EA032462B1

EA032462B1 - ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ ГИДРОХЛОРИДА (1r,4r)-6'-ФТОР-(N,N-ДИМЕТИЛ)-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО-[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО-[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИНА

Info

Publication number: EA032462B1
Application number: EA201400685A
Authority: EA
Inventors: Штефан Клуге; Михаэль Грусс; Андреас Зибер
Original assignee: Грюненталь Гмбх
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2012-12-11
Publication date: 2019-05-31
Also published as: CA2858762C; IL233048A0; MX353331B; AR089145A1; TWI567077B; CN104105699B; JP2015500310A; CN104105699A; CN106432256B; SI2797923T1; US8895604B2; HK1199258A1; US20130150420A1; CY1118132T1; JP6276702B2; AU2012350762A1; MX2014007009A; EA201400685A1; EP2797923B1; RS55296B1

Abstract

Изобретение относится к твердым кристаллическим формам A, B, C, D, E, F и G гидрохлорида (1r,4r)-6'-фтор-N,N-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'H-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4b]индол]-4-амина, к способам их получения и фармацевтической композиции для лечения боли, которая содержит такие твердые кристаллические формы.

Description

Изобретение относится к твердым кристаллическим формам А, В, С, ϋ, Е, Г и С гидрохлорида (I Γ.4Γ)-6'-φτορ-Ν. Х-димстил-4-фснил-4'.9'-дигидро-3 Ή-спиро [циклогексан-1, Гпирано[3,4Ь]индол]-4-амина, к способам их получения и фармацевтической композиции для лечения боли, которая содержит такие твердые кристаллические формы.

032462 Β1

Область изобретения

Изобретение относится к твердым формам гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Н^-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4-амина, в частности их кристаллическим формам и/или аморфным формам, фармацевтическим композициям и лекарственным средствам, содержащие эти твердые формы, к способу использования этих твердых форм, а также к способу их получения.

Предпосылки создания изобретения

Фармацевтически активные препараты могут существовать в различных твердых формах. Например, препарат, может существовать в разных кристаллических формах, которые имеют различные физические и химические свойства.

Различные физические свойства могут быть причиной того, что разные кристаллические формы одного и того же препарата, имеют в значительной степени отличную обработку и условия хранения. Такие физические свойства включают в себя, например, термодинамическую устойчивость, кристалломорфологию [форма, геометрия, структура, размер частиц, распределение размера частиц, степень кристалличности, цвет], поведение пульсации, текучесть, плотность, насыпная плотность, плотность порошка, кажущаяся плотность, виброплотность, исчерпываемость, опустошение, твердость, деформируемость, измельчаемость, сжимаемость, компактность, хрупкость, эластичность, калорические свойства [особенно температура плавления], растворимость [особенно равновесная растворимость, рН- зависимость растворимости], растворение [особенно скорость растворения, внутренняя скорость растворения], восстанавливаемость, гигроскопичность, клейкость, липкость, склонность к электростатическому заряду, и тому подобное.

Кроме того, различные химические свойства могут вызвать разные кристаллические формы одного и того же препарата, имеющие в значительной степени различные эксплуатационные свойства. Например, кристаллическая форма, имеющая низкую гигроскопичность (относительно других кристаллических форм) может иметь превосходную химическую стабильность и более длинную стабильность срока хранения (см. К. НПйкег, Ро1ушогрЫ8ш, 2006 МПеу УСН, рр 235-242).

Кроме того, различные стереоизомеры одного соединения могут образовывать разные кристаллические формы. В некоторых случаях эта разница может быть использована, чтобы обеспечить отделение стереоизомеров друг от друга.

Одно конкретное лекарственное средство, которое представляет большой интерес для применения в лечении боли, такой как острая, висцеральная, невропатическая, и хроническая боль, представляет собой (1г,4г)-6'-фтор-^А-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4Ь]индол]-4амин. Это лекарственное средство изображено ниже в виде соединения формулы (I).

(1 г,4г)-6’ -фтор-Х,11-диметил-4-фенил-4 ’ ,9’ -дигидро-3 ’ Нспиро [ циклогексан-1,1’ -пирано [ 3,4Ь] индо л 1 -4-амин

Твердые формы (1 г,4г)-6'-фтор-Н^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4Ь]индол]-4-амина являются известными, но до сих пор не являются удовлетворительными во всех отношениях и существует необходимость выгодных твердых форм.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение форм или модификаций (1г,4г)-6'-фтор-^Адиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, которые имеют преимущества по сравнению с формами или модификациями, известными из уровня техники.

Эта задача решается с помощью настоящего изобретения. Было установлено, что путем превращения (1г,4г)-6'-фтор-Н^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4амина в гидрохлоридную соль, необязательно в форму ее сольвата, водная растворимость соединения может быть улучшена.

Неожиданно было обнаружено, что превращение (1г,4г)-6'-фтор-Н^-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4-амина в гидрохлоридную соль, необязательно в форму ее сольвата, и последующая кристаллизация очищает соединение.

Кроме того, неожиданно было установлено, что различные кристаллические формы гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-^А-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4амина, необязательно в форме его сольватов, могут быть получены таковыми, которые обладают принципиально различными свойствами. Эти кристаллические формы согласно изобретению, описаны в данном документе.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1а-ж показывают ПРД образцы кристаллических форм А, В, С, Ό, Е, Г и О.

Фиг. 2а-ж показывают спектры КР кристаллических форм А, В, С, Ό, Е, Г и О.

- 1 032462

Подробное описание

Соединение общей формулы (I) могут систематически относить к 1,1-(3-диметиламино-3фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-Ь]индолу (транс) или к (1г.4г)-6'-фтор-Н.Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амину, соответственно.

В твердой форме в соответствии с изобретением соединение согласно общей формуле (I) присутствует в форме гидрохлорида. Определение гидрохлорида соединения согласно общей формуле (I), как используется в данном описании, включает соли, сольваты, сокристаллы, полиморфы, аморфные формы и многокомпонентные сложные формы. Для целей описания, гидрохлорид предпочтительно означает, что соединение согласно общей формуле (I) существует в форме гидрохлоридной кислотно-аддитивной соли. Самая основная функциональная группа соединения общей формулы (I) находится во фрагменте Ν,Ν-диметиламино, который, таким образом, в соответствии с изобретением предпочтительно является протонированным. Способы определения, присутствует ли химическое вещество в виде соли, сокристаллической форме, кристаллической форме или в виде свободного основания, необязательно в каждом случае в их сольватированной форме, известны специалисту в данной области, такие как ЯМР ¹⁴Ν или ¹⁵Ν в твердом состоянии, рентгеновская дифракция, ИК, ДСК, ТГА, КР, и РФС. 1Н-ЯМР определенный в растворе может также использоваться, чтобы рассмотреть наличие протонирования.

Если прямо не указано иное, все 20 значения относятся к рентгеновской дифрактограмме, измеренной с помощью СиКа излучения с длиной волны 1,54060А определенной при 23 +/- 3°С.

Один аспект настоящего изобретения относится к твердой форме гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,№ диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4Ь]индол] -4-амина.

Твердая форма согласно изобретению может представлять собой кристаллическую форму или аморфную форму, которая может быть в виде ансольвата или в виде сольвата.

Смеси кристаллических форм и/или аморфных форм также включены в объем настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления твердая форма согласно изобретению является аморфной формой.

Подходящие способы получения аморфных форм известны специалисту в данной области техники. Например, аморфные формы или аморфные смеси, могут быть получены с помощью следующих методик:

1) осаждение из раствора;

2) лиофилизация;

3) сушка распылением;

4) экструзия расплава;

5) однократное испарение;

6) гашение охлаждением расплава;

7) измельчение при температуре окружающей среды или температуре жидкого азота и/или

8) с помощью технологии капиллярной кристаллизации.

В предпочтительном варианте осуществления твердая форма в соответствии с изобретением представляет собой кристаллическую форму гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Л,№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано-[3,4Ь]индол] -4-амина.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма согласно изобретению имеет рентгеновский дифракционный пик при 14.3 ±0.5 (2Θ) и/или рентгеновский дифракционный пик при 17.1 ±0.5 (2Θ) и/или рентгеновский дифракционный пик при 18.9 ±0.5 (2Θ) и/или рентгеновский дифракционный пик при 19.6 ±0.5 (2Θ). Все 2Θ значения относятся к рентгеновской дифрактограмме, измеренной с помощью СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.

Предпочтительно, указанный рентгеновский дифракционный пик(и) проявляет(ют) относительную интенсивность по меньшей мере 20%, более предпочтительно по меньшей мере 25%, еще более предпочтительно по меньшей мере 30%, еще более предпочтительно по меньшей мере 40%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 45% и в частности по меньшей мере 50%.

Предпочтительно кристаллическая форма согласно изобретению имеет по меньшей мере два пика КР, выбранных из группы, которая состоит из 918±5 см^-1, 1299±5 см^-1, 1569±5 см^-1 и 1583±5 см^-1.

В предпочтительном способе осуществления, кристаллическая форма согласно изобретению имеет, по меньшей мере три пика КР, выбранных из группы, которая состоит из 918±5 см^-1, 1299±5 см^-1, 1569±5 см^-1 и 1583±5 см^-1. В особенно предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма согласно изобретению имеет все четыре пика.

Твердая форма согласно изобретению может быть ансольватом или сольватом. Таким образом, кристаллическая форма согласно изобретению может быть ансольватом или сольватом.

В предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма представляет собой ансольват.

В предпочтительном варианте осуществления ансольватная форма не содержит растворитель.

В другом предпочтительном варианте осуществления ансольватная форма может содержать вплоть

- 2 032462 до 1.5 мас.% воды.

В другом предпочтительном варианте осуществления ансольватная форма не содержит никаких примесей.

Примеси в смысле настоящего изобретения можно предпочтительно понимать как реагенты или их продукты разложения, которые были использованы в синтезе соединения формулы (I) и/или синтеза их твердых форм согласно изобретению, или как продукты распада или реакции (1г,4г)-6'-фтор-Н,Мдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4Ь]индол]-4-амина или соляной кислоты или агента, используемого для ίη-δίΐιι генерации соляной кислоты.

В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма представляет собой сольват. Предпочтительно сольват является выбранным из гидратов, сольватов 1,4-диоксана, сольватов пиридина или их смесей.

В предпочтительном варианте осуществления сольватная форма не содержит никаких примесей.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу для получения твердой формы, в частности кристаллической формы в соответствии с изобретением.

В предпочтительном варианте способ включает стадию (а-1) осаждения гидрохлоридной соли (1г,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина из раствора или суспензии свободного основания.

Для целей описания свободное основание предпочтительно означает, что соединение общей формулы (I) не присутствует в форме соли, особенно не в форме кислотно-аддитивной соли.

Обычные растворители известные специалистам в данной области техники могут быть использованы в качестве растворителей в виде раствора или суспензии этого типа, например, вода или органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, нбутилацетат и изо-бутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-

2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; угольных кислот, таких как уксусная кислота и пропионовая кислота; а также Ы-метил-2-пирролидона, диметилформамида и диметилсульфоксида; и их смесей.

Стадия (а-1) может быть осуществлена путем добавления хлорида водорода. В предпочтительном варианте осуществления, хлорид водорода добавляют в виде газообразного хлорида водорода.

В другом предпочтительном варианте осуществления хлорид водорода получают ίη δίΐιι с помощью реакции, например, с помощью добавления хлорида триметилсилила в водный раствор.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления хлорид водорода находится в виде раствора.

В предпочтительном варианте осуществления, раствор представляет собой раствор хлорида водорода в водном растворителе, соляная кислота является особенно предпочтительной.

В другом предпочтительном варианте осуществления раствор представляет собой раствор хлорида водорода в органическом растворителе, особенно предпочтительными являются спирты, такие как этанол, изопропанол и н-бутанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, ди-изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран 1,4-диоксан.

Предпочтительно, раствор, содержащий хлорид водорода и раствор свободного основания содержат один и тот же растворитель.

Предпочтительно, раствор содержит хлорид водорода в концентрации в диапазоне от 0.01 до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 до 10 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.1 до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 до 10 моль/л, и в частности в диапазоне от 0.3 до 5 моль/л.

Предпочтительно хлорид водорода добавляют к раствору или суспензии свободного основания в молярном избытке.

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С, и в частности в диапазоне температур 20-40°С.

Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не менее 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и в частности по меньшей мере 30 мин.

В предпочтительном варианте суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не менее 1 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей

- 3 032462 мере 18 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 д и в частности по меньшей мере 2 д.

В другом предпочтительном варианте суспензию, полученную на стадии (а-1) перемешивают в течение периода времени не более 1 д, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2-х ч, еще более предпочтительно не более 60 мин и наиболее предпочтительно не более чем 45 мин и в частности не более 30 мин.

Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).

Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1). В предпочтительном варианте стадию (в-1) осуществляют при потоке воздуха, азота или аргона.

В другом предпочтительном варианте стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и в частности в вакууме от 10 до 200 мбар.

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в температурном диапазоне от 0 до 60°С, предпочтительно от 10°С до 50°С, более предпочтительно от 20 до 40°С.

В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-2) растворения гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано [3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.

Стандартные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в суспензии этого типа, в частности органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также Ы-метил-2-пирролидона, диметилформамида и диметилсульфоксида; и их смесей. Насыщенные углеводороды, такие как н-пентан, н-гексан и н-гептан, и вода являются менее подходящими, поскольку соединение гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина является лишь плохо растворимым в этих веществах.

Предпочтительно, растворитель является выбранным из группы, которая состоит из дихлорметана, Ы-метил-2-пирролидона, метанола, диметилформамида и их смесей.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, органический растворитель представляет собой смесь дихлорметана и метанола. Предпочтительно, соотношение между дихлорметаном и метанолом находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, более предпочтительно в диапазоне от 7:1 до 1:5, еще более предпочтительно в диапазоне от 6:1 до 1:3, еще более предпочтительно в диапазоне от 5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно в диапазоне от 4:1 до 2:1, и, в частности, в диапазоне от 3.5:1 до 2.5:1 (об/об).

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 80°С, более предпочтительно не выше 60°С, еще более предпочтительно не выше 40°С, в частности в диапазоне температур 20-40°С.

В предпочтительном варианте осуществления способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2). Подходящие способы упаривания растворителя известны специалисту в данной области. Предпочтительно в способе согласно изобретению, растворитель упаривают в воздухе, потоке воздуха или инертного газа, в частности потоке аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например с помощью роторного испарителя, также возможно.

Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают при комнатной температуре.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2).

Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе согласно изобретению стадия (б-2') может быть осуществлена за счет уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или путем охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, еще более предпочтительно, не более 4-8°С и/или путем охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, еще более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).

В предпочтительном варианте стадию (б-2') осуществляют путем добавления среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано

- 4 032462 [3,4,Ь]индол]-4-амина лишь слабо растворим (антирастворитель) к раствору, полученному на стадии (а2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изо-бутил ацетат; эфиров, таких как третбутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды.

Количество среды, в которой гидрохлорид (1т,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро [циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или анти-растворитель, предпочтительно выбирают таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.

Общее количество среды, в которой гидрохлорид (1г,4т)-6'-фтор-М,М-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь слабо растворим, также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.

Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после осаждающего вещества, предпочтительно общее количество осаждающего вещества, было добавлено, либо, альтернативным образом, с задержкой от 2 с до 120 мин. Предпочтительно начинается осаждение растворенного компонента в течение периода времени не более 90 мин, более предпочтительно не более 60 мин, еще более предпочтительно не более чем 30 мин, еще более предпочтительно не более 5 мин, наиболее предпочтительно не более 60 с, и в предпочтительно не более 10 с.

Кроме того, количество среды, в которой гидрохлорид (1г.4г)-6'-фтор-НН-диметил-4-фенил-4'.9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина только плохо растворим, осаждающее вещество или анти-растворитель, предпочтительно выбирают таким образом, чтобы растворенный компонент полностью был осажден или по меньшей мере до 90% от исходного количества осаждается в пределах периода времени не более чем 90 мин, более предпочтительно не более чем 80 мин, еще более предпочтительно не более чем 70 мин, и наиболее предпочтительно не более чем 60 мин после того, как антирастворитель был полностью добавлен.

Стадия (б-2') также может быть осуществлена путем воздействия раствора, полученного на стадии (а-2) на атмосферу, содержащую растворитель, где гидрохлорид (1т,4г)-6'-фтор-М,М-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина плохо растворим, т.е. посредством методики кристаллизации диффузии пара.

В этом варианте осуществления, дихлорметан предпочтительно является выбранным в качестве растворителя на стадии (а-2), и полученный раствор на стадии (а-2) предпочтительно поддают взаимодействию с атмосферой, содержащей гексан.

Предпочтительно, в способе согласно изобретению после стадии (б-2) или соответственно (б-2'), все остальные стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно между 35 и 5°С, более предпочтительно между 25 и 15°С.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, полученную суспензию на стадии (б-2') перемешивают в течение периода времени не менее 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.

Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').

Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2'). Предпочтительно в способе согласно изобретению, стадия (г-2') осуществляется в атмосфере воздуха или инертного газового потока, например, аргона или азота. Однако в зависимости от кристаллической формы, которая должна быть получена посредством упаривания растворителя при повышенной температуре, например, в диапазоне от 20 до 60°С, также возможно.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-3) суспендирования гидрохлорида (1т,4г)-6'-фтор-М,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.

Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в суспензии этого типа, в частности вода и органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также Ы-метил-2-пирролидона, диметилформамида и диметилсульфоксида; и их смесей.

В предпочтительном варианте осуществления стадию (а-3) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не

- 5 032462 выше 100°С, более предпочтительно не выше чем 90°С, еще более предпочтительно не выше чем 80°С, еще более предпочтительно не выше 60°С, наиболее предпочтительно не более чем 40°С и, в частности, в диапазоне температур 15-35°С.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения стадию (а-3) осуществляют при температуре в диапазоне 100-40°С, более предпочтительно при 90-50°С, наиболее предпочтительно при 85-60°С.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, суспензию, полученную на стадии (а-3) перемешивают в течение периода времени, по меньшей мере, 2 ч, предпочтительно не менее 4 ч, более предпочтительно, по меньшей мере, 8 ч, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 12 ч, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 16 ч, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 24 ч, в частности, по меньшей мере 2 д.

Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (б-3) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-3).

Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (в-3) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-3). В способе согласно изобретению стадию (в-3) можно осуществлять в атмосфере воздуха или инертного газового потока, например, аргона или азота. Тем не менее, сушка в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар, и в частности в вакууме от 10 до 200 мбар, является предпочтительной.

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-3) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10°С до 50°С, более предпочтительно от 20 до 40°С.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к твердой форме, предпочтительно кристаллической форме гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-М,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина, который получают способом, как описано выше.

В дальнейшем любая ссылка на кристаллическую форму относится к кристаллической форме гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро [цикл огексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол]-4-амина.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме А.

Предпочтительно, кристаллическая форма А в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков, выбранных из группы, состоящей из 10.8 ±0.2 (2Θ), 17.0 ±0.2 (2Θ), 17.5 ±0.2 (2Θ), 18.9 ±0.2 (2Θ) и 25.5 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах, кристаллическая форма включает рентгеновские дифракционные пики при 17.0 ±0.2 (2Θ), 18.9 ±0.2 (2Θ) и

25.5 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма имеет рентгеновский дифракционный пик при 25.5 ±0.2 (2Θ).

В некоторых предпочтительных вариантах, кристаллическая форма А включает рентгеновские дифракционные пики при 10.8 ±0.2 (2Θ), 17.0 ±0.2 (2Θ), 18.9 ±0.2 (2Θ), 25.5 ±0.2 (2Θ) и необязательно при

17.5 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма А в соответствии с изобретением может дополнительно иметь, по крайней мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, состоящей из 8.4 ±0.2 (2Θ), 20.0 ±0.2 (2Θ), 20.7 ±0.2 (2Θ), 24.1 ±0.2 (2Θ), 27.9 ±0.2 (2Θ), 30.2 ±0.2 (2Θ), 30.8 ±0.2 (2Θ) и 34.3 ±0.2 (2Θ).

Кроме того, кристаллическая форма А в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, состоящей из 10.8 ±0.2 (2Θ), 17.0 ±0.2 (2Θ), 17.5 ±0.2 (2Θ), 18.9 ±0.2 (2Θ) и 25.5 ±0.2 (2Θ), и, необязательно, один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, состоящей из 8.4 ±0.2 (2Θ), 20.0 ±0.2 (2Θ), 20.7 ±0.2 (2Θ), 24.1 ±0.2 (2Θ), 27.9 ±0.2 (2Θ), 30.2 ±0.2 (2Θ), 30.8 ±0.2 (2Θ) и 34.3 ±0.2 (2Θ); она дополнительно может иметь, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, состоящей из 21.6 ±0.2 (2Θ), 22.3 ±0.2 (2Θ), 23.6 ±0.2 (2Θ), 26.3 ±0.2 (2Θ), 28.4 ±0.2 (2Θ), 33.7 ±0.2 (2Θ), и 34.6 ±0.2 (2Θ).

Кроме того, кристаллическая форма А в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, состоящей из 10.8 ±0.2 (2Θ), 17.0 ±0.2 (2Θ), 17.5 ±0.2 (2Θ), 18.9 ±0.2 (2Θ) и 25.5 ±0.2 (2Θ), и, необязательно, один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, состоящей из 8.4 ±0.2 (2Θ), 20.0 ±0.2 (2Θ), 20.7 ±0.2 (2Θ), 24.1 ±0.2 (2Θ), 27.9 ±0.2 (2Θ), 30.2 ±0.2 (2Θ), 30.8 ±0.2 (2Θ) и 34.3 ±0.2 (2Θ), и дополнительно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, состоящей из 21.6 ±0.2 (2Θ), 22.3 ±0.2 (2Θ), 23.6 ±0.2 (2Θ), 26.3 ±0.2 (2Θ), 28.4 ±0.2 (2Θ), 33.7 ±0.2 (2Θ), и 34.6 ±0.2 (2Θ), она дополнительно может иметь, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, состоящей из 12.3 ±0.2 (2Θ), 13.1 ±0.2 (2Θ), 22.6 ±0.2 (2Θ), 23.3 ±0.2 (2Θ), 26.8 ±0.2 (2Θ), 29.2 ±0.2 (2Θ), 31.5 ±0.2 (2Θ) и 32.4 ±0.2 (2Θ).

Все 2Θ значения относятся к рентгеновской дифрактограмме, измеренной с помощью СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.

В ДСК анализе, кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проявляет эндотермический эффект с пиковым значением температуры при 258-268°С, более предпочтительно при 259-267°С, еще более предпочтительно при 260-266°С, и еще более предпочти

- 6 032462 тельно при 261-265°С, в частности, при 262-265°С.

Предпочтительно кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением дополнительно проявляет экзотермический эффект, предпочтительно с пиковым значением температуры в диапазоне при 210-275°С.

Кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно отличаться тем, что имеет одну или более полосы спектра комбинационного рассеяния, выбранные из группы, состоящей из 1003 ±2 см^-1, 1554 ±2 см^-1, 2958 ±2 см^-1 и 3071 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно отличаться тем, что имеет одну или более полосы спектра комбинационного рассеяния, выбранные из группы, состоящей из 1003 ±2 см^-1, 1554 ±2 см^-1, 2958 ±2 см^-1 и 3071 ±2 см^-1; и/или одна или более дополнительных полос КР являются выбранными из группы, состоящей из 691 ±2 см^-1, 914 ±2 см^-1, 926 ±2 см^-1, 1034 ±2 см^-1, 1156 ±2 см^-1, 1295 ±2 см^-1, 1316 ±2 см^-1, 1372 ±2 см^-1, 1441 ±2 см^-1, 1470 ±2 см^-1, 1582 ±2 см^-1, 2882 ±2 см^-1, 2907 ±2 см^-1, 2935 ±2 см^-1, 2986 ±2 см^-1, 3020 ±2 см^-1 и 3041 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма А в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно характеризоваться тем, что имеет одну или более полосы спектра комбинационного рассеяния, выбранные из группы, состоящей из 408 ±2 см^-1, 451 ±2 см^-1, 483 ±2 см^-1, 512 ±2 см^-1, 524 ±2 см^-1, 536 ±2 см^-1, 554 ±2 см¹, 597 ±2 см^-1, 621 ±2 см^-1, 642 ±2 см^-1, 660 ±2 см^-1, 712 ±2 см^-1, 789 ±2 см^-1, 824 ±2 см^-1, 842 ±2 см^-1, 869 ±2 см^-1, 885 ±2 см^-1, 965 ±2 см^-1, 1049 ±2 см^-1, 1061 ±2 см^-1, 1095 ±2 см^-1, 1112 ±2 см^-1, 1128 ±2 см^-1, 1175 ±2 см^-1, 1201 ±2 см^-1, 1208 ±2 см^-1, 1234 ±2 см^-1, 1268 ±2 см^-1, 1353 ±2 см^-1, 1600 ±2 см^-1, 1625 ±2 см^-1, 2542 ±2 см^-1, 2811 ±2 см^-1, 2847 ±2 см^-1, 2858 ±2 см^-1 и 3201 ±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы А, описанной выше.

В предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-1) осаждения гидрохлоридной соли (1г,4г)-6'-фтор-Ы/Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,Ь] индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.

Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе или суспензии этого типа, в частности, вода и органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, нбутилацетат и изо-бутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-

2- он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также №метил-2-пирролидона, диметилформамида и диметилсульфоксида; и их смесей.

Предпочтительно, растворитель выбирают из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; кетоны, такие как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-

3- он, гексан-2-она и гексан-3-он; эфиры, такие как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ; и их смесей.

