CN1487935A - 改良型水溶性药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种固态分散体，其包括水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质和亲水聚合物。固态分散体增进HER2抑制物质的溶解度，口服吸收性和/或血液中生物利用度。

Description

改良型水溶性药物组合物

技术领域

本发明涉及一种固态分散体，其中水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质的溶解性得到改进；及其制备方法。

背景技术

众所周知，固态分散体的制备是先在亲水聚合物基质中形成可溶性差的化合物均匀溶液或者熔体，然后冷却或者除去溶剂使混合物凝结。这种固态分散体改进溶解度和可吸收性，并且提高药物生物利用率。例如，将灰黄霉素(griseofulvin)分散在亲水聚合物聚乙二醇中得到固态分散体，改进了其溶解度(J.Pharm.Sci.，60(9)，1281-1302(1971))。此外，磺胺噻唑(sulfathiazole)与聚乙烯吡咯烷酮固态分散体Pharm.Sci.，58(5)，538-549(1969))和fisoxazole或磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)与聚乙烯吡咯烷酮的固态分散体(Chem.Pharm.Bull.，27(5)，1223-1230(1979))是已知的。

日本专利申请号JP-A11-60571描述具有HER2抑制活性的化合物或其盐，化合物由下式表示：

在其中，R代表选择性地取代的芳香的杂环基，X代表氧原子，选择性地被氧化的硫原子，-C(＝O)-或-CH(OH)-，Y代表CH或者N，p代表0到10的整数，q代表1到5的整数；下式表示的基团：

代表选择性地取代的芳香的吡咯基，环A可进一步地被取代。然而它未公开包含所说化合物的固态分散体。

发明内容

本发明的目的是提供一种固态分散体，其中水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质的溶解度得到了改进。

为了实现以上所述目标，本发明人深入研究，并且出乎意料地发现水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质与亲水聚合物同时存在，可以显著地改进HER2抑制物质溶解度。根据这个发现，本发明人进一步研究并完成本发明。

也就是说，本发明提供

(1)一种药物组合物，包括水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质，在其中改进了HER2在水中的溶解度。

(2)上述组合物(1)是固体分散体。

(3)上述(1)或者(2)组合物，包括水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质以及亲水的聚合物：

(4)上述(1)或者(2)的组合物，在其中，HER2抑制物质是无定形的。

(5)上述(3)组合物，在其中亲水聚合物是纤维素衍生物，聚链烯吡咯烷酮(polyalkenylpyrrolidone)，聚烷烯二醇(polyalkylene glycol)或者甲基丙烯酸共聚物。

(6)上述(3)组合物，在其中亲水聚合物是肠聚合物(enteric polymer)。

(7)上述(3)组合物，在其中亲水聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

(8)按照以上所述(1)到(7)任何一个组合物，更进一步地包含乳糖。

(9)按照以上所述(1)到(8)任何一个的组合物，在其中，水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质在25℃水中的溶解度小于10mg/ml。

(10)按照以上所述(1)到(8)任何一个的组合物，在其中，水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质为下式的化合物或者其盐或前体药物：

在其中，R代表选择性地取代的芳香的杂环基，X代表氧原子，选择性地被氧化的硫原子，-C(＝O)-或-CH(OH)，Y代表CH或者N，p代表0到10的整数，q代表1到5的整数；下式表示的基团，

代表选择性地取代的芳香的吡咯基，环A可进一步地被取代。

(11)按照以上所述(1)到(8)任何一个的组合物，在其中，水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质为下式的化合物

在其中，m代表1或者2，R¹代表卤素或者选择性地卤代的C_1-2烷基，R²与R³之一代表氢原子，另一个代表下式的基团：

或

在其中n代表3或者4，R⁴代表被1或者2个羟基取代的C_1-4烷基，盐或者前体药物。

(12)按照以上所述(1)到(8)任何一个的组合物，在其中，水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质为：(i)1-(4-{4-[(2{(E)-2-[4(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基-1H-1，2，3-三唑，(ii)1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-三唑，或者(iii)3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇，或者其盐或者前体药物。

(13)上述(3)的组合物，在其中水溶性差或水不溶性HER2抑制物质与亲水聚合物重量比是1∶1到1∶20

(14)上述(3)的组合物，在其中水溶性差或水不溶性HER2抑制物质与亲水聚合物重量比是1∶1到1∶5。

(15)上述(3)的组合物，在其中水溶性差或水不溶性HER2抑制物质与亲水聚合物重量比是1∶2到1∶4。

(16)上述(3)的组合物，在其中水溶性差或水不溶性HER2抑制物质与亲水聚合物重量比是1∶3到1∶5。

(17)上述(1)的组合物是抗癌剂。

(18)上述(1)的组合物是预防或者治疗乳腺癌或者前列腺癌的药剂。

(19)制备包括水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质和亲水聚合物的固态分散体的方法，其包括从水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质和亲水聚合物的有机溶剂悬浮液或溶液中除去有机溶剂；并且

(20)药物组合物，包含上述(2)固态分散体。

更进一步地，本发明提供

(21)上述(10)的固态分散体，在其中由下式表示的环基

是吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基或者苯并咪唑基，各基团选择性地用1或者2取代基取代，所述的取代基选自(i)烷基，(ii)芳基，(iii)羟烷基，(iv)羧基，(v)烷氧羰基与(vi)甲氨酰基(氨基甲酰基)。

(22)上述(10)的固态分散体，在其中p是3到5的整数。

(23)上述(10)的固态分散体，在其中q是1；

(24)上述(10)的固态分散体，在其中X是氧原子。

(25)上述(10)固态分散体，在其中R是选择性地取代的噁唑基或者选择性地取代的噻唑基。

(26)上述(10)的固态分散体，在其中R是噁唑基，苯并噁唑基或者噻唑基，各基团选择性地以1或者2取代基取代，所述的取代基选自(i)芳基，选择性地以1或者2取代基取代，取代基选自羟基，烷氧基，芳烷氧基，烷基，氰基，卤素原子和四唑基，(ii)烷基，(iii)羟烷基，(iv)烷氧羰基烷基，(v)1或者2芳基取代的烷基，(vi)或者2芳基取代的链烯基，(vii)环烷基，(viii)部分地饱和的萘基，(ix)噻吩基或者呋喃基，选择性地以1或者2取代基取代，所述的取代基选自羟基，烷氧基，芳烷氧基，烷基，氰基，烯丙基，卤素原子，(x)苯并呋喃基和(xi)苯并噻吩基。

(27)上述(10)的固态分散体，在其中R是噁唑基，苯并噁唑基或者噻唑基，各基团选择性地以1或者2取代基取代，所述的取代基选自(i)芳基，选择性地以1或者2取代基取代，取代基选自羟基，烷氧基，芳烷氧基，烷基，氰基，卤素原子和四唑基，(ii)烷基，(iii)羟烷基，(iv)烷氧羰基烷基，(v)1或者2芳基取代的烷基，(vi)1或2芳基取代的链烯基，(vii)环烷基，(viii)部分地饱和的萘基，(ix)噻吩基或者呋喃基，选择性地以或者2取代基取代，所述的取代基选自羟基，烷氧基，芳烷氧基，烷基，氰基，烯丙基，卤素原子，(x)苯并呋喃基和(xi)苯并噻吩基，

X是氧原子，

p是0到6的整数，

q是1，

由下式表示的环基

是吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基或者苯并咪唑基，各基团选择性地用1或者2取代基取代，所述的取代基选自(i)烷基，(ii)芳基，(iii)羟烷基，(iv)羧基，(v)烷氧羰基与(vi)甲氨酰基；

(28)上述(10)的固态分散体，R是以芳基链烯基或者芳基烷氧基-芳基取代的噁唑基，

X是氧原子，

p是3或者4，

q是1；

由下式表示的环基

是咪唑基或者三唑基，并且

由下式表示的基团

是1，3-苯撑(1，3-亚苯基)或者1，4-苯撑基(1，4-亚苯基)。

(29)上述(10)的固态分散体，在其中R是噁唑基或者噻唑基，以噻吩基取代。

X是氧原子，

p是3或者4，

q是1；

由下式表示的环基

是咪唑基或者三唑基；和

由下式表示的环基

是1，3-苯撑或者1，4-苯撑基。

(30)上述(10)的固态分散体，在其中R是以噻吩基取代的苯并噁唑基。

X是氧原子，

p是3或者4，

q是1；

由下式表示的环基

是咪唑基或者三唑基，和

由下式表示的环基

是1，3-苯撑或者1，4-苯撑基。

(31)上述(10)的固态分散体，在其中，水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质是(i)1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1，2，4-三唑，(ii)4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑，(iii)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑，(iv)4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑，(v)2-(4-苄氧基苯基)-4-[4-[4-[3-(1咪唑基)丙基]苯氧甲基]噁唑，(vi)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑，(vii)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑，(viii)2-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)-丙基]苯氧甲基]噁唑，(ix)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑或者(x)5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑，或者其盐或者前体药物。

(32)上述(11)的固态分散体，在其中R¹是氟或者三氟甲基。

(33)上述(11)固态分散体，在其中R²是下式的基团：

和R³是氢原子或者

R²是氢原子并R³是下式的基团，

(34)上述(11)固态分散体，在其中R²是下式的基团：

和R³是氢原子。

(35)上述(11)的固态分散体，在其中，m是1。

R¹是4-三氟甲基

R²是下式的基团：

和R³是氢原子。

(36)一种制备包含水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质和亲水聚合物的固态分散体的方法，包括将水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质溶于有机溶剂，溶液中加入亲水聚合物得到悬浮液或者溶液，如有必要在悬浮液或者溶液中悬浮添加剂，然后蒸发掉有机溶剂。

(37)一种制备包含水溶性差或者水不溶性的HER2抑制物质和亲水聚合物的固态分散体的方法，包括将水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质溶于有机溶剂，溶液中加入亲水聚合物得到悬浮液，将悬浮液溶于有机溶剂，如有必要，在所得的均匀物质中悬浮添加剂，然后蒸发掉有机溶剂。

(38)上述(20)的药物组合物是药片或胶囊。

发明的详细说明

如这里使用的，“水溶性差或者水不溶性”指在25℃在水中的溶解度小于1000ppm，优选小于10ppm或者在25℃在水中的溶解度小于10毫克/毫升，优选小于0.1毫克/毫升。溶解度可由常规方法测量。

如这里使用的，“改进的水溶性”指例如在水中的溶解度得到改善。更准确地说，它指例如在25℃在水中的溶解度改进5-倍，优选大约10-倍，更优选100-倍，更进一步地优选1,000-倍，一万倍，10万-倍，1百万-倍或以上。

更准确地说，它指当所用HER2抑制物质在25℃在水中的溶解度小于10ppm时，所用HER2抑制物质在25℃在水中的溶解度达到例如10ppm或以上，优选1000ppm或以上，更优选100000ppm以上的情况。另外，它指当所用HER2抑制物质在25℃在水中的溶解度是小于0.1mg/mL时，所用HER2抑制物质在25℃水中的溶解度是0.1mg/mL或以上，优选10mg/mL或以上，更进一步地优选1000mg/mL或以上。

如这里使用的，“固态分散体”指1或者2种或以上活性组分在固态分散在惰性载体或者基质中形成的分散体，其可由熔融法、溶剂法或者熔融溶剂法制备(J.Pharm.Sci.，Vol.60，1281-1302，1971)。

特别理想的是，本发明固态分散体是无定形的。

本发明固态分散体平均粒子直径没有特别限制，通常尺寸是下限大约0.05μm或者更大；优选大约0.1μm或者更大，更优选大约1μm或者更大，更进一步地优选3μm或者更大；上限大约30毫米或者更小，优选大约100μm或者更小，更优选大约50μm或者较小，更进一步地优选大约10μm或者较小。

如这里使用的，“HER2”指生长因子受体酪氨酸激酶。

“水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质”没有特别限制，只要它是具有以上所述溶解度的HER2抑制物质。更准确地说，由下式(I)代表的化合物

在其中，R代表选择性地取代的芳香的杂环基，X代表氧原子、选择性地被氧化的硫原子、-C(＝O)-或-CH(OH)-，Y代表CH或者N，p代表0到10整数，q代表1到5整数；由下式代表的基团。

代表芳香的吡咯基，环A可进一步地被取代，或者其盐或者前体药物。

上述式(I)中，由R代表的选择性地取代的芳香杂环基中的杂环基的例子包括(1)除碳原子之外，还包含1到4个选自氮原子、氧原子和硫原子作为环原子的5或6元芳香的单环的杂环基；(2)由(i)除碳原子之外，还包含1到4选自氮原子、氧原子和硫原子作为环原子的5元或6元单环芳香杂环，与(ii)除碳原子之外，还包含1或2个氮原子作为环原子的5元芳香的或者非芳香的杂环，苯环或者除碳原子之外，还包含一个硫作为环原子的5元芳香的或者非芳香的杂环形成的芳香的稠合的杂环基。

芳香的杂环基例子包括吡啶基(例如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如2-嘧啶基，5-嘧啶基，-嘧啶基)，哒嗪基(例如3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如2-吡嗪基)，吡咯基(例如1-吡咯基，2-吡咯基)，咪唑基(例如1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，异噁唑基，异噻唑基，噻唑基(例如2噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，噁唑基(例如2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基例如1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，3-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基)，噻二唑(例如1，2，3-噻二唑，1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑)，三唑基(例如1，2，4-三唑基，如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-5-基等等，1，2，3-三唑基，如1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基等等)，四唑基(例如四唑-1-基，四唑-5-基)，苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基)，吲哚基(例如吲哚-1-基，吲哚-3-基)，吲唑基(例如1H-吲唑-1-基，1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基)，吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)，咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)，咪唑并吡嗪基(例如1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基)，吡咯并哒嗪基(例如吡咯并[1，2-b]哒嗪基)，吡唑并吡啶基(例如吡唑并[1，5-a]吡啶基)，咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶，咪唑并[1，5-a]吡啶)，咪唑并哒嗪基(例如咪唑并[1，2-b]哒嗪基)，咪唑并嘧啶基(例如咪唑并[1，2-a]嘧啶基)，呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩基)，苯并噁唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基、喹唑啉基等等。优选的例子包括5-元单环的芳香的吡咯基(azole)，例如噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑(oxaziazolyl)和噻二唑(thiaziazolyl)，与苯环稠合的芳香的稠合的吡咯基，例如苯并噁唑基和苯并噻唑基，和6-元单环的芳香的杂环例如吡啶基和嘧啶基。芳香的杂环更优选的例子包括5-元单环的芳香的吡咯基例如噁唑基和噻唑基。

由R代表的芳香的杂环基和下式代表的芳香的吡咯基(azole)的例子

包括(1)除碳原子之外，包含1到4个氮原子作为环原子的5元芳香的单环的杂环基，并选择性地包含一个氧原子或者一个硫原子；(2)由(i)除碳原子之外，包含1到4氮原子作为环原子的5元芳香单环杂环，该杂环选择性地包括1氧原子或1硫原子，与(ii)除碳原子之外，包含1或2氮原子作为环原子的5元或6元芳香的或者非芳香的杂环，苯环或者除碳原子之外，包含一个硫作为环原子的5元芳香的或者非芳香的杂环形成的芳香的稠合的杂环基。

芳香的吡咯基例子包括芳香的杂环基例如吡咯基(如1-吡咯基)，咪唑基(如1-咪唑基)，吡唑基(如1-吡唑基)，三唑基(如1，2，4-三唑-1-基，1，2，3-三唑-1-基)，四唑基(如四唑-1-基)，苯并咪唑基(苯并咪唑-1-基)，吲哚基(如吲哚-1-基)，吲唑基(如1H-吲唑-1-基)，吡咯并吡嗪基(如1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-1-基)，吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)，咪唑并吡啶基(如1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)，咪唑并吡嗪基(例如1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)等等，其通过所含作为环原子的氮原子与-(-(CH₂)_m-相连。芳香的吡咯基优选的例子包括咪唑基和三唑基。

