JPH02101014A - １−〔（４´‐ヒドロキシ‐２´‐ブテノキシ）メチル〕‐２‐ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤の製造方法 - Google Patents
１−〔（４´‐ヒドロキシ‐２´‐ブテノキシ）メチル〕‐２‐ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤の製造方法Info
- Publication number
- JPH02101014A JPH02101014A JP25561088A JP25561088A JPH02101014A JP H02101014 A JPH02101014 A JP H02101014A JP 25561088 A JP25561088 A JP 25561088A JP 25561088 A JP25561088 A JP 25561088A JP H02101014 A JPH02101014 A JP H02101014A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nitroimidazole
- methyl
- butenoxy
- hydroxy
- freeze
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 4
- OGIXVTVGRBZYJM-OWOJBTEDSA-N (e)-4-[(2-nitroimidazol-1-yl)methoxy]but-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C\COCN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OGIXVTVGRBZYJM-OWOJBTEDSA-N 0.000 title abstract 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 8
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 abstract description 3
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- -1 nitroimidazole compound Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野］
本発明は、悪性腫瘍の放射線療法に有用な１［（４°−
しトロキシ−２゛−ブテノキシ）メチル］−２−ニトロ
イミダゾールの凍結乾燥製剤の製造方法に関する。
しトロキシ−２゛−ブテノキシ）メチル］−２−ニトロ
イミダゾールの凍結乾燥製剤の製造方法に関する。
［従来の技術及びその課題］
１−［（４°−ヒドロキシ−２°−ブテノキシ）メチル
］−２−ニトロイミダゾールは放射線増感剤として開発
中の医薬品であり、特に悪性腫瘍の放射線療法に優れた
治療効果が期待されている。この医薬品の剤形は、容易
に最適血中濃度に到達せしめること及び保存安定性が高
いことが要求されるため、川崎溶解注射液とするのが好
ましく、更に異物の混入を防止でき、速やかな再溶解性
が得られることから凍結乾燥製剤が好ましい。
］−２−ニトロイミダゾールは放射線増感剤として開発
中の医薬品であり、特に悪性腫瘍の放射線療法に優れた
治療効果が期待されている。この医薬品の剤形は、容易
に最適血中濃度に到達せしめること及び保存安定性が高
いことが要求されるため、川崎溶解注射液とするのが好
ましく、更に異物の混入を防止でき、速やかな再溶解性
が得られることから凍結乾燥製剤が好ましい。
しかし、１−［（４°−ヒドロキシ−２゛ブテノキシ）
メチル］−２−ニトロイミダゾールは通常の凍結乾燥法
、即ち、溶液の調製、凍結及び真空乾燥工程を経ると凍
結相の崩壊が起こり、バイアルの底に凝集固化してしま
い、凍結乾燥が不可能であった。これは、１−［（４’
−ヒドロキシ−２”−ブテノキシ）メチル〕−２−二ト
ロイミダゾールが凍結の際非晶固化し、−３６℃以上に
なると凍結相が崩壊するためであると考えられる。
メチル］−２−ニトロイミダゾールは通常の凍結乾燥法
、即ち、溶液の調製、凍結及び真空乾燥工程を経ると凍
結相の崩壊が起こり、バイアルの底に凝集固化してしま
い、凍結乾燥が不可能であった。これは、１−［（４’
−ヒドロキシ−２”−ブテノキシ）メチル〕−２−二ト
ロイミダゾールが凍結の際非晶固化し、−３６℃以上に
なると凍結相が崩壊するためであると考えられる。
従って、ｌ−［（４°−ヒドロキシ−２′ブテノキシ）
メチル］−２−ニトロイミダゾールの凍結乾燥の方法の
開発が切望されていた。
メチル］−２−ニトロイミダゾールの凍結乾燥の方法の
