a 1:10, de manera más preferente dentro del intervalo de 7:1 a 1:5, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 6:1 a 1:3, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 5:1 a 1:1, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 4:1 a 2:1, y en particular dentro del intervalo de 3.5:1 a 2.5:1 (volumen/volumen) .

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-2) se lleva a cabo a una temperatura por abajo o en el punto de ebullición del respectivo solvente o mezcla de solventes, de manera más preferente a una temperatura no mayor de 80 °C, de manera más preferente no mayor de 60 °C, de manera aún más preferente no mayor de 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

En una modalidad preferida, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-2) evaporar el solvente de la solución obtenida en el paso (a-2 ) .

Los métodos adecuados para evaporar el solvente se conocen por la persona experta en la técnica. De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el solvente se evapora en aire, flujo de aire, o flujo de gas inerte, en particular flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, la evaporación del solvente bajo vacio, por ejemplo por medio de un evaporador giratorio, también es posible.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el solvente se evapora a temperatura ambiente.

En otra modalidad preferida, el proceso comprende adicionalmente el paso de (b-2') precipitar clorhidrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclo-hexano-1, 1' -pirano L3, ,bJ indol] -4-amina de la solución obtenida en el paso (a-2).

Los métodos adecuados de precipitación se conocen por la persona experta en la técnica. En el proceso de acuerdo a la invención, el paso (b-21) se puede llevar a cabo al reducir el volumen de la solución obtenida en el paso (a-2) y/o por enfriamiento de la solución, de manera preferente a una temperatura de a lo mucho 15°C, de manera más preferente a lo mucho 10 °C, de manera aún más preferente a lo mucho 4-8 °C y/o por enfriamiento de la solución, de manera preferente a una temperatura de al menos 10 °C, de manera más preferente al menos 30 °C, de manera aún más preferente al menos 60°C por abajo de la temperatura de acuerdo al paso (a- 2).

En una modalidad preferida, el paso (b-2') se lleva a cabo por la adición de un medio en el cual solo es pobremente soluble ("anti-solvente" ) el clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , ' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano- [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina a la solución obtenida en el paso (a-2) . Este medio se selecciona preferentemente el grupo que consiste de ásteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; éteres tal como ter-butilo metil-éter, dietil-éter y diisopropil-éter; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; nitrilos tal como acetonitrilo; piridina, ácido acético y agua.

La cantidad del medio en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N- dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4 -amina, el precipitante o antisolvente, se selecciona preferentemente de una manera tal que en su adición empieza la precipitación del componente disuelto.

La cantidad total del medio en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina también se puede dividir en varias porciones, preferentemente dos o tres porciones. En esta modalidad, la precipitación del componente disuelto empieza preferentemente después de la adición de la última porción .

La precipitación del componente disuelto empieza preferentemente ya sea inmediatamente después de que se ha adicionado el precipitante, preferentemente la cantidad total de precipitante, o de manera alternativa con un retraso de 2 segundos a 120 minutos. De manera preferente, la precipitación del componente disuelto empieza dentro de un periodo de tiempo de a lo mucho 90 minutos, de manera más preferente a lo mucho 60 minutos, de manera aún más preferente a lo mucho 30 minutos, de manera aún más preferente a lo mucho 5 minutos, de manera mucho más preferente a lo mucho 60 segundos y en particular a lo mucho 10 segundos.

Adicionalmente, la cantidad del medio en el cual solamente es pobremente soluble el clorhidrato de (lr,4r)-6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [ 3, 4 , b] indol] - -amina, el precipitante anti-solvente, se selecciona preferentemente de una manera tal que el componente disuelto se precipita completamente o al menos hasta 90% de la cantidad inicial se precipita dentro de un periodo de tiempo de a lo mucho 90 minutos, de manera más preferente a lo mucho 80 minutos, de manera aún más preferente a lo mucho 70 minutos, y de manera mucho más preferente a lo mucho 60 minutos después de que se ha adicionado completamente el anti-solvente.

El paso (b-2') también se puede llevar a cabo al exponer la solución obtenida en el paso (a-2) a una atmósfera que contiene un solvente, en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' - dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina, es decir, por una técnica de cristalización de difusión de vapor.

En esta modalidad, el diclorometano se selecciona preferentemente como solvente en el paso (a-2) y la solución obtenida en el paso (a-2) se expone preferentemente a una atmósfera que contiene hexano.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, después del paso (b-2) o respectivamente (b- 2 ' ) , se llevan a cabo todos los otros pasos a una temperatura entre 40 y 0°C, de manera preferente entre 35 y 5°C, de manera más preferente entre 25 y 15°C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (b-2 ' ) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 minuto, de manera preferente al menos 2 minutos, de manera más preferente al menos 3 minutos, y de manera mucho más preferente al menos 5 minutos.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-2') separar, de manera preferente filtrar el precipitado obtenido en el paso (b-21) .

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (d-2') secar el sólido obtenido en el paso (c-21) . De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (d-21) toma lugar bajo aire o flujo de gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, dependiendo de la forma cristalina que se va obtener también es posible la evaporación del solvente a una temperatura elevada, por ejemplo, dentro del intervalo de 20°C a 60°C.

En aún otra modalidad preferida, el proceso comprende el paso de (a-3) suspender clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclo-hexano-1 , 1 ' -pirano [3 , 4 , b] indol ] -4-amina en un solvente.

Los solventes convencionales conocidos por la persona experta en la técnica se pueden usar como solventes en una suspensión de este tipo, en particular agua y solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como ter-butilo-metil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1 , 4-dioxano; nitrilos tal como acetonitrilo ; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno; hidrocarburos saturados tal como n-pentano, n-hexano y n-heptano; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimetilformamida y dimetil-sulfóxido; y mezclas de los mismos.

En una modalidad preferida, el paso (a-3) se lleva a cabo en una temperatura por abajo o en el punto de ebullición del solvente respectivo, de manera preferente a una temperatura no mayor de 100°C, de manera más preferente no mayor de 90°C, de manera aún más preferente no mayor de 80°C, de manera aún más preferente no mayor de 60°C, de manera mucho más preferente no mayor de 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 15-35°C.

En otra modalidad preferida, el paso (a-3) se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 100-40°C, de manera más preferente 90-50 °C, y de manera mucho más preferente 85-60°C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (a-3) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 2 h, de manera preferente al menos 4 h, de manera más preferente al menos 8 h, de manera aún más preferente al menos 12 h, de manera aún más preferente al menos 16 h, de manera mucho más preferente al menos 24 h, y en particular al menos 2 días.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-3) separar, de manera preferente filtrar el sólido obtenido en el paso (a-3).

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-3) secar el sólido obtenido en el paso (b-3) . En el proceso de acuerdo a la invención, el paso (c-3) puede tomar lugar bajo aire o flujo de gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, se prefiere el secado bajo vacío, más preferentemente a un vacío de 0 a 900 mbar (O a 0.09 MPas) , de manera aún más preferente a un vacio de 1 a 500 mbar (0.0001 a 0.05 MPas), y en particular a un vacio de 10 a 200 mbar (0.001 a 0.02 MPas).

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (c-3) toma lugar en un intervalo de temperatura de 0 a 60 °C, de manera preferente de 10°C a 50°C de manera más preferente de 20 a 40 °C.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una forma sólida, preferentemente una forma cristalina de clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ', 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano- [3, 4, b] indol] -4-amina que se puede obtener por el proceso como se describe anteriormente .

En lo siguiente, cualquier referencia una "forma cristalina" se refiere a una forma cristalina de clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil -4 -fenil- ' , 9' -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [ 3, 4 , b] indol] - -amina .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma A cristalina.

De manera preferente, la forma A cristalina de acuerdo a la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 10.8 ±0.2 (2T), 17.0 ±0.2 (2T), 17.5 ±0.2 (2T) , 18.9 ±0.2 (2T) y 25.5 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende Los picos de difracción de rayos X a 17.0 ±0.2 (2T), 18.9 ±0.2 (2T) y 25.5 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a 25.5 ±0.2 (2T) .

En algunas modalidades preferidas, la forma A cristalina comprende picos de difracción de rayos X a 10.8 ±0.2 (2T), 17.0 ±0.2 (2T) , 18.9 ±0.2 (2T) , 25.5 ±0.2 (2T) y opcionalmente 17.5 ±0.2 (2T) .

La forma A cristalina de acuerdo a la invención puede tener adicionalmente al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 8.4 ±0.2 (2T), 20.0 ±0.2 (2T), 20.7 ±0.2 (2T) , 24.1 ±0.2 (20), 27.9 ±0.2 (2T), 30.2 ±0.2 (2T) , 30.8 ±0.2 (2T) y 34.3 ±0.2 (2T) .

Adicionalmente, la forma A cristalina de acuerdo a la invención se puede caracterizar en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 10.8 ±0.2 (2T), 17.0 +0.2 (20), 17.5 ±0.2 (20T), 18.9 ±0.2 (200) y 25.5 ±0.2 (200), y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 8.4 ±0.2 (20), 20.0 ±0.2 (20), 20.7 ±0.2 (20), 24.1 ±0.2 (20), 27.9 ±0.2 (20), 30.2 ±0.2 (20), 30.8 ±0.2 (20) y 34.3 ±0.2 (20), adicionalmente, tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 21.6 ±0.2 (20), 22.3 ±0.2 (20), 23.6 ±0.2 (20), 26.3 ±0.2 (20), 28.4 ±0.2 (20), 33.7 ±0.2 (20), y 34.6 ±0.2 (20) .

La forma A cristalina de acuerdo a la invención se puede caracterizar adicionalmente en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 10.8 ±0.2 (2T) , 17.0 ±0.2 (2T) , 17.5 ±0.2 (2T) , 18.9 ±0.2 (2T) y 25.5 ±0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 8.4 ±0.2 (2T) , 20.0 ±0.2 (2T) , 20.7 ±0.2 (2T) , 24.1 ±0.2 (2T), 27.9 ±0.2 (2T) , 30.2 ±0.2 (2T) , 30.8 ±0.2 (2T) y 34.3 ±0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 21.6 ±0.2 (2T) , 22.3 ±0.2 (2T) , 23.6 ±0.2 (2T) , 26.3 ±0.2 (2T), 28.4 ±0.2 (2T) , 33.7 ±0.2 (2T) , y 34.6 ±0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 12.3 ±0.2 (2T), 13.1 ±0.2 (2T) , 22.6 ±0.2 (2T) , 23.3 ±0.2 (2T) , 26.8 ±0.2 (2T), 29.2 ±0.2 (2T) , 31.5 ±0.2 (2T) y 32.4 ±0.2 (2T) .

Todos los valores 2T se refieren a un difratograma de rayos X medido usando radiación de CuKa gue tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

En los análisis de DSC, la forma cristalina A de acuerdo a la presente invención exhibe preferentemente un evento endotérmico con una temperatura pico a 258-268 °C, de manera más preferente a 259-267 °C, de manera aún más preferente a 260-266 °C, de manera aún más preferente a 261-265°C y en particular a 262-265°C.

De manera preferente, la forma A cristalina de acuerdo a la presente invención exhibe adicionalmente un evento endotérmico adicional, preferentemente dentro de un intervalo de temperatura de 210-275°C.

La forma A cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 1003 ±2 era"1, 1554 ±2 cm"1, 2958 ±2 cm"1 y 3071 ±2 errf1.

La forma A cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 1003 ±2 cm"1, 1554 ±2 cm"1, 2958 ±2 cm"1 y 3071 ±2 cm"1; y/o una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 691 ±2 cm"1, 914 ±2 cm"1, 926 ±2 cm"1, 1034 ±2 cm'1, 1156 ±2 cm"1, 1295 ±2 cm"1, 1316 +2 errf1, 1372 ±2 cm"1, 1441 ±2 cm"1, 1470 ±2 cm"1, 1582 ±2 cm"1, 2882 ±2 cm"1, 2907 ±2 cm"1, 2935 ±2 cm"1, 2986 ±2 cm"1, 3020 ±2 cm"1 y 3041 ±2 cm"1.

La forma A cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 408 ±2 cm"1, 451 +2 cm"1, 483 ± 2 cm"1, 512 + 2 cm"1, 524± 2 cm"1, 536± 2 cm"1, 554 ± 2 cm"1, 597± 2 cm"1, 621± 2 cm"1, 642+ 2 cm"1, 660± 2 cm"1, 712± 2 cm"1, 789± 2 cm"1, 824± 2 cm_1, 824± 2 cm"1, 869+ 2 cm"1, 885± 2 cm"1, 965± 2 cm"1, 10491 2 cm"1, 1061+ 2 cm"1, 1095+ 2 cm"1, 11121 2 cm"1, 11281 2 cm"1, 11751 2 cnf1, 1201± 2 cm-1, 1208+ 2 crrf1, 1234+ 2 cirf1, 1268+ 2 cnf1, 13531 2 cm~\ 16001 2 cm"1, 16251 2 crrf1, 2542+ 2 cm"1, 28111 2 cm"1, 2847+ 2 cm"1, 2858+ 2 cm"1, y 3201+ 2 cm"1.

Otro aspecto de la presente invenci.ón se refiere a un proceso para la producción de la forma A cristalina descrita anteriormente.

En una modalidad preferida, el proceso comprende el paso de (a-1) precipitar la sal de clorhidrato de (lr,4r)-6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina de una solución o suspensión de la base libre.

Los solventes convencionales conocidos por la persona experta en la técnica se pueden usar como solventes en una solución o suspensión de este tipo, en particular agua y solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como ter-butil-metil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1,4-dioxano; nitrilos tal como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno; hidrocarburos saturados tal como n-pentano, n- hexano y n-heptano; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimetil-formamida y dimetil-sulfóxido ; y mezclas de los mismos .

De manera preferente, el solvente se selecciona del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como ter-butil-metil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1,4-dioxano; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y mezclas de los mismos.

Especialmente preferidos son solventes seleccionados del grupo que consiste de tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, acetona, diclorometano, metanol, etanol, isopropanol, agua, y mezclas de los mismos, en particular mezclas de THF / agua y acetona / agua.

El paso (a-1) se puede llevar a cabo por la adición de cloruro de hidrógeno.

En una modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno se selecciona en la forma de de gas de cloruro de hidrógeno .

En otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno se produce in situ por medio de una reacción, por ejemplo, por la adición de cloruro de trimetilsililo a una solución acuosa.

En aún otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno está en la forma de una solución.

En una modalidad preferida, la solución es una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente acuoso, se prefiere particularmente ácido clorhídrico.

En otra modalidad preferida, la solución es una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente orgánico, especialmente preferido son alcoholes tal como etanol, isopropanol y n-butanol, y éteres tal como dietiléter, di-isopropiléte , tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano 1,4-dioxano .

De manera preferente, la solución que contiene cloruro de hidrógeno y la solución de la base libre contienen el mismo solvente.

De manera preferente, la solución contiene cloruro de hidrógeno en una concentración dentro del intervalo de 0.01 mol/L a 15 mol/L, de manera más preferente dentro del intervalo de 0.02 mol/L a 12.5 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.05 mol/L a 10 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.1 mol/L a 7.5 mol/L, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 0.2 mol/L a 10 mol/L, y en particular dentro del intervalo de 0.3 mol/L a 5 mol/L.

De manera preferente, el cloruro de hidrógeno se adiciona a la solución o suspensión de la base libre en exceso molar.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura por abajo o en el punto de ebullición del solvente respectivo, de manera preferente a una temperatura no mayor de 80 °C, de manera más preferente no mayor de 60 °C, de manera aún más preferente no mayor de 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40 °C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 minuto, de manera preferente al menos 2 minutos, de manera más preferente al menos 3 minutos, de manera aún más preferente al menos 5 minutos, de manera aún más preferente al menos 10 minutos, de manera mucho más preferente al menos 20 minutos, y en particular al menos 30 minutos.

En una modalidad preferida, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 hora, de manera preferente al menos 4 horas, de manera más preferente al menos 6 horas, de manera aún más preferente al menos 12 horas, de manera aún más preferente al menos 18 horas, de manera mucho más preferente al menos 1 día, y en particular al menos 2 días.

En otra modalidad preferida, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de a lo mucho 1 dia, de manera preferente a lo mucho 12 horas, de manera más preferente a lo mucho 6 horas, de manera aún más preferente a lo mucho 2 horas, de manera aún más preferente a lo mucho 60 minutos, y de manera mucho más preferente a lo mucho 45 minutos, y en particular a lo mucho 30 minutos.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-1) separar, de manera preferente filtrar el sólido obtenido en el paso (a-1) .

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-1) secar sólido obtenido en el paso (b-1) .

En otra modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo aire o flujo de gas inerte tal como flujo de argón o nitrógeno.

En otra modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo vacio, de manera más preferente a un vacio de 0 a 900 mbar (0 a 0.09 MPas) , de manera aún más preferente a un vacio de 1 a 500 mbar (0.0001 a 0.05 MPas), y en particular' a un vacio de 10 a 200 mbar (0.001 a 0.02 MPas) .

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (c-1) toma lugar en un intervalo de temperatura de 0 a 60 °C, de manera preferente de 10°C a 50°C de manera más preferente de 20 a 40 °C.

En otra modalidad preferida, el proceso comprende el paso de (a-2) disolver clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenul-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina en un solvente.

Los solventes convencionales conocidos por la persona experta en la técnica se pueden usar como solventes en una suspensión de este tipo, en particular solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; esteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como ter-butilo-etil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1, 4-dioxano; nitrilos tal como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimeti-formamida y dimetil-sulfóxido; y mezclas de los mismos. Los hidrocarburos saturados, tal como n-pentano, n-hexano y n-heptano, y agua son menos adecuados, el compuesto clorhidrato de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ ciclohexano-1 , 1 ' -pirano [ 3, 4 , b] indol ] -4- amina que es solo pobremente soluble en estas sustancias.

De manera preferente, el solvente se selecciona del grupo que consiste de diclorometano, N-metil-2-pirrolidona, metanol, dimeti-formamida, y mezclas de los mismos.

En una modalidad especialmente preferida, el solvente orgánico es una mezcla de diclorometano y metanol. De manera preferente, la relación entre diclorometano y metanol está dentro del intervalo de 10:1 a 1:10, de manera más preferente dentro del intervalo de 7:1 a 1:5, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 6:1 a 1:3, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 5:1 a 1:1, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 4:1 a 2:1, y en particular dentro del intervalo de 3.5:1 a 2.5:1 (volumen/volumen) .

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-2) se lleva a cabo a una temperatura por abajo de o en el punto de ebullición del solvente respectivo, de manera preferente a una temperatura no mayor de 80°C, de manera más preferente no mayor de 60 c' de manera aún más preferente no mayor de 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

En una modalidad preferida, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-2) evaporar el solvente de la solución obtenida en el paso (a-2 ) .

