CN103550159B - 盐酸苯达莫司汀固体形式 - Google Patents

盐酸苯达莫司汀固体形式 Download PDF

Info

Publication number
CN103550159B
CN103550159B CN201310415249.4A CN201310415249A CN103550159B CN 103550159 B CN103550159 B CN 103550159B CN 201310415249 A CN201310415249 A CN 201310415249A CN 103550159 B CN103550159 B CN 103550159B
Authority
CN
China
Prior art keywords
bendamustine hydrochloride
bendamustine
compositions
lyophilizing
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310415249.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103550159A (zh
Inventor
马丁·伊安·库珀
劳伦特·D·库瓦西耶
马克·赫德尔斯顿
罗伯特·E·麦基恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Safran SA
Original Assignee
Cephalon LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41051023&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103550159(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cephalon LLC filed Critical Cephalon LLC
Publication of CN103550159A publication Critical patent/CN103550159A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103550159B publication Critical patent/CN103550159B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文描述了盐酸苯达莫司汀固体形式。本发明涉及含苯达莫司汀的组合物、包括苯达莫司汀的药物组合物、可重复制备它们的方法、以及使用它们来治疗患者的方法。

Description

盐酸苯达莫司汀固体形式
本申请为国际申请PCT/US2009/001956于2010年9月26日进入中国国家阶段、申请号为200980110767.7、发明名称为“盐酸苯达莫司汀固体形式”的分案申请。
技术领域
本发明涉及含苯达莫司汀的组合物、包括苯达莫司汀的药物组合物、可重复制备它们的方法、以及使用它们来治疗患者的方法。
背景技术
活性药物组分(API)可以制备成多种不同的形式，例如化学衍生物、溶剂化物、水合物、共结晶体、或盐类。API还可以制备成不同的固体形式，即它们可以是无定形的、可以作为不同的结晶多晶型体而存在、和/或以不同的溶剂化状态或水合状态而存在。通过改变一种API的形式，有可能改变它的物理特性。例如，API的固体形式典型地具有不同的溶解度，这样，与在热力学方面稳定程度更低的固体形式相比，在热力学方面更稳定的固体形式溶解性更小。固体形式还能在以下特性上有所不同，如保质期、生物利用率、形态、蒸气压、密度、颜色、以及可压缩性。因此，改变一种API的固体状态是调整其物理特性和药理学特性的多种方法之一。
苯达莫司汀，4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸：
盐酸苯达莫司汀
最初于1963年在德意志民主共和国(GDR)合成，并且从1971到1992年在该处以商品名可得。参见，例如，W.OzegowskiandD.Krebs,IMET3393γ-[1-methyl-5-bis-(β-chloroethyl)-aminobenzimidazolo-(2)]-butyrylchloride,anewcytostaticagentofthegroupofbenzimidazolenitrogenmustards.Zbl.Pharm.110，(1971)Heft10,1013-1019，描述了盐酸苯达莫司汀一水合物的合成。自那时以后，它已经以商品名在德国市场化。苯达莫司汀是一种烷基化试剂，它已被表明在治疗如慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、以及乳癌的多种疾病上具有治疗应用性。
虽然苯达莫司汀已被证明是有效的，但已知它是不稳定的，尤其是在水溶液中，从而导致在它的制备和给药上的技术困难。因此，研究人员研究了改进苯达莫司汀以及它的配制品的制备和稳定性的方法。例如，德国(GDR)专利号159877披露了一种用于制备苯达莫司汀游离碱的方法，该方法是通过将二羟基前体与亚硫酰氯反应，然后从水中重结晶出。
德国(GDR)专利号34727披露了一种制备苯达莫司汀衍生物的方法。所述的衍生物与苯达莫司汀的不同之处在于在1-位上的取代。
德国(GDR)专利号80967披露了盐酸苯达莫司汀一水合物、抗坏血酸、以及水的一种可注射的制品。GDR80967描述了，化合物如苯达莫司汀的冻干仅在如果该化合物具有足够的稳定性以致它可以经受加工条件时是有可能的。GDR80967中描述的制品是未冻干的。
德国(GDR)专利号159289披露了盐酸苯达莫司汀的一种即用的、可注射的溶液，它避免了冻干。GDR159289描述了盐酸苯达莫司汀在1,2-丙二醇或乙醇中的一种无水溶液。
转让给Cephalon,Inc.,Frazer,PA的2006年1月12日提交的美国申请号11/330,868披露了制备包括盐酸苯达莫司汀的冻干的药物组合物的方法。
鉴于API的不同固体形式的潜在益处并且鉴于苯达莫司汀的疗效，存在一种鉴定并且制备新的盐酸苯达莫司汀固体形式的需要。
发明概述
在此描述了多种盐酸苯达莫司汀的固体形式、连同它们制备的方法。例如，在一些实施方案中，本发明针对一种盐酸苯达莫司汀的固体形式，它包括以下各项的至少一种：盐酸苯达莫司汀形式1、盐酸苯达莫司汀形式3、盐酸苯达莫司汀形式4、无定形的盐酸苯达莫司汀、或它们的混合物。这种盐酸苯达莫司汀的固体形式可以是这样一种固体形式，该固体形式产生一个X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个：25.1、24.9、22.9、22.0、和/或14.1±0.2度的2θ，或该固体形式产生一个X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个：16.8、17.5、18.5、24.9、和/或28.3±0.2度的2θ。可替代地，该盐酸苯达莫司汀的固体形式可以产生一个X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个：26.1、27.9、和/或28.1±0.2度的2θ，或该固体形式进一步产生一个X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个：10.6、15.6、和/或19.8±0.2度的2θ。其他实施方案可以产生一个X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个：10.8、15.5、20.5、和/或23.6±0.2度的2θ，或产生一个X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个：10.3、19.6、20.7、21.2、25.8和/或27.6±0.2度的2θ。
本发明的另一个实施方案是针对包括一种盐酸苯达莫司汀的固体形式(如以上所述)的组合物。在某些实施方案中，该组合物是一种药物组合物，该药物组合物进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。在其他实施方案中，该组合物是一种冻干的组合物。在某些实施方案中，该组合物包括盐酸苯达莫司汀的一种单一的固体形式，并且基本上不含其他的固体形式。可替代地，该组合物可以包含多种固体形式的一种混合物，如一种盐酸苯达莫司汀晶态形式与无定形的苯达莫司汀的一种混合物。因此，该组合物可以例如是一种冻干的组合物，该冻干的组合物产生一个X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个：7.98、10.58、15.43、19.64、和/或19.89±0.2度的2θ。
在此还描述了制备此类组合物的方法、以及使用它们用于治疗慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳癌的方法。
附图说明
图1是盐酸苯达莫司汀的1HNMR光谱
图2是盐酸苯达莫司汀形式1的X射线粉末衍射图(XRPD)
图3是盐酸苯达莫司汀形式1的差示扫描热量法(DSC)热分析图
图4是盐酸苯达莫司汀形式1的热重量分析(TGA)热分析图。
图5是盐酸苯达莫司汀形式1的重量法蒸气吸附(GVS)迹线
图6是盐酸苯达莫司汀形式2的X射线粉末衍射图
图7A是盐酸苯达莫司汀形式2的DSC热分析图
图7B是盐酸苯达莫司汀形式2的DSC热分析图，使用每分钟2℃的加热速率。
图8是盐酸苯达莫司汀形式2的TGA热分析图
图9是盐酸苯达莫司汀形式2的GVS迹线
图10是盐酸苯达莫司汀形式3的X射线粉末衍射图
图11是盐酸苯达莫司汀形式4的X射线粉末衍射图
图12是盐酸苯达莫司汀形式4的DSC热分析图
图13是无定形的盐酸苯达莫司汀的X射线粉末衍射图
图14是包括无定形的盐酸苯达莫司汀、盐酸苯达莫司汀形式4、以及甘露醇(批#426804)的本发明一个实施方案的X射线粉末衍射图。说明性实施方案的详细说明
在此披露了结晶的盐酸苯达莫司汀的四种多晶型体(在此称为形式1、形式2、形式3、以及形式4)。同样描述了无定形的(即非结晶的)盐酸苯达莫司汀。涉及这些盐酸苯达莫司汀固体形式的光谱数据被描绘于图1-14中，并且提出了制备这些形式各自的方法。
在优选的实施方案中的是盐酸苯达莫司汀的固体形式，这些固体形式包括形式1、形式2、形式3、形式4、或它们的混合物。更优选的实施方案是盐酸苯达莫司汀的固体形式，这些固体形式是形式1、形式3、形式4、无定形的盐酸苯达莫司汀、或它们的混合物。在其他实施方案中，本发明的固体形式可以进一步包括盐酸苯达莫司汀形式2。这些多晶型固体形式可以例如通过X射线粉末衍射来识别，并且通过一个、两个、三个、四个、五个、或更多个反射峰(这些是各种多晶型的特征)来表征。四种结晶的多晶型体(形式1、形式2、形式3、形式4)以及无定形的盐酸苯达莫司汀还可以通过参照它们的DSC热分析图、TGA热分析图、和/或GVS迹线(它们在图1-14中提出)来识别。制备苯达莫司汀的固体形式(包括所述的多晶型体、或多种多晶型体的一种混合物、以及无定形的盐酸苯达莫司汀中的每一种)的方法可以使用在此描述的技术来进行。
在此描述的任何的盐酸苯达莫司汀固体形式都可以是包括盐酸苯达莫司汀的一种组合物的一个组分。在一些实施方案中，包括在此描述的盐酸苯达莫司汀的固体形式中的至少一种的这些组合物基本上不含盐酸苯达莫司汀的其他固体形式。
本发明的某些优选实施方案可以至少部分地通过X射线粉末衍射来表征。如本领域中已知的，结晶的固体产生了多个峰的一个有特色的衍射图案，在人们所说的衍射图中示出。对于一种给定的结晶材料的峰分配，例如，度数2θ值可以稍有不同，这取决于用于获得衍射图的仪器装备以及某些其他因素，例如样品制备。尽管如此，不论所使用的仪器装备或制备样品的方法等等如何，这些变化不应该大于+/-0.2度的θ，并且衍射图中的这些峰之间的相对间距将总是相同的。
在优选的实施方案中，本发明的组合物是药物组合物，这些药物组合物进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。优选的赋形剂包括例如：磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羟乙基淀粉、或它们的混合物。一种更优选的药物赋形剂是甘露醇。
在本发明的另一个实施方案中的是药物组合物，这些药物组合物包括盐酸苯达莫司汀的形式1、形式2、形式3、形式4、或它们的混合物。在更优选的实施方案中的是组合物，优选药物组合物，这些组合物包括盐酸苯达莫司汀的形式1、形式3、形式4、无定形的、或它们的混合物。在其他实施方案中，这些药物组合物进一步包括形式2或盐酸苯达莫司汀。本发明更优选的实施方案是包括一种或多种的形式1、形式2、形式3、形式4与无定形的盐酸苯达莫司汀的药物组合物。
在本发明的另一个实施方案中的是包括至少一种在此描述的盐酸苯达莫司汀的固体形式的冻干的组合物。本发明的优选的冻干的组合物包括那些包含无定形的盐酸苯达莫司汀与至少一种盐酸苯达莫司汀的晶态形式的一种混合物的组合物。本发明的更优选的冻干的组合物包括那些包含一种无定形的盐酸苯达莫司汀与盐酸苯达莫司汀形式4的混合物的组合物。
本发明的冻干的组合物可以进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。优选的赋形剂包括例如：磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羟乙基淀粉、或它们的混合物。一种更优选的药物赋形剂是甘露醇。本发明的一种优选的冻干的组合物包括无定形的盐酸苯达莫司汀、盐酸苯达莫司汀形式4、与至少一种药学上可接受的赋形剂(优选甘露醇)的一种混合物。更优选的是基本上由无定形的盐酸苯达莫司汀、盐酸苯达莫司汀形式4、以及甘露醇构成的冻干的组合物。(参见，例如图14)