由R代表芳香的杂环基和下式代表芳香的吡咯基

可在可代替的位置具有1到3(优选1或者2)取代基。取代基的例子包括下列的取代基：脂肪族烃基，脂环烃基，芳烃基，芳烃基取代的脂肪族烃基，脂环烃基取代的脂肪族烃基，芳香的杂环基，非芳香的杂环基，芳香的杂环基取代的脂肪族烃基，卤素原子，硝基，氰基，选择性地取代的氨基，选择性地取代的酰基，选择性地取代的羟基，选择性地取代的硫醇基，和选择性地酯化了的或者酰胺化了的羧基等等。脂肪族烃基，脂环烃基，芳烃基，芳烃基取代的脂肪族烃基，脂环烃基取代的脂肪族烃基，芳香的杂环基，非芳香的杂环基，和芳香的杂环基取代的脂肪族烃基作为取代基中间每一个可更进一步地被取代。

环A可以更进一步地在可代替的位置除X和(CH₂)_p之外还具有1到4(优选1或者2)取代基。取代基的例子包括下列的取代基：由R代表的芳香的杂环基上的示例性取代基，例如脂肪族烃基，脂环烃基，芳烃基，芳烃基取代的脂肪族烃基，脂环烃基取代的脂肪族烃基，芳香的杂环基，非芳香的杂环基，芳香的杂环基取代的脂肪族烃基，卤素原子，硝基，氰基，选择性地取代的氨基，选择性地取代的酰基，选择性地取代的羟基，选择性地取代的硫醇基，和选择性地酯化了的或者酰胺化了的羧基等等。脂肪族烃基，脂环烃基，芳烃基，芳烃基取代的脂肪族烃基，脂环烃基取代的脂肪族烃基，芳香的杂环基、非芳香的杂环基和芳香的杂环基取代的脂肪族烃基作为取代基中间每一个可更进一步地被取代。

脂肪族烃基的例子包括具有1到15碳的直链或者支链脂肪族烃基，例如烷基，链烯基，炔基等等。

优选的烷基例子包括具有1到10个碳的烷基；例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔-戊基，己基，异己基，庚基，辛基，壬基，癸基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等等。优选的例子包括具有1到6碳的烷基。

优选的链烯基例子包括具有2到10碳的链烯基，例如乙烯基(vinyl，ethenyl)，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等等，更优选的例子包括具有2到6碳的链烯基。

优选的炔基例子包括具有2到10碳的炔基，例如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等等，优选的例子包括具有2到6碳的炔基。

脂环烃基例子包括具有3到12碳饱和的或者不饱和的脂环烃基，例如环烷基，环烯基，环烷二烯基，部分地不饱和的稠合的双环烃基等等。

优选的环烷基例子包括具有3到10碳的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等等；和具有6到10碳的双环烷基，例如双环[2.2.1]己基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.2.1]辛基，双环[3.2.2]壬基，双环[3.3.1]壬基，双环[4.2.1]壬基，双环[4.3.1]癸基，等等。

优选的环烯基例子包括具有5到10碳数的环烯基，例如2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基等等。

优选的环烷二烯基例子包括具有5到10碳的环烷二烯基，例如2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基，2，5-环己二烯-1-基，等等。

优选的部分地不饱和的稠合的双环烃例子包括由苯环稠合形成的具有9到12碳的基团，例如2，3-二氢化茚基，具有脂环烃的部分地饱和的萘基(例如二氢萘基，如3，4-二氢-2-萘基，四氢萘基，如1，2，3，4-四氢萘基)。

芳烃例子包括单环的或者稠合的多环芳烃基，优选的例子包括6到14碳的芳基，例如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基(acenaphthylenyl)，9-苟酮-2-基等等，尤其单环的或者稠合的双环的芳烃基例如苯基，1-萘基，2-萘基等等是优选的。

芳烃基取代的脂肪族烃例子包括以1到3(优选1或者2)芳烃基取代的具有7到20碳的脂肪族烃基。以芳烃基取代的这样脂肪族烃基优选的例子包括以1到3个C_6-14芳基取代的C_1-6烷基)(例如以1到3苯基取代的C_1-6烷基，如苯甲基，2-苯乙基，1，2-二苯乙基，2，2-二苯乙基等等；以1到3萘基取代的C_1-6烷基，9-芴基-C_1-6烷基等等)，以1到3个C_6-14芳基取代的C_2-6链烯基)(例如以1到3苯基取代的C_2-6链烯基，如(E)-2-苯乙烯基，(Z)-2-苯乙烯基，2，2-二苯乙烯基，2-(2-萘基)乙烯基，4-苯基-1，3-丁间二烯基等等，以1到3个萘基取代的C_2-6链烯基，9-亚芴基烷基)等等。

以脂环烃取代的脂肪族烃例子包括以1到3(优选1或者2)上面言及的脂环烃取代的以上所述脂肪族烃。如此以脂环烃取代的脂肪族烃优选的例子包括以1到3个C_3-10环烷基取代的C_1-6烷基，例如环丙基甲基，环丙基乙基、环丁基甲基，环戊基甲基，2-环戊烯基甲基，3-环戊烯基甲基，环己基甲基，2-环己烯甲基，3-环己基甲基，环己基乙基，环己基丙基，环庚基甲基，环庚基乙基等等，以1到3个C_3-10环烷基取代的C_2-6链烯基，以1到3个C_5-10环烯基取代的C_1-6烷基，以1到3个C_5-10环烯基取代的C_2-6链烯基等等。

芳香的杂环基优选的例子包括除碳原子之外，还包含1到4选自氮原子、氧原子和硫原子作为环原子的5或6-元芳香的单环的杂环基，例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，phtazanyl，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基；和由(i)除碳原子之外，包含1到4选自氮原子、氧原子和硫原子作为环原子的5元或6-元芳香杂环，与(ii)除碳原子之外，包含1或者2氮原子作为环原子的5或6元芳香的或者非芳香的杂环，苯环或者除碳原子之外，包含1硫原子作为环原子的5元芳香的或者非芳香的杂环经稠合形成的芳香的稠合的杂环基，例如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异氮茚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，肉啉基(cinnolinyl)，喹唑啉基(quinazolynyl)，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，亚萘基(naphthylidinyl)，嘌呤基，蝶啶基(pteridinyl)，咔唑基，α-咔啉基(α-carbolinyl)，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基(phenoxazinyl)，吩噻嗪基，吩嗪基，吩噁唑基，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基(phenanthrolinyl)，中氮茚基(indolizinyl)，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5，a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，和1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基。

非芳香的杂环基优选的例子包括除碳原子之外，还包含1或者2选自氮原子、氧原子和硫原子作为环原子的3到7-元非芳香的杂环基，例如环氧乙烷基(oxiranyl)，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基(thietanyl)，吡咯烷基，四氢呋喃基，thiolanyl，哌啶基(氮杂环己基)，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基等等。

以芳香的杂环基取代的脂肪族烃基例子包括具有1到6碳的脂肪族烃基(例如C_1-6烷基，C_2-6链烯基等等)，其以1到3(优选1或者2)上面言及芳香的杂环基取代。以芳香的杂环基取代的脂肪族烃基优选的例子包括以1到3个取代基取代的C_1-6烷基，例如呋喃基，噻吩基，咪唑基和吡啶基(例如(2-呋喃基)甲基，噻吩甲基，2-(1-咪唑基)乙基等等)，以1到3个呋喃基、噻吩基、咪唑基或者吡啶基取代的C_2-6链烯基(例如2-(2-呋喃基)乙烯基，2-噻吩基乙烯基等等)等等。

卤素原子例子包括氟，氯，溴和碘，尤其氟和氯是优选的。

选择性地取代的氨基例子包括氨基(例如甲基氨基，二甲基氨基，乙基胺基，二乙基胺基，二丁基胺基，二烯丙基氨基，环己基氨基，乙酰基氨基，丙酰基氨基，苯甲酰基氨基，苯基氨基，N-甲基-N-苯基氨基等等)和4-到6-元环氨基(例如1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，1-哌嗪基等等)，其选择性地以下列基团单或二取代：具有1到10碳的烷基，具有3到10碳的环烷基，具有2到10碳的链烯基，具有5到10碳的环烯基，具有1到10碳的酰基或者具有6到12碳的芳烃基。

在这里4-到6元环氨基可更进一步地以例如下列基团取代：(i)C_1-6烷基，(ii)C_6-14芳基(例如苯基，萘基等等)，选择性地以卤素，C_1-6烷氧基或者三氟甲基取代，(iii)除碳原子之外包含1到2氮原子作为环原子的5或6元杂环基(例如2-吡啶基，嘧啶基)或者(iv)6元环氨基(例如哌啶子基，1-哌嗪基等等)。

选择性地取代的酰基中酰基的例子包括具有1到13碳的酰基，特别是其中具有1到6碳的烷基，具有3到10碳的环烷基，具有2到6碳的链烯基，具有5到10碳的环烯基，具有6到12碳的芳烃基(例如苯基，萘基等等)或者芳香的杂环(例如吡啶基)与羰基相连的基团，例如C_2-7烷酰基(例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，特戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基等等)，C_3-10环烷基-羰基(例如环丁羰基，环戊羰基，环己羰基，环庚羰基，等等)，C_3-7烯酰基(例如巴豆酰基等等)，C_5-10环烯基-羰基(例如2-环己烯羰基等等)，苯甲酰基，烟酰基等等。

选择性地取代的酰基中的取代基例子包括具有1到3碳的烷基，具有1到3碳的烷氧基，卤素(例如氯，氟，溴等等)，硝基，羟基，氨基等等。取代基数目是例如1到3。

选择性地取代的羟基例子包括羟基，烷氧基，环烷氧基，链烯氧基，环烯氧基，芳烷氧基，芳氧基，酰氧基等等。

烷氧基优选的例子包括具有1到10碳的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基等等。

环烷氧基优选的例子包括具有3到10碳的环烷氧基，例如环丁氧基，环戊氧基，环己氧基等等。

链烯氧基优选的例子包括具有2到10碳的链烯氧基，例如烯丙氧基，巴豆基氧基(crotyloxy)，2-戊烯氧基(2-pentenyloxy)，3-己烯氧基(3-hexenyloxy)等等。

环烯氧基优选的例子包括具有5到10碳的环烯氧基，例如2-环戊烯氧基(2-cyclopentenyloxy)，2-环己烯氧基等等。

芳烷氧基优选的例子包括具有7到20碳的烷氧基，例如C_6-14芳基-C_1-6烷氧基，特别，苯基-C_1-6烷氧基(例如苄氧基，苯乙基氧基等等)，萘基-C_1-6烷氧基等等。

芳氧基优选的例子包括具有6到14碳的芳氧基，其选择性地以下列基团取代：具有1到3碳的烷基，具有1到3碳烷氧基，卤素，硝基，羟基或者氨基；例如苯氧基，4-氯代苯氧基等等。

酰氧基优选的例子包括具有2到15碳的酰氧基，例如具有2到7碳的烷酰氧基(例如乙酰氧基，丙酸基，丁酰氧基，异丁酰氧基(butyryloxy)等等)，C_6-14芳基-羰氧基(例如苯甲酸基，萘甲酸基等等)等等。

选择性地取代的硫醇基的例子包括氢硫基，烷基硫，环烷基硫，链烯基硫，芳烷基硫，芳基硫，杂芳基硫，杂芳烷基硫，酰基硫等等。

烷基硫基优选的例子包括具有1到10碳的烷基硫，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲-丁硫基，叔-丁硫基，戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基等等。

环烷基硫优选的例子包括具有3到10碳的环烷基硫，例如环丁硫基，环戊硫基，环己硫基等等。环烷基硫优选的例子包括具有3到10碳的环烷基硫例如环丁硫基，环戊硫基，环己硫基等等。

链烯基硫基优选的例子包括具有2到10碳的链烯基硫，例如烯丙基硫，巴豆基硫，2-戊烯硫，3-己烯硫等等。

芳烷基硫基优选的例子包括具有7到20碳的芳烷基硫，例如C_6-14芳基硫，特别，苯基C_1-6烷基硫(例如苯甲硫基，苯乙基硫基等等)，萘基-C_1-6烷基硫基等等。

芳硫基优选的例子包括具有6到14碳的芳硫基，其选择性地以下列基团取代：具有1到3碳的烷基，具有1到3碳的烷氧基，卤素，硝基，羟基或者氨基；例如苯硫基，萘基硫基，4-氯苯硫基等等。

杂芳基硫基例子包括以以上所述芳香的杂环基取代的氢硫基(merapto)，尤其吡啶硫基(例如2-吡啶硫基，3-吡啶硫基等等)，咪唑硫基，2-咪唑硫基等等)，三唑硫基(1，2，4-三唑-5-基硫等等)等等是优选的。

杂芳烷基硫基例子包括以以上所述芳香的杂环基取代的以上所述烷基硫。杂芳基硫基优选的例子包括吡啶基C_1-6烷基硫基(例如2-吡啶甲硫基，3-吡啶甲硫基等等)。

酰硫基优选的例子包括具有2到15碳的酰硫基，例如具有2到7碳的烷酰硫基(例如乙酰硫基，丙酰硫基，丁酰硫基，异丁酰硫基等等)，C_6-14芳基-羰硫基(例如苯甲酰硫基，萘酰硫基等等)等等。

选择性地酯化了的或者酰胺化了的羧基例子包括羧基，酯化了的羧基和酰胺化了的羧基。

酯化了的羧基例子包括烷氧羰基，芳烷氧羰基，芳氧羰基，杂芳烷氧羰基等等。

烷氧羰基优选的例子包括具有2到7碳烷氧羰基例如甲酯基，乙酯基，丙酯基，丁酯基等等。

芳烷氧羰基优选的例子包括具有8到21碳的芳烷氧羰基，例如苯基-C_2-7烷氧羰基(例如苄氧羰基等等)，萘基-C_2-7烷氧羰基等等。

芳氧羰基优选的例子包括具有7到15碳的芳氧羰基，其选择性地以下列基团取代：具有1到3碳的烷基，具有1到3碳烷氧基，卤素，硝基，羟基或者氨基；例如苯氧羰基，对二甲苯氧羰基等等。

杂芳烷氧羰基例子包括以以上所述芳香的杂环基取代的以上所述烷氧羰基。杂芳烷氧羰基优选的例子包括吡啶基-C_2-7烷氧羰基(例如2-吡啶基甲氧羰基，3-吡啶基甲氧羰基等等)等等。

酰胺化了的羧基例子包括下式代表基团：-CON(R⁶)(R⁷)[其中R⁶和R⁷相同的或者不同，代表氢原子，选择性地取代的烃基或者选择性地取代的杂环基]。由R⁶或者R⁷代表的选择性地取代的烃基中烃基的例子包括脂肪族烃基，脂环烃基，芳烃基；其作为R代表的芳香的杂环基上示例性的取代基。另外在R⁶或者R⁷代表的选择性地取代的杂环基中杂环基例子包括芳香的杂环基，作为R所代表的芳香的杂环上的示例性取代基。R⁶或者R⁷中烃基或者杂环基上取代基的例子包括1到3个选自下列的取代基：卤素原子(例如氯，氟，溴，碘等等)，具有1到6碳的烷基，具有1到6碳的烷氧基等等。