Los métodos adecuados para evaporar el solvente se conocen por una persona experta en la técnica. De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el solvente se evapora en aire, flujo de aire, o flujo de gas inerte, en particular flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, la evaporación del solvente bajo vacio, por ejemplo por medio de un evaporador giratorio, también es posible.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención, el solvente se evapora a temperatura ambiente.

En otra modalidad preferida, el proceso comprende adicionalmente el paso de (b-21) precipitar clorhidrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1 , 1 ' -pirano [ 3, 4 , b] indol ] -4-amina de la solución obtenida en el paso (a-2) .

Los métodos adecuados de precipitación se conocen por una persona experta en la técnica. En el proceso de acuerdo a la invención, el paso (b-2') se puede llevar a cabo al reducir el volumen de la solución obtenida en el paso (a-2) y/o al enfriar la solución, preferentemente a una temperatura de a lo mucho 15°C, de manera más preferente a lo mucho 10°C, de manera aún más preferente a lo mucho 4-8°C y/o por enfriamiento a la solución, preferentemente a una temperatura de al menos 10°C, de manera más preferente al menos 30°C, de manera aún más preferente al menos 60°C por abajo de la temperatura de acuerdo al paso (a-2) .

En una modalidad preferida, el paso (b-2') se lleva a cabo por la adición de un medio del cual el clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3?-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano- [3, 4 , ] indol] -4-amina es solo pobremente soluble ("anti-solvente") a la solución obtenida en el paso (a-2). Este medio se selecciona preferentemente el grupo que consiste de ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; éteres tal como ter-butilo metil-éter, dietil-éter y diisopropil-éter; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-one, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; nitrilos tal como acetonitrilo; piridina, ácido acético y agua. Especialmente preferidos son acetato de etilo, acetonitrilo, acetona y dietil-éter .

La cantidad del medio en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de (Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina, el precipitante o antisolvente, se selecciona de manera preferente de una manera tal que en su adición empieza la precipitación del componente disuelto.

La cantidad total del medio en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro- 3 ?-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [ 3 , 4 , b] indol] -4-amina también se puede dividir en varias porciones, preferentemente dos o tres porciones. En esta modalidad, la precipitación del componente disuelto empieza preferentemente después de la adición de la última porción.

La precipitación del componente disuelto empieza preferentemente ya sea inmediatamente después de que se ha adicionado el precipitante, de manera preferente la cantidad total del precipitante, o de manera alternativa con un retraso de 2 segundos a 120 minutos.

El paso (b-2 ' ) también se puede llevar a cabo al disponer la solución obtenida en el paso (a-2) a una atmósfera que contiene un solvente, en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' - dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano[3,4,b] indol] -4-amina.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, después del paso (b-2) o respectivamente (b-2 ' ) , todos los otros pasos se llevan a cabo en una temperatura entre 40 y 0°C, de manera preferente entre 35 y 5°C, de manera más preferente entre 25 y 15°C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (b-2') se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 minuto, de manera preferente al menos 2 minutos, de manera más preferente al menos 3 minutos, y de manera mucho más preferente al menos 5 minutos.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-2') separar, preferentemente filtrar el precipitado obtenido en el paso (b-2 ' ) .

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso de (d-2') secar el sólido obtenido del paso (c-2'). De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (d-2') toma lugar bajo flujo de aire o gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno.

En aún otra modalidad preferida, el proceso comprende el paso de (a-3) suspender clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclo-hexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina en un solvente.

Los solventes convencionales conocidos por las personas expertas en la técnica se pueden usar como solventes en una suspensión de este tipo, en particular agua y solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como ter-butil-metil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1,4-dioxano; nitrilos tal como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno; hidrocarburos saturados tal como n-pentano, n-hexano y n-heptano; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimetil-formamida y dimetil-sulfóxido; y mezclas de los mismos .

De manera preferente, el solvente es agua.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-3) se lleva a cabo a una temperatura por abajo o en el punto de ebullición del solvente respectivo, de manera preferente a una temperatura no mayor de 80°C, de manera más preferente no mayor de 60°C de manera aún más preferente no mayor de 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 15-35°C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (a-3) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 2 h, de manera preferente al menos 4 h, de manera más preferente al menos 8 h, de manera aún más preferente al menos 12 h, de manera aún más preferente al menos 16 h, de manera mucho más preferente al menos 24 h, y en particular al menos 2 días.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-3) separar, preferentemente filtrar el sólido obtenido en el paso (a-3) .

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-3) secar el sólido obtenido en el paso (b-3).

En el proceso de acuerdo a la invención, el paso (c-3) puede tomar lugar bajo flujo de aire o gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, se prefiere el secado bajo vacio, de manera más preferente a un vacio de 0 a 900 mbar (0 a 0.09 MPas), de manera aún más preferente a un vacio de 1 a 500 mbar (0.0001 a 0.05 MPas), y en particular un vacio de 10 a 200 mbar (0.001 a 0.02 MPas) .

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (c-3) toma lugar en un intervalo de temperatura de 0 a 60°C, de manera preferente de 10°C a 50°C de manera más preferente de 20 a 40 °C.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a la forma A cristalina que se puede obtener por el proceso como se describe anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma B cristalina.

De manera preferente, la forma B cristalina de acuerdo a la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 10.6 ±0.2 (2T), 17.2 ±0.2 (2T), 18.6 ±0.2 (2T) , 19.3 ±0.2 (2T) , 22.2 ±0.2 (2T), 26.7 ±0.2 (2T) y 29.3 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades, la forma cristalina comprende picos de difracción de rayos X a 18.6 ±0.2 (2T) y 19.3 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a 18.6 ±0.2 (2T) .

En algunas modalidades, la forma B cristalina comprende picos de difracción de rayos X a 10.6 ±0.2 (2T) , 17.2 ±0.2 (2T), 18.6 ±0.2 (2T) , 19.3 ±0.2 (2T) , 26.7 ±0.2 (2T), 29.3 ±0.2 (2T) y opcionalmente a 22.2 ±0.2 (2T).

La forma B cristalina de acuerdo a la invención puede tener adicionalmente al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 16.9 +0.2 (2T), 21.2 ±0.2 (2T), 24.4 ±0.2 (2T) , 28.6 ±0.2 (2T) , 28.8 ±0.2 (2T), 30.0 ±0.2 (2T) , 31.2 ±0.2 (2T) y 31.7 ±0.2 (2T) .

Adicionalmente, la forma B cristalina de acuerdo a la invención se puede caracterizar en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 10.6 ±0.2 (2T) , 17.2 ±0.2 (2T) , 18.6 ±0.2 (2T) , 19.3 ±0.2 (2T), 22.2 ±0.2 (2T) , 26.7 ±0.2 (2T) y 29.3 ±0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 16.9 ±0.2 (2T) , 21.2 ±0.2 (2T), 24.4 ±0.2 (2T) , 28.6 ±0.2 (2T) , 28.8 ±0.2 (2T), 30.0 ±0.2 (2T), 31.2 ±0.2 (2T) y 31.7 ±0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 8.4 ±0.2 (2T) , 11.4 ±0.2 (2T), 12.5 ±0.2 (2T) , 15.5 ±0.2 (2T) , 20.7 ±0.2 (2T) , 21.4 ±0.2 (2T), 25.4 ±0.2 (2T) , 27.9 ±0.2 (2T) 30.7 ±0.2 (2T) .

La forma B cristalina de acuerdo a la invención se puede caracterizar adicionalmente en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 10.6 ±0.2 (2T) , 17.2 ±0.2 (20), 18.6 ±0.2 (20), 19.3 ±0.2 (20), 22.2 ±0.2 (2T) , 26.7 ±0.2 (20) y 29.3 ±0.2 (20) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 16.9 ±0.2 (20), 21.2 ±0.2 (20), 24.4 ±0.2 (20), 28.6 ±0.2 (20), 28.8 ±0.2 (20), 30.0 ±0.2 (20), 31.2 ±0.2 (2T) y 31.7 ±0.2 (20), y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 8.4 ±0.2 (20), 11.4 ±0.2 (20), 12.5 ±0.2 (20), 15.5 ±0.2 (20), 20.7 ±0.2 (20), 21.4 ±0.2 (20), 25.4 ±0.2 (20), 27.9 ±0.2 (20) y 30.7 ±0.2 (20) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 14.2 ±0.2 (20), 27.1 +0.2 (20), 28.3 ±0.2 (20), 32.9 ±0.2 (20), 33.4 ±0.2 (20), 33.8 ±0.2 (20) y 34.7 ±0.2 (20).

Todos los valores 20 se refieren a un difractograma de rayos X medido usando radiación de CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

En los análisis de DSC, la forma B cristalina de acuerdo a la presente invención exhibe preferentemente un evento endotérmico con una temperatura pico a 261-271°C, de manera más preferente a 262-270°C, de manera aún más preferente a 263-269 °C, de manera aún más preferente a 264- 268°C y en particular a 265-268°C.

De manera preferente, la forma B cristalina de acuerdo a la presente invención exhibe además un evento exotérmico, de preferente dentro de un intervalo de temperatura de 210-265C.

La forma B cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 1300 ±2 cm"1, 1569 ±2 cm"1, 1583 ±2 cm"1 y/o 2992 ±2 cm"1.

La forma B cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 1300 ±2 cm"1, 1569 ±2 cm"1, 1583 ±2 cirf1 y 2992 ±2 cm'1; y/o una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 183 ±2 cm"1, 919 ±2 cm-1, 1001 ±2 cm"1, 3054 ±2 cirf1 y 3069 ±2 cm"1; y/o una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 160 ±2 cm"1, 208 ±2 cm"1, 491 +2 cm-1, 683 ±2 cm"1, 1120 ±2 cm"1, 1374 ±2 cm"1, 1436 +2 cm"1, 1463 +2 cm"1, 1481 ±2 cm"1, 2870 ±2 cm"1, 2906 ±2 crrf1, 2922 ±2 cm"1, 2931 ±2 cm"1, 2958 ±2 crrf1 y 3034 ±2 cirf1.

La forma B cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 255 ±2 cm"1, 279 ±2 cm"1, 371 ±2 cm"1, 397 ±2 cm"1, 430 ±2 cm"1, 450 +2 cm"1, 466 ±2 cm"1, 518 ±2 cm"1, 540 ±2 cm"1, 557 +2 cm"1, 568 +2 cm"1, 598 +2 cm"1, 606 +2 cm"1, 620 +2 cm"1, 628 ±2 cm"1, 710 ±2 cm"1, 768 ±2 cm"1, 786 +2 cm"1, 808 ±2 cm" x, 820 ±2 cm"1, 828 ±2 cm"1, 856 ±2 cm"1, 873 ±2 cm"1, 888 ±2 cm"1, 928 ±2 cm"1, 957 ±2 cm"1, 984 ±2 cm"1, 1028 ±2 cm"1, 1035 ±2 cm"1, 1047 ±2 cm"1, 1073 ±2 cm"1, 1136 ±2 cm"1, 1174 ±2 cm" x, 1199 +2 cm"1, 1216 ±2 cm"1 1222 ±2 cm"1 1265 +2 cm"1 1352 +2 cm"1 1628 +2 cm"1 y 2845 +2 cm"1.

Otros aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma B cristalina descrita anteriormente que comprende el paso (a-1) precipitar la sal de clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina de una solución o suspensión de la base libre.

Los solventes convencionales conocidos por las personas expertas en la técnica se pueden usar como solventes en una solución o suspensión de este tipo, en particular agua y solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como ter-butil-metil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1, -dioxano; nitrilos tal como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno; hidrocarburos saturados tal como n-pentano, n-hexano y n-heptano; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimetil-formamida y dimetil-sulfóxido; y mezclas de los mismos .

En una modalidad especialmente preferida, el solvente orgánico . es una mezcla de acetona y tetrahidrofurano . De manera preferente, la relación entre acetona y tetrahidrofurano está dentro del intervalo de 100:1 a 1:1, de manera más preferente dentro del intervalo de 75:1 a 2:1, de manera más preferente dentro del intervalo de 50:1 a 5:1, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 40:1 a 10:1, de manera más preferente dentro del intervalo de 35:1 a 15:1, y en particular dentro del intervalo de 30:1 a 15:1 (volumen/volumen).

El paso (a-1) se puede llevar a cabo por la adición del cloruro de hidrógeno.

En una modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno se adiciona en forma de gas de cloruro de hidrógeno .

En otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno se produce in sí tu por medio de una reacción, por ejemplo, por la adición de cloruro de trimetilsililo a una solución acuosa.

En aún otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno está en la forma de una solución.

En una modalidad preferida, la solución es una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente orgánico, especialmente preferidos son alcoholes tal como etanol, isopropanol y n-butanol, y éteres tal como dietiléter, di-isopropiléter , tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, 1,4-dioxano.

En una modalidad especialmente preferida, la solución es una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente acuoso, se prefiere de manera particular ácido clorhídrico .

De manera preferente, la solución que contiene cloruro de hidrógeno y la solución de la base libre contienen el mismo solvente.

De manera preferente, la solución contiene el cloruro de hidrógeno en una concentración dentro del intervalo de 0.01 mol/L 15 mol/L, de manera más preferente dentro del intervalo de 0.02 mol/L a 12.5 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.05 mol/L a 10 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.1 mol/L a 7.5 mol/L, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 0.2 mol/L a 10 mol/L, y en particular dentro del intervalo de 0.3 mol/L a 5 mol/L.

De manera preferente, el cloruro de hidrógeno se adiciona a la solución o suspensión de la base libre en exceso molar.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-1) se lleva a cabo en una temperatura por abajo en el punto de ebullición del solvente respectivo, de manera preferente a una temperatura no mayor de 80 °C, de manera más preferente no mayor a 60 °C, de manera aún más preferente no mayor de 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 hora, de manera preferente al menos 4 horas, de manera más preferente al menos 6 horas, de manera aún más preferente al menos 12 horas, de manera aún más preferente al menos 18 horas, de manera mucho más preferente al menos 1 día, y en particular al menos 2 días.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-1) separar, preferentemente filtrar el sólido obtenido del paso (a-1).

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b-1). En una modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo flujo de aire o gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno.

En otra modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo vacio, de manera más preferente a un vacio de 0 a 900 mbar (0 a 0.09 MPas) , de manera aún más preferente a un vacio de 1 a 500 mbar (0.0001 a 0.05 MPas), y en particular a un vacio de 10 a 200 mbar (0.001 a 0.02 MPas).

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (c-1) toma lugar en un intervalo de temperatura de 0 a 60°C, de manera preferente de 10°C a 50°C de manera más preferente de 20 a 40°C.

En otra modalidad preferida, el proceso comprende el paso de (a-2) disolver clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina en un solvente.

Los solventes convencionales conocidos por las personas expertas en la técnica se pueden usar como solventes en una suspensión de este tipo, en particular solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como ter-butil-metil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1, 4-dioxano; nitrilos tal como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimetil-formamida y dimetil-sulfóxido; y mezclas de los mismos. Son menos adecuados los hidrocarburos saturados, tal como n-pentano, n-hexano y n-heptano, el compuesto clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [ 3, 4 , b] indol] -4-amina que solo es pobremente soluble en estas sustancias.

De manera preferente, el solvente se selecciona de diclorometano y mezclas de diclorometano y metanol.

En una modalidad preferida, el solvente orgánico es una mezcla de diclorometano y metanol. De manera preferente, la relación entre diclorometano y metanol está dentro del intervalo de 10:1 a 1:10, de manera más preferente dentro del intervalo de 7:1 a 1:5, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 6:1 a 1:3, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 5:1 a 1:1, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 4:1 a 2:1, y en particular dentro del intervalo de 3.5:1 a 2.5:1 (volumen/volumen) .

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-2) se lleva a cabo a una temperatura por abajo de o en el punto de ebullición del solvente respectivo, de manera preferente a una temperatura no mayor de 80°C, de manera más preferente no mayor de 60°C, de manera aún más preferente no mayor de 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

En una modalidad especialmente preferida, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-2) evaporar el solvente de la solución obtenida en el paso (a-2) .

Los métodos adecuados para evaporar el solvente se conocen por una persona experta en la técnica. De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el solvente se evapora completamente en aire, flujo de aire, o flujo de gas inerte, en particular flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, también es posible la evaporación del solvente bajo vacio, por ejemplo por medio de un evaporador giratorio.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el solvente se evapora completamente a temperatura ambiente.

En otra modalidad preferida, el proceso comprende adicionalmente el paso de (b-2') precipitar clorhidrato de (lr,4r)-6'~ fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' -pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina de la solución obtenida en el paso (a-2) .

Los métodos adecuados de precipitación se conocen por una persona experta en la técnica. En el proceso de acuerdo a la invención, el paso (b-2') se puede llevar a cabo al reducir el volumen de la solución obtenida del paso (a-2) y/o por enfriamiento de la solución, de manera preferente a una temperatura de a lo mucho 15°C, de manera más preferente a lo mucho 10°C, de manera aún más preferente a lo mucho 4-8 °C y/o por enfriamiento de la solución, de manera preferente a una temperatura de al menos 10 °C, de manera más preferente al menos 30 °C, de manera aún más preferente al menos 60°C por abajo de la temperatura de acuerdo al paso (a-2) .

En una modalidad preferida, el paso (b-21) se lleva a cabo por la adición de un medio en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de ( Ir , 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano- [ 3 , , b] indol ] -4-amina ( "anti-solvente" ) a la solución obtenida en el paso (a-2) . El medio se selecciona preferentemente del grupo que consiste de ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; éteres tal como ter-butil-metil-éter, dietil-éter y diisopropil-éter; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; nitrilos tal como acetonitrilo; piridina, ácido acético y agua. Los medios especialmente preferidos son acetato de etilo y acetonitrilo.

La cantidad del medio en el cual solamente es pobremente soluble el clorhidrato de, (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina, el precipitante o anti-solvente, se selecciona preferentemente de una manera tal que en su adición empieza la precipitación del componente disuelto .

La cantidad total del medio en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , blindoll-4-amina también se puede dividir en varias porciones, de manera preferente dos o tres porciones. En esta modalidad, la precipitación del componente disuelto empieza preferentemente después de la adición de la última porción.

La precipitación del componente disuelto empieza preferentemente y hace inmediatamente después de que se ha adicionado el precipitante, de manera preferente la cantidad total del precipitante o de manera alternativa con un retraso de 2 segundos a 120 minutos. De manera preferente, la precipitación del componente disuelto empieza dentro de un periodo de tiempo de a lo mucho 90 minutos, de manera más preferente a lo mucho 60 minutos, de manera aún más preferente a lo mucho 30 minutos, de manera aún más preferente a lo mucho 5 minutos, de manera mucho más preferente a lo mucho 60 segundos y en particular a lo mucho 10 segundos.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, después del paso (b-2) o respectivamente (b-2'), se llevan a cabo todos los otros pasos a una temperatura entre 40 y 0°C, de manera preferente entre 35 y 5°C, de manera más preferente entre 25 y 15°C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (b-2 ' ) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 minuto, de manera preferente al menos 2 minutos, de manera más preferente al menos 3 minutos, y de manera mucho más preferente al menos 5 minutos.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-2') separar, preferentemente filtrar el precipitado obtenido en el paso (b-2')- De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (d-21) secar el sólido obtenido en el paso (c-21).

