ES2605205T3 - Formas sólidas de clorhidrato de bendamustina - Google Patents
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Abstract
Una forma sólida de clorhidrato de bendamustina que es la Forma 1 y que produce un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende las siguientes reflexiones: 25,1, 22,9, 22,0, 18,5, 16,8 y 14,1 ± 0,2 grados 2θ.
Description
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Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
DESCRIPCION
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a una forma solida de clorhidrato de bendamustina como se define en la reivindicacion 1, una composicion que comprende la forma solida como se define en la reivindicacion 4, y la composicion para el uso definido en la reivindicacion 5.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Pueden prepararse principios activos farmaceuticos (PAIs) en una variedad de formas diferentes, por ejemplo, derivados qmmicos, solvatos, hidratos, co-cristales o sales. Los PAIs tambien pueden prepararse en diferentes formas solidas, en las que pueden ser amorfos, pueden existir como diferentes polimorfos cristalinos, y/o en diferentes estados de solvatacion o hidratacion. Variando la forma de un PAI, es posible variar las propiedades ffsicas del mismo. Por ejemplo, formas solidas de un PAI normalmente tienen diferentes solubilidades de forma que una forma solida mas termodinamicamente estable sea menos soluble que una forma solida menos termodinamicamente estable. Las formas solidas tambien pueden diferenciarse en propiedades tales como la estabilidad en almacen, biodisponibilidad, morfologfa, presion de vapor, densidad, color y compresibilidad. Por consiguiente, la variacion del estado solido de un PAI es una de las muchas formas en las que modular las propiedades ffsicas y farmacologicas del mismo.
Bendamustina, acido 4- {5-[bis(2-doroetM)ammo]-1-metM-2-bencimidazolM}butirico:
El clorhidrato de bendamustina fue sintetizado inicialmente en 1963 en la Republica Democratica Alemana (RDA) y estuvo disponible allf de 1971 a 1992 bajo el nombre comercial Cytostasan®. Vease, por ejemplo, W. Ozegowski and D. Krebs, IMET 3393 Y-[1-methyl-5-bis-(p-chloroethyl)-aminobenzimidazolo-(2)]-butyryl chloride, a new cytostatic agent of the group of benzimidazole nitrogen mustards. Zbl. Pharm. 110, (1971) Heft 10,1013-1019, que describe la smtesis del clorhidrato de bendamustina monohidratado. Desde entonces, se ha comercializado en Alemania con el nombre comercial Ribomustin®. La bendamustina es un agente alquilante que se ha mostrado que tiene utilidad terapeutica en el tratamiento de enfermedades tales como leucemia linfocftica cronica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma multiple y cancer de mama.
Aunque se ha demostrado que la bendamustina es eficaz, se sabe que es inestable, especialmente en disoluciones acuosas, conduciendo a dificultades tecnicas en su preparacion y administracion. Los investigadores, por tanto, han investigado metodos de mejora de la preparacion y estabilidad de la bendamustina y sus formulaciones. Por ejemplo, la patente alemana (GDR) N.° 159877 desvela un metodo de preparacion de base libre de bendamustina haciendo reaccionar el precursor de bis-hidroxilo con cloruro de tionilo seguido de recristalizacion en agua.
La patente alemana (GDR) N.° 34727 desvela un metodo de preparacion de derivados de bendamustina. Los derivados descritos se diferencian de la bendamustina en la sustitucion en la posicion 1.
La patente alemana (GDR) N.° 80967 desvela una preparacion inyectable de clorhidrato de bendamustina monohidratado, acido ascorbico y agua. GDR 80967 describe que la liofilizacion de compuestos tales como la bendamustina solo es posible si el compuesto es de estabilidad suficiente que pueda resistir a las condiciones de procesamiento. La preparacion descrita en GDR 80967 no esta liofilizada.
La patente alemana (GDR) N.° 159289 desvela un disolucion inyectable lista para uso de clorhidrato de bendamustina que evita la liofilizacion. GDR 159289 describe una disolucion anhidra de clorhidrato de bendamustina en 1,2-propilenglicol o etanol.
La solicitud de EE.UU. N.° 11/330.868, presentada el 12 de enero de 2006, cedida a Cephalon, Inc., Frazer, PA, desvela metodos de preparacion de composiciones farmaceuticas liofilizadas que comprenden clorhidrato de bendamustina.
En vista de los posibles beneficios de las diferentes formas solidas de PAIs y en vista de la eficacia de la bendamustina, existe la necesidad de identificar y preparar novedosas formas solidas de clorhidrato de bendamustina.
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SUMARIO DE LA INVENCION SUMARIO DE LA INVENCION
Se describen formas solidas de clorhidrato de bendamustina, ademas de metodos de su preparacion. La invencion se refiere a una forma solida de clorhidrato de bendamustina que es la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina. Esta forma solida de clorhidrato de bendamustina produce un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende las siguientes reflexiones: 25,1, 22,9, 22,0, 18,5, 16,8 y 14,1 ± 0,2 grados 20, o produce un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende ademas una o mas de las siguientes reflexiones: 17,5, 24,9 y 28,3 ± 0,2 grados 20.
Otra realizacion de la invencion se refiere a composiciones que comprenden la forma solida de clorhidrato de bendamustina descrita anteriormente. En ciertas realizaciones, la composicion es una composicion farmaceutica que comprende ademas al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En otras realizaciones, la composicion es una composicion liofilizada. En ciertas realizaciones, la composicion comprende una unica forma solida de clorhidrato de bendamustina y esta sustancialmente libre de otras formas solidas. Alternativamente, la composicion puede contener una mezcla de formas solidas, tales como una mezcla de una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina y bendamustina amorfa.
Tambien se describen metodos de preparacion de las composiciones, y metodos de uso de las mismas para su uso en el tratamiento de leucemia linfodtica cronica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma multiple o cancer de mama.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La FIG. 1 es un espectro de RMN H de clorhidrato de bendamustina
La FIG. 2 es un difractograma de polvo de rayos X (XRPD) de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina La FIG. 3 es un termograma de calorimetna diferencial de barrido (DSC) de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina
La FIG. 4 es un termograma del analisis termogravimetrico (TGA) de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina
La FIG. 5 es una traza de la sorcion gravimetrica de vapor (GVS) de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina La FIG. 6 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina La FIG. 7A es un termograma de DSC de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina
La FIG. 7B es un termograma de DSC de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina usando una velocidad de calentamiento de 2 °C por minuto.
La FIG. 8 es un termograma de TGA de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina
La FIG. 9 es una traza de GVS de la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina
La FIG. 10 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma 3 de clorhidrato de bendamustina
La FIG. 11 es un difractograma de polvo de rayos X de la Forma 4 de clorhidrato de bendamustina
La FIG. 12 es un termograma de DSC de la Forma 4 de clorhidrato de bendamustina
La FIG. 13 es un difractograma de polvo de rayos X de clorhidrato de bendamustina amorfo
La FIG. 14 es un difractograma de polvo de rayos X de una muestra que comprende clorhidrato de
bendamustina amorfo, la Forma 4 de clorhidrato de bendamustina y manitol (Lote N.° 426804).
descripciOn detallada de realizaciones ilustrativas
Se desvelan en el presente documento cuatro polimorfos de clorhidrato de bendamustina cristalino (denominados en el presente documento la Forma 1, Forma 2, Forma 3 y Forma 4). Tambien se describe clorhidrato de bendamustina amorfo (es decir, no cristalino). Los datos espectrales referentes a estas formas solidas de clorhidrato de bendamustina se representan en las FIGS. 1-14, y se presentan metodos de preparacion de cada una de estas formas.
Estas formas solidas polimorficas pueden identificarse, por ejemplo, por difraccion de rayos X de polvo y caracterizarse por uno, dos, tres, cuatro, cinco o mas picos de reflexion que son caractensticos de cada forma polimorfica. Los cuatro polimorfos cristalinos (Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4) y el clorhidrato de bendamustina amorfo tambien pueden identificarse por referencia a sus termogramas de DSC, termogramas de TGA y/o trazas de GVS, que se exponen en las FIGS. 1-14. Pueden realizarse metodos de preparacion de formas solidas de bendamustina, que incluyen cada uno de los polimorfos descritos, o una mezcla de polimorfos, y clorhidrato de bendamustina amorfo usando las tecnicas descritas en el presente documento.
Cualquiera de las formas solidas de clorhidrato de bendamustina descritas en el presente documento puede ser un componente de una composicion que comprende clorhidrato de bendamustina. En algunas realizaciones, estas composiciones que comprenden al menos una de las formas solidas de clorhidrato de bendamustina en el presente documento se describen sustancialmente libres de otras formas solidas de clorhidrato de bendamustina.
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Ciertas de las realizaciones preferidas de la invencion pueden caracterizarse, al menos en parte, por difraccion de rayos X de polvo. Como se conoce en la tecnica, los solidos cristalinos producen un patron de difraccion distintivo de picos, representado en lo que se denomina un difractograma. Las asignaciones de picos para un material cristalino dado, por ejemplo, valores de 20 grados, pueden variar ligeramente, dependiendo de la instrumentacion usada para obtener el difractograma y ciertos otros factores, por ejemplo, preparacion de muestras. Sin embargo, estas variaciones no deben ser superiores a +/- 0,2 grados 20 y la separacion relativa entre los picos en el difractograma siempre sera la misma, independientemente de la instrumentacion usada o el metodo de preparacion de muestras, y similares.
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invencion son composiciones farmaceuticas que comprenden ademas al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Excipientes preferidos incluyen, por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio, acido cttrico, acido tartarico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerina, dextrosa, dextrano, trehalosa, heta-almidon, o una mezcla de los mismos. Un excipiente farmaceutico mas preferido es manitol.