形式1被表征为由板条形状的颗粒构成的一种白色粉末。通过X射线粉末衍射(XRPD)，形式1是结晶的，1HNMR光谱与分子的结构一致，并且纯度是97.2％。热分析显示了一个吸热谱线，起始167℃(ΔH103J/g)对应于一个熔融事件。(峰＝170℃)。在此温度以上发生了降解。样品通过XRPD(图13)经加热到180℃(熔融)变成无定形的，并且经冷却至环境温度保持为无定形的。发现形式1具有低的吸湿性，在0％与90％之间的相对湿度(RH)下显示出一个0.7％的重量增加。经环境条件下的再分析，这没有导致XRPD图案的显著变化。在40℃/75％RH下保存1周的过程中、或在40℃/11％RH下保存3周的过程中，没有显著的变化。来自XRPD的数据在以下示出。
对于HCl苯达莫司汀形式1的XRPD数据
角度(2-θ) d值(埃) 强度(计数) 强度(％)
8.349 10.59033 110 6.8
13.503 6.55757 129 8
14.049 6.30377 394 24.5
16.824 5.26978 190 11.8
17.51 5.06473 172 10.7
18.452 4.80825 167 10.4
20.239 4.38767 130 8.1
20.904 4.24957 257 16
21.544 4.12484 295 18.3
21.972 4.04537 980 60.9
22.354 3.97705 210 13.1
22.922 3.87977 1213 75.4
23.305 3.81696 215 13.4
23.672 3.7586 317 19.7
24.851 3.58278 833 51.8
25.122 3.54475 1608 100
25.858 3.44558 173 10.7
角度(2-θ) d值(埃) 强度(计数) 强度(％)
26.35 3.38229 254 15.8
27.082 3.29256 437 27.2
27.591 3.23295 343 21.3
28.327 3.15055 704 43.8
29.155 3.06303 144 8.9
29.356 3.04246 151 9.4
在25℃/94％RH下保存2个月的过程中，形式1转化成一种盐酸苯达莫司汀的水合物(形式2)。水溶解度是4.5mg/ml，其中溶液pH是2.16，但是在此实验中样品发生了显著的降解。通过UV在水性条件中发现对于该材料的pKa值是0.88(碱)、4.17(酸)以及6.94(碱)。发现LogP值是1.10，其中在pH7.4下LogD是0.68。得到了该形式的单一的晶体结构：
HCl苯达莫司汀的形式1的单一晶体结构的视图
对于盐酸苯达莫司汀形式1的晶胞数据和最终残留
与形式2相比，形式1显示出对在光下的降解更稳定。
形式2(一种一水合物)表征为一种白色粉末，其构成为杆形状的颗粒。通过XRPD，形式2是结晶的，并且纯度是98.3％。XRPD数据在以下描述。
对于HCl苯达莫司汀形式2的XRPD数据
角度(2-θ) d值(埃) 强度(计数) 强度(％)
10.169 8.69836 167 8.5
10.638 8.31653 1274 64.6
11.443 7.73271 155 7.9
12.46 7.10378 162 8.2
13.662 6.48137 186 9.4
15.055 5.88491 234 11.9
18.828 4.71319 631 32
19.724 4.50101 206 10.5
20.115 4.41437 955 48.4
20.451 4.34275 1017 51.6
20.95 4.24033 654 33.2
21.45 4.14261 371 18.8
角度(2-θ) d值(埃) 强度(计数) 强度(％)
22.15 4.01325 301 15.3
23.105 3.84943 1972 100
23.449 3.79375 373 18.9
23.859 3.72952 236 12
24.101 3.6926 271 13.7
24.511 3.6317 317 16.1
24.849 3.58309 290 14.7
25.204 3.53342 434 22
25.498 3.49344 320 16.2
25.843 3.44749 257 13
26.538 3.35877 788 40
27.248 3.27289 382 19.4
27.695 3.22103 402 20.4
28.018 3.18459 243 12.3
28.256 3.15834 248 12.6
28.487 3.13331 297 15
29.046 3.07423 352 17.9
29.255 3.0527 244 12.4
热分析显示了一个宽的吸热谱线，起始于37℃(由于失水)。这对应于在环境温度与100℃之间加热时的5.2％的重量损失(等同于损失1.2当量的水)以及到形式4的转化。在GVS分析过程中，在10％与15％的RH之间，该样品显示出4％的吸收，等同于1摩尔的水。在GVS周期后，经XRPD再分析，观察到在14°的2θ处的一个峰。此峰表明了形式1的存在，暗示了在GVS实验过程中发生了部分转化。在25℃/94％RH下将纯的形式1保存1个月后，得到了与在转化成形式2的过程中的样品类似的一个XRPD迹线。通过XRPD，样品在40℃/75％RH下保存1个月后没有显著的变化，但是样品在40℃/11％RH下保存1个月的过程中变得结晶程度更低。在光稳定性实验中，观察到了在结晶性和纯度上的显著减小。
对现有技术的回顾表明，先前已经制备了一种盐酸苯达莫司汀一水合物。参见W.Ozegowski和D.Krebs,supra。这种一水合物具有的已报告的熔点为152℃-156℃。此熔点类似于对于盐酸苯达莫司汀形式2所观察到的熔点，盐酸苯达莫司汀形式2具有的所观察到的熔点为153℃-157℃。虽然不是结论性的，有可能的是形式2与现有技术中报告的盐酸苯达莫司汀一水合物是相同的多晶型体。但是由于对现有技术中报告的盐酸苯达莫司汀一水合物没有报告或不能得到进一步的表征细节(例如XRPD)，所以不知道先前报道的一水合物是否为形式2的盐酸苯达莫司汀。
将形式1、形式2以及1:1混合物保存达6周，仅仅在高湿度(在60℃/95％RH、25℃94％RH以及可能地4℃/88％RH下分别持续6、6和2周)下保存后显示形式1到2的转化。在6周后，在这些研究中没有注意到形式2到形式1的转化。在所研究的6周中，动力学因素使得非常难以确定绝对的热力学稳定性，并且两种形式在4℃/34％至76％RH、25℃/43％至75％RH以及60℃/11％至75％RH下持续6周中都是运动学上稳定的。
形式3的特征为一种白色粉末，通过XRPD，它是部分结晶的。在环境条件下保存1个月后，经XRPD再分析，没有观察到显著的变化，但是在40℃/75％RH下保存1周的过程中发生了到形式2的转化。纯度是95.9％。对于形式3的XRPD数据在以下示出。
对于HCl苯达莫司汀形式3的XRPD数据
角度(2-θ) d值(埃) 强度(计数) 强度(％)
3.85 22.95248 13.6 2.1
5.384 16.41406 16.3 2.5
角度(2-θ) d值(埃) 强度(计数) 强度(％)
5.75 15.37009 12.1 1.9
7.892 11.20261 40.4 6.2
10.575 8.36538 177 27.2
13.426 6.59478 30.1 4.6
13.636 6.49389 10.9 1.7
13.993 6.32893 36.3 5.6
14.7 6.0261 7.62 1.2
15.547 5.69958 121 18.6
15.734 5.63243 41.4 6.4
17.35 5.1112 25 3.8
17.608 5.0369 14.1 2.2
18.594 4.77186 55.1 8.5
18.85 4.70772 85.8 13.2
19.428 4.56899 80.2 12.3
19.749 4.49541 436 67
19.995 4.44068 173 26.6
21.3 4.17144 216 33.3
22.11 4.02037 233 35.8
23.328 3.81319 409 63
25.449 3.49996 393 60.5
25.571 3.48361 355 54.6
25.733 3.46204 294 45.3
26.083 3.41636 650 100
26.394 3.37675 305 46.9
26.61 3.34983 279 43
27.852 3.2032 393 60.5
27.977 3.1892 403 62
28.109 3.17455 392 60.3
29.039 3.07492 195 30
形式4的特征为一种白色粉末，通过XRPD，它是结晶的。由于在153℃熔融，热分析显示出一个吸热谱线。(峰＝157℃)。在环境条件下持续24小时过程中，形式4转化成形式2。对于形式4的XRPD数据在以下描述。
对于HCl苯达莫司汀形式4的XRPD数据
角度(2-θ) d值(埃) 强度(计数) 强度(％)
3.86 22.88824 63.2 4.6
7.794 11.34336 120 8.8
10.267 8.61623 293 21.4
10.831 8.16867 1297 95
11.624 7.61314 149 10.9
11.804 7.4972 134 9.8
12.806 6.91286 169 12.4
14.077 6.29121 209 15.3
15.521 5.70899 376 27.5
16.038 5.5262 135 9.9
18.748 4.73313 168 12.3
19.636 4.52097 455 33.3
20.447 4.34345 1021 74.7
20.734 4.28411 793 58.1
21.227 4.18563 557 40.8
21.865 4.06498 202 14.8
22.263 3.99311 198 14.5
23.1 3.85031 306 22.4
23.579 3.77323 1366 100
23.95 3.71555 513 37.5
24.39 3.64947 250 18.3
24.548 3.62633 237 17.3
角度(2-θ) d值(埃) 强度(计数) 强度(％)
25.477 3.49624 266 19.5
25.81 3.45184 659 48.3
26.559 3.35619 258 18.9
27.101 3.29025 363 26.6
27.627 3.22885 818 59.9
28.415 3.14102 364 26.6
无定形的盐酸苯达莫司汀具有大约50℃的玻璃化转变温度，并且在环境条件下持续24小时的过程中变成胶粘性的，这表明它是吸湿的。同样，在40℃/75％RH下持续1周的过程中，发生了部分结晶，可能成为形式2与3的一种混合物。经受GVS湿度周期后，无定形的盐酸苯达莫司汀转化成形式2。
本发明优选的药物组合物包括无定形的盐酸苯达莫司汀。盐酸苯达莫司汀可以提供为主要由一种盐酸苯达莫司汀的无定形的形式构成的组合物、或提供为包括无定形的盐酸苯达莫司汀连同一种晶态形式(如结晶的盐酸苯达莫司汀形式1、形式2、形式3、形式4、或它们的混合物)的组合物。本发明优选的药物组合物包括盐酸苯达莫司汀，基本上不含结晶的盐酸苯达莫司汀。
在优选的实施方案中，提供了包括形式1、形式2、形式3、形式4、以及无定形的盐酸苯达莫司汀中的至少一种、连同至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。优选地，这些药物组合物包括形式1、形式3、形式4、以及无定形的盐酸苯达莫司汀中的至少一种、连同至少一种药学上可接受的赋形剂。更优选的是包括无定形的盐酸苯达莫司汀、形式4、以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
药学上可接受的赋形剂是本领域中已知的，并且包括那些描述于例如美国申请号11/267,010中的，将其内容以其全文结合在此。这些药物组合物可以被制备成注射剂(作为液体溶液或悬浮液)、连同固体形式，例如胶囊、片剂、糖锭、软锭剂、粉末、悬浮体、等等。
在优选的实施方案中，这些药物组合物是升华的(优选冻结干燥的或冻干的)组合物。同样在本发明范围之内的是，制备这些升华的(优选冻结干燥的或冻干的)盐酸苯达莫司汀制品的方法，这些盐酸苯达莫司汀制品包含形式1、形式2、形式3、形式4、或它们的混合物。同样在本发明范围之内的是，制备这些升华的(优选冻结干燥的或冻干的)盐酸苯达莫司汀制品的方法，这些盐酸苯达莫司汀制品包含形式1、形式3、形式4、无定形的盐酸苯达莫司汀、或它们的混合物。同样在本发明范围之内的是，制备这些升华的(优选冻结干燥的或冻干的)盐酸苯达莫司汀制品的方法，这些盐酸苯达莫司汀制品进一步包含形式2。
冻干包括将水加入一种化合物中，随后将生成的悬浮液或溶液冷冻，并且使水从该化合物中升华。在优选的实施方案中，将至少一种有机溶剂加入到该悬浮液/溶液中。在其他优选实施方案中，该悬浮液/溶液进一步包括一种冻干赋形剂。本发明的盐酸苯达莫司汀的冻干的制品可以进一步包括无定形的盐酸苯达莫司汀。
在一个典型的冻干程序中，将水、一种药学上可接受的冻干赋形剂、一种有机溶剂、与一种化合物相结合以形成一个溶液，然后将该溶液进行灭菌(优选使用无菌过滤方法)。然后使用标准的冻干设备和技术将此溶液冻干。
虽然本发明优选的实施方案包括盐酸苯达莫司汀的冻干，设想到还可以使用其他的升华技术。例如，可以将一种或多种所描述的盐酸苯达莫司汀形式溶解、分散或悬浮在一种溶剂中，将生成的混合物(它是一个溶液、分散体或悬浮液)冻结，并且通过升华将溶剂去除。
冻干赋形剂可以是任何药学上可接受的赋形剂，当在冻干过程中使用它时，导致生成一种具有改进特性(例如改进的操作特性、溶解特性等等)的冻干的产物。冻干赋形剂可以例如是一种增量剂；合适的增量剂在本领域中是已知的。合适的冻干赋形剂的例子包括例如：磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羟乙基淀粉、或它们的混合物。冻干赋形剂还可以包括一种药学上可接受的抗氧化剂，例如像，抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、或α-生育酚乙酸酯。一种优选的冻干赋形剂是甘露醇。