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (d-21) toma lugar bajo flujo de aire o gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno.

En aún otra modalidad preferida, el proceso comprende el paso de (a-3) suspender clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclo-hexano-1 , 1 ' -pirano [3 , 4 , b] indol ] -4-amina en un solvente.

Los solventes convencionales conocidos por las personas expertas en la técnica se pueden usar como solventes en una suspensión de este tipo, en particular agua y solventes orgánicos seleccionado del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como ter-butil-metil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1 , 4-dioxano; nitrilos tal como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno; hidrocarburos saturados tal como n-pentano, n-hexano y n-heptano; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimetil-formamida y dimetil-sulfóxido; y mezclas de los mismos .

En una modalidad preferida, el paso (a-3) se lleva a cabo a una temperatura no mayor de 100 °C, de manera más preferente no mayor de 90 °C, de manera aún más preferente no mayor de 80 °C, de manera aún más preferente no mayor de 60°C, de manera mucho más preferente no mayor de 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 15-35°C.

En otra modalidad preferida, el paso (a-3) se lleva a cabo en un intervalo de temperatura de 100-40 °C, de manera más preferente 90-50 °C, y de manera mucho más preferente 85-60°C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso de (a-3) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 2 h, de manera preferente al menos 4 h, de manera más preferente al menos 8 h, de manera aún más preferente al menos 12 h, de manera aún más preferente al menos 16 h, de manera mucho más preferente al menos 24 h, y en particular al menos 2 días.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-3) separar, de manera preferente filtrar el sólido obtenido del paso (a-3) .

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-3) secar el sólido obtenido en el paso (b-3).

En el proceso de acuerdo a la invención, el paso (c-3) puede tomar lugar bajo un flujo de aire o gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, se prefiere el secado bajo vacio, de manera más preferente a un vacio de 0 a 900 mbar (0 a 0.09 MPas), de manera aún más preferente a un vacio de 1 a 500 mbar (0.0001 a 0.05 MPas), y en particular a un vacio de 10 a 200 mbar (0.001 a 0.02 MPas) .

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (c-3) toma lugar en un intervalo de temperatura de 0 a 60°C, de manera preferente de 10°C a 50°C de manera más preferente de 20 a 40°C.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una forma B cristalina que se puede obtener por el proceso como se describe anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma C cristalina.

De manera preferente, la forma C cristalina de acuerdo a la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 9.1 +0.2 (2T), 11.2 ±0.2 (2T), 18.2 ±0.2 (2T0) , 18.8 ±0.2 (2T) , 19.1 ±0.2 (2T), 19.3 ±0.2 (2T) , 24.0 ±0.2 (2T), 27.5 ±0.2 (2T) y 28.2 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades, la forma cristalina comprende picos de difracción de rayos X a 11.2 ±0.2 (2T) , 18.2 ±0.2 (2T) y 27.5 ±0.2 (2v) . En algunas modalidades, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a 18.2 ±0.2 (2T) .

En algunas modalidades, la forma C cristalina comprende picos de difracción de rayos X a 9.1 ±0.2 (2T) , 11.2 ±0.2 (2T), 18.2 ±0.2 (2T) , 18.8 ±0.2 (2T) , 19.3 ±0.2 (2T), 24.0 ±0.2 (2T), 2/.4 ±0.2 (2T) , 28.2 ±0.2 (2T) y opcionalmente 19.1 ±0.2 (2T) .

La forma C cristalina de acuerdo a la invención puede tener adicionalmente al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 22.4 ±0.2 (2T), 23.8 ±0.2 (2T), 24.3 ±0.2 (2T), 26.1 ±0.2 (2T) , 26.4 ±0.2 (2T), 27.9 ±0.2 (2T) , 31.6 ±0.2 (2T) y 34.1 ±0.2 (2T) .

Adicionalmente, la forma C cristalina de acuerdo a la invención se puede caracterizar en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 9.1 +0.2 (2T) , 11.2 ±0.2 (2T) , 18.2 ±0.2 (2T) , 18.8 ±0.2 (2T), 19.1 ±0.2 (2T) , 19.3 ±0.2 (2T) , 24.0 ±0.2 (2T), 27.5 ±0.2 (2T) y 28.2 ±0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 22.4 ±0.2 (2T) , 23.8 ±0.2 (2T) , 24.3 ±0.2 (2T), 26.1 ±0.2 (2T), 26.4 ±0.2 (2T) , 27.9 ±0.2 (2T) , 31.6 ±0.2 (2T) y 34.1 ±0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 17.0 ±0.2 (2T) , 24.5 ±0.2 (2T) , 26.7 ±0.2 (2T) , 29.2 ±0.2 (2T), 29.8 +0.2 (2T), 32.0 ±0.2 (20), 34.3 ±0.2 (2T) y 34.8 ±0.2 (2T) .

La forma C cristalina de acuerdo a la invención se puede caracterizar adicionalmente en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 9.1 ±0.2 (2T) , 11.2 ±0.2 (2T) , 18.2 ±0.2 (2T) , 18.8 ±0.2 (2T), 19.1 ±0.2 (2T) , 19.3 ±0.2 (2T) , 24.0 ±02 (2T), 27.5 ±0.2 (2T) y 28.2 ±0.2 (2T ), y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 22.4 ±0.2 (2T) , 23.8 ±0.2 (20), 24.3 ±0.2 (20), 26.1 ±0.2 (20), 26.4 ±0.2 (20), 27.9 ±0.2 (20), 31.6 ±0.2 (20) y 34.1 ±0.2 (20), y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 17.0 ±0.2 (20), 24.5 ±0.2 (20), 26.7 ±0.2 (20), 29.2 ±0.2 (20), 29.8 ±0.2 (20), 32.0 ±0.2 (20), 34.3 ±0.2 (20) y 34.8 ±0.2 (20), adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 7.8 ±0.2 (20), 17.3 ±0.2 (20), 21.7 ±0.2 (20) y 23.4 ±0.2 (20).

Todos los valores 20 se refieren a un difractometro de rayos X medido usando radiación de CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

La forma C cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman del grupo que consiste de 177 ±2 crrf1, 1567 ±2 era"1 y 1584 +2 cm"1.

La forma C cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 177 ±2 cm"1, 1567 ±2 cm"1 y 1584 ±2 cirf1; y/o una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 158 ±2 cm-1, 685 ±2 cm"1, 918 ±2 cm-1, 925 ±2 cm"1, 1000 ±2 cm"1, 1301 ±2 cm"1 y 3072 ±2 cm"1; y/o una o más bandas Raman seleccionado del grupo que consiste de 208 ±2 cm"1, 253 +2 cm"1, 266 ±2 cm"1, 370 ±2 cm"1, 490 ±2 cm"1, 600 ±2 cm"1, 620 ±2 cm"1, 628 +2 cm"1, 829 ±2 cm"1, 1028 ±2 cm-1, 1114 +2 cm"1, 1219 ±2 cm"1, 1374 ±2 cm"1, 1432 ±2 cm"1, 1454 ±2 cm"1, 1464 +2 cm"1, 1481 +2 cm"1, 1600 ±2 cm"1 y 2959 ±2 cm"1.

La forma C cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas de grupo que consiste de 322 ±2 Cm"1, 395 ±2 cm"1, 429 ±2 cm"1, 471 ±2 cm"1, 516 ±2 cm"1, 538 ±2 cm"1, 567 ±2 cm"1, 710 ±2 cm"1, 772 +2 cm"1, 786 ±2 cm"1, 889 +2 cm"1, 954 ±2 cm"1, 986 ±2 cm"1, 1055 ±2 cm"1, 1076 ±2 cm"1, 1136 ±2 cm"1, 1167 ±2 cm"1, 1200 ±2 cm"1, 1267 ±2 cm"1, 1359 ±2 cm"1, 1628 ±2 cm"1, 2842 ±2 cm"1, 2880 ±2 cm"1, 2901 ±2 crrf\ 2927 ±2 cnf1, 2994 ±2 crrf1, 3031 ±2 cm"1 y 3045 ±2 cirf1.

Otros aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina descrita anteriormente que comprende el paso de (a-1) precipitar la sal de clorhidrato de e (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' - dihidro-3'?-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina de una solución o suspensión de la base libre.

La solución o suspensión contiene de manera preferente agua. En esta modalidad, la solución o suspensión contiene preferentemente de forma adicional un solvente orgánico miscible en agua tal como acetona o tetrahidrofurano .

Los solventes especialmente preferidos que se pueden usar como solventes para la solución o suspensión son mezclas de tetrahidrofurano y agua.

En una modalidad especialmente preferida, el solvente orgánico es una mezcla de agua y tetrahidrofurano . De manera preferente, la relación entre agua y tetrahidrofurano está dentro del intervalo de 50:1 a 1:50, de manera más preferente dentro del intervalo de 30:1 a 1:20, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 20:1 a 1:10, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 15:1 a 1:5, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 10:1 a 1:2, y en particular dentro del intervalo de 8:1 a 1:1 (volumen/volumen).

El paso (a-1) se puede llevar a cabo por la adición del cloruro de hidrógeno.

En una modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno se adiciona a la forma de gas de cloruro de hidrógeno .

En otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno se produce in situ por medio de una reacción, por ejemplo, por la adición de cloruro de trimetilsililo a una solución acuosa.

En aún otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno está en la forma de una solución.

De manera preferente, la solución es una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente acuoso, se prefiere de manera particular ácido clorhídrico.

De manera preferente, la solución contiene el cloruro de hidrógeno en una concentración dentro del intervalo de 0.01 mol/L a 15 mol/L, de manera más preferente dentro del intervalo de 0.02 mol/L a 12.5 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.05 mol/L a 10 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.1 mol/L a 7.5 mol/L, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 0.2 mol/L a 10 mol/L, y en particular dentro del intervalo de 0.3 mol/L a 5 mol/L.

De manera preferente, el cloruro de hidrógeno se adiciona a la solución o suspensión de la base libre en exceso molar.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura por abajo o en el punto de ebullición del solvente respectivo, de manera preferente a una temperatura no mayor de 80 °C, de manera más preferente no mayor de 60 °C, de manera aún más preferente no mayor de 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 hora, de manera preferente al menos 4 horas, de manera más preferente al menos 6 horas, de manera aún más preferente al menos 12 horas, de manera aún más preferente al menos 18 horas, y de manera mucho más preferente al menos 1 día.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-1) separar, preferentemente filtrar el sólido obtenido en el paso (a-1).

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b-1) .

En una modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar a una humedad relativa de al menos 50%, de manera más preferente al menos 60%, de manera aún más preferente al menos 70%, de manera aún más preferente al menos 75%, de manera mucho más preferente al menos 79%, y en particular al menos 85% o al menos 95%.

En otra modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo vacio, preferentemente a un vacio de 0 a 900 mbar (0 a 0.09 MPas) , de manera aún más preferente a un vacio de 1 a 500 mbar (0.0001 a 0.05 MPas), y en particular a un vacio de 10 a 200 mbar (0.001 a 0.02 MPas). En esta modalidad, el sólido obtenido en el paso (b-1) se expone al vacio durante a lo mucho 12 h, de manera más preferente a lo mucho 8 h, de manera aún más preferente a lo mucho 6 h, de manera aún más preferente a lo mucho 4 h, de manera mucho más preferente a lo mucho 2 h, y en particular a lo mucho 1 h.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una forma C cristalina gue se puede obtener por el proceso como se describe anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma D cristalina.

De manera preferente, la forma D cristalina de acuerdo a la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 16.3 +0.2 (2T), 18.3 +0.2 (2T) , 18.9 ±0.2 (2T) , +0.2 (2T) , 23.7 +0.2 (20), 24.3 ±0.2 (2T), 27.6 ±0.2 (2T) y 28.9 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende picos de difracción de rayos X a 18.3 ±0.2 (2T), 18.9 ±0.2 (2T) y 19.6 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a 18.9 ±0.2 (2T) .

En algunas modalidades, la forma D cristalina comprende picos de difracción de rayos X a 18.3 ±0.2 (2T) , 18.9 ±0.2 (2T), 19.6 ±0.2 (2T) , 23.7 ±0.2 (2T) , 24.3 ±0.2 (2T), 28.9 ±0.2 (2T) y opcionalmente 16.3 ±0.2 (2T) y opcionalmente 27.6 ±0.2 (2T) .

La forma D cristalina de acuerdo a la invención puede tener adicionalmente al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 12.9 ±0.2 (T) , 16.9 ±0.2 (2T), 20.2 ±0.2 (2T) , 21.6 ±0.2 (2T) , 22.0 +0.2 (2T), 23.3 ±0.2 (2T), 24.7 ±0.2 (20), 28.6 ±0.2 (2T), 31.3 ±0.2 (2T) y 31.6 ±0.2 (2T) .

Adicionalmente, la forma D cristalina de acuerdo a la invención se puede caracterizar en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 16.3 ±0.2 (2T) , 18.3 ±0.2 (20), 18.9 ±0.2 (20), 19.6 ±0.2 (2T), 23.7 ±0.2 (2T) , 24.3 ±0.2 (20), 27.6 ±0.2 (20) y 28.9 ±0.2 (20), y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 12.9 ±0.2 (20), 16.9 ±0.2 (20), 20.2 ±0.2 (20), 21.6 ±0.2 (2T), 22.0 +0.2 (2T), 23.3 +0.2 (2T) , 24.7 ±0.2 (2T) , 28.6 +0.2 (2T), 31.3 +0.2 (2T) y 31.6 +0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 12.6+0.2 (2T) , 15.6 ±0.2 (2T) , 25.8 +0.2 (2T), 26.4 ±0.2 (2T) , 29.6 +0.2 (2T) , 30.0 ±0.2 (2T0) y 33.1 +0.2 (2T) .

La forma D cristalina de acuerdo a la invención se puede caracterizar adicionalmente en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 16.3 ±0.2 (2T) , 18.3 ±0.2 (2T) , 18.9 ±0.2 (2T) , 19.6 ±0.2 (2T), 23.7 ±0.2 (2T), 24.3 ±0.2 (2T) , 27.6 ±0.2 (2T) y 28.9 ±0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 12.9 +0.2 (2T), 16.9 ±0.2 (2T), 20.2 ±0.2 (2T) , 21.6 ±0.2 (2T), 22.0 ±0.2 (2T) , 23.3 ±0.2 (2T) , 24.7 ±0.2 (2T) , 28.6 ±0.2 (2T), 31.3 ±0.2 (2T) y 31.6 ±0.2 (2T), y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 12.6 ±0.2 (2T) , 15.6 ±0.2 (2T) , 25.8 ±0.2 (2T), 26.4 ±0.2 (2T) , 29.6 ±0.2 (2T), 30.0 ±0.2 (2T) a 33.1 ±0.2 (2T), adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 7.8 ±0.2 (2T), 9.1 ±0.2 (2T) , 9.5 ±0.2 (2T) , 10.8 ±0.2 (2T), 11.0 ±0.2 (2T) y 14.1 ±0.2 (2T) .

Todos los valores 2T se refieren a un difractograma de rayos X medido usando radiación de CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

La forma D cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 161 ±2 cm"1, 172 +2 cnf1, 180 ±2 cm"1, 686 +2 cm"1, 919 ±2 cnf1, 1004 ±2 cm"1, 1299 ±2 cm"1, 1567 ±2 cm"1, 1573 ±2 cm"1, 2912 ±2 cm"1, 2957 ±2 cm"1, 2981 ±2 cm-1and 3071 ±2 cm"1.

La forma D cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 161 ±2 cm"1, 172 ±2 cm"1, 180 ±2 cm"1, 686 ±2 cm"1, 919 ±2 cm"1, 1004 ±2 cm"1, 1299 ±2 cm"1, 1567 ±2 cm"1, 1573 ±2 cm"1, 2912 +2 cm"1, 2957 +2 cm"1, 2981 ±2 cm"1 y 3071 ±2 cm"1; y/o una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 206 ±2 cm"1, 252 +2 cm"1, 600 ±2 cm"1, 829 ±2 cm"1, 1308 ±2 cm"1, 1374 ±2 cm"1, 1443 +2 cm"1, 1466 +2 cm"1 y 2875 ±2 cm"1; y/o una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 278 ±2 cm"1, 370 ±2 cm"1, 392 ±2 cm"1, 429 ±2 cm"1, 490 ±2 cm"1, 517 ±2 cm"1, 620 ±2 cm"1, 629 ±2 cm"1, 676 ±2 cm" 1, 887 ±2 cm"1, 983 ±2 cm"1, 1028 ±2 cm"1, 1035 ±2 cm"1, 1045 +2 cm"1, 1116 ±2 cm"1, 1161 ±2 cm"1, 1197 ±2 cm"1, 1217 ±2 cm" \ 1263 ±2 cm"1, 1355 ±2 cm"1, 1627 ±2 cm"1, 2845 ±2 cm"1 y 3038 ±2 cm"1.

La forma D cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del ' grupo que consiste de 317 ±2 cirf1, 401 +2 cm"1, 468 ±2 cm"1, 538 ±2 cm"1, 557 ±2 cirf1, 569 ±2 cm"1, 712 ±2 cm"1, 771 ±2 cm"1, 787 ±2 cm"1, 869 ±2 cm"1, 953 ±2 cm"1, 1074 ±2 cm"1, 1134 ±2 cm"1, 1183 +2 cm"1, 1250 +2 cm"1 y 1339 ±2 cm"1.

Otros aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma D cristalina descrita anteriormente que comprende el paso de (a-1) precipitar la sal de clorhidrato de (lr,4r)-6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' - dihidro-3'?-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [ 3, , ] indol ] -4-amina de una solución o suspensión de la base libre.

De manera preferente, el solvente se seleccionado del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como ter-butil-metil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1, 4-di oxano; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y mezclas de los mismos.

De manera preferente, el solvente no contiene agua .

Especialmente preferidos son solventes seleccionado del grupo que consiste de tolueno, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y 2-butanona.

El paso (a-1) se puede llevar a cabo por la adición del cloruro de hidrógeno.

En una modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno se adiciona en forma de gas de cloruro de hidrógeno .

En otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno se produce in situ por medio de una reacción, por ejemplo, por la adición de cloruro de trimetilsililo a una solución acuosa.

En aún otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno está en la forma de una solución.