Особенно предпочтительными являются растворители, выбранные из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, ацетона, дихлорметана, метанола, этанола, изопропанола, воды и их смесей, в частности смесей ТГФ/вода, и ацетон/вода.

Стадия (а-1) может быть осуществлена путем добавления хлорида водорода.

В предпочтительном варианте осуществления хлорид водорода добавляют в форме газообразного хлорида водорода.

Предпочтительно, раствор содержит хлорид водорода в концентрации в диапазоне от 0.01 моль/л до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 моль/л до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 моль/л до 10 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.1 моль/л до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 моль/л до 10 моль/л, и в частности в диапазоне от

- 7 032462

0.3 моль/л до 5 моль/л.

Предпочтительно, хлорид водорода добавляют к раствору или суспензии свободного основания в молярном избытке.

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С, и в частности в диапазоне температур 20-40°С.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не менее 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и в частности по меньшей мере 30 мин.

В предпочтительном варианте суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не менее 1 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 18 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 д и в частности по меньшей мере 2 д.

В другом предпочтительном варианте суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не более 1 д, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2-х ч, еще более предпочтительно не более 60 мин и наиболее предпочтительно не более чем 45 мин, и в частности не более 30 мин.

Предпочтительно способ согласно изобретению дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1).

В предпочтительном варианте стадию (в-1) осуществляют в атмосфере воздуха или потока инертного газа, например, аргона или азота.

В другом предпочтительном варианте стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и в частности в вакууме 10 до 200 мбар.

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10°С до 50°С, более предпочтительно от 20 до 40°С.

В другом предпочтительном воплощении способ включает стадию (а-2) растворения гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4амина в растворителе.

Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в суспензии этого типа, в частности органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, и-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изо-бутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также Ы-метил-2-пирролидона, диметилформамида и диметилсульфоксида; и их смесей. Насыщенные углеводороды, такие как н-пентан, нгексан и н-гептан, и вода являются менее подходящими, поскольку соединение гидрохлорида (1г,4г)-6'фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина является лишь плохо растворимым в этих веществах.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, органический растворитель представляет собой смесь дихлорметана и метанола. Предпочтительно, соотношение между дихлорметаном и метанолом находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, более предпочтительно в диапазоне от 7:1 до 1:5, еще более предпочтительно в диапазоне от 6:1 до 1:3, еще более предпочтительно в диапазоне от 5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно в диапазоне от 4:1 до 2:1, и, в частности, в диапазоне от 3.5:1 до 2.5:1 (об./об.).

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С, в частности в диапазоне температур 20-40°С.

В предпочтительном способе осуществления, способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2). Подходящие способы для упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе согласно изобретению, растворитель упаривают в атмосфере воздуха, потоке воздуха, или потоке инертного газа, в частности аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме,

- 8 032462 например с помощью роторного испарителя, также является возможным.

В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2).

Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением стадию (б-2') могут осуществлять с помощью уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно, по меньшей мере, 30°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).

В предпочтительном варианте осуществления стадию (б-2') осуществляют путем добавления среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь слабо растворим (анти-растворитель) к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изо-бутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды. Особенно предпочтительными являются этилацетат, ацетонитрил, ацетон и диэтиловый эфир.

Количество среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или анти-растворитель, предпочтительно выбирают таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.

Общее количество среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь слабо растворим, также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.

Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после того, как осаждающее вещество, предпочтительно полное количество осаждающего вещества, было добавлено или альтернативным образом с задержкой от 2 с до 120 мин.

Стадия (б-2') также может быть осуществлена путем воздействия на раствор, полученный на стадии (а-2) на атмосферу, содержащую растворитель, где гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим.

Предпочтительно в способе согласно изобретению после стадии (б-2) или соответственно (б-2'), все остальные стадии осуществляют при температуре в диапазоне между 40 и 0°С, предпочтительно между 35 и 5°С, более предпочтительно между 25 и 15°С.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, суспензию, полученную на стадии (б-2'), перемешивают в течение периода времени, по меньшей мере, 1 мин, предпочтительно, по меньшей мере, 2 мин, более предпочтительно, по меньшей мере, 3 мин, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5 мин.

Предпочтительно, способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').

Предпочтительно, способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2'). Предпочтительно в способе согласно изобретению, стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-3) суспендирования гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.

Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в суспензии этого типа, в частности вода и органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также Ы-метил-2-пирролидона, диметилформамида и диметилсульфоксида; и их смесей.

Предпочтительно растворитель представляет собой воду. В предпочтительном способе осуществ

- 9 032462 ления стадию (а-3) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, еще более предпочтительно не выше чем 40°С, и в частности в диапазоне температур 15-35°С.

Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (а-3), перемешивают в течение периода времени, по меньшей мере, 2 ч, предпочтительно, по меньшей мере, 4 ч, более предпочтительно, по меньшей мере, 8 ч, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 12 ч, и более предпочтительно, по меньшей мере, 16 ч, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 24 ч, и в частности по меньшей мере 2 д.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-3) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-3).

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-3) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-3). В способе в соответствии с изобретением, стадия (в-3) может быть осуществлена в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, сушка в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар, и в частности в вакууме от 10 до 200 мбар является предпочтительной.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, стадию (в-3) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме А, которую получают с помощью способа, как описано выше.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме В.

Предпочтительно кристаллическая форма В в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков, выбранных из группы, которая состоит из 10.6 ±0.2 (2Θ),

17.2 ±0.2 (2Θ), 18.6 ±0.2 (2Θ), 19.3 ±0.2 (2Θ), 22.2 ±0.2 (2Θ), 26.7 ±0.2 (2Θ) и 29.3 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 18.6 ±0.2 (2Θ) и 19.3 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма имеет рентгеновский дифракционный пик при 18.6 ±0.2 (2Θ).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма В имеет рентгеновские дифракционные пики при 10.6 ±0.2 (2Θ), 17.2 ±0.2 (2Θ), 18.6 ±0.2 (2Θ), 19.3 ±0.2 (2Θ), 26.7 ±0.2 (2Θ), 29.3 ±0.2 (2Θ) и необязательно при 22.2 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма В в соответствии с изобретением может дополнительно иметь, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 16.9 ±0.2 (2Θ),

21.2 ±0.2 (2Θ), 24.4 ±0.2 (2Θ), 28.6 ±0.2 (2Θ), 28.8 ±0.2 (2Θ), 30.0 ±0.2 (2Θ), 31.2 ±0.2 (2Θ) и 31.7 ±0.2 (2Θ).

Также, кристаллическая форма В в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 10.6 ±0.2 (2Θ), 17.2 ±0.2 (2Θ), 18.6 ±0.2 (2Θ), 19.3 ±0.2 (2Θ), 22.2 ±0.2 (2Θ), 26.7 ±0.2 (2Θ) и

29.3 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 16.9 ±0.2 (2Θ), 21.2 ±0.2 (2Θ), 24.4 ±0.2 (2Θ), 28.6 ±0.2 (2Θ), 28.8 ±0.2 (2Θ), 30.0 ±0.2 (2Θ), 31.2 ±0.2 (2Θ) и 31.7 ±0.2 (2Θ), она дополнительно имеет, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 8.4 ±0.2 (2Θ), 11.4 ±0.2 (2Θ), 12.5 ±0.2 (2Θ), 15.5 ±0.2 (2Θ), 20.7 ±0.2 (2Θ), 21.4 ±0.2 (2Θ), 25.4 ±0.2 (2Θ), 27.9 ±0.2 (2Θ) и 30.7 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма В в соответствии с изобретением также может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 10.6 ±0.2 (2Θ), 17.2 ±0.2 (2Θ), 18.6 ±0.2 (2Θ), 19.3 ±0.2 (2Θ), 22.2 ±0.2 (2Θ), 26.7 ±0.2 (2Θ) и

29.3 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 16.9 ±0.2 (2Θ), 21.2 ±0.2 (2Θ), 24.4 ±0.2 (2Θ), 28.6 ±0.2 (2Θ), 28.8 ±0.2 (2Θ), 30.0 ±0.2 (2Θ), 31.2 ±0.2 (2Θ) и 31.7 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 8.4 ±0.2 (2Θ), 11.4 ±0.2 (2Θ), 12.5 ±0.2 (2Θ), 15.5 ±0.2 (2Θ), 20.7 ±0.2 (2Θ), 21.4 ±0.2 (2Θ), 25.4 ±0.2 (2Θ), 27.9 ±0.2 (2Θ) и 30.7 ±0.2 (2Θ), она дополнительно имеет, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 14.2 ±0.2 (2Θ), 27.1 ±0.2 (2Θ), 28.3 ±0.2 (2Θ), 32.9 ±0.2 (2Θ), 33.4 ±0.2 (2Θ),

33.8 ±0.2 (2Θ) и 34.7 ±0.2 (2Θ).

В ДСК анализе, кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно проявляет эндотермический эффект с пиковым значением температуры при 261-271 °С, более предпочтительно при 262-270°С, еще более предпочтительно при 263-269°С, и еще более предпочтительно при 264-268°С и в частности, при 265-268°С.

Предпочтительно, кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением дополнительно проявляет экзотермический эффект, предпочтительно с пиковым значением температуры в диапазоне при 210-265°С.

- 10 032462

Кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно отличаться тем, что имеет одну или более полосы спектра комбинационного рассеяния, выбранные из группы, состоящей из 1300 ±2 см^-1, 1569 ±2 см^-1, 1583 ±2 см^-1 и 2992 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 1300 ±2 см^-1, 1569 ±2 см^-1, 1583 ±2 см^-1 и 2992 ±2 см^-1; и/или одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 183 ±2 см^-1, 919 ±2 см^-1, 1001 ±2 см^-1, 3054 ±2 см^-1 и 3069 ±2 см^-1; и/или одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 160 ±2 см^-1, 208 ±2 см^-1, 491 ±2 см^-1, 683 ±2 см^-1, 1120 ±2 см^-1, 1374 ±2 см^-1, 1436 ±2 см^-1, 1463 ±2 см^-1, 1481 ±2 см^-1, 2870 ±2 см^-1, 2906 ±2 см^-1, 2922 ±2 см^-1, 2931 ±2 см^-1, 2958 ±2 см^-1 и 3034 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма В в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 255 ±2 см^-1, 279 ±2 см^-1, 371 ±2 см^-1, 397 ±2 см^-1, 430 ±2 см^-1, 450 ±2 см^-1, 466 ±2 см^-1, 518 ±2 см^-1, 540 ±2 см^-1, 557 ±2 см^-1, 568 ±2 см^-1, 598 ±2 см^-1, 606 ±2 см^-1, 620 ±2 см^-1, 628 ±2 см^-1, 710 ±2 см^-1, 768 ±2 см^-1, 786 ±2 см^-1, 808 ±2 см¹, 820 ±2 см¹, 828 ±2 см¹, 856 ±2 см¹, 873 ±2 см¹, 888 ±2 см¹, 928 ±2 см¹, 957 ±2 см¹, 984 ±2 см^-1, 1028 ±2 см^-1, 1035 ±2 см^-1, 1047 ±2 см^-1, 1073 ±2 см^-1, 1136 ±2 см^-1, 1174 ±2 см^-1, 1199 ±2 см^-1, 1216 ±2 см^-1 1222 ±2 см^-1 1265 ±2 см^-1 1352 ±2 см^-1 1628 ±2 см^-1 и 2845 ±2 см^-1.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы В, описанной выше, который включает стадию.

(а-1) осаждения гидрохлоридной соли (1г,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.

Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в растворе или суспензии этого типа, в частности, вода и органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, нбутилацетат и изо-бутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также Ы-метил-2-пирролидона, диметилформамида и диметилсульфоксида; и их смесей.

В особенно предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой смесь ацетона и тетрагидрофурана. Предпочтительно, соотношение между ацетоном и тетрагидрофураном находится в диапазоне от 100:1 до 1:1, более предпочтительно в диапазоне от 75:1 до 2:1, еще более предпочтительно в диапазоне от 50:1 до 5:1, еще более предпочтительно в диапазоне от 40:1 до 10:1, наиболее предпочтительно в диапазоне от 35:1 до 15:1, и, в частности, в диапазоне от 30:1 до 15:1 (об/об).

Стадию (а-1) могут осуществлять с помощью добавления хлорида водорода. В предпочтительном варианте осуществления хлорид водорода добавляют в форме газообразного хлорида водорода.

В другом предпочтительном варианте осуществления хлорид водорода получают ίη δίίιι с помощью реакции, например, с помощью добавления хлорида триметилсилила в водный раствор.

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, даже более предпочтительно не выше чем 40°С и в частности в диапазоне температур от 20-40°С.

В предпочтительном способе осуществления суспензию, полученную на стадии (а-1) перемешива

- 11 032462 ют в течение периода времени по меньшей мере 1 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 6 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 18 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1 день и в частности по меньшей мере 2 д.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1).

В предпочтительном способе осуществления стадию (в-1) осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, например, потоке азота или потоке аргона.

В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и в частности в вакууме от 10 до 200 мбар.

В другом предпочтительном варианте осуществления, способ включает стадию (а-2) растворения гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.

Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в суспензии этого типа, в частности органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и н-бутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изо-бутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также Ы-метил-2-пирролидона, диметилформамида и диметилсульфоксида; и их смесей. Насыщенные углеводороды, такие как н-пентан, нгексан и н-гептан, и вода являются менее подходящими, поскольку соединение гидрохлорида (1г,4г)-6'фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина является лишь плохо растворимым в этих веществах.

Предпочтительно растворитель является выбранным из дихлорметана и смесей дихлорметана и метанола.

В особенно предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой смесь дихлорметана и метанола. Предпочтительно, соотношение между дихлорметаном и метанолом находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, более предпочтительно в диапазоне от 7:1 до 1:5, еще более предпочтительно в диапазоне от 6:1 до 1:3, еще более предпочтительно в диапазоне от 5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно в диапазоне от 4:1 до 2:1, и, в частности, в диапазоне от 3.5:1 до 2.5:1 (об./об.).

Предпочтительно в способе согласно изобретению, стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, даже более предпочтительно не выше чем 40°С и в частности в диапазоне температур 20-40°С.

В особенно предпочтительном способе осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2).

Подходящие способы для упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе согласно изобретению, растворитель упаривают в атмосфере воздуха, или в потоке инертного газа, в частности аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например с помощью роторного испарителя, также является возможным.

В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Тпирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2).

Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением, стадию (б-2') могут осуществлять посредством уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).

В предпочтительном способе осуществления, стадию (б-2') осуществляют с помощью добавления среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Н,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина только плохо растворим (антирастворитель) к раствору, полу

- 12 032462 ченному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды. Особенно предпочтительной средой является этилацетат и ацетонитрил.

Количество среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина только плохо растворим, осаждающее вещество или анти-растворитель, является предпочтительно выбранным таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.

Общее количество среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина только плохо растворим, также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.

Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после осаждающего вещества, предпочтительно общее количество осаждающего вещества, было добавлено либо, альтернативным образом, с задержкой от 2 с до 120 мин. Предпочтительно начинается осаждение растворенного компонента в течение периода времени не более 90 мин, более предпочтительно не более 60 мин, еще более предпочтительно не более чем 30 мин, еще более предпочтительно не более 5 мин, наиболее предпочтительно не более 60 с, и предпочтительно не более 10 с.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, суспензию, полученную на стадии (б-2') перемешивают в течение периода времени, по меньшей мере, 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-2') отделения, предпочтительно отфильтровывания осадка, полученного на стадии (б-2').

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2'). Предпочтительно в способе согласно изобретению, стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-3) суспендирования гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.

Обычные растворители, известные специалистам в данной области техники, могут быть использованы в качестве растворителей в суспензии этого типа, в частности, вода и органические растворители, выбранные из группы, состоящей из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол и нбутанол; сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; нитрилов, таких как ацетонитрил; ароматических углеводородов, таких как толуол; насыщенных углеводородов, таких как н-пентан, н-гексан и н-гептан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; а также Ы-метил-2-пирролидона, диметилформамида и диметилсульфоксида; и их смесей.

В предпочтительном способе осуществления, стадию (а-3) осуществляют при температуре не выше чем 100°С, более предпочтительно не выше чем 90°С, еще более предпочтительно не выше чем 80°С, и более предпочтительно не выше чем 60°С, наиболее предпочтительно не выше чем 40°С и в частности в диапазоне температур 15-35°С.

В другом предпочтительном варианте осуществления, стадию (а-3) осуществляют в диапазоне температур 100-40°С, более предпочтительно 90-50°С, и наиболее предпочтительно 85-60°С.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, суспензию, полученную на стадии (а-3) перемешивают в течение периода времени, по меньшей мере 2 ч, предпочтительно по меньшей мере 4 ч, более предпочтительно по меньшей мере 8 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 12 ч и более предпочтительно по меньшей мере 16 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 24 ч и в частности по меньшей мере 2 д.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-3) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-3). В способе в соответствии с изобретением стадия

- 13 032462 (в-3) может быть осуществлена в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот. Тем не менее, сушка в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар, и в частности в вакууме от 10 до 200 мбар является предпочтительной.

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-3) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10°С до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.

Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме В, которую получают с помощью способа, как описано выше.

Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме С. Предпочтительно кристаллическая форма С в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков, выбранных из группы, которая состоит из 9.1 ±0.2 (2Θ), 11.2 ±0.2 (2Θ), 18.2 ±0.2 (2Θ), 18.8 ±0.2 (2Θ), 19.1 ±0.2 (2Θ), 19.3 ±0.2 (2Θ), 24.0 ±0.2 (2Θ), 27.5 ±0.2 (2Θ) и 28.2 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 11.2 ±0.2 (2Θ), 18.2 ±0.2 (2Θ) и 27.5 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма имеет рентгеновский дифракционный пик при 18.2 ±0.2 (2Θ).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма С имеет рентгеновские дифракционные пики при 9.1 ±0.2 (2Θ), 11.2 ±0.2 (2Θ), 18.2 ±0.2 (2Θ), 18.8 ±0.2 (2Θ), 19.3 ±0.2 (2Θ), 24.0 ±0.2 (2Θ), 27.4 ±0.2 (2Θ), 28.2 ±0.2 (2Θ) и необязательно 19.1 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма С в соответствии с изобретением может дополнительно иметь, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 22.4 ±0.2 (2Θ),

23.8 ±0.2 (2Θ), 24.3 ±0.2 (2Θ), 26.1 ±0.2 (2Θ), 26.4 ±0.2 (2Θ), 27.9 ±0.2 (2Θ), 31.6 ±0.2 (2Θ) и 34.1 ±0.2 (2Θ).

Кроме того, кристаллическая форма С в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 9.1 ±0.2 (2Θ), 11.2 ±0.2 (2Θ), 18.2 ±0.2 (2Θ), 18.8 ±0.2 (2Θ), 19.1 ±0.2 (2Θ), 19.3 ±0.2 (2Θ), 24.0 ±0.2 (2Θ), 27.5 ±0.2 (2Θ) и 28.2 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 22.4 ±0.2 (2Θ), 23.8 ±0.2 (2Θ), 24.3 ±0.2 (2Θ), 26.1 ±0.2 (2Θ), 26.4 ±0.2 (2Θ), 27.9 ±0.2 (2Θ), 31.6 ±0.2 (2Θ) и 34.1 ±0.2 (2Θ), она дополнительно имеет, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 17.0 ±0.2 (2Θ), 24.5 ±0.2 (2Θ), 26.7 ±0.2 (2Θ), 29.2 ±0.2 (2Θ), 29.8 ±0.2 (2Θ), 32.0 ±0.2 (2Θ), 34.3 ±0.2 (2Θ) и 34.8 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма С в соответствии с изобретением также может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 9.1 ±0.2 (2Θ), 11.2 ±0.2 (2Θ), 18.2 ±0.2 (2Θ), 18.8 ±0.2 (2Θ), 19.1 ±0.2 (2Θ), 19.3 ±0.2 (2Θ), 24.0 ±0.2 (2Θ), 27.5 ±0.2 (2Θ) и 28.2 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 22.4 ±0.2 (2Θ), 23.8 ±0.2 (2Θ), 24.3 ±0.2 (2Θ), 26.1 ±0.2 (2Θ), 26.4 ±0.2 (2Θ), 27.9 ±0.2 (2Θ), 31.6 ±0.2 (2Θ) и 34.1 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 17.0 ±0.2 (2Θ), 24.5 ±0.2 (2Θ), 26.7 ±0.2 (2Θ), 29.2 ±0.2 (2Θ), 29.8 ±0.2 (2Θ), 32.0 ±0.2 (2Θ), 34.3 ±0.2 (2Θ) и 34.8 ±0.2 (2Θ), она дополнительно имеет, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 7.8 ±0.2 (2Θ), 17.3 ±0.2 (2Θ), 21.7 ±0.2 (2Θ) и 23.4 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма С в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 177 ±2 см^-1, 1567 ±2 см^-1 и 1584 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма С в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 177 ±2 см^-1, 1567 ±2 см^-1 и 1584 ±2 см^-1; и/или одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 158 ±2 см^-1, 685 ±2 см^-1, 918 ±2 см^-1, 925 ±2 см^-1, 1000 ±2 см^-1, 1301 ±2 см^-1 и 3072 ±2 см^-1; и/или одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 208 ±2 см^-1, 253 ±2 см^-1, 266 ±2 см^-1, 370 ±2 см¹, 490 ±2 см¹, 600 ±2 см¹, 620 ±2 см¹, 628 ±2 см¹, 829 ±2 см¹, 1028 ±2 см¹, 1114 ±2 см¹, 1219 ±2 см^-1, 1374 ±2 см^-1, 1432 ±2 см^-1, 1454 ±2 см^-1, 1464 ±2 см^-1, 1481 ±2 см^-1, 1600 ±2 см^-1 и 2959 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма С в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 322 ±2 см^-1, 395 ±2 см^-1, 429 ±2 см^-1, 471 ±2 см^-1, 516 ±2 см^-1, 538 ±2 см^-1, 567 ±2 см^-1, 710 ±2 см^-1, 772 ±2 см^-1, 786 ±2 см^-1, 889 ±2 см^-1, 954 ±2 см^-1, 986 ±2 см^-1, 1055 ±2 см^-1, 1076 ±2 см^-1, 1136 ±2 см^-1, 1167 ±2 см^-1, 1200 ±2 см^-1, 1267 ±2 см^-1, 1359 ±2 см^-1, 1628 ±2 см^-1, 2842 ±2 см^-1, 2880 ±2 см^-1, 2901 ±2 см^-1, 2927 ±2 см^-1, 2994 ±2 см^-1, 3031 ±2 см^-1 и 3045 ±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы С, как описано выше, который включает стадию (а-1) осаждения гидрохлоридной соли (1г,4г)-6'-фтор-Ы/Ыдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или

- 14 032462 суспензии свободного основания.

Раствор или суспензия предпочтительно содержит воду. В этом варианте осуществления, раствор или суспензия предпочтительно дополнительно содержит смешиваемый с водой органический растворитель, такой как ацетон или тетрагидрофуран.

Особенно предпочтительными растворителями, которые могут быть использованы в качестве растворителей для раствора или суспензии являются смеси тетрагидрофурана и воды.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, органический растворитель представляет собой смесь воды и тетрагидрофурана. Предпочтительно, соотношение между водой и тетрагидрофураном находится в диапазоне 50:1 до 1:50, более предпочтительно в диапазоне от 30:1 до 1:20, еще более предпочтительно в диапазоне от 20:1 до 1:10, еще более предпочтительно в диапазоне от 15:1 до 1:5, наиболее предпочтительно в диапазоне от 10:1 до 1:2, и, в частности, в диапазоне от 8:1 до 1:1 (об/об).

Стадия (а-1) может быть осуществлена с помощью добавления хлорида водорода.

Предпочтительно, раствор содержит хлорид водорода в концентрации в диапазоне от 0.01 до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 до 10 моль/л и более предпочтительно в диапазоне от 0.1 до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 до 10 моль/л и в частности в диапазоне от 0.3 до 5 моль/л.

Предпочтительно хлорид водорода добавляют в раствор или суспензию свободного основания в молярном избытке.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, даже более предпочтительно не выше чем 40°С, и в частности в диапазоне температур от 20-40°С.

В предпочтительном способе осуществления, суспензию, полученную на стадии (а-1) перемешивают в течение периода времени, по меньшей мере, 1 ч, предпочтительно, по меньшей мере, 4 ч, более предпочтительно, по меньшей мере, 6 ч, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 12 ч, и более предпочтительно, по меньшей мере, 18 ч, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 1 д.

Предпочтительно, способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-1) отделения, предпочтительно отфильтровывания твердого вещества, полученного на стадии (а-1).

Предпочтительно, способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1).

В предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют при относительной влажности, по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 75%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 79%, и в частности по меньшей мере 85% или по меньшей мере 95%.

В другом предпочтительном варианте осуществления, стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар и в частности в вакууме от 10 до 200 мбар.

В этом варианте осуществления полученное твердое вещество на стадии (б-1) подвергается воздействию вакуума в течение не более 12 ч, более предпочтительно не более 8 ч, еще более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 4 ч, наиболее предпочтительно не более 2 ч, и в частности не больше 1 ч.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме С, которую можно получить с помощью способа, как описано выше.

Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме Ό.

