ES2568245T3 - Solvatos cristalinos de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona - Google Patents

Solvatos cristalinos de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona Download PDF

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ES2568245T3 ES12730523.3T ES12730523T ES2568245T3 ES 2568245 T3 ES2568245 T3 ES 2568245T3 ES 12730523 T ES12730523 T ES 12730523T ES 2568245 T3 ES2568245 T3 ES 2568245T3
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Abstract

Un hidrato cristalino de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona que tiene la fórmula**Fórmula** en donde el hidrato contiene de 1,85 a 2,2 moléculas de agua por molécula (I).

Description

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DESCRIPCION
Solvatos cristalinos de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona
La presente invention se refiere a nuevos solvatos cristalinos de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin- 1-ona, a procedimientos para su preparation y a su uso, en particular para la preparation de medicamentos.
6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona es conocido como un compuesto farmaceuticamente activo. 6-(piperidin-4- iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona se describe como base libre en el documento WO 2007/065916. Los documentos WO2007/012421, WO2008/077550 y WO 2009/080335 describen la smtesis de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1- ona y su hidrocloruro, pero no contienen evidencia alguna de un proceso de cristalizacion controlada reproducible. El material descrito solamente se obtiene por liofilizacion.
La sal del acido clorhidrico (HCl) de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona es el compuesto de formula (I)
imagen1
El compuesto de formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomera como 1-hidroxi-isoquinolina y este tautomero es una forma de realization adicional de la presente invencion.
Los solvatos son compuestos formados por solvatacion, que es la combination de moleculas del disolvente con moleculas o iones del soluto. La solvatacion es una interaction de un soluto con el disolvente, que conlleva la estabilizacion de las especies del soluto en la solution. Tambien se puede hacer referencia al estado solvatado, en el cual un ion en una solucion esta complejado con moleculas del disolvente. El disolvente realiza la disolucion. Los disolventes pueden ser gases, liquidos o solidos. Si el disolvente es un solido, entonces se pueden disolver gases, Kquidos y solidos. Los ejemplos de Kquidos en solido son, p. ej., mercurio en oro, que forma una amalgama. Los solvatos y especialmente los solvatos solidos pueden tener propiedades fisicas diferentes y distintas tales como diferentes perfiles de solubilidad, diferente estabilidad termodinamica, diferente comportamiento de cristalizacion, diferente filtrabilidad, diferentes temperaturas de punto de fusion y/o diferentes picos de difraccion de rayos X. La diferencia en las propiedades fisicas de diferentes solvatos y formas polimorficas de los mismos resulta de diferentes interacciones de orientation e intermoleculares de moleculas adyacentes en el solido. Formas polimorficas de compuestos o solvatos pueden distinguirse por difraccion de rayos X y por otros metodos tales como espectroscopia infrarroja o espectroscopia Raman, por ejemplo. Un hidrato es un solvato que contiene agua, la expresion de un hidrato del compuesto (I) incluye todos los solvatos acuosas del compuesto (I) en donde el agua esta presente en cualquier relation en el compuesto (I).
Sin embargo, como se reconoce por la persona experta en la tecnica, no puede preverse la presencia de nuevos solvatos solidos de un compuesto quimico conocido. No se puede prever la existencia de fases cristalinas (hidratos o solvatos). Tambien, las condiciones en las que tiene lugar la cristalizacion para dar una forma espedfica, y no se pueden predecir las caracteristicas de las formas polimorficas y solvatos. Dado que pueden variar propiedades tales como la solubilidad y la estabilidad y, en consecuencia, la idoneidad para el uso y el almacenamiento de cada uno de los polimorfos y solvatos, la identification de la existencia de polimorfos es esencial para proporcionar productos farmaceuticos con una estabilidad incrementada durante el almacenamiento o perfiles de solubilidad predecibles.
Era el objeto de la presente invencion proporcionar nuevas formas solidas de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H- isoquinolin-1-ona (compuesto (I)). En particular, el objetivo era proporcionar nuevas formas solidas cristalinas de compuesto (I). En particular, el objetivo era proporcionar nuevas formas solidas cristalinas de compuesto (I), que tienen un perfil de propiedades favorable o son utiles en la preparacion del compuesto. En particular, el objetivo era proporcionar nuevas formas solidas cristalinas de compuesto (I), que tengan estas propiedades favorables, que hacen mas favorable el uso de compuesto (I) como un compuesto farmaceuticamente activo.
En particular, el objetivo era proporcionar nuevas formas solidas cristalinas de compuesto (I), que tienen propiedades favorables con respecto a la estabilidad, solubilidad, procesabilidad, higroscopicidad, fluidez, filtrabilidad o velocidad de cristalizacion.
Los objetivos de la invencion se cumplen por las siguientes realizaciones.
En una realizacion, el hidrato es un dihidrato. Otra realizacion de la presente invencion se refiere a hidrocloruro de 6- (piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona dihidrato y el polimorfo 2 y cualquier mezcla de los mismos. Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere a un solvato del compuesto (I) con un disolvente organico,
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especialmente un solvato seleccionado entre un solvato de acetato de metilo, un solvato de 1,4-dioxano o un solvato de acetonitrilo.
En el contexto de la presente invencion, polimorfo, forma polimorfica, solvato etc. siempre se refieren a un polimorfo, forma polimorfica o solvato de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (I). Los terminos "polimorfo", "forma" y "fase" pueden utilizarse indistintamente en esta memoria. Las formas anhidras y libres de disolvente, as^ como los hidratos y solvatos organicos de la presente invencion se obtuvieron como se describe en los Ejemplos proporcionados mas adelante.
Descripcion de las Figuras
Figura 1 - Patron de difraccion de rayos-X de polvo de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona dihidrato, medida en el modo de transmision con radiacion CuKa1 a temperatura ambiente (eje x: difraccion de angulo 2theta (20) [°]; eje y: intensidad relativa [% de la mas alta reflexion]).
Figura. 2 - Termograma TGA del dihidrato de compuesto (I).
Figura 3 - Transiciones de fase DVS y contenido en agua como una funcion de la humedad relativa (25-40°C) del dihidrato que, debido a un penodo de secado al comienzo antes de iniciar el primer ciclo de sorcion, se habfa convertido en la Fase 2.
Figura 4 - Patron de difraccion de polvo de rayos-X del polimorfo 2 del compuesto (I), medida en el modo de transmision con radiacion CuKa1 a temperatura ambiente (eje x: angulo de difraccion 2theta (20) [°]; eje y: intensidad relativa [% de la mas alta reflexion]).
Figura 5 - Patron de difraccion de polvo de rayos-X del polimorfo 1 de compuesto (I), medida en el modo de transmision con radiacion CuKa1 a temperatura ambiente (eje x: angulo de difraccion 2theta (20) [°]; eje y: intensidad relativa [% de la mas alta reflexion]).
Figura 6 - Patron de difraccion de polvo de rayos-X del polimorfo 3 de compuesto (I), medida en el modo de transmision con radiacion CuKa1 a temperatura ambiente (eje x: angulo de difraccion 2theta (20) [°]; eje y: intensidad relativa [% de la mas alta reflexion]).
Figura 7 - transiciones de fase y contenido en agua en funcion de la humedad relativa a 25°C a partir de la Fase 3 (segun se determina a partir de DVS y XRPD resuelta en humedad).
Figura 8 - Patron de difraccion de polvo de rayos-X del polimorfo 4 de compuesto (I), medida en el modo de transmision con radiacion CuKa1 a temperatura ambiente (eje x: angulo de difraccion 2theta (20) [°]; eje y: intensidad relativa [% de la mas alta reflexion]).
Figura 9 - Patron de difraccion de polvo de rayos-X del solvato de 1,4-dioxano de compuesto (I), medida en el modo de transmision con radiacion CuKa1 a temperatura ambiente (eje x: angulo de difraccion 2theta (20) [°]; eje y: intensidad relativa [% de la mas alta reflexion]).
Figura 10 - Patron de difraccion de polvo de rayos-X del solvato de acetonitrilo de compuesto (I), medida en el modo de transmision con radiacion CuKa1 a temperatura ambiente (eje x: angulo de difraccion 2theta (20) [°]; eje y: intensidad relativa [% de la mas alta reflexion]).
Figura 11 - Patron de difraccion de polvo de rayos-X del solvato de acetato de metilo de compuesto (I), medida en el modo de transmision con radiacion CuKa1 a temperatura ambiente (eje x: angulo de difraccion 2theta (20) [°]; eje y: intensidad relativa [% de la mas alta reflexion]).
Figura 12 - Patron de difraccion de polvo de rayos-X de la forma amorfa de compuesto (I), medida en el modo de transmision con radiacion CuKa1 a temperatura ambiente (eje x: angulo de difraccion 2theta (20) [°]; eje y: intensidad relativa [% de la mas alta reflexion]).
Figura 13 - Sorcion de vapor de agua DVS en funcion de la humedad relativa del dihidrato a 25°C.
Figura 14 - Sorcion de vapor de agua DVS en funcion de la humedad relativa de la forma amorfa del compuesto (I) a 25°C para el proposito de comparacion con el dihidrato.
Hidrato
Una realizacion de la presente invencion es un hidrato cristalino del compuesto (I), en donde el hidrato contiene aproximadamente 10,5 - 12,5% de agua (p/p). Otra realizacion de la presente invencion es un hidrato en donde el hidrato contiene 1,85 - 2,2 moleculas de agua por molecula de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1- ona (I). Otra realizacion, de la presente invencion es un hidrato en donde el hidrato contiene 2 moleculas de agua por molecula de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona (I).
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Un hidrato cristalino que contiene 1,85 - 2,2 moleculas de agua por molecula se denomina en esta memoria "dihidrato" y es una realizacion de la presente invencion.
En otra realizacion del hidrato, el contenido en agua es 10,5 - 11,4% de agua (p/p). En una realizacion adicional, el hidrato contiene aproximadamente 1,85 -2,0 moleculas de agua.