En otra realizacion de la invencion son composiciones liofilizadas que comprenden al menos un forma solida de clorhidrato de bendamustina como se describe en el presente documento. Las composiciones liofilizadas preferidas de la invencion incluyen aquellas que comprenden una mezcla de clorhidrato de bendamustina amorfo y al menos una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina.
Las composiciones liofilizadas de la invencion pueden incluir ademas al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Excipientes preferidos incluyen, por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio, acido citrico, acido tartarico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerina, dextrosa, dextrano, trehalosa, heta-almidon, o una mezcla de los mismos. n excipiente farmaceutico mas preferido es manitol. Se desvelan composiciones liofilizadas que consisten esencialmente en clorhidrato de bendamustina amorfo, la Forma 4 de clorhidrato de bendamustina, y manitol (vease, por ejemplo, la FIG. 14)
La Forma 1 se caracterizo como un polvo blanco que consistfa en partfculas en forma de liston. La Forma 1 fue cristalina por difraccion de rayos X de polvo (XRPD), el espectro de RMN 1H estuvo de acuerdo con la estructura de la molecula, y la pureza fue del 97,2 %. El analisis termico mostro una endoterma con aparicion a 167 °C (AH 103 J/g) correspondiente a un evento de fusion (Pico = 170 °C). Se produjo degradacion por encima de esta temperatura. La muestra llego a ser amorfa por XRPD (FIG. 13) tras calentar a 180 °C (fusion) y siguio amorfa tras enfriar a temperatura ambiente. Se encontro que la Forma 1 tema baja higroscopicidad, mostrando un aumento del 0,7 % en peso entre el 0 y el 90 % de humedad relativa (HR). Esto no condujo a un cambio significativo en el patron de XRPD tras el re-analisis en condiciones ambiente. No hubo cambios significativos durante 1 semana de almacenamiento a 40 °C / 75 % de HR o 3 semanas de almacenamiento a 40 °C / 11 % de HR. Los datos de XRPD se muestran a continuacion.
Datos de XRPD para la Forma 1 de HCl de bendamustina
- Angulo(2teta)
- valor-d (Angstrom ntesidad(Cuenta) Intensidad (%)
- 8.340
- 1 a 50033 110 68
- 13.003
- 650757 120 8
- 14.040
- 6303X7 304 24 s
- 16.824
- 526078 ISO 11.8
- 1 7.01
- 506473 172 10.7
- IB 452
- 480625 167 10 4
- 20.230
- 4 36767 130 B.1
- 20.004
- 424057 257 16
- 21.044
- 4 12484 205 18 3
- 21.072
- 404537 030 GO 0
- 22.304
- 307705 210 13.1
- 22.022
- 387077 1213 754
- 23.305
- 381606 215 13.4
- 23.6X2
- 3.7586 317 10.7
- 24.801
- 3 58278 833 51 8
- 25.122
- 354475 1606 100
- 25.808
- 3 44558 173 10.7
- 26.35
- 338220 254 15.8
- 27.062
- 320256 437 27 2
- 27.001
- 323205 343 21.3
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(Continua)
- Angulo(2teta)
- valor-d (Angstrom Intesidad(Cuenta) Intensidad (%)
- 28.327
- 3.15055 704 43 8
- 20.155
- 306303 144 8.0
- 20 356
- 3 04246 151 04
La Forma 1 se convirtio en un hidrato de clorhidrato de bendamustina (Forma 2) durante 2 meses de almacenamiento a 25 °C / 94 % de HR. La solubilidad acuosa fue 4,5 mg/ml con un pH de disolucion de 2,16, pero se produjo degradacion significativa en la muestra en este experimento. Los valores de pKa encontrados para este material por UV en condiciones acuosas fueron 0,88 (base), 4,17 (acido) y 6,94 (base). El valor del logP encontrado fue 1,10 con un logD a pH7,4 de 0,68. Se obtuvo la estructura monocristalina de esta forma:
Una vista de la estructura monocristalina de la Forma 1 de HCl de bendamustina
Datos de la celdilla unidad y los residuos finales para la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina
- Datos cristalinos
- Forma 1
- Formula qmmica
- [C16H22NaO2]+ Cl'
- Peso molecular
- 394,7
- Sistema cristalino
- monoclmico
- Grupo espacial
- C2/c
- -1 93 °C 22 °C
- a (A)
- 23,0847(4) 23,080(5)
- b (A)
- 6,80560(10) 6,882(2)
- c (A)
- 25,5054(5) 25,504(6)
- beta (°)
- 114,2480(10) 114,09(1)
- volumen (A3)
- 3653,52(11) 3693,8(4)
- Z
- 8
- Densidad (calculada) (g/ml)
- 1, 435 1,419
- R (Fobs)
- 0,0382
- wR (todos, Fsq)
- 0,1392
- S
- 1,006
Se mostro que la Forma 1 era mas estable a la degradacion en luz, en comparacion con la Forma 2.
La Forma 2, un monohidratado, se caracterizo como un polvo blanco que consistfa en partfculas en forma de varilla. La Forma 2 fue cristalina por XRPD y la pureza fue del 98,3 %. Los datos de XRPD se representan a continuacion.
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Datos de XRPD para la Forma 2 de HCl de bendamustina
Angulo(2teta) valor-d (Angstrom Intesidad(Cuenta) Intensidad (%)
- 10.160
- 860836 167 6.5
- 10.636
- 831653 1274 64 6
- 11.443
- 7-73271 150 7.0
- 12.46
- 710378 162 82
- 13.662
- 648137 186 04
- 15.0CS
- 588401 234 11.0
- 1B.82B
- 4.71310 631 32
- 10.724
- 4.60101 206 10.5
- 20.115
- 441437 950 48 4
- 20.451
- 4 34275 1017 516
- 20.05
- 424033 654 332
- 21.45
- 414261 371 18 B
- 22.15
- 401325 301 15.3
- 23.105
- 384043 1072 100
- 23.440
- 3 70375 373 18 0
- 23.850
- 3 72052 236 12
- 24.101
- 36026 271 13-7
- 24.611
- 36317 317 16 1
- 24.840
- 3&83O0 200 14-7
- 25.204
- 363342 434 22
- 25 406
- 3 40344 320 16 2
- 25.843
- 344740 257 13
- 26.536
- 336877 788 40
- 27.248
- 327280 382 10 4
- 27.605
- 322103 402 20 4
- 28.016
- 318450 243 12.3
- 28.256
- 315834 248 12-6
- 28.487
- 313331 207 15
- 20.046
- 307423 3=2 17 0
- 20.255
- 30=27 244 12.4
El analisis termico mostro una amplia endoterma con aparicion a 37 °C debido a la perdida de agua. Esta se correspondio con una perdida de peso del 5,2 % tras calentar entre temperatura ambiente y 100 °C, igual a la perdida de 1,2 equivalentes de agua, y una conversion en la Forma 4. La muestra mostro una captacion del 4 % entre el 10 y el 15 % de HR durante el analisis de GVS, igual a 1 mol de agua. En el re-analisis de XRPD despues de los ciclos de GVS se observo un pico a 14° 20. Este pico es indicativo de la presencia de la Forma 1, sugiriendo que se produjo conversion parcial durante el experimento de GVS. Se obtuvo una traza de XRPD similar despues de guardar la Forma 1 pura a 25 °C / 94 % de HR durante un mes ya que la muestra estuvo en el proceso de convertirse en la Forma 2. No hubo cambios significativos en la muestra por XRPD despues de un mes de almacenamiento a 40 °C / 75 % de HR, pero la muestra fue menos cristalina durante un mes a 40 °C / 11 % de HR. Se observo una disminucion significativa en la cristalinidad y pureza durante experimentos de estabilidad a la luz.
Una revision del estado de la tecnica indica que un monohidratado de clorhidrato de bendamustina ha sido preparado previamente. Vease W. Ozegowski y D. Krebs, arriba. Ese monohidratado tiene un punto de fusion informado de 152-156 °C. Este punto de fusion es similar al observado con la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina, que tiene un punto de fusion observado de 153-157 °C. Aunque no es definitivo, es posible que la Forma 2 y el clorhidrato de bendamustina monohidratado informados en el estado de la tecnica sean el mismo polimorfo. Pero como no se ha informado de detalles de caracterizacion adicionales, por ejemplo XRPD, ni estan
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disponibles para el clorhidrato de bendamustina monohidratado informado en el estado de la tecnica, no se sabe si el monohidratado informado previamente era la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina.
El almacenamiento de la Forma 1, Forma 2 y mezclas 1:1 durante hasta 6 semanas solo mostro una conversion de la Forma 1 a 2 despues del almacenamiento a alta humedad (60 °C/ 95 % de HR, 25 °C 94 % de HR y posiblemente 4 °C / 88 % de HR durante 6, 6 y 2 semanas, respectivamente). No se observo conversion de la Forma 2 en la Forma 1 en estos estudios despues de 6 semanas. Los factores cineticos dificultaron determinar la estabilidad termodinamica absoluta en las 6 semanas estudiadas y ambas formas fueron estables durante 6 semanas a 4 °C/ 34 a 76 % de HR, 25 °C/ 43 a 75 % de HR y 60 °C/ 11 a 75 % de HR.
La Forma 3 se caracterizo como un polvo blanco que era parcialmente cristalino por XRPD. No se observaron cambios significativos en el re-analisis de XRPD despues de 1 mes de almacenamiento en condiciones ambiente, pero se produjo la conversion en la Forma 2 durante 1 semana a 40 °C / 75 % de HR. La pureza fue del 95,9 %. A continuacion se muestran los datos de XRPD para la Forma 3.