Предпочтительно кристаллическая форма Ό в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков, выбранных из группы, которая состоит из 16.3 ±0.2 (2Θ), 18.3 ±0.2 (2Θ), 18.9 ±0.2 (2Θ), 19.6 ±0.2 (2Θ), 23.7 ±0.2 (2Θ), 24.3 ±0.2 (2Θ), 27.6 ±0.2 (2Θ) и 28.9 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 18.3 ±0.2 (2Θ), 18.9 ±0.2 (2Θ) и 19.6 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновский дифракционный пик при 18.9 ±0.2 (2Θ).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма Ό имеет рентгеновские дифракционные пики при 18.3 ±0.2 (2Θ), 18.9 ±0.2 (2Θ), 19.6 ±0.2 (2Θ), 23.7 ±0.2 (2Θ), 24.3 ±0.2 (2Θ), 28.9 ±0.2 (2Θ), необязательно 16.3 ±0.2 (2Θ) и необязательно 27.6 ±0.2 (2Θ).

- 15 032462

Кристаллическая форма Ό в соответствии с изобретением может дополнительно иметь по меньшей мере один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 12.9 ±0.2 (2Θ),

16.9 ±0.2 (2Θ), 20.2 ±0.2 (2Θ), 21.6 ±0.2 (2Θ), 22.0 ±0.2 (2Θ), 23.3 ±0.2 (2Θ), 24.7 ±0.2 (2Θ), 28.6 ±0.2 (2Θ), 31.3 ±0.2 (2Θ) и 31.6 ±0.2 (2Θ).

Кроме того, кристаллическая форма Ό в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 16.3 ±0.2 (2Θ), 18.3 ±0.2 (2Θ), 18.9 ±0.2 (2Θ), 19.6 ±0.2 (2Θ), 23.7 ±0.2 (2Θ), 24.3 ±0.2 (2Θ), 27.6 ±0.2 (2Θ) и 28.9 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 12.9 ±0.2 (2Θ), 16.9 ±0.2 (2Θ), 20.2 ±0.2 (2Θ), 21.6 ±0.2 (2Θ), 22.0 ±0.2 (2Θ), 23.3 ±0.2 (2Θ), 24.7 ±0.2 (2Θ), 28.6 ±0.2 (2Θ), 31.3 ±0.2 (2Θ) и 31.6 ±0.2 (2Θ), она дополнительно имеет, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 12.6±0.2 (2Θ), 15.6 ±0.2 (2Θ), 25.8 ±0.2 (2Θ), 26.4 ±0.2 (2Θ), 29.6 ±0.2 (2Θ), 30.0 ±0.2 (2Θ) и 33.1 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма Ό в соответствии с изобретением также может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 16.3 ±0.2 (2Θ), 18.3 ±0.2 (2Θ), 18.9 ±0.2 (2Θ), 19.6 ±0.2 (2Θ), 23.7 ±0.2 (2Θ), 24.3 ±0.2 (2Θ), 27.6 ±0.2 (2Θ) и 28.9 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 12.9 ±0.2 (2Θ), 16.9 ±0.2 (2Θ), 20.2 ±0.2 (2Θ), 21.6 ±0.2 (2Θ), 22.0 ±0.2 (2Θ), 23.3 ±0.2 (2Θ), 24.7 ±0.2 (2Θ), 28.6 ±0.2 (2Θ), 31.3 ±0.2 (2Θ) и 31.6 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 12.6 ±0.2 (2Θ), 15.6 ±0.2 (2Θ), 25.8 ±0.2 (2Θ), 26.4 ±0.2 (2Θ), 29.6 ±0.2 (2Θ), 30.0 ±0.2 (2Θ) и 33.1 ±0.2 (2Θ), она дополнительно имеет, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 7.8 ±0.2 (2Θ), 9.1 ±0.2 (2Θ), 9.5 ±0.2 (2Θ), 10.8 ±0.2 (2Θ), 11.0 ±0.2 (2Θ) и 14.1 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма Ό в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 161 ±2 см^-1, 172 ±2 см^-1, 180 ±2 см^-1, 686 ±2 см^-1, 919 ±2 см^-1, 1004 ±2 см^-1, 1299 ±2 см^-1, 1567 ±2 см^-1, 1573 ±2 см^-1, 2912 ±2 см^-1, 2957 ±2 см^-1, 2981 ±2-1 и 3071 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма Ό в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 161 ±2 см^-1, 172 ±2 см^-1, 180 ±2 см^-1, 686 ±2 см^-1, 919 ±2 см^-1, 1004 ±2 см^-1, 1299 ±2 см^-1, 1567 ±2 см^-1, 1573 ±2 см^-1, 2912 ±2 см^-1, 2957 ±2 см^-1, 2981 ±2 см^-1 и 3071 ±2 см^-1; и/или одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 206 ±2 см^-1, 252 ±2 см^-1, 600 ±2 см^-1, 829 ±2 см^-1, 1308 ±2 см^-1, 1374 ±2 см^-1, 1443 ±2 см^-1, 1466 ±2 см^-1 и 2875 ±2 см^-1; и/или одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 278 ±2 см^-1, 370 ±2 см^-1, 392 ±2 см^-1, 429 ±2 см^-1, 490 ±2 см^-1, 517 ±2 см^-1, 620 ±2 см^-1, 629 ±2 см¹, 676 ±2 см^-1, 887 ±2 см^-1, 983 ±2 см^-1, 1028 ±2 см^-1, 1035 ±2 см^-1, 1045 ±2 см^-1, 1116 ±2 см^-1, 1161 ±2 см^-1, 1197 ±2 см^-1, 1217 ±2 см^-1, 1263 ±2 см^-1, 1355 ±2 см^-1, 1627 ±2 см^-1, 2845 ±2 см^-1 и 3038 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма Ό в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 317 ±2 см^-1, 401 ±2 см^-1, 468 ±2 см^-1, 538 ±2 см^-1, 557 ±2 см^-1, 569 ±2 см^-1, 712 ±2 см^-1, 771 ±2 см^-1, 787 ±2 см^-1, 869 ±2 см^-1, 953 ±2 см^-1, 1074 ±2 см^-1, 1134 ±2 см^-1, 1183 ±2 см^-1, 1250 ±2 см^-1 и 1339 ±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Ό, как описано выше, который включает стадию (а-1) осаждения гидрохлоридной соли (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Мдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.

Предпочтительно растворитель является выбранным из группы, которая состоит из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол и н-бутанола; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутил метиловый эфир, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; и их смесей. Предпочтительно растворитель не содержит воду.

Особенно предпочтительными являются растворители, выбранные из группы, которая состоит из толуола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола и 2-бутанола.

Предпочтительно, раствор представляет собой раствор хлорида водорода в органическом раствори

- 16 032462 теле, особенно предпочтительными являются спирты, такие как этанол, изопропанол и н-бутанол.

Предпочтительно раствор содержит хлорид водорода в концентрации в диапазоне от 0.01 моль/л до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 моль/л до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 моль/л до 10 моль/л, и более предпочтительно в диапазоне от 0.1 моль/л до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 моль/л до 10 моль/л, и в частности в диапазоне от 0.3 моль/л до 5 моль/л.

Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1) перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин, и более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и в частности по меньшей мере 30 мин.

В другом предпочтительном варианте осуществления суспензию или раствор, полученные на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не более 1 д, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2 ч, и более предпочтительно не более 60 мин, и наиболее предпочтительно не более 45 мин, и в частности не более 30 мин.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1). В предпочтительном способе осуществления, стадию (в-1) осуществляют в атмосфере воздуха, потоке инертного газа, например, потоке азота или потоке аргона.

В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в вакууме, более предпочтительно в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар, и в частности в вакууме от 10 до 200 мбар.

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10 до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.

В другом предпочтительном варианте осуществления способ включает стадию (а-2) растворения гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.

Предпочтительно растворитель является выбранным из группы, которая состоит из дихлорметана, №метил-2-пирролидона, метанола, диметилформамида, и их смесей.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, даже более предпочтительно не выше чем 40°С, и в частности в диапазоне температур 20-40°С.

В предпочтительном способе осуществления, способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2). Подходящие способы для упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе согласно изобретению, растворитель упаривают в атмосфере воздуха, или потоке инертного газа, в частности аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например, с помощью роторного испарителя, также является возможным.

В другом предпочтительном варианте осуществления, способ дополнительно включает стадию (б2') осаждения гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы^-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2).

Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением, стадию (б-2') могут осуществлять посредством уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры, по меньшей мере, 10°С, более

- 17 032462 предпочтительно, по меньшей мере, 30°С, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).

В предпочтительном способе осуществления, стадию (б-2') осуществляют с помощью добавления среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина только плохо растворим (антирастворитель) к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изо-бутил ацетат; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды.

Особенно предпочтительными являются трет-бутиловый эфир и диэтиловый эфир.

Количество среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина только плохо растворим, осаждающее вещество или анти-растворитель, является предпочтительно выбранным таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.

Общее количество среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина только плохо растворим, также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.

Осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается либо сразу после осаждающего вещества, предпочтительно общее количество осаждающего вещества, было добавлено либо, альтернативным образом, с задержкой от 2 с до 120 мин. Предпочтительно начинается осаждение растворенного компонента в течение периода времени не более 60 мин, более предпочтительно не более 30 мин, еще более предпочтительно не более чем 20 мин, еще более предпочтительно не более 10 мин, наиболее предпочтительно не более 5 мин, и в частности не более 3 мин.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, после стадии (б-2) или соответственно (б-2'), все остальные стадии осуществляют при температуре в диапазоне от 40 до 0°С, предпочтительно между 35 и 5°С, более предпочтительно между 25 и 15°С.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, суспензию, полученную на стадии (б-2') перемешивают в течение периода времени, по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2').

В предпочтительном варианте осуществления стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот.

В другом предпочтительном варианте осуществления стадию (в-1) осуществляют в вакууме от 0 до 900 мбар, даже более предпочтительно в вакууме от 1 до 500 мбар, и в частности в вакууме от 10 до 200 мбар.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической формы Ό, которую можно получить с помощью способа, как описано выше.

Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме Е (полиморф Е).

Предпочтительно кристаллическая форма Е в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков, выбранных из группы, которая состоит из 9.1 ±0.2 (2Θ), 17.1 ±0.2 (2Θ), 17.7 ±0.2 (2Θ), 19.6 ±0.2 (2Θ), 21.3 ±0.2 (2Θ), 22.5 ±0.2 (2Θ), 23.6 ±0.2 (2Θ), 24.6 ±0.2 (2Θ) и 28.8 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 17.1 ±0.2 (2Θ), 17.7 ±0.2 (2Θ) и 19.6 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет рентгеновский дифракционный пик при 19.6 ±0.2 (2Θ).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления кристаллическая форма Е имеет рентгеновские дифракционные пики при 9.1 ±0.2 (2Θ), 17.1 ±0.2 (2Θ), 17.7 ±0.2 (2Θ), 19.6 ±0.2 (2Θ), 21.3 ±0.2 (2Θ), 22.5 ±0.2 (2Θ), 23.6 ±0.2 (2Θ), 24.6 ±0.2 (2Θ) и необязательно 28.8 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма Е в соответствии с изобретением может дополнительно иметь, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 18.3 ±0.2 (2Θ), 23.4 ±0.2 (2Θ), 24.1 ±0.2 (2Θ), 26.2 ±0.2 (2Θ), 26.8 ±0.2 (2Θ), 30.5 ±0.2 (2Θ) и 31.7 ±0.2 (2Θ).

Кроме того, кристаллическая форма Е в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 9.1 ±0.2 (2Θ), 17.1 ±0.2 (2Θ), 17.7 ±0.2 (2Θ), 19.6 ±0.2 (2Θ), 21.3 ±0.2 (2Θ), 22.5 ±0.2 (2Θ), 23.6 ±0.2 (2Θ), 24.6 ±0.2 (2Θ) и 28.8 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 18.3 ±0.2 (2Θ), 23.4 ±0.2 (2Θ), 24.1 ±0.2 (2Θ), 26.2 ±0.2 (2Θ), 26.8 ±0.2 (2Θ), 30.5 ±0.2 (2Θ) и 31.7 ±0.2 (2Θ), она дополнительно имеет, по

- 18 032462 меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 15.7 ±0.2 (2Θ), 18.9 ±0.2 (2Θ), 20.7 ±0.2 (2Θ), 25.1 ±0.2 (2Θ), 27.8 ±0.2 (2Θ), 30.2 ±0.2 (2Θ) и 34.8 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма Е в соответствии с изобретением также может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 9.1 ±0.2 (2Θ), 17.1 ±0.2 (2Θ), 17.7 ±0.2 (2Θ), 19.6 ±0.2 (2Θ), 21.3 ±0.2 (2Θ), 22.5 ±0.2 (2Θ), 23.6 ±0.2 (2Θ), 24.6 ±0.2 (2Θ) и 28.8 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 18.3 ±0.2 (2Θ), 23.4 ±0.2 (2Θ), 24.1 ±0.2 (2Θ), 26.2 ±0.2 (2Θ), 26.8 ±0.2 (2Θ), 30.5 ±0.2 (2Θ) и 31.7 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 15.7 ±0.2 (2Θ), 18.9 ±0.2 (2Θ), 20.7 ±0.2 (2Θ), 25.1 ±0.2 (2Θ), 27.8 ±0.2 (2Θ), 30.2 ±0.2 (2Θ) и 34.8 ±0.2 (2Θ), она дополнительно имеет, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 8.1 ±0.2 (2Θ), 10.6 ±0.2 (2Θ), 11.2 ±0.2 (2Θ), 11.6 ±0.2 (20)и 13.3 ±0.2 (2Θ).

Все 20 значения относятся к рентгеновской дифрактограмме, измеренной с помощью СиКа излучения с длиной волны 1.54060 А.

Кристаллическая форма Е в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 1569 ±2 см^-1, 2963 ±2 см^-1 и 3069 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма Е в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 1569 ±2 см'.2963 ±2 см^-1 и 3069 ±2 см^-1; и/или одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 160 ±2 см^-1, 176 ±2 см^-1, 686 ±2 см^-1, 836 ±2 см^-1, 917 ±2 см^-1, 1003 ±2 см^-1, 1299 ±2 см^-1, 1308 ±2 см^-1 и 1582 ±2 см^-1; и/или одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 211 ±2 см^-1, 253 ±2 см^-1, 369 ±2 см^-1, 491 ±2 см^-1, 599 ±2 см^-1, 1029 ±2 см^-1, 1200 ±2 см^-1, 1220 ±2 см^-1, 1376 ±2 см^-1, 1441 ±2 см^-1, 1465 ±2 см^-1, 2855 ±2 см^-1, 2873 ±2 см^-1, 2889 ±2 см^-1, 2986 ±2 см^-1 и 3048 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма Е в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 287 ±2 см^-1, 317 ±2 см^-1, 395 ±2 см^-1, 433 ±2 см^-1, 471 ±2 см^-1, 517 ±2 см^-1, 538 ±2 см^-1, 558 ±2 см^-1, 568 ±2 см'¹, 619 ±2 см'¹, 629 ±2 см'¹, 676 ±2 см^-1, 713 ±2 см^-1, 786 ±2 см'¹, 854 ±2 см^-1, 870 ±2 см^-1, 889 ±2 см^-1, 952 ±2 см^-1, 983 ±2 см^-1, 993 ±2 см^-1, 1019 ±2 см^-1, 1047 ±2 см^-1, 1076 ±2 см^-1, 1107 ±2 см'¹, 1117 ±2 см'¹, 1133 ±2 см'¹, 1142 ±2 см'¹, 1166 ±2 см'¹, 1267 ±2 см'¹, 1353 ±2 см^-1, 1494 ±2 см^-1, 1630 ±2 см^-1 и 3031 ±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Е, как описано выше, который включает стадию (а-1) осаждения гидрохлорида (1г,4т)-6'-фтор-М,М-диметил4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.

Раствор или суспензия предпочтительно содержит 1,4-диоксан. Предпочтительно раствор или суспензия содержит 1,4-диоксан, в количестве, по меньшей мере, 5 об.%, Более предпочтительно по меньшей мере 30 об.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 50 об.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80 об.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 об.%, и в частности по меньшей мере 95 об.% в расчете на общий объем растворителей, содержащихся в растворе или суспензии. В частности, раствор или суспензия содержит 1,4-диоксан в качестве единственного растворителя.

Стадия (а-1) может быть осуществлена с помощью добавления хлорид водорода.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления хлорид водорода находится в виде раствора. Предпочтительно, раствор представляет собой раствор хлорид водорода в органическом растворителе, особенно предпочтительным является 1,4-диоксан.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, даже более предпочтительно не выше чем 40°С, и в частности в диапазоне температур 20-40°С.

Предпочтительно суспензию, полученную на стадии (а-1) перемешивают в течение периода времени, не более, 1 д, предпочтительно, не более, 4 ч, более предпочтительно не более 60 мин, еще более предпочтительно не более 30 мин, и более предпочтительно не более 20 мин, наиболее предпочтительно

- 19 032462 не более 15 мин, и в частности не более 10 мин.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Е, которую можно получить с помощью способа, как описано выше. Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме Р. Предпочтительно, кристаллическая форма Р в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков, выбранных из группы, которая состоит из 11.5 ±0.2 (2Θ), 14.5 ±0.2 (2Θ), 18.5 ±0.2 (2Θ), 19.3 ±0.2 (2Θ), 27.3 ±0.2 (2Θ) и 29.1 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 19.3 ±0.2 (2Θ) и 29.1 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма имеет рентгеновский дифракционный пик при 19.3 ±0.2 (2Θ).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма Р имеет рентгеновские дифракционные пики при 14.5 ±0.2 (2Θ), 18.5 ±0.2 (2Θ), 19.3 ±0.2 (2Θ), 27.3 ±0.2 (2Θ), 29.1 ±0.2 (2Θ) и необязательно 11.5 ±0.2 (2Θ). Кристаллическая форма Р в соответствии с изобретением может дополнительно иметь, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 21.2 ±0.2 (2Θ), 22.0 ±0.2 (2Θ), 27.5 ±0.2 (2Θ), 30.3 ±0.2 (2Θ) и 31.7 ±0.2 (2Θ).

Кроме того, кристаллическая форма Р в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 11.5 ±0.2 (2Θ), 14.5 ±0.2 (2Θ), 18.5 ±0.2 (2Θ), 19.3 ±0.2 (2Θ), 27.3 ±0.2 (2Θ) и 29.1 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 21.2 ±0.2 (2Θ), 22.0 ±0.2 (2Θ), 27.5 ±0.2 (2Θ), 30.3 ±0.2 (2Θ) и 31.7 ±0.2 (2Θ), она дополнительно имеет, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 16.1 ±0.2 (2Θ), 16.6 ±0.2 (2Θ), 19.9 ±0.2 (2Θ), 20.5 ±0.2 (2Θ), 23.2 ±0.2 (2Θ), 26.1 ±0.2 (2Θ), 26.5 ±0.2 (2Θ), и 30.7 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма Р в соответствии с изобретением также может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 11.5 ±0.2 (2Θ), 14.5 ±0.2 (2Θ), 18.5 ±0.2 (2Θ), 19.3 ±0.2 (2Θ), 27.3 ±0.2 (2Θ) и 29.1 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 21.2 ±0.2 (2Θ), 22.0 ±0.2 (2Θ), 27.5 ±0.2 (2Θ), 30.3 ±0.2 (2Θ) и 31.7 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 16.1 ±0.2 (2Θ), 16.6 ±0.2 (2Θ), 19.9 ±0.2 (2Θ), 20.5 ±0.2 (2Θ), 23.2 ±0.2 (2Θ), 26.1 ±0.2 (2Θ), 26.5 ±0.2 (2Θ), и 30.7 ±0.2 (2Θ), она дополнительно имеет, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 9.9 ±0.2 (2Θ), 10.5 ±0.2 (2Θ), 17.4 ±0.2 (2Θ), 24.5 ±0.2 (2Θ), 28.2 ±0.2 (2Θ), 32.0 ±0.2 (2Θ), 33.0 ±0.2 (2Θ) и 34.6 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма Р в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 160 ±2 см^-1, 1295 ±2 см^-1, 1573 ±2 см^-1, 1585 ±2 см^-1, 2979 ±2 см^-1 и 3070 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма Р в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 160 ±2 см^-1, 1295 ±2 см^-1, 1573 ±2 см^-1, 1585 ±2 см^-1, 2979 ±2 см^-1 и 3070 ±2 см^-1; и/или одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 174 ±2 см^-1, 206 ±2 см^-1, 917 ±2 см^-1, 1003 ±2 см^-1 и 2954 ±2 см^-1; и/или одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 254 ±2 см^-1, 598 ±2 см^-1, 683 ±2 см^-1, 1030 ±2 см^-1, 1110 ±2 см^-1, 1217 ±2 см^-1, 1434 ±2 см^-1, 1458 ±2 см^-1, 1468 ±2 см^-1, 2895 ±2 см^-1, 2942 ±2 см^-1 и 3029 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма Р в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 273 ±2 см^-1, 367 ±2 см^-1, 390 ±2 см^-1, 436 ±2 см^-1, 488 ±2 см^-1, 515 ±2 см^-1, 538 ±2 см^-1, 568 ±2 см^-1, 620 ±2 см^-1, 707 ±2 см^-1, 769 ±2 см^-1, 786 ±2 см^-1, 829 ±2 см^-1, 888 ±2 см^-1, 980 ±2 см^-1, 1047 ±2 см^-1, 1132 ±2 см^-1, 1170 ±2 см^-1, 1201 ±2 см^-1, 1264 ±2 см^-1, 1368 ±2 см^-1, 1486 ±2 см^-1, 1629 ±2 см^-1 и 2840 ±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы Р, как описано выше, который включает стадию (а-1) осаждения гидрохлоридной соли (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Мдиметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания.

Предпочтительно, растворитель является выбранным из группы, которая состоит из спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол и н-бутанола; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; эфиров, таких как трет-бутил метил эфир, диэтиловый

- 20 032462 эфир, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир и 1,4-диоксан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан и хлороформ; и их смесей. Предпочтительно, растворитель не содержит воду.

Предпочтительно раствор представляет собой раствор хлорид водорода в органическом растворителе, особенно предпочтительными являются спирты, такие как этанол, изопропанол и н-бутанол.

Предпочтительно раствор содержит хлорид водорода в концентрации в диапазоне от 0.01 до 15 моль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0.02 до 12.5 моль/л, еще более предпочтительно в диапазоне от 0.05 до 10 моль/л и более предпочтительно в диапазоне от 0.1 до 7.5 моль/л, наиболее предпочтительно в диапазоне от 0.2 до 10 моль/л и в частности в диапазоне от 0.3 до 5 моль/л.

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-1) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя, предпочтительно при температуре не выше чем 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, даже более предпочтительно не выше чем 40°С, и в частности в диапазоне температур от 20-40°С

Предпочтительно в способе согласно изобретению суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 мин и более предпочтительно по меньшей мере 10 мин, наиболее предпочтительно по меньшей мере 20 мин и в частности по меньшей мере 30 мин.

В другом предпочтительном варианте осуществления суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени не более 1 д, предпочтительно не более 12 ч, более предпочтительно не более 6 ч, еще более предпочтительно не более 2 ч, и более предпочтительно не более 60 мин, и наиболее предпочтительно не более 45 мин, и в частности не более 30 мин.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (в-1) сушки твердого вещества, полученного на стадии (б-1). В предпочтительном варианте осуществления, стадию (в-1) осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, например, потоке азота или потоке аргона.

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (в-1) осуществляют в диапазоне температур от 0 до 60°С, предпочтительно от 10°С до 50°С более предпочтительно от 20 до 40°С.

Предпочтительно растворитель является выбранным из группы, которая состоит из дихлорметана, Ы-метил-2-пирролидона, метанол, диметилформамида и их смесей.

В особенно предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой смесь дихлорметана и метанола. Предпочтительно соотношение между дихлорметаном и метанолом находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, более предпочтительно в диапазоне от 7:1 до 1:5, еще более предпочтительно в диапазоне от 6:1 до 1:3, еще более предпочтительно в диапазоне от 5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно в диапазоне от 4:1 до 2:1, и, в частности в диапазоне от 3.5:1 до 2.5:1 (об/об).

Предпочтительно в способе согласно изобретению стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 80°С, более предпочтительно не выше чем 60°С, даже более предпочтительно не выше чем 40°С и в частности в диапазоне температур 20-40°С.

В предпочтительном варианте осуществления способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (б-2) упаривания растворителя из раствора, полученного на стадии (а-2).

Подходящие способы для упаривания растворителя известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, в частности аргона или азота. Тем не менее, упаривание растворителя в вакууме, например, с помощью роторного испарителя, также является возможным.

Предпочтительно в способе согласно изобретению растворитель упаривают при комнатной темпе

- 21 032462 ратуре.

В другом предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Гпирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2), предпочтительно с помощью добавления осаждающего вещества.

Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением стадию (б-2') могут осуществлять посредством уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры по меньшей мере 10°С, более предпочтительно по меньшей мере 30°С, даже более предпочтительно по меньшей мере 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).

В предпочтительном варианте осуществления, стадию (б-2') осуществляют с помощью добавления среды, в которой гидрохлорид (1т,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина только плохо растворим (антирастворитель) к раствору, полученному на стадии (а-2). Указанную среду предпочтительно выбирают из группы, состоящей из сложных эфиров, таких как этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат и изобутил ацетат; эфиров, таких как трет-бутилметиловый эфир, диэтиловый эфир и диизопропиловый эфир; кетонов, таких как ацетон, 2-бутанон, пентан-2-он, пентан-3-он, гексан-2-он и гексан-3-он; нитрилов, таких как ацетонитрил; пиридина, уксусной кислоты и воды.

Особенно предпочтительными являются изобутилацетат и диэтиловый эфир.

