EA037673B1 - Способ получения фармацевтической композиции, содержащей бендамустин, фармацевтическая композиция бендамустина - Google Patents

Способ получения фармацевтической композиции, содержащей бендамустин, фармацевтическая композиция бендамустина Download PDF

Info

Publication number
EA037673B1
EA037673B1 EA201800360A EA201800360A EA037673B1 EA 037673 B1 EA037673 B1 EA 037673B1 EA 201800360 A EA201800360 A EA 201800360A EA 201800360 A EA201800360 A EA 201800360A EA 037673 B1 EA037673 B1 EA 037673B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
temperature
bendamustine
pharmaceutical composition
solution
obtaining
Prior art date
Application number
EA201800360A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201800360A1 (ru
Inventor
Фернандо Enrique Прочазка
Эдгардо Кастанья
Эрнан Гомез
Original Assignee
Тютор С.А.С.И.Ф.И.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. filed Critical Тютор С.А.С.И.Ф.И.А.
Priority to EA201800360A priority Critical patent/EA037673B1/ru
Publication of EA201800360A1 publication Critical patent/EA201800360A1/ru
Publication of EA037673B1 publication Critical patent/EA037673B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
    • F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
    • F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описан способ получения фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества бендамустина гидрохлорид, в форме лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций. Предпочтительно используют лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций во флаконах. Предложенный способ обеспечивает получение фармацевтической композиции с высокой стабильностью и низким содержанием примесей.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения фармацевтической композиции в форме раствора для инъекций, содержащей бендамустин в качестве действующего вещества.
Предпосылки создания изобретения
Бендамустин, представляющий соединение 4-{5-[бис(2-хлороэтил)амино]-1-метил-2бензимидазолил}масляная кислота формулы I, также известное как бендамустина гидрохлорид
Г Р Г \ У он
СГ \—/
Формула I является алкилирующим агентом, который находит терапевтическое применение в лечении таких заболеваний как хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, множественная миелома и рак молочной железы. Бендамустин принадлежит к семейству лекарственных препаратов, называемых алкилирующими противоопухолевыми препаратами.
Готовый продукт представляет собой стерильный лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенных инфузий или инъекций во флаконах, содержащих разовую дозу.
Бендамустина гидрохлорид в качестве активного фармацевтического ингредиента может быть представлен в различных формах, таких как сольваты, гидраты, сокристаллы или соли. Бендамустина гидрохлорид может быть аморфным или существовать в виде различных кристаллических полиморфных модификаций (WO 2010144675).
В патенте US 8436190 описаны способы получения лиофилизированых фармацевтических композиций, содержащих бендамустина гидрохлорид. Описаны твердые формы бендамустина гидрохлорида и способы их получения (патенты US 8445524 и РФ № 2647368).
Бендамустин нестабилен, особенно в водных растворах, что приводит к техническим сложностям при приготовлении и использовании этого вещества в терапии, вследствие чего актуальным является разработка и улучшение способов получения инновационных препаратов бендамустина с повышенной стабильностью.
Настоящее изобретение решает задачу создания новых технологических способов для производства улучшенного готового фармацевтического продукта бендамустина.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении описан способ получения фармацевтической композиции, содержащей бендамустин в качестве действующего вещества, в форме лиофилизированного раствора для инъекций. Предложенный способ обеспечивает получение фармацевтической композиции, имеющей высокую стабильность и низкое содержание сопутствующих примесей.
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций дозируют по флаконам. Готовый фармацевтический продукт вводят внутривенно.
Способ получения фармацевтической композиции в форме лиофилизированного порошкового раствора для инъекций включает получение раствора действующего вещества с последующей его лиофилизацией.
Способ получения фармацевтической композиции в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций, содержащего бендамустин в качестве активного ингредиента, предусматривает получение раствора бендамустина со вспомогательными веществами, последующую стерилизационную фильтрацию и лиофилизацию раствора, включающую замораживание и высушивание, отличающийся тем, что замораживание осуществляют при температурном режиме от -20°C, затем температуру повышают до -10°C с последующим охлаждением до температурного интервала от -35 до -45°C.