開発が切望されていた。
［課題を解決するための手段］
本発明者らは、上記問題を解決するため鋭意研究を行っ
た結果、水酸基を持たない中性アミノ酸を添加した１−
［（４“−ヒドロキシ−２゜ブテノキシ）メチル］−２
−二トロイミダゾールの水溶液を常法により凍結乾燥す
れば上記問題が解決されることを見出し本発明を完成し
た。
た結果、水酸基を持たない中性アミノ酸を添加した１−
［（４“−ヒドロキシ−２゜ブテノキシ）メチル］−２
−二トロイミダゾールの水溶液を常法により凍結乾燥す
れば上記問題が解決されることを見出し本発明を完成し
た。
即ち、本発明は水酸基を持たない中性アミノ酸を添加し
た］−ｒ（４’ −ヒドロキシ−２′ブテノキシ）メチ
ル１−２−ニトロイミダゾールの水／８渣を凍結乾燥す
ることを特徴とする１−［（・１°−ヒドロキシ−２′
−ブテノキシ）メチル］２−二トロイミダゾールの凍結
乾燥製剤の製造方法を提供するものである。
た］−ｒ（４’ −ヒドロキシ−２′ブテノキシ）メチ
ル１−２−ニトロイミダゾールの水／８渣を凍結乾燥す
ることを特徴とする１−［（・１°−ヒドロキシ−２′
−ブテノキシ）メチル］２−二トロイミダゾールの凍結
乾燥製剤の製造方法を提供するものである。
本発明方法は、まず、水酸基を持たない中性アミノ酸を
添加した］−［（４’ −ヒドロキシ２−ブテノキシ）
メチル］−２−二トロイミダゾールの水溶液を調製する
。水酸基を持たない中性アミノ酸としては、例えばグリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン等が
挙げられ、これらは一種または二種以上を混合して用い
ることができる。この中性アミノ酸の添加量は１−［（
４°−ヒドロキシ−２°−ブテノキシ）メチル］２−ニ
トロイミダゾールに対し５重量％以上にするのが上記凝
集固化を防止する上で好ましい。
添加した］−［（４’ −ヒドロキシ２−ブテノキシ）
メチル］−２−二トロイミダゾールの水溶液を調製する
。水酸基を持たない中性アミノ酸としては、例えばグリ
シン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン等が
挙げられ、これらは一種または二種以上を混合して用い
ることができる。この中性アミノ酸の添加量は１−［（
４°−ヒドロキシ−２°−ブテノキシ）メチル］２−ニ
トロイミダゾールに対し５重量％以上にするのが上記凝
集固化を防止する上で好ましい。
得られた水溶液はメンブランフィルタ−等を用い無菌濾
過を行なった後、無菌的にバイアルに充填する。次いで
、この水溶液を凍結乾燥機内に入れ、凍結を行う。この
ときの温度は一２０℃以下で行うことが必要であり、こ
れ以上の温度では十分な凍結乾燥を行うことができない
。凍結後の乾燥工程は常法に従って行ない、例えば棚段
式装置を用いる場合、圧力０．ｌｍｍＨｇ以下、棚温１
０〜５０℃、乾燥時間１０〜２０時間で行えば１［（４
°−ヒドロキシ−２°−ブテノキシ）メチル］−２−ニ
トロイミダゾールの凍結乾燥製剤が得られる。
過を行なった後、無菌的にバイアルに充填する。次いで
、この水溶液を凍結乾燥機内に入れ、凍結を行う。この
ときの温度は一２０℃以下で行うことが必要であり、こ
れ以上の温度では十分な凍結乾燥を行うことができない
。凍結後の乾燥工程は常法に従って行ない、例えば棚段
式装置を用いる場合、圧力０．ｌｍｍＨｇ以下、棚温１
０〜５０℃、乾燥時間１０〜２０時間で行えば１［（４
°−ヒドロキシ−２°−ブテノキシ）メチル］−２−ニ
トロイミダゾールの凍結乾燥製剤が得られる。
［発明の効果］
本発明方法により、従来不可能であった１［（４°−ヒ
ドロキシ−２°−ブテノキシ）メチル］−２−ニトロイ
ミダゾールの凍結乾燥が可能となった。
ドロキシ−２°−ブテノキシ）メチル］−２−ニトロイ
ミダゾールの凍結乾燥が可能となった。
［実施例］
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれにより限定されるものではない。
発明はこれにより限定されるものではない。
実施例 １
］、−［（４°−ヒドロキシ−２°−ブテノキシ）メチ
ル］−２−ニトロイミダゾール５００ｇ及びグリシン５
０ｇを注射用蒸溜水４０００ ｍｌに溶解し、さらに注
射用蒸溜水を加え溶液全体を５０００ ｍｌとした。
ル］−２−ニトロイミダゾール５００ｇ及びグリシン５
０ｇを注射用蒸溜水４０００ ｍｌに溶解し、さらに注
射用蒸溜水を加え溶液全体を５０００ ｍｌとした。
この溶液を０２２μｍのメンブランフィルタ−で無菌濾
過し、洗浄滅菌済みのバイアルに５ｍｌずつ充填し、凍
結乾燥機内に入れ、約２．５時間を要して一４０℃まで
冷却した。次いで圧力０、Ｏ］ｍｍＪ、棚温２０℃にて
１０時間乾燥し、更に棚温４０℃にて１０時間乾燥し、
１−［（４゜ヒドロキシ−２′−ブテノキシ）メチル］