De manera preferente, la solución es una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente orgánico, especialmente preferidos son alcoholes tal como etanol, isopropanol y n-butanol.

De manera preferente, la solución contiene el cloruro de hidrógeno en una concentración dentro del intervalo de 0.01 mol/L a 15 mol/L, de manera más preferente dentro del intervalo de 0.02 mol/L a 12.5 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.05 mol/L a 10 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.1 mol/L a 7.5 mol/L, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 0.2 mol/L a 10 mol/L, y en particular dentro del intervalo de 0.3 mol/L a 5 mol/L.

De manera preferente, el cloruro de hidrógeno se adiciona a la solución o suspensión de la base libre en exceso molar.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura por abajo en el punto de ebullición del solvente respectivo, de manera preferente a una temperatura no mayor de 80 °C, de manera más preferente no mayor de 60 °C, de manera aún más preferente no mayor de 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40 °C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 minuto, de manera preferente al menos 2 minutos, de manera más preferente al menos 3 minutos, de manera aún más preferente al menos 5 minutos, de manera aún más preferente al menos 10 minutos, de manera mucho más preferente al menos 20 minutos, y en particular al menos 30 minutos.

En otra modalidad preferida, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de a lo mucho 1 día, de manera preferente a lo mucho 12 horas, de manera más preferente a lo mucho 6 horas, de manera aún más preferente a lo mucho 2 horas, de manera aún más preferente a lo mucho 60 minutos, y de manera mucho más preferente a lo mucho 45 minutos, y en particular a lo mucho 30 minutos.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-1) separar, preferentemente filtrar el sólido obtenido en el paso (a-1) .

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b-1).

En una modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo flujo de aire o gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno.

En otra modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo vacio, de manera más preferente a un vacío de 0 a 900 mbar (0 a 0.09MPas), de manera aún más preferente a un vacío de 1 a 500 mbar (0.0001 a 0.05 MPas) , y en particular a un vacío de 10 a 200 mbar (0.001 a 0.02 MPas).

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (c-1) toma lugar en un intervalo de temperatura de 0 a 60°C, de manera preferente de 10°C a 50°C de manera más preferente de 20 a 40°C.

En otra modalidad preferida, el proceso comprende el paso de (a-2) disolver clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4 -fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' -pirano [ 3 , 4 , b] indol ] - -amina en un solvente.

De manera preferente, el solvente se selecciona del grupo que consiste de diclorometano, N-metil-2-pirrolidona, metanol, dimetil-formamida, y mezclas de los mismos .

En una modalidad especialmente preferida, el solvente orgánico es una mezcla de diclorometano y metanol. De manera preferente, la relación entre diclorometano y metanol está dentro del intervalo de 10:1 a 1:10, de manera más preferente dentro del intervalo de 7:1 a 1:5, de manera- aún más preferente dentro del intervalo de 6:1 a 1:3, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 5:1 a 1:1, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 4:1 a 2:1, y en particular dentro del intervalo de 3.5:1 a 2.5:1 (volumen/volumen) .

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-2) se lleva a cabo a una temperatura por abajo de o en el punto de ebullición del solvente respectivo, de manera preferente a una temperatura no mayor de 80°C, de manera más preferente no mayor de 60°C, de manera aún más preferente no mayor de 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

En una modalidad preferida, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-2) evaporar el solvente de la solución obtenida del paso (a-2 ) .

Los métodos adecuados para evaporar el solvente se conocen por una persona experta en la técnica. De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el solvente se evapora completamente en aire, flujo de aire, o flujo de gas inerte, en particular flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, la evaporación del solvente bajo vacio, por ejemplo por medio de un evaporador giratorio, también es posible.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el solvente se evapora completamente a temperatura ambiente.

En otra modalidad preferida, el proceso comprende adicionalmente el paso de (b-2') precipitar el clorhidrato de (lr,4r)-6'~ fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclo-hexano-1, 1' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina de la solución obtenida en el paso (a-2) .

Los métodos adecuados de precipitación se conocen por una persona experta en la técnica. En el proceso de acuerdo a la invención, el paso (b-21) se puede llevar a cabo al reducir el volumen de la solución obtenida en el paso (a-2) y/o por enfriamiento de la solución, preferentemente a una temperatura de a lo mucho 15 °C, de manera más preferente a lo mucho 10 °C, de manera aún más preferente a lo mucho 4-8°C y/o por enfriamiento de la solución, preferentemente a una temperatura de al menos 10°C, de manera más preferente al menos 30°C, de manera aún más preferente al menos 60°C por abajo de la temperatura de acuerdo al paso (a-2).

En una modalidad preferida, el paso (b-2 ' ) se lleva a cabo por la adición de un medio en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano- [3, ,b] indol] -4-amina ( "anti-solvente" ) a la solución obtenida en el paso (a-2) . Este medio se selecciona preferentemente del grupo que consiste de ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; éteres tal como ter-butil-metil-éter, dietil-éter y diisopropil-éter; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona ; nitrilos tal como acetonitrilo; piridina, ácido acético y agua.

Especialmente preferidos son ter-butil-metil-éter y dietil-éter.

La cantidad del medio en cual sólo es pobremente soluble el clorhidrato de (Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina, el precipitante o antisolvente, se seleccionan preferentemente de una manera tal que su adición se empieza la precipitación del componente disuelto.

La cantidad total del medio en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina también se puede dividir en varias porciones, preferentemente dos o tres porciones. En esta modalidad, la precipitación del componente disuelto empieza preferentemente después de la adición de la última porción .

La precipitación del componente disuelto empieza preferentemente ya sea inmediatamente después de que se ha adicionado el precipitante, preferentemente la cantidad total del precipitante o de manera alternativa con un retraso de 2 segundos a 120 minutos. De manera preferente, la precipitación del componente disuelto empieza dentro de un periodo de tiempo de a lo mucho 60 minutos, de manera más preferente a lo mucho 30 minutos, de manera aún más preferente a lo mucho 20 minutos, de manera aún más preferente a lo mucho 10 minutos, de manera mucho más preferente a lo mucho 5 minutos, y en particular a lo mucho 3 minutos.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, después de el paso (b-2) o respectivamente (b-2 ' ) , se llevan a cabo todos los otros pasos a una temperatura entre 40 y 0°C, de manera preferente entre 35 y 5°C, de manera más preferente entre 25 y 15°C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (b-2 ' ) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 minuto, de manera preferente al menos 2 minutos, de manera más preferente al menos 3 minutos, y de manera mucho más preferente al menos 5 minutos.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-2') separar, de manera preferente filtrar el precipitado obtenido en el paso (b-21).

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (d-2') secar el sólido obtenido en el paso (c-21).

En una modalidad preferida, el paso (d-2') toma lugar bajo flujo de aire o gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno.

En otra modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo vacio, de manera más preferente a un vacio de 0 a 900 mbar (0 a 0.09 MPas) , de manera aún más preferente a un vacio de 1 a 500 mbar (0.0001 a 0.05 MPas), y en particular a un vacío de 10 a 200 mbar (0.001 a 0.02 MPas).

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una forma D cristalina que se puede obtener por el proceso como se describe anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma E cristalina (sustancia polimorfa E) .

De manera preferente, la forma E cristalina de acuerdo a la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 9.1 ±0.2 (2T), 17.1 ±0.2 (2T), 17.7 ±0.2 (2T) , 19.6 ±0.2 (2T) , 21.3 ±0.2 (2T), 22.5 ±0.2 (2T) , 23.6 ±0.2 (2T), 24.6 ±0.2 (2T) y 28.8 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades, la forma cristalina comprende picos de difracción de rayos X a 17.1 ±0.2 (2T) , 17.7 ±0.2 (2T) y 19.6 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X a 19.6 ±0.2 (2T) .

En algunas modalidades, la forma E cristalina comprende picos de difracción de rayos X a 9.1 ±0.2 (2T), 17.1 ±0.2 (2T), 17.7 ±0.2 (2T) , 19.6 ±0.2 (2T) , 21.3 ±0.2 (2T), 22.5 ±0.2 (2T) , 23.6 ±0.2 (20T) , 24.6 ±0.2 (2T) y opcionalmente 28.8 +0.2 (2T) .

La forma E cristalina de acuerdo a la invención puede tener adicionalmente al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 18.3 ±0.2 (2T), 23.4 ±0.2 (2T) , 24.1 ±0.2 (2T) , 26.2 ±0.2 (2T) , 26.8 ±0.2 (2T), 30.5 ±0.2 (2T) y 31.7 ±0.2 (2T) .

Adicionalmente, la forma cristalina E de acuerdo a la invención se puede caracterizar en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 9.1 ±0.2 (2T) , 17.1 ±0.2 (2T), 17.7 ±0.2 (2T) , 19.6 +0.2 (2T), 21.3 ±0.2 (2T) , 22.5 ±0.2 (2T) , 23.6 ±0.2 (2T), 24.6 ±0.2 (2T) y 28.8 ±0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 18.3 +0.2 (2T) , 23.4 +0.2 (2T) , 24.1 +0.2 (2T), 26.2 ±0.2 (2T) , 26.8 ±0.2 (2T) , 30.5 ±0.2 (2T) y 31.7 ±0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 15.7 ±0.2 (2T), 18.9 ±0.2 (2T) , 20.7 ±0.2 (2T) , 25.1 ±0.2 (2T), 27.8 ±0.2 (2T), 30.2 ±0.2 (2T) y 34.8 ±0.2 (2T) .

La forma E cristalina de acuerdo a la invención se puede caracterizar adicionalmente en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 9.1 ±0.2 (2T) , 17.1 ±0.2 (2T) , 17.7 ±0.2 (2T) , 19.6 ±0.2 (2T), 21.3 ±0.2 (2T) , 22.5 ±0.2 (2T) , 23.6 ±0.2 (2T), 24.6 ±0.2 (2T) y 28.8 ±0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 18.3 +0.2 (2T) , 23.4 ±0.2 (2T) , 24.1 ±0.2 (2T), 26.2 +0.2 (2T), 26.8 +0.2 (2T), 30.5 ±0.2 (2T) y 31.7 ±0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 15.7 ±0.2 (2T), 18.9 ±0.2 (2T), 20.7 ±0.2 (2T) , 25.1 ±0.2 (2T) , 27.8 ±0.2 (2T), 30.2 ±0.2 (2T) y 34.8 ±0.2 (2T) , adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 8.1 ±0.2 (2T), 10.6 ±0.2 (2T), 11.2 ±0.2 (2T), 11.6 ±0.2 (2T) y 13.3 ±0.2 (2T) .

Todos los valores 2T se refieren a un difractograma de rayos X medido usando radiación de CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

La forma E cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 1569 ±2 era"1, 2963 ±2 errf1 y 3069 ±2 cnf1.

La forma E cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 1569 ±2 cnf1, 2963 ±2 cnf1 y 3069 +2 cm"1; y/o una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 160 ±2 cm"1, 176 ±2 cm-1, 686 +2 cm"1, 836 ±2 cm"1, 917 ±2 cm"1, 1003 ±2 crrf\ 1299 ±2 cm"1, 1308 ±2 cm"1 y 1582 ±2 cm"1; y/o una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 211 ±2 cm"1, 253 +2 cm"1, 369 +2 cm"1, 491 ±2 cm"1, 599 ±2 cm"1, 1029 ±2 cm"1, 1200 ±2 cm"1, 1220 ±2 cm"1, 1376 +2 cm"1, 1441 ±2 cm"1, 1465 ±2 cm"1, 2855 ±2 cm"1, 2873 ±2 cm"1, 2889 ±2 cm"1, 2986 ±2 cm"1 y 3048 ±2 cm"1.

La forma E cristalina de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 287 ±2 cm"1, 317 +2 cm"1, 395 +2 cm"1, 433 ±2 cm"1, 471 +2 cm"1, 517 ±2 cm"1, 538 ±2 cm"1, 558 ±2 cm"1, 568 ±2 cm"1, 619 ±2 cm"1, 629 ±2 cm"1, 676 ±2 cm"1, 713 ±2 cm"1, 786 ±2 cm"1, 854 ±2 cnf1, 870 ±2 crtf1, 889 +2 cm"1, 952 +2 cra"1, 983 ±2 cnf \ 993 ±2 cm"1, 1019 ±2 cnf1, 1047 ±2 cm"1, 1076 +2 cnf1, 1107 ±2 cnf1, 1117 ±2 cnf1, 1133 +2 cm"1, 1142 +2 cnf1, 1166 ±2 cnf 1267 ±2 cnf1, 1353 ±2 cnf1, 1494 ±2 cnf1, 1630 ±2 cnf1 y 3031 +2 cm"1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina E descrita anteriormente que comprende el paso de (a-1) precipitar la sal de clorhidrato de (lr,4r)-6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' - dihidro-3'?-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina de una solución o suspensión de la base libre.

La solución o suspensión comprende preferentemente 1,4-dioxano. De manera preferente, la solución o suspensión comprende 1,4-dioxano en una cantidad de al menos 5% en volumen, de manera más preferente al menos 30% en volumen, de manera aún más preferente al menos 50% en volumen, de manera aún más preferente al menos 80% en volumen, de manera mucho más preferente al menos 90% en volumen, y en particular al menos 95% en volumen, en base al volumen total de los solventes contenidos en la solución o suspensión. En particular, la solución o suspensión contiene 1,4-dioxano como el único solvente.

El paso (a-1) se puede llevar a cabo por la adición de cloruro de hidrógeno.

En una modalidad preferida, se adiciona el cloruro de hidrógeno en la forma de gas de cloruro de hidrógeno.

En otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno se produce in situ por medio de una reacción, por ejemplo, por la adición de cloruro de trimetilsililo a una solución acuosa.

Aún otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno está en la forma de una solución. De manera preferente, la solución es una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente orgánico, especialmente preferido es 1 , 4-dioxano .

De manera preferente, la solución contiene el cloruro de hidrógeno en una concentración dentro del intervalo de 0.01 mol/L a 15 mol/L, de manera más preferente dentro del intervalo de 0.02 mol/L a 12.5 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.05 mol/L a 10 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.1 mol/L a 7.5 mol/L, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 0.2 mol/L a 10 mol/L, y en particular dentro del intervalo de 0.3 mol/L a 5 mol/L.

De manera preferente, el cloruro de hidrógeno se adiciona a la solución o suspensión de la base en exceso molar.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura por abajo en el punto de ebullición del solvente respectivo, preferentemente a una temperatura no mayor de 80°C, de manera más preferente no mayor de 60°C, de manera aún más preferente no mayor de 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

De manera preferente, la suspensión obtenida en el paso (a-1) entonces se agita durante un periodo de tiempo de preferentemente a lo mucho 1 día, de manera preferente a lo mucho 4 horas, de manera más preferente a lo mucho 60 minutos, de manera aún más preferente a lo mucho 30 minutos, de manera aún más preferente a lo mucho 20 minutos, y de manera mucho más preferente a lo mucho 15 minutos, y en particular a lo mucho 10 minutos.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-1) separar, preferentemente filtrar el sólido obtenido en el paso (a-1) .

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b-1) .

De manera preferente, el paso (c-1) toma lugar bajo un flujo de aire o gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una forma cristalina E gue se puede obtener por el proceso como se describe anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina F.

De manera preferente, la forma cristalina F de acuerdo a la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 11.5 ±0.2 (2T), 14.5 ±0.2 (2T) , 18.5 ±0.2 (2T) , 19.3 ±0.2 (2T) , 27.3 ±0.2 (2T) y 29.1 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende picos de difracción de rayos X en 19.3 ±0.2 (2T) y 29.1 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X en 19.3 ±0.2 (2T) .

En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina F comprende picos de difracción de rayos X en 14.5 ±0.2 (2T), 18.5 ±0.2 (2T), 19.3 ±0.2 (2T), 27.3 ±0.2 (2T) , 29.1 ±0.2 (2T) y opcionalmente 11.5 ±0.2 (2T) .

La forma cristalina F de acuerdo a la invención puede tener adicionalmente al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 21.2 ±0.2 (2T), 22.0 ±0.2 (2T), 27.5 ±0.2 (2T), 30.3 ±0.2 (2T) y 31.7 ±0.2 (2T) .

Adicionalmente, la forma cristalina F de acuerdo a la invención se puede caracterizar en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 11.5 ±0.2 (2T) , 14.5 ±0.2 (2T) , 18.5 ±0.2 (2T) , 19.3 ±0.2 (2T), 27.3 ±0.2 (2T) y 29.1 ±0.2 (20), y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 21.2 ±0.2 (2T) , 22.0 ±0.2 (2T), 27.5 ±0.2 (2T), 30.3 ±0.2 (2T) y 31.7 ±0.2 (2T), adicionalmente tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 16.1 ±0.2 (2T) , 16.6 ±0.2 (2T), 19.9 ±0.2 (26), 20.5 ±0.2 (2T) , 23.2 ±0.2 (2T), 26.1 ±0.2 (2T), 26.5 ±0.2 (2T) , y 30.7 ±0.2 (2T) .

La forma cristalina F de acuerdo a la invención se puede caracterizar adicionalmente en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 11.5 ±0.2 (2T), 14.5 ±0.2 (2T) , 18.5 ±0.2 (2T), 19.3 ±0.2 (2T), 27.3 ±0.2 (2T) y 29.1 ±0.2 (2T), y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 21.2 ±0.2 (2T) , 22.0 ±0.2 (2T), 27.5 ±0.2 (2T), 30.3 ±0.2 (2T) y 31.7 ±0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 16.1 ±0.2 (2T) , 16.6 ±0.2 (2T), 19.9 ±0.2 (2T) , 20.5 ±0.2 (2T) , 23.2 ±0.2 (2T) , 26.1 ±0.2 (2T), 26.5 ±0.2 (2T), y 30.7 ±0.2 (2T), adicionalmente, tiene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo gue consiste de 9.9 ±0.2 (2T), 10.5 ±0.2 (2T), 17.4 ±0.2 (2T) , 24.5 ±0.2 (2T) , 28.2 ±0.2 (2T), 32.0 +0.2 (2T), 33.0 ±0.2 (2T) y 34.6 ±0.2 (2T) .

Todos los valores 2T se refieren a un difractograma de rayos X medido usando radiación de CuK que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

La forma cristalina F de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 160 ±2 cm"1, 1295 +2 cm"1, 1573 ±2 cm"1, 1585 +2 cm"1, 2979 ±2 cm"1 y 3070 ±2 cm"1.

La forma cristalina F de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 160 +2 cm"1, 1295 +2 cm"1, 1573 ±2 cm_1,1585 ±2 cm"1, 2979 +2 cm"1 y 3070 ±2 cm"1; y/o una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 174 ±2 cm"1, 206 ±2 cm"1, 917 ±2 cm"1, 1003 ±2 cm1 y 2954 ±2 cm1; y/o una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 254 ±2 cm"1, 598 ±2 cm"1, 683 ±2 cm_1,1030 ±2 cm"1, 1110 ±2 cm"1, 1217 ±2 cm"1, 1434 +2 cm"1, 1458 +2 cm"1,1468 +2 cm"1, 2895 ±2 cm"1, 2942 ±2 cm"1 y 3029 ±2 cm"1.