Datos de XRPD para la Forma 3 de HCl de bendamustina
Angulo(2teta)
valor-d (Angstrom
Intesidad(Cuenta)
Intensidad (%)
3.8C
22.03248
13.6
? 1
5 384
16.41406
16.3
2.3
5.73
1637000
12.1
1.0
7.BQ2
11 20261
40 4
62
10.575
8 36538
177
27 2
13.426
6 50478
30 1
4j6
13.636
6 40389
10.0
1.7
13.003
632803
36.3
56
14.7
60261
7.62
12
15.547
560058
121
18 6
15.734
563243
41.4
6 A
17.35
.1112
25
38
17.608
.0360
14 1
22
IB. 504
4.77186
50.1
8.5
18B5
4 70772
80 8
13.2
1Q.42B
4 56809
80 2
123
10.740
4 40641
436
67
10 005
4 44C68
173
26 6
21.3
4.17144
216
33 3
22.11
402037
233
30 8
23.32B
381319
400
63
25.440
3 40006
300
GO 5
25.571
348361
3sc
54 6
25.733
346204
204
45 3
26 063
341636
650
100
26.304
337675
305
46 0
2661
334083
270
43
27.802
3.2032
303
GO
La Forma 4 se caracterizo como un polvo blanco que era cristalino por XRPD. El analisis termico mostro una endoterma debida a la fusion a 153 °C (Pico = 157 °C). La Forma 4 se convirtio en la Forma 2 durante 24 horas en condiciones ambiente. A continuacion se representan los datos de XRPD para la Forma 4.
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Datos de XRPD para la Forma 4 de HCl de bendamustina
- Angulo(2teta)
- valor-d (Angstrom Intesidad(Cuenta) Intensidad (%)
- 3.86
- 22.88824 63.2 46
- 7.704
- 11 34336 120 B8
- 10.267
- 881623 203 21.4
- 10.831
- 816887 1207 05
- 11.624
- 761314 140 100
- 11.804
- 7.4072 134 08
- 12.806
- 601286 100 124
- 14.077
- 620121 200 15.3
- 15.021
- 5 70800 376 27.5
- 16.038
- 55262 135 0.0
- 18.748
- 473313 168 12.3
- 10.636
- 452007 455 33 3
- 20.447
- 434345 1021 74.7
- 20.734
- 428411 703 58 1
- 21.227
- 4.18563 557 40.8
- 21.865
- 4GC4Q3 202 14 8
- 22.263
- 300311 106 14.5
- 23.1
- 365031 306 224
- 23.570
- 377323 1366 100
- 23.05
- 3.71555 513 37.5
- 2430
- 364047 2s0 18 3
- 24.548
- 362633 237 17.3
- 25.477
- 340624 266 10 5
- 25.81
- 345184 650 48 3
- 26.550
- 335610 258 18 0
- 27.101
- 320025 363 266
- 27.627
- 322885 818 300
- 28.415
- 314102 364 266
El clorhidrato de bendamustina amorfo tuvo una temperatura de transicion vttrea de aproximadamente 50 °C y se convirtio en gomoso durante 24 horas en condiciones ambiente, que muestran que es higroscopico. Por tanto, se produjo cristalizacion parcial durante 1 semana a 40 °C / 75 % de HR, posiblemente dando una mezcla de las Formas 2 y 3. Despues de someter al ciclo de humedad de GVS, el clorhidrato de bendamustina amorfo se convirtio en la Forma 2.
Composiciones farmaceuticas preferidas de la invencion comprenden clorhidrato de bendamustina amorfo.
Se conocen en la tecnica excipientes farmaceuticamente aceptables e incluyen aquellos descritos en, por ejemplo, la solicitud de EE.UU. N.° 11/267.010. Estas composiciones farmaceuticas pueden prepararse como inyectables, bien como disoluciones o suspensiones lfquidas, ademas de formas solidas, por ejemplo, capsulas, comprimidos, pastillas para chupar, pastillas, polvos, suspensiones y similares.
En realizaciones preferidas, las composiciones farmaceuticas son composiciones sublimadas, preferentemente secadas por congelacion o liofilizadas. Tambien se desvelan metodos de preparacion de tales preparaciones sublimadas, preferentemente secadas por congelacion o liofilizadas, de clorhidrato de bendamustina que contienen la Forma 1, Forma 2, Forma 3, Forma 4, o una mezcla de las mismas.
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La liofilizacion implica la adicion de agua a un compuesto, seguido de congelacion de la suspension o disolucion resultante, y sublimacion del agua del compuesto. En metodos preferidos, al menos un disolvente organico se anade a la suspension/disolucion. En otros metodos preferidos, la suspension/disolucion comprende ademas un excipiente de liofilizacion. Las preparaciones liofilizadas de clorhidrato de bendamustina de la presente invencion pueden comprender ademas clorhidrato de bendamustina amorfo.
En un procedimiento de liofilizacion tfpico, agua, se combinan un excipiente de liofilizacion farmaceuticamente aceptable, un disolvente organico y un compuesto para formar una disolucion, que entonces se esteriliza, preferentemente usando metodologfa de esterilizacion por filtracion. Esta disolucion se liofiliza entonces usando equipo y tecnicas de liofilizacion estandar.
Se preve que tambien puedan usarse otras tecnicas de sublimacion. Por ejemplo, una o mas de las formas descritas de clorhidrato de bendamustina pueden disolverse, dispersarse o suspenderse en un disolvente, congelarse la mezcla resultante (sea una disolucion, dispersion o suspension), y eliminarse el disolvente por sublimacion.
Un excipiente de liofilizacion puede ser cualquier excipiente farmaceuticamente aceptable que, cuando se use durante el proceso de liofilizacion, produzca un producto liofilizado que tiene propiedades mejoradas, por ejemplo, propiedades de manipulacion mejoradas, propiedades de solubilidad, y similares. Un excipiente de liofilizacion puede ser, por ejemplo, un agente de carga; se conocen en la tecnica agentes de carga adecuados. Ejemplos de excipientes de liofilizacion adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio, acido dtrico, acido tartarico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerina, dextrosa, dextrano, trehalosa, heta-almidon, o mezclas de los mismos. Un excipiente de liofilizacion tambien puede comprender un antioxidante farmaceuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, acido ascorbico, acetilcistema, cistema, hidrogenosulfito de sodio, butil-hidroxilanisol, butil-hidroxitolueno, o acetato de alfa-tocoferol. Un excipiente de liofilizacion preferido es manitol. 1.
Disolventes para su uso en los metodos desvelados incluyen agua y disolventes organicos que forman disoluciones estables con clorhidrato de bendamustina sin degradar apreciablemente la bendamustina, y que son capaces de ser evaporados/sublimados mediante liofilizacion. Ejemplos de disolventes organicos adecuados incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, terc-butanol, o mezclas de los mismos. Un disolvente organico preferido es terc-butanol.
Se desvelan metodos de preparacion de composiciones liofilizadas que comprenden al menos una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina. En otros metodos, las composiciones liofilizadas comprenden ademas clorhidrato de bendamustina amorfo.
Metodos preferidos de preparacion de composiciones liofilizadas que comprenden al menos un forma cristalina de clorhidrato de bendamustina comprenden combinar clorhidrato de bendamustina con al menos un disolvente para formar una disolucion y entonces liofilizar la disolucion. En algunos metodos, la disolucion comprende ademas al menos un excipiente de liofilizacion. Excipientes de liofilizacion preferidos incluyen, por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio, acido cttrico, acido tartarico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerina, dextrosa, dextrano, trehalosa, heta-almidon, o una mezcla de los mismos. Mas preferentemente, el excipiente farmaceuticamente aceptable es manitol. En algunos metodos, el disolvente es agua, un disolvente organico, o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el disolvente organico es metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n- butanol, terc-butanol, o una mezcla de los mismos. Mas preferentemente, el disolvente organico es terc-butanol. En ciertos metodos, el disolvente es una mezcla de agua y un disolvente organico, por ejemplo, una mezcla que tiene una relacion de agua con respecto a disolvente organico de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1 (v/v), preferentemente aproximadamente 7:3 (v/v).
Las composiciones liofilizadas producidas segun cualquiera de los metodos descritos en el presente documento tambien estan dentro del alcance de la invencion. Un difractograma de polvo de rayos X de una composicion, preparada segun los procedimientos de liofilizacion descritos en el presente documento y que comprende clorhidrato de bendamustina amorfo, la Forma 4 de clorhidrato de bendamustina, y manitol se muestra en la Figura 14. Los datos de XPRD correspondientes a este difractograma se muestran a continuacion.
- Angulo(2teta)
- valor-d (Angstrom Intesidad(Cuenta) Intensidad (%)
- 7.08
- 11.07642 231 6.3
- 0.75
- 006671 1710 47.0
- 10.58
- 8 35607 751 20.7
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(Continua)
- Angulo(2teta) (%)
- valor-d (Angstrom Intesidad(Cuenta) Intensidac
- 15,43
- 5.73032 286 7.0
- 1B.69
- 4.74293 91 2s
- 1948
- 4.56224 474 13.1
- 10 64
- 4.51706 799 22.0
- 1030
- 4 45020 416 11.5
- 20,4s
- 4.33001 363s 100.0
- 21.12
- 4 20206 1062 29.0
- 2130
- 4.16740 15.0
- 22.1S
- 4.01060 1349 37.1
- 22.76
- 3 00380 95 26
- 2334
- 3 80674 293 81
- 24.72
- 3 50834 1153 31.7
- 2530
- 3.51781 1396 38.4
- 2543
- 3.50023 899 24.7
- 25.91
- 3.43660 454 12.5
- 27.95
- 3.10006 534 14.7
- 2030
- 3.03627 30 1.0
- 20.73
- 3.00276 40 1.1
- 30.64
- 2.01504 38 11
- 3120
- 2 86471 39 1.1
- 3222
- 2.77642 109 3.0
- 336S
- 2 66154 37 1.0
- 35.00
- 2.56150 287 7.0
- 3534
- 2.53782 117 3.2
- 36.11
- 2.48630 682 188
- 3623
- 2.47710 538 14.8
- 36.58
- 2.45430 105 2.9
- 38.04
- 2.36363 27 0.8
- 30 S3
- 2.27806 36 1.0
Tambien estan dentro del alcance de la invencion las composiciones de la invencion para su uso en metodos para tratar enfermedades, tales como, por ejemplo, leucemia linfocitica cronica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma multiple, o cancer de mama, con una composicion farmaceutica de la presente invencion.