−２ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤が得られた。
過し、洗浄滅菌済みのバイアルに５ｍｌずつ充填し、凍
結乾燥機内に入れ、約２．５時間を要して一４０℃まで
冷却した。次いで圧力０、Ｏ］ｍｍＪ、棚温２０℃にて
１０時間乾燥し、更に棚温４０℃にて１０時間乾燥し、
１−［（４゜ヒドロキシ−２′−ブテノキシ）メチル］
−２ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤が得られた。
実施例 ２
１−［（４°−ヒドロキシ−２°−ブテノキシ）メチル
］−２−ニトロイミダゾール５００ｇ及びバリン２５ｇ
を注射用蒸溜水８０００ ｍｌに溶解し、さらに注射用
蒸溜水を加え溶液全体を１００００ ｍｌとした。
］−２−ニトロイミダゾール５００ｇ及びバリン２５ｇ
を注射用蒸溜水８０００ ｍｌに溶解し、さらに注射用
蒸溜水を加え溶液全体を１００００ ｍｌとした。
この溶液を０．２２μｍのメンブランフィルタ−で無菌
濾過し、洗浄滅菌済みのバイアルに１０ ｍｌずつ充填
し、凍結乾燥機内に入れ、２．５時間を要して一４０℃
まで冷却した。次いで、圧力０．０１ｍｍＨｇ、棚温２
０℃にて１５時間乾燥し、更に棚温４０℃にて１０時間
乾燥すると１−［（４−ヒドロキシ−２゛−ブテノキシ
）メチル］２−ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤が得
られた。
濾過し、洗浄滅菌済みのバイアルに１０ ｍｌずつ充填
し、凍結乾燥機内に入れ、２．５時間を要して一４０℃
まで冷却した。次いで、圧力０．０１ｍｍＨｇ、棚温２
０℃にて１５時間乾燥し、更に棚温４０℃にて１０時間
乾燥すると１−［（４−ヒドロキシ−２゛−ブテノキシ
）メチル］２−ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤が得
られた。
比較例１
］、−［（４°−ヒドロキシ−２′−ブチツキシ）メチ
ル］−２−ニトロイミダゾール５００ｇを注射用蒸溜水
４０００ ｍｌに溶解し、さらに注射要蒸溜水を加え溶
液全体を５０００ ｍｌとした。
ル］−２−ニトロイミダゾール５００ｇを注射用蒸溜水
４０００ ｍｌに溶解し、さらに注射要蒸溜水を加え溶
液全体を５０００ ｍｌとした。
この溶液を０．２２μｍのメンブランフィルタ−で無菌
濾過し、洗浄滅菌済みのバイアルに５ｍｌずつ充填し、
凍結乾燥機内に入れ、約２．５時間を要して一４０℃ま
で冷却した。次いで、圧力０ 、０１． ｍｍ１１ｇ、
棚温２０℃にて乾燥を試みたが、凍結相の崩壊が起こり
、バイアルの底に凝集固化し、凍結乾燥が出来なかった
。
濾過し、洗浄滅菌済みのバイアルに５ｍｌずつ充填し、
凍結乾燥機内に入れ、約２．５時間を要して一４０℃ま
で冷却した。次いで、圧力０ 、０１． ｍｍ１１ｇ、
棚温２０℃にて乾燥を試みたが、凍結相の崩壊が起こり
、バイアルの底に凝集固化し、凍結乾燥が出来なかった
。
以上
Claims (1)
- １、水酸基を持たない中性アミノ酸を添加した１−［（
４’−ヒドロキシ−２’−ブテノキシ）メチル］−２−
ニトロイミダゾールの水溶液を凍結乾燥することを特徴
とする１−［（４’−ヒドロキシ−２’−ブテノキシ）
メチル］−２−ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25561088A JPH02101014A (ja) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | １−〔（４´‐ヒドロキシ‐２´‐ブテノキシ）メチル〕‐２‐ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25561088A JPH02101014A (ja) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | １−〔（４´‐ヒドロキシ‐２´‐ブテノキシ）メチル〕‐２‐ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02101014A true JPH02101014A (ja) | 1990-04-12 |
Family
ID=17281131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25561088A Pending JPH02101014A (ja) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | １−〔（４´‐ヒドロキシ‐２´‐ブテノキシ）メチル〕‐２‐ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02101014A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7874149B2 (en) | 2005-08-17 | 2011-01-25 | Kawasaki Jukogyo Kabushiki Kaisha | Exhaust apparatus for vehicle, and motorcycle having the same |