Фармацевтическая композиция в форме лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций, которая получена заявленным способом, содержит бендамустин в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества. В соответствии с предложенным способом фармацевтическая композиция может содержать форму 1, форму 2, форму 3, форму 4 или аморфный бендамустин в качестве действующего вещества. Предпочтительно фармацевтическая композиция, которая получена заявленным способом, содержит форму 2 бендамустина или аморфный бендамустин.
Краткое описание чертежей
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими чертежами.
Фиг. 1. Рентгеновская порошковая дифрактограмма бендамустина гидрохлорида.
Фиг. 2. Определение характеристик бендамустина методами 1H ЯМР- и 13С ЯМР-спектроскопии.
Измеряли спектры в растворе диметилсульфоксида, используя спектрофотометр Bruker Avance II 500 (спектры 500.13 МГц и 125.76 МГц соответственно). Для измерения спектров в экспериментах COSY, HSQC-ed и НМВС использовали спектры из библиотеки спектрометра. Масс-спектр при 70 эВ
- 1 037673 измеряли, используя спектрометр Thermo Scientific DSQ-II.
Фиг. 3. Хроматограмма бендамустина гидрохлорида.
Фиг. 4. Хроматограмма фармацевтической композиции согласно изобретению, содержащей бендамустин в качестве действующего вещества.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложен способ получения фармацевтической композиции, содержащей бендамустин в качестве действующего вещества, в форме лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций. Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций предпочтительно дозирован по флаконам. Предложенный способ позволяет получать фармацевтическую композицию, имеющую высокую стабильность и низкое процентное содержание примесей.
Способ получения фармацевтической композиции бендамустина в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций, содержащего бендамустин в качестве активного ингредиента, предусматривает получение раствора бендамустина со вспомогательными веществами, последующую стерилизационную фильтрацию и лиофилизацию раствора, включающую замораживание и высушивание, отличающийся тем, что замораживание осуществляют при температурном режиме от -20°C, затем температуру повышают до -10°C с последующим охлаждением до температурного интервала от -35 до -45°C.
Техническим результатом, на который направлено предложенное изобретение, является оптимизация процесса, позволяющего получать лиофилизированный препарат бендамустина с высокой степенью стабильности и низким процентом содержания примесей для лечения онкологических заболеваний.
Способ получения фармацевтической композиции в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций предусматривает получение раствора активного ингредиента и последующую стерилизационную фильтрацию и лиофилизацию, включающую замораживание при низких температурах;
сушку путем сублимации льда, содержащегося в замороженном продукте, как правило, при очень низком давлении.
Замораживание материала
Любой продукт следует замораживать таким способом, чтобы гарантировать отсутствие изменений во время последующего процесса сублимации. Важными параметрами замораживания являются температура, при которой происходит максимальное отвердевание;
оптимальная скорость охлаждения;
минимальная начальная температура плавления.
Цель этого процесса заключается в том, чтобы обеспечить твердую структуру уже замороженного продукта, без пустот, в которых находится концентрированная жидкость, поскольку при такой структуре сушка происходит полностью посредством сублимации. После замораживания могут быть получены различные смеси структур, включая кристаллы льда, эвтектические структуры, смеси эктектических аморфных стекловидных зон. Образованию таких зон способствует присутствие сахаров, спиртов, кетонов, альдегидов и кислот и также высокие концентрации твердых частиц в начальном продукте.
Сублимационная сушка
Процесс сушки не обязательно должен проводиться при низком давлении, но в таких условиях процесс диффузии происходит существенно более результативно. Для превращения льда в пар требуется большое количество энергии, поступающей в условиях высокого вакуума, поскольку высыхающая граница перемещается в направлении внутренней области образца, и тепло должно пересечь замерзшие слои, создавая существенный риск плавления промежуточного материала или сжигания поверхности уже сухого продукта.
В процессе лиофилизации с началом роста теплоты сублимации между сухим слоем и замороженным слоем образца образуется фронтальная граница или граница зоны сублимации, которая постепенно увеличивается при температуре поверхности контактного взаимодействия, соответствующей определенному давлению насыщения.
Массоперенос осуществляется посредством миграции паров через сухой слой образца под действием разности давлений, и такой перенос является высоким при большой разности давлений.
Выделяют следующие три фазы.