Количество среды, в которой гидрохлорид (1т,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина только плохо растворим, осаждающее вещество или анти-растворитель, является предпочтительно выбранным таким образом, что при его добавлении начинается осаждение растворенного компонента.

Общее количество среды, в которой гидрохлорид (1т,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина только плохо растворим, также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления, осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.

Предпочтительно в способе согласно изобретению, суспензию, полученную на стадии (б-2') перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 1 мин, предпочтительно по меньшей мере 2 мин, более предпочтительно по меньшей мере 3 мин и наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 мин.

Предпочтительно способ в соответствии с изобретением дополнительно включает стадию (г-2') сушки твердого вещества, полученного на стадии (в-2'). В предпочтительном варианте осуществления, стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме Е, которую можно получить с помощью способа, как описано выше. Еще один аспект изобретения относится к кристаллической форме О.

Предпочтительно, кристаллическая форма О в соответствии с изобретением имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков, выбранных из группы, которая состоит из 21.4 ±0.2 (2Θ), 24.5 ±0.2 (2Θ), 25.2 ±0.2 (2Θ), 26.8 ±0.2 (2Θ), 30.5 ±0.2 (2Θ), 31.8 ±0.2 (2Θ) и 33.0 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма имеет рентгеновские дифракционные пики при 21.4 ±0.2 (2Θ) и 26.8 ±0.2 (2Θ). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, кристаллическая форма имеет рентгеновский дифракционный пик при 26.8 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма О в соответствии с изобретением может дополнительно иметь, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 13.3 ±0.2 (2Θ), 14.2 ±0.2 (2Θ), 21.8 ±0.2 (2Θ), 28.6 ±0.2 (2Θ), 30.0 ±0.2 (2Θ) и 31.3 ±0.2 (2Θ).

- 22 032462

Кроме того, кристаллическая форма С в соответствии с изобретением может характеризоваться тем, что один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 21.4 ±0.2 (2Θ), 24.5 ±0.2 (2Θ), 25.2 ±0.2 (2Θ), 26.8 ±0.2 (2Θ), 30.5 ±0.2 (2Θ), 31.8 ±0.2 (2Θ) и 33.0 ±0.2 (2Θ), и необязательно один или несколько рентгеновских дифракционных пиков являются выбранными из группы, которая состоит из 13.3 ±0.2 (2Θ), 14.2 ±0.2 (2Θ), 21.8 ±0.2 (2Θ), 28.6 ±0.2 (2Θ), 30.0 ±0.2 (2Θ) и 31.3 ±0.2 (2Θ), она дополнительно имеет, по меньшей мере, один рентгеновский дифракционный пик, выбранный из группы, которая состоит из 18.6 ±0.2 (2Θ), 26.2 ±0.2 (2Θ), 27.4 ±0.2 (2Θ), 34.2 ±0.2 (2Θ) и 34.8 ±0.2 (2Θ).

Кристаллическая форма С в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 274 ±2 см^-1; 642 ±2 см^-1, 1028 ±2 см^-1, 3053 ±2 см^-1 и 3077 ±2 см^-1.

Кристаллическая форма С в соответствии с настоящим изобретением может также характеризоваться тем, что она имеет одну или более полосы КР, выбранные из группы, которая состоит из 200 ±2 см^-1, 293 ±2 см^-1, 445 ±2 см^-1, 560 ±2 см^-1, 623 ±2 см^-1, 654 ±2 см^-1, 700 ±2 см^-1, 774 ±2 см^-1, 835 ±2 см^-1, 846 ±2 см^-1, 894 ±2 см^-1, 986 ±2 см^-1, 1005 ±2 см^-1, 1070 ±2 см^-1, 1146 ±2 см^-1, 1193 ±2 см^-1, 1242 ±2 см^-1, 1304 ±2 см^-1, 1361 ±2 см^-1, 1422 ±2 см^-1, 1446 ±2 см^-1, 1512 ±2 см^-1, 1582 ±2 см^-1, 1636 ±2 см^-1, 2986 ±2 см^-1, 3006 ±2 см^-1, 3019 ±2 см^-1, 3089 ±2 см^-1 и 3164 ±2 см^-1.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллической формы С, как описано выше, который включает стадию (а-2) растворения гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,№ диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина в растворителе.

Предпочтительно растворитель является выбранным из группы, которая состоит из дихлорметана, №метил-2-пирролидона, метанол, диметилформамида, и их смесей.

В особенно предпочтительном варианте осуществления органический растворитель представляет собой смесь дихлорметана и метанола. Предпочтительно соотношение между дихлорметаном и метанолом находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, более предпочтительно в диапазоне от 7:1 до 1:5, еще более предпочтительно в диапазоне от 6:1 до 1:3, еще более предпочтительно в диапазоне от 5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно в диапазоне от 4:1 до 2:1, и, в частности, в диапазоне от 3.5:1 до 2.5:1 (об/об).

Предпочтительно в способе согласно изобретению, стадию (а-2) осуществляют при температуре ниже или при температуре кипения соответствующего растворителя или смеси растворителей, более предпочтительно при температуре не выше 100°С, более предпочтительно не выше чем 80°С, даже более предпочтительно не выше чем 60°С, и в частности в диапазоне температур 20-40°С.

Предпочтительно способ дополнительно включает стадию (б-2') осаждения гидрохлорида (1г,4г)-6'фтор-Ы,№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2).

Подходящие способы осаждения известны специалисту в данной области техники. В способе в соответствии с изобретением, стадию (б-2') могут осуществлять посредством уменьшения объема раствора, полученного на стадии (а-2) и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры не более 15°С, более предпочтительно не более 10°С, даже более предпочтительно не более 4-8°С и/или посредством охлаждения раствора, предпочтительно до температуры, по меньшей мере, 10°С, более предпочтительно, по меньшей мере, 30°С, даже более предпочтительно, по меньшей мере, 60°С ниже температуры согласно стадии (а-2).

В предпочтительном варианте осуществления стадию (б-2') осуществляют с помощью добавления среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Ы,№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано-[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим (антирастворитель) к раствору, полученному на стадии (а-2).

Предпочтительно указанной средой является пиридин.

Количество среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Ы,№диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, осаждающее вещество или анти-растворитель, является предпочтительно выбранным таким образом, что при его добавлении вплоть до 2 д, предпочтительно вплоть до 1 д, начинается осаждение растворенного компонента.

Общее количество среды, в которой гидрохлорид (1г,4г)-6'-фтор-Ы^-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина лишь плохо растворим, также может быть разделено на несколько частей, предпочтительно две или три порции. В этом варианте осуществления, осаждение растворенного компонента предпочтительно начинается после добавления последней порции.

- 23 032462

Предпочтительно в способе согласно изобретению, стадию (г-2') осуществляют в атмосфере воздуха или потоке инертного газа, такого как аргон или азот.

В некоторых вариантах осуществления твердые формы согласно настоящему изобретению позволяют получить (1г,4г)-6'-фтор-Н,М-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'пирано[3,4,Ь] индол]-4-амин в форме гидрохлорида с высоким выходом и чистотой. Эти формы также отличается тем, что они обладают принципиально различными свойствами, которые могут обеспечить преимущества.

В некоторых вариантах осуществления твердые формы согласно настоящему изобретению отличаются более высокой простотой обращения и обеспечивают более точный (или даже четкий) учет активного компонента.

В некоторых вариантах осуществления, неожиданно было обнаружено, что гидрохлорид (1г,4г)-6'фтор-П,П-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина способен образовывать ансольватную форму (кристаллические формы А, В, Ό и Е), гидрат (кристаллическая форма С) и 2 разных сольвата с органическими растворителями (кристаллические формы Е и С).

В некоторых вариантах осуществления, неожиданно было обнаружено, что кристаллические формы А, Ό и Е или их смеси получают с помощью методик кристаллизации с коротким временем уравновешивания. В некоторых вариантах осуществления, неожиданно было обнаружено, что кристаллическая форма А представляет наиболее доминантную форму, которую получают посредством этих методик быстрой кристаллизации.

Кроме того, было обнаружено, что кристаллическая форма А не является гигроскопической. В некоторых вариантах осуществления, было обнаружено, что кристаллическая форма А может быть получена из кристаллической формы С посредством сушки.

В некоторых вариантах осуществления было установлено, что кристаллическую форму В получают с помощью методик медленной кристаллизации, такие как уравновешивания суспензии. В некоторых вариантах осуществления, неожиданно было обнаружено, что кристаллические формы А, В, С, Ό и Е могут быть превращены в кристаллическую форму В с помощью этих методик медленной кристаллизации. В некоторых вариантах осуществления было установлено, что кристаллическая форма В представляет собой термодинамически наиболее стабильную форму при комнатной температуре.

Смеси кристаллических форм А, В, С, Ό, Е, Е и С, предпочтительно смеси двух или трех из этих кристаллических форм, также включены в объем настоящего изобретения.

Для пример, смеси кристаллических форм А и С могут быть получены из кристаллической формы С с помощью частичной потери гидратной воды или смеси кристаллических форм А и В могут быть получены из суспензий, содержащих кристаллическую форму А посредством частичного уравновешивания суспензии.

В предпочтительном варианте осуществления кристаллическую форму в соответствии с изобретением последовательно превращают в аморфную форму.

Другой аспект настоящего изобретения относится твердой форме, в частности кристаллической форме и/или аморфным формам, описанным в данном документе для применение в лечении боли.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения боли, которые включают введение твердой формы, как описано здесь пациенту, который нуждается в этом (например, пациенту, которому был поставлен диагноз болевой синдром).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения боли, которые включают введение фармацевтической композиции, которая содержит твердую форму, как описано здесь, пациенту, который нуждается в этом (например, пациенту, которому был поставлен диагноз болевой синдром).

Термин боль, используемый здесь, предпочтительно включает, но не ограничивается, боль, выбранную из группы, которая состоит из воспалительной боли, послеоперационной боли, невропатической боли, диабетической невропатической боли, острой боли, хронической боли, висцеральной боли, мигрени и боли из-за рака.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления твердая форма, в частности кристаллическая форма и/или аморфная форма, в соответствии с изобретением применяется для лечения острой, висцеральной, невропатической или хронической боли (см. \УО 2008/040481).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит твердую форму, в частности кристаллическую форму и/или аморфную форму, как описано здесь и необязательно одну или более добавку и/или адъювант, такие как описаны ниже.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит между примерно 0.001 мас.% и примерно 40 мас.% одной или нескольких твердых форм, в частности кристаллических форм и/или аморфных форм, описанных здесь. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит между примерно 0.001 мас.% и примерно 20

- 24 032462 мас.% одной или нескольких твердых форм, в частности кристаллических форм и/или аморфных форм, описанных здесь. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит между примерно 0.001 мас.% и примерно 10 мас.% одной или нескольких твердых форм, в частности кристаллических форм и/или аморфных форм, описанных здесь. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит между примерно 0.001 мас.% и примерно 5 мас.% одной или нескольких твердых форм, в частности кристаллических форм и/или аморфных форм, описанных здесь. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит между примерно 0.001 мас.% и примерно 1 мас.% одной или нескольких твердых форм, в частности кристаллических форм и/или аморфных форм, описанных здесь. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит между примерно 0.01 мас.% и примерно 1 мас.% одной или нескольких твердых форм, в частности кристаллических форм и/или аморфных форм, описанных здесь.

Подходящие способы определения содержания соляной кислоты (1г,4т)-6'-фтор-М,М-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина являются известными специалистам в данной области техники и включают, например РПД, элементарный анализ, КР спектроскопию, ИК спектроскопию, способы хроматографии, ЯМР спектроскопию, тепловой анализ, электрофорез, спектроскопию поглощения атомов, тепловые способы энергодисперсионной рентгеновской спектроскопии включают, среди прочих, например ДСК, ТГА, регулированную температурную ДСК, высокоскоростную ДСК, температуру плавления, РПД для определения температуры плавления, микроскопию для определения температуры плавления, нагревание раствора, микротепловой анализ, калориметрию, микрокалориметрию.

Предпочтительно указанная фармацевтическая композиция может быть использована для лечения боли.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственному средству, которое содержит твердую форму, в частности кристаллическую форму и/или аморфную форму как описано здесь. В предпочтительном варианте осуществления, лекарственное средство представляет собой лекарство в твердой форме. Лекарственное средство предпочтительно приготавливают для перорального введения. Тем не менее, другие формы введения также возможны, например, буккальное, подъязычное, чресслизистое, ректальное, эндолюмбальное, внутрибрюшинное, чрескожное, внутривенное, внутримышечное, внутриягодичное, внутрикожное и подкожное применение.

В зависимости от состава, лекарственное средство (лекарственная форма) предпочтительно содержит пригодные добавки и/или адъюванты. Пригодными добавками и/или адъювантами в смысле настоящего изобретения являются вещества, известные специалисту в данной области техники для образования галеновой композиции. Выбор используемых адъювантов и их количеств зависит от того, как лекарственное средство будут вводить, то есть перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, внутриносово, буккально или местно.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, лекарственная форма содержит 40±35 мкг, более предпочтительно 40±30 мкг, еще более предпочтительно 40±25 мкг, и более предпочтительно 40±20 мкг, даже более предпочтительно 40±15 мкг, наиболее предпочтительно 40±10 мкг, и в частности 40±5 мкг одной или нескольких кристаллических форм, описанных здесь. В некоторых других предпочтительных вариантах осуществления, лекарственная форма содержит 400±375 мкг или 400±350 мкг, более предпочтительно 400±300 мкг, еще более предпочтительно 400±250 мкг, и более предпочтительно 400±200 мкг, даже более предпочтительно 400 ±150 мкг, наиболее предпочтительно 40±100 мкг, и в частности 400±50 мкг одной или нескольких кристаллических форм, описанных здесь.

Препараты, пригодные для перорального введения, представляют собой те, которые находятся в виде таблеток, жевательных таблеток, пастилок, капсул, гранул, капель, жидкостей или сиропов, и те, которые подходят для парентерального, местного и ингаляционного введения и представляют собой растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты и спреи. Другой вариант состоит в суппозиториях для ректального введения. Применение в депо в растворенном виде, патча или пластыря возможно с добавлением агентов, способствующих проникновению через кожу, являются примерами подходящих чрескожных форм применения.

Примерами адъювантов и добавок для пероральных форм применения являются разрыхлители, смазывающие вещества, связующие вещества, наполнители, антиадгезионные агенты, возможно, растворители, ароматизаторы, сахар, в частности носители, разбавители, красители, антиоксиданты и т.д.

Воски и сложные эфиры жирных кислот среди прочих, или, в частности, могут быть использованы для суппозиториев и веществ-носителей, консервантов, вспомогательные веществ для суспензий и т.д. и могут быть использованы для парентеральных форм применения.

Адъювантами могут являться, например, вода, этанол, 2-пропанол, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глюкоза, фруктоза, лактоза, сахароза, декстроза, патока, крахмал, модифицированный крахмал, желатин, сорбит, инозит, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметил-целлюлоза, ацетат целлюлозы, шеллак, цетиловый спирт, поливинилпирролидон, парафины, воски, природные и синтетические каучуки, камедь акации,

- 25 032462 альгинаты, декстран, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат цинка, стеарат глицерина, сульфат лаурил натрия, пищевые масла, кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, соевое масло, лецитин, лактат натрия, полиоксиэтилен и сложные эфиры жирных кислот пропилена, эфиры жирных кислот сорбитана, сорбиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, дубильная кислота, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, оксид магния, оксид цинка, диоксид кремния, оксид титана, диоксид титана, сульфат магния, сульфат цинка, сульфат кальция, поташ, фосфат кальция, дикальций фосфат, бромид калия, йодид калия, тальк, каолин, пектин, кросповидон, агар и бентонит.

Производство этих лекарственных средств и фармацевтических композиций, проводится с использованием средств, устройств, методов и процессов, которые хорошо известны в данной области фармацевтической технологии, как описано, например, в Кетшдкои'к Рйагтасеибса1 Заепсек, Л.К. Сеииаго, 17111 еб., Маск РиЬШЫид Сотрапу, Еаккоп, Ра. (1985), в частности в рай 8, сйаркегк 76-93.

Таким образом, например, для твердой лекарственной формы, такой как таблетки, активное вещество препарата можно гранулировать с фармацевтическим веществом-носителем, например традиционными составляющими таблетки, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеарат магния, дикальций фосфат или фармацевтически приемлемые каучуки, и фармацевтическими разбавителями, такими как вода, например, с целью образования твердой композиции, которая содержит активное вещество в однородной дисперсии. Г омогенная дисперсия, подразумеваемая здесь, означает, что активные вещества равномерно распределены по всей композиции, так что она может быть легко разделена на одинаково эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, пастилки. Твердую композицию затем разделяют на стандартные лекарственные формы. Таблетки или пилюли также могут быть покрыты или иным образом подготовлены для получения лекарственной формы медленного высвобождения. Подходящие агенты для покрытия включают полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с материалами, такими как шеллак, цетиловый спирт и/или ацетат целлюлозы, например.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения твердая форма, в частности кристаллическая форма и/или аморфная форма, как описано здесь присутствует в форме немедленного высвобождения.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения твердая форма, в частности кристаллическая форма и/или аморфная форма, как описано здесь, по меньшей мере, частично присутствует в виде формы с контролируемым высвобождением. В частности, активный компонент может быть медленно высвобожден из препаратов, которые могут быть применены перорально, ректально или через кожу.

Лекарственное средство может предпочтительно быть изготовлено для введения один раз в день, два раза в день (предложение), или введение три раза в день, один раз в день или два раза в день (предложение) является предпочтительным.

Термин контролируемое высвобождение, используемый здесь, относится к любому типу высвобождения, кроме немедленного высвобождения, такому как задержанное высвобождение, замедленное высвобождение, медленное высвобождение, длительное высвобождение и тому подобное. Эти термины хорошо известны любому специалисту в данной области, также как и средства, устройства, методы и процессы для получения такого типа высвобождения.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство изготавливают для перорального введения; и/или лекарственное средство представляет собой твердое вещество и/или форму спрессованную и/или с пленочным покрытием; и/или лекарственное средство высвобождает твердую форму, в частности кристаллическую форму и/или аморфную форму, как описано здесь медленно из основы; и/или лекарственное средство содержит твердую форму, в частности кристаллическую форму и/или аморфную форму в количестве 0.001-99.999 мас.%, более предпочтительно 0.1-99.9 мас.%, еще более предпочтительно 1.0-99.0 мас.%, даже более предпочтительно 2.5-80 мас.%, наиболее предпочтительно 5.0-50 мас.% и в частности 7.5-40 мас.%, на основе общей массы лекарственного средства; и/или лекарственное средство содержит фармацевтически пригодный носитель или и/или фармацевтически пригодные адъюванты; и/или лекарственное средство имеет общую массу в диапазоне 25-2000 мг, более предпочтительно 50-1800 мг, еще более предпочтительно 60-1600 мг, более предпочтительно 70-1400 мг, наиболее предпочтительно 80-1200 мг и в частности 100-1000 мг; и/или лекарственное средство является выбранным из группы, которая включает таблетки, капсулы, пеллеты и гранулы.

Лекарственное средство может быть обеспечено как в виде простой таблетки, так и таблетки с покрытием (например, таблетки с пленочным покрытием или пастилки). Таблетки обычно круглые и двояковыпуклые, но продолговатые формы также возможны. Гранулы, сферы, пеллеты или микрокапсулы, которые содержатся в саше или капсулах или являются спрессованными для того, чтобы сформировать распадающиеся таблетки, также возможны.

В еще одном из его аспектов настоящее изобретение относится к использованию твердой формы, в частности кристаллической формы и/или аморфной формы, как описано здесь, для получения лекарственного средства. Предпочтительно указанное лекарственное средство подходит для лечения боли.

В еще одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к использованию твердой формы,

- 26 032462 в частности кристаллической формы и/или аморфной формы, как описано здесь для лечения боли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения боли у пациента, предпочтительно у млекопитающего, который включает введение эффективного количества твердой формы, в частности кристаллической формы и/или аморфной формы, как описано здесь, пациенту.

Примеры

Следующие примеры служат для объяснения изобретения более подробно, но не должны интерпретироваться как ограничивающие.

Следующие сокращения используются в примерах:

1ВиОЛс - изо-бутил ацетат;

1ВиОН - н-бутанол (1-бутанол);

ДМСО - диметилсульфоксид;

ЕЮАс - этилацетат;

ЕЮН - этанол;

ч - час(ы);

1РЕ - диизопропиловый эфир;

МеСЫ - ацетонитрил;

МЕК - 2-бутанон;

МеОН -метанол;

мин - минута(ы);

ΝΜΡ - Ы-метил-2-пирролидон;

1РгОН - н-пропанол (1-пропанол);

2РгОН - изо-пропанол (2-пропанол);

КТ - комнатная температура, предпочтительно 20-25°С;

с - секунда(ы);

ТВМЕ - трет-бутилметиловый эфир;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса;

ПРД - порошковая рентгеновская дифракция;

РПД - рентгеновская порошковая дифракция;

РДАМК - рентгенодифракционный анализ монокристаллов;

СКР-ФП - спектроскопия КР с Фурье-преобразованием;

ТГ -ИКСФ - термогравиметрия в сочетании с ИК спектроскопией с Фурье-преобразованием;

ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия;

ДСП - динамическая сорбция паров;

Если специально не указано иное, смеси растворителей всегда об./об.

Синтез (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1 '-пирано [3,4,Ь] индол] -4-амина.

(4-(Диметиламино)-4-фенилциклогексанон (3 г, 13.82 ммоль), 2-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)этанол (2.47 г, 13.82 ммоль) и 150 мл дихлорметана помещали в колбу при 0°С. Раствор сложного триметилсилильного эфира трифторметансульфоновой кислоты (3 мл, 15.5 ммоль) в 3 мл дихлорметана быстро добавляли. Реакционная смесь изменила цвет на фиолетовый, и температура поднялась до 10°С. Реакционную смесь охлаждали в ванне со льдом и перемешивали в течение 20 мин. Тем временем осадилось твердое вещество. Ванну со льдом удаляли, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 - 3.5 ч при комнатной температуре. Последовательно 50 мл ЫаОН (1Ν) добавляли и реакционную смесь перемешивали дополнительные 10 мин. Цвет изменился на желтый и твердое вещество осадилось. Для того чтобы завершить осаждение реакционную смесь (две жидкие фазы) перемешивали в течение дополнительных 20 мин в это время охлаждая в ванне со льдом. Со временем твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество (4.2 г) последовательно перекристаллизировали в 800 мл 2-пропанола. Выход: 3.5 г.

Для увеличения выхода, жидкий (вода и дихлорметан) фильтрат отделяли. Водный раствор экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли и сушили с помощью Мд§О₄ и последовательно растворитель удаляли досуха. Полученное твердое вещество (1.7 г) последовательно перекристаллизировали при нагревании при температуре с обратным холодильником в 800 мл 2пропанола.

А) Синтез кристаллической формы А.

303 мг (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь] индол]-4-амина растворяли в 50 мл ацетона и 2 мл ТГФ. 1.6 мл соляной кислоты (0.5М в Н₂О) добавляли. Соль осаждалась по прошествии короткого периода времени перемешивания. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 д при КТ. Полученные твердые вещества отфильтровывали и сушили на воздухе. Кристаллическое твердое вещество кристаллической формы А получали и характеризовали с помощью ЯМР, ПРД, СКР-ФП, ТГ-ИКСФ, ДСК и элементарного анализа и ДСП (см. раздел Анализ).

Б) Синтез кристаллической формы.

В 3.07 мг (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано

- 27 032462 [3,4,Ь]индол]-4-амина суспендировали в 520 мл ацетона/ТГФ 25:1 (об/об). Лишь малое количество твердого вещества осталось. 18 мл соляной кислоты (0.5 М в Н₂О) медленно добавляли, и наблюдалось образование дополнительного осадка. Суспензию перемешивали в течение 5 дней при КТ. Полученные твердые вещества отфильтровывали и сушили в течение 1.5 ч в вакууме. Кристаллическое твердое вещество (2.35 г, 70%) кристаллической формы В получали и характеризовали с помощью ЯМР, ПРД, СКР-ФП, ТГ-ИКСФ, ДСК и элементарного анализа и ДСП (см. раздел Анализ).

Чистоту соединения определяли с помощью ВЭЖХ и находили >99,9%. Было установлено, что пиковое значение примесей, которые обычно присутствуют в ВЭЖХ спектре свободного основания ниже предела обнаружения в этом образце. Таким образом, превращение свободного основания в кислотноаддитивную соль соляной кислоты и последующая кристаллизация полученной гидрохлоридной соли, по-видимому, очищает соединение.

Пример 1. Эксперименты по проведению кислотно-основных реакций.

(1г,4г)-6'-фтор-Х,Х-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]4-амин (в виде свободного основания) растворяли или суспендировали в различных растворителях при комнатной температуре. В случае если был получен мутный раствор, раствор фильтровали. Затем соляную кислоту добавляли к раствору. Полученную суспензию перемешивали при КТ в течение различного времени. Полученные твердые вещества отфильтровывали, сушили при различных условиях (вакуум, поток азота или при разных значениях относительной влажности) и характеризовали с помощью ПРД и/или СКР-ФП.

Подробные экспериментальные условия и результаты сведены в таблице здесь ниже. Для характеризации деталей полученных форм см. раздел Анализ.