Tambien se desvelan metodos de uso de las formas solidas de la invencion para tratar linfoma no Hodgkin indolente de linfocitos B, en particular, linfoma no Hodgkin indolente de linfocitos B que ha progresado durante o en el plazo de los seis meses de tratamiento con, por ejemplo, rituximab o un regimen que contiene rituximab. En ciertos metodos, el metodo comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica de la presente invencion directamente al paciente (por ejemplo, cuando la composicion farmaceutica es un comprimido o capsula). En otros metodos, el metodo comprende modificar una composicion farmaceutica de la presente invencion antes de la administracion, tal como disolviendo la composicion en agua u otro disolvente antes de la administracion. En estos metodos, el metodo comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una preparacion preparada a partir de una composicion farmaceutica de la presente invencion. Preferentemente, la preparacion es una preparacion inyectable. La preparacion inyectable puede administrarse por via subcutanea, intracutanea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intracraneal o mediante infusion. Otras afecciones susceptibles a tratamiento que utilizan las composiciones y preparaciones inyectables de la presente invencion incluyen cancer de pulmon de celulas pequenas, trastornos hiperproliferativos y enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide, esclerosis multiple y lupus.
Preferentemente, la dosis administrada es aproximadamente 100 mg/m2 o aproximadamente 120 mg/m2, administrada por via intravenosa. Tambien estan dentro del alcance de la invencion dosificaciones de aproximadamente 25 mg/m2, 60 mg/m2, 50 mg/m2 y 90 mg/m2, administradas por via intravenosa. Preferentemente, la dosificacion se administra por via intravenosa durante aproximadamente 30 minutos o durante aproximadamente
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60 minutos. Tambien se prefieren metodos de administracion en los que la dosificacion se administra en los d^as 1 y 2 de un ciclo de 28 dfas. En algunas realizaciones, la dosificacion se administra en de 1 a 6 o de 1 a 8 ciclos.
Las preparaciones inyectables en el presente documento se describen en forma de una preparacion inyectable esteril, por ejemplo, como una suspension o disolucion acuosa u oleaginosa inyectable esteril formulada segun tecnicas conocidas en la tecnica. Normalmente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se formulan como polvos liofilizados que pueden proporcionarse, por ejemplo, en viales que contienen 100 mg de farmaco por vial de 50 ml o 20 ml. La preparacion inyectable puede prepararse por reconstitucion de una composicion secada por pulverizacion o liofilizada con agua esteril para inyeccion y entonces dilucion adicional con una disolucion intravenosa farmaceuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, 0,9 % de cloruro sodico, 5 % de dextrosa en agua (D5W), disolucion de Ringer con lactato, o 0,45 % de cloruro sodico/2,5 % de dextrosa.
Preferentemente, las composiciones farmaceuticas de clorhidrato de bendamustina descritas en el presente documento se reconstituyen en una preparacion inyectable, por ejemplo, con agua esteril, en menos de aproximadamente 20 minutos. Mas preferentemente, la reconstitucion se produce en menos de aproximadamente 10 minutos, lo mas preferentemente aproximadamente 5 minutos.
Un proceso de reconstitucion ffpico incluiffa reconstituir, preferentemente asepticamente, 100 mg de clorhidrato de bendamustina con 20 ml de agua esteril para inyeccion. Esto da una disolucion clara de incolora a amarilla palida que tiene una concentracion de HCl de bendamustina de 5 mg/ml. Si esta siendo reconstituido clorhidrato de bendamustina liofilizado, el clorhidrato de bendamustina debe disolverse completamente en aproximadamente 5 minutos. El volumen necesario para la dosis requerida (basado en 5 mg/ml de concentracion) puede extraerse asepticamente y transferirse a una bolsa de infusion de 500 ml de 0,9 % de cloruro sodico (u otra disolucion intravenosa farmaceuticamente aceptable) para inyeccion. Preferentemente, la disolucion reconstituida se transfiere a la bolsa de infusion en el plazo de 30 minutos desde la reconstitucion. Despues de la transferencia, el contenido de la bolsa de infusion se mezcla minuciosamente. La administracion por infusion intravenosa normalmente se proporciona durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 minutos.
Se preve que las composiciones farmaceuticas de la presente invencion puedan administrarse en combinacion con uno o mas agentes antineoplasicos donde el agente antineoplasico se administra antes de, simultaneamente con, o posterior a la administracion de la composicion de la presente invencion. Se conocen en la tecnica agentes antineoplasicos farmaceuticamente aceptables. Agentes antineoplasicos preferidos son los desvelados en la solicitud de EE.UU. en tramitacion junto con la presente N.° 11/330.868, presentada el 12 de enero de 2006.
Cantidades terapeuticamente eficaces de bendamustina pueden ser facilmente determinadas por un especialista en diagnostico responsable por el uso de tecnicas convencionales. La dosis eficaz puede variar dependiendo de varios factores, que incluyen tipo y grado de progresion de la enfermedad o trastorno, salud general de un paciente particular, eficacia biologica de la bendamustina, formulacion de bendamustina, y via de administracion de las formas de bendamustina. La bendamustina tambien puede administrarse a niveles de dosificacion mas bajos con aumentos graduales hasta que se logre el efecto deseado.
TERMINOLOGfA
El termino "antidisolvente", como se usa en el presente documento, significa un disolvente en el que un compuesto es sustancialmente insoluble.
El termino "cristalino", como se usa en el presente documento, significa que tiene una disposicion regularmente repetitiva de moleculas o planos de caras externos.
El termino "composicion cristalina", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto qmmico solido o mezcla de compuestos que proporciona un patron caracteffstico de picos cuando se analiza por difraccion de rayos X de polvo; esta incluye, pero no se limita a, polimorfos, solvatos, hidratos, co-cristales y solvatos desolvatados.
El termino "aislar", como se usa en el presente documento, significa separar un compuesto de un disolvente, antidisolvente, o una mezcla de disolvente y antidisolvente, para proporcionar un solido, semisolido o jarabe. Esto se lleva a cabo normalmente por medios tales como centrifugacion, filtracion con o sin vado, filtracion bajo presion positiva, destilacion, evaporacion o una combinacion de los mismos. El aislamiento puede o puede no ir acompanado de purificacion, durante la cual se aumenta la pureza qmmica, quiral o qmmica y quiral del aislado. La purificacion se realiza normalmente por medios tales como cristalizacion, destilacion, extraccion, filtracion a traves de alumina acida, basica o neutra, filtracion a traves de carbon vegetal acido, basico o neutro, cromatograffa en columna sobre una columna rellena con una fase estacionaria quiral, filtracion a traves de un papel poroso, plastico o barrera de vidrio, cromatograffa en columna sobre gel de sflice, cromatograffa de intercambio ionico, recristalizacion, cromatograffa lfquida de alta resolucion de fase normal, cromatograffa lfquida de alta resolucion de fase inversa, trituracion y similares.
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El termino "excipiente farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y que retrasan la absorcion, y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmaceuticas activas es muy conocido en la tecnica, tal como en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Excepto en la medida de que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas. Tambien pueden incorporarse principios activos complementarios en las composiciones.
El termino "disolucion", como se usa en el presente documento, se refiere a una mezcla que contiene al menos un disolvente y al menos un compuesto que esta al menos parcialmente disuelto en el disolvente.
El termino "solvato", como se usa en el presente documento, significa una composicion cristalina de estequiometna variable formada por un soluto y un disolvente organico como se define en el presente documento.
El termino "disolvente", como se usa en el presente documento, significa una sustancia, normalmente un lfquido, que es capaz de disolver completa o parcialmente otra sustancia, normalmente un solido. Disolventes para la practica de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, agua, acido acetico, acetona, acetonitrilo, benceno, cloroformo, tetracloruro de carbono, diclorometano, sulfoxido de dimetilo, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, butanol, terc- butanol, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, formamida, acido formico, heptano, hexano, isopropanol, metanol, metiletilcetona (butanona), 1 -metil-2-pirrolidinona, mesitileno, nitrometano, polietilenglicol, propanol, 2- propanona, propionitrilo, piridina, tetrahidrofurano, tolueno, xileno, mezclas de los mismos y similares.
El termino "sublimacion", como se usa en el presente documento, se refiere a la transicion de la fase solida a la fase gas sin etapa lfquida intermedia.
El termino "sustancialmente libre", como se usa en el presente documento con respecto a composiciones que contienen una forma particular de clorhidrato de bendamustina mientras que este "sustancialmente libre" de otras formas del compuesto, significa que la forma citada esta asociada a menos del 10 %, preferentemente menos del 5 %, en particular menos del 2 % y lo mas preferentemente menos del 1 % de las otras formas citadas de clorhidrato de bendamustina.
El termino "cantidad terapeuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad determinada que se requiere para producir el efecto fisiologico previsto y asociado a un farmaco dado, como se mide segun metodos y tecnicas farmacocineticos establecidos, para la via de administracion dada. Pueden determinarse facilmente cantidades terapeuticamente eficaces apropiadas y espedficas por el especialista en diagnostico responsable, como un experto en la materia, por el uso de tecnicas convencionales. La dosis eficaz variara dependiendo de varios factores, que incluyen el tipo y grado de progresion de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biologica relativa del compuesto seleccionado, la formulacion del agente activo con excipientes apropiados, y la via de administracion.