1-я фаза основана на теплопроводности. Вначале при нагревании образца скорость сублимации быстро возрастает, пока не достигнет максимального значения. Это относительно короткая фаза, во время которой из продукта удаляется большая часть воды (от 75 до 90%). Во время этой фазы преобладает механизм переноса тепла за счет теплопроводности.
Во время 2-й фазы, представляющей первую диффузионную фазу, скорость сублимации значительно снижается из-за образования пористого слоя сухого материала, оказывающего нарастающее сопротивление тепловому и паровому потокам.
В 3-й фазе (вторая диффузионная фаза) скорость сублимации продолжает снижаться и приближается к нулю вследствие того, что теплота, требуемая для удаления связанной воды, превосходит теплоту
- 2 037673 сублимации. Поскольку при низкой влажности диффузионная способность паров заметно снижается, на этой стадии можно повысить температуру нагрева и продукта до значений, близких к 50°C, в зависимости от обрабатываемого материала.
Во время теплопередачи и массопереноса объединенное воздействие градиентов температуры и давления выступает в качестве движущей силы, которая должна преодолеть сопротивление, обусловленное толщиной и физическими характеристиками образца. Важную роль играет толщина образца. При меньшей толщине образца сопротивление тепловому и массовому потокам меньше, чем в случае более толстого образца. Теплопередача осуществляется в результате теплопроводности: конвекции газов и излучения или сочетания этих двух механизмов. При очень низком давлении преобладающим механизмом является излучение.
Лиофилизапия предусматривает добавление воды к веществу с последующим замораживанием полученной суспензии или раствора и возгонкой содержащейся в веществе воды. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения к суспензии/раствору добавляют по крайней мере один органический растворитель. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретения суспензия/раствор дополнительно включают вспомогательное вещество.
Растворители, используемые в настоящем изобретении, включают воду и органические растворители, образующие стабильные растворы бендамустина, в которых это соединение не подвергается заметному разложению и которые могут быть подвергнуты выпариванию/возгонке посредством лиофилизации. Примеры подходящих органических растворителей включают, например, метанол, этанол, нпропанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол или смеси перечисленных веществ. Предпочтительным органическим растворителем является трет-бутанол.
Продукт, полученный в соответствии с заявленным способом и представляющий собой фармацевтическую композицию в форме лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций, содержит бендамустин в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества. В соответствии с предложенным способом фармацевтическая композиция может содержать форму 1, форму 2, форму 3, форму 4, или аморфный гидрохлорид бендамустина, или смесь этих форм в качестве действующего вещества. Предпочтительно фармацевтическая композиция, которая получена заявленным способом, содержит форму 2 бендамустина или аморфный бендамустин.
Продукт, полученный заявленным способом, обладает высокой стабильностью в течение срока хранения и низким содержанием примесей.
Лиофилизированные композиции согласно изобретению могут дополнительно содержать по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Предпочтительные вспомогательные вещества включают, например, фосфат натрия, фосфат калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин, глицин, маннитол, лактозу, сахарозу, мальтозу, глицерин, декстрозу, декстран, трегалозу, гидроксиэтилкрахмал или смесь этих веществ. Более предпочтительным фармацевтическим вспомогательным веществом является маннитол.
Способ получения фармацевтической композиции в форме лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций включает стадию получения раствора действующего вещества и последующую стадию лиофилизации.
В предложенном способе получения фармацевтической композиции в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций, включающего стадии получения раствора активного ингредиента и последующего процесса лиофилизации, раствор бендамустина для лиофилизации готовят в соответствии с примером 1.
Процесс лиофилизапии начинается со стадии охлаждения со скоростью от 5 до 10°С/ч до температуры -20°C, затем повышают температуру до -10°C с последующим быстрым охлаждением со скоростью 812°С/ч до температуры от -35 до -45°C. В предпочтительном варианте скорость охлаждения до температуры -20°C составляет 5-6°С/ч и скорость охлаждения до температуры от -35 до -45°C составляет 10°С/ч.
Завершают стадию охлаждения путем выдерживания лиофилизируемого блока при температуре от -35 до -38°C в течение 16-20 ч.
Повышение и резкое снижение температуры обеспечивает изменение кристаллической структуры замораживаемой массы, предотвращая разрушение лиофилизируемого блока.