当式(I)中R代表的芳香的杂环基上取代基，下式代表的芳香的吡咯基：

或者环A是脂环烃基，芳烃基或者以芳烃基取代的脂肪族烃基，或者芳香的杂环基，非芳香的杂环基或者以芳香的杂环基取代的脂肪族烃基时；脂环烃基，芳烃基，在以芳烃基取代的脂肪族烃基中的芳烃基，或者芳香的杂环基，非芳烃基，或者以芳香的杂环基取代的脂肪族烃基中的芳香的杂环基均可以在可代替的位置更进一步地具有1到3(优选1或者2个)取代基，象这样的取代基例子包括任选取代的C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_3-10环烷基，C_5-10环烷烯基，C_6-14的芳基(如苯基、萘基等)、芳香杂环基(如噻吩基，呋喃基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、四唑基等)，非芳香的杂环基(例如四氢呋喃基，吗啉基，氮杂环己基，吡咯烷基，哌嗪基等等)，具有7-20碳的芳烷基(如苯基-C_1-6烷基、萘基-C_1-6烷基)，氨基，N-单(C_1-6)烷氨基，N，N-二(C_1-6)烷氨基，具有2到7碳的酰胺基(例如C_2-7烷酰氨基，如乙酰氨基和丙酰氨基，苯甲酰氨基等等)，脒基，具有2到7碳的酰基(例如具有2到7碳的烷酰基，苯甲酰基等等)，甲氨酰基，N-单(C_1-6)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C_1-6)烷基氨基甲酰基，氨磺酰基(sulfamoyl)，N-单(C_1-6)烷基氨磺酰基，N，N-二(C_1-6)烷基氨磺酰基，羧基，具有2到7碳的烷氧羰基，具有8到21碳的芳烷氧羰基(例如苯基-C_2-7烷氧羰基，萘基-C_2-7烷氧羰基等等)，羟基，具有1到6碳的选择性地取代的烷氧基，具有2到6碳的链烯氧基，具有3到10碳的环烷氧基，具有5到10碳的环烯氧基，具有7到20碳的芳烷氧基(例如苯基-C_1-6烷氧基，萘基-C_1-6烷氧基等等)，具有6到14碳的芳氧基(例如苯氧基，萘氧基等等)，氢硫基，具有1到6碳的烷基硫，具有3到10碳的环烷基硫，具有7到20碳的芳烷基硫(例如苯基-C_1-6烷基，萘基-C_1-6烷基硫基等等)，具有6到14碳的芳硫基(例如，苯硫基，萘硫基等等)，磺基，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基(-NO)，卤素原子(例如氯，氟，溴，碘等等)。

上述具有1到6碳的选择性地取代的烷氧基和具有1到6碳的选择性地取代的烷基中的取代基例子包括选自下列的1到3个取代基：卤素原子(例如氯，氟，溴，碘等等)，羟基，具有1到6碳烷氧基等等。

具有1到6碳的取代的烷氧基例子包括三氟甲氧基，二氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，1，1-二氟乙氧基等等。

具有1到6碳的取代的烷基例子包括三氟甲基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基，三氯甲基，羟甲基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，2，2-二甲氧基乙基等等。

当式(I)中R代表的芳香的杂环基上取代基，下式代表的芳香的吡咯基：

或者环A是脂环烃基，以芳烃基取代的脂肪族烃基，或者以芳香的杂环基取代的脂肪族烃基时；脂环烃基，在以芳烃基取代的脂肪族烃基中的芳烃基，或者以芳香的杂环基取代的脂肪族烃基中的脂烃基均可以在可代替的位置更进一步地具有1到3(优选1或者2)取代基，象这样的取代基例子包括非芳香的杂环基(例如四氢呋喃基，吗啉基，氮杂环己基，吡咯烷基，哌嗪基等等)，氨基，N-单(C_1-6)烷氨基，N，N-二(C_1-6)烷氨基，具有2到7碳的酰胺基(例如C_2-8烷酰氨基，如乙酰氨基和丙酰氨基，苯甲酰氨基等等)，脒基，具有2到7碳的酰基(例如具有2到7碳的烷酰基，苯甲酰基等等)，甲氨酰基，N-单(C_1-6)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C_1-6)烷基氨基甲酰基，氨磺酰基(sulfamoyl)，N-单(C_1-6)烷基氨磺酰基，N，N-二(C_1-6)烷基氨磺酰基，羧基，具有2到7碳的烷氧羰基，具有8到21碳的芳烷氧羰基(例如苯基-C_2-7烷氧羰基，萘基-C_2-7烷氧羰基等等)，羟基，具有1到6碳的选择性地取代的烷氧基，具有2到6碳的链烯氧基，具有3到10碳的环烷氧基，具有5到10碳的环烯氧基，具有7到20碳的芳烷氧基(例如苯基-C_1-6烷氧基，萘基-C_1-6烷氧基等等)，具有6到14碳的芳氧基(例如苯氧基，萘氧基等等)，氢硫基，具有1到6碳的烷基硫，具有3到10碳的环烷基硫，具有7到20碳的芳烷基硫(例如苯基-C_1-6烷基，萘基-C_1-6烷基硫基等等)，具有6到14碳的芳硫基(例如，苯硫基，萘硫基等等)，磺基，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基(-NO)，卤素原子(例如氯，氟，溴，碘等等)。

上述具有1到6碳选择性地取代的烷氧基中取代基例子包括1到3选自下列的取代基：卤素原子(例如氯，氟，溴，碘等等)，羟基，具有1到6碳的烷氧基等等。

以上所述具有1到6碳取代的烷氧基例子包括三氟甲氧化基，二氟甲氧化基，2，2，2-三氟乙氧基，1，1-二氟乙氧基等等。

R基优选的是噁唑基，苯并噁唑基，或者噻唑基，其各可以1到2选自下列的取代基取代：(i)芳基(例如苯基，萘基)，选择性地以1或者2下列取代基取代：羟基、烷氧基(例如C_1-6烷氧基)，芳烷氧基(如苯基C_1-6烷氧基)，烷基(例如C_1-6烷基)，氰基，卤素原子和四唑基，(ii)烷基(例如C_1-10烷基)，(iii)羟烷基(例如羟基-C_1-10烷基)，(iv)烷氧羰基烷基(例如C_2-7烷氧羰基-C_1-10烷基)，(v)以1或者2芳基取代的烷基(例如1或者2苯基取代的C_1-6烷基)，(vi)以1或者2芳基取代的链烯基(例如1或者2苯基取代的C_2-6链烯基)，(vii)环烷基(例如C_3-10环烷基)，(viii)部分地饱和的萘基(例如二氢萘基)，(ix)噻吩基或者呋喃基，其各自可以1或者2取代基取代，所述的取代基选自羟基，烷氧基，芳烷氧基，烷基，氰基，烯丙基和卤素原子，(x)苯并呋喃基和(xi)苯并噻吩基。以芳链烯基取代的噁唑基(例如苯基-C_2-6链烯基基)和芳烷氧基-芳基取代的噁唑基(例如苯基-C_1-6烷氧基-苯基)是更优选的R基。

作为下式代表的芳香的吡咯基：

吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基或者苯并咪唑基是优选的；每个可以1或者2个下列取代基选择性地取代：(i)烷基(例如C_1-10烷基)，(ii)芳基(例如苯基)，(iii)羟烷基(例如羟基-C_1-10烷基)，(iv)羧基，(v)烷氧羰基(例如C_2-7烷氧羰基)和(vi)甲氨酰基和咪唑基和三唑基是更优选的。

根据Y(CH或者N)的类型，环A形成选择性地取代的苯环或者选择性地取代的吡啶环。优选的例子包括选择性地取代的苯环，更优选的例子包括苯环或者吡啶环，选择性地以1或者2个C_1-6烷氧基取代。

下式代表基团的优选的例子：

包括下式代表的基团

或

最优选的例子包括1，3-苯撑基和1，4-苯撑基。

X代表氧原子、选择性地被氧化的硫原子[S(O)k(k代表0到2的整数)]、-C(＝O)-或-CH(OH)-。优选的例子包括氧原子等等。

p代表0到10的整数，优选的例子包括0到6整数，优选的例子包括3到5的整数。

q代表1到5的整数，优选的例子包括1。

作为化合物(I)特定的例子，采用JP11-60571实施例制备的化合物。特别优选的是(i)1-[4-[4-[2-[(E)-2-苯乙烯基]-4-噁唑基甲氧基]苯基]丁基]-1，2，4-三唑，(ii)4-[4-[4-(1-咪唑基)丁基]苯氧甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑，(iii)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑，(iv)4-[3-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]-2-[(E)-2-苯乙烯基]噁唑，(v)2-(4-苄氧基苯基)-4-[4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]噁唑，(vi)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]-2-(2-噻吩基)噁唑，(vii)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)噁唑，(viii)2-(5-氯-2-噻吩基)-4-[4-[3-(1-咪唑基)-丙基]苯氧甲基]噁唑，(ix)4-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]-2-(2-噻吩基)噻唑，(x)5-[4-[3-(1-咪唑基)丙基]苯氧甲基]-2-(2-噻吩基)苯并噁唑。

另外，作为以上所述化合物(I)，例如下式(I′)代表化合物是优选的。

[其中m代表1或者2，R¹代表卤素或者选择性地卤代的C_1-2烷基，R²和R³之一代表氢原子，另一个代表下式的基团：

或

在其中n代表3或者4，R⁴代表以1或者2羟基取代的C_1-4烷基。

上述式(I′)中R¹代表的“卤素”例子包括氟，氯，溴和碘。当中，氟，是优选的。

在R¹代表的选择性地卤代C_1-2烷基”中“卤素”例子包括氟，氯，溴和碘。当中，氟，是优选的

R¹代表的选择性地卤代的C_1-2烷基”中“C_1-2烷基”的例子包括甲基和乙基，优选的是甲基。

C_1-2烷基”在可代替的位置具有1到3，优选2或者3上面言及卤素。当卤素是2或以上，各个卤素可能是相同的或者不同。

选择性地卤代的C_1-2烷基”的例子包括甲基，乙基和三氟甲基。

作为R¹，优选的是卤素或者卤代的C_1-2烷基，更优选的是氟和三氟甲基。

当m是2，各R¹可是不同。

R²或R³代表的下式基团

[R⁴代表上述相同的含义]优选是下式基团

[R⁴代表上述相同的含义]。

R⁴代表的“1或者2羟基，取代的C_1-4烷基”的中“C_1-4烷基”例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，和叔丁基。乙基和丙基是优选的。

“1或者2羟基取代的C_1-4烷基”特定的例子包括2-羟基乙基，2，3-二羟丙基和1，3-二羟基丙基。优选的是2，3-二羟基丙基。

上述式中，R²是由下式代表基团：

R³是氢原子的情况是优选的。

上述式中，R²是氢原子，R³是由下式代表基团：

是优选的。

R²是下式基团、R³为氢原子也是优选的。

[其中n代表上述相同的含义，更优选n是4]。

化合物(I′)优选的例子包括由下式代表的化合物

[各个的符号代表如下所述相同的含义]或者其盐。

化合物(I)当中，m是1，R¹是4-三氟甲基，R²是由下式代表基团，

R³是氢原子是优选的。

化合物(I′)例子包括：

(i)1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)-1H-1，2，3-三唑，

(ii)2-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}苯基)-1H-1，2，3-三唑，

(iii)3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇。

作为本发明上述式(I)化合物的盐，药物可接受的盐是优选的。例子包括与无机碱形成的盐类，与有机碱形成的盐类，与无机酸形成的盐类，与有机酸形成的盐类，与碱性的或者酸性氨基酸形成的盐类。与无机碱形成的盐类的优选的例子包括碱金属盐例如钠盐，钾盐；碱土金属盐类例如钙盐和镁盐；铝盐，铵盐。与有机碱形成的盐类的优选的例子包括与三甲基胺，三乙基胺，吡啶甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺和N，N′-二苄基乙二胺形成的盐类。与无机酸的盐类优选的例子包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸和磷酸形成的盐类。与有机酸的盐类优选的例子包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸和p-甲苯磺酸形成的盐类。与碱性氨基酸的盐类优选的例子包括与精氨酸，赖氨酸，和鸟氨酸形成的盐类。与酸性氨基酸的盐的优选的例子包括与天冬氨酸和谷氨酸形式的盐类。

上述式(I)化合物可以包括二种异构体，(z)-乙烯基异构体和(E))乙烯基异构体。这些单独异构体和混合物被归入本发明。

另外，当化合物(I)具有不对称碳时，出现光学的异构体。其单独异构体和混合物被归入本发明。

上述式(I)中化合物或者盐由本身已知方法获得，例如在JP A 11-60571中叙述的方法。

特别，化合物(I′)或者盐是由以下化学反应式代表A-H表示的方法获得的。

以下化学反应式示意图中化合物的各个的符号代表上面描述的相同的含义。在下文中，化学反应式化合物可以包括盐类。

化学反应式A

X¹代表的离去基团的例子包括卤素(例如氯和溴)和由下式代表的基团：-OSO₂R⁵，其中R⁵代表选择性地具有取代基的芳基或者烷基。

R⁵代表的“烷基”例子包括C_1-6烷基例如甲基，乙基和丙基。

R⁵代表的″选择性地具有取代基的芳基″中芳基的例子包括C_6-14芳基例如苯基。

R⁵代表的“选择性地具有取代基芳基”中的“取代基”的例子包括C_1-6烷基例如甲基，乙基和丙基。

“选择性地具有取代基芳基”的例子包括苯基(例如p-甲苯基)，选择性地具有C_1-6烷基。

化合物(II)与化合物(III)起反应得到化合物(I′)。

在目前反应中，通常，化合物(II)在有碱的情况下缩合得到化合物(III)。

碱的例子包括碱金属或者碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)，碱金属或者碱土金属碳酸盐(例如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾)，胺类(例如吡啶，三乙基胺，N，N-二甲基苯胺)，碱金属或者碱土金属氢化物(例如氢化钠，氢化钾，氢化钙)，和碱金属或者碱土金属低级醇盐(例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾)。

所用碱的优选的数量大约相对于化合物(II)为1到5摩尔当量。

所用“化合物(III)”的优选的数量大约相对于化合物(II)为0.5到5摩尔当量。

有利地，这个反应是在对反应没有影向的溶剂存在的情况下进行。溶剂没有特别限制，只要反应进行，然而例如使用芳烃，醚类，酮类，卤代烃化，酰胺，亚砜，或者两个或更多的混合物。

反应温度通常-50到+150℃，优选大约-10到+100℃。反应时间通常0.5到48小时。

化合物(II)可为本身已知方法或者按照相似的方法制备。例如其中X是氯的化合物(IIa)可由以下化学反应式B的方法制备。

化学反应式B

化合物(IV)和1，3-二氯丙酮进行缩合和脱水反应得到化合物(IIa)。化合物(IV)可由本身已知的方法制备。

所用1，3-二氯丙酮的量相对于化合物(IV)为1当量至大量过量(溶剂量)。

有利地，这个反应是无溶剂下进行或者在对反应没有影响的溶剂存在情况下进行。溶剂没有特别限制只要反应进行，无论例如使用芳烃，醚类，酮，卤代烃，酰胺，亚砜，或者两个或更多的混合物。

反应温度通常50到150℃，优选大约60到120℃。反应时间通常0.5到48小时。

产品可作为反应溶液直接地使用，或者作为在下一个反应的粗制品，无论是否从反应混合物按照常规方法分离。

化合物(III)当中，R³是氢原子的化合物(IIIa)可由本身已知方法或者相似方法制备。例如它由以下化学反应式C代表的方法制备。

化学反应式C

上述式中，P^a代表氢原子或者保护基，X^a代表离去基团。

P^a代表的保护基的例子包括烷基(例如C_1-6烷基，如甲基，乙基)，苯基-C_1-6烷基(例如苯甲基)，C_1-6烷基-羰基，和烷基-取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，叔，叔-丁基二甲基甲硅烷基)。