INSTRUMENTACION
Difraccion de rayos X de polvo (XRPD)
Las novedosas formas cristalinas de clorhidrato de bendamustina se han caracterizado por XRPD que produce una huella dactilar de la forma cristalina particular. Las mediciones de valores 20 normalmente son precisas hasta dentro de ± 0,2 grados.
Bruker AXS/Siemens D5000
Se recogieron patrones de difraccion de rayos X de polvo en un difractometro D5000 de Siemens usando radiacion de CuKa (40 kv, 40 mA), goniometro 0-0, ranuras de divergencia y receptoras automaticas, un monocromador secundario de grafito y un contador de centelleo. El instrumento se comprueba para su rendimiento usando un patron de corindon certificado (NIST 1976).
Condiciones ambiente - Se prepararon muestras ejecutadas en condiciones ambiente como espedmenes de placa plana. Se cargaron suavemente aproximadamente 35 mg de la muestra en una cavidad cortada en oblea de silicio pulida de fondo cero (510) y se puso una cubierta de Mylar sobre la muestra. La muestra se giro en su propio plano durante el analisis.
Bruker AXS C2 GADDS
Se recogieron patrones de difraccion de rayos X de polvo en un difractometro Bruker AXS C2 GADDS usando radiacion de CuKa (40 kV, 40 mA), platina XYZ motorizada, videomicroscopio laser para el posicionamiento automatico de muestras y un detector de area bidimensional de HiStar. La optica de rayos X consiste en un unico espejo multicapa de Gobel acoplado con un colimador estenopeico de 0,3 mm.
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La divergencia del haz, es dedr, el tamano eficaz del haz del rayo X sobre la muestra, fue aproximadamente 5 mm. Se empleo un modo de barrido continuo 0-0 con una distancia muestra - detector de 20 cm que da un intervalo 20 eficaz de 3,2° - 29,7°. Normalmente, la muestra se expondna al haz de rayos X durante 120 segundos.
Condiciones ambiente - Se prepararon muestras ejecutadas en condiciones ambiente como espedmenes de placa plana usando polvo sin triturar. Se comprimieron ligeramente aproximadamente 1-2 mg de la muestra sobre un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plana.
Condiciones no ambiente - Se montaron muestras ejecutadas bajo condiciones no ambiente sobre una oblea de silicio con compuesto conductor del calor. La muestra se calento entonces a la temperatura apropiada a aproximadamente 20 °C.min-1 y posteriormente se mantuvo isotermicamente durante aproximadamente 1 minuto antes de iniciarse la recogida de datos.
Difraccion de rayos X de monocristales (SCXRD)
Los cristales elegidos se recubrieron con aceite Paratone y se congelaron criogenicamente en un difractometro Bruker SMART CCD. Los datos se recogieron en un difractometro Bruker AXS 1K SMART CCD equipado con un dispositivo de refrigeracion Oxford Cryosystems Cryostream. Las estructuras se resolvieron usando tanto los programas SHELXS como SHELXD y se refinaron con el programa SHELXL como parte del paquete informatico Bruker AXS SHELXTL. A menos que se establezca de otro modo, los atomos de hidrogeno unidos a carbono se colocaron geometricamente y se dejo que se refinaran con un parametro de desplazamiento isotropico de movimiento. Los atomos de hidrogeno unidos a un heteroatomo se localizaron en una srntesis de Fourier de diferencia y se dejo se refinaran libremente con un parametro de desplazamiento isotropico.
RMN 1H
Los espectros de RMN 1H se recogieron en un instrumento Bruker 400MHz equipado con un inyector automatico y controlado por una consola DRX400. Se adquirieron experimentos automatizados usando ICON-NMR v4.0.4 (version 1) ejecutando con Topspin v 1.3 (nivel de parche 6) usando los experimentos cargados de Bruker estandar. Para espectroscopfa no rutinaria, se adquirieron datos mediante el uso de Topspin solo. Se prepararon muestras en d6-DMSO, a menos que se establezca de otro modo. Se llevo a cabo analisis fuera de lrnea usando ACD SpecManager v 9.09 (version 7703).
Calorimetria diferencial de barrido (DSC)
Se recogieron datos de DSC en un Q1000 de TA Instruments equipado con un inyector automatico de 50 posiciones. El instrumento se calibro para la calibracion de energfa y temperatura usando indio certificado. Normalmente, 0,5-2 mg de cada muestra, en un platillo de aluminio hermeticamente cerrado con orificios, se calentaron a 10 °C.min-1 desde 25 °C hasta 200 °C. Se mantuvo una purga de nitrogeno a 50 ml.min-1 sobre la muestra. El software de control del instrumento fue Thermal Advantage v4.6.6 y los datos se analizaron usando Universal Analysis v4.3A.
Analisis termogravimetrico (TGA)
Se recogieron datos de TGA en un Q500 TGA de TA Instruments, equipado con un inyector automatico de 16 posiciones. El instrumento se calibro para temperatura usando alumel certificado. Normalmente, se cargaron 1-2 mg de cada muestra en un platillo de DSC de aluminio hermeticamente cerrado con orificios sobre un crisol de platino previamente tarado, y se calento a 10 °C.min-1 desde temperatura ambiente hasta 200 °C. Se mantuvo una purga de nitrogeno a 60 ml.min-1 sobre la muestra. El software de control del instrumento fue Thermal Advantage v4.6.6 y los datos se analizaron usando Universal Analysis v4.3A.
Analisis de pureza
El analisis de pureza se realizo en un sistema de la serie HP1100 de Agilent equipado con un detector de matriz de diodos y usando el software ChemStation vB.02.01-SR1.
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- Tipo de metodo
- Fase Normal Fase inversa /
- Isocratico Inclinacion /
- Columna:
- Bono Zorbac-RP C14, 150x 4.6 mm, 5jm
- Columna de Temperatura (°C)
- 30
- Test de composicion de muestra:
- NMP/ Fase movil A 1:1
- Inyeccion (|j.l):
- 2
- Deteccion: Longitud, ancho de banda (nm)
- 254,8
- Tasa de Flujo (ml.min-1)
- 1.0
- Fase A:
- 0.1% TFA in water
- Fase B:
- 0.1% TFA in acetonitrilo
- Programa
- Tiempo (min) % Fase A % Fase B
- 0.0
- 95 5
- 1.0
- 80 20
- 2.3
- 5 95
- 3.3 5 95
- 3.5
- 95 5
- 4.4
- 95 5
Solubilidad acuosa termodinamica por HPLC
Se determino la solubilidad acuosa suspendiendo compuesto suficiente en 0,25 ml de agua para dar una concentracion final maxima de >10 mg.ml-1 de la forma libre original del compuesto. La suspension se equilibro a 25 °C durante 24 horas (a menos que se establezca de otro modo), despues de lo cual se midio el pH. La suspension se filtro entonces a traves de un filtro de fibra de vidrio C en una placa de 96 pocillos. El filtrado se diluyo entonces un factor de 100 veces. La cuantificacion fue por HPLC con referencia a una disolucion de patron de aproximadamente 0,1 mg.ml-1 en DMSO. Se inyectaron diferentes volumenes de las disoluciones de patron, de muestra diluidas y sin diluir. La solubilidad se calculo usando las area del pico determinadas por integracion del pico encontrado en el mismo tiempo de retencion que el pico principal en la inyeccion de patron.
- Tipo de metodo
- Fase inversa con elusion inclinada
- Columna:
- Fenomenex Luna, C18 (2)5jm 50x4.6 mm
- Columna de Temperatura (°C)
- 25
- Inyeccion (j.l):
- 5, 8 y 50
- Deteccion: Longitud, ancho de banda (nm)
- 260,80
- Tasa de Flujo (ml.min-1)
- 2
- Fase A:
- 0.1% TFA in water
- Fase B:
- 0.085% TFA in acetonitrilo
- Programa
- Tiempo (min) % Fase A % Fase B
- 0.0
- 95 5
- 1.0
- 80 20
- 2.3
- 5 95
- 3.3 5 95
- 3.5
- 95 5
- 4.4
- 95 5
Sorcion gravimetrica de vapor (GVS)
Se obtuvieron isotermas de sorcion usando un analizador de la sorcion de humedad IGASorp de Hiden, controlado por el software CFRSorp. La temperatura de las muestras se mantuvo a 25 °C por un bano de agua con recirculacion de Huber. La humedad se controlo mezclando corrientes de nitrogeno seco y humedo, con un caudal total de 250 ml.min-1. La humedad relativa se midio por una sonda Vaisala RH calibrada (intervalo dinamico del 095 % de HR), situada cerca de la muestra. El cambio de peso (relajacion de masa) de la muestra en funcion del % de HR se monitorizo constantemente por el microscopio (exactitud ± 0,001 mg). Normalmente, se dispusieron 1-3 mg de muestra en una cesta de acero inoxidable de malla tarada en condiciones ambiente. La muestra se cargo y se descargo al 40 % de HR y 25 °C (condiciones ambiente tfpicas). Se realizo una isoterma de sorcion de humedad como se expone brevemente a continuacion (dando 2 barridos 1 ciclo completo). La isoterma del patron se realizo a
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25 °C a intervalos del 10 % de HR durante un intervalo de 0-90 % de HR.
- Parametro
- Valor
- Absorcion Escaner 1
- 40-90
- Desorcion-Absorcion escaner 2
- 85 Seco, Seco-40
- Intervalos (%RH)
- 10
- Numero de escaners
- 2
- Tasa de flujo (mi.min )
- 250
- Temperatura (°C)
- 25
- Tiempo deMmima sorcion (horas)
- 1
- Tiempo de maxima Sorcion (horas)
- 4
- Modo
- AF2
- Exactitud (%)
- 98
El software usa un procedimiento de minimizacion por mmimos cuadrados junto con un modelo de relajacion de masa, para predecir un valor asintotico. El valor de relajacion de masa medido debe estar dentro del 5 % del predicho por el software antes de seleccionar el siguiente valor de % de HR. El tiempo de equilibrado mmimo se establecio a 1 hora y el maximo a 4 horas.