Таблица 1

Пр.	Растворитель(и)	Кол-во свободного основания /растворителя	НС1 раствор	Время переме шиван ИЯ	Сушка	Результат¹¹(крист, форма)	' Примечания
1-1	ацетон / ТГФ 25:1 (об/об)	3.07 г/520 мл	0.5 М в Н₂О, 18 мл	5 д	вакуум	В
1-2	ацетон/ТГФ 17:1 (об/об)	205 мг / 36 мл	0.5 М в Н₂О, 0.94 мл	1 ч	вакуум	А, В
1-3	ацетон / ТГФ 17:1 (об/об)	202 мг / 36 мл	0.5 М в Н₂О, 1.07 мл	6 д	вакуум	В После 1 ч: А; После 6 д: В
1-4	ТГФ / Н₂О 1:1 (об/об)	206 мг /14.5 мл	0.5 М в Н₂О, 1.1 мл	1ч	вакуум	Н	Смесь, содержащая С
1-5	1,4-диоксан	197 мг / 14.5 мл	0.5 М в Н₂О, 1.1 мл	0.5 ч	вакуум	А, В
1-6	ТГФ	80 мг / 7 мл	0.5 М в Н₂О, 0.49 мл	3 мин	Ν₂ поток	А
1-7	СН₂С1₂	83 мг / 25 мл	1.25МвЕЮН, 0.21 мл	1 ч	Ν₂ поток	А
1-8	толуол	56 мг / 37 мл	1.25МвЕЮН, 0.14мл	10 мин	Ν₂ поток	ϋ
1-9	1ВиОН	89 мг / 35 мл	3 Мв 1ВиОН, 0.09мл	1 ч	Ν₂ поток	ϋ
1-10	МЕК	108 мг / 21 мл	3 М в 1ВиОН, 0.11 мл	5 мин	Ν₂ поток	ϋ
1-11	1,4-диоксан	83 мг / 8 мл	4 М в диоксан, 0.07 мл	5 мин	Ν₂ поток, затем вакуум	Е	1 Превращается в С, Α θ при сушке
1-12	МеОН	106 мг/35мл	1.25МвЕЮН, 0.26мл	1 ч	Ν₂ поток	А
1-13	ТГФ / Н₂О^{1 2)}1:1.1 (об/об)	102 мг / 16 мл	0.5 М в Н₂О, 0.62 мл	1 ч	вакуум	С (мокр.), затем А (сухой)	Превращается в А при сушке
1-14	ТГФ/Н₂О²⁾ 1:1.1 (об/об)	202 мг / 32 мл	0.5 М в Н₂О, 1.2 мл	2д	при 97% о.в., затем вакуум	С (мокр.), А (сухой)
1-15	ТГФ/Н₂О²⁾1:1.1 (об/об)	196 мг/32 мл	0.5 М в Н₂О, 1.2 мл	2д	при 75.5% о.в.	А, С
1-16	ТГФ/Н₂О²⁾1:7.4 (об/об)	80 мг/39.3 мл	0.5 М в Н₂О, 0.48 мл	2д	при 79.5% о.в.	С, А
1-17	ТГФ/Н₂О²⁾1:7.4 (об/об)	79 мг / 39.3 мл	0.5 М в Н₂О, 0.48 мл	2д	при 54.5% о.в.	АС
1-18	2РгОН	202 мг /10 мл	1.25Мв2РгОН, 0.49мл	4д	Ν₂ поток	А
1-19	2Ρ1ΟΗ	490 мг /10 мл	1.25Мв2РгОН, 1.2 мл	2.5 ч	вакуум	Смесь известных форм или новых форм
1-20	ТГФ	415 мг/35 мл	0.5 М в Н₂О,	0.5 ч	вакуум	А

2.51 мл ¹⁾ определено ПРД и/или СКР-ФП; пусто: основной компонент в смеси;

²⁾ образец растворяли в ТГФ и малом количестве Н₂О, затем остальное количество Н₂О добавляли в качестве осаждающего вещества.

Становится очевидным из приведенной выше таблицы, что в экспериментах с длительным временем уравновешивания суспензии, в основном получают форму В, в то время как формы Α, Ό и Е были найдены в экспериментах с коротким временем уравновешивания. Форма С, вероятно, является гидратом и была найдено только в экспериментах, с содержанием значительных количеств воды. Она превращается в кристаллическую форму Α при сушке. Аморфная форма не наблюдается.

- 28 032462

Пример 2. Эксперименты с быстрым осаждением.

Три исходных раствора были приготовлены следующим образом.

Исходный раствор а: 110 мг кристаллической формы В суспендировали в 40 мл ΝΜΡ. Суспензию перемешивали в течение 2 ч. Оставшееся малое количество осадка удаляли с помощью фильтрации.

Исходный раствор б: 254 мг кристаллической формы В суспендировали в 40 мл СН₂С1₂/МеОН 3:1 (об./об.). Суспензию перемешивали в течение 1 д. Оставшееся малое количество осадка удаляли с помощью фильтрации.

Исходный раствор в: 246 мг кристаллической формы В суспендировали в 40 мл СН₂С1₂/МеОН 3:1 (об./об.). Суспензию перемешивали в течение 3 д. Оставшееся малое количество осадка удаляли с помощью фильтрации.

В каждом эксперименте с осаждением 10 мл исходного раствора быстро добавляли к 10 мл антирастворителя. В некоторых случаях был добавлен другая порция антирастворителя (20 мл) последовательно. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение некоторого времени. Полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили (на воздухе или в потоке азота) и характеризовали с помощью ПРД и/или СКР-ФП.

Таблица 2

Пр.	Исходный раствор	Антирастворитель	Время перемешивания	Сушка	Результат⁰(кристал. форма)
2-1	а	вода (10 мл)	15 мин, затем хранили в холодильнике в течение 2 недель		Не достаточно осадка для анализа
2-2	а	ЕЮАс, (10 мл)	15 мин, затем хранили в холодильнике в течение 1 месяца	воздух	А
2-3	б	ЕЮАс (10 мл+ 20 мл)	10 мин	ν₂ поток	Г, В
2-4	б	МеСЫ (10 мл+ 20 мл)	1 ч	ν₂ поток	А, В
2-5	б	ацетон (10 мл+ 20 мл)	1 ч	ν₂поток	А
2-6	б	ТВМЕ (10 мл + 20 мл)	5 мин	ν₂поток	ϋ
2-7	в	Диэтиловый эфир (10 мл+ 20 мл)	5 мин	Ν₂поток	ϋ, Р (и А)
2-8	в	1ВиОАс (10 мл + 20 мл)	5 мин	ν₂поток	Р
2-9	в	Уксусная кислота (10 мл + 20 мл)	1 д, затем хранили в холодильнике в течение Д 15 д		Нет осадка (раствор слегка мутный)
2- 10	в	пиридин (10 мл + 20 мл)	1 Д	ν₂поток	6

¹⁾ пусто: основной компонент в смеси.

Становится очевидным из приведенной выше таблицы, что с помощью методики быстрого осаждения в основном получают формы А, Ό, Р и О. В некоторых образцах небольшие количества формы В были найдены в смеси с А или Р. Аморфная форма не наблюдалась.

Пример 3. Эксперименты уравновешивания суспензии.

Следующие эксперименты были разработаны, чтобы определить (термодинамически) больше стабильных полиморфов. В каждом эксперименте уравновешивания суспензии исходное вещество суспендировали в растворителе и перемешивали в течение нескольких дней. Полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили (в вакууме или в воздухе) и характеризовали с помощью ПРД и/или СКР-ФП.

- 29 032462

Таблица 3

Пр.	Исходное вещество: форма	Растворитель(и)	Кол-во исходного вещества / растворителя	Время перемешивания, Т/°С	Сушка	Результат¹ ’ (кристал. форма)
3-1	А	Н₂О	200 мг / 2 мл	7 д, КТ	вакуум	А
3-2	В	ΝΜΡ	71 мг/3 мл	4д, КТ	вакуум	В
3-3	В	СН₂С1₂	55 мг/3 мл	4 д, КТ	воздух	В
3-4	В	ΝΜΡ / вода 1:1 (об/об)	64 мг / 3 мл	4 д, КТ	вакуум	В
3-5	В	ΝΜΡ / вода 3:1 (об/об)	64 мг / 3 мл	4 д, КТ	вакуум	В
3-6	В	ΝΜΡ	88 мг / 3 мл	1 д, 80°С	вакуум	В
3-7	В	ЕЮН	93 мг / 3 мл	3 д, 70°С	вакуум	В
3-8	В	ДМСО	170 мг / 5 мл	4д, КТ	вакуум	В
3-9	А, В	ацетон / ТГФ / вода	150 мг/ 3 мл/120 мкл/108 мкл	4д, КТ	вакуум	В
3- 10	А, В, С, о, г	СН₂С1₂ / МеОН 3:1 (об/об)	(60 / 60 / 40 / 40 / 10)мг/3 мл¹’	4д, КТ	вакуум	В
3- 11	А, В, С, о, г	ацетон / ТГФ 17:1 (об/об)	(45/80/40/30/ 10) мг/ 3 мл’)	4 д, КТ	вакуум	В
3- 12	В	Н₂О	продукт эксп. 3- 11/ 3 мл	9д, КТ	воздух	В

^1:1 Смесь растворителя насыщали кристаллической формой В перед добавлением к смеси других полиморфов.

Становится очевидным из приведенной выше таблицы, что, за одним исключением, всегда была получена кристаллическая форма В. Даже смеси кристаллических форм А, В, С, Э и Е превращали в кристаллическую форму В, что указывает на то, что кристаллическая форма В является наиболее стабильной ансольватной формой при КТ. Только суспензия кристаллической формы А в воде не превращалась в другую форму в течение 7 д. Это, вероятно, потому, что растворимость кристаллической формы А в воде является очень низкой (1.21 мг/л), то есть, время установления равновесия очень длинное.

Пример 4. Эксперименты диффузии паров.

Эти эксперименты были разработаны, чтобы выращивать монокристаллы форм, пригодных для РДАМК. В каждом эксперименте недосыщеный раствор кристаллической формы В подготавливали и подвергали воздействию атмосферы, содержащей антирастворитель. Процессы диффузии снижали растворимость, и происходила последующая кристаллизация.

Были использованы две системы растворитель/антирастворитель при двух различных температурах.

Получение исходного раствора для экспериментов 4-1) и 4-2): 110 мг кристаллической формы В суспендировали в 40 мл ΝΜΡ. Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при КТ и оставшееся малое количество твердого вещества удаляли с помощью фильтрации (0.20 мкм). Получение исходного раствора для экспериментов 4-3) и 4-4): 29 мг кристаллической формы В суспендировали в 20 мл СН₂С1₂. Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при КТ и оставшееся большое количество твердого вещества удаляли с помощью фильтрации (0.20 мкм).

В каждом эксперименте диффузии паров 10 мл соответствующего исходного раствора подвергали воздействию атмосферы, содержащей анти растворитель при различных температурах (КТ или 4°С) в течение различного времени. Полученные твердые вещества были проанализированы РДАМК. Из данных РДАМК соответствующий образец ПРД была рассчитан и сравнен с измеренными ПРД спектрами различных кристаллических форм (как получено из других экспериментов).

Таблица 4

Пр.	Исходное вещество: форма	Растворитель/ антирастворитель	Т/ °с	Время	Результат	Кристал. форма¹)
4-1	В	ΝΜΡ / ЕЮН	кт	недели	нет осаждения	-
4-2	В	ΝΜΡ / ЕЮН	4 °С	недели	нет осаждения	-
4-3	В	С11₂С1₂ / гексан	КТ	д	Осаждение белого твердого вещества по прошествии 1 д	А
4-4	В	СН₂С1₂ / гексан	4°С	недели	Осаждение по прошествии 2 недель	_О2)

^1:1 как определяется путем сравнения расчетного ПРД спектра с измеряемыми ПРД спектрами кристаллических форм (как получено из других экспериментов); ²⁾ см. комментарий ниже.

- 30 032462

Образец эксперимента 4-3), скорее всего, соответствует кристаллической форме А. Рассчитанный образец ПРД пробы 4-4) напоминает рассчитанный образец ПРД кристаллической формы Ό. Однако вследствие того, что и эксперименты ПРД и РДАМК были осуществлены при различных температурах, не возможно сказать с высокой уверенностью, что этот образец действительно соответствует кристаллической форме Ό.

Пример 5. Эксперимент с упариванием.

Недосыщенный раствор кристаллической формы В получали растворением 46 мг кристаллической формы В в 40 мл СН₂С1₂. Растворитель упаривали в вакууме в течение 45 мин. Оставшееся твердое вещество сушили в течение 2 ч в вакууме. Кристаллическая форма В была получена.

Пример 6. Эффект механического напряжения от шлифования с помощью агатовой ступки анализировали.

6-1) Образец кристаллической формы А перемалывали в агатовой ступке в течение 10 мин. Полученное твердое вещество характеризовали с помощью ПРД. Кроме немного повышенного фонового сигнала, вероятно, из-за более высокой насыпной плотности после шлифовки, никакой существенной разницы по сравнению со спектром ПРД перед измельчением не наблюдалось. Никаких дополнительных пиков не наблюдалось после измельчения, то есть, кристаллическая форма не превращается в другую форму при измельчении в течение 10 мин до значительной степени.

6-2) Образец кристаллической формы В перемалывали в агатовой ступке в течение 10 мин. Полученное твердое вещество характеризовали с помощью ПРД. Кроме немного повышенного фонового сигнала, вероятно, из-за более высокой насыпной плотности после шлифовки и немного расширенных пиков, вероятно, из-за уменьшения кристаллического размера при измельчении, никакой существенной разницы по сравнению со спектром ПРД перед измельчением не наблюдалось. Никаких дополнительных пиков не наблюдалось после измельчения, то есть, кристаллическая форма В не превращается в другую форму при измельчении в течение 10 мин до значительной степени.

Анализ - ЯМР.

*Н-ЯМР спектры кристаллических форм А, В и С скомпилированы со структурой гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-НХ-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,Г-пирано[3,4,Ь]индол]-4амина. Спектры ¹11-ЯМР показывают сдвиг пика, по сравнению со спектром свободного основания, также указывая на образование соли.

Анализ - элементарный анализ.

Форма А.

Результат элементарного анализа композиции представленный в табл. 5. Он подтверждает образование соли.

Таблица 5

Элемент	Найдено	Рассчитано
С	69.05	69.47
н	6.82	6.80
N	6.69	6.75
О	4.23	3.86
С1	8.53	8.54
Р	4.70	4.58

Форма В.

Результат элементарного анализа композиции представленный в табл. 6. Он подтверждает образование соли.

Таблица 6

Элемент	Найдено	Расчитано¹’	Расчитано²⁾
С	68.37	69.47	69.16
Н	6.66	6.80	6.82
N	6.60	6.75	6.72
О	3.92	3.86	4.23
С1	9.21	8.54	8.51
Р	4.62	4.58	4.56

^υ Рассчитано, предполагая отсутствие воды. ²⁾ Рассчитано, предполагая присутствие 0.44% воды. Форма С.

Элементарный анализ композиции проводили с образцом Пр. 1-4, то есть на смеси, содержащей в основном С и что-то еще. Результат элементарного анализа композиции подается в табл. 7. Это не соответствует предполагаемой стехиометрии. Тем не менее, образец потерял массу в ходе эксперимента, то есть точное взвешивание из-за элементарного анализа не удалось.

- 31 032462

Таблица 7

Элемент	Найдено	Расчитано^1}	Расчитано²⁾
С	54.21	69.47	46.16
Н	7.25	6.80	8.27
N	5.25	6.75	4.49
О	18.21	3.86	32.37
С1	6.93	8.54	5.68
Р	3.42	4.58	3.04

^1:1 Рассчитано, предполагая отсутствие воды. ²⁾ Рассчитано, предполагая присутствие 33.56% воды.

Анализ - РПД (Рентгеновская порошковая дифракция).

РПД анализы проводились в геометрии пропускания с РбШрз Х'РеП РШ 3040 рентгеновским порошковым дифрактометром, монохроматизированное СиКа излучение использовали посредством монокристалла германия. Э-расстояния были рассчитаны из значений 2θ, длину волны 1,54060 А брали в качестве основной. Анализ ά-значения проводили с помощью программного обеспечения ЕУА версии 10, 0, 0, 0. СиКа₂ удаляли с помощью программного обеспечения и только линии вплоть до 35° 2θ были записаны. В общем, значения 2θ имели погрешность±0,2° в 2θ. Экспериментальная ошибка в значениях άрасстояний, таким образом, является зависимой от расположения пика.

Значения ά-расстояний могут быть рассчитаны из 2θ значений с помощью закона Брэгга.

Образцы были измерены без какой-либо специальной обработки, кроме применения небольшого давления, чтобы получить плоскую поверхность. Была использована атмосфера окружающего воздуха. Во избежание загрязнения оборудования, образцы были запечатаны с помощью каптоновой фольги.

Кристаллическая форма А.

Фиг. 1а демонстрирует ПРД образец кристаллической формы А. Табл. 8 демонстрирует перечень пиков для кристаллической формы А. Погрешность в 2θ значениях представляет собой ±0.2° в 2θ; относ. инт. представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная относительная интенсивность представляет собой 100.

Таблица 8 ά-значение Интенсивность Относ, инт.%

А ц/с

8.4	10.5	505	46
10.8	8.2	782	72
12.3	7.2	54	5
13.1	6.8	76	7
17.0	5.2	955	87
17.5	5.1	592	54
18.9	4.7	942	86
20.0	4.4	347	32
20.7	4.3	437	40
21.6	4.1	262	24
22.3	4.0	185	17
22.6	3.9	158	14
23.3	3.8	151	14
23.6	3.8	161	15
24.1	3.7	270	25
25.5	3.5	1094	100
26.3	3.4	223	20
26.8	3.3	151	14
27.9	3.2	311	29
28.4	3.1	238	22
29.2	3.1	150	14
30.2	3.0	290	27
30.8	2.9	302	28
31.5	2.8	86	8
32.4	2.8	158	14
33.7	2.7	194	18
34.3	2.6	430	39
34.6	2.6	261	24

Кристаллическая форма В.

Фиг. 1б демонстрирует ПРД образец кристаллической формы В. Табл. 9 демонстрирует перечень пиков для кристаллической формы В. Погрешность в 2θ значениях представляет собой ±0.2° в 2θ; относ. инт. представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная относительная интенсивность представляет собой 100.

- 32 032462

Таблица 9

20	ά-значение А	Интенсивность ц/с	Относ, инт.%
8.4	10.5	177	6
10.6	8.4	535	17
11.4	7.8	183	6
12.5	7.1	182	6
14.2	6.2	168	5
15.5	5.7	208	7
16.9	5.2	311	10
17.2	5.2	609	19
18.6	4.8	3206	100
19.3	4.6	732	23
20.7	4.3	245	8
21.2	4.2	335	10
21.4	4.1	181	6
22.2	4.0	470	15
24.4	3.7	318	10
25.4	3.5	186	6
26.7	3.3	618	19
27.1	3.3	154	5
27.9	3.2	197	6
28.3	3.2	156	5
28.6	3.1	360	И
28.8	3.1	390	12
29.3	3.0	580	18
30.0	3.0	308	10
30.7	2.9	243	8
31.2	2.9	405	13
31.7	2.8	386	12
32.9	2.7	162	5
33.4	2.7	129	4
33.8	2.7	117	4
34.7	2.6	170	5

Кристаллическая форма С.

Фиг. 1в демонстрирует ПРД образец кристаллической формы С. Табл. 10 демонстрирует перечень пиков для кристаллической формы С. Погрешность в 2θ значениях представляет собой ±0.2° в 2θ; относ. инт. представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная относительная интенсивность представляет собой 100.

Таблица 10

20	ά-значение А	Интенсивность ц/с	Относ, инт.%
7.8	11.3	147	8
9.1	9.7	967	52
11.2	7.9	1521	82
17.0	5.2	265	14
17.3	5.1	107	6
18.2	4.9	1867	100
18.8	4.7	785	42
19.1	4.7	469	25
19.3	4.6	565	30
21.7	4.1	132	7
22.4	4.0	369	20
23.4	3.8	160	9
23.8	3.7	292	16
24.0	3.7	500	27
24.3	3.7	278	15
24.5	3.6	221	12
26.1	3.4	291	16
26.4	3.4	315	17
26.7	3.3	253	14
27.5	3.3	1283	69
27.9	3.2	310	17
28.2	3.2	644	35
29.2	3.1	266	14
29.8	3.0	220	12
31.6	2.8	395	21
32.0	2.8	249	13
34.1	2.6	346	19
34.3	2.6	265	14
34.8	2.6	225	12

- 33 032462

Кристаллическая форма Ό.

Фиг. 1г демонстрирует ПРД образец кристаллической формы Ό. Табл. 11 демонстрирует перечень пиков для кристаллической формы Ό. Погрешность в 2θ значениях представляет собой ±0.2° в 2θ; относ. инт. представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная относительная интенсивность представляет собой 100.

Таблица 11 ά-значение Интенсивность Относ, инт.%

А ц/с

7.8	11.3	72	9
9.1	9.7	75	10
9.5	9.3	75	10
10.8	8.2	55	7
11.0	8.0	51	7
12.6	7.0	128	17
12.9	6.9	186	24
14.1	6.3	72	9
15.6	5.7	93	12
16.3	5.4	232	30
16.9	5.3	181	24
18.3	4.8	422	55
18.9	4.7	772	100
19.6	4.5	561	73
20.2	4.4	185	24
21.6	4.1	177	23
22.0	4.0	185	24
23.3	3.8	169	22
23.7	3.8	313	41
24.3	3.7	248	32
24.7	3.6	169	22
25.8	3.5	141	18
26.4	3.4	148	19
27.6	3.2	233	30
28.6	3.1	176	23
28.9	3.1	242	31
29.6	3.0	112	15
30.0	3.0	127	16
31.3	2.9	175	23
31.6	2.8	162	21
33.1	2.7	110	14

Кристаллическая форма Е.

Фиг. 1д демонстрирует ПРД образец кристаллической формы Е. Табл. 12 демонстрирует перечень пиков для кристаллической формы Е. Погрешность в 2θ значениях представляет собой ±0.2° в 2θ; относ. инт. представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная относительная интенсивность представляет собой 100.

Таблица 12
2Θ	ά-значение А	Интенсивность ц/с	Относ, инт.%
8.1	10.9	66	7
9.1	9.7	267	29
10.6	8.3	41	4
11.2	7.9	91	10
11.6	7.6	52	6
13.3	6.6	123	13
15.7	5.7	159	17
17.1	5.2	508	55
17.7	5.0	649	70
18.3	4.9	190	21
18.9	4.7	154	17
19.6	4.5	926	100
20.7	4.3	158	17
21.3	4.2	288	31
22.5	4.0	277	30
23.4	3.8	191	21
23.6	3.8	306	33
24.1	3.7	206	22
24.6	3.6	312	34
25.1	3.5	160	17
26.2	3.4	198	21
26.8	3.3	182	20
27.8	3.2	150	16
28.8	3.1	244	26
30.2	3.0	141	15
30.5	2.9	198	21
31.7	2.8	194	21
34.8	2.6	174	19

- 34 032462

Кристаллическая форма Р.

Фиг. 1э демонстрирует ПРД образец кристаллической формы Р. Табл. 13 демонстрирует перечень пиков для кристаллической формы Р. Погрешность в 2θ значениях представляет собой ±0.2° в 2θ; относ. инт. представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная относительная интенсивность представляет собой 100.

Таблица 13

2Θ	ά-значение А	Интенсивность ц/с	относ, инт.%
9.9	8.9	130	9
10.5	8.4	44	3
11.5	7.7	390	26
14.5	6.1	444	29
16.1	5.5	190	12
16.6	5.3	182	12
17.4	5.1	104	7
18.5	4.8	495	32
19.3	4.6	1529	100
19.9	4.5	164	11
20.5	4.3	203	13
21.2	4.2	225	15
22.0	4.1	262	17
23.2	3.8	189	12
24.5	3.6	141	9
26.1	3.4	186	12
26.5	3.4	195	13
27.3	3.3	421	28
27.5	3.2	257	17
28.2	3.2	115	8
29.1	3.1	630	41
30.3	3.0	228	15
30.7	2.9	162	11
31.7	2.8	328	22
32.0	2.8	105	7
33.0	2.7	100	7
34.6	2.6	92	6

Кристаллическая форма О.

Фиг. 1ж демонстрирует ПРД образец кристаллической формы О. Табл. 14 демонстрирует перечень пиков для кристаллической формы О. Погрешность в 2θ значениях представляет собой ±0.2° в 2θ; относ. инт. представляет собой относительную интенсивность соответствующих пиков. Максимальная относительная интенсивность представляет собой 100.

Таблица 14

20	ά-значение А	Интенсивность ц/с	Относ, инт.%
13.3	6.6	151	16
14.2	6.2	138	15
18.6	4.8	131	14
21.4	4.2	637	67
21.8	4.1	215	23
24.5	3.6	299	31
25.2	3.5	235	25
26.2	3.4	119	12
26.8	3.3	955	100
27.4	3.3	60	6
28.6	3.1	140	15
30.0	3.0	215	23
30.5	2.9	274	29
31.3	2.9	181	19
31.8	2.8	244	26
33.0	2.7	271	28
34.2	2.6	57	6
34.8	2.6	93	10

Анализ - спектроскопия КР с ФП (спектроскопия КР с Фурье-преобразованием).

Раман-Фурье спектры были записаны на Раман-Фурье спектрометр Вгикег КР8100 (Νά-ΥΑΟ 100 мВт лазер, возбуждение 1064 нм, мощность лазера 100 мВт, индикатор Ое, 64 сканирования, 25-3500 см^-1, разложение 2 см^-1).

Фиг. 2а демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы А.

Фиг. 2б демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы В.

- 35 032462

Фиг. 2в демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы С.