En una realizacion adicional del hidrato, el contenido en agua es 11,4% (p/p). En una realizacion adicional el hidrato contiene 2,0 moleculas de agua por molecula (I). Aunque la fase de hidrato normalmente contiene aproximadamente 10-12,5% de agua, tambien puede aparecer con un menor contenido en agua. La estructura cristalina del hidrato se mantiene incluso si el dihidrato se seca y el contenido en agua restante desciende a aproximadamente 3%. La absorcion de agua es reversible si la humedad en el ambiente se eleva de nuevo. El contenido en agua en el producto aislado depende de las condiciones de secado utilizadas durante el tratamiento del hidrato despues de la cristalizacion.
En una realizacion, el dihidrato tiene la propiedad de que tiene al menos una reflexion caractenstica en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 a 7,7 ± 0,2 grados 2theta.
En otra realizacion, el dihidrato tiene la propiedad de que tiene al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 a 7,7 (fuerte), 15,2 (fuerte) y 16.8 (media) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otra realizacion, el dihidrato tiene la propiedad de que tiene al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 a 7,7 (fuerte), 15,2 (fuerte), 16,8 (media), 22,4 (fuerte), 25,0 (fuerte) y 26,6 (fuerte) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otra realizacion, el dihidrato tiene la propiedad de que tiene al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en 7,7 (fuerte), 15,2 (fuerte), 16,8 (media), 18,4 (media), 20,4 (media), 22,4 (fuerte), 25,0 (fuerte), 26,6 (fuerte) y 30.3 (media) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otra realizacion, el dihidrato puede tambien caracterizarse por su patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente por el que se muestra en la Figura 1, que ha sido obtenido utilizando radiacion CuKa1 en modo de transmision, en donde las intensidades de las reflexiones representadas en la Figura, asf como las de las reflexiones especificadas anteriormente no son un requisito previo, sino que pueden variar.
El dihidrato tambien puede caracterizarse por sus parametros de cristal que han sido determinados por analisis de la estructura cristalina unica.
Se encontro que el dihidrato cristaliza en el grupo espacial P-1, Z = 2 con una molecula (I) y dos moleculas de agua en la unidad asimetrica.
Los datos medidos de la celda unitaria se dan en la Tabla 1.
TABLA 1. Parametros de celda unidad del dihidrato de compuesto (I) a temperatura ambiente
Fase
Dihidrato
Sistema cristalino
triclmico
Grupo espacial
P-1 ; Z=2
Formula empmca
C14H21ClN2O4
Dimensiones de la celda
a = 6,904 A
b = 9,907 A
c = 12,256 A
a = 107,60 °
P = 96,70 °
Y = 102,73 °
Volumen de la celda V (1)
764 A3
Densidad p (1)
1,377 Mg/m3
(1) calculado
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las moleculas de agua cristalina se encuentran en canales paralelos al eje cristalografico a y las moleculas de agua forman enlaces hidrogeno con el anion cloruro, asf como con el cation molecular.
El dihidrato tambien puede estar caracterizado por su diagrama de TGA tal como se muestra en la Figura 2. Al calentar el dihidrato en un ambiente seco, se inicia una perdida de peso significativa ya a temperatura ligeramente elevada y termina en aproximadamente 110°C. En este ejemplo, el diagrama muestra una perdida de peso de 0,57 mg de agua, correspondientes a un 10,8% en masa de agua, lo que significa que esta muestra perdio aproximadamente 1,9 moles de agua por mol de compuesto (I) tras el calentamiento.
El contenido en agua en el dihidrato tambien puede ser determinado por otros metodos conocidos en la tecnica tal como la titulacion de Karl-Fischer.
Ademas de ello, el dihidrato puede tambien caracterizarse por sus isotermas de sorcion de vapor de agua DVS (sorcion dinamica de vapor) y desorcion medidas a 25°C tal como se muestra en la Figura 3. Antes de iniciar el ciclo de sorcion, la sonda dihidrato se trata con gas nitrogeno seco que resulta en una transformacion en fase 2 tal como se muestra por la XRPD resuelta en humedad. Tal como se muestra en la Figura 3, las isotermas de sorcion y desorcion son casi las mismas. En el ciclo de sorcion, el contenido en agua de la sonda aumenta rapidamente cuando la fase 2 se expone a humedades relativas entre 1 y 20% y se mantiene casi constante entre 20 y 95%. En el ciclo de desorcion, el contenido en agua se mantiene casi constante cuando el dihidrato se expone a humedades relativas entre 95% y 20%. Se inicia una perdida de peso por debajo de una humedad relativa del 20% y se hace fuerte por debajo de 10%, especialmente por debajo de 5%. El cambio en la masa a baja humedad relativa es completamente reversible y cuando la humedad aumenta de nuevo, la rehidratacion prosigue rapidamente con muestras pequenas. Sin embargo, para muestras a granel la rehidratacion de muestras secadas en exceso puede tardar mucho mas tiempo y la rehidratacion puede requerir varios dfas. Se observan isotermas de sorcion y desorcion de agua casi identicas a 40°C.
Dependiendo de las condiciones del entorno y de almacenamiento del dihidrato, especialmente si la humedad es inferior a aproximadamente 10%, especialmente inferior a aproximadamente 5%, el dihidrato puede transformarse, en parte o completamente, en el polimorfo 2. El grado de conversion depende de la humedad, del tamano de la muestra y de la duracion de la exposicion a un entorno seco. Asf, en una realizacion adicional, la invencion se refiere al dihidrato que comprende una cantidad de polimorfo 2 en un intervalo de 1% a 99%, especialmente en un intervalo de 1 a 10%. Para los propositos de definicion, cualquier cantidad de otro polimorfo se calcula en relacion con la cantidad de dihidrato.
El analisis XRPD en una camara de humedad revelo que en lugar de una humedad relativa baja (2%) y cuando la muestra esta casi completamente deshidratada, tiene lugar una transformacion a la fase 2. Para la medicion de la humedad relativa (h.r.) en la camara se redujo primero linealmente de 50% a 2% en 6 horas, se mantuvo en 2% durante 6 horas, despues se ciclo dos veces entre 2% y 95% durante 6 horas (manteniendo la muestra en 95% y 2% durante 6 horas) y finalmente se incremento a 50% durante 7 horas. Se observo una transformacion reversible para el hidrato en la fase 2 en una h.r. de 2%, la transformacion de nuevo en el dihidrato tiene lugar en una h.r. entre 8 y 10%. Cuando la XRPD controlada en humedad se realizo a 25 y 40°C, se obtuvieron resultados ampliamente identicos.
Por otra parte, la XRPD resuelta en temperatura muestra que esta perdida de agua va acompanada o es seguida por la transformacion en la fase 3, cuya transformacion comienza a tener lugar a aproximadamente 90°C.
Sobre la base de estos hallazgos, el dihidrato es estable por debajo de 90°C y, por lo tanto, tambien a temperatura ambiente. Por lo tanto, en comparacion con los otros polimorfos anhidros descritos, el dihidrato es particularmente adecuado cuando se desea una alta estabilidad. Es el unico que se puede almacenar a humedades relativas entre 20 y 95% en diferentes entornos por debajo de 90°C, que son condiciones de almacenamiento habituales, sin el riesgo de transformacion en otra fase cristalina descrita. Incluso si se expone a un entorno muy seco, una posible perdida de agua es reversible y el agua que falta se recupera una vez que el compuesto vuelve a un entorno que tiene condiciones de humedad habituales. Por lo tanto, el dihidrato es en particular adecuado para la preparacion de medicamentos y composiciones farmaceuticas con estabilidad mejorada.
Ademas de ello, el material amorfo correspondiente es higroscopico y el contenido en agua vana mucho mas intensamente con la humedad relativa en comparacion con el dihidrato. Esta absorcion de agua y la variabilidad en el contenido en agua hace diffcil una dosificacion precisa durante la fabricacion de producto farmaceutico. En contraposicion, el dihidrato ha demostrado ser estable durante mas de dos anos en condiciones de almacenamiento habituales (sin descomposicion detectable a 25°C/humedad relativa del 65%). Por consiguiente, el dihidrato cristalino, por lo tanto, es la forma solida preferida para la fabricacion de productos farmacologicos.
Ademas de ello, el dihidrato puede tambien caracterizarse por sus isotermas de sorcion de vapor de agua DVS (sorcion dinamica de vapor) y desorcion medidas a 25°C tal como se muestra en la Figura 13. Al igual que ello, es posible una comparacion con la caracterizacion del compuesto amorfo (I) por sus isotermas de sorcion de vapor de agua DVS (sorcion dinamica de vapor) y desorcion medidas a 25°C segun se muestra en la Figura 14. El dihidrato pertenece, de forma sorprendente e inesperada, a la clase rara de hidratos estequiometricos, es decir, el dihidrato
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mantiene un contenido en agua bastante constante cuando se expone a un amplio intervalo de humedades relativas. Esta propiedad es ventajosa, por ejemplo, cuando el ingrediente farmaceutico activo se seca despues de la cristalizacion o se pesa durante la fabricacion de la forma de dosificacion, as^ como durante el almacenamiento de la forma de dosificacion solida.
Como ya se ha mencionado, el material amorfo es higroscopico y ajusta su contenido en agua a la humedad relativa ambiente (Figura 13). Un peso (molecular) estable de este material solo se alcanza, si por casualidad el contenido en agua se corresponde con el contenido en agua de equilibrio en la humedad relativa ambiente a la que la muestra se expone. Ademas de ello, muchas de las propiedades clave del cambio de material amorfo con su contenido en agua tales como la movilidad molecular, la velocidad de disolucion y la tendencia a transformarse en otras fases solidas. Asf, el material amorfo higroscopico tiene que ser considerado como desfavorable para formas de dosificacion solidas orales. Inesperadamente, el dihidrato estrechamente relacionado es adecuado como un solido para la fabricacion de productos farmacologicos debido a sus propiedades y estabilidad favorables.
Polimorfo 2
(Solo las realizaciones y los ejemplos cubiertos por las reivindicaciones forman parte de la invencion)
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a polimorfo 2 del compuesto (I) que tiene la propiedad de tener al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKai en
8.1 (media),
15,8 (fuerte) y
16,5 (media) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otro aspecto, el polimorfo tiene la propiedad de que tiene al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en
8.1 (media), 15,8 (fuerte), 16,5 (media), 17,7 (media), 19,6 (media), 20,8 (media), 22,2 (media), 25,0 (media), 26,6 (media) y 30,5 (media) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otra realizacion, el polimorfo 2 tambien se puede caracterizar por su patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente como el que se muestra en la Figura 4.