La forma cristalina F de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 273 ±2 cm"1, 367 +2 cm"1, 390 ±2 cm"1, 436 ±2 cm"1, 488 ±2 cm"1, 515 ±2 cm"1, 538 ±2 cm"1, 568 ±2 cm"1, 620 ±2 cm"1, 707 ±2 cm"1, 769 +2 cm"1, 786 ±2 cm"1, 829 ±2 cm"1, 888 ±2 cm"1, 980 ±2 cm-1, 1047 ±2 cm-1, 1132 ±2 crrf1, 1170 ±2 cnf1, 1201 ±2 cnf1, 1264 ±2 cm"1, 1368 ±2 cm-1, 1486 +2 cm~\ 1629 ±2 crrf1 y 2840 ±2 cm"1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina F obtenida anteriormente que comprende el paso de (a-1) precipitar la sal de clorhidrato de (lr,4r)-6' -fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9'- dihidro-3'?-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina de una solución o suspensión del a base libre.

De manera preferente, el solvente se selecciona del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona , pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona ; éteres tal como ter-butil-metil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1, 4-dioxano; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y mezclas de estos.

De manera preferente, el solvente no contiene agua.

El paso (a-1) se puede llevar a cabo por la adición de cloruro de hidrógeno.

En una modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno se adiciona a la forma de gas de cloruro de hidrógeno.

En otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno se produce in situ por medio de una reacción, por ejemplo, por la adición de cloruro de trimetilsililo a una solución acuosa.

En aún otra modalidad preferida, el cloruro de hidrógeno está en la forma de una solución.

De manera preferente, la solución es una solución de cloruro de hidrógeno en un solvente orgánico, especialmente preferidos son alcoholes tal como etanol, isopropanol y n-butanol.

De manera preferente, la solución contiene el cloruro de hidrógeno en una concentración dentro del intervalo de 0.01 mol/L a 15 mol/L, de manera más preferente dentro del intervalo de 0.02 mol/L y 12.5 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.05 mol/L a 10 mol/L, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 0.1 mol/L a 7.5 mol/L, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 0.2 mol/L a 10 mol/L, y en particular dentro del intervalo de 0.3 mol/L a 5 mol/L.

De manera preferente, el cloruro de hidrógeno se adiciona a la solución o suspensión de la base libre en exceso molar.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-1) se lleva a cabo a una temperatura por abajo o en el punto de ebullición del solvente respectivo, de manera preferente en una temperatura no mayor de 80°C, de manera más preferente no mayor de 60°C, de manera más preferente no mayor de 40 °C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 minuto, de manera preferente al menos 2 minutos, de manera más preferente al menos 3 minutos, de manera aún más preferente al menos 5 minutos, de manera aún más preferente al menos 10 minutos, de manera mucho más preferente al menos 20 minutos, y en particular al menos 30 minutos.

En otra modalidad preferida, la suspensión obtenida en el paso (a-1) se agita durante un periodo de tiempo de a lo mucho 1 dia, de manera preferente a lo mucho 12 horas, de manera más preferente a lo mucho 6 horas, de manera aún más preferente a lo mucho 2 horas, de manera aún más preferente a lo mucho 60 minutos, y de manera mucho más preferente a lo mucho 45 minutos, y en particular a lo mucho 30 minutos.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-1) separar, preferentemente filtrar el sólido obtenido en el paso (a-1) .

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-1) secar el sólido obtenido en el paso (b-1) . En una modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo un flujo de aire o gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno.

En otra modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo vacio, de manera más preferente a un vacio de 0 a 900 mbar (0 a 0.09 MPas) , de manera aún más preferente a un vacio de 1 a 500 mbar (0.0001 a 0.05 MPas), y en particular a un vacio de 10 a 200 mbar (0.001 a 0.02 MPas).

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (c-1) toma lugar en un intervalo de temperatura de 0 a 60°C, de manera preferente de 10°C a 50 °C de manera más preferente de 20 a 40 °C.

En otra modalidad preferida, el proceso comprende el paso de (a-2) disolver clorhidrato de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' -pirano [3 , 4 , b] indol ] -4-amina en un solvente.

De manera preferente, el solvente se selecciona del grupo que consiste de diclorometano , N-metil-2-pirrolidona, metanol, dimetil-formamida, y mezclas de los mismos .

En una modalidad especialmente preferida, el solvente orgánico es una mezcla de diclorometano y metanol.

De manera preferente, la relación entre diclorometano y metanol está dentro del intervalo de 10:1 1:10, de manera más preferente dentro del intervalo de 7:1 a 1:5, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 6:1 a 1:3, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 5:1 a 1:1, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 4:1 a 2:1, y en particular dentro del intervalo de 3.5:1 a 2.5:1 (volumen/volumen) .

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-2) se lleva a cabo a una temperatura por abajo en el punto de ebullición del solvente respectivo, de manera preferente en una temperatura no mayor de 80°C, de manera más preferente no mayor de 60°C, de manera aún más preferente no mayor de 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

En una modalidad preferida, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (b-2) evaporar el solvente de la solución obtenida en el paso (a-2 ) .

Los métodos adecuados para evaporar el solvente se conocen por una persona experta en la técnica. De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el solvente se evapora en aire, flujo de aire, flujo de gas inerte, en particular flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, la evaporación del solvente bajo vacio, por ejemplo por medio de un evaporador giratorio también es posible.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el solvente se evapora a temperatura ambiente.

En otra modalidad preferida, el proceso comprende adicionalmente el paso de (b-2') precipitar clorhidrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclo-hexano-1, 1' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina de la solución obtenida en el paso (a-2) .

Los métodos adecuados de precipitación se conocen por una persona experta en la técnica. En el proceso de acuerdo a la invención, el paso (b-2') se puede llevar a cabo al reducir el volumen de la solución obtenida en el paso (a-2) y/o al enfriar la solución, preferentemente a una temperatura de a lo mucho 15 °C, de manera más preferente a lo mucho 10 °C, de manera aún más preferente a lo mucho 4-8 °C y/o por enfriamiento de la solución, preferentemente en una temperatura de al menos 10 °C, de manera más preferente al menos 30°C, de manera aún más preferente al menos 60°C por abajo de la temperatura de acuerdo al paso (a-2).

En una modalidad preferida, el paso (b-21) se lleva a cabo por la adición de un medio en el cual solo es pobremente soluble clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' -pirano- [ 3, 4 , b] indol] -4-amina ( "anti-solvente" ) a la solución obtenida en el paso (a-2) . El medio se selecciona preferentemente del grupo que consiste de ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; éteres tal como ter-butil-metil-éter, dietil-éter y diisopropil-éter; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; nitrilos tal como acetonitrilo; piridina, ácido acético y agua.

Especialmente preferidos son acetato de iso-butilo y dietil-éter.

La cantidad del medio en el cual es solamente pobremente soluble clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H- espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina, el precipitante anti-solvente se selecciona preferentemente de manera tal que en su adición empieza la precipitación del componente disuelto.

La cantidad total del medio en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina también se puede dividir en varias porciones, de manera preferente dos o tres porciones. En esta modalidad, la precipitación del componente disuelto empieza preferentemente después de la adición de la última porción .

La precipitación del componente disuelto empieza preferentemente ya sea inmediatamente después de que se ha adicionado el precipitante, preferentemente la cantidad total del precipitante, de manera alternativa con un retraso de 2 segundos a 120 minutos. De manera preferente, la precipitación del componente disuelto empieza dentro de un periodo de tiempo de a lo mucho 60 minutos, de manera más preferente a lo mucho 30 minutos, de manera aún más preferente a lo mucho 20 minutos, de manera aún más preferente a lo mucho 10 minutos, de manera mucho más preferente a lo mucho 5 minutos, y en particular a lo mucho 3 minutos .

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, después del paso (b-2) o respectivamente (b-21 ) , se llevan a cabo todos los otros pasos a una temperatura entre 40 y 0°C, de manera preferente entre 35 y 5°C, de manera más preferente entre 25 y 15°C.

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, la suspensión obtenida en el paso (b-21) se agita durante un periodo de tiempo de al menos 1 minuto, de manera preferente al menos 2 minutos, de manera más preferente al menos 3 minutos, y de manera mucho más preferente al menos 5 minutos.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-2') separar, preferentemente filtrar el precipitado obtenido en el paso (b-2 ' ) .

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (d-21) secar el sólido obtenido en el paso (c-2'). En una modalidad preferida, el paso (d-21) toma lugar bajo un flujo de aire o gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno.

En otra modalidad preferida, el paso (c-1) toma lugar bajo vacio, de manera más preferente a un vacio de 0 a 900 mbar (0 a 0.09 Pas) , de manera aún más preferente a un vacio de 1 a 500 mbar (0.0001 a 0.05 MPas), y en particular a un vacio de 10 a 200 mbar (0.001 a 0.02 MPas).

En un aspecto adicional de la invención se refiere a una forma cristalina F que se puede obtener por el proceso como se describe anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una forma cristalina G.

De manera preferente, la forma cristalina G de acuerdo a la invención tiene uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 21.4 ±0.2 (2T), 24.5 ±0.2 (2T), 25.2 ±0.2 (2T) , 26.8 ±0.2 (2T) , 30.5 ±0.2 (2T), 31.8 ±0.2 (2T) y 33.0 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende picos de difracción de rayos X en 21.4 ±0.2 (2T) y 26.8 ±0.2 (2T) . En algunas modalidades preferidas, la forma cristalina comprende un pico de difracción de rayos X en 26.8 ±0.2 (2T) .

La forma cristalina G de acuerdo a la invención puede tener adicionalmente al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 13.3 +0.2 (2T), 14.2 ±0.2 (2T), 21.8 ±0.2 (2T) , 28.6 ±0.2 (2T) , 30.0 ±0.2 (2T) y 31.3 ±0.2 (2T) .

Adicionalmente, la forma cristalina G de acuerdo a la invención se puede caracterizar en que asi como uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 21.4 ±0.2 (2T) , 24.5 ±0.2 (2T) , 25.2 +0.2 (2©), 26.8 ±0.2 (2T), 30.5 ±0.2 (2T) , 31.8 ±0.2 (2T) y 33.0 ±0.2 (2T) , y opcionalmente uno o más picos de difracción de rayos X seleccionados del grupo que consiste de 13.3 ±0.2 (2T) , 14.2 ±0.2 (2T), 21.8 ±0.2 (2T), 28.6 ±0.2 (2T) , 30.0 ±0.2 (2T) y 31.3 ±0.2 (2T) , adicionalmente Liene al menos un pico de difracción de rayos X seleccionado del grupo que consiste de 18.6 ±0.2 (2T) , 26.2 +0.2 (20), 27.4 ±0.2 (2T), 34.2 ±0.2 (2T) y 34.8 ±0.2 (2T) .

Todos los valores 2T se refieren a un difractograma de rayos X medido usando radiación de CuKa que tiene una longitud de onda de 1.54060 Á.

La forma cristalina G de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionados del grupo que consiste de 274 ±2 cm"1; 642 ±2 cm"1, 1028 ±2 crtf\ 3053 ±2 cm"1 y 3077 ±2 cm"1.

La forma cristalina G de acuerdo a la presente invención se puede caracterizar adicionalmente en que tiene una o más bandas Raman seleccionadas del grupo que consiste de 200 ±2 cm"1, 293 ±2 cm"1, 445 ±2 cm"1, 560 ±2 cm"1, 623 +2 cm"1, 654 ±2 cm"1, 700 ±2 cm"1, 774 ±2 cm"1, 835 ±2 cm"1, 846 ±2 cm"1, 894 +2 cm"1, 986 ±2 cm"1, 1005 ±2 cm"1, 1070 +2 cm"1, 1146 ±2 cm"1, 1193 ±2 cm"1, 1242 ±2 cm"1, 1304 ±2 cm"1, 1361 +2 cm"1, 1422 ±2 cm"1, 1446 +2 cm"1, 1512 +2 cm"1, 1582 ±2 cm"1, 1636 ±2 cm"1, 2986 ±2 cm"1, 3006 ±2 cm"1, 3019 ±2 cm"1, 3089 ±2 cm"1 y 3164 ±2 cm"1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la producción de la forma cristalina G descrita anteriormente que comprende el paso de (a-2) disolver clorhidrato de ( Ir, r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4 -fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' -pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina en un solvente.

De manera preferente, el solvente se selecciona del grupo que consiste de diclorometano, N-metil-2-pirrolidona, metanol, dimetil-formamida , y mezclas de los mismos .

En una modalidad especialmente preferida, el solvente orgánico es una mezcla de diclorometano y metanol. De manera preferente, la relación entre diclorometano y metanol está dentro del intervalo de 10:1 a 1:10, de manera más preferente dentro del intervalo de 7:1 a 1:5, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 6:1 a 1:3, de manera aún más preferente dentro del intervalo de 5:1 a 1:1, de manera mucho más preferente dentro del intervalo de 4:1 a 2:1, y en particular dentro del intervalo de 3.5:1 a 2.5:1 (volumen/volumen) .

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (a-2) se lleva cabo a una temperatura por abajo de o en el punto de ebullición del solvente respectivo, de manera preferente en una temperatura no mayor de 80°C, de manera más preferente no mayor de 60°C, de manera aún más preferente no mayor de 40°C, y en particular en un intervalo de temperatura de 20-40°C.

De manera preferente, el proceso comprende adicionalmente el paso de (b-2') precipitar clorhidrato de (lr,4r)-6'-fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro[ciclo-hexano-1, 1' -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina de la solución obtenida en el paso (a-2) .

Los métodos adecuados de precipitación se conocen por una persona experta en la técnica. En el proceso de acuerdo a la invención, el paso (b-21) se puede llevar a cabo al reducir el volumen de la solución obtenida en el paso (a-2) y/o por enfriamiento de la solución, preferentemente a una temperatura de a lo mucho 15 °C, de manera más preferente a lo mucho 10 °C, de manera aún más preferente a lo mucho 4-8 °C y/o por enfriamiento de la solución, manera preferente a una temperatura de al menos 10°C, de manera más preferente al menos 30°C, de manera aún más preferente al menos 60°C por abajo de la temperatura de acuerdo al paso (a-2) .

En una modalidad preferida, el paso (b-2') se lleva a cabo por la adición de un medio en el cual solo es pobremente soluble clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano- [3, , b] indol] -4-amina ( anti-solvente) a la solución obtenida en el paso (a-2).

De manera preferente, el medio es piridina.

La cantidad del medio en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H- espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina, se selecciona preferentemente de una manera tal que dentro de un periodo de tiempo de hasta 2 dias, de manera preferente hasta un día, empieza la precipitación del componente disuelto.

La cantidad total del medio en el cual solo es pobremente soluble el clorhidrato de ( Ir , 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina también se puede dividir en varias porciones, de manera preferente dos o tres porciones. En una modalidad, la precipitación del componente disuelto empieza preferentemente después de la adición de la última porción .

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, después del paso (b-2) o respectivamente (b-21 ) , todos los otros pasos se llevan a cabo a una temperatura entre 40 y 0°C, de manera preferente entre 35 y 5°C, de manera más preferente entre 25 y 15°C.

De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (c-2') separar, preferentemente filtrar el precipitado obtenido en el paso (b-2')- De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención comprende adicionalmente el paso de (d-2') secar el sólido obtenido en el paso (c-2').

De manera preferente, en el proceso de acuerdo a la invención, el paso (d-2') toma lugar bajo un flujo de aire o gas inerte, tal como flujo de argón o nitrógeno.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a la forma cristalina G que se puede obtener por el proceso como se describe anteriormente.

En algunas modalidades, las formas sólidas de la presente invención hacen posible obtener ( Ir , 4r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4 -fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano- ?,?'-pirano- [3, 4,b] indol] -4-amina en la forma del clorhidrato con altos rendimientos y pureza. Estas formas se distinguen adicionalmente en que tienen fundamentalmente propias diferentes que pueden proporcionar ventajas.

En algunas modalidades, las formas sólidas de la presente invención se caracterizan por mayor facilidad de manejo y permitir dosificación más precisa (o aún exacta) del principio activo.

En algunas modalidades, se ha encontrado de manera sorprendente que el clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina es capaz de formar cuatro formas ansovatadas (formas cristalinas A, B, D y F) , una forma hidratada (forma cristalina C) y dos diferentes solvatos con solventes orgánicos (formas cristalinas E y G) .

En algunas modalidades, se ha encontrado de manera sorprendente que las formas cristalinas A, D y E o mezclas de estos se obtienen por técnicas de cristalización con tiempos cortos de equilibrio. En algunas modalidades, se ha encontrado de manera sorprendente que la forma cristalina A representa la forma más dominante obtenible por estas técnicas rápidas de cristalización.

En algunas modalidades, se ha encontrado que la forma cristalina A no es higroscópica. En algunas modalidades, se ha encontrado que la forma cristalina A se puede obtener de la forma cristalina C por secado.

En algunas modalidades, se ha encontrado que la forma cristalina B se puede obtener por técnicas más lentas de cristalización, tal como equilibrio en suspensión. En algunas modalidades, se ha encontrado de manera sorprendente que las formas cristalinas A, B, C, D y F se pueden convertir en la forma cristalina B por estas técnicas más lentas de cristalización. En algunas modalidades, se ha encontrado que la forma cristalina B representa la forma mucho más termodinámicamente estable a temperatura ambiente.

Las mezclas de las formas cristalinas A, B, C, D, E, F y G, preferentemente las mezclas de dos o tres de estas formas cristalinas, también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Por ejemplo, las mezclas de las formas cristalinas A y C se pueden obtener de la forma cristalina C por una pérdida parcial del agua del hidrato o se pueden obtener mezclas de las formas cristalinas A y B de suspensiones que contienen la forma cristalina A por equilibrio en suspensión parcial.

En una modalidad preferida, la forma cristalina de acuerdo a la invención se convierte subsiguientemente en una forma amorfa.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una forma sólida, en particular a una forma cristalina y/o una forma amorfa descrita en la presente para el uso en el tratamiento de dolor.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para tratar dolor, que comprende administrar una forma sólida como se describe en la presente (por ejemplo, un paciente quien se ha diagnosticado con un trastorno de dolor) .

En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para tratar dolor, que comprenden administrar una composición farmacéutica que comprende una forma sólida como se describe en la presente a un paciente en necesidad de lo mismos (por ejemplo, un paciente quien se ha diagnosticado con un trastorno de dolor) .

