ES2316270B1 - Nueva forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato anhidro forma iv . - Google Patents
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Abstract
Nueva forma cristalina de moxifloxacino
clorhidrato anhidro forma IV.
La presente invención se refiere a una nueva
forma polimórfica estable de moxifloxacino clorhidrato anhidro, a
un procedimiento para la preparación de dicha forma polimórfica, y
a composiciones farmacéuticas que comprenden dicha forma
polimórfica.
Description
Nueva forma cristalina de moxifloxacino
clorhidrato anhidro forma IV.
La presente invención se refiere a una nueva
forma cristalina estable de moxifloxacino clorhidrato anhidro,
denominada aquí como Forma IV, al procedimiento de su preparación y
a su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas.
El moxifloxacino clorhidrato es la denominación
común internacional del ácido
1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-7-[(4aS,7aS)-octahidro-6H-pirrol[3,4-b]piridin-6-il]-4-oxo-3-quinolin
carboxílico clorhidrato de Fórmula (I), de aplicación en medicina y
utilizado como agente antibacteriano.
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El moxifloxacino racémico fue descrito por
primera vez en la patente europea EP 350.733-B y en
la solicitud europea EP-A-550.903 se
describe específicamente moxifloxacino, producto de configuración
(S,S).
Se ha encontrado que moxifloxacino clorhidrato
existe en varias formas polimórficas.
La patente americana US 5,849,752 describe un
polimorfo de moxifloxacino clorhidrato monohidrato con un diagrama
de difracción de Rayos X característico. Posteriormente, la
solicitud internacional WO 04/091619-A1 se refiere
una forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato anhidro, en la
solicitud internacional WO 05/054240-A1 se describen
otras dos nuevas formas cristalinas de moxifloxacino clorhidrato y
la solicitud de WO 06/134491-A2 otra forma
cristalina anhidra de moxifloxacino clorhidrato.
En la memoria de la patente US 5,849,752, los
autores manifiestan que la forma conocida en la literatura antes de
la solicitud de esta patente es una forma anhidra de moxifloxacino
clorhidrato. En esta patente dicha forma anhidra está caracteriza
por métodos espectroscópicos (Rayos X en polvo, ^{13}CRMN e IR).
También manifiestan que esta forma anhidra de moxifloxacino
clorhidrato es inestable y no adecuada para la preparación de
composiciones farmacéuticas.
Según los autores de la solicitud WO
04/091619-A1, la forma cristalina de moxifloxacino
clorhidrato anhidro que han descubierto tiene un contenido de agua
menor que 0.2% medido por método Karl Fisher. Asimismo, manifiestan
que su forma cristalina anhidra puede contener humedad residual sin
pérdida del carácter anhidro y/o cristalino. Esta forma anhidra está
caracteriza por métodos espectroscópicos (Rayos X en polvo,
^{13}CRMN e IR), DSC y TGA.
En la solicitud WO 06/134491-A2,
la forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato anhidro que se
describe tiene un contenido de agua menor que 0.2% medido por
método Karl Fisher. La forma anhidra descrita en esta solicitud de
patentes está caracteriza por métodos espectroscópicos (Rayos X en
polvo e IR) y DSC.
El polimorfismo se refiere a las diversas formas
cristalinas de un solo compuesto que presentan propiedades físicas
diferentes tales como la estabilidad, solubilidad, puntos de
fusión, picos de difracción de RX, etc. Por ello, es importante
investigar todas las posibles formas polimórficas de un compuesto y
determinar sus propiedades físicas para encontrar la forma más
adecuada en función de las distintas dosis farmacéuticas.
De este modo, la finalidad de la invención es
proporcionar una nueva forma cristalina del compuesto moxifloxacino
clorhidrato que sea lo suficientemente estable para poder ser
utilizada en la preparación de composiciones farmacéuticas.
Los autores de la presente invención han
descubierto una nueva forma cristalina anhidra de moxifloxacino
clorhidrato estable.
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La presente invención tiene por objeto
proporcionar una nueva forma polimórfica estable de moxifloxacino
clorhidrato anhidro Forma IV.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de dicha forma
polimórfica.
Es también objeto de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenda la nueva
forma polimórfica objeto de la invención.
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La Figura 1 muestra el diagrama de difracción de
Rayos X sobre polvo para la nueva forma cristalina objeto de la
invención. En ordenadas se presenta el nº de cuentas, y en abscisas
la posición de los picos a ángulos 2\theta.
La figura 2 muestra el espectro de RMN del
^{13}C en estado sólido de la nueva forma cristalina objeto de la
invención.
La Figura 3 muestra el espectro de infrarrojo de
la nueva forma cristalina objeto de la invención. En ordenadas se
presenta la transmitancia y en abscisas la longitud de onda.
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De acuerdo a uno de los objetos de la presente
invención, se ha descubierto sorprendentemente una nueva forma
cristalina de moxifloxacino clorhidrato anhidra, estable, adecuada
para su utilización como principio activo en composiciones
farmacéuticas.