在本发明中使用的溶剂包括水以及有机溶剂，这些溶剂与盐酸苯达莫司汀形成了稳定的溶液，而没有明显地降解苯达莫司汀，并且这些溶剂通过冻干能够被蒸发/升华。合适的有机溶剂的例子包括例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、或它们的混合物。一种优选的有机溶剂是叔丁醇。
在本发明的一个实施方案中的是制备包括至少一种盐酸苯达莫司汀晶态形式的冻干的组合物的方法。优选地，盐酸苯达莫司汀晶态形式是盐酸苯达莫司汀形式1、盐酸苯达莫司汀形式2、盐酸苯达莫司汀形式3、盐酸苯达莫司汀形式4、或它们的混合物。在本发明的其他实施方案中，这些冻干的组合物进一步包括无定形的盐酸苯达莫司汀。本发明更优选的方法产生了包括苯达莫司汀形式4与无定形的盐酸苯达莫司汀的一种混合物的冻干的组合物。
制备包括至少一种盐酸苯达莫司汀晶态形式的冻干的组合物的优选的方法包括将盐酸苯达莫司汀与至少一种溶剂组合以形成一个溶液，然后将该溶液冻干。在一些实施方案中，该溶液进一步包括至少一种冻干赋形剂。优选的冻干赋形剂包括例如：磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羟乙基淀粉、或它们的混合物。更优选地，该药学上可接受的赋形剂是甘露醇。在一些实施方案中，该溶剂是水、一种有机溶剂、或它们的混合物。优选地，该有机溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、或它们的混合物。更优选地，该有机溶剂是叔丁醇。在某些实施方案中，该溶剂是水与一种有机溶剂的一种混合物，例如，具有水与有机溶剂的比为从大约1:1至大约3:1(v/v)、优选大约7:3(v/v)的一种混合物。
根据在此描述的任何方法产生的冻干的组合物也在本发明范围之内。在图14中示出了一种此种组合物的X射线粉末衍射图，该组合物是根据在此描述的冻干程序制备并且包括无定形的盐酸苯达莫司汀、盐酸苯达莫司汀形式4、以及甘露醇。对应于此衍射图的XPRD数据在以下示出。
角度(2-θ) d值(埃) 强度(计数) 强度(％)
7.98 11.07642 231 6.3
9.75 9.06671 1710 47.0
10.58 8.35697 751 20.7
13.68 6.46585 30 0.8
15.43 5.73932 286 7.9
18.69 4.74293 91 2.5
19.48 4.55224 474 13.1
19.64 4.51705 799 22.0
19.89 4.45920 416 11.5
20.45 4.33901 3635 100.0
21.12 4.20296 1052 29.0
21.30 4.16740 545 15.0
22.15 4.01060 1349 37.1
22.76 3.90380 95 2.6
23.34 3.80874 293 8.1
角度(2-θ) d值(埃) 强度(计数) 强度(％)
24.72 3.59834 1153 31.7
25.30 3.51781 1396 38.4
25.43 3.50023 899 24.7
25.91 3.43569 454 12.5
27.95 3.19006 534 14.7
29.39 3.03627 35 1.0
29.73 3.00276 40 1.1
30.64 2.91594 38 1.1
31.20 2.86471 39 1.1
32.22 2.77642 109 3.0
33.65 2.66154 37 1.0
35.00 2.56159 287 7.9
35.34 2.53782 117 3.2
36.11 2.48539 682 18.8
36.23 2.47719 538 14.8
36.58 2.45430 105 2.9
38.04 2.36363 27 0.8
39.53 2.27806 36 1.0
同样在本发明范围之内的是用一种本发明的药物组合物治疗例如像慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、或乳癌的疾病的方法。优选地，本发明的固体形式被用于治疗慢性淋巴细胞白血病。同样优选的是使用本发明的固体形式治疗无痛的B-细胞非何杰金氏淋巴瘤、特别是在六个月的例如用利妥昔单抗或一种包含利妥昔单抗的方案的治疗之内或过程中发展的无痛的B-细胞非何杰金氏淋巴瘤的方法。在某些实施方案中，该方法包括直接给予患者一个治疗有效量的一种本发明的药物组合物(例如，当该药物组合物是一种片剂或胶囊时)。在其他实施方案中，该方法包括在给予前将一种本发明的药物组合物改性，例如通过在给予之前将该组合物溶解在水或另一种溶剂中。在这些实施方案中，该方法包括给予一位患者一个治疗有效量的从一种本发明的药物组合物制备的一种制品。优选地，该制品是一种可注射的制品。该可注射的制品可以皮下地、皮内地、静脉内地、肌内地、关节内地、滑膜内地、胸骨内地、鞘内地、损伤区内地、颅内地或经输注给予。利用本发明的组合物和可注射的制品的治疗可处理的其他病症包括：小细胞肺癌、过度增生性疾病、以及自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、多发性硬化症、以及狼疮。
优选地，给予的剂量是大约100mg/m2或大约120mg/m2，静脉内给予。静脉内给予的大约25mg/m2、60mg/m2、50mg/m2和90mg/m2的剂量也在本发明范围之内。优选地，经大约30分钟或经大约60分钟经静脉内给予该剂量。同样优选的是给予的方法，其中该剂量是在一个28-天的周期的第1和2天给予的。在一些实施方案中，将该剂量在从1至6个或从1至8个周期中给予。
在此描述的可注射的制品处于一种无菌的可注射的制品的形式，例如，作为根据本领域中已知的技术配制的一种无菌的、可注射的水性或油性悬浮液或溶液。典型地，本发明的药物组合物(包含形式1、形式2、形式3、形式4、或无定形的盐酸苯达莫司汀中的至少一种，优选形式1、形式3、形式4、或无定形的盐酸苯达莫司汀中的至少一种)配制为冻干的粉末，该粉末可提供例如在每50mL或20mL的小瓶包含100mg药物的小瓶中。可注射的制品可以通过将一种冻结干燥的或冻干的组合物用无菌注射水进行复水、然后用一种药学上可接受的静脉内溶液(例如像，0.9％氯化钠、水中的5％右旋糖(D5W)、乳酸盐林格氏溶液、或0.45％氯化钠/2.5％右旋糖)进一步稀释来制备。
优选地，将在此描述的盐酸苯达莫司汀的药物组合物(例如)用无菌水在小于大约20分钟内复水成一种可注射的制品。更优选地，复水发生在小于大约10分钟内、最优选大约5分钟内。
一种典型的复水方法包括将100mg盐酸苯达莫司汀用20mL无菌注射水进行复水，优选无菌地复水。这产生了一种澄清的、无色至浅黄色的溶液，该溶液具有的HCl苯达莫司汀浓度为5mg/mL。如果冻干的盐酸苯达莫司汀被复水，则该盐酸苯达莫司汀应该在大约5分钟内完全溶解。对于所要求的剂量所需要的体积(基于5mg/mL浓度)可以无菌地收回，并且转移至用于注射的0.9％氯化钠(或其他药学上可接受的静脉内溶液)的一个500mL的输液袋中。优选地，将复水的溶液在30分钟的复水之内转移至输液袋。在转移之后，将输液袋的多种成分充分混合。通过静脉内输注的给予典型地是经从大约30分钟至大约60分钟的时间段来提供的。
所设想到的是，本发明的药物组合物可以与一种或多种抗肿瘤药组合给予，其中该抗肿瘤药是在给予本发明的组合物之前、同时、或之后给予。药学上可接受的抗肿瘤药在本领域中是已知的。优选的抗肿瘤药是披露于2006年1月12日提交的共同未决的美国申请号11/330,868中的那些，将其通过引用以全文结合在此。
治疗有效量的苯达莫司汀可以由一位主治诊断医生通过使用常规的技术容易地进行确定。有效剂量可以依赖多种因素而变化，这些因素包括疾病或障碍的进展的类型和程度、一位具体患者的总体健康状况、苯达莫司汀的生物学疗效、苯达莫司汀的配制品、以及这些苯达莫司汀的形式的给药途径。苯达莫司汀还能以较低的剂量水平进行给药，伴有逐步的增加直到实现所希望的效果。
术语
在此所使用的术语“抗溶剂”是指一种溶剂，一种化合物在该溶剂中基本上是不溶的。
在此所使用的术语“结晶的”是指具有规则性的重复的分子排列或外晶面的平面。
在此所使用的术语“结晶组合物”是指一种固态化学性化合物或多种化合物的混合物，当通过x射线粉末衍射对其进行分析时，这种物质提供了特征性的峰图案；这种物质包括但不局限于多晶型体、溶剂化物、水合物、共结晶体、以及去溶剂化的溶剂化物。
在此所使用的术语“离析”是指将一种化合物从一种溶剂、抗溶剂、或溶剂与抗溶剂的混合物中分离出来以便提供一种固体、半固体或糖浆。此过程典型地是通过以下手段来完成的，如离心、使用或不使用真空的过滤、在正压力下的过滤、蒸馏、蒸发或它们的组合。在离析物的化学纯度、手性纯度或化学纯度和手性纯度得到增加的过程中，离析可以或不可通过纯化来完成。纯化典型地是通过以下手段来进行的，如结晶、蒸馏、萃取；通过酸性的、碱性的或中性的铝进行过滤；通过酸性的、碱性的或中性的活性炭进行过滤；在填充了一种手性固定相的柱子上进行柱色谱法分析；通过多孔的纸的、塑料的或玻璃的阻挡件的过滤；在硅胶上的柱层析；离子交换层析；重结晶；正相高效液相色谱法；反向高效液相色谱法；研磨等。
如在此所使用的术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何以及所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂以及类似物。对于药物活性物质而言，此类介质和药剂的使用在本领域内是熟知的，如在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thed.；Gennaro,A.R.,Ed.；LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA,2000中。除了在任何常规的介质或药剂与这种活性组分不相容的情况之外，考虑了它在治疗性组合物中的使用。还可以将补充的活性组分结合至这些组合物中。
在此所使用的术语“溶液”是指一种混合物，该混合物含有至少一种溶剂以及至少一种化合物，该化合物至少部分地溶解在该溶剂中。
在此使用的术语“溶剂化物”是指由在此所定义的一种溶质与一种有机溶剂形成的具有不同的化学计量学的一种结晶的组合物。
在此所使用的术语“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明的实施的溶剂包括但不局限于：水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲亚砜、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、甲酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮(丁酮)、1-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、丙腈、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物，以及类似物。
在此所使用的术语“升华”是指从固相到气相而没有中间的液体阶段的转变。
在此所使用的关于包含一种盐酸苯达莫司汀的具体形式并且“基本上不含”该化合物的其他形式的组合物的术语“基本上不含”是指所叙述的形式与小于10％、优选小于5％、特别是小于2％并且最优选小于1％的其他所述形式的盐酸苯达莫司汀相关联。
在此所使用的术语“治疗有效量”是指为了产生预期的生理效应所要求的确定的并且与一种给定的药物相关联的量值，如根据已确定的药物代谢动力学方法和技术所测量的，用于给定的给药途径。适当的并且具体的治疗有效量可以由作为本领域的普通技术人员的主治诊断医生通过使用常规的方法很容易进行确定。有效剂量将依赖多种因素而变化，这些因素包括疾病或障碍的进展的类型和程度、具体患者的总体健康状况、所选择的化合物的相对生物学疗效、活性药剂与适当的赋形剂的配制品、以及给药途径。
仪器操作
X射线粉末衍射(XRPD)
新的盐酸苯达莫司汀晶态形式已经由XRPD进行了表征，XRPD产生了具体的微晶形式的指纹。2θ值的测量典型地是精确到±0.2度之内。
BrukerAXS/DiemensD5000
X射线粉末衍射图案是在一个SiemensD5000衍射仪上使用CuKα辐射(40kV，40mA)、θ-θ测角仪、自动发散和接收缝隙、一个石墨次级单色仪以及一个闪烁计数器来收集的。该仪器是使用一个经过证明的刚玉标准(NIST1976)来进行性能检查的。
环境条件-作为平板样品制备了在环境条件下操作的样品。将大约35mg样品轻轻地塞入一个在抛光的、零背景(510)硅晶片中切割的空腔中，并且将一个Mylar盖放在样品之上。在分析过程中，该样品在它自身的平面中旋转。
BrukerAXSC2GADDS
X射线粉末衍射图案是在一个BrukerAXSC2GADDS衍射仪上使用CuKα辐射(40kV，40mA)、自动化的XYZ座标台、用于自动进样定位的激光视频显微镜以及一个HiStar2维区域检测器来收集的。X射线光学器件由一个单独的多层镜与一个0.3mm的针孔准直器相配而构成。
光束发散(即X射线光束在样品上的有效大小)是大约5mm。对一个样品采用一种θ-θ连续扫描模式-检测器距离为20cm，这给出了一个有效的2θ范围，为3.2°-29.7°。典型地，将样品暴露于X射线光束，持续120秒。
环境条件-使用在没有研磨的粉末作为平板样品制备了在环境条件下操作的样品。将大约1-2mg样品轻轻压在一个玻璃载玻片上以获得一个平的表面。
非环境条件-将在非环境条件下操作的样品装在一个具有导热化合物的硅晶片上。然后将该样品以大约20℃.min-1加热到适当的温度并且随后在数据收集开始前保持等温持续大约1分钟。
单晶X射线衍射(SCXRD)