X^a代表的离去基团例子包括与X¹代表的基团相同的离去基团。

化合物(V)缩合到化合物(VI)或者化合物(VII)得到化合物(VIII)，其如有必要，进行脱保护反应得到化合物(IIIa)。

至于化合物(V)、化合物(VI)和化合物(VII)，当他们是市场上可买到的，可直接地使用或者他们用本身已知方法或者相似方法制备。

“缩合反应”通常在有碱的情况下在对反应没有影响的溶剂中进行。

作为“碱”，使用以上详细地叙述的所述化学反应式A所用的碱。

所用碱的优选的数量大约相对于化合物(V)为1到5摩尔当量。

所用“化合物(VI)或(VII)”的优选的数量大约相对于化合物(V)为0.5到5摩尔当量。

溶剂没有特别限制只要反应进行，无论例如使用芳烃，醚类，酮，卤代烃，酰胺，亚砜，或者两个或更多的混合物。

反应温度通常-50到+150℃，优选大约-10到+100℃。反应时间通常0.5到48小时。

所得化合物(VIII)可作为反应溶液直接地使用，或者在下一个反应作为粗产品，无论是否从反应混合物按照常规方法分离。

“脱保护反应”可从常规方法中适当地挑选出来的。

例如，当P^a是烷基，化合物(VIII)用酸进行处理(例如无机酸例如氢溴酸，路易斯酸例如四氯化钛)。

例如，当P^a是苯基-C1烷基，化合物(VIII)进行氢化反应。

例如，当P^a是烷基-取代的甲硅烷基，化合物(VIII)与氟化物(例如四丁基氟化铵)起反应。

所得的化合物(IIIa)可作为反应溶液直接地使用，或者在下一个反应作为粗产品，无论是否从反应混合物按照常规方法分离

化合物(III)当中，R²是氢原子的化合物(IIIb)可由本身已知方法或者相似方法制备。例如它由以下化学反应式D代表的方法制备。

反应式D

上述式中，P^b代表氢原子或者保护基，X^a代表离去基团。

P^b代表的“保护基”的例子包括与P^a代表的相同的保护基。

X^b代表的离去基团例子包括与X¹代表的基团相同的离去基团。

由类似于上述化学反应式C的方法，化合物(IX)缩合到化合物(VI)或者化合物(VII)得到化合物(X)，其如有必要进行脱保护反应得到化合物(IIIb)。

至于化合物(IV)，当市场上可买到的，产品可直接地使用，或者化合物(IX)用本身已知方法或者相似的方法制备。

化合物(I′)当中，R³是氢原子的化合物(I′a)也可由在下文叙述的化学反应式E的方法制备。

化学反应式E

上述式中，X^c代表离去基团。

X^c代表的离去基团例子包括与X¹代表的基团相同的离去基团。

化合物(XI)和化合物(VI)或者化合物(VII)起反应得到化合物(Ia)。

在本反应中，通常，化合物(XI)在有碱的情况下与化合物(VI)或化合物(VII)缩合。

作为碱”，使用以上详细地所述化学反应式A的碱。

所用碱的优选的数量大约相对于化合物(XI)为1到5摩尔当量。

“化合物(VI)”和化合物(VII)”相对于化合物(XI)的优选的数量分别地为约0.5到5摩尔当量。

有利地，这个反应是在有对反应没有影响的溶剂的情况下进行。溶剂没有特别限制只要反应进行，无论例如使用芳烃，醚类，酮，卤代烃，酰胺，亚砜，或者两个或更多的混合物。

反应温度通常-20到+150℃，优选大约-10到+100℃。反应时间通常0.5到48小时。

化合物(XI)可为本身已知方法或者按照相似的方法制备。例如它由以下化学反应式F代表的方法制备。

化学反应式F

上述式中，X^d代表离去基团。

X^d代表的离去基团例子包括与X¹代表相同的离去基团，优选反应性比X¹低的离去基团。

按照上述化学反应式A中叙述类似的方法，化合物(II)和化合物(XII)起反应得到化合物(XI)。

至于化合物(XII)，当市场上可买到的，产品可直接地使用，或者化合物(IX)用本身已知方法或者相似的方法制备。

化合物(I′)当中，R²是氢原子的化合物(I′b)也可由在下文叙述的化学反应式G的方法制备.

化学反应式G

上述式中，X^e代表离去基团。

X^e代表的离去基团例子包括与X¹代表的基团相同的离去基团。

由上述化学反应式E叙述的类似方法，化合物(XIII)与化合物(VI)或者化合物(VII)起反应得到化合物(I′b)。

化合物(XIII)可为本身已知方法或者按照相似的方法制备。例如它由以下化学反应式H代表的方法制备。

化学反应式H

上述式中，X^f代表离去基团。

X^f代表的离去基团例子包括与X¹代表相同的离去基团，优选反应性比X¹低的离去基团。

由上述化学反应式A叙述的类似方法，化合物(II)与化合物(XIV)起反应得到化合物(XIII)。

至于化合物(XIV)，当市场上可买到时，它可直接地使用，或者化合物(XIV)用本身已知方法或者相似的方法制备。

作为以上所述芳烃，使用例如苯，甲苯，二甲苯。

作为以上所述醚类，使用四氢呋喃和二氧杂环乙烷。

作为以上所述酮类，使用例如丙酮和2-丁酮。

作为以上所述“卤代烃”，使用例如，氯仿，二氯甲烷。

作为以上所述“酰胺”，使用例如，N，N-二甲基甲酰胺。

作为以上所述亚砜，使用例如二甲基亚砜。

当上述各个的反应的产品以游离的化合物获得时，游离的化合物可按照常规方法变为盐。并且当产品以盐获得时，它可按照常规方法变为游离的化合物。

当上述反应中取代基含有氨基(NH₂)，羟基(OH)，羧基(COOH)等等时，这些基团被保护的化合物可用作原料，并且反应之后，由本身已知方法除去保护基得到最终产物。用于氨基的保护基的例子包括酰基(例如C_1-6烷基-羰基例如乙酰基等；苄氧基羰基；C_1-6烷氧基-羰基例如叔-丁酯基等；邻苯二甲酰基(phthaloyl)；甲酰等等)。羟基的保护基例子包括C_1-6烷基(例如甲基，乙基，等等)，苯基-C_1-6烷基(例如苯甲基等等)，C_1-6烷基-羰基(例如乙酰基等等)，苯甲酰基，和烷基-取代的甲硅烷基(也就是说三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等等)。羧基的保护基例子包括C_1-6烷基(例如甲基，乙基，等等)，苯基-C_1-6烷基(例如苯甲基等等)

如此获得化合物(I′)[包括(Ia)和(I′b)]可由本身已知的分离方法分离和纯化，例如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶重结晶，转移溶解(transfer disso1ution)和色谱法。

当化合物(I′)以游离化合物获得时，它可由本身已知方法或者相似方法变为最后的盐。可逆地，当以盐获得时，它可由本身已知方法或者相似方法变为游离化合物或者其他的想要的盐。

化合物(I)可为水合物或者非水合物。

当化合物(I)是以旋光的异构体混合物形式获得时，混合物可由本身已知的光学解析方法，将混合物分离成所想要的(R)异构体或者(S)异构体。

化合物(I)可由同位素标记(例如³H，¹⁴C，等等)。

化合物(I)的前体药物或者盐(缩写作为化合物(I))可以是在活体生理条件下能与酶或者胃酸反应变为化合物(I)的化合物。也就是通过酶氧化、还原、水解等转化成化合物(I)的化合物，或者通过胃酸水解转化成化合物(I)的化合物。

化合物(I)前体药物例子包括其中化合物(I)氨基被酰化、烷基化或者磷酸化的化合物(例如其中化合物(I)的氨基被二十烷酰化(eicosanoylated)，丙酰氨化(alanylated)，戊基氨基碳化(pentylaminocarbonized)，(5-甲基-2-氧-1，3-dioxolen-4-基)甲氧基)碳化，四氢呋喃化(tetrahydrofuranylated)，吡咯烷基甲基化，新戊酰氧基甲基化，叔-丁基化的化合物等等)；其中化合物(I)的羟基被酰化，烷基化，磷酸化或者硼酸化的化合物(例如化合物(I)的羟基被乙酰化，棕榈酰化(palmitoylated)，丙酰化(propanoylated)，新戊酰化(pivaloylated)，琥珀酰化(succinated)，富马酰化(fumarized)，丙氨酰化(alanylated)，二甲基氨基甲基碳化等等的化合物)；化合物(I)的羧基被酯化或者酰胺化了的化合物(例如化合物(I)的羧基被乙基酯化了的，苯基酯化了的，羧基甲基酯化了的，二甲基氨基甲基酯化了的，三甲基乙酰氧甲基酯化了的，乙氧基羰基氧乙基酯化了的，phthalizylesterified，(5-甲基-2-氧-1，3-dioxolen-4-基)甲基)酯化了的，环己氧基羰基乙基酯化了的，甲基酰胺化了的等等化合物)。这些化合物可根据已知的方法制备。

另外，化合物(I)前药可以为在生理条件下被变成化合物(I)的化合物，其叙述在163-198页，Development of Medicaments，卷7，Molecular Design，由Hirokawa Shoten出版1990。

化合物(I)或者盐或者前体药物具有酪氨酸激酶抑制活性，能被用于预防或者治疗哺乳动物酪氨酸激酶依赖性疾病。酪氨酸激酶依赖性疾病包括那些由于反常的酪氨酸激酶酶活性产生的与细胞极度增殖有联系的疾病。更进一步地，因为化合物(I)或者盐或者前体药物明确地抑制HER2酪氨酸激酶，它也可用作治疗药剂抑制表达HER2的癌扩散或者作为药剂预防激素依赖性癌转变为激素非依赖性癌。

也就是说，化合物(I)或者盐或者前体药物能被作为安全药剂使用来预防或者治疗由于反常的细胞增殖引起的疾病，例如各种的癌(尤其乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，肺癌，结肠癌，直肠癌，食道癌，十二指肠癌，柄脚癌(tang cancer)，咽癌，脑肿瘤，神经鞘瘤，非-小细胞肺癌，肺小细胞癌，肝癌，肾癌，胆管癌，子宫体癌，子宫颈癌，卵巢癌，膀胱癌，皮肤癌，脉管肿块，恶性淋巴瘤，恶性黑色素瘤，甲状腺癌，骨肿瘤，血管纤维瘤，视网膜的肉瘤，阴茎癌，婴儿固体癌，卡波济氏肉瘤，源出爱滋病的卡波济氏肉瘤，上颚室肿块，纤维组织细胞瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病等等)，动脉粥样硬化，血管化(例如与固体癌和肉瘤生长有联系的血管化，与肿块转移有联系的血管化，与糖尿病性视网膜病有联系的血管化)，和病毒病(艾滋病病毒传染等等)，并且能被单独使用或者和其他的对这些疾病有效的药剂一起合用。

酪氨酸激酶依赖性疾病包括与反常的酪氨酸激酶酶活性有联系的心血管疾病。因此，化合物(I)或者盐或者前体药物也可用作药剂预防或者治疗心血管疾病例如再狭窄。

作为用于本发明固态分散体的亲水聚合物，例如使用水溶性聚合物，肠的聚合体和胃消溶的聚合体，尤其肠的聚合体是优选使用的。

作为水溶性聚合物，例如使用(i)纤维素衍生物例如羟基烷基纤维素例如羟基丙基纤维素，羟基甲基纤维素等；烷基纤维素例如甲基纤维素，乙基纤维素等；(ii)聚烯基吡咯烷酮(polyalkenylpyrrolidone)，例如聚乙烯吡咯烷酮等；(iii)聚亚烷基二醇，例如聚乙二醇等等。

作为肠的聚合物，例如使用，羟基烷基纤维素酞酸盐，例如羟基丙基甲基纤维素酞酸盐等；羟基烷基醋酸纤维素琥珀酸盐例如羟基丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸盐等；羧基烷基纤维素例如羧基甲基乙基纤维素等；醋酸纤维素酞酸盐；丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸共聚物，如甲基丙烯酸共聚物(Eudragit(注册商标)L100-55)等；甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物S等等。

作为胃消溶的聚合物，使用例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E；聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯。

也可使用其他的亲水聚合物，其可以分散水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质，例如包含少量季铵基的丙烯酸乙基酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物RL，甲基丙烯酸共聚物RS等等，羧基甲基纤维素，羧乙烯聚合物，聚乙烯醇，阿拉伯树胶，海藻酸钠，藻酸丙二醇酯，琼脂，凝胶和脱乙酰壳多糖。上面两个或更多的亲水聚合物可一起使用。

前述当中，作为亲水聚合物，优选的是，羟基烷基纤维素，烷基纤维素，聚烯基吡咯烷酮，聚亚烷基二醇，甲基丙烯酸共聚物，和羧基甲基纤维素，特别地优选的是羟基丙基甲基纤维素酞酸盐，聚乙烯吡咯烷酮，羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物L。

本发明固态分散体可以包含通常用于药物制剂领域的添加剂。

作为添加剂，可使用药物可接受的载体例如通常用作制备材料的各种的有机的和无机的载体物质。它们作为赋形剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂或者表面活性剂掺入的。另外，如有必要，可使用制备添加剂例如防腐剂，抗氧化剂，着色剂和甜味料。

作为赋形剂优选的例子，例如使用乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，淀粉，结晶纤维素，蔗糖，多孔的淀粉，甘露糖醇，硅酸钙(商品名：Florite RE)，铝酸镁硅酸盐(商品名Neusilin)，轻的硅酐(商品名：Sylysia)，蔗糖-淀粉球形的颗粒(商品名Nonpareil)，结晶纤维素-羧基甲基纤维素(商品名Avecil RC)，和羟基丙基淀粉。

润滑剂优选的例子包括结晶纤维素，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶态氧化硅，玉米淀粉和氧化镁。

粘合剂优选的例子包括结晶纤维素，蔗糖，D-甘露糖醇，糊精，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，和聚乙烯吡咯烷酮。

崩解剂优选的例子，例如使用淀粉，羧基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钾，crosscarmelose钠，羧基甲基淀粉钠，甲基纤维素(商品名Metolose SM)，crosscarmelose钠，carmelose钾，低取代的羟基丙基纤维素，淀粉羟乙酸钠和部分地糊化淀粉。

表面活性剂，使用例如聚氧乙烯，聚氧丙烯二醇(商品名Pluronic)，脂肪酸甘油酯，脂肪酸蔗糖酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，Polysorbate 80和鲸蜡醇。

防腐剂优选的例子，例如对-羟苯甲酸酯，氯丁醇，苯甲醇，苯乙基醇、脱氢乙酸和山梨酸。

作为抗氧化剂的优选的例子，例如使用亚硫酸盐和抗坏血酸。

添加剂可单独使用的或者两个或更多添加剂一起使用。

本发明固态分散体可由本身已知方法制备，特别地由以下方法制备：溶剂法，例如喷雾干燥法，旋转蒸发法；熔炼方法例如双螺杆压出法；混合研磨法；或者使用超声发生器的超声方法。

更特别地，本发明固态分散体可由以下溶剂法制备，该方法包括：

(1)将HER2抑制物质溶解在合适的有机溶剂中，

(2)在这种溶液中加入亲水聚合物，

(3)如有必要，在这个悬浮液或者溶液中悬浮(suspend)添加剂例如赋形剂，崩解剂，润滑剂和表面活性剂，然后，

(4)由常规方法例如喷雾干燥法和旋转蒸发法减压或者正常压力下由此均匀悬浮液中蒸发掉有机溶剂。

另外，当想要更同质的固态分散体时，由以上所述步骤(2)制备该同质的悬浮液，然后进行以下步骤，包括：

(5)将上述制备方法制备的悬浮液溶解在合适的有机溶剂，

(6)如有必要，悬浮添加剂例如赋形剂，崩解剂，润滑剂和表面活性剂，然后，

(7)由常规方法例如喷雾干燥法和旋转蒸发法减压或者正常压力下由此均匀悬浮蒸发掉有机溶剂。

用于以上所述步骤(1)的有机溶剂没有特别限制，只要它可以溶解水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质和亲水聚合物，例如可以使用醇类例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙基醇，丁醇，单甲氧基乙醇，乙二醇单甲基醚等；醚类例如二乙醚、二丁基醚，二异丁基醚，二氧杂环乙烷，四氢呋喃，乙二醇等；脂肪族烃例如n-己烷，环己烷和n-庚烷；芳烃例如苯，甲苯，二甲苯；腈例如乙腈等；有机酸例如乙酸，丙酸等；酯例如乙酸乙酯；脂肪族的卤代烃例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等；酮类例如丙酮，甲基酮等；酰胺类例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等；它们合适的比率的混合物。它他们当中，具有低沸点溶剂例如酮和醇类是优选的，尤其丙酮或者乙醇是优选的。

工艺条件例如处理温度和处理时间可依据所用原料化合物和有机溶剂而不同。通常，处理温度是200℃或者更低。

在熔融法中，将水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质加温至熔点之上，在那里溶解亲水聚合物和，如有必要添加剂例如赋形剂，崩解剂，润滑剂和表面活性剂，然后迅速地冷却熔化物来制备固态分散体。例如，在双螺杆压出方法中，将水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质和亲水聚合物和如有必要添加剂例如赋形剂，崩解剂，润滑剂和表面活性剂。物理上进行混合，高压下在小于水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质熔点温度下加温混合物到熔化混合物，然后迅速地冷却熔化物(melt)。

在混合研磨法中，固态分散体可由如下制备：水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质和亲水聚合物如有必要，和添加剂例如赋形剂，崩解剂，润滑剂和表面活性剂物理上混合，然后混合和研磨混合物。