Determinacion y prediccion de pKa
Se recogieron datos en un instrumento GlpKa de Sirius con un accesorio D-PAS. Las mediciones se hicieron a 25 °C en disolucion acuosa por UV. El compuesto se disolvio inicialmente en DMSO a 5 mg/ml de los que 50 pl (0,25 mg) se usaron para la valoracion del pH 1,3 a 9,0. El medio de valoracion fue de fuerza ionica ajustada (iSA) con KCI (ac) 0,15 M. Los datos se refinaron usando el software Refinement Pro v1.0. La prediccion de los valores de pKa se hizo usando el software de prediccion de pKa ACD v9.
Determinacion del log P
Se recogieron datos por valoracion potenciometrica en un instrumento GlpKa de Sirius usando tres relaciones de octanol: agua de fuerza ionica ajustada (ISA) para generar valores de log P, log Pion y log D. Los datos se refinaron usando el software Refinement Pro v1.0. La prediccion de los valores de log P se hizo usando el software ACD v9 y Syracuse KOWWIN v1.67.
Preparacion de clorhidrato de bendamustina (bruto)
Etapa 1: Se disolvio ester etflico del acido 4-{5-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}-butmco (27,0 kg) en 270 kg de cloroformo. Despues de enfriarse hasta 0 a 5 °C, se anadieron 19,2 kg de cloruro de tionilo durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se calento hasta 25 °C ± 5 °C y se agito durante 20 a 24 horas. Entonces se anadieron 75,6 kg de acido clorhndrico (disolucion acuosa al 32 %). Despues de la separacion de fases, se elimino la fase organica (inferior). El producto quedo en la fase acuosa.
Etapa 2: Se anadio una suspension de carbon vegetal activado en acido clorhndrico a la fase acuosa obtenida en la etapa 1. La mezcla se calento durante 1 hora a 85 a 90 °C y se agito durante 4 a 5 horas a reflujo. Entonces, la suspension se filtro y se aclaro con acido clorhndrico acuoso. El disolvente se separo por destilacion a presion reducida a una temperatura que no supero 65 °C. Se anadieron 108 kg a 324 kg (preferido 108 kg) de agua desionizada caliente (35 a 45 °C) para inducir la cristalizacion.
Despues de la cristalizacion, la mezcla se enfrio a 20 C ± 5 °C y se agito durante 1 a 2 horas adicionales o durante la noche. El producto se recogio por filtracion en una secadora de filtro, se lavo con tres porciones cada una de 108 a 324 kg (preferido 108 kg) de agua desionizada y 108 a 216 kg (preferido 108 kg) de acetona fria. El producto en bruto se trato cuatro veces cada una con 54 a 108 kg (preferido 54 kg) de acetona a reflujo durante al menos 1 hora, en la secadora de filtro. La suspension se filtro y el producto se seco a una temperatura no superior a 40 °C a presion reducida, dando 21,4 kg ± 2,1 kg de clorhidrato de bendamustina en bruto (70 % ± 10 %, calculado como sustancia seca).
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Etapa 3 (opcional): El producto obtenido de la etapa 2 se disolvio en acido clorlmdrico (disolucion acuosa al 32 %) y se calento a reflujo (85 a 90 °C) durante al menos 4 horas. Para mejorar el color, puede anadirse carbon vegetal activado al acido clorlmdrico y calentar la mezcla a reflujo (85 a 90 °C) durante al menos 4 horas. Con carbon vegetal activado, la suspension se filtro y se aclaro con acido clorlmdrico acuoso. El disolvente se separo por destilacion a presion reducida a una temperatura que no supero 65 °C. La mezcla se diluyo entonces con agua desionizada. Si no se produjo cristalizacion en el plazo de 15 min, la mezcla se sembro. Despues de la cristalizacion, la suspension se agito a 40 °C ± 5 °C durante una hora, luego se enfrio a 20 °C ± 5 °C. Despues de agitar 1 a 2 horas adicionales a 20 °C ± 5 °C, el producto se recogio por filtracion, se lavo tres veces con agua desionizada fna, y al menos tres veces con acetona fna. El producto en bruto se trato cuatro veces con acetona a reflujo durante al menos 1 hora. La suspension se filtro y el producto se seco a una temperatura no superior a 40 °C, a presion reducida. El rendimiento de clorhidrato de bendamustina en bruto fue del 80 % ± 10 %.
Preparacion de clorhidrato de bendamustina purificado
Se suspendio HCl de bendamustina en bruto (15,0 kg) con 0,45 kg de carbon vegetal activado en etanol / agua (vol/vol = 97/3) a temperatura ambiente. La mezcla se calento rapidamente a 75 a 80 °C y se agito durante no mas de 10 min a condiciones de reflujo. La mezcla se filtro para eliminar el carbon vegetal activado. Despues de la filtracion, se anadieron 33,0 kg de acetona filtrada rapidamente a 40-50 °C para inducir la cristalizacion.
Despues de la cristalizacion, la mezcla se agito durante 30 a 60 min a 40-50 °C, luego se enfrio a 0 a 5 °C, y se agito durante al menos 30 min adicionales o durante la noche. El producto se recogio por filtracion y se lavo con tres 45 kg de acetona fna. Despues de eso, el producto en bruto se trato 4 veces cada una con 30 kg de acetona a reflujo durante al menos 1 hora. La suspension se filtro y el producto se seco a una temperatura no superior a 40 °C a presion reducida proporcionando 11,3 ± 1,5 kg de clorhidrato de bendamustina (75 % ± 10 %).
Preparacion de disolucion a granel (1 l) de clorhidrato de bendamustina
Bajo condiciones esteriles, se transfirio agua para inyeccion ("WFI," ~65 % del tamano del lote total) a un recipiente de mezcla de acero inoxidable equipado con una mezcladora. La temperatura del WFI en el tanque de mezcla se ajusto a 15 a 25 °C. Se anadio manitol (25,5 g) al recipiente de mezcla y se mezclo durante un mmimo de 5 minutos mientras que se mantema la temperatura de la disolucion a 15 a 25 °C. Se anadio alcohol terc-butflico ("TBA," 234,2 g) al recipiente de mezcla. La disolucion se mezclo durante un mmimo de 5 minutos a 15 a 25 °C. Se anadio HCl de bendamustina purificado (15,0 g) al recipiente de mezcla y se mezclo durante un mmimo de 10 minutos mientras que se mantema la temperatura de la disolucion entre 15 y 25 °C. Se anadio agua para inyeccion, USP, suficiente para enrasar el lote a 1 l y se mezclo durante un mmimo de 10 minutos. La disolucion a granel se esterilizo por filtracion a traves de un filtro de 0,22 pm usando nitrogeno a 1-2 bar.
Liofilizacion de la disolucion a granel filtrada de clorhidrato de bendamustina
Etapa 1: La disolucion a granel de HCl de bendamustina esterilizada por filtracion formulada se cargo en una maquina de llenado/taponado completamente automatizada. Los viales continuaron a la estacion de taponado, donde se taponaron parcialmente con tapones previamente esterilizados. El medicamento de HCl de bendamustina se cargo a aproximadamente 6,47 g (6,67 ml) en un vial ambar de vidrio de tubo de borosilicato tipo I de 20 cc. Los viales llenos y parcialmente taponados se transfirieron al liofilizador localizado en el area de liofilizacion.
Etapa 2: Los viales llenos y parcialmente taponados de la etapa 1 se transfieren al liofilizador equipado con ocho estantes que pueden cargarse con bandejas llenas de producto. Se liofilizaron los viales de medicamento llenos y parcialmente taponados. Un resumen del ciclo de liofilizacion usado durante la liofilizacion del medicamento de HCl de bendamustina se proporciona en la Tabla 1 a continuacion.
Tabla 1: Ciclo de liofilizacion para HCl de bendamustina
- Parametros del proceso
- Punto fijo de obietivo
- Cargando temperatura
- 5°C
- Temperature de congelacion
- Mantener a -50°C durante 4 horas
- Vacio de Secado primario
- 150 micras
- Temperatrura de secado primario
- Mantener a -15°C durante 27 horas
- Temperatura de secado intermedio
- Mantener a -12° C durante 7 horas
- Vacio de secado secundario
- 50 micras
- Temperatura de secado secundario
- Mantener a 40° C durante 15 horas
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Al final del ciclo de liofilizacion, la presion de la camara se aumento a ~0,6 bar con nitrogeno esterilizado por filtracion. Los viales se taponaron hidraulicamente ajustando los estantes a la posicion de taponado bajo atmosfera de nitrogeno esterilizada por filtracion. Despues de taponar los viales, se subieron los estantes, y la camara se relleno con aire esterilizado por filtracion a presion atmosferica para la descarga. Este procedimiento produce aproximadamente 100 mg de HCl de bendamustina/vial.
Preparacion de disoluciones de clorhidrato de bendamustina
Se pesaron 50 mg de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina en un vial tipo roscado. Se anadio disolvente en alfcuotas (con calentamiento a 50 °C) hasta que se obtuvo una disolucion transparente. Las observaciones se registran en la Tabla 2.
Tabla 2: Solubilidad del clorhidrato de bendamustina
- Disolvente
- Volumen anadido A.Solucion Obtenida?
- Etanol
- 1ml Si (50°C)
- Acido Acetico
- 1ml Si (50°C)
- Metanol
- 100jl Si (50°C)
- Formamida
- 1ml Si (50°C)
- DMF
- 500jl Si (50°C)
- DMSO
- 100ul Si (50°C)
- DMA
- 500|jl Si (50°C)
Experimento de maduracion
Se suspendieron aproximadamente 10 mg de clorhidrato de bendamustina de la Forma 1 en la lista de disolventes en la Tabla 3. Las suspensiones se agitaron durante 48 horas alternando periodos de 4 horas a 50 °C y temperatura ambiente. Entonces se aislo cualquier material solido por filtracion y se analizo por XRPD. Se dejo que se evaporaran las disoluciones. Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuacion.