将所选择的晶体用帕拉通油涂覆，并且在一个BrukerSMARTCCD衍射仪上速冻。在配备了一个OxfordCryosystemsCryostream冷却装置的一个BrukerAXS1KSMARTCCD衍射仪上进行数据收集。使用SHELXS或SHELXD程序解出了结构并且用SHELXL程序作为BrukerAXSSHELXTL成套程序的一部分来对结构进行精修。除非另外说明，连接到碳上的氢原子是以几何地放置的，并且允许用一个波束引导各向同性位移参数(ridingisotropicdisplacementparameter)将其进行精化。将连接到一个杂原子上的多个氢原子在一个差值傅里叶合成(differenceFouriersynthesis)中定位并且允许用一个各向同性位移参数将其自由地精修。
1HNMR
在配备了一个自动进样器并且通过一个DRX400控制台进行控制的一台Bruker400MHz仪器上收集了1HNMR光谱。使用ICON-NMRv4.0.4(build1)操作用Topspinv1.3(补丁级别6)使用标准的Bruker装载实验获得了自动的实验。对于非常规的光谱学，通过单独使用Topspin获得了数据。除非另行说明，样品在d6-DMSO中制备。使用ACDSpecManagerv9.09(build7703)进行了离线分析。
差示扫描热量法(DSC)
在配备了一个50位自动进样器的一个TA仪器Q1000上收集了DSC数据。使用经过证明的铟将该仪器对于能量和温度校准进行校准。典型地将0.5-2mg各样品在一个带针孔的密封式铝锅中以10℃.min-1从25℃加热到200℃。对样品维持50ml.min-1的氮吹扫。仪器控制软件是ThermalAdvantagev4.6.6，并且使用UniversalAnalysisv4.3A对数据进行分析。
热重量分析(TGA)
在配备了一个16位自动进样器的一个TA仪器Q500TGA上收集了TGA数据。使用经过证明的阿卢梅尔合金将该仪器进行温度校准。典型地将1-2mg各样品装载在预先配衡的铂坩埚上的一个带针孔的密封式铝DSC锅中，并且将其以10℃.min-1从环境温度加热到200℃。对样品维持60ml.min-1的氮吹扫。仪器控制软件是ThermalAdvantagev4.6.6，并且使用UniversalAnalysisv4.3A对数据进行分析。
纯度分析
在配备了一个二极管阵列检测器并且使用ChemStation软件vB.02.01-SR1的一个AgilentHP1100系列系统上进行了纯度分析。
通过HPLC得到的热力学水溶解度
通过将充足的化合物悬浮在0.25ml水中以给出化合物母体游离形式的≥10mg.ml-1的最大终浓度来测定水溶解度。将该悬浮液在25℃下平衡24小时(除非另外说明)，随后测量pH。然后将该悬浮液通过一个玻璃纤维C过滤器过滤到一个96孔板中。然后将滤液以100倍的因数稀释。通过HPLC参照大约0.1mg.ml-1在DMSO中的一个标准溶液进行了定量。注射不同体积的标准的、稀释的以及未稀释的样品溶液。使用峰面积计算出溶解度，峰面积是由与标准注射液中的主要峰相同的保留时间处发现的峰的积分而确定的。
重量法蒸气吸附(GVS)
使用一个HidenIGASorp湿气吸附分析仪获得了吸附等温线，该分析仪是由CFRSorp软件来控制的。通过一个Huber再循环水浴将样品温度维持在25℃。通过将干的和湿的氮气流进行混合来控制湿度，总的流速是250ml.min-1。相对湿度是通过一个位于邻近样品处的校准的VaisalaRH探针(0-95％RH的动态范围)来测量的。作为％RH的函数，样品的重量变化(质量驰豫)通过微量天平(准确度±0.001mg)来不断监测。典型地，在环境条件下，将1-3mg样品放在一个配衡的筛目的不锈钢篮中。将样品在40％的RH和25℃(典型的室内条件)下装载和卸载。如以下所概述做出了一个湿气吸附等温线(2次扫描给出了1个完整周期)。标准的等温线是在25℃下以10％的RH间隔在0-90％的RH范围上做出的。
参数 值
吸附作用-扫描1 40-90
解吸/吸附作用-扫描2 85-干，干-40
间隔(％RH) 10
扫描次数 2
流速(ml.min-1) 250
温度(℃) 25
稳定度(℃.min-1) 0.05
最小吸附时间(小时) 1
最大吸附时间(小时) 4
模式 AF2
准确度(％) 98
该软件与一个质量驰豫的模型一起使用了最小平方极小化程序，以预测渐进值。在选定下一个％RH值之前，所测量的质量驰豫值必须是在通过软件预测的值的5％之内。平衡时间最小值设定为1小时并且最大值设定为4小时。
pKa测定和预测
在具有一个D-PAS附件的一个SiriusGlpKa仪器上收集了数据。测量是在25℃下在水溶液中通过UV来进行的。将组合物最初以5mg/ml溶解在DMSO中，使用其中的50μl(0.25mg)用于滴定从pH1.3到pH9.0。用0.15MKCl(水性)将滴定介质进行离子强度调节(ISA)。使用RefinementPro软件v1.0将数据进行精修。使用ACDpKa预测软件v9对pKa值做出预测。
LogP的测定
通过电位法滴定在一个SiriusGlpKa仪器上使用3倍比例的辛醇:离子强度调节的(ISA)水收集数据以产生LogP、LogPion、以及LogD的值。使用RefinementPro软件v1.0将数据进行精修。使用ACDv9和SyracuseKOWWINv1.67软件对LogP值做出预测。
盐酸苯达莫司汀(粗品)的制备
步骤1：将4-{5-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}-丁酸乙酯(27.0kg)溶解在270kg氯仿中。冷却到0℃至5℃之后，经大约1小时加入19.2kg亚硫酰氯。将混合物加温到25℃±5℃并且搅拌20到24小时。然后加入75.6kg盐酸(32％的水溶液)。在相分离之后，将有机相(下相)去除。产物保留在水相中。
步骤2：将活性炭在盐酸中的一个悬浮液加入到步骤1中得到的水相中。将混合物经1小时加热到85℃至90℃并且在回流下搅拌4到5小时。然后将该悬浮液过滤并且用水性盐酸进行漂洗。将溶剂在不超过65℃的温度下在减压下蒸馏掉。加入108kg至324kg(优选108kg)温暖的(35℃至45℃)去离子水以诱导结晶。
结晶之后，将混合物冷却到20℃±5℃并且搅拌另外的1到2小时或过夜。通过在一个过滤干燥器上过滤来收集产物，用每次108kg至324kg(优选108kg)的三份去离子水以及108kg至216kg(优选108kg)的冷的丙酮进行洗涤。将粗产物处理四次，每次在过滤干燥器中用54kg至108kg(优选54kg)丙酮在回流下处理至少1小时。将悬浮液过滤并且将产物在不高于40℃的温度下在减压下进行干燥，以给出21.4kg±2.1kg盐酸苯达莫司汀粗品(70％±10％，作为干物质计算)。
步骤3(任选的)：将从步骤2得到的产物溶解在盐酸(32％的水溶液)中并且加热到回流(85℃至90℃)持续至少4小时。为了改善颜色，可以将活性炭加入到盐酸中并且将混合物加热到回流(85℃至90℃)，持续至少4小时。将悬浮液带有活性炭一起过滤并且用水性盐酸进行漂洗。将溶剂在不超过65℃的温度下在减压下蒸馏掉。然后将混合物用去离子水进行稀释。如果在15分钟之内没有出现结晶，对该混合物加晶种。结晶之后，将悬浮液在40℃±5℃下搅拌1小时，然后冷却到20℃±5℃。在20℃±5℃下搅拌另外1到2小时之后，将产物通过过滤进行收集、用冷的去离子水洗涤三次、并且用冷的丙酮洗涤至少三次。将粗产物用丙酮在回流下处理至少1小时，处理4次。将悬浮液过滤并且将产物在减压下在不高于40℃的温度下进行干燥。粗制的盐酸苯达莫司汀的产率是80％±10％。
纯化的盐酸苯达莫司汀的制备
将HCl苯达莫司汀粗品(15.0kg)与0.45kg活性炭一起在室温下悬浮在乙醇/水(体积/体积＝97/3)中。将混合物快速暖化到75℃至80℃并且在回流条件下搅拌不多于10分钟。将混合物过滤以除去活性炭。过滤之后，将33.0kg过滤后的丙酮在40℃-50℃下快速加入以诱导结晶。
结晶之后，将混合物在40℃-50℃下搅拌30到60分钟、然后冷却到0℃至5℃、并且搅拌至少另外30分钟或过夜。将产物通过过滤进行收集并且用三份45kg冷的丙酮进行洗涤。此后，将粗产物处理4次，每次用30kg丙酮在回流下处理至少1小时。将悬浮液过滤并且将产物在减压下在不高于40℃的温度下进行干燥，提供了11.3±1.5kg盐酸苯达莫司汀(75％±10％)。
盐酸苯达莫司汀的批量溶液(1L)的制备
在无菌条件下，将注射用水(“WFI”，大约65％的总批量大小)转移到配备了一个混合器的不锈钢混配容器中。将WFI在混配罐中的温度调节到15℃至25℃。将甘露醇(25.5g)加入到混配容器中并且混合最少5分钟，而将溶液温度维持在15℃至25℃。将叔丁醇(“TBA”，234.2g)加入到混配容器中。将溶液在15℃至25℃下混合最少5分钟。将纯化的HCl苯达莫司汀(15.0g)加入到混配容器中并且混合最少10分钟，而将溶液温度维持在15°与25℃之间。加入注射用水、USP(足以使该批至1L)，并且混合最少10分钟。使用氮气(在1-2巴下)将批量溶液通过过滤穿过一个0.22μm的过滤器进行灭菌。
过滤的盐酸苯达莫司汀批量溶液的冻干
步骤1：通过一个全自动灌注/塞闭机将所配制的、无菌过滤的HCl苯达莫司汀批量溶液灌注。小瓶继续移向塞闭台，在此它们被部分地用预先灭菌的塞子塞住。在一个20-cc类型I硼硅酸盐管材玻璃琥珀色小瓶中将HCl苯达莫司汀药物产品灌注至大约6.47g(6.67mL)。将灌注的并且部分塞闭的小瓶转移到位于冻干区域的冻干机中。
步骤2：将来自步骤1的灌注的并且部分塞闭的小瓶转移到配备有8个架子的冻干机中，这些架子可以负载灌注了产物的托盘。将灌注的并且部分塞闭的药物产品小瓶冻干。在HCl苯达莫司汀药物产品的冻干过程中使用的冻结干燥循环的概述提供于以下表1中。
表1：对于HCl苯达莫司汀的冻干循环
工艺参数 目标设定点
装载温度 5℃
冷冻温度 在-50℃下保持4小时
初级干燥真空 150微米
初级干燥温度 在-15℃下保持27小时
中间干燥温度 在-12℃下保持7小时
次级干燥真空 50微米
次级干燥温度 在40℃下保持15小时
在冻干循环的最后，将腔室压力用无菌过滤的氮气提高到大约0.6巴。通过在无菌过滤的氮气气氛下将架子调节到塞闭位置，将小瓶液压地塞闭。将小瓶塞闭后，使架子上升，并且将腔室用无菌过滤的空气回填到大气压用于卸载。此程序产生了大约100mg的HCl苯达莫司汀/瓶。
盐酸苯达莫司汀溶液的制备
将50mg盐酸苯达莫司汀形式1称重到一个旋盖的小瓶中。将溶剂分多个等分部分加入(加热到50℃)直至得到一个澄清溶液为止。观察结果记录在表2中。
表2：盐酸苯达莫司汀的溶解度
溶剂 加入的体积 获得了溶液？
乙醇 1ml 是(50℃)
乙酸 1ml 是(50℃)
甲醇 100μl 是(50℃)
甲酰胺 1ml 是(50℃)
DMF 500μl 是(50℃)
DMSO 100μl 是(50℃)
DMA 500μl 是(50℃)
熟化实验
将大约10mg形式1的盐酸苯达莫司汀在表3中列出的溶剂中浆化。将这些浆料摇动48小时，具有在50℃和环境温度下交替互换的4小时周期。然后将任何的固体材料通过过滤进行分离并且通过XRPD进行分析。允许溶液蒸发。结果在以下表3中示出。
表3.来自盐酸苯达莫司汀的熟化的XRPD结果分配
通过快速蒸发进行的苯达莫司汀的结晶
允许盐酸苯达莫司汀在乙醇、乙酸、甲醇、甲酰胺、DMF、DMSO、以及DMA中的溶液在环境条件下蒸发，该蒸发是通过允许开盖小瓶的溶液蒸发至干燥(在此称为“快速蒸发”)而进行的。将生成的固体通过XRPD进行分析。结果在表4中示出。
表4来自盐酸苯达莫司汀通过快速蒸发进行结晶的XRPD结果的分配
溶剂 XRPD分析
乙醇 形式1
乙酸 水合物(形式2)
甲醇 形式1和水合物(形式2)的混合物
DMF 形式1
DMSO 形式1
DMA 形式1
苯达莫司汀通过缓慢蒸发进行的结晶
允许盐酸苯达莫司汀在乙醇、乙酸、甲醇、甲酰胺、DMF、DMSO、以及DMA中的溶液在环境条件下蒸发，该蒸发是通过允许加盖(小瓶盖子具有针孔)的多瓶溶液在环境条件下蒸发至干燥而进行的。通过使用含有小洞的不透气的薄膜盖来约束蒸发的速率。将生成的固体通过XRPD进行分析。结果在表5中示出。
表5.来自盐酸苯达莫司汀的结晶的XRPD结果的分配
溶剂 XRPD分析
乙醇 形式1
乙酸 形式1
甲醇 形式1和水合物(形式2)的混合物
甲酰胺 没有得到固体
DMF 材料不充足
DMSO 形式1*
DMA 没有得到固体
*在此对于形式1给出的单晶数据是由一个从DMSO再结晶出的样品得到的
通过抗溶剂进行的结晶
将甲苯作为抗溶剂加入到盐酸苯达莫司汀在乙醇、乙酸、甲醇、甲酰胺、DMF、DMSO、以及DMA中的溶液中以促进结晶。所加入的甲苯的体积以及对于加入抗溶剂的观察结果记录在表6中。将固体通过过滤进行分离。将生成的固体通过XRPD进行分析。结果在表6中示出。
表6.来自盐酸苯达莫司汀通过加入抗溶剂进行结晶的XRPD结果的分配
从盐酸苯达莫司汀的形式1制备形式2
1ml水加入30mg盐酸苯达莫司汀形式1并且将混合物暖化到25℃以提供一个澄清的溶液。大约4分钟之后，形式2作为一种白色固体从溶液中沉淀出。通过过滤来收集固体。
盐酸苯达莫司汀形式1和2的稳定性
将10mg盐酸苯达莫司汀形式1(A)、盐酸苯达莫司汀形式2(B)、以及形式1与2的一个1:1的混合物(C)在表7中列出的条件下保存。将样品通过XRPD在1天、2周、以及6周的时间点进行分析。结果在以表7A中示出。在高湿度条件下(大约90％RH)，观察到了盐酸苯达莫司汀形式1到形式2的转化。此转化的速率似乎随温度而增加。测量了形式1和2在4℃/87％RH(5)和60℃/75％RH(13)下保存6周后的纯度。没有观察到大的纯度减少。
表7.盐酸苯达莫司汀稳定性的研究条件
条件 温度(℃) 相对湿度(％RH)
1 4 33.6(氯化镁)
2 4 43.1(碳酸钾)
3 4 58.9(硝酸镁)
4 4 75.7(氯化钠)
5 4 87.7(氯化钾)
6 25 43.2(碳酸钾)
7 25 57.6(溴化钠)
8 25 75.3(氯化钠)
9 25 93.6(硝酸钾)