El contenido en humedad de la nueva forma
cristalina anhidra de moxifloxacino clorhidrato es inferior a 0,3%
medido por método Karl Fisher.
La nueva forma cristalina de moxifloxacino
clorhidrato forma IV, objeto de la invención, se caracteriza por un
diagrama de difracción de Rayos X en polvo que es diferente del
diagrama de difracción de Rayos X en polvo de otras formas
conocidas de moxifloxacino (ver Tabla 2). El diagrama de difracción
de Rayos X de la nueva forma cristalina se muestra en la figura 1
teniendo picos característicos a los ángulos 28 mostrados en la
tabla 1.
Para el registro del difractograma de Rayos X en
polvo se ha utilizado un difractómetro automático para polvo
cristalino XPERT PRO de PANALYTICAL con las siguientes
características:
Tubo de Cobre, a 40KV y 40 mA. Detector X
CELERATOR
Barrido angular de 2-45º
Monocromador de grafito. Rendija automática
Interpretación automática con el software HIGH
SCORE
En la Tabla 1 se exponen los espacios d
interplanares y las intensidades relativas que caracterizan la
nueva forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato.
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La nueva forma cristalina de moxifloxacino
clorhidrato anhidro Forma IV, objeto de la invención, también se
caracteriza por resonancia magnética nuclear del ^{13}C en estado
sólido.
El espectro de RMN del ^{13}C en estado sólido
de la forma IV se muestra en la figura 2 y se caracteriza por los
desplazamientos químicos mostrados en la tabla 3. El espectro de la
figura 2 se obtuvo en un espectrómetro Bruker Advance DSX300 a
75,488 MHz.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Asimismo, la nueva forma cristalina de
moxifloxacino clorhidrato anhidro Forma IV, objeto de la invención,
presenta un espectro infrarrojo que contiene picos mostrados en la
tabla 4.
El espectro de infrarrojo se obtuvo en pastilla
de bromuro potásico utilizando un espectrómetro Perkin Elmer
Spectrum One FT-IR. En la tabla 4 se proporcionan
las transmitancias de infrarrojo para la forma cristalina de la
invención.
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Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de la nueva forma
cristalina de moxifloxacino clorhidrato anhidro Forma IV, que es
eficaz, sencillo y adecuado para escala industrial con un buen
rendimiento. Dicho procedimiento comprende las siguientes
etapas:
- i)
- se disuelve moxifloxacino base en un disolvente orgánico seleccionado, preferiblemente, entre cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano y cloroformo;
- ii)
- la disolución resultante se enfría y se satura con cloruro de hidrógeno. La mezcla se mantiene a la temperatura de enfriamiento, preferiblemente durante 2 horas posteriormente, se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se resuspende en el mismo disolvente. Esta etapa se repite hasta conseguir un medio anhidro;
- iii)
- la suspensión resultante se enfría a una temperatura entre -10ºC y 10ºC, preferiblemente entre 0ºC y 10ºC, durante 1-3 horas, preferiblemente 1 hora;
- iv)
- se separan los cristales formados por filtración;
- v)
- se lava y se seca el producto obtenido hasta peso constante.
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La nueva forma cristalina de moxifloxacino
clorhidrato anhidro Forma IV, puede alternativamente ser preparada
mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
- i)
- se suspende moxifloxacino HCI en un disolvente orgánico seleccionado, preferiblemente, entre cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano y cloroformo;
- ii)
- se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se resuspende en el mismo disolvente. Esta etapa se repite hasta conseguir un medio anhidro;
- iii)
- la suspensión resultante se enfría a una temperatura entre -10ºC y 10ºC, preferiblemente entre 0ºC y 10ºC, durante 1-3 horas, preferiblemente 1 hora;
- iv)
- se separan los cristales formados por filtración;
- v)
- se lava y se seca el producto obtenido hasta peso constante.
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El moxifloxacino base o moxifloxacino HCl
empleado como producto de partida se pueden preparar por cualquiera
de los procedimientos descritos en la literatura.
El sólido obtenido por cualquiera de los
procedimientos se separa por filtración y se lava con el mismo
disolvente empleado en todas las etapas. Posteriormente, el sólido
húmedo se seca a vacío.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprende la forma
cristalina de moxifloxacino clorhidrato anhidro forma IV, objeto de
la invención, junto con uno o más excipientes u otros agentes
auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos que siguen a continuación se
exponen a los efectos de proporcionar al experto en la materia una
explicación detallada de una realización concreta del procedimiento
de obtención para obtener el compuesto de la invención.
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Moxifloxacino base se disolvió en cloruro de
metileno y la disolución resultante se enfrió a T = 0/10ºC y se
saturó con cloruro de hidrógeno. La mezcla se mantuvo a T = 0/10ºC
durante 2 horas, tras las cuales se eliminó el disolvente a presión
reducida, y el residuo de evaporación se resuspendió en cloruro de
metileno, repitiéndose esta operación hasta obtener un medio
anhidro. La suspensión resultante se enfrió a T = 0/10ºC durante una
hora, se filtró y el sólido se lavó con cloruro de metileno. El
producto obtenido se secó hasta peso constante a vacío con lo que
se obtuvo Moxifloxacino\cdotHCl anhidro como un sólido
blanquecino.