Фиг. 2г демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы Ώ.

Фиг. 2д демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы Е.

Фиг. 2э демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы Р.

Фиг. 2ж демонстрирует Раман-Фурье спектр кристаллической формы О.

Таблицы с пиками КР были получены с помощью программного обеспечения ΟΡϋ8, версии 3.1, сборки: 3, 0, 17 (20010216). Чувствительность функции сбора пиков была выбрана таким образом, что большинство пиков были найдены (обычно от 0.5 до 3%). Особенности, которые были случайно отнесены к пикам и которые, очевидно представляли собой шум, были удалены вручную. Пики были записаны в спектральной области между 3200 и 150 см^-1. Для классификации интенсивности, абсолютная интенсивность была использована и наиболее интенсивный пик был соизмерим с примерно 100%. Классификация выглядит следующим образом: очень сильный (νδ): инт.> 80%; сильный (§): 80% > инт.> 60%; средний (т): 60% > инт> 40%; слабый (\ν): 40% > инт> 20%; и очень слабый (νν): 20% > инт.

Кристаллическая форма А

3201 (уау); 3071 (т); 3041 (уу); 3020 (уау); 2986 (ау); 2958 (з); 2935 (Ау); 2907 (ау); 2882 (ау); 2858 (уау); 2847 (уау); 2811 (ууу); 2542 (уау); 1625 (уау); 1600 (уау);

1582 (уу); 1554 (уз); 1470 (уу); 1441 (уу); 1372 (уу); 1353 (ууу); 1316 (уу); 1295 (уу);

1268 (ууу); 1234 (ууу); 1208 (ууу); 1201 (ууу); 1175 (ууу); 1156 (уу); 1128 (ууу); 1112 (ууу); 1095 (ууу); 1061 (ууу); 1049 (ууу); 1034 (уу); 1003 (т); 965 (ууу); 926 (уу); 914 (уу); 885 (уау); 869 (уау); 842 (ууу); 824 (ууу); 789 (уау); 712 (уау); 691 (уу); 660 (ν\ν);

642 (ууу); 621 (ууу); 597 (ууу); 554 (ууу); 536 (ууу); 524 (ууу); 512 (ууу); 483 (ууу); 451 (ууу); 408 (ууу).

Кристаллическая форма В.

3069 (т); 3054 (т); 3034 (уу); 2992 (з); 2958 (уу); 2931 (уу); 2922 (уу); 2906 (уу); 2870(уу); 2845 (ууу); 1628 (ууу); 1583 (з); 1569 (уз); 1481 (уу); 1463 (уу); 1436 (уу); 1374 (уу); 1352(ууу); 1300 (з); 1265 (ууу); 1222 (ууу); 1216 (ууу); 1199 (ууу); 1174 (ууу); 1136 (ууу); 1120 (уу); 1073 (ууу); 1047 (ууу); 1035 (ууу); 1028 (ууу); 1001 (т);

984 (ууу); 957 (ууу); 928 (ууу); 919 (т);

888 (ууу); 873 (ууу); 856 (ууу); 828 (ууу); 820 (ууу); 808 (ууу); 786 (ууу); 768 (ууу); 710 (ууу); 683 (уу); 628 (ууу); 620 (ууу); 606 (ууу); 598 (ууу); 568 (ууу); 557 (ууу); 540 (ууу); 518 (ууу); 491 (уу);466 (ууу); 450 (уау); 430 (уау); 397 (уау); 371 (уау); 279 (уау); 255 (уау);

208 (ау); 183 (т); 160 (ау).

Кристаллическая форма С.

3072 (т); 3045 (уау); 3031 (уау); 2994 (уау); 2959 (ау); 2927 (уау); 2901 (уау);

2880 (уау); 2842 (уау); 1628 (уау); 1600 (ау); 1584 (з); 1567 (уз); 1481 (ау); 1464 (ау);

1454 (ау); 1432(ау); 1374 (ау); 1359 (уау); 1301 (т); 1267 (уау); 1219 (ау); 1200 (уау);

1167 (уау); 1136 (уау); 1114 (ау); 1076 (уау); 1055 (уау); 1028 (ау); 1000 (т); 986 (уау); 954 (уау); 925 (т); 918 (т); 889 (уау);829 (ау); 786 (уау); 772 (уау); 710 (уау);

685 (т); 628 (ау); 620 (ау); 600 (\у); 567 (уау); 538 (уау); 516 (уау); 490 (ау); 471 (уау);

429 (уау); 395 (уау); 370 (ау); 322 (уау); 266 (ау); 253 (ау); 208 (ау); 177 (з); 158 (т).

Кристаллическая форма ϋ

3071 (уз); 3038 (ау); 2981 (з); 2957 (уз); 2912 (з); 2875 (т); 2845 (ау); 1627 (ау); 1573(уз); 1567 (уз); 1466 (т); 1443 (т); 1374 (т); 1355 (ау); 1339 (уау); 1308 (т); 1299 (з); 1263 (ау);1250 (уау); 1217 (ау); 1197 (ау); 1183 (уау); 1161 (лу); 1134 (уау); 1116 (ау); 1074 (уау); 1045 (лу);1035 (ау); 1028 (ау); 1004 (з); 983 (ау); 953 (ууу);

919 (з); 887 (ау); 869 (уау); 829 (т); 787 (уау);771 (уау); 712 (уау); 686 (з); 676 (ау);

629 (ау); 620 (ау); 600 (т); 569 (уау); 557 (уау); 538 (уау);517 (ау); 490 (ау); 468 (уау);

429 (ау); 401 (уау); 392 (ау); 370 (ау); 317 (уау); 278 (ау); 252 (т); 206(т); 180 (уз);

172 (уз); 161 (уз).

- 36 032462

Кристаллическая форма Е

3069 (νδ); 3048 (χν); 3031 (νχν); 2986 (νν); 2963 (з); 2889 (χν); 2873 (χν); 2855 (χν); 1630 (νχν); 1582 (т); 1569 (νδ); 1494 (νχν); 1465 (χν); 1441 (χν); 1376 (χν); 1353 (νχν); 1308 (т); 1299 (т); 1267 (νχν); 1220 (χν); 1200 (χν); 1166 (νχν); 1142 (νχν);

1133 (νχν); 1117 (νχν); 1107 (νχν);1076 (νχν); 1047 (νχν); 1029 (χν); 1019 (νχν); 1003 (т); 993 (νχν); 983 (νχν); 952 (νχν); 917 (т); 889 (νχν); 870 (νχν); 854 (νχν); 836 (т);

786 (νχν); 713 (νχν); 686 (т); 676 (νχν); 629 (νχν); 619 (νχν);599 (χν); 568 (νχν); 558 (νχν); 538 (νχν); 517 (νχν); 491 (χν); 471 (νχν); 433 (νχν); 395 (νχν); 369 (χν); 317 (νχν);

287 (νχν); 253 (χν); 211 (χν); 176 (т); 160 (т).

Кристаллическая форма Τ

3070 (νδ), 3029 (χν), 2979 (δ), 2954 (т), 2942 (χν), 2895 (χν), 2840 (νχν), 1629 (νχν), 1585 (ν₅), 1573 (δ), 1486 (νχν), 1468 (χν), 1458 (χν), 1434 (χν), 1368 (νχν), 1295 (δ), 1264 (νχν), 1217 (χν), 1201 (νχν), 1170 (νχν), 1132 (νχν), 1110 (χν), 1047 (νχν),

1030 (χν), 1003 (т), 980 (νχν), 917 (т), 888 (νχν), 829 (νχν), 786 (νχν), 769 (νχν), 707 (νχν), 683 (χν), 620 (νχν), 598 (χν), 568 (νχν), 538 (νχν), 515 (νχν), 488 (νχν), 436 (νχν),

390 (νχν), 367 (νχν), 273 (νχν), 254 (χν), 206 (т), 174 (т), 160 (δ).

Кристаллическая форма Θ

3164 (νχν); 3089 (νχν); 3077 (νχν); 3053 (χν); 3019 (νχν); 3006 (νχν); 2986 (νχν);

1636(νχν); 1582 (νχν); 1512 (νχν); 1446 (νχν); 1422 (νχν); 1361 (νχν); 1304 (νχν); 1242 (νχν); 1193 (νχν);1146 (νχν); 1070 (νχν); 1028 (νδ); 1005 (νχν); 986 (νχν); 894 (νχν); 846 (νχν); 835 (νχν); 774 (νχν);

700 (νχν); 654 (νχν); 642 (νχν); 623 (νχν); 560 (νχν); 445 (νχν); 293 (νχν); 274 (χν);

200 (νχν).

Анализ - ДСК.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): устройство Регкш Е1тег Ώ8Κ 7. Если не указано иное, образцы взвешивали в запечатанном золотом тигле. Измерение проводили в потоке азота в диапазоне температур от -50 до 350°С, со скоростью нагрева 10°С/мин. Температуры, указанные в отношении ДСК анализов, если не указано иное, являются температурами максимума пика.

В следующих таблицах ΔΗ означает теплоемкость, и пик означает, что тепловой эффект наблюдался при температуре с данной пиковой температурой.

Таблица 15

ДСК

Кристаллическая форма А обширный эффект: 239°С, ΔΗ =32 Дж/г пик, 263°С, ΔΗ =188 Дж/г

Кристаллическая форма В эффект (обширный),> 210°С, ΔΗ = -51Дж/г, перекрывает:

_________________________пик, 266°С, ΔΗ =153 Дж/г_______________

Анализ - ТГ-ИКСФ.

Термогравиметрический анализ в сочетании с инфракрасными спектрами с Фурье-преобразованием (ТГ-ИКСФ) были записаны с помощью ΝΕίζ^υΙι ТЬегто -М1сго^аа§е ТС 209 и Вгикег ИК-Фурье спектрометра Уес1ог 22 (алюминиевый тигель (открытый или с микро-апертуры), в атмосфере азота, скорость нагрева 10°С/мин, 25 до 350°С).

ТГ-ИКСФ анализы, которые проводили с образцом кристаллической формы А, не продемонстрировали никакой значительной потери массы (-0.06%) в диапазоне температур от 50°С до 225°С, что указывает на то, что кристаллическая форма А не содержит никакого включенного растворителя, (то есть, представляет собой ансольват).

ТГ-ИКСФ анализы, которые проводили с образцом кристаллической формы В, продемонстрировали потерю массы на 0.5% в диапазоне температур от комнатной до 250°С. Потеря массы происходила за счет воды. Распад наблюдался при выше 270°С. Основываясь на этих вычислениях, кристаллическая форма В представляет собой ансольват.

ТГ-ИКСФ анализы, которые проводили с образцом кристаллической формы С, продемонстрировали потерю массы на 24.7%. Потеря массы была самой сильной при примерно 115°С и происходила за

- 37 032462 счет воды (гептагидрат: 23.3%; октагидрат: 25.8%). Распад наблюдался при выше 270°С. Основываясь на этих вычислениях, кристаллическая форма С представляет собой гидрат.

ТГ -ИКСФ анализы, которые проводили с образцом кристаллической формы Ό, продемонстрировали потерю массы на 1.1-1.4% в диапазоне температур от комнатной до 240°С. Потеря массы происходила за счет воды. Распад наблюдался при выше 270°С. Основываясь на этих вычислениях, кристаллическая форма Ό представляет собой ансольват.

ТГ -ИКСФ анализы, которые проводили с образцом кристаллической формы Е, продемонстрировали потерю массы на 15.1% в диапазоне температур от комнатной до 200°С. Потеря массы была самой сильной при примерно 110°С и происходила за счет диоксана. (моносольват: 17.5%). Распад наблюдался при выше 270°С.

ТГ -ИКСФ анализы, которые проводили с образцом кристаллической формы Е, продемонстрировали потерю массы примерно 0.2% в диапазоне температур от комнатной до 250°С. Потеря массы происходила за счет воды. Распад наблюдался при выше 270°С. Основываясь на этих вычислениях, кристаллическая форма Е представляет собой ансольват.

ТГ -ИКСФ анализы, которые проводили с образцом кристаллической формы О продемонстрировали потерю массы на 7.4% в диапазоне температур от 70°С до 200°С. Потеря массы была самой сильной при примерно 170°С и происходила за счет воды. Резкая, ступенчатая потеря массы на 45.2% наблюдалась при примерно 280°С и происходила за счет пиридина. Эта стадия значительно выше точки кипения пиридина (115°С), что указывает на то, что пиридин сильно связан. Распад не наблюдался до 350°С.

Анализ - динамическая сорбция паров (ДСП).

Кристаллические формы А и В были охарактеризованы динамической сорбцией паров (ДСП) с использованием анализатора множественных образцов сорбции паров Рто.)ек1 Мс551се11шк 8Р8 11-100п. Для ДСП анализа, каждый образец помещали в А1 тигель и оставляли уравновешиваться при о.в. 50% (относительная влажность), прежде чем начать программу предварительно определенной влажности, во время которой изменение массы образца определяется.

Хотя гигроскопичность измеряли в несколько иной манере, она была классифицирована в соответствии с Европейской Фармакопеей следующим образом: очень гигроскопичен (νΐι): увеличение массы >15%; гигроскопичен (11): увеличение массы составляет менее чем 15% и равно или больше чем 2%; слегка гигроскопичен (8Й): увеличение массы составляет менее 2% и равно или больше, чем 0.2%; не гигроскопичен (п1): увеличение массы составляет менее 0.2%; хорошо гигроскопичен (й): достаточно воды поглощается с образованием жидкости.

Кристаллическая форма А.

ДСП с двумя циклами проводили на образце кристаллической формы А согласно следующей программе: 2 ч при 50% о.в.; 50% о.в. 0% о.в. (10%/ч); 5 ч при 0% о.в.; 0 95% о.в. (5%/ч); 3 ч при 95%

о.в.; 95 50% (10%/ч), и 2 ч при 50% о.в.

ДСП показал два обратимых цикла без существенных изменений массы (Ат <0.2%).

Другой образец кристаллической формы А выдерживали при КТ и 85% о.в. в течение 24 ч для тестирования на гигроскопичность. Было обнаружено, что образец не гигроскопичен (Ат=0%).

Кристаллическая форма В

ДСП проводили на образце кристаллической формы В согласно следующей программе: 2 ч при 50% о.в.; 50% о.в. 0% о.в. (2.5%/ч); 10 ч при 0% о.в.; 0 95 % о.в. (2.5%/ч); 10 ч при 95% о.в.; 95 50% (2.5 %/ч), и 2 ч при 50% о.в.

Образец показал сильное (и ступенчатое) поглощение воды выше 74% о.в. (до содержания воды прим. 15.4%). Понижение влажности привело к полной потере воды, которая была завершена примерно при 50% о.в., т.е. наблюдался гистерезис, указывая на образование гидратов.

Для дальнейшего выяснения этого, эксперимент уравновешивания суспензии кристаллической формы В был проведен.

Образец кристаллической формы В суспендировали в течение нескольких дней в воде при КТ и спектр КР измеряли в мокром состоянии. Удивительно не наблюдалось превращение кристаллической формы В.

В двух контрольных экспериментах, кристаллическую форму В выдерживали в течение более чем 2 недели при 75.5% о.в. при КТ и при 97% о.в. при КТ, соответственно, и образцы анализировали с помощью СКР-ФП. Не наблюдалось превращения. Следовательно, измерение ДСП повторяли. Данные в согласии с первым экспериментом ДСП. Образец проверяли перед и после измерения ДСП с помощью СКР-ФП. Не наблюдалось превращения.

Таким образом, был проведен эксперимент, где образец кристаллической формы В выдерживали в течение примерно 3 недель при 97% о.в. при КТ и СКР-ФП и измерения ТГ-ИКСФ были выполнены в то же время. СКР-ФП не показал превращение, а ТГ-ИКСФ показало содержание воды около 19% и около 3% ДМСО (ДМСО происходит от начальной подготовки образца). Эти результаты показывают, что кристаллическая форма В действительно поглощает воду выше 75% о.в., но это поглощение воды не определяется с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния.

- 38 032462

Анализ - растворимость в воде.

Растворимость в воде определяли в Н₂О высокой степени очистки из насыщенных растворов (24 ч время установления равновесия, КТ). Концентрация была измерена с помощью ВЭЖХ и рН насыщенных растворов был определен.

Таблица 16

	Растворимость [мг/л]	Полученное значение рН
Свободное основание	<0.30	8.4
Г идрохлорид	1.21	2.7

Становится очевидным, по данным растворимости, что образование гидрохлоридной улучшает водную растворимость соединения.

Анализ - физическая и химическая стабильность.

В этом исследовании физическая и химическая стабильность гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Н^ диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина (в виде кристаллической формы А) сравнивали с таковым свободного основания.

Тесты на стабильность проводили при двух условиях. Образцы выдерживали в течение четырех недель при 75% о.в. при 40°С в открытых флаконах и одну неделю при 80°С в закрытых флаконах. Чистоту определяли с помощью ВЭЖХ. Результаты приведены в табл. 17.

Таблица 17

	опред. чистота [площадь %]	4 недели при 40 °С, 75% о.в.	1 неделя при 80°С
чистота [площадь %1	ПРД	чистота [площадь %]	ПРД
Свободное	99.7	99.5	Новые пики и	99.7	Новые пики и
основание			Сдвиги пиков		Сдвиги пиков
Гидрохлорид	100.0	100.0	Никаких	100.0	Никаких
			изменений		изменений

Гидрохлоридная соль не продемонстрировала значительного распада после тестирования стабильности, в то время как свободное основание ясно продемонстрировало изменения.

Анализ - дифракция монокристаллов.

Измерения были осуществлены с использованием МоКа-излучения (λ=0.71073 А) и Б8-гониометра Вгикег АХ8, оснащенного индикатором 8МАКТ АРЕХ-ССБ при 100 К.

Данные кристаллов кристаллических форм А и Ό подытожены в следующих табл. 18-31. Кристаллическая форма А.

Таблица 18. Данные о кристаллах и усовершенствовании структуры для кристаллической формы А

Эмпирическая формула	С₂₄Н₂₈С1Р1Ч₂О
Масса формулы	414.93
Температура	100(2) К
Длина волны	.71073 А
Система кристалла	Триклинная
Пространственная группа	ΡΪ
Размеры элементарной ячейки	а = 9.485(2) А альфа = 75.571(6) град. Ь = 10.776(2) А бета = 67.652(6) град, с = 11.369(2) А гамма = 78.606(7) град.
Объем	1034.0(3) А³
Ζ	2
Плотность (расчетная)	517.0(2) А³
Коэффициент поглощения	1.333 Мг/м³
Р(000)	0.212 мм'¹
Объем	440
Размер кристалла	.20 х .07 х .02 мм
Диапазон угла рассеяния для сборки данных	2.34 - 27.07 град.
Диапазоны индексов	-12<1ι<12, -13<к<13, -14<1<14
Собранные отражения	18649
Независимые отражения	4409 [К(инт) = 0.0922]
Коррекция поглощения	Нет
Способ усовершенствования	полная МНК на Р²
Данные/ограничения/параметры	4409 /0/264
Степень соответствия на Р²	1.066
Окончательные индексы К [1>2сигма(1)]	К1 =0.0715, χνΚ2 = 0.1693
К индексы (все данные)	К1 =0.1021, \νΚ2 = 0.1856
Крупнейший диф. пик и дыра	.810 и -.384 е х А'³
Заполненное пространство	69.9 %

- 39 032462

Таблица 19

Атомные координаты (х10⁴) (то есть (*10^Л4)) и эквивалентные изотропные параметры смещения (²х10³) (то есть (Л2*10Л3)) для кристаллической формы А. и (экв) определяется как одна треть следа ортогонализованного Цу тензора.

	X	У	ζ	и(экв)
Р(1)	3095(2)	10783(2)	-3774(2)	27(1)
0(1)	3966(2)	3410(2)	-2026(2)	18(1)
N(1)	2372(3)	6215(2)	-366(2)	14(1)
N(2)	1248(3)	3254(3)	3385(3)	16(1)
С(1)	2867(4)	9645(3)	-2888(3)	20(1)
С(2)	3302(4)	8523(3)	-3339(3)	18(1)
С(3)	3094(3)	7372(3)	-2407(3)	16(1)
С(4)	2441(3)	7459(3)	-1082(3)	15(1)
С(5)	2953(3)	5361(3)	-1211(3)	14(1)
С(6)	3148(3)	3903(3)	-848(3)	14(1)
С(7)	3484(4)	4031(3)	-3095(3)	18(1)
С(8)	3982(4)	5374(3)	-3592(3)	18(1)
С(9)	3387(3)	6031(3)	-2461(3)	15(1)
С(10)	1648(3)	3302(3)	-133(3)	15(1)
С(11)	910(3)	3444(3)	1279(3)	14(1)
С(12)	2000(3)	2851(3)	2042(3)	14(1)
С(13)	2243(4)	2905(4)	4192(3)	26(1)
С(14)	-279(4)	2814(3)	4177(3)	23(1)
С(15)	3485(3)	3509(3)	1350(3)	14(1)
С(16)	4214(3)	3393(3)	-63(3)	16(1)
С(17)	2273(3)	1380(3)	2235(3)	15(1)
С(22)	1112(4)	658(3)	2404(3)	17(1)
С(21)	1350(4)	-672(3)	2589(3)	19(1)
С(20)	2767(4)	-1324(3)	2584(3)	20(1)
С(19)	3936(4)	-624(3)	2415(3)	22(1)
С(18)	3682(4)	704(3)	2252(3)	20(1)
С(23)	1989(4)	8624(3)	-658(3)	19(1)
С(24)	2199(4)	9738(3)	-1584(3)	19(1)
С1(1)	692(1)	6169(1)	2716(1)	19(1)

Таблица 20А. Длина связей [А] и угол [град] для кристаллической формы А

	Длина связей [А] и угол [град]		Длина связей [А] и угол [град]
Р(1)-С(1)	1.375(4)	С(11)-С(12)	1.541(4)
О(1)-С(7)	1.424(4)	С(11)-Н(11А)	.9900
О(1)-С(6)	1.442(3)	С(11)-Н(11В)	.9900
М(1)-С(5)	1.382(4)	С(12)-С(17)	1.528(4)
М(1)-С(4)	1.383(4)	С(12)-С(15)	1.542(4)
Ν(1)-Η(1)	.8800	С(13)-Н(13А)	.9800
М(2)-С(14)	1.483(4)	С(13)-Н(13В)	.9800
Ы(2)-С(13)	1.491(4)	С(13)-Н(13С)	.9800
Ы(2)-С(12)	1.551(4)	С(14)-Н(14А)	.9800
Ν(2)-Η(2)	.9300	С(14)-Н(14В)	.9800
С(1)-С(2)	1.358(5)	С(14)-Н(14С)	.9800
С(1)-С(24)	1.395(5)	С(15)-С(16)	1.516(4)
С(2)-С(3)	1.409(4)	С(15)-Н(15А)	.9900
С(2)-Н(2А)	.9500	С(15)-Н(15В)	.9900
С(3)-С(4)	1.414(4)	С(16)-Н(16А)	.9900
С(3)-С(9)	1.429(4)	С(16)-Н(16В)	.9900
С(4)-С(23)	1.387(4)	С(17)-С(18)	1.395(4)
С(5)-С(9)	1.368(4)	С(17)-С(22)	1.400(4)
С(5)-С(6)	1.514(4)	С(22)-С(21)	1.381(4)
С(6)-С(10)	1.526(4)	С(22)-Н(22)	.9500
С(6)-С(16)	1.530(4)	С(21)-С(20)	1.387(5)
С(7)-С(8)	1.515(4)	С(21)-Н(21)	.9500
С(7)-Н(7А)	.9900	С(20)-С(19)	1.389(5)
С(7)-Н(7В)	.9900	С(20)-Н(20)	.9500
С(8)-С(9)	1.488(4)	С(19)-С(18)	1.381(5)
С(8)-Н(8А)	.9900	С(19)-Н(19)	.9500
С(8)-Н(8В)	.9900	С(18)-Н(18)	.9500
С(10)-С(11)	1.522(4)	С(23)-С(24)	1.376(5)
С(10)-Н(10А)	.9900	С(23)-Н(23)	.9500
С(10)-Н(10В)	.9900	С(24)-Н(24)	.9500

- 40 032462

Таблица 20Б (табл. 20А, продолжение). Длина связей [А] и угол [град] для кристаллической формы А