Стадия первичной сублимации начинается с линейного повышения температуры со скоростью от 0,5 до 1,5oC/ч, чтобы достичь температуры по крайней мере -10°C и затем приступить к созданию вакуума.
Поддерживают изократический температурный режим в течение 5-7 ч, затем продолжают линейно повышать температуру со скоростью от 0,5 до 2,5°C/ч до температуры 25-35°C.
Продолжают стадию сушки при изократическом повышении температуры от 35°C, чтобы остаточная влажность не превышала 1,0%.
Осуществляют лиофильную сушку в течение 55-80 ч.
Режим замораживания, осуществляемого до достижения температуры -20°C, затем повышения температуры до около -10°C с последующим охлаждением до от -38°C до -45°C обеспечивает кристаллическую перестройку без вскипания материала, подвергающегося лиофилизации, а также улучшенную ста- 3 037673 бильность готового продукта, низкий процент содержания в нем примесей, что демонстрируют сравнительные данные, представленные в примере 4 (табл. 1 и 2).
В табл. 1 представлены сравнительные данные стабильности и содержания примесей в продукте, полученном без использования на стадии замораживания повышения температуры перед последующим понижением температуры (контроль), и продукте, полученном способом согласно изобретению, после хранения в течение 24 месяцев при 25°C и 60% влажности.
В табл. 2 представлены сравнительные данные стабильности и содержания примесей в продукте, полученном без использования на стадии замораживания повышения температуры перед последующим понижением температуры (контроль), и продукте, полученном способом согласно изобретению, после хранения в течение 24 месяцев при 30°C и 75% влажности.
Способ согласно изобретению обеспечивает однородность различных партий готового продукта (высокую степень соответствия различных партий) в период срока хранения. Продукт может храниться при температуре окружающей среды ниже 25-30°C до 24 месяцев.
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1. Получение раствора бендамустина для лиофилизации.
Для получения раствора с концентрацией маннитола от 10 до 20 мг/мл маннитол растворяют в воде для инъекций (взятой в количестве 45-55% от конечной массы приготавливаемого раствора) при температуре от 20 до 30°C, добавляя маннитол порциями в течение 5-10 мин.
Через 5 мин добавляют трет-бутанол при перемешивании со скоростью 5-8 об/мин.
Затем медленно добавляют бендамустина гидрохлорид до полного растворения действующего вещества, медленно внося его в воронку конуса, образующегося при перемешивании.
Доводят рН раствора до 2,5-3,5, используя для этого 0,1 N раствор соляной кислоты.
В стерильных условиях раствор фильтруют и разливают по ампулам с целью последующей лиофилизации. Стерилизационную фильтрацию осуществляют при давлением 0,2-0,7 Па.
Флаконы (ампулы) для сублимационной сушки предварительно охлаждают при температуре от 0 до -10°C.
В одном из вариантов осуществления способа продукт содержит действующее вещество в количестве 100,0 и 170,0 мг маннитола.
Пример 2. Лиофилизация.
Поддоны для лиофильной сушилки предварительно выдерживают при температуре от -2 до -7°C с целью быстрого охлаждения.
Процесс лиофилизации начинают со стадии охлаждения со скоростью от 5°С/ч до температуры около -20°C, затем повышают температуру до около -10°C с последующим быстрым охлаждением со скоростью 8°С/ч до температуры -35°C.
Завершают стадию охлаждения при температурном режиме от -35 до -38°C в течение 20 ч до полного охлаждения.
Стадия первичной сублимации начинается с линейного повышения температуры со скоростью около 0,5°С/ч до достижения температуры около -10°C. Поддерживают изократический температурный режим в течение 5 ч, затем продолжают линейно повышать температуру со скоростью 0,5°С/ч до температуры 25°C.
Продолжают стадию сушки при изократическом повышении температуры от 35 °C до достижения остаточной влажности, не превышающей 1,0%.
Пример 3. Лиофилизация.
Процесс лиофилизапии начинается со стадии охлаждения со скоростью 10°С/ч до температуры -20°C, затем повышают температуру до -10°C с последующим быстрым охлаждением со скоростью 12°С/ч до температуры до -45°C.
Завершают стадию охлаждения путем выдерживания лиофилизируемого блока при температуре -38°C в течение 16 ч.