Este se ha obtenido utilizando radiacion CuKa1 en modo de transmision, en el que las intensidades de las reflexiones representadas en la Figura, asf como las de las reflexiones especificadas anteriormente no son un requisito previo, sino que pueden variar.
El polimorfo 2 tambien se puede caracterizar por su sorcion de vapor de agua DVS, en donde se transforma en el dihidrato, y las isotermas de desorcion, en donde se transforma de nuevo en la forma 2. Para mas detalles, vease la descripcion del dihidrato y la figura 3.
El polimorfo 2 no se obtiene directamente por la cristalizacion en disolucion. Se forma tfpicamente a temperatura ambiente o a 40°C, cuando el dihidrato se expone a una humedad relativa mas bien baja (preferiblemente menos de 5%, mas preferiblemente menos de 2%) y se transforma de nuevo en el dihidrato cuando el polimorfo 2 se expone a una humedad creciente, preferiblemente a una humedad relativa por encima de aproximadamente 10%. Por consiguiente, el polimorfo 2 es especialmente util si se tuviera que obtener el dihidrato.
Dependiendo de las condiciones del entorno y de almacenamiento de polimorfo 2, especialmente si la humedad se incrementa por encima de aproximadamente 10%, el polimorfo 2 se transforma parcial o totalmente en el dihidrato y, por lo tanto, la muestra puede comprender el dihidrato en un intervalo de 0,1% a 100%.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a los polimorfos 1, 3 y 4 del compuesto (I), que, a diferencia del polimorfo 2, se pueden obtener directamente a partir del compuesto (I) y que a continuacion tambien se pueden convertir en el dihidrato.
En un aspecto, los tres polimorfos anhidros se caracterizan por exhibir en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 reflexiones al menos caractensticas a
1) 15,4 grados 2theta y dentro de cada uno de los intervalos seleccionados de
2) 16,6 -16,8 y
3) 21,5-21,7 grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
Polimorfo 1
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a polimorfo 1 de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-
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1-ona que tiene al menos reflexiones caracteiisticas en un difractograma de polvo de rayos X (XRPD) utilizando radiacion CuKa1 en
4.5 (media),
15,4 (fuerte),
16,8 (fuerte),
21.7 (media) y
24.7 (media) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otro aspecto, el polimorfo 1 tiene la propiedad de que tiene al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en
4.5 (media), 15,4 (fuerte), 16,8 (fuerte), 19,8 (debit), 21,7 (media), 22,5 (fuerte), 22,8 (fuerte), 24,7 (media) y 27,3 (media) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otra realizacion, el polimorfo 1 tambien se puede caracterizar por su patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente como el que se muestra en la Figura 5.
Este se ha obtenido utilizando radiacion CuKa1 en modo de transmision, en el que las intensidades de las reflexiones representadas en la Figura, asf como las de las reflexiones especificadas anteriormente no son un requisito previo, sino que pueden variar.
El polimorfo 1 puede tambien caracterizarse por sus caractensticas de fusion tales como su punto de fusion con un DSC. Tras el calentamiento, la fase 1 comienza a fundirse a aproximadamente 300°C, precedido y acompanado de descomposicion qmmica. Antes de la fusion no se observa transformacion alguna en otra fase cristalina.
La exposicion a una humedad elevada provoca la transformacion en el dihidrato tal como se determina con el XRPD controlado en humedad, realizado a 25°C. La humedad relativa en la camara se mantuvo primero en 2% durante 6 horas, luego se incremento linealmente a 95% durante 19 horas, se mantuvo en 95% durante 6 horas, se redujo linealmente a 2% durante 19 horas y se mantuvo en 2% durante otras 10 horas. La fase 1 se transformo en el dihidrato despues de aproximadamente 15 min a 95%, que a su vez cambio a la fase 2 despues de aproximadamente 40 min a 2% de h.r.
Tambien el almacenamiento de la fase 1 a 20°C y 75% de humedad relativa provoco una conversion completa en el dihidrato en el espacio de 3 semanas. La tasa de conversion se correlaciona con la humedad relativa.
Experimentos de maduracion con suspensiones partiendo de mezclas de fases (veanse los experimentos de maduracion) indican que en el intervalo de temperaturas de 0 a 40°C fase 1 es solo un polimorfo metaestable.
El polimorfo 1 puede, por lo tanto, utilizarse en la preparacion del dihidrato y, ademas, en la preparacion de polimorfo 2.
Polimorfo 3
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a polimorfo 3 de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin- 1-ona que tiene la propiedad de tener al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en
4,5 (media),
15.4 (fuerte),
16.7 (fuerte),
21.7 (fuerte) y
25.5 (media) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otro aspecto, el polimorfo 3 tiene la propiedad de que tiene reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en
4.5 (media), 15,4 (fuerte), 16,7 (fuerte), 21,7 (fuerte), 22,0 (media), 22,3 (media) y 25,5 (media) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
El polimorfo 3 tambien se puede caracterizar por su patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente como el que se muestra en la Figura 6. Este se ha obtenido utilizando radiacion CuKa1 en modo de transmision, en el que
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las intensidades de las reflexiones representadas en la Figura, asf como las de las reflexiones especificadas anteriormente no son un requisito previo, sino que pueden variar, y representan otra realizacion de la invencion.
El polimorfo 3 puede tambien caracterizarse por sus caractensticas de fusion tales como su punto de fusion con un DSC. Tras el calentamiento, la fase 3 comienza a fundirse a aproximadamente 300°C, precedido y acompanado de descomposicion qmmica. Antes de la fusion no se observa transformacion alguna en otra fase cristalina.
La exposicion a una humedad elevada provoca la transformacion en el dihidrato tal como se determina con el XRPD controlado en humedad, realizado a 25°C. La humedad relativa (h.r.) en la camara se redujo primero linealmente de 50% a 2% durante 6 horas, se mantuvo en 2% durante 6 horas, luego se incremento linealmente a 95% durante 12 horas, se mantuvo en 95% durante 6 horas, se redujo linealmente a 2% durante 12 horas y se mantuvo en 2% durante otras 6 horas. Como resultado, la fase 3 se transformo en el dihidrato despues de aproximadamente 30 min a 95%, que a su vez cambio a la fase 2 despues de aproximadamente 30 min a 2% de h.r.
Ademas de ello, la fase 3 puede tambien caracterizarse por sus isotermas de sorcion de vapor de agua DVS (sorcion dinamica de vapor) y desorcion medidas a 25°C (Figura 7) La Figura muestra de acuerdo con el XRPD controlado en humedad descrito antes, que la fase 3 permanece con el aumento de la humedad y cambio al dihidrato por encima de aproximadamente 80% de humedad relativa (ciclo 1, sorcion). Con la disminucion de la humedad, el dihidrato se convierte de nuevo a baja humedad (por debajo de aproximadamente 10% de h.r.) en la fase 2 (ciclo 1, desorcion). La fase 2 se convierte a continuacion en el dihidrato con el aumento de la humedad y a lo largo de la misma isoterma se convierte de nuevo con la disminucion de la humedad en el polimorfo 2 (ciclo 2, vease tambien la Figura 3).
Las Figuras de DVS correspondientes para las transformaciones de fase 1 y fase 4 en el dihidrato, que luego se convierte de nuevo en la fase 2, parecen similares.
Tambien el almacenamiento de fase 3 a 20°C y 75% de humedad relativa provoco una conversion completa en el dihidrato en el espacio de 3 semanas. La tasa de conversion se correlaciona con la humedad relativa. Cuando se suspendio en agua, la transformacion completa en el dihidrato se observo casi inmediatamente (<10 min).
Ademas de ello, experimentos de maduracion con suspensiones partiendo de mezclas de fases (veanse los Ejemplos) indican que en el intervalo de temperaturas de 0 a 40°C, la fase 3 es la fase anhidra mas estable. Estos datos demuestran que el polimorfo 3 es, a y en torno a la temperatura ambiente, la fase mas estable a baja humedad relativa (menos de aproximadamente 10% de humedad relativa).
El polimorfo 3 se puede obtener facilmente por cristalizacion a partir de diversos disolventes anhidros a temperaturas elevadas y, por lo tanto, es adecuado para el aislamiento y la purificacion del compuesto bruto (I).
Polimorfo 4
La presente invencion se refiere, ademas, a polimorfo 4 de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona que tiene la propiedad de tener al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en
15.4 (media),
16.7 (media),
21.5 (fuerte) y
30.7 (media) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otro aspecto, el polimorfo 4 tiene la propiedad de que tiene al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en
15,4 (media), 16,7 (media), 16,9 (media), 21,5 (fuerte), 21,9 (debil), 22,4 (media), 23,2 (debil), 27,6 (debil) y 30,7 (debil) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otra realizacion, el polimorfo 4 tambien se puede caracterizar por su patron de difraccion de polvo de rayos X como el que se muestra en la Figura 8. Este se ha obtenido utilizando radiacion CuKa1 en modo de transmision, en el que las intensidades de las reflexiones representadas en la Figura, asf como las de las reflexiones especificadas anteriormente no son un requisito previo, sino que pueden variar.
El polimorfo 4 puede tambien caracterizarse por sus caractensticas de fusion tales como su punto de fusion determinado con DSC (calorimetna diferencial de barrido).
Tras el calentamiento, la fase 4 comienza a fundirse a aproximadamente 300°C, precedido y acompanado de descomposicion qmmica. Antes de la fusion no se observa transformacion alguna en otra fase cristalina 1, 2 o 3.
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La exposicion a una humedad elevada provoca la transformacion en el dihidrato tal como se determina con el XRPD controlado en humedad. Primero, la humedad se redujo linealmente de 50% a 2% durante 6 horas, se mantuvo en 2% durante 6 horas, luego se incremento linealmente a 95% durante 12 horas, se mantuvo en 95% durante 6 horas, se redujo linealmente a 2% durante 12 horas y se mantuvo en 2% durante otras 6 horas. Como resultado, la fase 4 se transformo en el dihidrato despues de aproximadamente 15 min a 95%, que a su vez cambio a la fase 2 despues de aproximadamente 20 min a 2% de h.r.