10 60 11.0(氯化锂)
11 60 29.3(氯化镁)
12 60 大约43(碳酸钾)
13 60 74.5(氯化钠)
14 60 大约95(硫酸钾)
表7A.盐酸苯达莫司汀的稳定性研究样品的XRPD分析
盐酸苯达莫司汀的光稳定性
将盐酸苯达莫司汀的形式1和形式2的样品在一个SuntestLightBox中加应力，其中光强度为250瓦特/m2，持续1周，黑体温度设定在25℃。在实验中还包括各样品的一个空白(包在箔片中用于保护)。在实验之后，将样品通过XRPD进行分析，并且通过HPLC测定纯度。在光应力试验过程中，对于形式2观察到了在结晶性和纯度两者上的显著减小。相比之下，形式1仅显示出纯度上的轻微减小。参见表8。
表8.盐酸苯达莫司汀的稳定性研究样品的XRPD和纯度分析
样品 XRPD 纯度(％)
形式1空白 无变化 97.3
形式1 无变化(样品颜色为棕色) 95.9
形式2空白 无变化 95.6
形式2 较少结晶的(样品颜色为棕色) 68.7
在某些实施方案中，本发明针对一种药物组合物，该药物组合物包括盐酸苯达莫司汀形式1、盐酸苯达莫司汀形式2、盐酸苯达莫司汀形式3、盐酸苯达莫司汀形式4、或它们的混合物。本发明还针对其中盐酸苯达莫司汀是盐酸苯达莫司汀形式1的那些药物组合物。本发明还针对其中盐酸苯达莫司汀是盐酸苯达莫司汀形式2的那些药物组合物。本发明还针对其中盐酸苯达莫司汀是盐酸苯达莫司汀形式3的那些药物组合物。本发明还针对其中盐酸苯达莫司汀是盐酸苯达莫司汀形式4的那些药物组合物。本发明还针对进一步包括无定形的盐酸苯达莫司汀的那些药物组合物。
本发明的其他实施方案针对一种盐酸苯达莫司汀晶态形式，该晶态形式是盐酸苯达莫司汀形式1、盐酸苯达莫司汀形式2、盐酸苯达莫司汀形式3、盐酸苯达莫司汀形式4、或它们的混合物。本发明还针对多种晶态形式，其中盐酸苯达莫司汀是盐酸苯达莫司汀形式1。本发明还针对多种晶态形式，其中盐酸苯达莫司汀是盐酸苯达莫司汀形式2。本发明还针对多种晶态形式，其中盐酸苯达莫司汀是盐酸苯达莫司汀形式3。本发明还针对多种晶态形式，其中盐酸苯达莫司汀是盐酸苯达莫司汀形式4。
本发明的其他实施方案针对一种盐酸苯达莫司汀晶态形式，该晶态形式产生一个X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个：25.12、24.85、22.92、21.97、和/或14.05±0.2度的2θ。本发明还针对多种盐酸苯达莫司汀晶态形式，这些晶态形式产生一个X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个：16.82、17.51、18.45、24.85、和/或28.33±0.2度的2θ。本发明还针对多种盐酸苯达莫司汀晶态形式，这些晶态形式具有一个X射线粉末衍射图案，该图案基本上如图2所描述。本发明还针对多种药物组合物，这些药物组合物包括在此提出的盐酸苯达莫司汀晶态形式。
本发明的其他实施方案针对一种盐酸苯达莫司汀晶态形式，该晶态形式产生一个X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个：10.64、20.12、20.45、和/或23.11±0.2度的2θ。本发明还针对多种盐酸苯达莫司汀晶态形式，这些晶态形式产生一个X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个：10.17、15.06、18.82、20.95、25.20、26.54、和/或29.05±0.2度的2θ。本发明还针对多种盐酸苯达莫司汀晶态形式，这些晶态形式具有一个X射线粉末衍射图案，该图案基本上如图6所描述。本发明还针对多种药物组合物，这些药物组合物包括在此提出的盐酸苯达莫司汀晶态形式。
本发明的其他实施方案针对一种盐酸苯达莫司汀晶态形式，该晶态形式产生一个X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个：26.08、27.85、和/或28.11±0.2度的2θ。本发明还针对多种盐酸苯达莫司汀晶态形式，这些晶态形式产生一个X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个：10.58、15.55、和/或19.75±0.2度的2θ。本发明还针对多种盐酸苯达莫司汀晶态形式，这些晶态形式具有一个X射线粉末衍射图案，该图案基本上如图10所描述。本发明还针对多种药物组合物，这些药物组合物包括在此提出的盐酸苯达莫司汀晶态形式。
本发明的其他实施方案针对一种盐酸苯达莫司汀晶态形式，该晶态形式产生一个X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射中的一个或多个：10.83、15.52、20.45、和/或23.58±0.2度的2θ。本发明还针对多种盐酸苯达莫司汀晶态形式，这些晶态形式产生一个X射线粉末衍射图案，该图案进一步包括下列反射中的一个或多个：10.27、19.64、20.73、21.23、25.81和/或27.63±0.2度的2θ。本发明还针对多种盐酸苯达莫司汀晶态形式，这些晶态形式具有一个X射线粉末衍射图案，该图案基本上如图11所描述。本发明还针对多种药物组合物，这些药物组合物包括在此提出的盐酸苯达莫司汀晶态形式。
本发明的其他实施方案针对一种冻干的组合物，该冻干的组合物包括盐酸苯达莫司汀形式1、盐酸苯达莫司汀形式2、盐酸苯达莫司汀形式3、盐酸苯达莫司汀形式4、或它们的混合物。在某些实施方案中，盐酸苯达莫司汀是苯达莫司汀形式1。在另外的实施方案中，盐酸苯达莫司汀是苯达莫司汀形式2。在另外的实施方案中，盐酸苯达莫司汀是苯达莫司汀形式3。在另外的实施方案中，盐酸苯达莫司汀是苯达莫司汀形式4。本发明还针对在此描述的冻干的组合物，它们进一步包括无定形的盐酸苯达莫司汀。
本发明的一个优选的实施方案包括一种如在此描述的冻干的组合物，该组合物包括无定形的盐酸苯达莫司汀、盐酸苯达莫司汀形式2、以及一种药学上可接受的赋形剂。
同样在本发明范围之内的是用于制备一种冻干的组合物的一种方法，该冻干的组合物包括一种盐酸苯达莫司汀晶态形式，该方法包括的步骤是：将盐酸苯达莫司汀与至少一种溶剂相结合以形成一种混合物；并且将该混合物冻干。优选地，本发明的方法包括其中该溶液进一步包括一种冻干赋形剂的那些方法。优选地，该冻干赋形剂是：磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羟乙基淀粉、或它们的混合物。更优选地，该冻干赋形剂是甘露醇。优选地，本发明的方法包括其中该溶剂是水、一种有机溶剂、或它们的混合物的那些方法。优选地，该有机溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、或它们的混合物。更优选地，该有机溶剂是叔丁醇。在本发明其他方法中，该溶剂是水与一种有机溶剂的一种混合物。在本发明的优选的方法中，水与该有机溶剂的比是大约1:1(v/v)。在本发明的优选的方法中，水与该有机溶剂的比是大约2:1(v/v)。在本发明的优选的方法中，水与该有机溶剂的比是大约3:1(v/v)。在本发明的优选的方法中，水与该有机溶剂的比是大约7:3(v/v)。
在本发明的优选的方法中，盐酸苯达莫司汀的晶态形式是形式1。在本发明的其他优选的方法中，盐酸苯达莫司汀的晶态形式是形式2。在本发明的仍然其他优选的方法中，盐酸苯达莫司汀的晶态形式是形式3。在本发明的另外其他优选的方法中，盐酸苯达莫司汀的晶态形式是形式4。本发明其他优选的方法包括其中该冻干的组合物进一步包括无定形的盐酸苯达莫司汀的那些方法。
同样在本发明范围之内的是用于治疗慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、或乳癌的方法，这些方法包括对需要它的一位患者施用一个治疗有效量的从在此描述的组合物制备的一种制品。
同样在本发明范围之内的是制备形式1的盐酸苯达莫司汀的方法，这些方法包括提供盐酸苯达莫司汀在乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙酸甲酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈、庚烷、甲苯、甲醇、二噁烷、二乙醚、茴香醚、硝基甲烷、或二异丙醚中的一个溶液，并且将该溶液在环境条件下蒸发。
同样在本发明范围之内的是制备形式1的盐酸苯达莫司汀的方法，这些方法包括提供盐酸苯达莫司汀在乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、或二甲胺中的一个溶液，并且将该溶液在环境条件下快速蒸干。
同样在本发明范围之内的是制备形式1的盐酸苯达莫司汀的方法，这些方法包括提供盐酸苯达莫司汀在乙醇、乙酸、甲醇、或二甲亚砜中的一个溶液，并且将该溶液在环境条件下缓慢蒸干。
同样在本发明范围之内的是制备形式1的盐酸苯达莫司汀的方法，这些方法包括提供盐酸苯达莫司汀在乙酸、甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、或二甲胺中的一个溶液，并且加入足量的甲苯以诱导结晶。
同样在本发明范围之内的是制备形式2的盐酸苯达莫司汀的方法，这些方法包括提供盐酸苯达莫司汀在二甲基甲酰胺、甲醇、或二甲胺中的一个溶液，并且将该溶液在环境条件下蒸发。
同样在本发明范围之内的是制备形式2的盐酸苯达莫司汀的方法，这些方法包括提供盐酸苯达莫司汀在乙酸或甲醇中的一个溶液，并且将该溶液在环境条件下快速蒸干。
同样在本发明范围之内的是制备形式2的盐酸苯达莫司汀的方法，这些方法包括提供盐酸苯达莫司汀在甲醇中的一个溶液，并且将该溶液在环境条件下缓慢蒸干。
同样在本发明范围之内的是制备形式2的盐酸苯达莫司汀的方法，这些方法包括提供一定量的形式1的盐酸苯达莫司汀并且将该量保持在至少大约88％的相对湿度下持续足以将形式1转化成形式2的一段时间。
同样在本发明范围之内的是制备形式2的盐酸苯达莫司汀的方法，这些方法包括将盐酸苯达莫司汀形式1与水相结合以形成一个溶液并且允许形式2从该溶液中沉淀出。
同样在本发明范围之内的是制备形式3的盐酸苯达莫司汀的方法，这些方法包括提供一定量的无定形的盐酸苯达莫司汀并且在大约40℃并且大约75％的相对湿度下保存该量，持续足以将无定形的盐酸苯达莫司汀转化成形式3的一段时间。
同样在本发明范围之内的是制备形式4的盐酸苯达莫司汀的方法，这些方法包括提供一定量的形式2的盐酸苯达莫司汀并且将形式2加热到大约100℃，持续足以将形式2转化成形式4的一段时间。
同样在本发明范围之内的是制备盐酸苯达莫司汀的一种药物组合物的方法，这些方法包括以下步骤：制备盐酸苯达莫司汀形式1；并且将形式1与一种药学上可接受的赋形剂相结合。
同样在本发明范围之内的是制备盐酸苯达莫司汀的一种药物组合物的方法，这些方法包括以下步骤：制备盐酸苯达莫司汀形式2；并且将形式2与一种药学上可接受的赋形剂相结合。
同样在本发明范围之内的是制备盐酸苯达莫司汀的一种药物组合物的方法，这些方法包括以下步骤：制备盐酸苯达莫司汀形式3；并且将形式3与一种药学上可接受的赋形剂相结合。
同样在本发明范围之内的是制备盐酸苯达莫司汀的一种药物组合物的方法，这些方法包括以下步骤：制备盐酸苯达莫司汀形式4；并且将形式4与一种药学上可接受的赋形剂相结合。
同样在本发明范围之内的是制备盐酸苯达莫司汀的一种冻干的组合物的方法，这些方法包括以下步骤：将形式1的盐酸苯达莫司汀与一种溶剂相结合以形成一种混合物；并且将该混合物冻干。根据本发明，形式1的盐酸苯达莫司汀是根据在此描述的任何方法来制备的。
同样在本发明范围之内的是制备盐酸苯达莫司汀的一种冻干的组合物的方法，这些方法包括以下步骤：将形式2的盐酸苯达莫司汀与一种溶剂相结合以形成一种混合物；并且将该混合物冻干。根据本发明，形式1的盐酸苯达莫司汀是根据在此描述的任何方法来制备的。
同样在本发明范围之内的是制备盐酸苯达莫司汀的一种冻干的组合物的方法，这些方法包括以下步骤：将形式3的盐酸苯达莫司汀与一种溶剂相结合以形成一种混合物；并且将该混合物冻干。在本发明的某些方法中，形式3的盐酸苯达莫司汀是通过提供一定量的无定形的盐酸苯达莫司汀并且在大约40℃并且大约75％的相对湿度下将该量保存足以将无定形的盐酸苯达莫司汀转化成形式3的一段时间来制备的。
同样在本发明范围之内的是制备盐酸苯达莫司汀的一种冻干的组合物的方法，这些方法包括以下步骤：将形式4的盐酸苯达莫司汀与一种溶剂相结合以形成一种混合物；并且将该混合物冻干。在本发明的某些方法中，形式4的盐酸苯达莫司汀是通过提供一定量的形式2的盐酸苯达莫司汀并且将形式2加热到大约100℃持续足以将形式2转化成形式4的一段时间来制备的。
同样在本发明范围之内的是包括无定形的盐酸苯达莫司汀的冻干的组合物，其中所述组合物基本上不含任何结晶的盐酸苯达莫司汀。
在制备盐酸苯达莫司汀的一种冻干的组合物的优选的方法中，所述组合物进一步包括一种冻干赋形剂。优选地，该冻干赋形剂是：磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羟乙基淀粉、或它们的混合物。在更优选的方法中，该冻干赋形剂是甘露醇。
在制备盐酸苯达莫司汀的一种冻干的组合物的优选的方法中，该溶剂是水、一种有机溶剂、或它们的混合物。优选地，该有机溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、或它们的混合物。在更优选的方法中，该有机溶剂是叔丁醇。
在制备盐酸苯达莫司汀的一种冻干的组合物的优选的方法中，该溶剂是水与一种有机溶剂的一种混合物。优选地，水与该有机溶剂的比是大约1:1(v/v)。同样优选的是其中水与该有机溶剂的比是大约2:1(v/v)的那些方法。在其他优选的方法中，水与该有机溶剂的比是大约3:1(v/v)。在其他优选的方法中，水与该有机溶剂的比是大约7:3(v/v)。
如本领域的普通技术人员应理解的，考虑到以上传授内容，本发明的多种改变和变化是有可能的。因此，应当理解的是，在权利要求书的范围之内，本发明可以如在此所确切说明之外的其他方式来实施，并且本发明的范围旨在涵盖所有的此类变化。