Повышение и резкое снижение температуры обеспечивает изменение кристаллической структуры замораживаемой массы, предотвращая разрушение лиофилизируемого блока.
Стадия первичной сублимации начинается с линейного повышения температуры со скоростью около 1,5°С/ч до достижения температуры по крайней мере -10°C. Поддерживают изократический температурный режим в течение 7 ч, затем продолжают линейно повышать температуру со скоростью 2,5°С/ч до температуры 35°C.
Продолжают стадию сушки при изократическом повышении температуры от 35 °C до достижения остаточной влажности, не превышающей 1,0%.
Пример 4. Данные стабильности продукта согласно изобретению и загрузки в нем примесей.
Раствор для лиофилизации готовили согласно примеру 1.
Лиофилизация осуществлялась в соответствии с примером 2 (партия 1) и примером 3 (партия 2).
Сравнительные данные стабильности и содержания примесей в продукте, полученном без исполь- 4 037673 зования на стадии замораживания повышения температуры перед резким ее понижением (контроль), и продукте, полученном согласно изобретению (партия 1 (форма 2) и партия 2 (аморфный бендамустин)), после хранения в течение 24 месяцев при 25°C и 60% влажности представлены в табл. 1.
Сравнительные данные стабильности и содержания примесей в продукте, полученном без использования на стадии замораживания повышения температуры перед резким ее понижением (контроль), и продукте, полученном согласно изобретению (партия 1 (форма 2) и партия 2 (аморфный бендамустин)), после хранения в течение 24 месяцев при 30°C и 75 % влажности представлены в табл. 2.
Содержание примесей определялось с помошью хроматографического анализа (см. фиг. 4. Хроматограмма фармацевтической композиции согласно изобретению, партия 2).
Таблица 1
Гидрохлорид бендамустина 100 мг
25°С/ 60% относительной влажности- 24 месяца
Контроль Партия 1 Партия 2
Суммарная примесь 1,32 1,12 1,12
Содержание примесей в продукте партий 1 и 2 через 24 месяца хранения при 25°C и 60% влажности составляло 1,12%. Содержание примесей в контрольном продукте через месяц хранения при 25°C и 60% влажности составляло 1,32%. Представленные в табл. 1 данные свидетельствуют о более низком содержании в нем примесей по сравнению с контролем.
Таблица 2
Гидрохлорид бендамустина 100 мг
30° С/ 75% относительной влажности- 24 месяца
Контроль Партия 1 Партия 2
Суммарная примесь 1,70 1, 20% 1,18
Содержание примесей в продукте партий 1 и 2 через 24 месяца хранения при 30°C и 75% влажности составляло 1,20% и 0,18% соответственно. Содержание примесей в контрольном продукте через месяц хранения при 30°C и 75% влажности составляло 1,70. Представленные в табл. 2 данные свидетельствуют об улучшенной стабильности продукта, полученного согласно изобретению, и более низком содержании в нем примесей по сравнению с контролем.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения фармацевтической композиции бендамустина в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций, включающий:
    а) получение раствора, содержащего бендамустина гидрохлорид, маннитол, трет-бутанол и воду для инъекций;
    б) стерилизационную фильтрацию полученного раствора;
    в) охлаждение стерилизационно отфильтрованного раствора до температуры -20°C со скоростью охлаждения 5-10°С/ч, затем повышение температуры до около -10°C и быстрое охлаждение до температуры от -35 до -45°C со скоростью охлаждения 8-12°С/ч;
    г) сублимацию при повышении температуры до около -10°C со скоростью охлаждения 0,5-1,5°С/ч, поддержание изократического температурного режима, повышение температуры до 25-35°C со скоростью от 0,5 до 2,5°С/ч и последующее поддержание изократического температурного режима до достижения остаточной влажности, не превышающей 1%.
  2. 2. Способ получения фармацевтической композиции бендамустина по п.1, отличающийся тем, что стерилизационную фильтрацию осуществляют при давлении 0,2-0,7 Па.
  3. 3. Способ получения фармацевтической композиции бендамустина по п.1, отличающийся тем, что поддоны для оборудования для сушки предварительно выдерживают при температуре от -2 до -7°C.