	Длина связей [А] и угол [град]		Длина связей [А] и угол [град]
С(7)-О(1)-С(6)	115.4(2)	С(12)-С(11)-Н(11В)	109.3
С(5)-М(1)-С(4)	108.6(3)	Н(11А)-С(11)-Н(11В)	107.9
С(5)-М(1)-Н(1)	125.7	С(17)-С(12)-С(11)	112.7(2)
С(4)-К(1)-Н(1)	125.7	С(17)-С(12)-С(15)	113.7(2)
С(14)-Ы(2)-С(13)	108.9(3)	С(11)-С(12)-С(15)	107.7(2)
С(14)-14(2)-С(12)	115.2(2)	С(17)-С(12)-Р1(2)	109.2(2)
С(13)-14(2)-С(12)	114.3(2)	С(11)-(3(12)-14(2)	107.1(2)
С(14)-К(2)-Н(2)	105.9	С(15)-С(12)-Ы(2)	106.1(2)
С(13)-Ы(2)-Н(2)	105.9	Ы(2)-С(13)-Н(13А)	109.5
С(12)-Ы(2)-Н(2)	105.9	Ν(2)-(2(13)-Η(13Β)	109.5
С(2)-С(1)-Р(1)	118.2(3)	Н(13А)-С(13)-Н(13В)	109.5
С(2)-С(1)-С(24)	125.0(3)	Ы(2)-С(13)-Н(13С)	109.5
Р(1)-С(1)-С(24)	116.8(3)	Н(13А)-С(13)-Н(13С)	109.5
С(1)-С(2)-С(3)	116.9(3)	Н(13В)-С(13)-Н(13С)	109.5
С(1)-С(2)-Н(2А)	121.6	Ы(2)-С(14)-Н(14А)	109.5
С(3)-С(2)-Н(2А)	121.6	14(2)-С(14)-Н(14В)	109.5
С(2)-С(3)-С(4)	118.4(3)	Н(14А)-С(14)-Н(14В)	109.5
С(2)-С(3)-С(9)	134.7(3)	14(2)-С(14)-Н(14С)	109.5
С(4)-С(3)-С(9)	106.9(3)	Н(14А)-С(14)-Н(14С)	109.5
Ы(1)-С(4)-С(23)	129.3(3)	Н(14В)-С(14)-Н(14С)	109.5
Н(1)-С(4)-С(3)	107.6(3)	С(16)-С(15)-С(12)	112.3(2)
С(23)-С(4)-С(3)	123.1(3)	С(16)-С(15)-Н(15А)	109.2
С(9)-С(5)-14(1)	109.7(3)	С(12)-С(15)-Н(15А)	109.2
С(9)-С(5)-С(6)	123.7(3)	С(16)-С(15)-Н(15В)	109.2
Ы(1)-С(5)-С(6)	126.6(3)	С(12)-С(15)-Н(15В)	109.2
О(1)-С(6)-С(5)	107.7(2)	Н(15А)-С(15)-Н(15В)	107.9
О(1)-С(6)-С(Ю)	109.2(2)	С(15)-С(16)-С(6)	114.4(2)
С(5)-С(6)-С(10)	114.5(2)	С(15)-С(16)-Н(16А)	108.7
О(1)-С(6)-С(16)	103.0(2)	С(6)-С(16)-Н(16А)	108.7
С(5)-С(6)-С(16)	112.9(3)	С(15)-С(16)-Н(16В)	108.7
С(10)-С(6)-С(16)	108.9(2)	С(6)-С(16)-Н(16В)	108.7
О(1)-С(7)-С(8)	109.5(3)	Н(16А)-С(16)-Н(16В)	107.6
О(1)-С(7)-Н(7А)	109.8	С(18)-С(17)-С(22)	117.4(3)
С(8)-С(7)-Н(7А)	109.8	С(18)-С(17)-С(12)	121.5(3)
О(1)-С(7)-Н(7В)	109.8	С(22)-С(17)-С(12)	121.1(3)
С(8)-С(7)-Н(7В)	109.8	С(21)-С(22)-С(17)	121.3(3)
Н(7А)-С(7)-Н(7В)	108.2	С(21)-С(22)-Н(22)	119.4
С(9)-С(8)-С(7)	106.8(3)	С(17)-С(22)-Н(22)	119.4
С(9)-С(8)-Н(8А)	110.4	С(22)-С(21)-С(20)	120.4(3)
С(7)-С(8)-Н(8А)	110.4	С(22)-С(21)-Н(21)	119.8
С(9)-С(8)-Н(8В)	110.4	С(20)-С(21)-Н(21)	119.8
С(7)-С(8)-Н(8В)	110.4	С(21)-С(20)-С(19)	119.2(3)
Н(8А)-С(8)-Н(8В)	108.6	С(21)-С(20)-Н(20)	120.4
С(5)-С(9)-С(3)	107.2(3)	С(19)-С(20)-Н(20)	120.4
С(5)-С(9)-С(8)	122.2(3)	С(18)-С(19)-С(20)	120.1(3)
С(3)-С(9)-С(8)	130.5(3)	С(18)-С(19)-Н(19)	119.9
С(11)-С(10)-С(6)	113.7(2)	С(20)-С(19)-Н(19)	119.9
С(11)-С(10)-Н(10А)	108.8	С(19)-С(18)-С(17)	121.6(3)
С(6)-С(10)-Н(10А)	108.8	С(19)-С(18)-Н(18)	119.2
С(11)-С(10)-Н(10В)	108.8	С(17)-С(18)-Н(18)	119.2
С(6)-С(10)-Н(10В)	108.8	С(24)-С(23)-С(4)	117.6(3)
Н(10А)-С(10)-Н(10В)	107.7	С(24)-С(23)-Н(23)	121.2
С(10)-С(11)-С(12)	111.7(2)	С(4)-С(23)-Н(23)	121.2
С(10)-С(11)-Н(11А)	109.3	С(23)-С(24)-С(1)	119.0(3)
С(12)-С(11)-Н(11А)	109.3	С(23)-С(24)-Н(24)	120.5
С(10)-С(11)-Н(11В)	109.3	С(1)-С(24)-Н(24)	120.5

- 41 032462

Таблица 21. Координаты водорода (*10⁴) (то есть (*10^Л4)) и изотропные параметры смещения (²*10) (то есть (Л2*10Л3)) для кристаллической формы А

	X	У	ζ	и(экв)
Н(1)	2017	6003	485	17
Н(2)	1085	4151	3215	20
Н(2А)	3728	8515	-4241	21
Н(7А)	2354	4086	-2820	22
Н(7В)	3945	3524	-3794	22
Н(8А)	5115	5327	-3969	22
Н(8В)	3554	5854	-4268	22
Н(10А)	915	3709	-585	18
Н(10В)	1848	2373	-170	18
Η(11А)	-39	3015	1686	17
Н(11В)	622	4371	1322	17
Н(13А)	1674	3156	5035	40
Н(13В)	3160	3357	3752	40
Н(13С)	2548	1971	4321	40
Н(14А)	-164	1874	4452	35
Н(14В)	-950	3061	3661	35
Н(14С)	-732	3217	4943	35
Н(15А)	3247	4433	1409	17
Н(15В)	4226	3111	1797	17
Н(16А)	4571	2474	-112	20
Н(16В)	5126	3870	-467	20
Н(22)	141	1090	2392	20
Н(21)	539	-1143	2719	23
Н(20)	2937	-2238	2696	24
Н(19)	4911	-1060	2411	26
Н(18)	4488	1169	2148	24
Н(23)	1551	8652	239	22
Н(24)	1892	10557	-1338	23

Таблица 22. Неизотропные параметры смещения (²*10³) (то есть (Л2*10Л3)) для кристаллической формы А.

Показатель фактора анизотропного смещения принимает форму: -2р1Л2[ЬЛ2а*Л2и11+...+2йка*Ь*и12]

	Ш1	игг	изз	шз	ыз	Ш2
Р(1)	35(1)	18(1)	24(1)	5(1)	-8(1)	-7(1)
0(1)	15(1)	19(1)	15(1)	-5(1)	0(1)	0(1)
N(1)	12(1)	14(1)	12(1)	-2(1)	1(1)	-4(1)
N(2)	14(1)	18(1)	14(1)	-4(1)	-2(1)	-3(1)
С(1)	15(2)	19(2)	22(2)	4(1)	-8(1)	-4(1)
С(2)	14(2)	23(2)	15(2)	-2(1)	-5(1)	-3(1)
С(3)	7(1)	21(2)	16(2)	-3(1)	0(1)	-5(1)
С(4)	Ю(1)	20(2)	14(2)	-1(1)	-2(1)	-6(1)
С(5)	Ю(1)	16(2)	16(2)	-5(1)	-2(1)	-3(1)
С(6)	13(2)	15(2)	12(2)	-5(1)	1(1)	-4(1)
С(7)	19(2)	21(2)	14(2)	-7(1)	-1(1)	-4(1)
С(8)	15(2)	22(2)	15(2)	-6(1)	-1(1)	-2(1)
С(9)	Ю(1)	18(2)	17(2)	-4(1)	-3(1)	-2(1)
С(10)	П(2)	19(2)	15(2)	-5(1)	-3(1)	-3(1)
С(11)	П(1)	16(2)	13(2)	-2(1)	0(1)	-5(1)
С(12)	12(2)	15(2)	13(2)	-5(1)	1(1)	-3(1)
С(13)	26(2)	36(2)	18(2)	-8(2)	-9(2)	-2(2)
С(14)	20(2)	29(2)	16(2)	-8(1)	6(1)	-12(1)
С(15)	П(1)	15(2)	14(2)	-2(1)	-2(1)	-4(1)
С(16)	8(1)	18(2)	18(2)	-1(1)	0(1)	-4(1)
С(17)	15(2)	19(2)	Ю(2)	-3(1)	-4(1)	-2(1)
С(22)	14(2)	18(2)	18(2)	-4(1)	-4(1)	-2(1)
С(21)	19(2)	19(2)	18(2)	-4(1)	-2(1)	-7(1)
С(20)	21(2)	13(2)	21(2)	-1(1)	-3(1)	-3(1)
С(19)	16(2)	17(2)	31(2)	-6(1)	-6(1)	0(1)
С(18)	16(2)	20(2)	22(2)	-3(1)	-6(1)	-3(1)
С(23)	15(2)	22(2)	19(2)	-7(1)	-4(1)	-4(1)
С(24)	16(2)	16(2)	26(2)	-5(1)	-7(1)	-2(1)
С1(1)	21(1)	16(1)	16(1)	-5(1)	0(1)	-5(1)

- 42 032462

Таблица 23. Структура кристаллической формы А.

Связь	Расстояние	Плоскоперпендикулярный угол	Ориентация
С(6)-О(1)	1.442(4)	56.69(19)	Βΐ
С(6)-С(5)	1.514(5)	15.7(2)	Ах
С(12)-Р1(2)	1.552(4)	61.96(18)	Ец
С(12)-С(17)	1.528(5)	8.9(2)	Ах

Таблица 24. Геометрия связей водорода кристаллической формы А.

Связь	В-Н	Η···Α	В-А	В-Н· · А
N(1)-	0.88	2.40	3.243(2)	161
Связь	в-н	Η···Α	В· А	В-Н· А
Н(1)-С1(1)
N(2)- Н(2)-С1(1)	0.93	2.10	3.030(3)	176

Кристаллическая форма Ό.

Таблица 25. Данные о кристаллах и усовершенствовании структуры для кристаллическая форма Ό

Эмпирическая формула	0₂4Η₂₈01ΡΝ₂Ο
Масса формулы	414.93
Температура	100(2) К
Длина волны	.71073 А
Система кристалла	Триклинная
Пространственная группа	ΡΪ
Размеры элементарной ячейки	а = 9.8311(18) А альфа = 82.551(6) град. Ь = 11.478(2) А бета = 82.940(5) град, с = 18.532(4) А гамма = 77.804(5) град.
Обьем	2016.9(7) А³
Ζ	4
ν/ζ	504.2(2) А³
Плотность(расчетная)	1.367 Мг/м³
Коэффициент поглощения	0.217 мм'¹
Р(000)	880
Размер кристалла	0.41 х 0.26 х 0.01 мм
Диапазон угла рассеяния для сборки данных	1.11 -26.00 град.
Диапазоны индексов	-12<Ь<12, -14<к<14, -22<1<22
Собранные отражения	45689
Независимые отражения	7820 [К(инт) = 0.2049]
Коррекция поглощения	Нет
Способ усовершенствования	полная МНК на Р²
Данные/ограничения/параметры	7820/0/528
Степень соответствия на Р²	1.221
Окончательные индексы К. [1>2сигма(1)]	К1 =0.0882, ννΚ2 = 0.2351
К. индексы (все данные)	К.1 =0.1378, ννΚ2 = 0.2546
Крупнейший диф. пик и дыра	1.459 Ь-.412 ех А'³
Заполненное пространство	71.3%

- 43 032462

Таблица 26. Атомные координаты (*10⁴) (то есть (*10^Л4)) и эквивалентные изотропные параметры смещения (²*10³) (то есть (Л2*10Л3)) для кристаллической формы Ό.

и(экв) определяется как одна треть следа ортогонализованного Иц тензора

	X	У	ζ	и(экв)
Р(1)	8490(4)	-5596(3)	6582(2)	43(1)
0(1)	6891(4)	1279(3)	6127(2)	27(1)
N(1)	5045(5)	-1239(4)	6431(3)	26(1)
N(2)	2051(5)	2500(4)	6182(3)	27(1)
С(1)	7608(7)	-4517(5)	6557(3)	32(2)
С(2)	8149(6)	-3518(6)	6404(3)	29(1)
С(3)	7195(6)	-2407(5)	6370(3)	25(1)
С(4)	5754(6)	-2410(5)	6493(3)	27(1)
С(5)	6014(6)	-509(5)	6270(3)	26(1)
С(6)	5630(6)	822(5)	6161(3)	28(1)
С(7)	8058(6)	654(5)	5693(3)	29(1)
С(8)	8564(6)	-612(5)	6023(3)	30(1)
С(9)	7325(5)	-1180(5)	6227(3)	23(1)
С(16)	4882(6)	1268(5)	5485(3)	28(1)
С(15)	4283(6)	2604(5)	5404(3)	28(1)
С(12)	3353(6)	3071(5)	6074(3)	25(1)
С(13)	1107(6)	2896(6)	5592(3)	32(2)
С(14)	1189(6)	2627(6)	6904(3)	30(1)
С(11)	4216(6)	2649(5)	6731(3)	26(1)
С(10)	4732(6)	1314(5)	6836(3)	23(1)
С(17)	2849(6)	4429(5)	5974(3)	26(1)
С(18)	2377(6)	5072(5)	6575(3)	27(1)
С(19)	1906(6)	6292(5)	6480(3)	30(1)
С(20)	1917(6)	6912(5)	5793(4)	31(2)
С(21)	2390(6)	6299(6)	5199(4)	32(2)
С(22)	2856(6)	5068(5)	5285(3)	30(1)
С(23)	5283(6)	-3470(5)	6656(3)	30(1)
С(24)	6196(6)	-4523(6)	6689(3)	31(1)
Р(2)	198(4)	14652(3)	2162(2)	45(1)
0(2)	2429(4)	8182(4)	1151(2)	30(1)
N(3)	2095(4)	11297(4)	286(3)	26(1)
N(4)	3568(4)	8466(4)	-1366(2)	23(1)
С(25)	682(6)	13826(6)	1686(3)	35(2)
С(26)	848(6)	12634(6)	1928(3)	32(2)
С(27)	1346(5)	11817(6)	1411(3)	26(1)
С(28)	1640(6)	12261(5)	679(3)	27(1)
С(29)	2082(6)	10262(5)	747(3)	26(1)
С(30)	2486(6)	9043(5)	513(3)	24(1)
С(31)	1346(8)	8440(7)	1689(4)	58(2)
С(32)	1470(7)	9567(6)	2049(3)	39(2)
С(33)	1608(6)	10553(6)	1443(3)	28(1)
С(34)	4017(5)	8803(5)	176(3)	23(1)
С(35)	4432(5)	7618(5)	-151(3)	24(1)
С(36)	3496(6)	7448(5)	-715(3)	24(1)
С(37)	2633(6)	8431(6)	-1937(3)	31(1)
С(38)	5006(6)	8497(5)	-1714(3)	27(1)
С(39)	2002(6)	7662(5)	-342(3)	25(1)
С(40)	1533(6)	8837(5)	-21(3)	27(1)
С(41)	3941(6)	6257(5)	-1012(3)	24(1)
С(42)	5350(6)	5720(5)	-1144(3)	25(1)
С(43)	5733(6)	4630(6)	-1412(3)	31(2)
С(44)	4754(7)	4030(6)	-1563(3)	33(2)
С(45)	3365(6)	4521(6)	-1436(3)	30(1)
С(46)	2979(6)	5619(5)	-1176(3)	29(1)
С(47)	1452(5)	13465(5)	450(3)	28(1)
С(48)	957(6)	14273(6)	956(3)	32(2)
С1(1)	8139(2)	И9(1)	3698(1)	30(1)
СЦ2)	7143(2)	8800(1)	1398(1)	33(1)

- 44 032462

Таблица 27А. Длина связи [А] и угол [град] для кристаллической формы Ό

	Длина связи [А] и угол [град]		Длина связи [А] и угол [град]		Длина связи [А] и угол [град]
Р(1)-С(1)	1.353(6)	С(14)-Н(14С)	.9800	С(30)-С(34)	1.539(7)
О(1)-С(7)	1.433(6)	С(11)-С(10)	1.504(8)	С(31)-С(32)	1.564(10)
О(1)-С(6)	1.437(7)	С(11)-Н(11А)	.9900	С(31)-Н(31А)	.9900
И(1)-С(4)	1.375(7)	С(11)-Н(11В)	.9900	С(31)-Н(31В)	.9900
И(1)-С(5)	1.379(8)	С(10)-Н(10А)	.9900	С(32)-С(33)	1.503(9)
Ν(1)-Η(1)	.8800	С(10)-Н(10В)	.9900	С(32)-Н(32А)	.9900
Ы(2)-С(13)	1.485(7)	С(17)-С(22)	1.387(8)	С(32)-Н(32В)	.9900
К(2)-С(14)	1.499(7)	С(17)-С(18)	1.395(8)	С(34)-С(35)	1.517(8)
М(2)-С(12)	1.538(7)	С(18)-С(19)	1.374(8)	С(34)-Н(34А)	.9900
Ν(2)-Η(2)	.9300	С(18)-Н(18)	.9500	С(34)-Н(34В)	.9900
С(1)-С(2)	1.346(9)	С(19)-С(20)	1.375(9)	С(35)-С(36)	1.530(8)
С(1)-С(24)	1.381(9)	С(19)-Н(19)	.9500	С(35)-Н(35А)	.9900
С(2)-С(3)	1.414(8)	С(20)-С(21)	1.364(9)	С(35)-Н(35В)	.9900
С(2)-Н(2А)	.9500	С(20)-Н(20)	.9500	С(36)-С(41)	1.499(8)
С(3)-С(4)	1.408(8)	С(21)-С(22)	1.385(8)	С(36)-С(39)	1.529(7)
С(3)-С(9)	1.429(8)	С(21)-Н(21)	.9500	С(37)-Н(37А)	.9800
С(4)-С(23)	1.376(9)	С(22)-Н(22)	.9500	С(37)-Н(37В)	.9800
С(5)-С(9)	1.354(8)	С(23)-С(24)	1.343(8)	С(37)-Н(37С)	.9800
С(5)-С(6)	1.488(8)	С(23)-Н(23)	.9500	С(38)-Н(38А)	.9800
С(6)-С(16)	1.507(8)	С(24)-Н(24)	.9500	С(38)-Н(38В)	.9800
С(6)-С(10)	1.537(7)	Р(2)-С(25)	1.351(7)	С(38)-Н(38С)	.9800
С(7)-С(8)	1.507(8)	О(2)-С(31)	1.378(8)	С(39)-С(40)	1.504(8)
С(7)-Н(7А)	.9900	О(2)-С(30)	1.442(7)	С(39)-Н(39А)	.9900
С(7)-Н(7В)	.9900	И(3)-С(28)	1.369(7)	С(39)-Н(39В)	.9900
С(8)-С(9)	1.486(8)	Ν(3)-Ο(29)	1.372(7)	С(40)-Н(40А)	.9900
С(8)-Н(8А)	.9900	Ν(3)-Η(3)	.8800	С(40)-Н(40В)	.9900
С(8)-Н(8В)	.9900	Ν(4)-(Ζ(38)	1.486(7)	С(41)-С(46)	1.395(9)
С(16)-С(15)	1.517(8)	Ν(4)-Ο(37)	1.493(7)	С(41)-С(42)	1.398(8)
С(16)-Н(16А)	.9900	И(4)-С(36)	1.574(7)	С(42)-С(43)	1.367(8)
С(16)-Н(16В)	.9900	Ν(4)-Η(4)	.9300	С(42)-Н(42)	.9500
С(15)-С(12)	1.534(8)	С(25)-С(26)	1.366(9)	С(43)-С(44)	1.370(9)
С(15)-Н(15А)	.9900	С(25)-С(48)	1.399(9)	С(43)-Н(43)	.9500
С(15)-Н(15В)	.9900	С(26)-С(27)	1.400(8)	С(44)-С(45)	1.367(8)
	Длина связи [А] и угол [град]		Длина связи [А] и угол [град]		Длина связи [А] и угол [град]
С(12)-С(17)	1.527(8)	С(26)-Н(26)	.9500	С(44)-Н(44)	.9500
С(12)-С(11)	1.538(8)	С(27)-С(28)	1.404(8)	С(45)-С(46)	1.370(8)
С(13)-Н(13А)	.9800	С(27)-С(33)	1.413(9)	С(45)-Н(45)	.9500
С(13)-Н(13В)	.9800	С(28)-С(47)	1.372(8)	С(46)-Н(46)	.9500
С(13)-Н(13С)	.9800	С(29)-С(33)	1.375(8)	С(47)-С(48)	1.378(8)
С(14)-Н(14А)	.9800	С(29)-С(30)	1.478(8)	С(47)-Н(47)	.9500
С(14)-Н(14В)	.9800	С(30)-С(40)	1.515(8)	С(48)-Н(48)	.9500

Таблица 27Б (табл. 27А, продолжение). Длина связи [А] и угол [град] для кристаллической формы Ό.

	Длина связи [А] и угол [град]		Длина связи [А] и угол [град]
С(7)-О(1)-С(6)	114.6(4)	С(31)-О(2)-С(30)	117.6(5)
С(4)-К(1)-С(5)	108.2(5)	С(28)-И(3)-С(29)	109.1(5)
С(4)-К(1)-Н(1)	125.9	С(28)-Ы(3)-Н(3)	125.4
С(5)-К(1)-Н(1)	125.9	С(29)-Ы(3)-Н(3)	125.4
Ο(13)-Ν(2)-Ο(14)	108.3(4)	С(38)-Ы(4)-С(37)	109.8(4)
Ώ(13)-Ν(2)-Ώ(12)	114.0(5)	С(38)-Ы(4)-С(36)	114.0(4)
С(14)-Ы(2)-С(12)	115.5(5)	С(37)-14(4)-С(36)	112.8(4)
С(13)-Ы(2)-Н(2)	106.1	Ο(38)-Ν(4)-Η(4)	106.6
Ο(14)-Ν(2)-Η(2)	106.1	Ό(37)-Ν(4)-Η(4)	106.6
С(12)-Ы(2)-Н(2)	106.1	С(36)-Ы(4)-Н(4)	106.6
С(2)-С(1)-Р(1)	118.7(6)	Р(2)-С(25)-С(26)	119.9(6)
С(2)-С(1)-С(24)	124.5(6)	Р(2)-С(25)-С(48)	116.1(6)
Р(1)-С(1)-С(24)	116.8(6)	С(26)-С(25)-С(48)	124.0(6)
С(1)-С(2)-С(3)	117.2(6)	С(25)-С(26)-С(27)	117.5(6)
С(1)-С(2)-Н(2А)	121.4	С(25)-С(26)-Н(26)	121.2
С(3)-С(2)-Н(2А)	121.4	С(27)-С(26)-Н(26)	121.2
С(4)-С(3)-С(2)	118.6(6)	С(26)-С(27)-С(28)	118.7(6)
С(4)-С(3)-С(9)	106.7(5)	С(26)-С(27)-С(33)	134.0(6)
С(2)-С(3)-С(9)	134.8(5)	С(28)-С(27)-С(33)	107.3(5)
И(1)-С(4)-С(23)	131.3(5)	И(3)-С(28)-С(47)	129.9(6)
М(1)-С(4)-С(3)	107.9(5)	Ы(3)-С(28)-С(27)	107.5(5)
С(23)-С(4)-С(3)	120.8(5)	С(47)-С(28)-С(27)	122.6(6)
С(9)-С(5)-К(1)	110.2(5)	Р1(3)-С(29)-С(33)	109.0(5)
С(9)-С(5)-С(6)	126.4(5)	Ы(3)-С(29)-С(30)	124.4(5)
М(1)-С(5)-С(6)	123.4(5)	С(33)-С(29)-С(30)	126.6(5)
О(1)-С(6)-С(5)	107.7(4)	О(2)-С(30)-С(29)	108.7(4)
О(1)-С(6)-С(16)	111.3(5)	0(2)-С(30)-С(40)	109.4(5)
С(5)-С(6)-С(16)	112.3(5)	С(29)-С(30)-С(40)	112.0(5)
О(1)-С(6)-С(Ю)	104.4(5)	О(2)-С(30)-С(34)	105.7(4)
С(5)-С(6)-С(10)	110.7(5)	С(29)-С(30)-С(34)	110.7(5)
С(16)-С(6)-С(10)	110.1(4)	С(40)-С(30)-С(34)	110.2(4)
О(1)-С(7)-С(8)	112.5(5)	О(2)-С(31)-С(32)	110.5(6)
О(1)-С(7)-Н(7А)	109.1	О(2)-С(31)-Н(31А)	109.5
С(8)-С(7)-Н(7А)	109.1	С(32)-С(31)-Н(31А)	109.5
О(1)-С(7)-Н(7В)	109.1 \| О(2)-С(31)-Н(31В)	109.5