El polimorfo 4 puede tambien caracterizarse por sus isotermas de sorcion de vapor de agua DVS (sorcion dinamica de vapor) y desorcion. El comportamiento de sorcion/desorcion del polimorfo 4 es similar al representado en la Figura 7 para el polimorfo 3.
Tambien el almacenamiento de la fase 4 a 20°C y 75% de humedad relativa provoco la conversion completa del dihidrato en el espacio de 3 semanas. La tasa de conversion aparentemente se correlaciona con la humedad relativa.
Experimentos de maduracion con las suspensiones partiendo de mezclas de fase en disolventes organicos secos indican que en el intervalo de temperatura de 0 a 40°C la fase 4 es solo una metaestable.
Solvatos
Solo los ejemplos y realizaciones cubiertos por las reivindicaciones forman parte de la invencion.
Ademas de ello, la presente invencion se refiere a un solvato de 1,4-dioxano, un solvato de acetato de metilo y un solvato de acetonitrilo de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona.
El solvato de 1,4-dioxano de acuerdo con la invencion muestra reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en 15,1 (fuerte) y 22,5 (fuerte) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otro aspecto, el solvato de 1,4-dioxano tiene la propiedad de tener al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en 15,1 (fuerte), 19,7 (media), 20,3 (media), 21,6 (media), 22,5 (fuerte), 23,8 (media), 24,9 (media) y 30,2 (media) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otra realizacion, el solvato de 1,4-dioxano puede tambien caracterizarse por su patron de difraccion de polvo de rayos X como el que se muestra en la Figura 9. Este se ha obtenido utilizando radiacion CuKa1 en modo de transmision, en donde las intensidades de las reflexiones representadas en la Figura, asf como las de las reflexiones especificadas anteriormente no son un requisito previo, sino que pueden variar.
De acuerdo con la difraccion de polvo de rayos X resuelta en temperatura, DSC y TGA, el solvato de 1,4-dioxano mostro una perdida de peso de 16,6% en el analisis termogravimetrico principalmente en un intervalo de temperaturas de 80 a 120°C., en comparacion con el esperado de 16,6% para un hemi-solvato y de 23,9% para un equivalente molar de dioxano. En este intervalo de temperaturas se observo la transformacion en la fase 3 segun se determina por XRPD. El solvato es, por lo tanto, relativamente estable.
Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invencion se refiere al uso del solvato de 1,4-dioxano para la produccion de polimorfo 3 secando el solvato de 1,4-dioxano a temperatura elevada, p. ej., en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 80 a 120°C.
En otro aspecto, el dihidrato se puede preparar secando el solvato de 1,4-dioxano y exponiendo el producto libre de disolvente a una atmosfera humeda a aproximadamente 0 a 40°C para obtener el dihidrato.
La relacion molar de 1,4-dioxano y el compuesto (I) en el solvato de 1,4-dioxano puede variar.
En una realizacion de la invencion, el contenido en 1,4-dioxano oscila entre aproximadamente 1,1 y aproximadamente 0,1, en otra realizacion entre aproximadamente 1,1 y aproximadamente 0,3, en otra realizacion entre aproximadamente 1 y aproximadamente 0,3, en otra realizacion entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 0,3, en otra realizacion entre aproximadamente 0,5 equivalentes molares de 1,4-dioxano, ultimo contenido en 1,4-dioxano que se corresponde a la perdida de peso de muestras del solvato de dioxano tal como se determina por TGA. Un objeto particular es, por lo tanto, un hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona x 0,5 solvato de 1,4-dioxano.
El solvato de acetonitrilo es otro objeto de la presente invencion. Este solvato muestra al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 a 6,8 (media), 11,3 (media) y
27,7 (fuerte) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otro aspecto, el solvato de acetonitrilo tiene la propiedad de tener al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en
6,8 (media), 11,3 (media), 15,3 (fuerte), 20,9 (media), 23,9 (fuerte), 24,0 (media), 27,4 (media) y 27,7 (fuerte) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
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En otra realizacion, el solvato de acetonitrilo puede tambien caracterizarse por su patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 10, que se ha obtenido en suspension utilizando radiacion CuKai en modo de transmision, en donde las intensidades de las reflexiones representadas en la Figura, asf como las de las reflexiones especificadas anteriormente no son un requisito previo, sino que pueden variar.
El solvato de acetonitrilo se puede utilizar en la purificacion del compuesto (I) por recristalizacion del mismo en la forma de este solvato partiendo de compuesto (I).
Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invencion se refiere al uso del solvato de acetonitrilo del compuesto (I) para purificar el compuesto (I).
El solvato de acetato de metilo de acuerdo con la invencion muestra al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X medido en suspension (capilares) utilizando radiacion CuKai en el modo de transmision a 15,0 (fuerte) y 23,7 (fuerte) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otro aspecto, el solvato de acetato de metilo tiene la propiedad de tener al menos reflexiones caractensticas en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en 6,9 (media), 15,0 (fuerte), 20,8 (media), 22,8 (media), 23,7 (fuerte), 24,0 (media), 25,1 (media) y 28,0 (media) grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
En otra realizacion, el solvato de acetato de metilo puede tambien caracterizarse por su patron de difraccion de polvo de rayos X sustancialmente como se muestra en la Figura 11, que ha sido obtenido utilizando radiacion CuKa1 en modo de transmision, en donde las intensidades de las reflexiones representadas en la Figura, asf como las de las reflexiones especificadas anteriormente no son un requisito previo, sino que pueden variar.
Fuera de las aguas madres, el solvato de acetato de metilo es solo moderadamente estable y en presencia de humedad comienza a transformarse en el hidrato. Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invencion se refiere al uso del solvato de acetato de metilo del compuesto (I) para la produccion del hidrato, por ejemplo sometiendolo a condiciones tales como una temperatura y/o humedad elevadas que facilitan la perdida de acetato de metilo y atraen agua.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de una forma polimorfica o una mezcla de formas polimorficas y del hidrato de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona de acuerdo con la presente invencion como un producto farmaceutico o medicamento.
En una realizacion, la invencion se refiere al uso de una forma polimorfica seleccionada de las formas polimorficas 1, 2, 3, 4 y el hidrato o una mezcla de estas formas que comprenden al menos una de las formas polimorficas 1, 2, 3, 4 y el hidrato como un producto farmaceutico o medicamento.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida que comprende al menos una forma polimorfica o solvato de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona de acuerdo con la presente invencion, especialmente una forma seleccionada de formas polimorficas 1, 2, 3, 4, y el hidrato y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, es decir, sustancias inactivas tales como diluyentes y otros agentes auxiliares. En una realizacion de la invencion, la composicion farmaceutica comprende una de las formas polimorficas 1, 2, 3 o 4, especialmente el polimorfo 2, y en segundo lugar el hidrato en cualquier relacion. En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende el hidrato.
Las composiciones farmaceuticas solidas, que pueden emplearse cuando se utiliza el compuesto (I) como medicamento en la medicina humana y la medicina veterinaria, contienen normalmente un polimorfo o polimorfos de compuesto (I) o el hidrato en un porcentaje de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 90% en peso, en particular de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% en peso, por ejemplo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% en peso, y con una cantidad de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 100 mg, en particular de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, por unidad de dosis.
Todos los valores mencionados se calculan sobre la base de la base libre 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1 -ona que tiene un peso molecular de 244,12.
Sin embargo, dependiendo del tipo de composicion farmaceutica y de otros particulares del caso espedfico, el porcentaje y la cantidad pueden desviarse de los indicados.
En general, excipientes adecuados son conocidos para el experto en la tecnica. Un diluyente, o sustancia de soporte, es cualquier compuesto que sea farmaceuticamente aceptable y adecuado para aumentar el volumen aparente de la composicion farmaceutica solida, de modo que el producto final tiene la forma y el volumen apropiados para la administracion y la dosificacion por el paciente o el medico. Ejemplos de diluyentes son grasas y aceites vegetales, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, carbonato de calcio, fosfato de calcio, caolm, celulosa microcristalina, almidon, etc., y combinaciones de los mismos. Ejemplos de otros agentes auxiliares que pueden estar presentes en una composicion farmaceutica para lograr el perfil de propiedades deseado y/o el apoyo de su fabricacion, son antiadherentes, aglutinantes (p. ej. goma de acacia, gelatina, celulosa, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio, almidon, sacarosa , polietilenglicol, etc.), sales tampon, revestimientos (p. ej.,
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celulosa, poftmeros sinteticos, goma laca, polisacaridos, etc.), disgregantes (p. ej., almidon, celulosa, polivinilpirrolidona reticulada, glicolato de almidon de sodio, carboximetil-celulosa de sodio, metil-celulosa, gomas tales como agar, guar, etc.), sabores y colores, deslizantes, lubricantes (p. ej., talco, silice, estearato de magnesio, etc.), conservantes (p. ej., antioxidantes tales como vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo y selenio, metionina, cistema, acido cftrico, citrato de sodio, metilparabeno, propilparabeno, etc.), sorbentes, edulcorantes, agentes humectantes y otros, incluyendo, p. ej., gelatina, casema, lecitina, goma arabiga, colesterol, tragacanto, acido estearico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoesteanlico, esteres de sorbitan, eteres de polioxietilen-alquilo, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, esteres de acidos grasos de polioxietilen-sorbitan, polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, dioxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, derivados de celulosa, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, poli(alcohol vimlico), polivinilpirrolidona, etc., asf como cualquier combinacion de los mismos.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion pueden tener cualquier forma adecuada para la dosificacion y la administracion en el uso deseado del compuesto (I) y, p. ej., pueden ser una suspension, comprimido, pftdora, capsula dura o blanda, pastillas y similares. Las composiciones farmaceuticas se pueden administrar, por ejemplo, por via oral, bucal, rectal, parenteral, subcutanea, nasal, topica, por inhalacion o por rutas oftalmicas o transdermicas, especialmente por via oral, dependiendo la administracion preferida del caso particular. La dosificacion, que se emplea en el tratamiento de un sujeto, preferiblemente un mairnfero, mas preferiblemente un ser humano, con compuesto (I) en forma de uno o mas polimorfos o el hidrato de acuerdo con la invencion y que es eficaz para obtener el resultado terapeutico o profilactico, vana y es determinada por el medico a la vista de los particulares del caso espedfico. Tal como se conoce en la tecnica, la dosificacion depende de una diversidad de factores tales como, por ejemplo, la gravedad de la afeccion a tratar, la salud general, la via de administracion, el peso corporal, el sexo, la dieta, el tiempo y la via de administracion, la duracion deseada del tratamiento, las tasas de absorcion y excrecion, combinacion con otros farmacos, y otros. La dosis diaria total de una fase cristalina o una mezcla de fases cristalinas (anhidras y/o hidratadas) de compuesto (I) de acuerdo con la invencion se puede administrar a un paciente en una dosis unica o dosis divididas.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a una forma polimorfica o una mezcla de formas polimorficas y del hidrato de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona de acuerdo con la presente invencion como un producto farmaceutico o medicamento en combinacion con uno o mas ingredientes farmacologicamente activos que tienen, por ejemplo, efectos favorables sobre trastornos metabolicos o trastornos asociados frecuentemente con los mismos. Ejemplos de este tipo de medicamentos son
1. medicamentos que reducen la glucosa en sangre, antidiabeticos,
2. ingredientes activos para el tratamiento y/o la prevencion de complicaciones provocadas por la diabetes o asociadas con la diabetes,
3. ingredientes activos para el tratamiento de dislipidemias,
4. medicamentos antiateroscleroticos,
5. agentes antiobesidad,
6. ingredientes activos antiinflamatorios,
7. ingredientes activos antitromboticos,
8. ingredientes activos para el tratamiento de la hipertension arterial,
9. ingredientes activos para el tratamiento de la insuficiencia cardfaca.