Tabla 3. Asignacion de los resultados de XRPD de la maduracion de clorhidrato de bendamustina
- Disolucion
- Analisis XRPD Disolucion Analisis XRPD
- Etanol
- Form 1 DCM Form 1
- Acetate Etilo
- Form 1
- TBME
- Form 1 Acetato metal Form 1
- IPA
- Form 1 DMF Hidrato (forma 2)
- Acetato isopropilo
- Form 1
- Acetona
- Form 1 Dioxana Form 1
- THF
- Form 1 Eter Dietilo Form 1
- Acetonitrilo
- Form 1 Anisola Form 1
- Heptano
- Form 1 MIBK Form 1
- Agua
- Degradado Nitrometano Form 1
- Tolueno
- Form 1 DIPE Form 1
- Metanol
- Mezcla de Forma 1 y Hidrato (forma2) DMA Hidrato (Forma 2)
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Cristalizacion de bendamustina por evaporacion rapida
Se dejo que se evaporaran disoluciones de clorhidrato de bendamustina en etanol, acido acetico, metanol, formamida, DMF, DMSO y DMA en condiciones ambiente dejando los viales de disolucion sin tapar para evaporar a sequedad (denominado en el presente documento "evaporacion rapida"). Los solidos resultantes se analizaron por XRPD. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Asignacion de los resultados de XRPD de la cristalizacion de clorhidrato de bendamustina por evaporacion
rapida
- Disolucion
- Analisis XRPD
- Etanol
- Forma 1
- Acido Acetico
- Hidrato (forma 2)
- Metanol
- Mezcla de forma 1 y Hydratro (forma 2)
- DMF
- Forma 1
- DMSO
- Forma 1
- DMA
- Forma 1
Cristalizacion de bendamustina por evaporacion lenta
Se dejo que se evaporaran disoluciones de clorhidrato de bendamustina en etanol, acido acetico, metanol, formamida, DMF, DMSO y DMA en condiciones ambiente dejando los viales de disolucion tapados, teniendo las tapas de los viales orificios, para evaporar a sequedad en condiciones ambiente. La tasa de evaporacion se limito por el uso de cubiertas de pelfcula impermeables al aire que conteman pequenos orificios. Los solidos resultantes se analizaron por XRPD. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Asignacion de los resultados de XRPD de la cristalizacion de clorhidrato de bendamustina
- Disolucion
- Analisis XRPD
- Etanol
- Forma 1
- Acido Acetico
- Forma 1
- Metanol
- Mezcla de forma 1 y Hydratro (forma 2)
- Formamida
- No se obtiene solido
- DMF
- Material Insuficiente
- DMSO
- Forma 1*
- DMA
- No se Obtiene solido
- *Los datos de cristal unico presentados aqrn para el Formulario 1 se obtuvieron a partir de una muestra recristalizada en DMSO
Cristalizacion por antidisolvente
Se anadio tolueno como antidisolvente a las disoluciones de clorhidrato de bendamustina en etanol, acido acetico, metanol, formamida, DMF, DMSO y DMA para estimular la cristalizacion El volumen de tolueno anadido y las observaciones sobre la adicion de antidisolvente se registran en la Tabla 6. Los solidos se aislaron por filtracion. Los solidos resultantes se analizaron por XRPD. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6. Asignacion de los resultados de XRPD de cristalizacion de clorhidrato de bendamustina por adicion de
antidisolvente
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- Disolucion
- Anti solucion usado Volumen de anti - Observaciones Analisis XRPD
- solucion
- Etanol
- Tolueno 10 ml No precipitado- Evaporado Forma 1
- Acido Acetico
- Tolueno 0.5 ml precipitado Forma 1
- DMF
- Tolueno 0.5 ml precipitado Forma 1
- DMSO
- Tolueno 1 ml precipitado Forma 1
- DMA
- Tolueno 0.5ml precipitado Forma 1
Preparacion de la Forma 2 a partir de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina
Se anadio un ml de agua a 30 mg de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina y la mezcla se calento a 25 °C proporcionando una disolucion transparente. Despues de aproximadamente 4 minutes, la Forma 2 precipito en disolucion como un solido blanco. El solido se recogio por filtracion.
Estabilidad de las Formas 1 y 2 de clorhidrato de bendamustina
Se almacenaron 10 mg de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina (A), la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina (B), y una mezcla 1:1 de las Formas 1 y 2 (C) en las condiciones enumeradas en la Tabla 7. Las muestras se analizaron por XRPD en los momentos de tiempo 1 dfa, 2 semanas y 6 semanas. Los resultados se muestran en la Tabla 7A. Bajo condiciones de alta humedad (~90 % de HR), se observo la conversion de la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina en la Forma 2. La tasa de esta conversion parece aumentar con la temperatura. Se midio la pureza de las Formas 1 y 2 despues del almacenamiento a 4 °C / 87 % de HR (5) y 60 °C / 75 % de HR (13) durante 6 semanas. No se observaron grandes disminuciones de pureza.
Tabla 7. Condiciones del estudio de estabilidad del clorhidrato de bendamustina
- Ondicion
- Temperatura Humedad Relativa (% HR)
- 1
- 4 33.6 (lorido de Magnesio)
- 2
- 4 43.1 (Carbonato Potasico)
- 3
- 4 58.9 ( Nitrato de magnesio)
- 4
- 4
- 75.7 (Clorido de Sodio)
- 5
- 4 87.7 (Clorido de Potasio)
- 6
- 25 43.2 (Carbonato potasico)
- 7
- 25 57.6 (Bromido de Sodio)
- 8
- 25 75.3 (Clorido de Sodio)
- 9
- 25 93.6 (Nitrato de potasio)
- 10
- 60 11.0 (Clorido de Litio)
- 11
- 60 29.3 ( Clorido de Magnesio)
- 12
- 60 ~43 (Carbonato de Potasio)
- 13
- 60 74.5 (Clorido de Sodio)
- 14
- 60 ~95 (SUlfato de Potasio)
Tabla 7A. Analisis por XRPD de las muestras del estudio de estabilidad de clorhidrato de bendamustina
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- Condicion
- Analisis de XRPD despues de 1 dfa Analisis de XRPD despues de 2 semanas Analisis de XRPD despues de 6 semanas
- 1
- Sin cambios Sin cambios Sin cambios
- 2
- Sin cambios Sin cambios Sin cambios
- 3
- Sin cambios Sin cambios Sin cambios
- 4
- Sin cambios Sin cambios Sin cambios
- 5
- Sin cambios C)Completamente convertido en forma 2 C) Ahora presente algo de Forma 1
- 6
- Sin cambios Sin cambios Sin cambios
- 7
- Sin cambios Sin cambios Sin cambios
- 8
- Sin cambios Sin cambios Sin cambios
- 9
- Sin cambios A)Parcilamente convertido en forma 2 c) Completamente Convertido en forma 2 A)Parcilamente convertido en forma 2 c) Completamente Convertido en forma 2
- 10
- Sin cambios Sin cambios Sin cambios
- 11
- Sin cambios Sin cambios Sin cambios
- 12
- Sin cambios Sin cambios Sin cambios
- 13
- No realizado Sin cambios Sin cambios
- 14
- No realizado A) Parcilamente convertido en forma 2 B) Muestra delisquence c) Completamente Convertido en forma 2 A) Completamente convertido en forma 2 B) Muestra delisquence c) Completamente Convertido en forma 2
Estabilidad a la luz del clorhidrato de bendamustina
Se sometieron a estres muestras de la Forma 1 y la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina en una caja de luz Suntest con una intensidad de la luz de 250 vatios/m2 durante 1 semana con la temperatura del cuerpo negro establecida a 25 °C. Tambien se incluyo un blanco de cada muestra, envuelto en lamina para la proteccion, en el experimento. Despues del experimento, las muestras se analizaron por XRPD y la pureza se determino por HPLC. Se observo una disminucion significativa en tanto la cristalinidad como la pureza para la Forma 2 durante la prueba de estres por luz. A diferencia, la Forma 1 mostro solo una ligera disminucion en la pureza. Vease la Tabla 8.
Tabla 8. Analisis de XRPD y de pureza de las muestras del estudio de estabilidad de clorhidrato de bendamustina
- Muestra
- XRPD Pureza (%)
- Forma 1 en Blanco
- Sin cambio 97.3
- Forma 1
- Sin cambio (Muestra de color marron) 95.9
- Forma 2 en blanco
- Sin cambio 95.6
- Forma 2
- Menos cristalina (Muestra de color Marron) 68.7
En ciertas realizaciones, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende clorhidrato de bendamustina en la que el clorhidrato de bendamustina es la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina.
La invencion tambien se refiere a aquellas composiciones farmaceuticas que comprenden ademas clorhidrato de
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bendamustina amorfo.
Otras realizaciones de la invencion se refieren a una forma cristalina de clorhidrato de bendamustina en la que el clorhidrato de bendamustina es la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina.
La invencion tambien se refiere a formas cristalinas de clorhidrato de bendamustina que tienen un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente como se representa en la FIG. 2. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden la forma cristalina de clorhidrato de bendamustina como se expone en el presente documento.
Otras realizaciones de la invencion se refieren a una composicion liofilizada que comprende clorhidrato de bendamustina que es la Forma 1 de bendamustina.