El término dolor como se usa en la presente incluye de manera preferente pero no se limita a dolor seleccionado del grupo que consiste de dolor inflamatorio, dolor pos-operativo, dolor neuropático, dolor neuropático diabético, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor por migraña y dolor por cáncer.

En algunas modalidades preferidas, la forma sólida, en particular forma cristalina y/o la forma amorfa de acuerdo a la invención es para el uso en el tratamiento de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico (comparar WO 2008/040481) .

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una forma sólida, en particular una forma cristalina y/o forma amorfa como se describe en la presente y opcionalmente uno o más aditivos adecuados y/o adyuvantes adecuados tal como se describe más adelante.

En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.001% en peso y aproximadamente 40% en peso de la una o más de las formas sólidas, en particular formas cristalinas y/o formas amorfas descritas en la presente. En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.001% en peso y aproximadamente 20% en peso de una o más de las formas sólidas, en particular formas cristalinas y/o formas amorfas descritas en la presente. En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.001% en peso y aproximadamente 10% en peso de una o más de las formas sólidas, en particular las forma cristalinas y/o formas amorfas descritas en la presente. En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.001% en peso y aproximadamente 5% en peso de una o más de las formas sólidas, en particular formas cristalinas y/o formas amorfas descritas en la presente. En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.001% en peso y aproximadamente 1% en peso de una o más de las formas sólidas, en particular formas cristalinas y/o formas amorfas descritas en la presente. En algunas modalidades preferidas, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 0.01% en peso y aproximadamente 1% en peso de una o más de las formas sólidas, en particular formas cristalinas y/o formas amorfas descritas en la presente.

Los métodos adecuados para determinar el contenido de la sal de ácido clorhídrico de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina se conocen por aquellos expertos en la técnica e incluyen por ejemplo XRPD, análisis elemental, espectroscopia de Raman, espectroscopia infrarroja, métodos cromatográficos , espectroscopia por NMR, análisis térmico, electroforesis , espectroscopia de absorción atómica, espectroscopia de rayos X dispersivos energéticos, los métodos térmicos comprende, entre otros, por ejemplo, DSC, TGA, DSC de temperatura modulada, DSC de alta velocidad, punto de fusión, XRPD de tapa caliente, espectroscopia de tapa caliente, calor de solución, análisis microtérmico, calorimetría, micro-calorimetría.

De manera preferente la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de dolor.

En aún otro aspecto, la presente invención se refiere a un medicamento que comprende una forma sólida, en particular una forma cristalina y/o una forma amorfa como se describe en la presente. En una modalidad preferida, el medicamento es una forma de fármaco sólido. El medicamento se elabora preferentemente para administración oral. Sin embargo, también son posibles otras formas de administración, por ejemplo para aplicación sublingual, transmucosa, rectal, intralumbar, intraperitoneal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, intragluteal, intracutánea y subcutánea.

Dependiendo de la configuración, el medicamento (forma de dosis) contiene de manera preferente aditivos y/o adyuvantes adecuados. Los aditivos y/o adyuvantes adecuados en el sentido de la invención son todas las sustancias conocidas por una persona experta en la técnica para la formación de formulaciones galénicas. La elección de estos adyuvantes y también de las cantidades que se van a usar es dependiente de cómo se va a administrar el medicamento, es decir, oralmente, de manera intravenosa, intraperitonealmente, de manea intradérmica, intramuscularmente, de manera intranasal, bucalmente o de forma local.

En algunas modalidades preferidas, la forma de dosis comprende 40 ± 35 µg, de manera más preferente 40 ± 30 pg, de manera aún más preferente 40 ± 25 g, de manera aún más preferente 40 ± 20 µg, de manera aún más preferente 40 ± 15 pg, de manera mucho más preferente 40 ± 10 pg, y en particular 40 í 5 pg de una o más de las formas cristalinas descritas en la presente. En algunas modalidades preferidas diferentes, la forma de dosis comprende 400 ± 375 pg o/400 ± 350 pg, de manera más preferente 400 + 300 pg, de manera aún más preferente 400 ± 250 pg, de manera aún más preferente 400 ± 200 pg, de manera aún más preferente 400 ± 150 pg, de manera mucho más preferente 40 ± 100 pg, y en particular 400 ± 50 pg de una o más de las formas cristalina s descritas en la presente.

Las preparaciones adecuadas para administración oral son aquellas en la forma de tabletas, tabletas masticables, pastillas, cápsulas, gránulos, gotas, líquidos o jarabes o aquellas adecuadas para administración parenteral, tópica e inhalatoria son soluciones, suspensiones, aspersiones y preparaciones secas fácilmente reconstituibles . Una posibilidad adicional son los supositorios para administración rectal. Aplicación en un depósito en forma disuelta, un parche o un emplaste, posiblemente con la adición de agentes que promueven la penetración en piel, son ejemplos de formas percutáneas adecuadas de aplicación.

Los ejemplos de adyuvantes y aditivos para formar sólidas de aplicación son desintegrantes, lubricantes, aglutinantes, agentes de relleno, agentes de liberación de molde, posiblemente solventes, saborizantes, azúcar, en particular portadores, diluyentes, agentes colorantes, antioxidantes, etc.

Se pueden usar ceras o ásteres de ácidos grasos entre otros, para supositorios y sustancias portadoras, conservadores, ayudas de suspensión, etc., se pueden usar para formas parenterales de aplicación.

Los adyuvantes pueden ser, por ejemplo: agua, etanol, 2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol , polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa, melasa, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metil-celulosa , carboximetil-celulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetilico, polivinilpirrolidona , parafinas, ceras, cauchos naturales y sintéticos, goma de acacia, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados o insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato glicerilo, lauril-sulfato de sodio, aceites comestibles, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de soya, lecitina, lactato de sodio, polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de propileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de zinc, dióxido de silicio, óxido de titano, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato de zinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato de dicalcio, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona , agar y bentonita.

La producción de estos medicamentos y composiciones farmacéuticas se lleva a cabo usando medios, dispositivos, métodos y procesos que son bien conocidos en la técnica de tecnología farmacéutica como se describe por ejemplo en "Remington 's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro, 17th ed. , ack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular en parte 8, capítulo 76 a 93.

De esta manera, por ejemplo, para una formulación sólida tal como una tableta, la sustancia activa del fármaco se puede granular con una sustancia portadora farmacéutica, por ejemplo, por constituyentes convencionales de tableta tal como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o cauchos farmacéuticamente aceptable y diluyentes farmacéuticos tal como agua, por ejemplo, a fin de formar una composición sólida que contiene la sustancia activa en una dispersión homogénea. La expresión homogénea se entiende aquí que significa que las sustancias activas se dispersan de manera uniforme a todo lo largo de la composición, de modo que esta se puede dividir fácilmente en formas de dosis normales idénticamente efectivas tal como tabletas, cápsulas, pastillas. La composición sólida entonces se divide en formas de dosis normales. Las tabletas o pildoras también se pueden revestir o combinar de otro modo para preparar una forma de dosis de liberación lenta. Los agentes adecuados de revestimiento incluyen ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tal como goma laca, alcohol cetilico y/o acetato de celulosa, a manera de ejemplo .

En una modalidad de la presente invención, la forma sólida, en particular la forma cristalina y/o la forma amorfa descrita en la presente está presente en la forma de liberación inmediata.

En otra modalidad de la presente invención, la forma sólida, en particular la forma cristalina y/o la forma amorfa como se describe en la presente está al menos parcialmente presente en forma de liberación controlada. En particular, el ingrediente activo se puede liberar lentamente de preparaciones que se pueden aplicar de manera oral, de forma rectal o de forma percutánea.

El medicamento se puede elaborar preferentemente para administración una vez al dia, dos veces al día (bid) , o tres veces al dia, la administración una vez al dia o dos veces al dia (bid) que son las preferidas.

El término liberación controlada como se usa en la presente se refiere a cualquiera tipo de liberación diferente de la liberación inmediata tal como liberación retrasada, liberación sostenida, liberación lenta, liberación extendida y similares. Estos términos son bien conocidos por una persona experta en la técnica como lo son los medios, dispositivos, métodos y procesos para obtener este tipo de liberación.

En otra modalidad de la presente invención: - el medicamento se elabora para administración oral; y/o el medicamento es una forma sólida y/o comprimida y/o revestida con película del fármaco; y/o el medicamento libera la forma sólida, en particular la forma cristalina y/o la forma amorfa como se describe en la presente de forma lenta desde una matriz; y/o - el medicamento contiene la forma sólida, en particular la forma cristalina y/o la forma amorfa en una cantidad de 0.001 a 99.999% en peso, más preferido 0.1 a 99.9% en peso, aún más preferido 1.0 a 99.0% en peso, aún más preferido 2.5 a 80% en peso, mucho más preferido 5.0 a 50% en peso y en particular 7.5 a 40% en peso, con base al peso total del medicamento.; y/o el medicamento contiene un portador farmacéuticamente compatible y/o adyuvantes farmacéuticamente compatibles; y/o - el medicamento tiene una masa total en intervalo de 25 a 2000 mg, más preferido 50 a 1800 mg, aún más preferido 60 a 1600 mg, más preferido 70 a 1400 mg, mucho más preferido 80 a 1200 mg y en particular 100 a 1000 mg; y/o el medicamento se selecciona del grupo que comprende tabletas, cápsulas, gránulos y comprimidos.

El medicamento se puede proporcionar con una tableta simple y como una tableta revestida (por ejemplo, como una pastilla o tableta revestida con película) . Las tabletas usualmente son redondas y biconvexas, pero también son posibles formas oblongas. También son posibles gránulos, esferas, comprimidos o microcápsulas , que están contenidos en sobres o --cápsulas o se comprimen para formar tabletas desintegrantes .

En aún otro de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de la fórmula sólida, en particular la forma cristalina y/o la forma amorfa como se describe en la presente para la producción de un medicamento. De manera preferente, el medicamento es adecuado para el tratamiento de dolor.

En aún otro de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de la forma sólida, en particular la forma cristalina y/o la forma amorfa como se describe en la presente para el tratamiento de dolor.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a un método para tratar dolor en un paciente, preferentemente en mamífero, que comprende administrar una cantidad efectiva de una forma sólida, en particular una forma cristalina y/o una forma amorfa como se describe en la presente a un paciente .

Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención en más detalle, pero no se deben interpretar como restrictivos .

Se usan en los ejemplos las siguientes abreviaciones iBuOAc acetato de iso-butilo lBuOH n-butanol (1-butanol) DMSO dimetilsulfóxido EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora ( s ) IPE diisopropil-éter MeCN acetonitrilo MEK 2-butanona MeOH metanol min minuto ( s ) NMP N-metil-2-pirrolidona lPrOH n-propanol (1-propanol) 2PrOH iso-propanol (2-propanol) RT temperatura ambiente, preferentemente 20-25°C Seg segundos TB E ter-butil-metil-éter THF tetrahidrofurano RMN espectroscopia por resonancia magnética nuclear PXRD difracción de rayos x en polvo XRPD difracción en polvo de rayos x SCXRD difracción de rayos x de cristal individual FT-Raman espectroscopia de Raman por transformadas Fourier TG-FTIR termogravimetria acoplada con calorimetría exploración diferencial y espectroscopia infrarroja transformadas de Fourier DSC calorimetría de exploración diferencial DVS absorción dinámica de vapor volumen/volumen.

A menos que se especifique de otro modo, las mezclas de solvente son siempre volumen/volumen.

Síntesis de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4 -fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina A un matraz a 0°C se cargaron ( 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona (3 g, 13.82 mol) , 2- ( 5-fluoro-1 H-indol-3- il)etanol (2.47 g, 13.82 mmol) y 150 mL de diclorometano .

Se adicionó rápidamente una solución de éster trimetilsililico de ácido trifluorometanosulfónico (3 mL, 15.5 mmol) en 3 mL de diclorometano . La mezcla de reacción cambio de color a violeta y la temperatura aumentó a 10°C. La mezcla de reacción se enfrio en un baño de hielo y se agitó durante 20 min. Entre tanto precipitó un sólido. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó durante 3 a 3.5 horas a temperatura ambiente. Subsiguientemente, se adicionaron 50 mL de NaOH (1N) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. El color cambio amarillo y precipitó un sólido. A fin de completar la precipitación, la mezcla de reacción (dos fases liquidas) se agitó durante 20 min adicionales en tanto que se enfria en un baño de hielo. Eventualmente, se filtró el sólido. El sólido resultante (4.2 g) se recristalizó subsiguientemente en 800 mL de 2-Propanol. Rendimiento: 3.5 g.

Para mejorar el rendimiento, se separó el filtrado liquido (agua y diclorometano). La solución acuosa se extrajo 3 veces con 20 mL de diclorometano. Las fases orgánicas se unieron y secaron con MgS04 y subsiguientemente se extrajo el solvente hasta sequedad. El sólido resultante (1.7 g) se recristalizó subsiguientemente bajo reflujo en 800 mL 2-Propanol.

A) Síntesis de la forma cristalina A Se disolvieron 303 mg de (Ir, r) -6' -fluoro-N, N- dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1-pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina en 50 mi de acetona y 2 mL de THF. Se adicionaron 1.6 mL de ácido clorhídrico (0.5 M en H20) . La sal precipitó después de un corto tiempo de agitación. La suspensión resultante se agito durante 1 día a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se filtraron y secaron en aire. Se obtuvo y sólido cristalino de la forma cristalina A y se caracterizó por MRN, PXRD, FT Raman, TG-FTIR, DSC, análisis elemental y DVS (comparar Sección "Análisis") .

B) Síntesis de la forma cristalina B Se suspendieron 3.07 g de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1-pirano [3, 4, b] indol] -4-amina en 520 mL de acetona/THF 25:1 (v/v) . Solo permaneció una pequeña cantidad de sólido. Se adicionaron lentamente 18 mL de ácido clorhídrico (0.5 M en H20) y se observó la formación de precipitado adicional. La suspensión se agitó durante 5 días a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron durante 1.5 h bajo vacío. Se obtuvo un sólido cristalino (2.35 g, 70%) de la forma cristalina B y se caracterizó por RMN, PXRD, FT Raman, TG-FTIR, DSC, análisis elemental y DVS (comparar Sección "Análisis").

La pureza del compuesto se determinó por HPLC y se encontró que es > 99.9%. El pico de impureza que típicamente está presente en el espectro de HPLC de la base libre se encontró que está por abajo del limite de detección en esta muestra. Por lo tanto, la conversión de la base libre en la sal de adición de ácido clorhídrico y cristalización subsiguiente de la sal de clorhidrato resultante purifica aparentemente el compuesto.

Ejemplo 1 Experimentos de reacción ácido-base Se disolvió o suspendió (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano- [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina (en la forma de la base libre) en diferentes solventes a temperatura ambiente. En caso en que se obtenga una solución turbia, se filtró la solución. Entonces a la solución se adicionó ácido clorhídrico. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente diferentes veces. Los sólidos resultantes se filtraron completamente, se secaron bajo diferentes condiciones (vacío, flujo de nitrógeno o a diferentes humedades relativas) y se caracterizaron por PXRD y/o FT Raman.

Las condiciones experimentales y resultados detallados se resumen en la tabla a continuación. Para detalle de caracterización de las formas obtenidas ver Sección "Análisis".

Tabla 1 determinado por PXRD y/o FT Raman; negritas: componente principal en mezcla 2) la muestra se disolvió en THF y una pequeña cantidad de H20, luego el resto del H20 se adicionó como precipitante Llega a ser evidente que la tabla anterior que los experimentos con largos tiempo de equilibrio en suspensión, principalmente se obtiene la forma B, en tanto que se encontraron las formas A, D y E en experimentos con tiempos cortos de equilibrio. La forma C es probablemente un hidrato y solo se encontró en experimentos que contienen cantidades sustanciales de agua. Se convierte a la forma cristalina A en el secado. La forma amorfa no se observó.

Ejemplo 2 Experimentos de precipitación rápida Se prepararon tres soluciones concentradas como sigue : Solución concentrada a: se suspendieron 110 mg de la forma cristalina B en 40 mL de NMP. La suspensión se agitó durante 2 h. La pequeña cantidad restante de precipitado se recuperó por filtración.

Solución concentrada B: se suspendieron 254 mg de la forma cristalina B en 40 mL de CH2Cl2/MeOH 3:1 (v/v) . La suspensión se agitó durante 1 dia. La pequeña cantidad restante de precipitado se removió por filtración.

Solución concentrada c: se suspendieron 246 mg de la forma cristalina B en 40 mL de CH2Cl2/ eOH 3:1 (v/v). La suspensión se agitó durante 3 días. La pequeña cantidad restante de precipitado se removió por filtración.

En cada experimento de precipitación, se adicionaron rápidamente 10 mL de la solución concentrada a 10 mL y un anti-solvente . Algunos casos, subsiguientemente se adicionó otra porción de anti-solvente (20 mL) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente entre tanto. El sólido resultante se filtró completamente, se secó (a flujo de aire o nitrógeno) y se caracterizó por PXRD y/o FT Raman.

Las condiciones experimentales y resultandos detallados se resumen en la Tabla a continuación. Para detalles de caracterización de las formas obtenidas ver sección "Análisis".

Tabla 2: negrita: componente principal en la mezcla Llega a ser evidente de la tabla anterior que por medio de la técnica de precipitación rápida se obtuvieron principalmente las formas A, D, F y G. En algunas muestras, se encontraron pequeñas cantidades de la forma B en la mezcla con A o F. No se observó la forma amorfa.

Ejemplo 3 Experimentos de equilibrio Suspensión Se diseñaron los siguientes experimentos para identificar ( termodinámicamente ) sustancias polimorfas más estables. En cada experimento de equilibrio en suspensión, la materia prima se suspendió en el solvente y se agitó durante varios días. El sólido resultante se filtró completamente, se secó (bajo vacio en aire) y se caracterizó por PXRD y/o FT Raman.

Las condiciones experimentales y resultados detallados se resumen en la Tabla a continuación. Para detalles de caracterización de las formas obtenidas ver Sección "Análisis".

Tabla 3 x) La mezcla de solvente se saturó con la forma cristalina B antes de adicionar la mezcla de las otras sustancias polimorfas Llega a ser evidente de la tabla anterior que, con una excepción, siempre se obtuvo la forma cristalina B. Cada una de las mezclas de las formas cristalinas A, B, C, D y F se convierte en la forma cristalina B, indicando que la forma cristalina B es la forma ansolvatada más estable a temperatura ambiente. Solo una suspensión de la forma cristalina A en agua no se convierte a otra forma en un periodo de 7 días. Esto es probablemente debido a que es muy baja la solubilidad de la forma cristalina A en agua (1.21 mg/L) , es decir, es muy prolongado el tiempo de equilibrio. Ejemplo 4 Experimentos de difusión de vapor Se diseñaron estos experimentos para cultivar cristales individuales de las formas adecuadas por SCXRD. En cada experimento, se preparó una solución sub-saturada de la forma cristalina B y se expuso a una atmósfera que contiene el antisolvente. Los procesos de difusión disminuyen la solubilidad y se presenta cristalización subsiguiente.