在超声波法中，固态分散体可按如下制备：水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质和亲水聚合物，如有必要和添加剂例如赋形剂，崩解剂，润滑剂和表面活性剂物理混合，混合物填充到研钵进行预先浇铸，然后使用例如超声发生器施加超声。

亲水聚合物的量没有特别限制，无论是任何数量，只要其数量能将水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质分散。例如，亲水聚合物与水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质合适的重量比是0.01∶1到100∶1，优选0.02∶1到50∶1，更优选0.1∶2到20∶1，更优选0.3∶1到10∶1，或者1∶1到20∶1，更进一步地优选1∶1到10∶1，更进一步地优选1∶1到5∶1，尤其3到5(特别地4)∶1或者2到4∶1。

添加剂的量没有特别限制。当使用添加剂时。添加剂例如赋形剂，崩解剂，润滑剂和表面活性剂与水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质优选的重量比通常是0.1∶1到20∶1，优选0.3∶1到10∶1，更优选1∶1到3∶1。

用于以上所述步骤(5)中的有机溶剂没有特别限制，无论使用任何溶剂例如氯仿和二氯甲烷，只要溶剂可以溶解上述步骤(2)的悬浮液。

本发明固态分散体能作为口服药物组合物使用，或者由常规方法配制变成药物组合物例如微粒剂，非常细的微粒剂，粒剂，药片，胶囊和可注射剂。

包含本发明固态分散体的药物组合物可以在口服药物制剂中选择性地含以上所述添加剂，具体地说，着色剂，甜味料，香料和稀释剂和润滑剂例如蔗糖，乳糖，淀粉，结晶纤维素，人造硅酸铵，硬脂酸镁和滑石。或者，组合物表面可以经涂布以制备慢速释放组合物。

因为HER2抑制物质通常是水溶性差或者水不溶性，相对于口服量，实际被吸收进入血液的比率较小，它具有生物利用率低的缺点。

然而，由本发明固态分散体任意转变成上面各种的剂型制备得到的各种组合物具有显著地改进的溶解度，口腔可吸收性或者(和)血液可吸收性。

如上所述，本发明固态分散体实现了水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质增溶作用。借此，显著地改进水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质生物利用率。

水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质在本发明固态分散体中的量依赖剂型、给药方法和载体而不同；相对于制剂总量，通常是0.1到99％(％(重量份)，优选10到50％(重量份)，更优选20到40％(重量份)，更进一步地优选25到35％(重量份)。

亲水聚合物在本发明固态分散体中的量依赖剂型、给药方法和载体是不同的；相对于制剂总量。通常是1到99.9％(重量份)，优选50到90％(重量份)，更优选60到80％(重量份)，更优选65到75％(重量份)。

添加剂在本发明固态分散体中的量依赖剂型和给药方法而不同；通常，相对于制剂总量，是10到99％(重量份)。

固态分散体在本发明药物制剂的量依赖剂型，给药方法和载体而不同；相对于制剂总量，通常是0.1到100％(重量份)，优选5到80％(重量份)，更优选30到60％(重量份)，更进一步地优选33到50％(重量份)。

添加剂在药物制剂中的量依据剂型和给药方法而不同；相对于制剂总量，通常是10到99％(重量份)。

当本发明的固态分散体与其他的添加剂混合制备组合物时，优选大约30到40％重量的固态分散体和大约70到60％重量的添加剂混合生成组合物。优选添加剂和所用的量(制剂中的重量比)适当地选自乳糖(大约3到30％按重量计算)，结晶纤维素(大约40到60％，按重量计算)，轻的硅酐(大约0.5到13％，按重量计算)，carmelose钾(大约1到5％，按重量计算)，硬脂酸镁，干燥的甲基丙烯酸共聚物(大约30到35％，按重量计算)，D-甘露糖醇(大约35到45％，按重量计算)，聚乙烯基吡咯烷酮((povidone，大约6到10％，按重量计算)，交联的聚乙烯吡咯烷酮(crosspovidone，大约5到10％，按重量计算)和硬脂酸镁(大约0.3到2.0％，按重量计算)。

本发明的固态分散体或者包含固态分散体的药物组合物可加入其他的激素治疗剂，化学的治疗剂，免疫的治疗剂，或者细胞增殖因子和抑制受体作用的药物。

激素治疗剂的例子包括己烯雌酚二磷酸酯(fosfestrol)，二乙基己烯雌酚，氯烯雌醚，6α-甲基-17α-乙酸基孕甾酮(medroxyprogesterone)，甲地孕酮，氯地孕酮，乙酸赛普龙，达那唑(danazol)，烯丙雌烯醇，三烯高诺酮(gestrinone)，美帕曲星，雷洛昔芬(raloxifene)，美洛昔芬(ormeloxfene)，左美洛昔芬(levormeloxfene)，雌激素(antiestrogen)(例如构橼酸它莫西芬，托瑞米芬(toremfen)柠檬酸盐)，药丸组合物，甲环硫甾烷(mepitiostane)，睾内酯，氨鲁米特，促黄体生成激素-RH激动剂(例如醋酸性瑞林，布塞来灵(buserelin)，亮丙瑞林(leuprorelin))，着洛西芬(droloxfene)，环硫雌醇，炔雌醇磺酸盐，aromatase抑制药物(例如法罗唑啉(fadrozole)盐酸化物，阿那曲唑(anastrozole)，来曲唑(letrozole)，依西美坦(exemestan)，依罗唑(vorozole)，福美司坦(formestan))，抗-雄性激素(例如氟利坦(flutamide)，比卡鲁胺(bicalutamide)，安得乐(nilutamide))，5(α-还原酶抑制药物(例如非那雄胺(finasteride)，依立雄胺(epristeride))，肾上腺皮质激素系列药物(例如地塞米松，氢化泼尼松，倍他米松，氟羟脱氢皮醇)，雄性激素综合抑制药物(例如abiraterone和liase抑制药物)，类视色素和延迟类视色素新陈代谢的药品(例如利阿唑(liarozole))，和尤其，促黄体生成激素-RH激动剂(例如醋酸性瑞林，布舍瑞林(buserelin)，亮丙瑞林(leuprorelin)是优选的。

化学的治疗剂的例子包括烷基化剂，新陈代谢拮抗剂，抗-癌抗生素和植物衍生的抗癌药剂

“烷基化剂”的例子包括氮芥子气(nitrogen mustard)，盐酸氮芥子气N-氧化物，流克伦(chlorambutyl)，环磷酰胺，和东生(ifosfamide)，硫替派，5-双乙撑亚胺3-6-甲对苯醌(carboquone)，甲磺丙胺托氟沙星，白消安，嘧啶亚硝脲盐酸化物，二溴甘露醇，苯丙氨酸氮芥，氮烯唑胺，雷尼司啶，雌氮芥磷酸盐钠，曲他胺(triethyl enemelamine)，亚硝脲氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，双溴丙基哌嗪，依托格鲁，六甲密胺，ambamustine，dibrospidiumhydrochloride，福替目丁，松龙苯芥，嘌米舌泊(pumitepa)，ribomustine，泰莫佐罗，苏消安(treosulphan)，trofosamide，新制癌菌素，5-双乙撑亚胺3-6-甲对苯醌，阿多来新(adozelesin)，cystemustine，bizelesin，铂络合物，(卡铂，顺氯氨铂，Miboplatin，奈达铂，草酸铂)。

新陈代谢拮抗药的例子包括巯基嘌呤，6-巯基purineriboside，硫肌苷，氨甲喋呤，山萮阿糖啶，阿糖胞苷(cytarabime)，阿糖胞苷，环胞苷氢氯化物，5-氟尿嘧啶系列药物(例如氟尿嘧啶，呋喃啶，UFT，多西氟尿啶，卡莫氟，gallocitabine，emitefur，氨基蝶呤，甲叶钙，tabloid，butocine，甲叶酸钙(calcium folinato)，levofilinate calcium，克拉屈滨，emitefur，氟拉达滨，吉西他滨，羟基脲，喷托他丁，吡曲克辛，碘苷，丙米腙(thiazophrine，ambamustine)。

抗癌抗生素的例子包括anthracycline抗癌药物(亚德利亚霉素氢氯化物，盐酸道诺红菌素，盐酸阿柔比星，盐酸吡柔比星，盐酸表柔比星，放线菌素D，沙那霉素C(actinomycin C)，自力霉素C，色霉素A3，盐酸争光霉素，breomycin硫酸盐，硫酸培来霉素，新制癌菌素，光神霉素，肉瘤霉素，嗜癌素，米托坦，盐酸佐柔比星，盐酸米托蒽醌，盐酸伊达比星。

植物衍生的抗癌药剂的例子包括vinkaalkaloid抗癌药物(硫酸长春碱，硫酸醛基长春碱，去乙酰长春酰胺硫酸盐)，taxane抗癌药物(紫杉醇，多西杉醇)，ethopuside，ethopuside磷酸盐，表鬼臼毒噻吩糖苷，长春烯碱。

免疫的治疗剂(BRM，生体应答修饰物质)”的例子包括溶链菌(picibanil)，云星(krestin)，西索菲兰(sizofiran)，蘑菇多糖，白士欣(ubenimex)，干扰素，白细胞间介素，巨噬细胞集落刺激因子，集落刺激因子，红细胞生成素，淋巴细胞毒素，卡介苗(BCG vaccines)，小棒状杆菌，盐酸左旋咪唑，聚糖K，苯丙咪唑丙酸(procodazole)。

在细胞增殖因子和抑制受体活性的药物中的“细胞增殖因子”可以是任何促进细胞生长的物质，例子包括因子，其是具有20000或者更小的分子量在低的浓度呈活性与受体结合的肽，具体地说，(1)EGF(表皮生长因子)或者具有实质上相同活性的物质[如表皮生长因子(EGF)，halegrin(HER2配体)等等”，(2)胰岛素或者具有实质上相同活性的物质[如胰岛素IGF(类胰岛素生长因子)-1，IGF-2等等]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或者具有实质上相同活性的物质[如酸性的成纤维细胞生长因子，碱性的成纤维细胞生长因子，KGF(角质形成细胞生长因子)，成纤维细胞生长因子-10]，(4)其他的细胞增殖因子[如CSF(集落刺激因子)，EPO(红细胞生成素)，IL左内锋-2(白细胞间介素-2)，NGF(神经生长因子)，PDGF(血小板-衍生的生长因子)，TGFβ(转化生长因于)，HGF(肝细胞生长因子)，VEGF(血管内皮细胞生长因子)]。

“细胞增殖因子的受体”可能是任何其能够与以上所述细胞增殖因子结合的受体。例子包括EGF(表皮生长因子)受体，halegrin受体(HER2)，胰岛素受体，IGF受体，FGF受体-1或者FGF受体-2，高血糖因素受体(c-met)，VEGF受体，SCF受体(c-kit)。

“抑制细胞增殖因子活性的药物”的例子包括herceptine(HER2抗体)，GLEEVEC(c-met，c-kit，abl抑制药物)，和Iressa(EGF表皮生长因子受体加抑制药物)。另外，还包括抑制复数细胞增殖因子的活性药物和阻断来自细胞增殖因子的胞内的信息的药物。

除前面提到过的药物之外，L-天冬酰胺酶，醋葡醛内酯，盐酸甲基下肼，原卟啉-钴络合物，hematoprophin水银-钠，topoisoase I抑制药物(例如伊立替康，topodecane等等)，topoisoase II抑制药物(例如索布佐山)，微分感应药剂(difierentiation inducing agent)(例如类视色素，维生素D等等)，血管化抑制的药物，(α-blockers(例如盐酸他索罗辛)可使用。

以上所述药物当中，作为一起所用药物，优选的是：LH-RH激动剂(醋酸性瑞林，布噻来灵，亮丙瑞林)，单克隆抗体(HER2抗体)，Iressa，taxane药物(例如紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉)，铂络合物(碳铂(carboplatin)，顺氯氨铂，草酸铂等等)，5-氟尿嘧啶药物(例如氟尿嘧啶，呋氟脲嘧啶(tegafur)，UFT，多西氟尿啶等等)，吉西他滨，anthracyclin抗癌药物(例如盐酸亚德利亚霉素，盐酸道诺红菌素，盐酸表柔比星)，环磷酰胺，异环磷酰胺和vinkaalkaloid抗癌药物(硫酸长春碱，硫酸醛基长春碱，去乙酰长春酰胺硫酸盐)。另外，这些药物可与其他的药物一起使用联合治疗。例子包括taxane药物和铂络合物，吉西他滨和taxane或者铂络合物或者5-氟尿嘧啶联合使用；环磷酰胺和anthracyclic抗癌药物联合使用；这些药物和Iressa或者单克隆抗体联合使用。对于联合使用给药方法，可使用任何一个对于个体药物给药是最佳的用药方法或者由最佳的给药方法变化的个体给药方法。

本发明固态分散体或者包含固态分散体的药物制剂中其他的药物的量依据剂型、给药方法和载体而不同，相对于制剂总重量通常是0到95％(w/w)。

本发明的固态分散体或者包含固态分散体的药物制剂具有低毒性，并且可安全地用于哺乳动物(例如人，马，母牛，狗，猫，鼠，小鼠，兔，猪，猴子等等)。

在本发明固态分散体或者包含固态分散体的药物制剂给药哺乳动物例如人等等时，给药方法可以是经口的或者肠胃外的。

本发明的固态分散体或者包含固态分散体的药物制剂的剂量依据给药途径、症状等等而不同；例如当作为抗癌药剂给乳腺癌或者前列腺癌病人(体重40到80公斤)用药时，剂量是0.5到100毫克/公斤体重每天，优选1到50毫克/公斤体重每天，更进一步地优选1到25mg/公斤体重的水溶性差或者水不溶性HER2抑制药物。象这样的剂量每天用药一次或者两三次。

通过以下参考实施例、实施例和实验实施例，对本发明进行详细地叙述。然而本发明不局限于此。

在参考实施例的柱色谱法中的洗脱是由TLC(薄层色谱法)观察进行的。在经薄层色谱法观测中，Merk制造的Kieselgur硅藻土60F₂₅₄板用作薄层色谱板。柱色谱法中用作洗脱溶剂的溶剂作为展开溶剂。紫外线检测器作为检测方法。柱硅胶是Merk制造的Kieselgur硅藻土60F₂₅₄(70到230目)。核磁共振光谱代表质子核磁共振，用VARIAN Gemini-200(200MHz-型分光计)、使用四甲基硅烷作为内标进行的。δ值用ppm表示。

参考实施例中的缩写具有以下含义：

s：单峰

br：宽峰

d：双峰

t：三重峰

q：四重峰

dd：双峰

dt：双三重峰

m：多重峰

J：耦合常数

Hz：赫

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

参考实施例A1

4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑

(i)(E)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酰胺(propenamide)

二甲基甲酰胺(5滴)被加入到4-甲基肉桂酸(15.19g)的四氢呋喃(100mL)溶液中；在冰冷却下，加入草酰氯(9.6毫升)。混合物在室温下搅拌2小时。更进一步地，加入草酰氯(4.0毫升)。混合物在室温下更进一步地搅拌1小时，浓缩干燥。残余物溶解在醋酸乙酯(50毫升)，溶液在冰冷却下，滴加到25％氨水(50mL)-醋酸乙酯(20mL)混合溶液中。水层盐化，有机层用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，减压浓缩。沉淀物以己烷和二乙基醚洗涤得到无色晶体的标题化合物(11.63g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.37(3H，s)，5.56(2H，brs)，6.41(1H，d，J＝15.8)，7.18(2H，d，J＝8.0)，7.42(2H，d，J＝8.0)，7.62(1H，d，J＝15.8)。

IR(KBr)：1671，1601，1518，1397，1254，1123，990，816cm^-1。

(ii)4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑

(E)-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯酰胺(8.06g)和1，3-二氯丙酮(6.98g)在甲苯(50毫升)中回流3小时。冷却后，反应溶液以乙酸乙酯稀释，以水和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物由硅胶柱色谱法纯化(洗脱液∶乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，得到白色粉状的晶体的标题化合物(8.44g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.38(3H，s)，4.54(2H，s)，6.87(1H，d，J＝16.2)，7.20(2H，d，J＝8.2)，7.43(2H，d，J＝8.2)，7.52(1H，d，J＝16.2)，7.62(1H，s)。