  4. 4. Способ получения фармацевтической композиции бендамустина по п.1, отличающийся тем, что флаконы (ампулы) для сушки предварительно охлаждают при температуре от 0 до -10°C.
EA201800360A 2018-07-04 2018-07-04 Способ получения фармацевтической композиции, содержащей бендамустин, фармацевтическая композиция бендамустина EA037673B1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201800360A EA037673B1 (ru) 2018-07-04 2018-07-04 Способ получения фармацевтической композиции, содержащей бендамустин, фармацевтическая композиция бендамустина

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201800360A EA037673B1 (ru) 2018-07-04 2018-07-04 Способ получения фармацевтической композиции, содержащей бендамустин, фармацевтическая композиция бендамустина

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201800360A1 EA201800360A1 (ru) 2020-01-31
EA037673B1 true EA037673B1 (ru) 2021-04-29

Family

ID=69374446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201800360A EA037673B1 (ru) 2018-07-04 2018-07-04 Способ получения фармацевтической композиции, содержащей бендамустин, фармацевтическая композиция бендамустина

Country Status (1)

Country Link
EA (1) EA037673B1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120071532A1 (en) * 2008-03-26 2012-03-22 Cephalon, Inc. Novel solid forms of bendamustine hydrochloride
WO2013102920A1 (en) * 2011-11-18 2013-07-11 Astron Research Limited Stable lyophilized formulation of bendamustine
WO2014170769A2 (en) * 2013-04-15 2014-10-23 Shilpa Medicare Limited Bendamustine lyophilized pharmaceutical compositions
WO2014202553A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Chemi S.P.A. Lyophilized formulations of bendamustine hydrochloride

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120071532A1 (en) * 2008-03-26 2012-03-22 Cephalon, Inc. Novel solid forms of bendamustine hydrochloride
WO2013102920A1 (en) * 2011-11-18 2013-07-11 Astron Research Limited Stable lyophilized formulation of bendamustine
WO2014170769A2 (en) * 2013-04-15 2014-10-23 Shilpa Medicare Limited Bendamustine lyophilized pharmaceutical compositions
WO2014202553A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Chemi S.P.A. Lyophilized formulations of bendamustine hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
EA201800360A1 (ru) 2020-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI472515B (zh) 苯達莫斯汀鹽酸鹽（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）之新穎固體型式
JP6947924B2 (ja) プルサティラサポニンｂ４の注射用製剤
CN101301278A (zh) 一种克林霉素磷酸酯冻干粉针及其制备方法
KR20220129088A (ko) 동결건조 의약품의 목표 잔류 수분 함량
EP2958554B1 (en) Stable compositions of bendamustine
EA037673B1 (ru) Способ получения фармацевтической композиции, содержащей бендамустин, фармацевтическая композиция бендамустина
CN111375052A (zh) 一种注射用安替安吉肽冻干制剂的冻干方法
EA038105B1 (ru) Способ получения фармацевтической композиции, содержащей бортезомиб, продукт способа
JP2022185009A (ja) 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法
KR100475385B1 (ko) 동결건조된티오크산테논항종양제
WO2015107534A1 (en) Lyophilized formulation of treosulfan
CN102166198A (zh) 稳定的盐酸纳洛酮冻干制剂及其制备方法
EA038700B1 (ru) Способ получения фармацевтической композиции пеметрекседа динатрия
CN111419804A (zh) 一种注射用血管生成抑肽冻干制剂及其冻干方法
CN106913531B (zh) 一种吗替麦考酚酯冻干组合物及其制备方法
KR101471107B1 (ko) 소단위를 거의 포함하지 않는 당단백질의 조성물 및 그 제조방법
RU2656228C9 (ru) Слабозакристаллизованная β-модификация (S)-изопропил 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси)фосфориламино)пропаноата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
US20150284421A1 (en) Formulation of 5-azacytidine
CN115950213A (zh) 一种注射用尼可地尔及其冷冻干燥方法
DK2732811T3 (en) A process for preparing a freeze-dried composition
CN116763801A (zh) 一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法
CN102727449A (zh) 稳定的盐酸纳洛酮冻干制剂及其制备方法
JPH02101014A (ja) １−〔（４´‐ヒドロキシ‐２´‐ブテノキシ）メチル〕‐２‐ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤の製造方法