Se pueden combinar con los compuestos de la invencion de la formula (I), en particular para una mejora sinergica en el efecto. La administracion de la combinacion de ingredientes activos puede tener lugar ya sea por administracion separada de los ingredientes activos al paciente o en forma de productos de combinacion en el que una pluralidad de ingredientes activos esta presente en una preparacion farmaceutica.
Ingredientes activos adicionales adecuados para los productos de combinacion son especialmente: todos los agentes antidiabeticos que se mencionan en la Rote Liste 2011, Capftulo 12; todos los agentes contra la hipertension que se mencionan en la Rote Liste 2011, Capftulo 17; todos los agentes de adelgazamiento/supresores del apetito que se mencionan en la Rote Liste 2011, Capftulo 19; todos los bloqueadores de los receptores beta, bloqueadores de los canales de calcio e inhibidores del sistema renina-angiotensina que se mencionan en la Rote Liste 2011, Capftulo 27, por ejemplo Amlodipino; todos los agentes adelgazantes/supresores del apetito que se mencionan en la Rote Liste 2011, Capftulo 1; todos los reductores de ftpidos que se mencionan en la Rote Liste 2011, Capftulo 58. En una realizacion, se pueden combinar con inhibidores de la ACE (enzima convertidora de angiotensina) tales como benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril o zofenopril.
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En una realizacion, se pueden combinar con bloqueadores de canales de calcio tales como verapamilo, galopamilo, fendilina, diltiazem, nitrendipina, felodipina, amlodipina, nifedipina, lercanidipino, nimodipino, nicardipina, lacidipina, isradipina, nisoldipina, nilvadipina o manidipina.
Se pueden combinar con el compuesto de la invencion de la formula I, especialmente para la mejora sinergica de la accion. La combinacion de ingredientes activos se puede administrar ya sea por adicion separada de los ingredientes activos al paciente o en forma de preparados de combinacion, en el que una pluralidad de ingredientes activos esta presente en una formulacion farmaceutica. La mayona de los ingredientes activos mencionados mas adelante se dan a conocer en el Diccionario USP de USAN and International Drug Names, Farmacopea de los Estados Unidos, Rockville 2006.
En una realizacion de la presente invencion, una fase anhidra o una mezcla de fases anhidras de compuesto (I) y/o el hidrato de acuerdo con la invencion, o una composicion farmaceutica que comprende los mismos, se utiliza en el tratamiento, incluida la terapia y/o la profilaxis/prevencion, de enfermedades asociadas con Rho-quinasa y/o la fosforilacion mediada por Rho-quinasa de miosina fosfatasa de cadena ligera, en particular para el tratamiento y/o la prevencion de hipertension, hipertension pulmonar, hipertension ocular, retinopatfa, glaucoma, trastorno circulatorio periferico, enfermedad arterial oclusiva periferica (PAOD), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquemicas, lesion del organo final incluida insuficiencia isquemica de organos, pulmon fibroide, fngado fibroide, insuficiencia hepatica, nefropatfa (incluyendo nefropatfas inducidas por hipertension, no inducidas por hipertension y diabeticas), insuficiencia renal, rinon fibroide, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de organos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), smdrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos tromboticos, accidente cerebrovascular, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, p. ej., dolor neuropatico; degeneracion neuronal, lesion de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfuncion erectil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostatica, diabetes y complicaciones de la diabetes, smdrome metabolico, restenosis de vasos sangumeos, aterosclerosis, inflamacion, enfermedades autoinmunes, osteopatfa tal como osteoporosis, infeccion de los tractos digestivos con bacterias, sepsis, desarrollo y progresion del cancer, p. ej., los canceres de mama, colon, prostata, ovarios, cerebro y pulmon y sus metastasis.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una forma polimorfica o una mezcla de formas polimorficas y/o el hidrato de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento, especialmente un medicamento para el tratamiento, incluida la terapia y/o profilaxis/prevencion, de hipertension, hipertension pulmonar, hipertension ocular, retinopatfa, glaucoma, trastorno circulatorio periferico, enfermedad arterial oclusiva periferica (PAOD), enfermedad coronaria del corazon, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquemicas, lesion del organo final incluida insuficiencia isquemica de organos, pulmon fibroide, fngado fibroide, insuficiencia hepatica, nefropatfa, incluyendo nefropatfas inducidas por hipertension, no inducidas por hipertension y diabeticas, insuficiencia renal, rinon fibroide, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de organos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), smdrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos tromboticos, accidente cerebrovascular, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, p. ej., dolor neuropatico; degeneracion neuronal, lesion de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfuncion erectil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostatica, diabetes y complicaciones de la diabetes, smdrome metabolico, restenosis de vasos sangumeos, aterosclerosis, inflamacion, enfermedades autoinmunes, SIDA, osteopatfa tal como osteoporosis, infeccion de los tractos digestivos con bacterias, sepsis, desarrollo y progresion del cancer, p. ej., los canceres de mama, colon, prostata, ovarios, cerebro y pulmon y sus metastasis.
De acuerdo con una realizacion de la invencion, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene polimorfo 1 de compuesto (I). De acuerdo con otra realizacion, contiene polimorfo 1 de compuesto (I) en
combinacion con polimorfo 2 de compuesto (I) y/o polimorfo 3 de compuesto (I) y/o polimorfo 4 de compuesto (I), por
ejemplo polimorfo 1 de compuesto (I) en combinacion con polimorfo 3 de compuesto (I) o polimorfo 1 de compuesto (I) en combinacion con polimorfo 4 de compuesto (I). De acuerdo con otra realizacion de la invencion, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene polimorfo 3 de compuesto (I). De acuerdo con otra realizacion, contiene polimorfo 3 de compuesto (I) en combinacion con polimorfo 1 de compuesto (I) y/o polimorfo 2 de compuesto (I) y/o polimorfo 4 de compuesto (I), por ejemplo polimorfo 3 de compuesto (I) en combinacion con polimorfo 4.
De acuerdo con otra realizacion de la invencion, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene polimorfo 4 de compuesto (I). De acuerdo con otra realizacion, contiene polimorfo 4 de compuesto (I) en
combinacion con polimorfo 1 de compuesto (I) y/o polimorfo 2 de compuesto (I) y/o polimorfo 3 de compuesto (I), por
ejemplo polimorfo 4 de compuesto (I) en combinacion con polimorfo 2.
De acuerdo con otra realizacion de la invencion, la composicion farmaceutica contiene el hidrato de compuesto (I). De acuerdo con otra realizacion, la composicion farmaceutica contiene el hidrato de compuesto (I) en combinacion con polimorfo 1 de compuesto (I) y/o polimorfo 2 de compuesto (I) y/o polimorfo 4 de compuesto (I), por ejemplo el hidrato de compuesto (I) en combinacion con polimorfo 2. En una realizacion de la presente invencion, el hidrato se utiliza solo, es decir, se utiliza sustancialmente libre de los otros polimorfos, en la composicion farmaceutica. Medios sustancialmente libre que contienen menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, mas preferiblemente menos de
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1% de uno o mas de los otros polimorfos, especialmente de polimorfo 2.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a procedimientos para la preparacion de las formas polimorficas y solvatos de acuerdo con la invencion. En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la purificacion de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1 -ona, que comprende una etapa de cristalizacion, en el que se obtiene polimorfo 1, polimorfo 2, polimorfo 3, polimorfo 4 o el hidrato de hidrocloruro de 6- (piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona descrito anteriormente. Dicho procedimiento comprende preferiblemente la preparacion de polimorfo 1, polimorfo 2, polimorfo 3, polimorfo 4 o un dihidrato tal como se indica mas adelante. En otra realizacion de un procedimiento para la purificacion de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona se puede preparar y utilizar un solvato de acetato de metilo, solvato de 1,4-dioxano o solvato de acetonitrilo de los mismos.