Tambien se desvela un metodo de preparacion de una composicion liofilizada que comprende una forma cristalina
de clorhidrato de bendamustina que comprende las etapas de combinar clorhidrato de bendamustina con al menos
un disolvente para formar una mezcla; y liofilizar la mezcla. Preferentemente, los metodos incluyen aquellos en los que la disolucion comprende ademas un excipiente de liofilizacion. Preferentemente, el excipiente de liofilizacion es fosfato de sodio, fosfato de potasio, acido dtrico, acido tartarico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerina, dextrosa, dextrano, trehalosa, heta-almidon, o una mezcla de los mismos. Mas preferentemente, el excipiente de liofilizacion es manitol. Preferentemente, los metodos incluyen aquellos en los que el disolvente es agua, un disolvente organico, o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el disolvente organico es metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, terc-butanol, o una mezcla de los mismos. Mas preferentemente, el disolvente organico es terc-butanol. En otros metodos, el disolvente es una mezcla de agua y un disolvente organico. En metodos preferidos, la relacion de agua con respecto a disolvente organico es aproximadamente 1:1 (v/v). En metodos preferidos, la relacion de agua con respecto a disolvente organico es aproximadamente 2:1 (v/v). En
metodos preferidos, la relacion de agua con respecto a disolvente organico es aproximadamente 3:1 (v/v). En
metodos preferidos, la relacion de agua con respecto a disolvente organico es aproximadamente 7:3 (v/v).
Tambien se desvelan metodos de tratamiento de leucemia linfodtica cronica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma multiple o cancer de mama que comprenden administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una preparacion preparada a partir de una composicion como se describe en el presente documento.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de clorhidrato de bendamustina de la Forma 1 que comprenden proporcionar una disolucion de clorhidrato de bendamustina en etanol, acetato de etilo, terc-butil metil eter, alcohol isopropflico, acetato de isopropilo, diclorometano, acetato de metilo, acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, heptano, tolueno, metanol, dioxano, eter dietilico, anisol, nitrometano, o eter di-isopropflico, y evaporar la disolucion en condiciones ambiente.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de clorhidrato de bendamustina de la Forma 1 que comprenden proporcionar una disolucion de clorhidrato de bendamustina en etanol, metanol, dimetilformamida, sulfoxido de dimetilo o dimetilamina, y evaporar rapidamente la disolucion a sequedad en condiciones ambiente.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de clorhidrato de bendamustina de la Forma 1 que comprenden proporcionar una disolucion de clorhidrato de bendamustina en etanol, acido acetico, metanol o sulfoxido de dimetilo, y evaporar lentamente la disolucion a sequedad en condiciones ambiente.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de clorhidrato de bendamustina de la Forma 1 que comprenden proporcionar una disolucion de clorhidrato de bendamustina en acido acetico, formamida, dimetilformamida, sulfoxido de dimetilo o dimetilamina, y anadir una cantidad suficiente de tolueno para inducir la cristalizacion.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de clorhidrato de bendamustina de la Forma 2 que comprenden proporcionar una disolucion de clorhidrato de bendamustina en dimetilformamida, metanol o dimetilamina, y evaporar la disolucion en condiciones ambiente.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de clorhidrato de bendamustina de la Forma 2 que comprenden proporcionar una disolucion de clorhidrato de bendamustina en acido acetico o metanol, y evaporar rapidamente la disolucion a sequedad en condiciones ambiente.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de clorhidrato de bendamustina de la Forma 2 que comprenden proporcionar una disolucion de clorhidrato de bendamustina en metanol y evaporar lentamente la disolucion a sequedad en condiciones ambiente.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de clorhidrato de bendamustina de la Forma 2 que comprenden proporcionar una cantidad de clorhidrato de bendamustina de la Forma 1 y guardar la cantidad a una humedad relativa de al menos aproximadamente el 88 % durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma 1 en
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la Forma 2.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de clorhidrato de bendamustina de la Forma 2 que comprenden combinar la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina con agua para formar una disolucion y dejar que la Forma 2 precipite en la disolucion.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de clorhidrato de bendamustina de la Forma 3 que comprenden proporcionar una cantidad de clorhidrato de bendamustina amorfo y guardar la cantidad a aproximadamente 40 °C y aproximadamente 75 % de humedad relativa durante un periodo de tiempo suficiente para convertir el clorhidrato de bendamustina amorfo en la Forma 3.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de clorhidrato de bendamustina de la Forma 4 que comprenden proporcionar una cantidad de clorhidrato de bendamustina de la Forma 2 y calentar la Forma 2 a aproximadamente 100 °C durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma 2 en la Forma 4.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de una composicion farmaceutica de clorhidrato de bendamustina que comprenden las etapas de:
preparar la Forma 1 de clorhidrato de bendamustina; y combinar la Forma 1 con un excipiente
farmaceuticamente aceptable.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de una composicion farmaceutica de clorhidrato de bendamustina que comprenden las etapas de:
preparar la Forma 2 de clorhidrato de bendamustina; y combinar la Forma 2 con un excipiente
farmaceuticamente aceptable.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de una composicion farmaceutica de clorhidrato de bendamustina que comprenden las etapas de:
preparar la Forma 3 de clorhidrato de bendamustina; y combinar la Forma 3 con un excipiente
farmaceuticamente aceptable
Tambien se desvelan metodos de preparacion de una composicion farmaceutica de clorhidrato de bendamustina que comprenden las etapas de:
preparar la Forma 4 de clorhidrato de bendamustina; y combinar la Forma 4 con un excipiente
farmaceuticamente aceptable
Tambien se desvelan metodos de preparacion de una composicion liofilizada de clorhidrato de bendamustina que comprenden las etapas de combinar clorhidrato de bendamustina de la Forma 1 con un disolvente para formar una mezcla; y liofilizar la mezcla. El clorhidrato de bendamustina de la Forma 1 se prepara segun cualquiera de los metodos descritos en el presente documento.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de una composicion liofilizada de clorhidrato de bendamustina que comprenden las etapas de combinar clorhidrato de bendamustina de la Forma 2 con un disolvente para formar una mezcla; y liofilizar la mezcla. El clorhidrato de bendamustina de la Forma 1 se prepara segun cualquiera de los metodos descritos en el presente documento.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de una composicion liofilizada de clorhidrato de bendamustina que comprenden las etapas de combinar clorhidrato de bendamustina de la Forma 3 con un disolvente para formar una mezcla; y liofilizar la mezcla. En ciertos metodos, el clorhidrato de bendamustina de la Forma 3 se prepara proporcionando una cantidad de clorhidrato de bendamustina amorfo y guardando la cantidad a aproximadamente 40 °C y aproximadamente 75 % de humedad relativa durante un periodo de tiempo suficiente para convertir el clorhidrato de bendamustina amorfo en la Forma 3.
Tambien se desvelan metodos de preparacion de una composicion liofilizada de clorhidrato de bendamustina que comprenden las etapas de: combinar clorhidrato de bendamustina de la Forma 4 con un disolvente para formar una mezcla; y liofilizar la mezcla. En ciertos metodos, el clorhidrato de bendamustina de la Forma 4 se prepara proporcionando una cantidad de clorhidrato de bendamustina de la Forma 2 y calentando la Forma 2 a aproximadamente 100 °C durante un periodo de tiempo suficiente para convertir la Forma 2 en la Forma 4.
Tambien se desvelan composiciones liofilizadas que comprenden clorhidrato de bendamustina amorfo, en las que dicha composicion esta sustancialmente libre de cualquier clorhidrato de bendamustina cristalino.
En metodos preferidos de preparacion de una composicion liofilizada de clorhidrato de bendamustina, las mezclas
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descritas comprenden ademas un excipiente de liofilizacion. Preferentemente, el excipiente de liofilizacion es fosfato de sodio, fosfato de potasio, acido dtrico, acido tartarico, gelatina, glicina, manitol, lactosa, sacarosa, maltosa, glicerina, dextrosa, dextrano, trehalosa, heta-almidon, o una mezcla de los mismos. En metodos mas preferidos, el excipiente de liofilizacion es manitol.
En metodos preferidos de preparacion de una composicion liofilizada de clorhidrato de bendamustina, el disolvente es agua, un disolvente organico, o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el disolvente organico es metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, terc-butanol, o una mezcla de los mismos. En metodos mas preferidos, el disolvente organico es terc-butanol.
En metodos preferidos de preparacion de una composicion liofilizada de clorhidrato de bendamustina, el disolvente es una mezcla de agua y un disolvente organico. Preferentemente, la relacion de agua con respecto a disolvente
organico es aproximadamente 1:1 (v/v). Tambien se prefieren aquellos metodos en los que la relacion de agua con
respecto a disolvente organico es aproximadamente 2:1 (v/v). En otros metodos preferidos, la relacion de agua con
respecto a disolvente organico es aproximadamente 3:1 (v/v). En otros metodos preferidos, la relacion de agua con
respecto a disolvente organico es aproximadamente 7:3 (v/v).
Claims (7)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1. Una forma solida de clorhidrato de bendamustina que es la Forma 1 y que produce un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende las siguientes reflexiones: 25,1, 22,9, 22,0, 18,5, 16,8 y 14,1 ± 0,2 grados 20.
- 2. La forma solida de clorhidrato de bendamustina segun la reivindicacion 1, que produce un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende ademas una o mas de las siguientes reflexiones: 17,5, 24,9 y 28,3 ± 0,2 grados 20.
- 3. La forma solida de clorhidrato de bendamustina segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 que produce un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende ademas la reflexion 8,349 ± 0,2 grados 20.
- 4. Una composicion que comprende la forma solida de clorhidrato de bendamustina segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
- 5. Una composicion que comprende la forma solida de clorhidrato de bendamustina segun la reivindicacion 4, en la que la composicion esta sustancialmente libre de otras formas solidas de clorhidrato de bendamustina.
- 6. La composicion segun la reivindicacion 4 o 5 para su uso en el tratamiento de leucemia linfocftica cronica, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma multiple o cancer de mama.
- 7. La composicion para su uso segun la reivindicacion 6, en la que el linfoma no Hodgkin es linfoma no Hodgkin indolente de linfocitos B.
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