IR(KBr)：1642，1607，1591，1537，1345，1267，976，943，810cm^-1。

参考实施例A2

4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑

4-氟肉桂酸(25g)悬浮在二氯甲烷(300mL)中，悬浮液冰冷却下搅拌。然后滴加二甲基甲酰胺(0.5毫升)和草酰氯(15.36毫升)，温度保持在相同的温度3小时，然后逐渐地恢复到室温。减压蒸发掉溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)。获得的溶液滴加到冰冷却的25％氨水(250毫升)和乙酸乙酯(52.5毫升)混合溶液中。反应溶液以乙酸乙酯(400毫升×2)萃取，萃取物以饱和盐水洗涤，然后以无水的硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂，过滤沉淀晶体，干燥得到(E)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺(24.4g)。

所得到的(E)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺(17.55g)和1，3-二氯丙酮(12.85g)在130℃熔化，搅拌1.5小时。温度恢复到室温，混合物以乙酸乙酯萃取，以冰水，饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。以无水硫酸钠干燥之后，蒸发掉溶剂，残余物由柱色谱法纯化(洗脱液∶二乙基醚∶己烷＝1.9(→3∶17)得到标题化合物(10.5g)无色晶体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.54(2H，s)，6.84(1H，d，J＝16.0Hz)，7.09(2H，t，J＝8.8Hz)，7.47-7.55(3H，m)，7.63(1H，s)。

IR(KBr)：3173，3133，3063，3040，1645，1601，1591，1537，1508，1435，1416，1350，1275，1233，1167，1101，999cm^-1。

参考实施例A3

4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑

(i)在0℃，将草酰氯(11.7毫升)滴加到(E)-3-(-三氟甲基苯基)-2-丙烯酰胺4-三氟甲基肉桂酸(19.4g)和二甲基甲酰胺(6滴)的四氢呋喃(100毫升)悬浮液中，混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发掉溶剂后，残余物溶解在乙酸乙酯(60mL)，倾注到25％氨水-乙酸乙酯(5∶1，120mL)中。水层盐化，以乙酸乙酯-四氢呋喃(12∶1)混合溶液萃取，接着用乙酸乙酯(100mL(2)萃取，以无水的硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂，残余物从乙酸乙酯-己烷中再结晶得到标题化合物无色片状晶体(18.0g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.58(2H，br s)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，7.63-7.72(5H，m)。

IR(KBr)：3326，3167，1686，1636，1617，1404，1190cm^-1。

(ii)4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑

(E)-3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酰胺(丙酰胺(17.9g)和1，3-二氯丙酮(14.8g)的甲苯(83mL)溶液使用Dean-Stark仪器加热回流9小时。冷却后，反应溶液加入水，以乙酸乙酯萃取，以饱和盐水洗涤，以无水的硫酸镁干燥。溶剂减压蒸发掉后，残余物由硅胶柱色谱法纯化(洗脱液∶己烷∶乙酸甲酯＝6∶1→5∶1)得到无色针状晶体的标题化合物(15.1g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.55(2H，d，J＝0.8Hz)，7.00(1H，d，J＝16.2Hz)，7.56(1H，d，J＝16.2Hz)，7.64-7.68(5H，m)。

IR(KBr)：1350，1325，1170，1136，1113，1071，959，826，727，708cm^-1。

参考实施例A4

4-氯甲基-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑

使用(E)-3-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯酰胺(9.16g)和1，3-二氯丙酮(7.62g)，进行参考实施例A1-(ii)相似的反应得到无色晶体标题化合物(6.31g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.55(2H，s)，6.8-7.0(2H，m)，6.96(1H，d，J＝16.8)，7.45-7.7(3H，m)。

参考实施例A5

4-氯代甲基-2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑

使用(E)-(2，6-二氟苯基)-2-丙烯酰胺(9.0g)和1，3-二氯丙酮(7.49g)，进行参考实施例A1-(ii)相似的反应得到浅黄固体标题化合物(7.18g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.55(2H，s)，6.85-7.0(2H，m)，7.2-7.35(2H，m)，7.55-7.7(1H，m)，7.66(1H，s)。

参考实施例A6

3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇

3，4-二羟基丁腈(30.33g)溶解在无水的甲醇(12.2毫升)，在冰冷却和搅拌下，于5℃或者更低的温度下，加入5.12N盐酸的乙醚溶液(62mL)。在相同的温度搅拌35小时，获得二层溶液。除去上层，下层溶解在无水的甲醇(45mL)。冰冷却和搅拌下，于20℃或更低温度，加入氨基乙醛二甲基缩醛(amino acetaldehyde dimethylaretal)(31.5g)的无水的甲醇(45mL)溶液，接着搅拌27小时。减压蒸发掉溶剂，向残余物中加入水(57mL)和浓盐酸(142mL)，混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发掉溶剂，残余物中加入碳酸钾水溶液调节到pH10，然后蒸发掉溶剂。残余物以乙醇(500mL)萃取，浓缩干燥。由硅胶柱色谱法纯化，以离子交换树脂(Amberlite15)脱盐处理得到标题化合物灰褐色晶体(13.16g)。

熔点(mp)98-100℃。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.60(1H，dd，J＝7.6Hz，14.8Hz)，2.80(1H，dd，J＝5.0Hz，14.8Hz)，3.28(1H，dd，J＝5.6Hz，10.2Hz)，3.35(1H，dd，J＝5.4Hz，10.2Hz)，3.72-3.85(1H，m)，6.88(2H，s)。

IR(KBr)：3167，3094，2928，2656，1559，1456，1416，1379，1327，1291，1275，1242，1202，1152，1111，1092，1044cm^-1。

参考实施例A7

(2R)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇

(i)(2R)-1-(苄氧基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-丙醇

n-丁基锂(1.6M己烷溶液，6.9ml)冰冷却下在氨气氛中滴加到1-三苯甲基咪唑(1-tritylimidazole)(3.10g)的四氢呋喃(80毫升)溶液中。在相同的温度搅拌30分钟后，加入(R)-2-[(苄氧基)甲基]环氧乙烷(1.52毫升)。冰冷却下搅拌1.5小时，在室温下搅拌1小时，反应溶液加入水，接着加入乙酸乙酯。萃取物以水和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经过二氧化硅柱凝胶色谱法纯化(洗脱液∶乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)得到浅黄油状标题化合物(1.402g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.06(2H，dd，J＝2.8Hz，18.0Hz)，3.08(1H，dd，J＝5.4Hz，9.8Hz)，3.21(1H，dd，J＝5.4Hz，9.8Hz)，3.55-3.7(1H，m)，4.36(2H，s)，6.73(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(1H，d，J＝1.4Hz)，7.0-7.4(20H，m)。

(ii)(2R)-1-(苄氧基)-3-(1 H-咪唑-2-基)-2-丙醇

向(2R)-1-(苄氧基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)-2-丙醇(1.40g)的丙酮(8mL)溶液中，加入1N盐酸(8mL)，混合物在50℃搅拌1小时。更进一步地加1N盐酸(8mL)，在50℃更进一步地搅拌2小时。反应溶液浓缩，加入水，以二乙基醚洗涤两次。水层用碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)得到无色油状标题化合物(424mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.85(1H，dd，J＝7.8Hz，15.6Hz)，2.99(1H，dd，J＝3.6Hz，15.6Hz)，3.39(1H，dd，J＝7.0Hz，9.5Hz)，3.52(1H，dd，J＝4.4Hz，9.5Hz)，4.1-4.3(1H，m)，4.55(2H，s)，6.94(2H，s)，7.3-7.45(5H，m)。

(iii)(2R)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇

10％钯碳(50％结晶水，85mg)被加入到(2R)-1-(苄氧基)-3-(1H-咪唑-2-基)-2-丙醇(424mg)的甲醇(10毫升)溶液中，混合物氢气氛下在50到60℃下搅拌2天。过滤催化剂，滤液浓缩得到白色固体标题化合物(254mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.58(1H，dd，J＝7.6Hz，14.6Hz)，2.78(1H，dd，J＝5.2Hz，14.6Hz)，3.17(1H，d，J＝5.2Hz)，3.2-3.3(1H，m)，.7-3.85(1H，m)，4.6-4.7(1H，m)，4.86(1H，d，J＝4.8Hz)，6.76(1H，brs)，6.95(1H，brs)。

[α]_D ²²＝+2.5°(C＝1.0，methanol)

参考实施例A8

(2S)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇

(i)(3S)-4-(苄氧基)-3-(三甲基甲硅烷基氧基)丁腈

将氰化钾(26mg)和18-冠-6(106mg)加入到(2S)-2-[(苄氧基)甲基]环氧乙烷(6.57g)和三甲基硅烷腈(5.0g)的混合溶液，混合物在氩气氛于135℃回流75分钟。冷却后，减压蒸发得到标题化合物(7.42g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.15(9H，s)，2.52(1H，dd，J＝6.6Hz，16.6Hz)，2.65(1H，dd，J＝4.6Hz，16.6Hz)，3.39(1H，dd，J＝6.8Hz，9.6Hz)，3.50(1H，dd，J＝4.8Hz，9.6Hz)，4.01-4.14(1H，m)，4.52(2H，s)，7.26-7.44(5H，m)。

IR(纯)：3065，3032，2957，2903，2865，2251，1607，1588，1497，1454，1416，1366，1254，1209，1117，1001cm^-1。

(ii)(3S)-4-(苄氧基)-3-羟基丁腈

(3S)-4-(苄氧基)-3-I(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈(7.41g)溶解在四氢呋喃(28.2毫升)中，冰冷却搅拌下，加入1M四氢丁基氟化铵(tetrahydrobutylammonium fluoride)的四氢呋喃(28.2毫升)溶液，接着搅拌1.5小时。减压蒸发掉溶剂，残余物溶解在乙醚中，以水和饱和盐水洗涤。减压蒸发掉溶剂，残余物经硅胶柱色谱法纯化得到无色油状标题化合物(4.58g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.56(1H，dd，J＝6.4Hz，16.8Hz)，2.70(1H，dd，J＝4.6Hz，16.8Hz)，3.34(1H，dd，J＝6.2Hz，9.8Hz)，3.44(1H，dd，J＝5.4Hz，9.8Hz)，3.85-3.95(1H，m)，5.52(2H，d，J＝5.2Hz)，7.25-7.40(5H，m)。

IR(纯)：3600-3200，3065，3032，2867，2253，1605，1586，1497，1454，1416，1364，1308，1254，1208，1101，1078cm^-1。

(iii)(2S)-1-(苄氧基)-3-(1H-咪唑-2-基)-2-丙醇

使用(3S)-4-(苄氧基)-3-羟基丁腈(6.51g)，5.12N盐酸的乙醚(7.0mL)溶液和氨基乙醛二甲基缩醛(3.58g)，进行参考实施例A6的相似的反应得到浅棕色油标题化合物(2.22g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.84(1H，dd，J＝7.8Hz，15.4Hz)，2.97(1H，dd，J＝3.6Hz，15.4Hz)，3.41(1H，dd，J＝6.8Hz，9.4Hz)，3.51(1H，dd，J＝4.4Hz，9.4Hz)，4.11-4.23(1H，m)，4.54(2H，s)，6.91(2H，s)，7.27(5H，m)。

IR(纯)：3400-3140，3065，3032，2903，2865，1601，1557，1495，1454，1427，1366，1312，1206，1101，1028cm^-1。

[α]_D ²²＝-2.3°(C＝1.04，甲醇)

(iv)(2S)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇

(2S)-1-(苄氧基)-3-(1H-咪唑-2-基)-2-丙醇(1.725g)溶解在乙醇(30毫升)，加入10％钯碳(1.04g)。混合物在60℃氢气氛、5大气压下强烈搅拌24小时。过滤催化剂，蒸发掉溶剂，残余物由硅胶闪蒸柱色谱法纯化得到标题化合物(0.945g)。

该产品光谱数据(1H-NMR，IR)与参考实施例A6化合物的相同。

参考实施例A9

(i)4-(4-苄氧基苯基)-3-丁烯-1-醇

将3-羟基苯基三苯基溴化膦(4.02g)氩气氛下悬浮在无水THF(30毫升)中，加入60％油状(oily)氢化钠(0.4g)。混合物回流3小时。将4-苄氧基苯甲醛(2.12g)的脱水四氢呋喃(7mL)溶液滴加到反应溶液，接着回流67小时。冷却后，过滤不溶性物质，滤液减压浓缩。残余物经柱色谱法纯化(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)得到标题化合物无色晶体(1.76g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.46(0.8H，dq，J＝1.4Hz，6.2Hz)，2.61(1.2H，dq，J＝1.6Hz，6.4Hz)，3.71-3.78(2H，m)，5.06(1.2H，s)，5.07(1.8H，s)，5.59(0.6H，dt，J＝7.2Hz，11.6Hz)，6.07(0.4H，dt，J＝7.2Hz，15.8Hz)，6.45(0.4H，d，J＝15.8Hz)，6.52(0.6H，d，J＝11.6Hz)，6.89-6.98(2H，m)，7.22-7.46(7H，m)。

IR(KBr)：3279，3063，3036，3011，2911，2867，1607，1574，1510，1470，1454，1383，1302，1250，1177，1117，1053，1017cm^-1。

(ii)4-(4-羟基丁基)苯酚

4-(4苄氧基苯基)-3-丁烯-1-醇(1.70g)溶解在甲醇和四氢呋喃(1∶1，20毫升)的混合溶液中，加入10％钯碳(0.17g)。混合物氢气氛下强烈搅拌1.5小时。过滤催化剂，滤液减压浓缩得到无色晶体粉末的标题化合物(1.1g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.50-1.76(4H，m)，2.57(2H，t，J＝7.1Hz)，3.67(2H，t，J＝6.2Hz)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)。

IR(KBr)：3500-3100，3025，2940，2859，1615，1597，1514，1456，1362，1240，1173，1107，1055，1024cm^-1。

(iii)4-[4-(苄氧基)苯基]-1-丁醇

无水的二甲基甲酰胺(115mL)在氩气氛下被加入到4-(4-羟基丁基)苯酚(9.43g)和65％油的氢氧化钠(2.4g)。混合物搅拌15分钟。然后，冰冷却和搅拌下加入苄基溴(9.87g)的无水二甲基甲酰胺(29.5毫升)溶液，在相同的温度混合2小时。加入冰水和1N硫酸氢钾水溶液，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发掉溶剂，残余物经硅胶柱色谱法纯化得到无色油状标题化合物(10.67g)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.34-1.64(4H，m)，2.50(2H，t，J＝7.0Hz)，3.39(2H，dt，J＝5.2Hz，6.4Hz)，4.34(1H，t，J＝5.2Hz)，5.05(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28-7.47(5H，m)。

IR(KBr)：3500-3200，3048，3036，2928，2907，2861，2840，1615，1582，1514，1472，1454，1379，1360，1298，1285，1250，1175，1119，1063，1012cm^-1。

(iv)4-[4-(苄氧基)苯基]丁基甲磺酸酯

冰冷却下，向4-(4-苄氧基)丁醇(10g)的乙酸乙酯(390毫升)溶液中，滴加三乙基胺(8.16毫升)和甲磺酰氯(4.53毫升)。在相同的温度搅拌30分钟和在室温下搅拌1小时后用冰水和饱和盐水洗涤材料。以无水硫酸钠干燥后，减压蒸发掉溶剂得到油状标题化合物(14g)。产品用于下一步而无需提纯。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.64-1.86(4H，m)，2.60(2H，t，J＝7.1Hz)，2.98(3H，s)，4.23(2H，t，J＝6.1Hz)，5.05(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.48(5H，m)。

IR(纯)：3063，3031，2940，2865，1611，1584，1512，1456，1354，1337，1240，1175，1115，1015cm^-1。

(v)苯甲基4-(4-碘丁基)苯基醚

碘化钠(20.25g)溶解在丙酮(195mL)，加入4-[4-(苄氧基)苯基]丁基甲磺酸酯(13g)。混合物在80C回流1.5小时。冷却后，蒸发掉溶剂，残余物中加入乙酸乙酯(750毫升)，以水，硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水依次洗涤材料。有机层以无水的硫酸镁干燥，减压蒸发掉溶剂得到油状标题化合物(14.29g)。产品用于下一步而无需提纯。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.63-1.93(4H，m)，2.57(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，t，J＝6.8Hz)，5.04(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.47(5H，m)。