- 45 032462

С(8)-С(7)-Н(7В)	109.1	С(32)-С(31)-Н(31В)	109.5
Н(7А)-С(7)-Н(7В)	107.8	Н(31А)-С(31)- Н(31В)	108.1
С(9)-С(8)-С(7)	107.9(5)	С(33)-С(32)-С(31)	107.4(5)
С(9)-С(8)-Н(8А)	110.1	С(33)-С(32)-Н(32А)	110.2
С(7)-С(8)-Н(8А)	110.1	С(31)-С(32)-Н(32А)	110.2
С(9)-С(8)-Н(8В)	110.1	С(33)-С(32)-Н(32В)	110.2
С(7)-С(8)-Н(8В)	110.1	С(31)-С(32)-Н(32В)	110.2
Н(8А)-С(8)-Н(8В)	108.4	Н(32А)-С(32)- Н(32В)	108.5
С(5)-С(9)-С(3)	107.1(5)	С(29)-С(33)-С(27)	107.1(5)
С(5)-С(9)-С(8)	121.0(5)	С(29)-С(33)-С(32)	119.2(6)
С(3)-С(9)-С(8)	131.9(5)	С(27)-С(33)-С(32)	133.7(5)
С(6)-С(16)-С(15)	114.5(5)	С(35)-С(34)-С(30)	112.6(5)
С(6)-С(16)-Н(16А)	108.6	С(35)-С(34)-Н(34А)	109.1
С(15)-С(16)-Н(16А)	108.6	С(30)-С(34)-Н(34А)	109.1
С(6)-С(16)-Н(16В)	108.6	С(35)-С(34)-Н(34В)	109.1
С(15)-С(16)-Н(16В)	108.6	С(30)-С(34)-Н(34В)	109.1
Н(16А)-С(16)-Н(16В)	107.6	Н(34А)-С(34)- Н(34В)	107.8
С(16)-С(15)-С(12)	114.7(5)	С(34)-С(35)-С(36)	115.1(4)
С(16)-С(15)-Н(15А)	108.6	С(34)-С(35)-Н(35А)	108.5
С(12)-С(15)-Н(15А)	108.6	С(36)-С(35)-Н(35А)	108.5
С(16)-С(15)-Н(15В)	108.6	С(34)-С(35)-Н(35В)	108.5
С(12)-С(15)-Н(15В)	108.6	С(36)-С(35)-Н(35В)	108.5
Н(15А)-С(15)-Н(15В)	107.6	Н(35А)-С(35)- Н(35В)	107.5
С(17)-С(12)-С(15)	112.1(5)	С(41)-С(36)-С(39)	113.5(5)
С(17)-С(12)-С(11)	112.8(5)	С(41)-С(36)-С(35)	112.9(4)
С(15)-С(12)-С(11)	106.4(4)	С(39)-С(36)-С(35)	106.2(4)
С(17)-С(12Ж2)	107.4(4)	С(41)-С(36)-Ы(4)	108.6(4)
С(15)-С(12)-П(2)	108.3(5)	С(39)-С(36)-Ы(4)	107.4(4)
С(11)-С(12)-Ы(2)	109.8(5)	С(35)-С(36)-Ы(4)	107.9(4)
Ν(2)-(3(13)-Η(13Α)	109.5	Ν(4)-ϋ(37)-Η(37Α)	109.5
Ы(2)-С(13)-Н(13В)	109.5	1Ч(4)-С(37)-Н(37В)	109.5
Н(13А)-С(13)-Н(13В)	109.5	Н(37А)-С(37)- Н(37В)	109.5
И(2)-С(13)-Н(13С)	109.5	14(4)-С(37)-Н(37С)	109.5
Н(13А)-С(13)-Н(13С)	109.5	Н(37А)-С(37)- Н(37С)	109.5
Н(13В)-С(13)-Н(13С)	109.5	Н(37В)-С(37)-Н(37С)	109.5
Ы(2)-С(14)-Н(14А)	109.5	Ы(4)-С(38)-Н(38А)	109.5
Ы(2)-С(14)-Н(14В)	109.5	Т4(4)-С(38)-Н(38В)	109.5
Н(14А)-С(14)-Н(14В)	109.5	Н(38А)-С(38)- Н(38В)	109.5
Ы(2)-С(14)-Н(14С)	109.5	Т4(4)-С(38)-Н(38С)	109.5
Н(14А)-С(14)-Н(14С)	109.5	Н(38А)-С(38)-	109.5
		Н(38С)
Н(14В)-С(14)-Н(14С)	109.5	Н(38В)-С(38)-Н(38С)	109.5
С(10)-С(11)-С(12)	113.6(5)	С(40)-С(39)-С(36)	114.9(5)
С(10)-С(11)-Н(11А)	108.9	С(40)-С(39)-Н(39А)	108.5
С(12)-С(11)-Н(11А)	108.9	С(36)-С(39)-Н(39А)	108.5
С(10)-С(11)-Н(11В)	108.9	С(40)-С(39)-Н(39В)	108.5
С(12)-С(11)-Н(11В)	108.9	С(36)-С(39)-Н(39В)	108.5
Н(11А)-С(11)-Н(11В)	107.7	Н(39А)-С(39)- Н(39В)	107.5
С(11)-С(10)-С(6)	112.9(5)	С(39)-С(40)-С(30)	113.9(5)
С(11)-С(10)-Н(10А)	109.0	С(39)-С(40)-Н(40А)	108.8
С(6)-С(10)-Н(10А)	109.0	С(30)-С(40)-Н(40А)	108.8
С(11)-С(10)-Н(10В)	109.0	С(39)-С(40)-Н(40В)	108.8
С(6)-С(10)-Н(10В)	109.0	С(30)-С(40)-Н(40В)	108.8
Н(10А)-С(10)-Н(10В)	107.8	Н(40А)-С(40)- Н(40В)	107.7
С(22)-С(17)-С(18)	117.6(5)	С(46)-С(41)-С(42)	115.9(5)
С(22)-С(17)-С(12)	121.5(5)	С(46)-С(41)-С(36)	122.2(5)
С(18)-С(17)-С(12)	120.9(5)	С(42)-С(41)-С(36)	121.9(5)
С(19)-С(18)-С(17)	120.6(6)	С(43)-С(42)-С(41)	121.0(6)
С(19)-С(18)-Н(18)	119.7	С(43)-С(42)-Н(42)	119.5
С(17)-С(18)-Н(18)	119.7	С(41)-С(42)-Н(42)	119.5
С(18)-С(19)-С(20)	121.1(6)	С(42)-С(43)-С(44)	121.3(6)
С(18)-С(19)-Н(19)	119.5	С(42)-С(43)-Н(43)	119.3
С(20)-С(19)-Н(19)	119.5	С(44)-С(43)-Н(43)	119.3
С(21)-С(20)-С(19)	119.1(6)	С(45)-С(44)-С(43)	119.5(6)
С(21)-С(20)-Н(20)	120.4	С(45)-С(44)-Н(44)	120.3
С(19)-С(20)-Н(20)	120.4	С(43)-С(44)-Н(44)	120.3
С(20)-С(21)-С(22)	120.5(6)	С(44)-С(45)-С(46)	119.3(6)
С(20)-С(21)-Н(21)	119.7	С(44)-С(45)-Н(45)	120.4
С(22)-С(21)-Н(21)	119.7	С(46)-С(45)-Н(45)	120.4
С(21)-С(22)-С(17)	121.1(6)	С(45)-С(46)-С(41)	123.0(6)
С(21)-С(22)-Н(22)	119.5	С(45)-С(46)-Н(46)	118.5
С(17)-С(22)-Н(22)	119.5	С(41)-С(46)-Н(46)	118.5
С(24)-С(23)-С(4)	120.3(6)	С(28)-С(47)-С(48)	119.0(6)
С(24)-С(23)-Н(23)	119.8	С(28)-С(47)-Н(47)	120.5
С(4)-С(23)-Н(23)	119.8	С(48)-С(47)-Н(47)	120.5
С(23)-С(24)-С(1)	118.7(6)	С(47)-С(48)-С(25)	118.2(6)
С(23)-С(24)-Н(24)	120.7	С(47)-С(48)-Н(48)	120.9
С(1)-С(24)-Н(24)	120.7	С(25)-С(48)-Н(48)	120.9

- 46 032462

Преобразования симметрии, используемые для генерации эквивалентных атомов.

Таблица 28. Координаты водорода (х10⁴) (то есть, (х 10^Л4)) и изотропные параметры смещения (²χ 10³) (то есть (Л2х 10Л3)) для кристаллической формы I)

	X	У	ζ	и(экв)
Н(1)	4131	-997	6486	32
Н(2)	2379	1682	6164	32
Н(2А)	9130	-3559	6323	35
Н(7А)	8834	1095	5640	34
Н(7В)	7785	636	5199	34
Н(8А)	9231	-1065	5665	36
Н(8В)	9045	-609	6461	36
Н(16А)	4111	833	5493	34
Н(16В)	5544	1071	5050	34
Н(15А)	3729	2795	4978	33
Н(15В)	5067	3038	5299	33
Н(13А)	420	2378	5638	48
Н(13В)	1659	2845	5115	48
Н(13С)	621	3726	5634	48
Н(14А)	848	3479	6962	45
Н(14В)	1763	2252	7300	45
Н(14С)	391	2233	6922	45
Н(11А)	5030	3047	6664	32
Н(11В)	3635	2904	7180	32
Н(10А)	3919	916	6949	28
Н(10В)	5292	1111	7260	28
Н(18)	2380	4664	7055	32
Н(19)	1567	6714	6895	35
Н(20)	1600	7757	5733	38
Н(21)	2399	6719	4722	39
Н(22)	3186	4654	4866	36
Н(23)	4308	-3458	6745	36
Н(24)	5877	-5257	6802	37
Н(3)	2355	11336	-187	31
Н(4)	3240	9190	-1170	28
Н(26)	633	12369	2428	38
Н(31А)	1367	7744	2067	69
Н(31В)	443	8591	1475	69
Н(32А)	628	9812	2389	47
Н(32В)	2300	9385	2328	47
Н(34А)	4156	9460	-210	28
Н(34В)	4637	8802	559	28
Н(35А)	4426	6960	251	28
Н(35В)	5402	7544	-385	28
Н(37А)	2661	9118	-2308	46
Н(37В)	1673	8467	-1709	46
Н(37С)	2951	7685	-2167	46
Н(38А)	5396	7747	-1930	41
Н(38В)	5595	8591	-1344	41
Н(38С)	4976	9174	-2097	41
Н(39А)	1356	7621	-703	30
Н(39В)	1925	7004	54	30
Н(40А)	582	8868	233	32
Н(40В)	1478	9496	-424	32
Н(42)	6051	6119	-1047	30
Н(43)	6698	4282	-1494	37
Н(44)	5039	3278	-1755	39
Н(45)	2675	4105	-1527	36
Н(46)	2011	5962	-1104	34
Н(47)	1661	13737	-50	33
Н(48)	806	15112	812	39

- 47 032462

Таблица 29. Неизотропные параметры смещения (²*10³) (то есть (^Л2*10^Л3)) для кристаллической формы Ό.

Показатель фактора анизотропного смещения принимает форму: -2р1Л2[йЛ2а*л2и11+...+2йка*Ь*и12]

	Ш1	1122	изз	И23	шз	Ш2
Р(1)	40(2)	27(2)	57(3)	-6(2)	-2(2)	8(2)
0(1)	16(2)	34(2)	27(2)	-6(2)	7(2)	1(2)
N(1)	16(3)	31(3)	28(3)	-4(2)	7(2)	0(2)
N(2)	20(3)	27(3)	29(3)	-4(2)	3(2)	3(2)
С(1)	32(4)	25(3)	34(4)	-4(3)	-7(3)	8(3)
С(2)	20(3)	35(4)	28(3)	-5(3)	0(3)	3(3)
С(3)	19(3)	29(3)	23(3)	-7(3)	-1(2)	5(2)
С(4)	23(3)	24(4)	19(3)	-3(3)	3(2)	3(3)
С(5)	29(3)	31(3)	16(3)	дХ2)	3(2)	-2(3)
С(6)	16(3)	34(4)	29(3)	-2(3)	3(2)	-2(3)
С(7)	22(3)	35(4)	28(3)	0(3)	1(2)	-5(3)
С(8)	19(3)	31(3)	37(4)	-8(3)	1(3)	2(3)
С(9)	Ю(3)	33(3)	22(3)	-5(2)	2(2)	3(2)
С(16)	28(3)	30(3)	23(3)	-5(3)	6(3)	-3(3)
С(15)	26(3)	28(3)	25(3)	-4(3)	2(2)	0(3)
С(12)	19(3)	29(3)	24(3)	-КЗ)	3(2)	-1(2)
С(13)	28(3)	38(4)	28(3)	-2(3)	-2(3)	-3(3)
С(14)	21(3)	37(4)	29(3)	-4(3)	2(3)	0(3)
С(11)	21(3)	32(3)	24(3)	-Ю(3)	5(2)	-КЗ)
С(10)	19(3)	34(3)	14(3)	-2(2)	-2(2)	0(2)
С(17)	13(3)	27(3)	2Л4)	-7(3)	3(2)	2(2)
С(18)	18(3)	29(3)	33(3)	-4(3)	-2(2)	-2(3)
С(19)	17(3)	35(4)	35(4)	-7(3)	-2(3)	1(3)
С(20)	П(3)	24(3)	55(4)	-6(3)	0(3)	6(2)
С(21)	17(3)	35(4)	41(4)	3(3)	-1(3)	-1(3)
С(22)	22(3)	30(4)	33(4)	-3(3)	КЗ)	1(3)
С(23)	18(3)	36(4)	34(4)	-7(3)	4(3)	-6(3)
С(24)	36(4)	31(4)	26(3)	-5(3)	-2(3)	-6(3)
Р(2)	44(2)	48(2)	38(2)	-19(2)	0(2)	9(2)
0(2)	27(2)	36(2)	23(2)	-2(2)	4(2)	-2(2)
N(3)	17(3)	35(3)	23(3)	-8(2)	6(2)	-1(2)
N(4)	12(2)	29(3)	25(3)	-4(2)	2(2)	1(2)
С(25)	19(3)	45(4)	37(4)	-20(3)	6(3)	5(3)
С(26)	20(3)	47(4)	25(3)	-9(3)	0(3)	6(3)
С(27)	7(3)	43(4)	27(3)	-8(3)	-1(2)	3(2)
С(28)	12(3)	34(4)	35(3)	-7(3)	-1(2)	-2(2)
С(29)	13(3)	36(4)	26(3)	-2(3)	-1(2)	-2(2)
С(30)	15(3)	32(3)	22(3)	-2(3)	3(2)	-1(2)
С(31)	49(5)	57(5)	58(5)	5(4)	12(4)	-5(4)
С(32)	41(4)	42(4)	24(3)	-4(3)	3(3)	И(3)
С(33)	15(3)	41(4)	24(3)	-6(3)	-1(2)	5(3)
С(34)	И(3)	28(3)	27(3)	-2(2)	2(2)	0(2)
С(35)	11(3)	35(3)	22(3)	-3(3)	1(2)	0(2)
С(36)	16(3)	30(3)	22(3)	3(2)	0(2)	-1(2)
С(37)	29(3)	36(4)	25(3)	2(3)	-8(3)	-3(3)
С(38)	19(3)	35(4)	23(3)	3(3)	3(2)	-3(3)
С(39)	19(3)	30(3)	25(3)	-2(3)	1(2)	-2(2)
С(40)	16(3)	32(3)	28(3)	0(3)	2(2)	0(2)
С(41)	19(3)	33(3)	19(3)	4(2)	0(2)	-4(3)
С(42)	20(3)	27(3)	25(3)	-1(3)	-1(2)	-2(2)
С(43)	24(3)	40(4)	22(3)	-1(3)	1(3)	4(3)
С(44)	46(4)	26(3)	24(3)	-3(3)	-4(3)	0(3)
С(45)	32(4)	35(4)	23(3)	-3(3)	-КЗ)	-Ю(3)
С(46)	23(3)	37(4)	24(3)	0(3)	-2(2)	-5(3)
С(47)	14(3)	33(4)	34(3)	-8(3)	3(2)	-2(3)
С(48)	18(3)	36(4)	43(4)	-7(3)	-КЗ)	-2(3)
С1(1)	21(1)	31(1)	35(1)	-4(1)	-1(1)	0(1)
С1(2)	42(1)	31(1)	24(1)	-1(1)	-1(1)	-3(1)

Таблица 30. Структура кристаллической формы I)

Связь	Расстояние	Плоскоперпендикулярный угол	Ориентация
С(6)-О(1)	1.436(7)	7.1(3)	Ах
С(6)-С(5)	1.487(8)	66.8(4)	Е_Ч
Ο(12)-Ν(2)	1.538(8)	1.6(4)	Ах
С(12)-С(17)	1.527(8)	70.9(4)	^9

Таблица 31. Геометрия связей водорода кристаллической формы I)

Связь	ϋ-Η	Н-А	ϋ -А	О-Н -А
N(1)- Н(1) -С1(1)	0.88	2.29	3.148(5)	164
N(2)- Н(2) С1(1)	0.93	2.21	3.029(5)	147

- 48 032462

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая кристаллическая форма А гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина, которая имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков (СиКа излучение), выбранных из группы, которая состоит из 10,8 ±0,2 (2Θ), 17,0 ±0,2 (2Θ), 17,5 ±0,2 (2Θ), 18,9 ±0,2 (2Θ) и 25,5 ±0,2 (2Θ); и/или один или несколько пиков комбинационного рассеяния, выбранных из группы, которая состоит из 1003 ±2 см^-1, 1554 ±2 см^-1, 2958 ±2 см^-1 и 3071 ±2 см^-1.
2. Твердая кристаллическая форма В гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина, которая имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков (СиКа излучение), выбранных из группы, которая состоит из 10,6 ±0,2 (2Θ), 17,2 ±0,2 (2Θ), 18,6 ±0,2 (2Θ), 19,3 ±0,2 (2Θ), 22,2 ±0,2 (2Θ), 26,7 ±0,2 (2Θ) и 29,3 ±0,2 (2Θ); и/или один или несколько пиков комбинационного рассеяния, выбранных из группы, которая состоит из 183 ±2 см^-1, 919 ±2 см^-1, 1001 ±2 см^-1, 1300 ±2 см^-1, 1569 ±2 см^-1, 1583 ±2 см^-1, 2992 ±2 см^-1, 3054 ±2 см^-1 и 3069 ±2 см^-1.
3. Твердая кристаллическая форма С гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина, которая имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков (СиКа излучение), выбранных из группы, которая состоит из 9.1 ±0,2 (2Θ), 11,2 ±0,2 (2Θ), 18,2 ±0,2 (2Θ), 18,8 ±0,2 (2Θ), 19,1 ±0,2 (2Θ), 19,3 ±0,2 (2Θ), 24,0 ±0,2 (2Θ), 27,5 ±0,2 (2Θ) и 28,2 ±0,2 (2Θ); и/или один или несколько пиков комбинационного рассеяния, выбранных из группы, которая состоит из 158 ±2 см^-1, 177 ±2 см^-1, 685 ±2 см^-1, 918 ±2 см^-1, 925 ±2 см^-1, 1000 ±2 см^-1, 1301 ±2 см^-1, 1567 ±2 см^-1; 1584 ±2 см^-1 и 3072 ±2 см^-1.
4. Твердая кристаллическая форма Ό гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина, которая имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков (СиКа излучение), выбранных из группы, которая состоит из 16,3 ±0,2 (2Θ), 18,3 ±0,2 (2Θ), 18,9 ±0,2 (2Θ), 19,6 ±0,2 (2Θ), 23,7 ±0,2 (2Θ), 24,3 ±0,2 (2Θ), 27,6 ±0,2 (2Θ) и 28,9 ±0,2 (2Θ); и/или один или несколько пиков комбинационного рассеяния, выбранных из группы, которая состоит из 161 ±2 см \ 172 ±2 см \ 180 ±2 см \ 206 ±2 см \ 252 ±2 см \ 600 ±2 см \ 686 ±2 см \ 829 ±2 см \ 919 ±2 см^-1, 1004 ±2 см^-1, 1299 ±2 см^-1, 1308 ±2 см^-1, 1374 ±2 см^-1, 1443 ±2 см^-1, 1466 ±2 см^-1, 2875 ±2 см^-1, 1567 ±2 см^-1, 1573 ±2 см^-1, 2912 ±2 см^-1, 2957 ±2 см^-1, 2981 ±2 см^-1 и 3071 ±2 см^-1.
5. Твердая кристаллическая форма Е гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина, которая имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков (СиКа излучение), выбранных из группы, которая состоит из 9,1 ±0,2 (2Θ), 17,1 ±0,2 (2Θ), 17,7 ±0,2 (2Θ), 19,6 ±0,2 (2Θ), 21,3 ±0,2 (2Θ), 22,5 ±0,2 (2Θ), 23,6 ±0,2 (2Θ), 24,6 ±0,2 (2Θ) и 28,8 ±0,2 (2Θ); и/или один или несколько пиков комбинационного рассеяния, выбранных из группы, которая состоит из 160 ±2 см^-1, 176 ±2 см^-1, 686 ±2 см^-1, 836 ±2 см^-1, 917 ±2 см^-1, 1003 ±2 см^-1, 1299 ±2 см^-1, 1308 ±2 см^-1, 1569 ±2 см^-1, 1582 ±2 см^-1; 2963 ±2 см^-1 и 3069 ±2 см^-1.
6. Твердая кристаллическая форма Р гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина, которая имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков (СиКа излучение), выбранных из группы, которая состоит из 11,5 ±0,2 (2Θ), 14,5 ±0,2 (2Θ), 18,5 ±0,2 (2Θ), 19,3 ±0,2 (2Θ), 27,3 ±0,2 (2Θ) и 29,1 ±0,2 (2Θ); и/или один или несколько пиков комбинационного рассеяния, выбранных из группы, которая состоит из 160 ±2 см^-1, 174 ±2 см^-1, 206 ±2 см^-1, 917 ±2 см^-1, 1003 ±2 см^-1, 1295 ±2 см^-1, 1573 ±2 см^-1, 1585 ±2 см^-1, 2954 ±2 см^-1, 2979 ±2 см^-1 и 3070 ±2 см^-1.
7. Твердая кристаллическая форма О гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'дигидро-3 'Н-спиро [циклогексан-1,1'-пирано [3,4,Ь]индол] -4-амина, которая имеет один или несколько рентгеновских дифракционных пиков (СиКа излучение), выбранных из группы, которая состоит из 21,4 ±0,2 (2Θ), 24,5 ±0,2 (2Θ), 25,2 ±0,2 (2Θ), 26,8 ±0,2 (2Θ), 30,5 ±0,2 (2Θ), 31,8 ±0,2 (2Θ) и 33,0 ±0,2 (2Θ); и/или один или несколько пиков комбинационного рассеяния, выбранных из группы, которая состоит из 274 ±2 см^-1, 642 ±2 см^-1, 1028 ±2 см^-1, 3053 ±2 см^-1 и 3077 ±2 см^-1.
8. Твердая кристаллическая форма по любому из предшествующих пунктов, которая представляет собой ансольват или сольват.
9. Твердая кристаллическая форма А по п.1 или 8, которая в ДСК анализе проявляет эндотермический эффект с начальной температурой или с пиковым значением температуры в диапазоне 258-268°С.
10. Твердая кристаллическая форма В по п.2 или 8, которая в ДСК анализе проявляет эндотермический эффект с начальной температурой или с пиковым значением температуры в диапазоне 262-270°С.

- 49 032462
11. Твердая кристаллическая форма А по п.1 или 8, которая имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму (СиКа излучение), включающую характеристические пики при 10,8 ±0,2 (2Θ), 17,0 ±0,2 (2Θ), 17,5 ±0,2 (2Θ), 18,9 ±0,2 (2Θ) и 25,5 ±0,2 (2Θ).
12. Твердая кристаллическая форма А по п.11, где эта кристаллическая форма проявляет эндотермический эффект с пиковым значением температуры при 258-268°С, как определено с помощью ДСК.
13. Твердая кристаллическая форма В по п.2 или 8, которая имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму (СиКа излучение), включающую характеристические пики при 10,6 ±0,2 (2Θ), 17,2 ±0,2 (2Θ), 18,6 ±0,2 (2Θ), 19,3 ±0,2 (2Θ), 22,2 ±0,2 (2Θ), 26,7 ±0,2 (2Θ) и 29,3 ±0,2(20).
14. Твердая кристаллическая форма В по п.13, где эта кристаллическая форма проявляет эндотермический эффект с пиковым значением температуры при 262-270°С, как определено с помощью ДСК.
15. Фармацевтическая композиция для лечения боли, которая содержит по меньшей мере одну твердую кристаллическую форму по любому из предшествующих пунктов.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, которая содержит от 0,001 до 20 мас.% твердой кристаллической формы.
17. Способ получения твердой кристаллической формы по любому из пп.1-5, который включает стадии:

(а-1) осаждение гидрохлоридной соли (1 г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3 'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора или суспензии свободного основания путем добавления хлорида водорода;

причем в качестве растворителей раствора или суспензии этого типа используют воду, спирты, сложные эфиры, кетоны, эфиры, нитрилы, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, хлорированные углеводороды или их смеси;

и суспензию, полученную на стадии (а-1), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 3 мин;

(б-1) отделение твердого вещества и (в-1) сушка твердого вещества, полученного на стадии (б-1).
18. Способ получения твердой кристаллической формы по п.6 или 7, который включает стадии:

(а-2) растворение твердой кристаллической формы В гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина по п.2 в растворителе, где растворитель выбран из группы, состоящей из дихлорметана, Ы-метил-2-пирролидона, метанола, диметилформамида и их смесей;

(б-2') осаждение гидрохлорида (1г,4г)-6'-фтор-Ы,Ы-диметил-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Нспиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4,Ь]индол]-4-амина из раствора, полученного на стадии (а-2);

причем стадию (б-2') осуществляют путем добавления антирастворителя, выбранного из группы, состоящей из сложных эфиров, эфиров, кетонов, нитрилов, пиридина, уксусной кислоты и воды;

и суспензию, полученную на стадии (б-2'), перемешивают в течение периода времени по меньшей мере 5 мин;

(в-2') отделение осадка, полученного на стадии (б-2'); и (г-2') сушка твердого вещества, полученного на стадии (в-2').