Claims (12)

1.盐酸苯达莫司汀的固体形式，其是盐酸苯达莫司汀形式3，其产生X射线粉末衍射图案，该图案包括下列反射：7.892、10.58、15.55、19.75、23.328和26.08±0.2度的2θ。
2.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀的固体形式，其基本上不含盐酸苯达莫司汀的其他固体形式。
3.根据权利要求1所述的盐酸苯达莫司汀的固体形式，还包括无定形的盐酸苯达莫司汀。
4.组合物，包括根据权利要求1-3中任一项所述的盐酸苯达莫司汀的固体形式。
5.组合物，包括根据权利要求1到3中任一项所述的盐酸苯达莫司汀的固体形式，其中该组合物基本上不含盐酸苯达莫司汀的其他固体形式。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中该组合物是药物组合物并且进一步包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.如权利要求6所述的组合物，其中该药学上可接受的赋形剂是磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶、甘氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘油、右旋糖、葡聚糖、海藻糖、羟乙基淀粉、或它们的混合物。
8.如权利要求7所述的组合物，其中该赋形剂是甘露醇。
9.冻干的组合物，包括根据权利要求1至3中任一项所述的盐酸苯达莫司汀的固体形式。
10.根据权利要求9所述的冻干的组合物，其中该组合物基本上不含盐酸苯达莫司汀的其他固体形式。
11.根据权利要求4至6中任一项所述的组合物或根据权利要求9或10所述的冻干的组合物在制备用于治疗慢性淋巴细胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳癌的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其中该非何杰金氏淋巴瘤是无痛的B-细胞非何杰金氏淋巴瘤。
CN201310415249.4A 2008-03-26 2009-03-26 盐酸苯达莫司汀固体形式 Active CN103550159B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3975208P 2008-03-26 2008-03-26
US61/039,752 2008-03-26
CN2009801107677A CN101980698B (zh) 2008-03-26 2009-03-26 盐酸苯达莫司汀固体形式