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Moxifloxacino HCI se suspendió en cloruro de
metileno y posteriormente se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo de evaporación se resuspendió en cloruro de
metileno y se volvió a destilar a presión reducida, repitiéndose
esta operación hasta la obtención de medio anhidro. La suspensión
resultante se enfrió a T = 0/10ºC durante una hora, se filtró y el
sólido se lavó con cloruro de metileno. El producto obtenido se secó
hasta peso constante a vacío con lo que se obtuvo
Moxifloxacino\cdotHCl anhidro como un sólido blanquecino.
Claims (9)
1. Forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato
caracterizada por un diagrame de difracción de
Rayos-X con picos a los ángulos 2\theta \pm 0,2
de:
\vskip1.000000\baselineskip
2. Forma cristalina según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que presenta un diagrama de
difracción de Rayos-X sustancialmente de acuerdo
con la Figura 1.
3. Forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato
caracterizada sustancialmente por un espectro de RMN de
^{13}C en estado sólido que presenta los siguientes
desplazamientos químicos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Forma cristalina según la reivindicación 3,
caracterizada por el hecho de que presenta sustancialmente
el espectro de RMN del ^{13}C en estado sólido de acuerdo con la
Figura 2.
5. Forma cristalina según la reivindicación 1 ó
2, caracterizada por un espectro de infrarrojo que presenta
los picos:
IR (cm^{-1}): 3436, 3082, 3048, 2925, 2855,
2808, 2742, 2706, 2604, 2524, 2413, 2376, 1723, 1622, 1602, 1546,
1506, 1450, 1439, 1372, 1355, 1313, 1273, 1183, 1153, 1120, 1101,
1082, 1056, 1033, 1001, 972, 956, 941, 917, 885, 861, 831, 807,
768, 732, 702, 652, 622, 594, 552, 501, 479.
6. Forma cristalina según la reivindicación 5,
caracterizada por el hecho de que presenta sustancialmente
un espectro de infrarrojo de acuerdo con la Figura 3.
\newpage
7. Procedimiento para la obtención de la forma
cristalina de moxifloxacino clorhidrato según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende:
- i)
- se disuelve moxifloxacino base en un disolvente orgánico seleccionado, preferiblemente, entre cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano y cloroformo;
- ii)
- la suspensión resultante se enfría, se satura con cloruro de hidrógeno, se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se resuspende en el mismo disolvente. Esta etapa se repite hasta conseguir un medio anhidro;
- iii)
- la suspensión resultante se enfría a una temperatura entre -10ºC y 10ºC, preferiblemente entre 0ºC y 10ºC;
- iv)
- se separan los cristales formados por filtración;
- v)
- se lava y se seca el producto obtenido hasta peso constante.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento para la obtención de la forma
cristalina de moxifloxacino clorhidrato según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende:
- i)
- se suspende moxifloxacino HCI en un disolvente orgánico seleccionado, preferiblemente, entre cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano y cloroformo;
- ii)
- se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se resuspende en el mismo disolvente. Esta etapa se repite hasta conseguir un medio anhidro;
- iii)
- la suspensión resultante se enfría a una temperatura entre -10ºC y 10ºC, preferiblemente entre 0ºC y 10ºC;
- iv)
- se separan los cristales formados por filtración;
- v)
- se lava y se seca el producto obtenido hasta peso constante.
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9. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma
cristalina de moxifloxacino clorhidrato según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en asociación con al menos un diluyente
inerte adecuado farmacéuticamente aceptable.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200700368A ES2316270B1 (es) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | Nueva forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato anhidro forma iv . |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200700368A ES2316270B1 (es) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | Nueva forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato anhidro forma iv . |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2316270A1 ES2316270A1 (es) | 2009-04-01 |
| ES2316270B1 true ES2316270B1 (es) | 2010-02-09 |
Family
ID=40434706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200700368A Withdrawn - After Issue ES2316270B1 (es) | 2007-02-07 | 2007-02-07 | Nueva forma cristalina de moxifloxacino clorhidrato anhidro forma iv . |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2316270B1 (es) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2005054240A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-16 | Chemi Spa | Polymorphs of 1-cyclopropyl-7-([s,s]-2,8-diazadicyclo[4.3.0]non-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid hydrochloride and methods for the preparation thereof |
| WO2006134491A2 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Aurobindo Pharma Limited | New crystalline form of moxifloxacin hydrochloride and process for its preparation |
| WO2007010555A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Msn Laboratories Limited | Novel crystalline forms of moxifloxacin hydrochloride and process for preparation thereof |
-
2007
- 2007-02-07 ES ES200700368A patent/ES2316270B1/es not_active Withdrawn - After Issue
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2316270A1 (es) | 2009-04-01 |
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