IR(纯)：3063，3031，2932，2857，1611，1582，1510，1454，1381，1298，1238，1175，1121，1026cm^-1。

(vi)1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-1，2，3-三唑

将苯甲基4-(4-碘丁基)苯基醚(1.1g)，1H-1，2，3-三唑(0.31g)和碳酸钾(0.622g)悬浮在二甲基甲酰胺(7.5毫升)中，悬浮液在70℃混合26.5小时。冷却后，反应溶液以乙酸乙酯萃取，以水和饱和盐水洗涤。减压蒸发掉溶剂，残余物经硅胶柱色谱法(洗脱液∶己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶3)得到标题化合物(0.391g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.61(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，1.93(2H，五重峰，J＝7.8Hz)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，4.39(2H，t，J＝7.1Hz)，5.04(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.48(5H，m)，7.49(1H，s)，7.69(1H，s)。

IR(KBr)：3106，3034，2940，2861，1611，1582，1512，1454，1387，1298，1244，1177，1113，1080，1040，1028cm^-1。

(vii)4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚

将1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基-1H-1，2，3-三唑(0.38g)溶解在甲醇(7.6毫升)，加入10％-钯碳(0.1g)。混合物氢气氛下强烈搅拌14小时。过滤催化剂，滤液浓缩干燥得到晶体粉末状标题化合物(0.268g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.60(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，1.93(2H，五重峰，J＝7.4Hz)，2.57(2H，t，J＝7.5Hz)，4.40(2H，t，J＝7.0Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，6.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，s)，7.71(1H，s)。

IR(KBr)：3148，3129，3017，2946，2861，2814，1615，1593，1514，1462，1381，1269，1242，1225，1123，1078cm^-1。

参考实施例A10

4-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]苯酚

将苯甲基4-(3-碘苯基)苯基醚(2.47g)，1H-1，2，3-三唑(629mgl)和碳酸钾(1.26gl)悬浮在二甲基甲酰胺(17.5毫升)。混合物在70℃搅拌18.5小时。温度恢复到室温，材料以乙酸乙酯萃取，以水和饱和盐水洗涤。减压蒸发掉溶剂，残余物由硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶3)得到1-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]-1H-1，2，3-三唑(856mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.23(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.38(2H，t，J＝7.1Hz)，5.05(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.48(5H，m)，7.52(1H，s)，7.72(1H，s)。

IR(KBr)：3100，3030，2960，2926，2860，1613，1585，1514，1454，1383，1298，1250，1215，1177，1115，1082，1044，1028，1019cm^-1。

1-[3-(4-苄氧基苯基)丙基]-1H-1，2，3-三唑(850毫克)溶解在甲醇(29mL)，加入10％-钯碳(0.1g)。混合物氢气氛下强烈搅拌13小时。过滤催化剂，滤液减压浓缩干燥得到晶体粉末标题化合物(600毫克)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.22(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，2.56(2H，t，J＝7.0Hz)，4.38(2H，t，J＝7.0Hz)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，7.04(2H，d，J-＝8.6Hz)，7.55(1H，s)，7.74(1H，s)。

IR(KBr)：3127，3100，3015，2932，1615，1595，1516，1456，1373，1244，1223，1175，1121，1080，1038cm^-1。

参考实施例A11

3-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]苯酚

(i)3-[3-(苄氧基)苯基]-1-丙醇

在氩气流下，3-苄氧基苯甲醛(21.3g)和乙基二乙基膦酰基乙酸酯(23.6g)悬浮在无水DMF(250mL)中。冰冷却下和搅拌下，分批加入65％油状氢化钠(3.88g)。加入完成后，混合物在室温下搅拌2小时。蒸发掉溶剂后，残余物溶解在乙酸乙酯，以水和饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发掉溶剂得到油状33.15g乙基(E)-3-[3-(苄氧基)苯基]-2-丙烯酸酯(propenate)粗产品。该产品溶解在乙醇(06毫升)，加入用乙二胺处理的5％钯碳[Pd-C(en)2.7g]，混合物氢气氛下强烈搅拌。氢(1.75L)消耗完成氢化反应，过滤出催化剂。减压蒸发掉溶剂，残余物溶解在脱水四氢呋喃(120毫升)。该溶液冰冷却下滴加到氢化铝锂(4.61g)已经悬浮在脱水四氢呋喃(120毫升)的混合溶液中。材料冰冷却下搅拌1.5小时，在室温下搅拌1小时。反应溶液被加入到冰水。调节到酸性后，材料用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发掉溶剂，残余物由硅胶柱色谱法纯化得到无色油状标题化合物(14.39g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.80-1.96(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.7Hz)，3.66(2H，t，J＝6.4Hz)，5.05(2H，s)，6.77-6.87(3H，m)，7.20(1H，t，J＝8.0Hz)，7.28-7.48(5H，m)。

IR(纯)：3330，3063，3032，2940，2867，1599，1582，1487，1453，1381，1314，1258，1155，1026cm^-1。

(ii)3-[3-(苄氧基)苯基]丙基甲磺酸酯

使用3-(3-苄氧基苯基)丙醇(13.5g)，三乙基胺(8.16毫升)和甲磺酰氯(4.53毫升)，进行参考实施例A9-(iV)相似的反应得到油标题化合物(19.7g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.00-2.15(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.3Hz)，5.06(2H，s)，6.77-6.88(3H，m)，7.22(1H，t，J＝7.7Hz)，7.31-7.48(5H，m)。

IR(纯)：3032，2940，2870，1599，1584，1487，1453，1381，1354，1260，1175，1026cm^-1。

(iii)苯甲基3-(3-碘苯基)苯基醚

使用3-[3-(苄氧基)苯基]丙基甲磺酸酯(19.7g)和碘化钠(29.25g)，进行参考实施例A9-(v)相似的反应得到油状标题化合物(18.4g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.11(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.70(2H，t，J＝7.2Hz)，3.16(2H，t，J＝6.8Hz)，5.06(2H，s)，6.78-6.87(3H，m)，7.21(1H，t，J＝7.2Hz)，7.32-7.48(5H，m)。

IR(纯)：3063，3031，2934，2861，1599，1582，1487，1451，1381，1316，1258，1213，1155，1080，1028cm^-1。

(iv)1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]-1H-1，2，3-三唑

在氩气流下，1H-1，2，3-三唑(0.9g)溶解在二甲基甲酰胺(20毫升)，加入65％油质的氢化钠(0.48g)。搅拌30分钟后，加入苯甲基3-(3-碘丙基)苯基醚(3.53g)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液，该混合物在室温下搅拌19小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，以水和饱和盐水洗涤。减压蒸发掉溶剂，残余物经柱色谱法得到无色晶体标题化合物(1.1g)。

mp 74-75℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.25(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.63(2H，t，J＝7.3Hz)，4.37(2H，t，J＝7.1Hz)，5.05(2H，s)，6.75-6.88(3H，m)，7.23(1H，t，J＝8.2Hz)，7.31-7.47(5H，m)，7.49(1H，d，J＝1.0Hz)，7.71(1H，d，J＝1.0Hz)。

IR(KBr)：3125，3063，3032，2944，2867，1599，1584，1487，1453，1381，1316，1260，1215，1157，1113，1074，1028cm^-1。

(v)3-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]苯酚

10％-钯碳(0.1g)被加入到1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]-1H-1，2，3-三唑(0.937g)的甲醇(32mL)溶液中，该混合物在室温下、氢气氛下强烈搅拌8小时。过滤出催化剂，滤液减压干燥浓缩得到无色晶体标题化合物(0.593g)。

mp 85-86℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.24(2H，五重峰，J＝7.1Hz)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.38(2H，t，J＝7.1Hz)，6.68-6.79(3H，m)，6.96(1H，s)，7.16(1H，t，J＝8.1Hz)，7.54(1H，d，J＝1.0Hz)，7.73(1H，d，J＝1.0Hz)。

IR(KBr)：3129，3077，3054，2949，2863，2722，2614，1599，1588，1483，1458，1362，1337，1281，1221，1157，1121，1080，1038cm^-1。

参考实施例A12

4-{4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基}苯酚

(i)2-(1-{4-[4-(苄氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇

苯甲基4-(4-碘丁基)苯基醚(14.29g)，2-(2-羟基乙基)咪唑(13.1g)和碳酸钾(5.39g)在60℃在二甲基甲酰胺(390毫升)中搅拌16小时。冷却后，过滤出不溶性物质，滤液减压浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯，以水和饱和盐水洗涤。减压蒸发掉溶剂，残余物由柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1→9∶1)。洗脱物从乙酸乙酯-甲醇中再结晶得到无色晶体标题化合物(10.99g)。

mp75-77℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.53-1.82(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，t，J＝5.5Hz)，3.81(2H，t，J＝6.9Hz)，4.03(2H，t，J＝5.5Hz)，5.04(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.2Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34-7.47(5H，m)。

IR(KBr)：3144，3032，2934，2859，1611，1582，1514，1495，1456，1431，1381，1298，1273，1244，1175，1150，1121，1109，1051，1026cm^-1。

(ii)4-{4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基}苯酚

使用2-(1-{4-[4-(苄氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇(10.67g)和1％钯碳(1.6g)，进行参考实施例A11-(v)相似的反应得到标题化合物(5.3g)。

mp 118-119℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.50-1.80(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，t，J＝5.8Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，3.97(2H，t，J＝5.8Hz)，3.85-4.40(1H，br)，6.77(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，s)，6.94(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)。

IR(KBr)：3600-2400，1615，1593，1516，1489，1456，1373，1252，1171，1150，1125，1103，1055cm^-1。

参考实施例A13

(i)2-(1-{3-[4-(苄氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇

使用苯甲基4-(3-碘丙基)苯基醚(5.28g)，2-(2-羟基乙基)咪唑(5.05g)和碳酸钾(2.07g)，进行参考实施例A12-(i)相似的反应得到无色晶体标题化合物(2.78g)。

mp 80-82℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.03(2H，五重峰，J＝7.4Hz)，2.58(2H，t，J＝7.4Hz)，2.74(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.4Hz)，4.01(2H，t，J＝5.6Hz)，5.05(2H，s)，6.83(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，6.94(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32-7.47(5H，m)。

IR(KBr)：3500-3100，3110，3063，3032，2934，2865，1611，1584，1512，1495，1454，1381，1298，1240，1177，1152，1121，1057，1024cm^-1。

(ii)4-{3-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基}苯酚

使用2-(1-{3-[4-(苄氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇(2.53g)和10％钯碳(0.38g)，进行参考实施例A11-(v)相似的反应得到无色晶体标题化合物(1.85g)。

mp 116-117℃。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ：2.03(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(2H，t，J＝6.2Hz)，3.83(2H，t，J＝7.3Hz)，3.91(2H，t，J＝6.2Hz)，6.77(2H，d，J＝8.6Hz)，6.84(1H，d，J＝1.2Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)。

IR(KBr)：3500-3100，3119，2934，2861，1615，1593，1516，1495，1454，1373，1252，1173，1152，1123，1053cm^-1。

参考实施例A14

3-{3-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基}苯酚

(i)2-(1-{3-[3-(苄氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇

使用苯甲基3-(3-碘丙基)苯基醚(3.53g)，2-(2-羟基乙基)咪唑(1.46g)和65％油的氢化钠(0.48g)，进行参考实施例A11-(iv)相似的反应得到无色油标题化合物(2.66g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.05(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，t，J＝5.5Hz)，3.81(2H，t，J＝7.3Hz)，4.02(2H，t，J＝5.5Hz)，5.06(2H，s)，6.73-6.88(3H，m)，6.82(1H，d，J＝1.2Hz)，6.95(1H，d，J＝1.2Hz)，7.23(1H，t，J＝8.2Hz)，7.31-7.48(5H，m)。

IR(纯)：3500-3100，3067，3034，2938，2867，1599，1584，1524，1491，1453，1381，1316，1260，1155，1119，1053，1026cm^-1。

(ii)3-{3-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基}苯酚

使用2-(1-{3-[3-(苄氧基)苯基]丙基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇(2.42g)和10％钯碳(0.24g)，进行参考实施例A11-(v)相似的反应得到无色晶体标题化合物(1.69g)。

mp 111-113℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.07(2H，五重峰，J＝6.9Hz)，2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(2H，t，J＝5.9Hz)，3.80(2H，t，J＝7.1Hz)，4.00(2H，t，J＝5.9Hz)，6.55-6.76(3H，m)，6.86(1H，d，J＝1.4Hz)，6.96(1H，d，J＝1.4Hz)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz)。

IR(KBr)cm^-1：3500-3100，3046，2940，2865，2712，2604，1599，1588，1528，1483，1456，1372，1279，1250，1155，1123，1057。

参考实施例A15

3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1 H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇

(i)3-{1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇

使用苯甲基4-(4-碘丁基)苯基醚(2.05g)，2-(2，3-二羟基苯基)咪唑(1.0g)和65％油的氢化钠(0.259g)，进行参考实施例A11-(iv)相似的反应得到无色晶体标题化合物(1.23g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.52-1.83(4H，m)，2.57(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，d，J＝5.2Hz)，2.79(1H，d，J＝6.8Hz)，3.62(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.74(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，4.12-4.23(1H，m)，5.04(2H，s)，6.79(1H，d，J＝1.4Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，6.91(1H，d，J＝1.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.47(5H，m)。

IR(KBr)：3500-3200，3065，3030，2932，2861，1611，1582，1510，1495，1454，1379，1296，1275，1240，1177，1150，1123，1080，1026cm^-1。

(ii)3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇

使用3-{1-[4-(4-苄氧基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(1.22g)和10％钯碳(0.18g)，进行参考实施例A11-(v)相似的反应得到无色晶体标题化合物(0.918g)。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ：1.50-1.80(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7.0Hz)，2.75(1H，d，J＝7.2Hz)，2.76(1H，d，J＝5.6Hz)，3.49(1H，dd，J＝5.4Hz，11.6Hz)，3.62(1H，dd，J＝4.2Hz，11.6Hz)，3.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.97-4.08(1H，m)，6.75(2H，d，J＝8.6Hz)，6.80(1H，d，J＝1.4Hz)，6.89(1H，d，J＝1.4Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)。

IR(KBr)：3500-3100，3011，2936，2859，1613，1595，1516，1489，1456，1372，1360，1252，1171，1150，1125，1101，1030cm^-1。

参考实施例A16

(i)3-{1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇

使用苯甲基3-(3-碘丙基)苯基醚(1.98g)，2-(2，3-二羟基丙基)咪唑(1.0g)和65％油的氢化钠(0.259g)，进行参考实施例A11-(iv)相似的反应得到无色油标题化合物(1.31g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.05(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.60(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(1H，d，J＝4.8Hz)，2.74(1H，d，J＝7.2Hz)，3.61(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.74(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.82(2H，t，J＝7.3Hz)，4.12-4.23(1H，m)，5.06(2H，s)，6.73-6.88(3H，m)，6.81(1H，d，J＝1.2Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，7.23(1H，t，J＝8.4Hz)，7.31-7.48(5H，m)。

IR(纯)：3500-3200，3063，3032，2934，2865，1599，1584，1526，1489，1454，1381，1316，1260，1155，1123，1082，1028cm^-1。

(ii)3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇

使用3-{1-[3-(3-苄氧基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2丙二醇(1.30g)和10％钯碳(0.195g)，进行参考实施例11A-(v)相似的反应得到标题化合物无色油(0.979g)。

¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ：2.07(2H，五重峰，J＝7.4Hz)，2.58(2H，t，J＝7.3Hz)，2.72(1H，d，J＝6.8Hz)，2.72(1H，d，J＝5.8Hz)，3.50(1H，dd，J＝5.4Hz，11.4Hz)，3.61(1H，d，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.85(2H，t，J＝7.3Hz)，3.98-4.10(1H，m)，6.60-6.74(3H，m)，6.86(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，d，J＝1.4Hz)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz)。

IR(纯)：3500-3100，3040，2942，2863，1599，1588，1530，1483，1456，1360，1279，1254，1155，1125，1088，1030cm^-1。