Se usaron dos sistemas de solvente/anti-solvente a dos diferentes temperaturas.

Preparación de una solución concentrada para los experimentos 4-1) y 4-2) : Se suspendieron 110 mg de la forma cristalina B en 40 mL de N P . La suspensión resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y la pequeña cantidad restante del sólido se removió por filtración (0.20 µp?) .

Preparación de una solución concentrada para experimentos 4- 3) y 4-4) : Se suspendieron 29 mg de la forma cristalina B en 20 mL de CH2C12. La suspensión resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y la gran cantidad restante del sólido se removió por filtración (0.20 µp?) .

En cada experimento de difusión de vapor, se expusieron 10 mL de la solución concentrada respectiva a una atmósfera que contiene el anti-solvente a diferentes temperaturas (temperatura ambiente o 4°C) durante diferentes tiempos. Los sólidos resultantes se analizaron por SCXRD. De los datos de SCXRD se calculó el correspondiente patrón de PXRD y se comparó a los espectros medidos de PXRD de las diferentes formas cristalinas (como se obtiene de los otros expe imentos) .

Las condiciones experimentales y resultados detallados se resumen en la tabla a continuación. Para detalles de caracterización de las formas obtenidas ver Sección "Análisis".

Tabla 4 ' como se determina por comparación del espectro calculado de PXRD con los espectros medidos de PXRD de las formas cristalinas (como se obtiene de otros experimentos) ; 2) ver comentario posterior.

La muestra del experimento 4-3) corresponde más probablemente a la forma cristalina A. El patrón PXRD calculado de la muestra 4-4) se asemeja al patrón PXRD medido de la forma cristalina D. Sin embargo, debido al hecho que el experimento de SCXRD y PXRD se realizó a diferentes temperaturas, no es posible decir con alta certeza que está muestra en realidad corresponde a la forma cristalina D.

Ejemplo 5 Experimento de evaporación Una solución subsaturada de la forma cristalina B se preparó al disolver 46 mg de la forma cristalina B en 40 mL de CH2CI2. El solvente se evaporó bajo vacio en 45 minutos. El sólido restante se agitó durante 2 horas bajo vacio. Se obtuvo la forma cristalina B.

Ejemplo 6 Se analizó el efecto del esfuerzo mecánico de la molienda con un mortero de ágata. 6-1) Se molió una muestra de la forma cristalina A en un mortero de ágata durante 10 min. El sólido resultante se caracterizó por PXRD. Excepto por una señal de fondo ligeramente incrementada, probablemente debida a la mayor densidad aparente después de la molienda, no se observó diferencia significativa en comparación al espectro de PXRD después de la molienda. No se observaron picos adicionales después de la molienda, es decir, la forma cristalina A no se convierte a otra forma en la molienda durante 10 min. a un grado significativo. 6-2) Una muestra de la forma cristalina B se molió en un mortero de ágata durante 10 min. El sólido resultante se caracterizó por PXRD. Excepto por una señal de fondo ligeramente incrementada, probablemente debida a la mayor densidad aparente después de la molienda y un ligero deszanchamiento de los picos probablemente debido a una reducción del tamaño del cristalito en la molienda, no se observó diferencia significativa en comparación al espectro PXRD antes de la molienda. No se observaron picos adicionales después de la molienda, es decir, la forma cristalina B no se convierte a otra forma en la molienda durante 10 minutos a un grado significativo.

Análisis - RMN Los espectros de RMN-^H de las formas cristalinas A, B y C cumplieron con la estructura del clorhidrato de (Ir, r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H- espiro [ciclohexano-1, -pirano [3, 4,b] indol] -4-amina. Los espectros de RMN-1!! muestran cambios de pico en comparación al espectro de la base libre, indicando también la formación de la sal.

Análisis - análisis elemental Forma A El resultado del análisis de composición elemental se da en la Tabla 5. Confirma la formación de sal.

Tabla 5 Forma B El resultado del análisis de composición elemental se da en la Tabla 6. Confirma la formación de sal.

Tabla 6 Calculando asumiendo nada de agua presente 2) Calculado asumiendo 0.44% de agua presente.

Forma C Se realizó el análisis de composición elemental con una muestra de los Ejemplos 1-4, es decir, en una mezcla que contiene principalmente C y otras cosas. El resultado del análisis de composición elemental se da en la Tabla 7. No cumple con la estequiometria asumida. Sin embargo, la muestra perdió peso durante el experimento, es decir, no fue posible un pesado exacto para el análisis elemental.

Tabla 7 Calculado asumiendo nada de agua; 21 Calculado asumiendo 33.56% de agua presente.

Análisis - XRPD (Difracción en Polvo de Rayos) Se llevaron a cabo análisis de XRPD en geometría de transmisión con un difractómetro en polvo de rayos X Philips X'pert PW 3040, la radiación de CUKOÍ monocromatizada que se usa por medio de un monocristal de germanio. Se calcularon las distancias d a partir de los valores 2T. La longitud de onda de 1.54060 Á que se toma como base. El análisis de los valores d se realizó con software EVA versión 10, 0, 0, 0. El CUKOÍ2 se removió por el software y solo se listan líneas hasta 35° 2T. En general, los valores 2T tienen una proporción de error de ±0.2° en 2T. El error experimental en los valores de la distancia d por lo tanto es dependiente de la ubicación del pico. Los valores de la distancia d se pueden calcular de valores 2T usando la ley de Bragg .

Las muestras se midieron sin ningún tratamiento especial diferente de la aplicación de ligera presión para obtener una superficie plana. Se usa una atmósfera ambiente. Para evitar la contaminación del equipo, las muestras se sellaron con una hoja capton.

Forma cristalina ? La Figura la muestra el patrón de PXRD de la forma cristalina A. La Tabla 8 muestra la lista de picos para la forma cristalina A. La incertidumbre en los valores 2T es ±0 . 2 ° en 2?; I . reí es la intensidad relativa de los picos respectivos, la intensidad relativa máxima es 100 .

Tabla 8 La forma cristalina B La Figura Ib muestra el patrón de PXRD de la forma cristalina B. La Tabla 9 muestra la lista de picos para la forma cristalina B. La incertidumbre en los valores 2T es ±0 . 2 ° en 2T; I.rel es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad relativa máxima es 100 .

Tabla 9 La forma cristalina C La Figura le muestra el patrón de PXRD de la forma cristalina C. La Tabla 10 muestra la lista de picos para la forma cristalina C. La incertidumbre en los valores 2T es ±0 . 2 ° en 2T; I.rel es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad relativa máxima es 100 .

Tabla 10 La forma cristalina D La Figura Id muestra el patrón de PXRD de la forma cristalina D. La Tabla 11 muestra la lista de picos para la forma cristalina D. La incertidumbre en los valore 2T es ±0 . 2 ° en 2?; I. reí es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad relativa máxima es 100 .

Tabla 11 La forma cristalina E La Figura le muestra el patrón de PXRD de la forma cristalina E. La Tabla 12 muestra la vista de picos para la forma cristalina E. La incertidumbre en los valores 2T es ±0 . 2 ° en 2?; I. reí es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad relativa máxima es 100 .

Tabla 12 La forma cristalina F La Figura lf muestra el patrón de PXRD de la forma cristalina F. La Tabla 13 muestra la lista de picos para la forma cristalina F. La incertidumbre en los valores 2T es + 0 . 2 ° en 2T; I . reí es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad relativa máxima es 100 .

Tabla 13 La forma cristalina G La Figura lg muestra el patrón de PXRD de la forma cristalina G. La Tabla 14 muestra la lista de picos para la forma cristalina G. La incertidumbre en los valores 2T es ±0.2° en 2?; I . reí es la intensidad relativa de los picos respectivos. La intensidad relativa máxima es 100.

Tabla 14 Análisis - Espectroscopia por FT Raman (Espectroscopia Raman por Transformadas de Fourier) Se registraron los espectros de FT Raman espectrómetro Bruker RFS100 Raman (láser Nd-YAG 100 mW, excitación 1064 nm, potencia de láser 100 mW, detector Ge, 64 exploraciones, 25-3500 cnf1, resolución 2 crn-1) .

La Figura 2a muestra los espectros Raman de la forma cristalina ?.

La Figura 2b muestra los espectros Raman de la forma cristalina B.

La Figura 2c muestra los espectros Raman de la forma cristalina C.

Figura 2d muestra los espectros Raman de la forma cristalina D.

La Figura 2e muestra los espectros Raman de la forma cristalina E.

La Figura 2f muestra los espectros Raman de la forma cristalina F.

La Figura 2g muestra los espectros Raman de la forma cristalina G.

La tabla de picos Raman se generó usando el software OPUS, versión 3.1, compilación: 3, 0, 17 (20010216) . la sensibilidad de la función de recolección de picos se eligió de una manera tal que la mayoría de los picos se encontraron (típicamente entre 0.5% a 3%). Las características que se atribuyeron accidentalmente a los picos y que fueron obviamente el ruido, se removieron manualmente. Los picos se listan en una región espectral entre 3200 crtf1 y 150 cirf1. Para clasificación de intensidad, la intensidad absoluta se usó y el pico más intenso se escala de 100%. La clasificación es como sigue: muy fuerte (vs) : I >80%; fuerte (s) : 80% > I >60%; medio (m) : 60% > I > 40%; débil (w) : 40% > I > 20%; y muy débil (vw) : 20% > I. La forma cristalina A 3201 (vw); 3071 (m) ; 3041 (w) ; 3020 (vw) ; 2986 (w) ; 2958 (s); 2935 (w) ; 2907 (w) ; 2882 (w) ; 2858 (vw) ; 2847 (vw) ; 2811 (vw) ; 2542 (vw) ; 1625 (vw) ; 1600 (vw) ; 1582 (w) ; 1554 (vs) ; 1470 (w) ; 1441 (w) ; 1372 (w) ; 1353 (vw) ; 1316 (w); 1295 (w) ; 1268 (vw) ; 1234 (vw) ; 1208 (vw) ; 1201 (vw) ; 1175 (vw); 1156 (w) ; 1128 (vw) ; 1112 (vw) ; 1095 (vw) ; 1061 (vw) ; 1049 (vw) ; 1034 (w) ; 1003 (m) ; 965 (vw) ; 926 (w) ; 914 (w) ; 885 (vw) ; 869 (vw) ; 842 (vw) ; 824 (vw) ; 789 ( vw) ; 712 (vw) ; 691 (w) ; 660 (vw) ; 642 (vw) ; 621 (vw) ; 597 ( vw) ; 554 (vw) ; 536 (vw) ; 524 (vw); 512 (vw) ; 483 (vw); 451 (vw) ; 408 (vw) .

La forma cristalina B 3069 (m) ; 3054 (m) ; 3034 (w) ; 2992 (s) ; 2958 (w) ; 2931 (w) ; 2922 (w) ; 2906 (w) ; 2870 (w); 2845 (vw) ; 1628 (vw) ; 1583 (s) ; 1569 (vs); 1481 (w) ; 1463 (w) ; 1436 (w) ; 1374 (w) ; 1352 (vw); 1300 (s); 1265 (vw) ; 1222 (vw) ; 1216 (vw) ; 1199 (vw) ; 1174 (vw) ; 1136 ( vw ); 1120 (w) ; 1073 (vw); 1047 (vw); 1035 (vw); 1028 (vw) ; 1001 (m) ; 984 (vw) ; 957 (vw) ; 928 (vw) ; 919 (m) ; 888 (vw) ; 873 ( vw) ; 856 (vw) ; 828 (vw) ; 820 (vw) ; 808 (vw) ; 786 (vw) ; 768 ( vw) ; 710 (vw) ; 683 (w) ; 628 (vw) ; 620 (vw) ; 606 (vw) ; 598 ( vw) ; 568 (vw) ; 557 (vw) ; 540 (vw) ; 518 (vw) ; 491 (w) ;466 ( vw) 450 (vw) ; 430 (vw) ; 397 (vw) ; 371 (vw) ; 279 (vw) ; 255 (vw) ; : 208 (w) ; 183 (m) ; 160 (w) La forma cristalina C 3072 (m) ; 3045 (vw) ; 3031 (vw) ; 2994 (vw) ; 2959 (w) ; 2927 ( vw) ; 2901 (vw) ; 2880 (vw) ; 2842 (vw) ; 1628 (vw) ; 1600 (w) ; 1584 (s) ; 1567 (vs) ; 1481 (w) ; 1464 (w) ; 1454 (w) ; 1432 (w) ; 1374 (w) ; 1359 (vw) ; 1301 (ra) ; 1267 (vw) ; 1219 (w) ; 1200 (vw) ; 1167 (v ) ; 1136 (vw) ; 1114 (w) ; 1076 (vw) ; 1055 ( vw) ; 1028 (w) ; 1000 (m) ; 986 (vw) ; 954 (vw) ; 925 (m) ; 918 (m) ; 889 ( vw) ;829 (w) ; 786 (vw) ; 772 (vw) ; 710 (vw) ; 685 (m) ; 628 (w) ; 620 (w) ; 600 (w) ; 567 (vw) ; 538 (vw) ; 516 ( vw) ; 490 (w) , : 471 (vw) ; 429 (vw) ; 395 (vw) ; 37C i (w) ; 322 ( vw) ; 266 (w) ; 253 (w) ; 208 (w) ; 177 ( s ) ; 158 (m) .

La forma cristalina D 3071 ( s) ; 3038 (w) ; 2981 (s) ; 2957 ( s) ; 2912 (s) ; 2875 (m) ; 2845 (w) ; 1627 (w) ; 1573 (vs) ; 1567 (vs) ; 1466 (m) ; 1443 (m) ; 1374 (m) ; 1355 (w) ; 1339 (vw) ; 1308 (m) ; 1299 (s) ; 1263 (w) ; 1250 (vw) ; 1217 (w) ; 1197 (w) ; 1183 (vw) ; 1161 (w) ; 1134 ( vw) ; 1116 (w) ; 1074 (vw) ; 1045 (w) ;1035 (w) ; 1028 (w) ; 1004 (s) ; 983 (w) ; 953 (vw) ; 919 (s) ; 887 (w) ; 869 ( w ) ; 829 (m) ; 787 (vw) ;771 (vw) ; 712 (vw) ; 686 (s) ; 676 (w) ; 629 (w) ; 620 (w) ; 600 (m) ; 569 (vw) ; 557 (vw) ; 538 (vw) ;517 (w) ; 490 (w) ; 468 (vw) ; 429 (w) ; 401 ( vw) ; 392 (w) ; 370 (w) ; 317 (vw) ; 278 (w) ; 252 (m) ; 206 (m) ; : 180 (vs) ; 172 (vs) ; 161 (vs) .

La forma cristalina E 3069 (vs) ; 3048 (w) ; 3031 (vw) ; 2986 (w) ; 2963 (s) ; 2889 (w) ; 2873 (w) ; 2855 (w) ; 1630 (vw) ; 1582 (m) ; 1569 (vs) ; 1494 (vw) ; 1465 (w) ; 1441 (w) ; 1376 (w) ; 1353 ( vw) ; 1308 (m) ; 1299 (m) ; 1267 (vw) ; 1220 (w) ; 1200 (w) ; 1166 (vw) ; 1142 (vw) ; 1133 (vw) ; 1117 (vw) ; 1107 (vw) ; 1076 ( vw) ; 1047 (vw) ; 1029 (w) ; 1019 (vw) ; 1003 (m) ; 993 (vw) ; 983 (vw) ; 952 (vw) ; 917 (m) ; 889 (vw) ; 870 (vw) ; • 854 (vw) ; 836 (m) ; 786 (vw) ; 713 (vw) ; 686 (m) ; 676 (vw) ; 629 (vw) ; 619 (vw) ;599 (w) ; 568 (vw) ; 558 (vw) ; 538 (vw) ; 517 (vw) ; 491 (w) ; 471 (vw) ; 433 (vw) ; 395 (vw) ; 369 (w) ; 317 (vw) ; 287 (vw) ; 253 (w) ; 211 (w) ; 176 (m) ; 160 (m) .

La forma cristalina F 3069 (vs) , 3029 (w) , 2979 (s) , 2954 (m) , 2942 (w) , 2895 (w) , 2840 (vw) , 1629 (vw) , 1585 (vs) , 1573 (s) , 1486 (vw) , 1468 (w) , 1458 (w) , 1434 (w) , 1368 (vw) , 1295 (s) , 1264 ( w) , 1217 (w) , 1201 (vw) , 1170 (vw) , 1132 (vw) , 1110 (w) , 1047 ( w) , 1030 (w) , 1003 (m) , 980 (vw ) , 917 (m) , 888 (vw) , 829 (vw) , 786 (vw) , 769 (vw) , 707 (vw ) , 683 (w) , 620 (vw) , 598 (w) , 568 (vw) , 538 (vw) , 515 (vw) , 488 (vw) , 436 (vw) , 390 ( w) , 367 (vw) , 273 (vw) , 254 (w] I , 206 (m) , 174 (m) , 160 (s) .

La forma cristalina G 3164 (vw) ; 3089 (vw) ; 3077 (vw) ; 3053 (w) ; 3019 (vw) ; 3006 (vw) ; 2986 (vw) ; 1636 (vw); 1582 (vw) ; 1512 (vw) ; 1446 (vw) ; 1422 (vw) ; 1361 (vw) ; 1304 (vw) ; 1242 (vw) ; 1193 (vw);1146 (vw) ; 1070 (vw) ; 1028 (vs); 1005 (vw) ; 986 (vw); 894 (vw) ; 846 (vw) ; 835 (vw) ; 774 (vw) ; 700 (vw) ; 654 (vw) ; 642 (vw) ; 623 (vw) ; 560 (vw) ; 445 (vw) ; 293 (vw) ; 274 (w) ; 200 (vw) .

Análisis - DSC Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC): referencia a dispositivo Perkin Elmer DSC 7. A menos que se especifique de otro modo, las muestras se pesaron en un crisol de oro sellado. La medición tomó lugar en un flujo de nitrógeno a un intervalo de temperatura de -50°C hasta 350°C con una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Las temperaturas especificadas con relación a los análisis de DSC son, a menos que se especifique de otro modo, las temperaturas de los picos máximos.

En las siguientes tablas, "??" significa "calor específico", y "pico" significa que se observó un evento térmico a la temperatura con la temperatura pico determinada .