En general, las formas polimorficas y los solvatos de la invencion se puede obtener por cristalizacion o recristalizacion del compuesto (I), partiendo de una disolucion de compuesto (I) o de una suspension de compuesto (I) o de compuesto solido (I). Una disolucion de compuesto (I), o una suspension de compuesto (I) puede haber sido obtenida al final de la smtesis qmmica de compuesto (I), o puede haber sido obtenida por disolucion o suspension de compuesto (I) bruto previamente sintetizado. La expresion "compuesto (I) bruto" comprende cualquier forma de compuesto (I), p. ej., el material directamente obtenido a partir de la smtesis qmmica, una forma polimorfica distinta o solvato o una mezcla de formas polimorficas y/o solvatos, que puede no haber sido caracterizado con respecto a sus propiedades de cristalinas, y que ha de ser transformado en una forma polimorfica distinta o solvato o en otra forma polimorfica distinta o solvato.
Mas espedficamente, las formas polimorficas 1, 3 y 4 y solvatos de la invencion se pueden obtener al
(a) proporcionar una disolucion o suspension de compuesto (I), por ejemplo disolviendo o suspendiendo compuesto (I) bruto en un disolvente adecuado tal como un alcohol, p. ej., metanol, etanol, isopropanol; una cetona, p. ej., acetona o metil-etil-cetona; un eter, p. ej., tetrahidrofurano o dioxano; u otros disolventes tales como acetonitrilo o acetato de metilo, en donde una disolucion de compuesto (I) es generalmente una disolucion transparente y puede opcionalmente haber sido filtrada,
(b) mantener, calentar, enfriar y/o concentrar la disolucion o suspension y/o anadir uno o mas disolventes adicionales, con o sin agitacion, tal como sacudimiento, para formar cristales de un polimorfo o solvato distinto deseado o para permitir la formacion de un polimorfo o solvato distinto deseado, y
(c) aislar el polimorfo o solvato distinto.
Los procedimientos para preparar formas polimorficas y solvatos de compuesto (I) se pueden realizar con un equipo convencional y de acuerdo con procedimientos estandares. Por ejemplo, la concentracion de una disolucion o suspension en la etapa (b) se puede realizar destilando el disolvente parcial o totalmente a presion atmosferica o a presion reducida. El aislamiento de un polimorfo o solvato en la etapa (c) puede realizarse por cualquier tecnica convencional tal como filtracion o filtracion en vado o centrifugacion. El aislamiento tambien puede comprender secar, p. ej., aplicando temperaturas elevadas y/o presion reducida, por ejemplo a una presion moderadamente reducida a aproximadamente la temperatura ambiente, es decir, una temperatura de aproximadamente 18°C a aproximadamente 25°C, por ejemplo de aproximadamente 20°C o de aproximadamente 40°C.
En una realizacion preferida, la disolucion o suspension se pueden sembrar en la etapa (a) o en la etapa (b) para fomentar la cristalizacion o la transformacion de polimorfo. La siembra se realiza preferentemente con una pequena cantidad del polimorfo o solvato deseado, por ejemplo polimorfo 1, polimorfo 3 o polimorfo 4.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona dihidrato, comprendiendo el procedimiento las etapas de
(a) disolver hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona en un disolvente adecuado que contiene agua o en agua sola a una temperatura adecuada para obtener una disolucion, (b) concentrar la disolucion por evaporacion del disolvente parcialmente suficiente para permitir la formacion de cristales de dihidrato o
enfriar la disolucion y mantener durante un penodo de tiempo suficiente para permitir la formacion de cristales de dihidrato y
(c) aislar el dihidrato.
Un disolvente adecuado o mezcla de disolventes para la disolucion y cristalizacion de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H- isoquinolin-1-ona se puede seleccionar a partir de acetona/agua, metil-etil-cetona/agua, metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua, acetonitrilo/agua o agua.
La temperatura adecuada para obtener una disolucion es de aproximadamente 55°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente a aproximadamente 65°C.
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El periodo suficiente para permitir la formacion de un precipitado de cristales de dihidrato mediante concentracion es, por ejemplo, de aproximadamente 1 hora a 10 dfas tal como aproximadamente 2 d^as. El enfriamiento de la disolucion puede realizarse, por ejemplo, dejandola reposar a temperatura ambiente y/o mediante enfriamiento activo en el espacio de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 30 minutos, y puede variar en funcion del tamano de la muestra. La temperatura obtenida por enfriamiento es de aproximadamente 0°C.
El contenido en agua en las mezclas de disolventes mencionadas anteriormente puede variar dependiendo del disolvente utilizado, pero puede variar dentro de un amplio intervalo para el disolvente organico y agua. Puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 4:1 -1:4 (v/v) para mezclas de disolventes tales como etanol/agua, 2-propanol/agua o acetona/agua, pero incluso se puede utilizar mas agua y tambien agua pura. En una realizacion, se utiliza una mezcla de disolvente/agua de 4:1. En otra realizacion, se utiliza una mezcla de acetona/agua. En una realizacion, se utiliza una relacion de 3:1 (v/v), en otra realizacion se utiliza un intervalo de 3:2 (v/v) de acetona/agua. De acuerdo con una realizacion preferida, la disolucion puede sembrarse con cristales de dihidrato, preferiblemente durante la etapa (b).
El secado del dihidrato obtenido se puede hacer, p. ej., con una corriente de nitrogeno que tiene una humedad definida (mas de aproximadamente 30% de agua) con el fin de evitar un secado excesivo del dihidrato y una perdida de agua del cristal.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de polimorfo 2 de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1 -ona, comprendiendo el procedimiento las etapas de
(a) exponer hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona dihidrato a una temperatura de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40°C a mas bien baja humedad, preferiblemente un gas tal como nitrogeno o aire, con menos de 2% de humedad relativa;
(b) mantener el hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona dihidrato a aproximadamente la temperatura ambiente durante un penodo de tiempo suficiente para permitir la formacion de polimorfo 2 del compuesto (I), por ejemplo durante aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 50 dfas tal como durante aproximadamente 28 dfas; y
(c) aislar polimorfo 2.
El penodo de tiempo de exposicion al aire puede variar dependiendo del tamano de la muestra y tambien puede ser menor que un dfa para muestras pequenas.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de polimorfo 1 de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona, comprendiendo el procedimiento las etapas de
(a) disolver hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona o el dihidrato del mismo en una mezcla de disolventes de metanol e isopropanol, preferiblemente en una relacion de aproximadamente 2 a 1, para obtener una disolucion, preferiblemente por calentamiento a una temperatura de aproximadamente 55°C a aproximadamente 65°C;
(b) enfriar, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 0°C, durante un periodo de tiempo suficiente para
permitir la formacion de cristales de polimorfo 1, por ejemplo durante aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 4 horas; y
(c) aislar polimorfo 1.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de polimorfo 3 de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona, comprendiendo el procedimiento las etapas de
(a) disolver hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona o el dihidrato del mismo en un disolvente adecuado tal como metanol para obtener una disolucion, por ejemplo a aproximadamente temperatura ambiente o a una temperatura de aproximadamente 55°C a aproximadamente 65°C;
(b) enfriar, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 0°C, durante un periodo de tiempo suficiente para
permitir la formacion de cristales de polimorfo 3, por ejemplo durante aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 4 horas; y
(c) aislar polimorfo 3; o
(a') suspender hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona dihidrato a aproximadamente la temperatura ambiente en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y acetona para obtener una suspension;
(b') mantener la suspension a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 45°C, preferiblemente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C, mas preferiblemente a aproximadamente 20°C, durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la formacion de cristales de polimorfo 3, por ejemplo durante
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aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 50 d^as tal como durante aproximadamente 35 d^as; y (c') aislar polimorfo 3.
Dependiendo de las condiciones de cristalizacion, en este procedimiento el polimorfo 3 se puede obtener junto con otro polimorfo, por ejemplo el polimorfo 1 o 4. De acuerdo con una realizacion preferida, la disolucion puede sembrarse con cristales de polimorfo 3, preferiblemente durante la etapa (b).
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de polimorfo 4 de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1 -ona, comprendiendo el procedimiento las etapas de
(a) suspender hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona dihidrato a aproximadamente la temperatura ambiente en 2-butanol para obtener una suspension;
(b) mantener la suspension a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 45°C, preferiblemente a aproximadamente 15°C hasta aproximadamente 25°C, mas preferiblemente a aproximadamente 20°C, durante un penodo de tiempo suficiente para permitir la formacion de cristales de polimorfo 4, por ejemplo durante aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 50 dfas, tal como durante aproximadamente 35 dfas;
(c) aislar polimorfo 4.
De acuerdo con una realizacion preferida, la disolucion se puede sembrar con el cristales de polimorfo 4, preferiblemente durante la etapa (b).
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de solvato de acetato de metilo de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona, comprendiendo el procedimiento las etapas de
(a) suspender hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona dihidrato a aproximadamente la temperatura ambiente en acetato de metilo para obtener una suspension; (b) mantener la suspension a aproximadamente la temperatura ambiente durante un penodo de tiempo suficiente para formar un solvato de acetato de metilo, por ejemplo durante aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 50 dfas tal como durante aproximadamente 35 dfas;
(c) aislar el solvato de acetato de metilo.
Dependiendo de las condiciones de aislamiento, el solvato se puede transformar parcialmente en otros polimorfos tal como el dihidrato, forma 1 o 3.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de solvato de hidrocloruro de 1,4-dioxano de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona, comprendiendo el procedimiento las etapas de
(a) suspender hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona dihidrato a aproximadamente la temperatura ambiente en 1,4-dioxano para obtener una suspension;
(b) mantener la suspension a aproximadamente la temperatura ambiente durante un penodo de tiempo suficiente para permitir la formacion de solvato de 1,4-dioxano, por ejemplo durante aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 50 dfas tal como durante aproximadamente 28 dfas;
(c) aislar el precipitado de solvato de 1,4-dioxano.
Dependiendo de las condiciones de aislamiento, se puede obtener el solvato de dioxano y, adicionalmente, el dihidrato.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de solvato de acetonitrilo de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona, comprendiendo el procedimiento las etapas de
(a) suspender hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona dihidrato a aproximadamente la temperatura ambiente en acetonitrilo para obtener una suspension;
(b) mantener la suspension a aproximadamente la temperatura ambiente durante un penodo de tiempo suficiente para permitir la formacion de solvato de acetonitrilo, por ejemplo durante aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 50 dfas tal como durante aproximadamente 35 dfas;
(c) aislar el precipitado de solvato de acetonitrilo.