-
1988
- 1988-10-11 JP JP25561088A patent/JPH02101014A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7874149B2 (en) | 2005-08-17 | 2011-01-25 | Kawasaki Jukogyo Kabushiki Kaisha | Exhaust apparatus for vehicle, and motorcycle having the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2928047B2 (ja) | 安定なポルフィマーナトリウム組成物およびその製造方法 | |
| FI90204B (fi) | Menetelmä injektoitavan melfalaanikoostumuksen valmistamiseksi | |
| JP3411038B2 (ja) | ミコフェノール酸モフェチルの結晶質無水物およびその静注用製剤 | |
| JPS61165322A (ja) | スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤 | |
| JPS60188317A (ja) | 抗健忘症剤 | |
| JP2006096761A (ja) | ホスホリパーゼ阻害剤の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−フェニルメチル）−１ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸ナトリウムを含む薬学的組成物 | |
| FI78837B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en foer injektionsadministration laemplig, stabil och saltsyrahaltig vattenloesning av cis-platina. | |
| KR101468153B1 (ko) | 5α-안드로스테인-3β,5,6β-트리올 주사제 및 제조방법 | |
| JP2010264249A (ja) | 改善された再生能を有する凍結乾燥体 | |
| JP4142149B2 (ja) | バンコマイシンの凍結乾燥製剤 | |
| RU2134112C1 (ru) | Стабильная лиофилизированная композиция тиотепа и способ ее получения | |
| TW565565B (en) | Crystalline amrubicin hydrochloride | |
| SU978715A3 (ru) | Способ получени водного раствора простациклина или его соли | |
| US5972912A (en) | Method for lyophilizing ifosfamide | |
| KR100807650B1 (ko) | Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법 | |
| JPH02101014A (ja) | １−〔（４´‐ヒドロキシ‐２´‐ブテノキシ）メチル〕‐２‐ニトロイミダゾールの凍結乾燥製剤の製造方法 | |
| JPH0374643B2 (ja) | ||
| JP2002535089A5 (ja) | ||
| JPH0343251B2 (ja) | ||
| JPH089539B2 (ja) | メシル酸ガベキサ−ト製剤の製造法 | |
| JPS6327429A (ja) | 塩酸メクロフエノキサ−トの注射剤用凍結乾燥物の製法 | |
| JPS629092B2 (ja) | ||
| TW202432120A (zh) | 注射用組合物、包含其之醫藥調配物以及製備該組合物之方法 | |
| CN1555790A (zh) | 棓丙酯注射剂及其制备方法 | |
| FI68055B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett snabbloesligt pulver avristallint cefalotinnatrium |