Tabla 15 DSC Forma cristalina A evento amplio: 239°C, AH =32 5 Análisis -TG-FTIR El análisis termogravimétrico acoplado con los espectros infrarrojos con transformada de Fourier (TG-FTIR) se registraron con un Netzsch Thermo-Microwaage TG 209 y un espectrómetro Bruker FT-IR vector 22 (crisol de aluminio ^0 (abierto o con micro-abertura) , atmósfera de nitrógeno, velocidad de calentamiento 10°C/min, 25 hasta 350°C) .

El análisis de TG-FTIR realizado con una muestra de la forma cristalina A no mostró pérdida significativa de peso (-0.06%) dentro del intervalo de temperatura de 50°C a 5 250°C indicando que la forma cristalina A no contiene ningún solvente encerrado (es decir, es un ansolvato) .

El análisis de TG-FTIR realizado con una muestra de la forma cristalina B mostraron una pérdida de peso de aproximadamente 0.5% dentro del intervalo de temperatura o desde temperatura ambiente a 250°C. La pérdida de peso es atribuible al agua. Se observa descomposición por arriba de 270°C. Con base a estas mediciones, la forma cristalina B es un ansolvato.

Los análisis de TG-FTIR realizados con una muestra 5 de la forma cristalina C mostraron una pérdida de peso de 24.7%. La pérdida de peso fue más fuerte alrededor de los 115°C y atribuible a agua (heptahidrato : 23.3%; octahidrato : 25.8%). Se observó descomposición por arriba de los 270°C. Con base a estas mediciones la forma cristalina C es un hidrato.

Los análisis de TG-FTIR realizados con muestras de la forma cristalina D mostraron una pérdida de peso de 1.1 a 1.4% dentro del intervalo de temperatura desde temperatura ambiente hasta 240°C. La pérdida de peso es atribuible a agua. Se observó descomposición por arriba de los 270°C. Con base a estas mediciones la forma cristalina D es un ansolvato .

Los análisis de TG-FTIR realizado con una muestra de la forma cristalina E mostraron una pérdida de peso de 15.1% dentro del intervalo de temperatura desde temperatura ambiente a 200°C. La pérdida de peso es más fuerte a 110°C y es atribuible a dioxano (monosolvato : 17.5%). Se observó descomposición por arriba de los 270°C.

Los análisis de TG-FTIR realizado con una muestra de la forma cristalina C mostraron una pérdida de peso de aproximadamente 0.2% dentro del intervalo de temperatura desde temperatura ambiente a 250°C. La pérdida de peso es atribuible a agua. Se observó descomposición por arriba de los 270°C. Con base a estas mediciones la forma cristalina F es un ansolvato.

Los análisis de TG-FTIR realizados con una muestra de la forma G cristalina mostraron una pérdida de peso de 7.4% dentro del intervalo de temperatura de 70°C a 200°C. La pérdida de peso es más fuerte alrededor de 170°C y es atribuible a agua. Se observó una pérdida aguda, gradual de peso de 45.2% alrededor de 280°C y es atribuible a piridina. Este paso está bien por arriba del punto de ebullición de la piridina (115°C) indicado que la piridina está fuertemente unida. No se observó descomposición hasta 350°C.

Análisis.- Sorción dinámica de vapor (DVS) Las formas cristalinas A y B se caracterizaron por sorción dinámica de vapor (DVS) usando un analizador de sorción de vapor de múltiples muestras Projekt Messtechnik MSF ll-100n. Para el análisis de DVS, cada muestra se colocó en un crisol de Al y se dejó llegar a equilibrio a 50% h.r. (humedad relativa) antes de iniciar un programa pre-definido de humedad durante el cual se determina el cambio en el peso de la muestra.

Aunque se midió la higroscopicidad de una manera ligeramente diferente, se clasificó de acuerdo a la Farmacopea Europea como sigue: muy higroscópico (VH) : incremento de la masa >15%; higroscópico (h) : el incremento de la masa es menor a 15% e igual o mayor de 2%; ligeramente higroscópico (SH) : el incremento de la masa es menor de 2% e igual o mayor de 0.2%; no higroscópico (NH) : el incremento de la masa es menor de 0.2%; delicuescente (d) : se absorbe suficiente agua para formar un liquido.

Forma cristalina A La DVS con dos ciclos se realizó en una muestra de la forma cristalina A de acuerdo al siguiente programa: 2 h a 50% r.h.; 50% h.r. -> 0% h.r. (10%/h); 5 h a 0% h.r.; 0 -> 95% h.r. (5%/h); 3 h a 95% h.r.; 95 -> 50% (10%/h) y 2 h a 50% h.r.

La DVS mostró dos ciclos reversibles, sin cambios significativos de masa (Am < 0.2%).

Otra muestra de la forma cristalina A se almacenó a temperatura ambiente y 85% h.r. durante 24 h para prueba de higroscopicidad . Se encontró que la muestra no es higroscópica (Am = 0%).

Forma cristalina B Se realizó la DVS en una muestra de la forma cristalina B de acuerdo al siguiente programa: 2 h a 50% h.r.; 50% h.r. -> 0% h.r. (2.5%/h); 10 h a 0% h.r.; 0 -> 95% h.r. (2.5%/h)); 10 h a 95% h.r.; 95 -> 50% (2.5%/h) y 2 h a 50% h.r.

La muestra mostró una fuerte (y gradual) captación de agua por arriba de 74% h.r. (hasta un contenido de agua de aproximadamente 15.4%) . La disminución de la humedad conduce a una pérdida completa de agua, que se completó en aproximadamente 50% h.r., es decir, se observó una histéresis, indicando formación de hidrato.

Para poner en claro adicionalmente esto, se realizó un experimento de equilibrio en suspensión de la forma cristalina B en agua.

Una muestra de la forma cristalina B se suspendió durante varios días en agua a temperatura ambiente y se midió un espectro de Raman en el estado húmedo. De manera sorprendente no se observó conversión de la forma cristalina B.

En dos experimentos de control, se almacenó la forma cristalina B durante más de 2 semanas a 75.5% H.R. a temperatura ambiente y a 97% de H.R. a temperatura ambiente, respectivamente, y las muestras se analizaron por espectroscopia de FT-Raman. No se observó conversión. En consecuencia, la medición de DVS se repitió. Los datos estuvieron de acuerdo con el primer experimento de DVS. La muestra se verificó antes y después de la medición de DVS por espectroscopia de FT-Raman. No se observó conversión.

Por lo tanto, se realizó un experimento donde se almacenó una muestra de la forma cristalina B durante aproximadamente 3 semanas a 97% H.R. a temperatura ambiente y se realizaron las mediciones de FT-Raman y TGFT-IR al mismo tiempo. FT-Raman no mostró conversión, en tanto que TG-FTIR mostró un contenido de agua de aproximadamente 19% de agua y aproximadamente 3% de DMSO (el DMSO viene de la preparación inicial de la muestra) . Estos resultados muestran que la forma cristalina B capta en realidad agua por arriba de 75% H.R., pero que esta captación de agua no es detectable por medio de la espectroscopia de Raman.

Análisis-Solubilidad en agua La solubilidad acuosa se determinó en H20 bidestilada de soluciones saturadas (24 h de tiempo de equilibrio, temperatura ambiente) . La concentración se midió por HPLC y el pH de las soluciones saturadas se determinó. Tabla 16 Llega a ser evidente de los datos de solubilidad que la formación de la sal de clorhidrato mejora la solubilidad acuosa del compuesto.

Análisis.- Estabilidad Física y química En este experimento, la estabilidad física y química del clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3 ' H-espiro [ ciclohexano-1 , 1 ' -pirano-[ 3, , b] indol] -4-amina (en la forma de la forma cristalina A) se comparó a aquella de la base libre.

Las pruebas de estabilidad se realizaron bajo dos condiciones. Las muestras se almacenaron durante cuatro semanas a 75% H.R. a 40°C en frascos abiertos y una semana a 80°C en frascos cerrados. La pureza se determinó por HPLC. Los resultados se resumen en la tabla 17.

Tabla 17 La sal de clorhidrato no mostró degradación significativa después de la prueba de estabilidad, en tanto que la base libre muestra claramente cambios.

Análisis.- Difracción de cristal individual Se realizaron mediciones usando radiación ???a (? = 0.71073 Á) y un Goniómetro Bruker AXS D8 equipado con un detector SMART APEX-CCD a 100 K.

Los datos de los cristales de las formas cristalinas A y D se resumen en las siguientes tablas 18-31. Forma cristalina A Tabla 18: Datos de cristales y refinación de estructura la forma cristalina A Tabla 19: Coordenadas atómicas (x 104) (es decir, (x 10 4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (2x 103) (es decir, (?2 x 10?3) ) para la forma cristalina A. U(eq) se define como un tercio del trazo del tensor Uij ortogonalizado Tabla 20A: Longitudes de enlace [Á] y ángulos [grados] para forma cristalina A Tabla 20B: (Continuación de tabla 20A) Longitudes de enlace [Á] y ángulos [grados] para forma cristalina A Tabla 21: Coordenadas de hidrógeno (x 104) (es decir, (x 10?4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico (2x 103) (es decir, (?2 x 10?3) ) para forma cristalina A Tabla 22: Parámetros de desplazamiento anisotrópico (2x 103) (es decir, (?2 x 10?3) ) para forma cristalina A. El exponente del factor de desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2 ???2 [hA2a*A2Ull +... +2 hka*b* U12] Tabla 23: Conformación de forma cristalina A Tabla 24: Geometría de enlaces de hidrógeno de forma cristalina A Forma cristalina D Tabla 25: Datos de cristal y refinación de estructura para forma cristalina D.

Tabla 26: Coordenadas atómicas (x 104) (es decir, (x 10?4)) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (2x 103) (es decir, (?2 x 10?3) ) para la forma cristalina A. U(eq) se define como un tercio del trazo del tensor Uij ortogonalizado Tabla 27A: Longitudes de enlace [Á] y ángulos [grados] para forma cristalina D Tabla 27B: (Continuación de la tabla 27A) Longitudes de enlace [Á] y ángulos [grados] para forma cristalina D Transformaciones de simetría usadas para generar átomos equivalentes : Tabla 28: Coordenadas de hidrógeno (x 104) (es decir, (x 10 4) ) y parámetros de desplazamiento isotrópico (2x 103) (es decir, (?2 x 10A3) ) para forma cristalina D Tabla 29: Parámetros de desplazamiento anisotrópico (2x 103) (es decir, ( 2 x 10?3) ) para forma cristalina D. El exponente de factor de desplazamiento anisotrópico toma la forma: -2 ???2 [??2 a*A2 Ul +... + 2 h k a* b* U12] Tabla 30: Conformación de forma cristalina D Tabla 31: Geometría de enlaces de hidrógeno de forma cristalina D

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una forma sólida de clorhidrato de (lr,4r)-6-fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclo-hexano-1 , 1 ' -pirano [ 3 , 4 , b] indol ] -4-amina .

2. La forma sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una forma cristalina o una forma amorfa.

3. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque tiene uno o más picos de difracción de rayos X (radiación CuK ) seleccionado del grupo que consiste de 14.3 ± 0.5 (2T) , 17.1 ± 0.5 (2T) , 18.9 ± 0.5 (2T) y 19.6 ± 0.5 (2T) y/o al menos dos picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 918 ± 5 cm-1, 1299+5 cm-1, 1569±5 cm"1 y en 1583±5 cm"1.

4. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizada porque es un ansolvato o un solvato.

5. La forma cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 2 a 4, caracterizada porque tiene A: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación de CuKa seleccionados del grupo que consiste de 10.8 ± 0.2 (2T), 17.0 + 0.2 (2T), 17.5 ± 0.2 (2T) , 18.9 ± 0.2 (2T) y 25.5 ± 0.2 (20); y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 1003±2 cm-1, 1554±2 cm"1, 2958+2 cm"1 y 3071 ± 2 cm"1; o B: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación de CuKa) seleccionados del grupo que consiste de 10.6 ± 0.2 (2T), 17.2 ± 0.2 (20), 18.6 ± 0.2 (2T) , 19.3 ± 0.2 (2T), 22.2 ± 0.2 (2T) , 26.7 ± 0.2 (20), 29.3 ± 0.2 (2T) ; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 183 ± 2 cm"1, 919 ± 2 cm"1, 1001 ± 2 cm"1, 1300 ± 2 cm"1, 1569 ± 2 cm"1, 1583 ± 2 cm"1, 2992 ± 2 cm""1, 3054 ± 2 cm"1 y 3069 ± 2 cm"1; o C: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación de CuKa) seleccionados del grupo que consiste de 9.1 ± 0.2 (2T), 11.2 ± 0.2 (2T) , 18.2 ± 0.2 (2T), 18.8 ± 0.2 (2T) , 19.1 ± 0.2 (2T) , 19.3 ± 0.2 (2T) , 24.0 ± 0.2 (2T), 27.5 ± 0.2 (2T) y 28.2 ± 0.2 (20); y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 158 ± 2 cm"1, 177 ± 2 cm"1, 685 ± 2 cm"1, 918 ± 2 cm"l, 925 ± 2 cm"1, 1000 ± 2 cm"1, 1301 ± 2 cm"1, 1567 ± 2 cm"1; 1584 ± 2 cm"1 y 3072 ± 2 cm"1; D: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación de CuKa) seleccionados del grupo que consiste de 16.3 + 0.2 (2T) . 18.3 ± 0.2 (2T), 18.9 + 0.2 (2T), 19.6 ± 0.2 (2T), 23.7 ± 0.2 (2T) , 24.3 ± 0.2 (2T) , 27.6 ± 0.2 (20) y 28.9 ± 0.2 (20); y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 161 ± 2 cm"1, 172 ± 2 cm"1, 180 ± 2 cm"1, 206 ± 2 cm"1, 252 ± 2 cm"1, 600 ± 2 cm"1, 686 ± 2 cm"1, 829 ± 2 cm"1, 919 ± 2 cm"1, 1004 ± 2 cm"1, 1299 ± 2 cm"1, 1308 ± 2 crrf1, 1374 ± 2 cm -1, 1443 ± 2 cm"1, 1466 ± 2 cm"1, 2875 ± 2 cnf1, 1567 ± 2 crrf1, 1573 ± 2 cm"1, 2912 ± 2 cm"1, 2957 ± 2 cnf1, 2981 ± 2 crrf1 y 3071 ± 2 cm"1. E: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación de CuKa) seleccionados del grupo que consiste de 9.1 ± 0.2 (2T), 17.1 ± 0.2 (2T) , 17.7 ± 0.2 (2T) , 19.6 ± 0.2 (2T), 21.3 ± 0.2 (2T) , 22.5 ± 0.2 (2T) , 23.6 ± 0.2 (20), 24.6 ± 0.2 (2T) y 28.8 ± 0.2 (20); y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 160 ± 2 cm"1, 176 ± 2 cm"1, 686 ± 2 cm"1, 836 ± 2 cm"1, 917 ± 2 cm"1, 1003 ± 2 cm"1, 1299 ± 2 cm"1, 1308 ± 2 cm"1, 1569 ± 2 cm"1, 1582 ± 2 cm"1; 2963 ± 2 cm"1 y 3069 ± 2 cm"1. F: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación de CuKa) seleccionados del grupo que consiste de 11.5 ± 0.2 (20), 14.5 ± 0.2 (20), 18.5 ± 0.2 (2T), 19.3 ± 0.2 (20), 27.3 ± 0.2 (20) y 29.1 ± 0.2 (20); y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 160 ± 2 cm"1, 174 ± 2 cm"1, 206 ± 2 cm"1, 917 ± 2 cm"1, 1003 ± 2 cm"1, 1295 ± 2 cm"1, 1573 ± 2 crrf1, 1585 ± 2 cm"1, 2954 ± 2 cm"1, 2979 ± 2 cm"1 y 3070 ± 2 cm"1. G: uno o más picos de difracción de rayos X (radiación de CuKa) seleccionados del grupo que consiste de 21.4 ± 0.2 (20), 24.5 ± 0.2 (20), 25.2 ± 0.2 (20), 26.8 ± 0.2 (20), 30.5 ± 0.2 (20), 31.8 + 0.2 (20) y 33.0 ± 0.2 (2T) ; y/o uno o más picos Raman seleccionados del grupo que consiste de 274 ± 2 cnf1, 642 ± 2 cm"1, 1028 2 crtf1, 3053 ± 2 cm"1 y 3077 ± 2 cm"1.

6. La forma cristalina A de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque en el análisis de DSC exhibe un evento endotérmico con una temperatura de comienzo o una temperatura pico en el intervalo de 258-268°C.

7. La forma cristalina B de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque en el análisis de DSC exhibe un evento endotérmico con una temperatura de comienzo o una temperatura pico en el intervalo de 262-270°C.

8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la forma sólida de acuerdo a la reivindicación 1 o 2 o al menos una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7.

9. Un proceso para obtener una forma sólida, preferentemente una forma cristalina de clorhidrato de (1 r, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [3, 4 , b] indol] - -amina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque comprende los pasos de (a-1) precipitar la sal de clorhidrato de clorhidrato de ( Ir , 4 r ) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4 -fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] -4-amina de una solución o suspensión de la base libre; y b-1) separar el sólido; o a-2) disolver el clorhidrato de clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3?-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [ 3, 4 , b] indol] -4-amina en un solvente; y b-2) evaporar el solvente de la solución, o b-2') precipitar el clorhidrato de clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3?-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4, b] indol] -4-amina de la solución, preferentemente por la adición de un precipitante; o (a-3) suspender el clorhidrato de clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ?-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [ 3, 4 , b] indol] -4-amina en un solvente, y agitar la suspensión resultante; y (b-3) separar el sólido.

10. Una forma cristalina de clorhidrato de clorhidrato de ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimeti "I -4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol ] -4-amina de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizada porque tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X (radiación de CuKa) que comprende picos característicos en 10.8 ± 0.2 (2T), 17.0 ± 0.2 (2T), 18.9 ± 0.2 (2T) , 25.5 ± 0.2 (2T) y, opcionalmente , 17.5 ± 0.2 (2T) .

11. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la forma cristalina tiene un evento endotérmico con una temperatura pico en aproximadamente 258-268°C, con se determina por DSC.

12. Una forma cristalina de clorhidrato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, -dimetil- -fenil- ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4 , b] indol] - -amina, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque tiene un patrón en polvo de difracción de rayos X (radiación de CuKa) que comprende picos característicos en 10.6 ± 0.2 (2T), 17.2 ± 0.2 (2T) , 18.6 ± 0.2 (2T), 19.3 ± 0.2 (2T) , 26.7 ± 0.2 (2T) , 29.3 ± 0.2 (2T) y opcionalmente en 22.2 ± 0.2 (2T) .

13. La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la forma cristalina tiene un evento endotérmico con una temperatura pico en aproximadamente 262-270°C, como se determina por DSC.

14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende entre aproximadamente 0.001% en peso y aproximadamente 20% en peso de la forma cristalina.