Dependiendo de las condiciones de aislamiento, se pueden obtener el solvato de acetonitrilo, pero tambien el dihidrato, asf como, adicionalmente, las formas 1 y 3.
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Ejemplos
(Solo las realizaciones y los ejemplos cubiertos por las reivindicaciones forman parte de la invencion)
Los siguientes ejemplos ilustran la formacion de los polimorfos y solvatos de la presente invencion a modo de ejemplo. El compuesto (I), como material de partida para la preparacion de los polimorfos y solvatos, se puede obtener segun se describe en el documento WO 2007/012421. Cuando se utilice u obtenga el dihidrato, esto se especifica. Hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona se abrevia como "compuesto (I)".
Si no se menciona lo contrario, el secado se llevo a cabo en todos los experimentos de formacion y maduracion mencionados mas adelante durante la noche a presion reducida (aproximadamente < 50 mbar) a 40°C. Los polimorfos, hidratos y solvatos se identificaron y caracterizaron por su patron de XRPD.
1) Formacion de dihidrato (Ci4H2iClN2O4, PM = 316,78)
a) 10 g de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1 -ona bruto se disolvieron en 25 mL de agua a 70°C. La disolucion se enfrio a 55°C y se anadieron 75 mL de acetona. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente en el espacio de 3 horas y se dejo reposar durante dos dfas para la cristalizacion. Despues de enfriar (4°C) durante 6 horas, el producto se aislo mediante filtracion, se lavo con acetona/agua (3:1) y se seco en vado. Se obtuvieron 7,9 g (pureza 97,1%) de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1 -ona dihidrato.
Contenido en agua (Karl Fischer): 10,52%
b) 8,5 g de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1 -ona bruto se disolvieron en 21,5 mL de agua a 65°C. La temperatura se bajo a 50°C en 1 h y se anadieron 32,3 mL de acetona en el espacio de 30 min. La temperatura se bajo a 40°C y la mezcla se agito durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Se recogio el material cristalino, se lavo con agua/acetona (1/3) y se seco para dar 4,54 g (pureza > 99,9%) de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona dihidrato.
Contenido en agua (Karl Fischer) 10,6%
1H RMN (500 MHz, da-DMSO) 6 1,85-1,95 (m, 2H), 2,13 - 2,22 (m, 2H), 3,04 - 3,14 (m, 2H), 3,20 - 3,29 (m, 2H), 4,79-4,86 (m, 1H), 6,44 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,2, 6,7 Hz, 1H ), 7,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8.97-9.13 (s ancho, 2H) 11,09 (d ancho, J = 5 Hz, 1H).
c) 0,205 g de compuesto (I) (dihidrato) se disolvieron en 20 mL de etanol y 3 mL de agua a aproximadamente 65°C. El disolvente se dejo evaporar a partir de la disolucion agitada a la misma temperatura durante la noche.
d) 0,200 g del compuesto (I) (dihidrato) se disolvieron en 20 mL de etanol y 4 mL de agua a 65°C. La disolucion se enfrio rapidamente a 0°C. Despues de 45 minutos, el producto se aislo mediante filtracion en vado y se seco.
De la misma manera se obtuvo el dihidrato si el etanol se reemplazo por tetrahidrofurano o metil-etil-cetona en los Ejemplos c) y d).
e) 0,204 g del compuesto (I) (dihidrato) se disolvieron en 3 mL de agua a 65°C. La disolucion se enfrio rapidamente a 0°C. Despues de 30 minutos, el producto se aislo mediante filtracion en vado y se seco.
2) Formacion de polimorfo 1 (C14H17N2O2C PM = 280,76)
1,2 g de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona se suspendieron en isopropanol y se agito durante 6 h. El material solido (1,14 g) se aislo mediante filtracion. 60,7 mg del mismo se suspendieron en una mezcla de 0.352 mL de isopropanol y 0,647 mL de metanol. La mezcla se calento hasta que se obtuvo una disolucion transparente. Tras enfriar se obtuvo el producto cristalino que se aislo mediante filtracion.
3) Formacion de polimorfo 2 (C14H17N7O7CL PM = 280,76)
Aproximadamente 3 mg de compuesto (I) (dihidrato) se expusieron a 25°C a una atmosfera de nitrogeno seco (corriente de nitrogeno) durante al menos 6 horas. Despues de este tratamiento, el patron de difraccion de rayos X de la muestra corresponde a la fase 2.
4) Formacion del polimorfo 3 (C14H17N2O2CL PM = 280,76)
a) 0.201 g de compuesto (I) (dihidrato) se disolvieron en 20 mL de acetonitrilo y 3 mL de agua a 65°C. El disolvente se dejo evaporar a partir de la disolucion agitada a la misma temperatura durante la noche. Se obtuvieron polimorfo 3 y trazas del dihidrato.
b) 0.208 g del compuesto (I) (dihidrato) se disolvieron en 10 mL de metanol a 65°C. La disolucion agitada se enfrio rapidamente a 0°C. Despues de 30 minutos, el producto se aislo mediante filtracion en vado y se seco.
c) 0,203 g de compuesto (I) (dihidrato) se suspendieron en 1,2 mL de metanol a 20°C y se agitaron durante 35 dfas.
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El producto se aislo mediante filtracion en vado y se seco.
Se obtuvo el mismo producto (polimorfo 3), si el dihidrato de compuesto (I) se suspendio en etanol, 1-propanol o 2- propanol.
5) Formacion del polimorfo 4 (C14H17N2O2Cl, PM = 280,76)
a) 0,202 g de compuesto (I) (dihidrato) se suspendieron en 2,0 mL de 2-butanol a 20°C y se agitaron durante 35 dfas. El producto se aislo mediante filtracion en vado y se seco.
6) Formacion de solvato de acetato de metilo
a) 0.208 g de compuesto (I) (dihidrato) se suspendieron en 2,5 mL de acetato de metilo. La disolucion se agito en un recipiente cerrado a temperatura ambiente durante 35 dfas. El solido presente en la suspension era el solvato de acetato de metilo tal como se determina por XRPD en suspension.
Despues de filtracion en vado y secado se obtuvo el dihidrato que contiene las formas 1 y 3.
7) Formacion de solvato de 1,4-dioxano
a) 0.204 g de compuesto (I) (dihidrato) se disolvieron en 2,5 mL de 1,4-dioxano a 20°C durante 35 dfas con agitacion continua. El solido presente en la suspension era el solvato de acetato de metilo segun se determina por XRPD en suspension.
Despues de filtracion en vado y secado se obtuvo el solvato que contiene dihidrato.
8) Formacion de solvato de acetonitrilo
a) 0.206 g de compuesto (I) (dihidrato) se suspendieron en 2,5 mL de acetonitrilo. La suspension se agito a 20°C durante 35 dfas. El solido presente en la suspension era el solvato de acetonitrilo segun se determina por XRPD en suspension. El solido presente en la suspension se aislo mediante filtracion en vado y se seco durante la noche a presion reducida a temperatura ambiente.
Despues de filtracion en vado y secado se obtuvo el dihidrato que contiene las formas 1 y 3.
9) Ejemplos de maduracion
Mediante experimentos de maduracion (conversion en suspension) a la temperatura dada se investigo la estabilidad relativa de los polimorfos de compuesto (I) y el hidrato.
Se realizo el siguiente experimento de maduracion agitando la suspension en las condiciones especificadas, partiendo del dihidrato. La muestra se investigo mediante XRPD en suspension, despues de la filtracion en vado, asf como despues de secar durante la noche a 40°C en vado (< 50 mbar). El material aislado tambien fue investigado mediante DSC y TGA.
a) Maduracion de 0,210 g de dihidrato de compuesto (I) en 0,4 mL de agua a 20°C durante 35 dfas. De manera similar, la maduracion del dihidrato se hizo en agua/metanol (vol/vol 1:1) y en agua/etanol (vol/vol 1:1). En todos los experimentos de maduracion del solido se mantuvo como dihidrato.
Los siguientes experimentos de maduracion se realizaron agitando la suspension en las condiciones especificadas y aislando el solido mediante filtracion en vado, partiendo del dihidrato de compuesto (I). La muestra se investigo mediante XRPD en suspension despues de la filtracion de vado, asf como despues del secado. El material aislado tambien fue investigado mediante DSC y TGA.
(b) Maduracion de 0,203 g de dihidrato de compuesto (I) en 1,2 mL de metanol a 20°C durante 35 dfas.
(c) La maduracion tambien se realizo como en (b) utilizando etanol, 1-propanol o 2-propanol. En todos los experimentos (b) y (c) se obtuvo el polimorfo 3.
(d) Maduracion de 0,202 g de dihidrato de compuesto (I) en 2,0 mL de 2-butanol a 20°C durante 35 dfas. Se obtuvo polimorfo 4 despues del secado.
Los siguientes experimentos de maduracion de suspensiones de mezclas en fase del dihidrato de compuesto (I) y las fases que consisten en los polimorfos 1, 3 y 4 se realizaron a 0, 20 y 40°C. El producto se aislo mediante filtracion en vado y se analizo despues del secado.
(e) Maduracion de una mezcla de 0,3 mg de fase 1, 23,9 mg de fase 3, 29,9 mg de fase 4 y 27,9 mg del dihidrato en 0,7 mL de 2-propanol a 0°C durante 2 semanas.
(f) Maduracion de una mezcla de 0,3 mg de fase 1, 27,2 mg de fase 3, 18,1 mg de fase 4 y 29,6 mg del dihidrato en
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2,0 mL de 2-butanol a 0°C durante 2 semanas.
(g) Se realizaron experimentos similares, como en e) y f) con mezclas correspondientes de fase 1, fase 3, fase 4 y el dihidrato en 2-propanol y 2-butanol a 20°C y 40°C, respectivamente.
En todos los experimentos e), f) y g) se obtuvo el polimorfo 3 despues de la filtracion y el secado.
Los experimentos de maduracion realizados demuestran que entre los polimorfos encontrados la fase 3 es la forma anhidra termodinamicamente mas estable en el intervalo de temperaturas investigado.