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801107677A Division CN101980698B (zh) 2008-03-26 2009-03-26 盐酸苯达莫司汀固体形式

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103550159A CN103550159A (zh) 2014-02-05
CN103550159B true CN103550159B (zh) 2016-02-10

Family

ID=41051023

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610027378.XA Pending CN105693620A (zh) 2008-03-26 2009-03-26 盐酸苯达莫司汀固体形式
CN2009801107677A Active CN101980698B (zh) 2008-03-26 2009-03-26 盐酸苯达莫司汀固体形式
CN201310415249.4A Active CN103550159B (zh) 2008-03-26 2009-03-26 盐酸苯达莫司汀固体形式

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610027378.XA Pending CN105693620A (zh) 2008-03-26 2009-03-26 盐酸苯达莫司汀固体形式
CN2009801107677A Active CN101980698B (zh) 2008-03-26 2009-03-26 盐酸苯达莫司汀固体形式

Country Status (12)

Country Link
US (9) US20090264488A1 (zh)
EP (2) EP2271315B1 (zh)
JP (1) JP5536753B2 (zh)
CN (3) CN105693620A (zh)
AR (1) AR072777A1 (zh)
CA (1) CA2718939A1 (zh)
CL (1) CL2009000742A1 (zh)
ES (1) ES2605205T3 (zh)
HK (1) HK1220966A1 (zh)
MX (2) MX2010010398A (zh)
TW (1) TWI472515B (zh)
WO (1) WO2009120386A2 (zh)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
US8975284B2 (en) * 2007-10-09 2015-03-10 Us Worldmeds Llc Co-solvent compositions and methods for improved delivery of dantrolene therapeutic agents
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
CN104224703A (zh) * 2008-09-25 2014-12-24 赛福伦公司 苯达莫司汀的液体配制品
UA107186C2 (xx) * 2008-12-03 2014-12-10 Тверді форми дозування бендамустину
WO2010144675A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Plus Chemicals Sa Polymorphs of bendamustine hcl and processes for preparation thereof
EP2516404A4 (en) * 2009-12-23 2013-04-17 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF BENDAMUSTINE AND ITS SALTS
EP3158991B1 (en) 2010-01-28 2021-03-17 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
JP6209446B2 (ja) 2010-06-02 2017-10-04 アステラス ドイチュランド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンダムスチンの経口投与形
JO3659B1 (ar) 2010-06-02 2020-08-27 Astellas Deutschland Gmbh أشكال جرعات بينداموستين عن طريق الفم وإستخداماته العلاجية
CN101948437B (zh) * 2010-06-28 2012-08-29 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种盐酸苯达莫司汀的精制方法
WO2012059935A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Shilpa Medicare Limited Process for preparing bendamus tine hydrochloride monohydrate
EP2667868A4 (en) * 2011-01-25 2014-12-10 Reddys Lab Ltd Dr Benda MUSTIN FORMULATIONS
CA2819017A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Cephalon, Inc. Methods for the preparation of bendamustine
CN104011029B (zh) 2011-09-26 2016-06-08 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 一种制备盐酸苯达莫司汀的改进方法
CN102351799B (zh) * 2011-10-24 2014-02-26 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种盐酸苯达莫司汀晶型及其制备方法
EP2617716A1 (en) 2012-01-18 2013-07-24 Arevipharma GmbH Process for the preparation of bendamustine hydrochloride and related compounds
WO2013142358A1 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
RS58744B1 (sr) 2012-03-20 2019-06-28 Eagle Pharmaceuticals Inc Tečna kompozicija za upotrebu u postupku lečenja stanja koja reaguju na bendamustin kod pacijenata kojima su potrebne smanjene zapremine za davanje
WO2013150020A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Synthon Bv Process for making bendamustine
DK2656843T3 (en) 2012-04-26 2015-04-20 Helmut Schickaneder Esters of bendamustine and related compounds, and medical use thereof
US20230241218A1 (en) * 2012-07-10 2023-08-03 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of bendamustine
US9801859B2 (en) * 2012-09-18 2017-10-31 Innopharma Licensing, Llc Bendamustine formulations
CA2890462A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Ignyta, Inc. Bendamustine derivatives and methods of using same
EP2958554B1 (en) 2013-02-19 2018-06-06 Synthon BV Stable compositions of bendamustine
US9315469B2 (en) 2013-03-14 2016-04-19 Johnson Matthey Public Limited Company Process for drying bendamustine hydrochloride monohydrate
WO2014170769A2 (en) * 2013-04-15 2014-10-23 Shilpa Medicare Limited Bendamustine lyophilized pharmaceutical compositions
CN105491886B (zh) 2013-08-27 2019-01-29 V·沃道里斯 苯达莫司汀医药组合物
CA2941632C (en) 2014-03-13 2023-10-24 Vasilios VOUDOURIS Bendamustine solid dispersions and continuous infusion
EP2985038A1 (en) 2014-08-12 2016-02-17 Azad Pharma AG Lyophilized API preparation
US10342769B2 (en) 2014-11-14 2019-07-09 Navinta Iii Inc Carmustine pharmaceutical composition
US9603930B2 (en) 2014-12-04 2017-03-28 Navinta, Llc Liquid bendamustine formulation
KR102066242B1 (ko) * 2015-06-09 2020-01-14 리바이오틱스, 인코퍼레이티드 미생물상 복원 치료(mrt) 조성물 및 제조 방법
US10905677B2 (en) 2016-08-31 2021-02-02 Navinta, Llc Bendamustine solution formulations
US11826466B2 (en) 2016-08-31 2023-11-28 Navinta, Llc Bendamustine solution formulations
EP3691637A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 TUBE Pharmaceuticals GmbH Oral bendamustine formulations
CN111093654B (zh) * 2017-11-07 2023-03-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种盐酸苯达莫司汀的晶体及其制备方法
EA037673B1 (ru) * 2018-07-04 2021-04-29 Тютор С.А.С.И.Ф.И.А. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей бендамустин, фармацевтическая композиция бендамустина
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
EP4419147A1 (en) 2021-10-22 2024-08-28 Project Pharmaceutics GmbH Liquid pharmaceutical formulation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101119708A (zh) * 2005-01-14 2008-02-06 赛福伦公司 苯达莫司汀冻干药物组合物