10) Formacion de compuesto (I) amorfo
80 mg de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1 -ona se disolvieron en 40 ml de agua y la disolucion se sometio a liofilizacion: La disolucion se congelo en nitrogeno Kquido y se expuso a un alto vado durante aproximadamente 16 horas. A continuacion, el liofilizado obtenido se sometio a difraccion de polvo de rayos X, que demostro que la muestra obtenida es amorfa segun se determina por rayos X (Figura 12).
La invencion tambien se refiere a nuevos solvatos cristalinos de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1- ona, en el cual uno o mas atomos de hidrogeno no acidos han sido reemplazados por deuterio, a procesos para su preparacion y su uso, en particular para la preparacion de medicamentos. Los procesos para su preparacion pueden ser analogos a los procesos descritos anteriormente utilizando los respectivos compuestos deuterados.
Metodos analiticos y condiciones de operacion
Difraccion de polvo de rayos X (XRPD)
Toda la difraccion de polvo de rayos X se realizo con difractometros de transmision Stoe Stadi-P utilizando radiacion CuKa1 (Lambda es 1,54060 Angstrom). Para el sitio de difraccion de polvo a temperatura ambiente se utilizaron detectores sensibles a la posicion lineal mientras que para la XRPD resuelta en temperatura se utilizaron detectores sensibles de posicion de una placa de imagen (IP-PSDs). A menos que se indique lo contrario, la difraccion de polvo de rayos X se llevo a cabo a temperatura ambiente. Las muestras secas fueron investigadas en una preparacion plana, mientras que las suspensiones fueron investigadas en capilares de vidrio de cuarzo. Se evaluaron los datos medidos y se representaron con el Software WinXPOW V2.12.
Los difractogramas de polvo de rayos X observadas de las fases 1, 2, 3 y 4, el dihidrato, asf como del solvato de acetato de metilo, solvato de 1,4-dioxano y solvato de acetonitrilo de compuesto (I) se muestran en la Figuras. Los patrones de difraccion de polvo de rayos X mostrados en las Figuras estan sustrafdos en el fondo.
Los angulos 20 (2theta) se especifican en ° (grados). Los angulos 20 (2theta) especificados en ° (grados) se entendieron con una varianza potencial de ± 0,6 grados 2theta.
Las intensidades relativas de reflexiones caractensticas se especifican como sigue. La intensidad relativa de una reflexion se designa como "fuerte" si es mas de 75% de la intensidad de la mas intensa reflexion o es la reflexion mas intensa en sf, y como "media" si esta entre 20% y 75% de la intensidad de la reflexion mas intensa. Por debajo de 20% la intensidad se designa "debil".
Difractogramas de polvo de rayos X resueltos en temperatura demostraron que las fases 1, 2, 3 y 4 del compuesto (I) se fundieron sin transiciones solido-solido precedentes.
Analisis termogravimetrico (TGA)
Los analisis termogravimetricos se realizaron con un aparato METTLER TGA851e (modulo
TGA/SDTA851e/SF1100/042). Se utilizaron crisoles de Al de 100 pl sellados con tapa. El cambiador de muestras perfora un agujerito en la tapa inmediatamente antes del inicio de la medicion. La celda del horno se purga con un flujo de gas nitrogeno de aproximadamente 50 mL/min. Las mediciones comienzan tfpicamente con un tiempo de retencion de aproximadamente 25 min a 25°C, seguido de calentamiento de la muestra con una tasa de 10°/min.
La temperatura y la perdida de peso se verificaron mediante una muestra de referencia de oxalato de calcio hidrato.
Calorimetria diferencial de barrido (DSC)
Todas las mediciones de DSC se realizaron con un aparato Mettler DSC822e (modulo
DSC822e/700/109/414935/0025). Si no se indica de otra manera, se utilizaron crisoles de Al de 40 pl con tapa sellada y orificio. Todas las mediciones se llevaron a cabo en un caudal de gas de nitrogeno de 50 mL/minuto. La tasa de calentamiento fue de 10°C/minuto a menos que se indique lo contrario. La temperatura y el flujo de calor fueron calibrados a traves del pico de fusion de una referencia de indio.
Los datos medidos se evaluaron con el software STARe V6.1.
Sorcion de vapor dinamica (DVS)
Las isotermas de sorcion/desorcion de la humedad se registraron en un aparato DVS-1 de Surface Measurement Systems. Se realizaron dos ciclos a 25°C, en los que la muestra se trato primero con gas nitrogeno seco y luego la humedad relativa se aumento escalonadamente de 0 a 95% y subsiguientemente se redujo de nuevo a 0% y se 5 midio el peso de la muestra. Los tiempos de medicion tipicos totales para ambos ciclos son de aproximadamente 2030 horas.
Los datos se evaluaron con el software DVSWin V. 2.15.
Estructuras cristalinas
La estructura cristalina del dihidrato de compuesto (I) se determino mediante analisis de rayos X de la estructura de 10 cristal unico. Se recogieron datos de difraccion de rayos X de cristal unico a temperatura ambiente en un difractometro de tres drculos Bruker/AXS, equipado con un detector de area SMART APEX y un generador de anodo giratorio Ka de molibdeno, hecho funcionar a 50 kV/120 mA y se ajustaron a un enfoque fino de 0,5 x 5 mm2.

Claims (23)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un hidrato cristalino de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona que tiene la formula
    imagen1
    en donde el hidrato contiene de 1,85 a 2,2 moleculas de agua por molecula (I).
  2. 2. El hidrato de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el hidrato contiene 2,0 moleculas de agua por molecula (I).
  3. 3. El hidrato de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el hidrato contiene 10,5 - 12,5 % de agua (p/p).
  4. 4. Un hidrato cristalino de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona que tiene la formula
    imagen2
    que tiene una reflexion en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en 7,7 ± 0,2 grados 2theta.
  5. 5. El hidrato de acuerdo con la reivindicacion 4, que tiene reflexiones en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en
  6. 7.7, 15,2, y 16,8 grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
  7. 6. El hidrato de acuerdo con la reivindicacion 4, que tiene reflexiones en un difractograma de polvo de rayos X utilizando radiacion CuKa1 en
  8. 7.7, 15,2, 16,8, 22,4, 25,0 y 26,6 grados 2theta ± 0,2 grados 2theta.
  9. 7. El hidrato de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.
  10. 8. El hidrato de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento para el tratamiento y/o la prevention de hipertension, hipertension pulmonar, hipertension ocular, retinopatia, glaucoma, trastorno circulatorio periferico, enfermedad arterial oclusiva periferica (PAOD), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquemicas, lesion del organo final, pulmon fibroide, higado fibroide, insuficiencia hepatica, nefropatia, insuficiencia renal, rinon fibroide, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de organos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), smdrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos tromboticos, accidente cerebrovascular, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, degeneration neuronal, lesion de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfuncion erectil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostatica, diabetes y complicaciones de la diabetes, smdrome metabolico, restenosis de vasos sangumeos, aterosclerosis, inflamacion, enfermedades autoinmunes, osteopatia, infeccion de los tractos digestivos con bacterias, sepsis o desarrollo y progresion del cancer.
  11. 9. El hidrato de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H-isoquinolin-1-ona de acuerdo con la reivindicacion 7 o 8, para uso como un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de nefropatia.
  12. 10. El hidrato para uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde la nefropatia es nefropatia diabetica.
  13. 11. Una composition farmaceutica solida que comprende el hidrato de hidrocloruro de 6-(piperidin-4-iloxi)-2H- isoquinolin-1-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o mas excipientes farmaceuticos aceptables.
  14. 12. La composicion segun la reivindicacion 11, para el tratamiento y/o la prevencion de hipertension, hipertension
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    pulmonar, hipertension ocular, retinopatia, glaucoma, trastorno circulatorio periferico, enfermedad arterial oclusiva periferica (PAOD), enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enfermedades isquemicas, lesion del organo final, pulmon fibroide, tugado fibroide, insuficiencia hepatica, nefropatia, insuficiencia renal, rinon fibroide, glomeruloesclerosis renal, hipertrofia de organos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), smdrome de insuficiencia respiratoria en adultos, trastornos tromboticos, accidente cerebrovascular, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dolor, degeneracion neuronal, lesion de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer, nacimiento prematuro, disfuncion erectil, disfunciones endocrinas, arteriosclerosis, hipertrofia prostatica, diabetes y complicaciones de la diabetes, smdrome metabolico, restenosis de vasos sangumeos, aterosclerosis, inflamacion, enfermedades autoinmunes, osteopatfa, infeccion de los tractos digestivos con bacterias, sepsis o desarrollo y progresion del cancer.
  15. 13. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 11 o la reivindicacion 12, para el tratamiento y/o la prevencion de nefropatfa.
  16. 14. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 13, en donde la nefropatfa es nefropatfa diabetica.
  17. 15. Un producto farmaceutico que comprende uno o mas compuestos segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 6 y al menos un ingrediente activo adicional.
  18. 16. El producto farmaceutico segun la reivindicacion 15, que comprende, como ingrediente activo adicional, uno o mas agentes antidiabeticos. ingredientes hipoglucemicos activos o agentes anti-hipertension.
  19. 17. El producto farmaceutico segun la reivindicacion 15, que comprende, como un ingrediente activo adicional, uno o mas bloqueadores de los receptores beta, bloqueadores de los canales de calcio o inhibidores de renina- angiotensina.
  20. 18. El producto farmaceutico segun la reivindicacion 17, que comprende, como un ingrediente activo adicional, verapamilo, galopamilo, fendilina, diltiazem, nitrendipina, felodipina, amlodipina, nifedipina, lercanidipino, nimodipino, nicardipina, lacidipina, isradipina, nisoldipina, nilvadipina o manidipina.
  21. 19. El producto farmaceutico segun la reivindicacion 18, que comprende, como un ingrediente activo adicional, amlodipina.
  22. 20. El producto farmaceutico segun la reivindicacion 15, que comprende, como un ingrediente activo adicional, uno o mas inhibidores de la ACE (enzima convertidora de angiotensina).
  23. 21. El producto farmaceutico segun la reivindicacion 20, que comprende, como un ingrediente activo adicional, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril o zofenopril.
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