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD80967A (zh)
DE80967C (zh)
DE159289C (zh) 1903-10-08 1905-03-16
DE159877C (zh) *
DE34727C (de) Ch. H. TH. HAVEMANN in Paris, 16 rue Bleue Verfahren zur direkten Gewinnung metallischen Bleis
DE293808C (zh)
DD34727A1 (de) 1963-12-21 1964-12-28 Dietrich Krebs Verfahren zur Herstellung von 1-Stellung substituierten [5-Bis-(chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-alkancarbonsäuren
YU33730B (en) 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US4012448A (en) 1976-01-15 1977-03-15 Stanford Research Institute Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin
DD159289A1 (de) * 1981-06-01 1983-03-02 Uwe Olthoff Verfahren zur herstellung stabiler injektionsloesungen von n-lostverbindungen
DD159877A1 (de) * 1981-06-12 1983-04-13 Wolfgang Krueger Verfahren zur herstellung von 4-[1-methyl-5-bis(2-chloraethyl)amino-benzimidazolyl-2]-buttersaeure
IT1153974B (it) 1982-09-23 1987-01-21 Erba Farmitalia Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento
US5227374A (en) 1982-11-12 1993-07-13 Mead Johnson & Company Lyophilized cyclophosphamide
US4537883A (en) 1982-11-12 1985-08-27 Mead Johnson & Company Lyophilized cyclophosphamide
US4659699A (en) 1983-08-22 1987-04-21 Cetus-Ben Venue Therapeutics Process for freeze drying cyclophosphamide
US5183746A (en) 1986-10-27 1993-02-02 Schering Aktiengesellschaft Formulation processes for pharmaceutical compositions of recombinant β-
US5204335A (en) * 1986-10-31 1993-04-20 Asta Pharma Aktiengesellschaft Ifosfamide lyophilisate and process for its preparation
US4879286A (en) 1987-01-28 1989-11-07 Lyphomed, Inc. Cyclophosphamide
DE3907079A1 (de) 1988-03-19 1989-09-28 Asta Pharma Ag Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung
ES2040394T3 (es) 1988-03-19 1993-10-16 Asta Medica Aktiengesellschaft Procedimiento para preparar un material liofilizado de ifosfamida y mesna.
US5036060A (en) 1988-07-25 1991-07-30 Fujisawa Usa, Inc. Cyclophosphamide
CA2001552C (en) 1988-11-14 1997-07-22 The Upjohn Company Cyclophosphamide - sodium bicarbonate lyophilizates
US5066647A (en) 1989-04-20 1991-11-19 Erbamont, Inc. Cyclophosphamide - alanine lyophilizates
US5051257A (en) 1989-05-09 1991-09-24 Pietronigro Dennis D Antineoplastic solution and method for treating neoplasms
DD293808A5 (de) 1990-04-23 1991-09-12 Zi Fuer Mikrobiologie Uns Experimentelle Therapie,De Verfahren zur herstellung von (5-[bis(2-chlorethyl)amino]-1-methyl-benzimidazolyl(2)ethansaeurealkylestern
US5268368A (en) 1991-05-17 1993-12-07 Erbamont, Inc. Cyclophosphamide--amino acid lyophilizates
US5227373A (en) * 1991-10-23 1993-07-13 Bristol-Myers Squibb Co. Lyophilized ifosfamide compositions
US5192743A (en) 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
DE69329503T2 (de) * 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
US5418223A (en) 1993-05-20 1995-05-23 Erbamont, Inc. Method for lyophilization of cyclophosphamide and product
US5595721A (en) * 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
CN1060042C (zh) * 1993-10-27 2001-01-03 法玛西雅厄普约翰美国公司 稳定的前列腺素e1
US5561121A (en) 1993-11-09 1996-10-01 American Cyanamid Company Stable lyophilized thiotepa composition
US5955504A (en) * 1995-03-13 1999-09-21 Loma Linda University Medical Center Colorectal chemoprotective composition and method of preventing colorectal cancer
DE19529057B4 (de) * 1995-08-08 2007-12-13 Baxter Healthcare S.A. Ifosfamid-Lyophilisat-Zubereitungen
WO1997008174A1 (en) 1995-08-31 1997-03-06 Smithkline Beecham Corporation Interleukin converting enzyme and apoptosis
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EA200000087A1 (ru) 1997-07-01 2000-08-28 Атеродженикс, Инк. Повышение эффективности терапии гиперпролиферативных состояний с помощью антиоксиданта
GB9803448D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Pharma Mar Sa Pharmaceutical formulation
NZ509376A (en) * 1998-07-09 2003-10-31 Francis A Nardella Indole or carbazole derivatives for the treatment of chronic lyphocytic leukemia
US6689600B1 (en) 1998-11-16 2004-02-10 Introgen Therapeutics, Inc. Formulation of adenovirus for gene therapy
US5972912A (en) * 1998-12-17 1999-10-26 S.P. Pharmaceuticals Method for lyophilizing ifosfamide
US6569402B1 (en) * 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6380210B1 (en) * 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6545034B1 (en) * 1999-07-23 2003-04-08 The Regents Of The University Of California Use of etodolac for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
DE10016077A1 (de) 2000-03-31 2001-12-13 Cellcontrol Biomedical Lab Gmb Verfahren und Vorrichtung zum automatischen Nachweisen einer Wirkung eines zellbeeinflussenden Mittels auf lebende Zellen
AUPQ849900A0 (en) 2000-06-30 2000-07-27 Dbl Australia Pty Ltd. Injectable composition
US20040152672A1 (en) * 2000-08-09 2004-08-05 Carson Dennis A. Indole compounds useful for the treatment of cancer
HUP0400683A2 (hu) * 2000-12-11 2004-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. HER2 inhibitort tartalmazó fokozott felszívódású gyógyászati készítmény
CN1487935A (zh) * 2000-12-11 2004-04-07 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 改良型水溶性药物组合物
WO2002080996A1 (de) * 2001-04-03 2002-10-17 Franz Herbst Medizinisches implantat und verfahren zu seiner herstellung
DE50213462D1 (de) * 2001-10-15 2009-05-28 Hemoteq Ag Beschichtung von stents zur verhinderung von restenose
US6613927B1 (en) 2002-02-08 2003-09-02 American Pharmaceutical Partners, Inc. Sterile lyophilized ifosfamide and associated methods
DE10306724A1 (de) 2002-02-28 2003-09-18 G O T Therapeutics Gmbh Vesikuläre Verkapselung von Bendamustin
US6780324B2 (en) 2002-03-18 2004-08-24 Labopharm, Inc. Preparation of sterile stabilized nanodispersions
CA2478111C (en) 2002-03-22 2012-10-02 Ludwig Maximilians Universitat A cytocapacity test for the prediction of the hematopoietic recovery, neutropenic fever, and antimicrobial treatment following high-dose cytotoxic chemotherapy
EP1354952A1 (en) 2002-04-17 2003-10-22 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Smac-peptides as therapeutics against cancer and autoimmune diseases
EP1495124A2 (en) 2002-04-17 2005-01-12 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Smac-peptides as therapeutics against cancer and autoimmune diseases
SI1501566T1 (sl) 2002-05-09 2008-12-31 Hemoteq Ag S hemakompatibilnim slojem prekriti medicinski proizvodi, njihova izdelava in uporaba
WO2004012769A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 The Regents Of The University Of California Therapeutic inhibitionof protein kinases in cancer cells
US20040151774A1 (en) 2002-10-31 2004-08-05 Pauletti Giovanni M. Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia
DE10304403A1 (de) 2003-01-28 2004-08-05 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung
EP1444989A1 (en) 2003-02-07 2004-08-11 Giorgio Dr. Stassi Sensitizing cells for apoptosis by selectively blocking cytokines
CA2516191A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Salmedix, Inc Compositions and methods for the detection and treatment of methylthioadenosine phosphorylase deficient cancers
RU2345772C2 (ru) * 2003-07-25 2009-02-10 Уайт Лиофилизированные композиции cci-779
JP2008519047A (ja) 2004-11-05 2008-06-05 セフアロン・インコーポレーテツド 癌処置
PL1814517T3 (pl) 2004-11-22 2011-02-28 Venus Remedies Ltd Niewodny ciekły pozajelitowy preparat aceklofenaku
EP1674081A1 (de) * 2004-12-23 2006-06-28 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Herstellung von lipidbasierten Nanopartikeln unter Einsatz einer dualen asymmetrischen Zentrifuge
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
US7872050B2 (en) 2005-03-14 2011-01-18 Yaupon Therapeutics Inc. Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof
US20080200383A1 (en) 2005-04-08 2008-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Formulations Comprising Incretin Peptide and Aprotic Polar Solvent
US8158152B2 (en) 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
ITUD20070130A1 (it) 2007-07-23 2009-01-24 C M E Spa Sa Macchina e procedimento per la produzione di elementi strutturali per l'edilizia in materiale cementizio aventi uno o piu' inserti in materiale polimerico
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
CN104224703A (zh) 2008-09-25 2014-12-24 赛福伦公司 苯达莫司汀的液体配制品
JP2012525387A (ja) 2009-04-28 2012-10-22 セファロン、インク． ベンダムスチンの経口製剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101119708A (zh) * 2005-01-14 2008-02-06 赛福伦公司 苯达莫司汀冻干药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011515472A (ja) 2011-05-19
WO2009120386A3 (en) 2009-12-03
US8883836B2 (en) 2014-11-11
US20120071532A1 (en) 2012-03-22
US20140187598A1 (en) 2014-07-03
US10039750B2 (en) 2018-08-07
US20090264488A1 (en) 2009-10-22
US8669279B2 (en) 2014-03-11
EP2271315B1 (en) 2016-09-14
EP3150197A1 (en) 2017-04-05
US8445524B2 (en) 2013-05-21
TW200944508A (en) 2009-11-01
CN103550159A (zh) 2014-02-05
MX339878B (es) 2016-06-15
WO2009120386A2 (en) 2009-10-01
CN101980698A (zh) 2011-02-23
ES2605205T3 (es) 2017-03-13
CL2009000742A1 (es) 2009-11-13
US20190015390A1 (en) 2019-01-17
MX2010010398A (es) 2010-12-20
CN105693620A (zh) 2016-06-22
CA2718939A1 (en) 2009-10-01
TWI472515B (zh) 2015-02-11
CN101980698B (zh) 2013-10-16
US20170071913A1 (en) 2017-03-16
US20160159748A1 (en) 2016-06-09
US10517852B2 (en) 2019-12-31
US20200323824A1 (en) 2020-10-15
US20150051258A1 (en) 2015-02-19
US20130245086A1 (en) 2013-09-19
JP5536753B2 (ja) 2014-07-02
HK1220966A1 (zh) 2017-05-19
US9533955B2 (en) 2017-01-03
AR072777A1 (es) 2010-09-22
EP2271315A2 (en) 2011-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103550159B (zh) 盐酸苯达莫司汀固体形式
US7078526B2 (en) CIS-itraconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
US8884013B2 (en) Polymorphs of Dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof
CN103003244B (zh) 四氢异喹啉衍生物的盐和溶剂合物
US20180057481A1 (en) Solid forms of cenicriviroc mesylate and processes of making solid forms of cenicriviroc mesylate
CN106458857A (zh) AHU‑377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用
CN102281877A (zh) 苯达莫司汀游离碱的新颖形式
US20240150289A1 (en) Crystalline carbazole derivative
EP3274332B1 (en) Crystalline forms of cabozantinib phosphate and cabozantinib hydrochloride
EP3274333B1 (en) Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents
JP2013528213A (ja) エザチオスタットの錠剤製剤
US9308174B2 (en) Lyophilized formulations of bendamustine hydrochloride
JP7109189B2 (ja) シクロペプチド系化合物の組成物およびその製造方法と使用
JP2019524894A (ja) マリゾミブのモルフィック形態およびその使用
CN100509758C (zh) 三萜衍生物的晶体
AU2023225835A1 (en) Salt and crystal form of dipeptidyl peptidase inhibitor compound
TW202333694A (zh) 稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用
EA044390B1 (ru) Полиморфы и твердые формы пиримидиниламино-пиразолового соединения и способы их получения

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Pennsylvania, America

Patentee after: Safran Co.,Ltd.

Address before: Pennsylvania, America

Patentee before: CEPHALON, Inc.