参考实施例A17

2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-4-[[4-(4-碘丁基)苯氧基]甲基]-1，3-噁唑

(i)4-[4-[2-(E)-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基苯基]-1-丁醇

冰冷却下，将60％油的氢化钠(528mg)加入到4-(4-羟基苯基)-1-丁醇(1.99g)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中，混合物在室温下搅拌30分钟。冰冷却下，加入(E)-4-氯甲基-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]噁唑(3.37g)，混合物在室温下搅拌过液。将水和1N盐酸加入到反应溶液，接着以乙酸乙酯萃取。萃取物以硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物从乙酸乙酯-二乙基醚-己烷中再结晶得到无色晶体标题化合物(3.71g)。

mp 75-76℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.5-1.7(4H，m)，2.60(2H，t，J＝6.8Hz)，3.66(2H，t，J＝6.0Hz)，5.02(2H，s)，6.8-6.9(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，d，J＝17.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.59(1H，d，J＝17.0Hz)，7.66(1H，s)。

IR(KBr)：1613，1514，1493，1431，1279，1246，1140，968，856cm^-1。

(ii)2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-4-[[4-(4-碘丁基)苯氧基]甲基]-1，3-噁唑

将三乙基胺(1.37毫升)加入到4-[4-[2-(E)-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基苯基]-1-丁醇(3.47g)的四氢呋喃(50毫升)溶液中，然后冰冷却下，加入甲磺酰氯(0.77毫升)。混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取，以盐水洗涤萃取物，硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂，残余物中加入丙酮(00毫升)和碘化钠(6.75g)，然后混合物在40-50℃搅拌2小时。反应溶液浓缩，加入水，接着以乙酸乙酯萃取。萃取物依次以硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。过滤沉淀物，以二乙基醚-己烷洗涤得到浅黄粉末的标题化合物(3.55g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.6-1.9(4H，m)，2.5-2.7(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，5.02(2H，s)，6.8-7.2(6H，m)，7.5-7.75(4H，m)。

IR(KBr)：1615，1514，1493，1431，1279，1246，1140，966，856cm^-1。

参考实施例A18

2-[(E)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-4-[[4-(4-碘丁基)苯氧基]甲基]-1，3-噁唑

使用4-(4-羟基苯基)-1-丁醇(4.99g)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-溴苯基)乙烯基]噁唑(7.43g)，进行参考实施例A17-(i)相似的反应得到4-[4-[2-(E)-[2-(4-溴苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基苯基]-1-丁醇(9.70g)。使用所得到的化合物(4.28g)，进行参考实施例A1 7-(ii)相似的反应得到白色粉末的标题化合物(4.47g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.65-1.95(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.2Hz)，3.20(2H，t，J＝6.8Hz)，5.02(2H，s)，6.92(1h，d，J＝16.4Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝16.4Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，s)。

参考实施例B1

[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-1，2，3-三唑

冰冷却下，将60％油质氢化钠(35mg)加入到4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚(174mg)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中；混合物在室温下搅拌30分钟。冰冷却下，加入(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-甲基苯基)乙烯基]噁唑(206mg)，混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液中加入水，过滤沉淀物，然后水洗涤。过滤出的材料溶解在四氢呋喃-乙酸乙酯混合溶液中。溶液以水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷中再结晶得到无色晶体标题化合物(281mg)。

mp 154-155℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.5-1.7(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.38(3H，s)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，5.01(2H，s)，6.87(2H，d，J＝8.6Hz)，6.9-7.0(1H，m)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.5-7.7(4H，m)。

IR(KBr)：1640，1607，1530，1514，1464，1339，1256，1211，1053，974，810cm^-1。

元素分析：C₂₅H₂₆N₄O₂。

计算值(％)：C，72.44；H，6.32；N，13.52。

实测值(％)：C，72.36；H，6.49；N，13.70。

参考实施例B2

1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-1，2，3-三唑)

在氩气流下，将二甲基甲酰胺(5mL)加入和溶解在4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚(218mg)和65％油质氢化钠(39mg)中。冰冷却和搅拌下，加入4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(250mg)，混合物在室温下搅拌3小时。反应溶液中加入水，接着以乙酸乙酯萃取。萃取物以水和饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液∶氯仿∶乙醇＝24∶1)，然后从乙酸乙酯再结晶得到无色晶体标题化合物(368mg)。

mp 124-125℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.62(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，1.94(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，4.40(2H，t，J＝7.0Hz)，5.01(2H，s)，6.86(1H，d，J＝16.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.09(2H，t，J＝8.7Hz)，7.46-7.57(4H，m)，7.66(1H，s)，7.70(1H，d，J＝1.0Hz)。

IR(KBr)：3420，3160，3120，2940，2924，2865，1644，1599，1584，1532，1512，1466，1435，1400，1337，1302，1248，1229，1211，1177，1161，1113，1076，1049，1030cm^-1。

元素分析：C₂₄H₂₃N₄O₂F。

计算值(％)：C，68.88；H，5.55；N，13.39。

实测值(％)：C，68.70；H，5.55；N，13.49。

参考实施例B3

1-{3-[3-({2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丙基}-1H-1，2，3-三唑

使用3-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基苯酚(208毫克)，65％油状氢化钠(39mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(4氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(250mg)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(366mg)。

mp 105-106℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.26(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，4.39(2H，t，J＝7.0Hz)，5.03(2H，s)，6.78-6.89(3H，m)，6.86(1H，d，J＝16.2Hz)，7.09(2H，t，J＝8.6Hz)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝16.2Hz)，7.47-7.54(3H，m)，7.68(1H，s)，7.72(1H，s)。

IR(KBr)：3110，3050，2955，2870，1642，1601，1586，1532，1507，1489，1460，1453，1337，1310，1273，1240，1213，1177，1159，1113，1097，1080，1065cm^-1。

元素分析：C₂₃H₂₁N₄O₂F。

计算值(％)：C，68.30；H，5.23；N，13.85。

实测值(％)：C，68.22；H，5.04；N，14.00。

参考实施例B4

1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基)-1H-1，2，3-三唑

使用4-[4-(-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚(152mg)，65％油的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(212mg)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(290毫克)。

mp 160-161℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.62(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，1.94(2H，五重峰，J＝7.6Hz)，2.61(2H，t，J＝7.4Hz)，4.40(2H，t，J＝7.4Hz)，5.02(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(1H，d，J＝16.6Hz)，7.08(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，s)，7.56(1H，d，J＝16.6Hz)，7.64(4H，s)，7.69(1H，s)，7.71(1H，s)。

IR(KBr)：3120，2936，1615，1584，1512，1464，1414，1327，1248，1159，1125.1069cm^-1。

元素分析：C₂₅H₂₃N₄O₂F₃。

计算值(％)：C，64.10；H，4.95；N，11.96。

实测值(％)：C，64.18；H，5.12；N，11.98。

参考实施例B5

1-(3-{4-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-三唑

使用4-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]苯酚(143mg)，65油的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(212mg)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(232mg)。

mp 157-158℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.24(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.61(2H，t，J＝7.3Hz)，4.39(2H，t，J＝7.2Hz)，5.03(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，d，J＝16.4Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，s)，7.56(1H，d，J＝16.4Hz)，7.64(4H，s)，7.69(1H，s)，7.72(1H，s)。

IR(KBr)：3129，3100，2934，1613，1584，1547，1510，1449，1416，1337，1329，1291，1238，1179，1140，1109，1071，1009cm^-1。

元素分析：C₂₄H₂₁N₄O₂F₃。

计算值(％)：C，63.43；H，4.66；N，12.33。

实测值(％)：C，63.21；H，4.73；N，12.26。

参考实施例B6

1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-三唑

使用3-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]苯酚(123mg)，65％油质的氢化钠(24mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(183mg进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(248mg)。

mp 115-116℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.26(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.64(2H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，t，J＝7.2Hz)，5.04(2H，s)，6.77-6.91(3H，m)，7.01(1H，d，J＝16.6Hz)，7.25(1H，t，J＝8.4Hz)，7.52(1H，s)，7.56(1H，d，J＝16.6Hz)，7.64(4H，s)，7.71(2H，s)。

IR(KBr)：3140，3050，2940，2860，1610，1599，1586，1487，1451，1415，1327，1262，1169，1125，1113，1069，1017cm^-1。

元素分析：C₂₄H₂₁N₄O₂F₃。

计算值(％)：C，63.43；H，4.66；N，12.33。

实测值(％)：C，63.36；H，4.73；N，12.26。

参考实施例B7

1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-1，2，3-三唑

使用4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚(152mg)，65油状氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-[E)-2-(2，4二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(188mg)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(254mg)。

mp 115-117℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.62(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，1.94(2H，五重峰，J＝7.5Hz)，2.60(2H，t，J＝7.5Hz)，4.39(2H，t，J＝7.1Hz)，5.01(2H，s)，6.81-6.98(2H，m)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，d，J＝16.2Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47-7.53(1H，m)，7.50(1H，s)，7.59(1H，d，J＝16.2Hz)，7.67(1H，s)，7.70(1H，s)。

IR(KBr)：3133，2932，2863，1644，1615，1590，1532，1514，1493，1468，1431，1345，1298，1279，1246，1215，1179，1140，1086，1049，1032cm^-1。

元素分析：C₂₄H₂₂N₄O₂F₂。

计算值(％)：C，66.05；H，5.08；N，12.84。

实测值(％)：C，66.03；H，5.00；N，13.03。

参考实施例B8

1-{3-[3-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丙基}-1H-1，2，3-三唑

使用3-[3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基]苯酚(143mg)，65％油的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(188mg)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(257mg)。

mp 89-90℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.26(2H，五重峰，J＝7.3Hz)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，4.39(2H，t，J＝7.1Hz)，5.03(2H，s)，6.77-6.98(5H，m)，6.98(1H，d，J＝16.8Hz)，7.24(1H，t，J＝7.6Hz)，7.47-7.60(1H，m)，7.52(1H，s)，7.59(1H，d，J＝16.8Hz)，7.68(1H，s)，7.71(1H，s)。

IR(KBr)：3127，3071，2934，2868，1644，1615，1599，1534，1495，1453，1433，1354，1273，1215，1159，1142，1090，1028cm^-1。

元素分析：C₂₃H₂₀N₄O₂F₂。

计算值(％)：C，65.39；H，4.77；N，13.26。

实测值(％)：C，65.32；H，4.56；N，13.34。

参考实施例B9

[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-1，2，3-三唑

冰冷却下，将65％浸油的氢化钠(41mg)加入到4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯酚(217mg)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟，冰冷却下，加入4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(281mg)，混合物在室温下搅拌过液。冰冷却下加入水，沉淀物过滤，水洗涤，然后溶解在四氢呋喃-乙酸乙酯中。材料以水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷再结晶得到无色晶体标题化合物(348mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.5-1.7(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.4Hz)，4.39(2H，t，J＝7.2Hz)，5.02(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，d，J＝17.4Hz)，6.85-7.35(3H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝17.4Hz)，7.45-7.7(3H，m)。

IR(KBr)：1620，1586，1514，1464，1244，1024，999，968，783cm^-1。

元素分析：C₂₄H₂₂F₂N₄O₂。

计算值(％)：C，66.05；H，5.08；N，12.84。

实测值(％)：C，65.83；H，5.06；N，12.93。

参考实施例B10

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇

使用4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(260毫克)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-甲基苯基)乙烯基]噁唑(257mg)，进行参考实施例B1相似的反应得到标题化合物无色晶体(331mg)。

mp 108-109℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.38(3H，s)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝6.8Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.01(2H，s)，6.8-6.85(2H，m)，6.89(1H，d，J＝16.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(2H，d，J＝7.8Hz)，7.43(2H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝16.6Hz)，7.64(1H，s)。

IR(KBr)：1510，1240，1055，806cm^-1。

元素分析：C₂₈H₃₁N₃O₃。

计算值(％)：C，73.50；H，6.83；N，9.18。

实测值(％)：C，73.36；H，6.66；N，9.12。

参考实施例B11

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇

使用4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(260毫克)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(3-甲基苯基)乙烯基]噁唑(257mg)，进行参考实施例B1相似的反应得到无色晶体标题化合物(290毫克)。

mp 109-111℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.55-1.8(4H，m)，2.38(3H，s)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.01(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，d，J＝16.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，d，J＝1.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.2(1H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.51(1H，d，J＝16.6Hz)，7.65(1H，s)。

IR(KBr)：1514，1460，1250，1051，976，828，789cm^-1。

元素分析：C₂₈H₃₁N₃O₃ 0.2H₂O。

计算值(％)：C，72.92；H，6.86；N，9.11。

实测值(％)：C，72.71；H，6.74；N，8.97。

参考实施例B12

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇

使用4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(153mg)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(2-甲基苯基)乙烯基]噁唑(151mg)，进行参考实施例B1相似的反应得到标题化合物(167mg)无色晶体。

熔点91-93C(乙酸乙酯-己烷)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.46(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.02(2H，s)，6.8-6.9(3H，m)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.2-7.3(3H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.66(1H，s)，7.79(1H，d，J＝16.2Hz)。

IR(KBr)：1508，1464，1231，1061，1009，862，752cm^-1。

元素分析：C₂₈H₃₁N₃O₃ 0.2H₂O。

计算值(％)：C，72.92；H，6.86；N，9.11。

实测值(％)：C，72.98；H，6.70；N，9.23。

参考实施例B13

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇

冰冷却下，将60％浸油的氢化钠(44mg)加入到4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(260毫克)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟，冰冷却下加入(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-乙基苯基)乙烯基]噁唑(272mg)。在室温下搅拌过液，冰冷却下加入水。沉淀物过滤，用水洗涤，溶解在乙酸乙酯，干燥(硫酸镁)和减压浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷再结晶得到无色晶体标题化合物(297mg)。

mp 94-95℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，1.5-1.85(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.67(2H，q，J＝7.4Hz)，2.79(2H，t，J＝5.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.04(2H，t，J＝5.4)，5.01(2H，s)，6.8-7.0(3H，m)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.53(1H，d，J＝17.2Hz)，7.65(1H，s)。

IR(KBr)：1508，1462，1231，1181，1061，1007，864，833cm^-1。

元素分析：C₂₉H₃₃N₃O₃。

计算值(％)：C，73.86；H，7.05；N，8.91。

实测值(％)：C，73.73；H，6.79；N，8.76。

参考实施例B14

2-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1-乙醇

使用4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(391mg)，65％浸油的氢化钠(60毫克)和4-(氯甲基)-2-(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基-1，3-噁唑(375mg)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(583mg)。

mp 130-132℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.56-1.84(4H，m)，2.10-2.90(1H，br)，2.58(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(2H，t，J＝5.5Hz)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，4.03(2H，t，J＝5.5Hz)，5.01(2H，s)，6.80-6.94(5H，m)，7.04-7.13(4H，m)，7.46-7.55(3H，m)，7.65(1H，s)。

IR(KBr)：3150，3113，3048，2936，2861，1642，1599，1582，1532，1512，1464，1422，1399，1375，1337，1302，1277，1246，1229，1209，1177，1159，1148，1105，1051，1001cm^-1。

元素分析：C₂₇H₂₈N₃O₃F。

计算值(％)：C，70.26；H，6.11；N，9.10。

实测值(％)：C，70.15；H，6.06；N，9.35。

参考实施例B15

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇

冰冷却下，将60％浸油的氢化钠(22mg)加入到4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(130毫克)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟，冰冷却下加入(E)-4-氯甲基-2-[2-(4-氯苯基)乙烯基]噁唑(140毫克)。在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌过液后，冰冷却下加入水。沉淀物过滤，以水洗涤，然后溶解在四氢呋喃和乙酸乙酯混合溶液中。溶液以硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物从甲醇-乙酸乙酯-二乙基醚中再结晶得到无色晶体标题化合物(168mg)。

mp 127-128℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.4Hz)，5.01(2H，s)，6.8-7.0(5H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.4-7.55(1H，m)，7.66(1H，s)。

IR(KBr)：1514，1474，1341，1264，1246，1076，966，814cm^-1。

元素分析：C₂₇H₂₈ClN₃O₃。

计算值(％)：C，67.85；H，5.90；N，8.79。

实测值(％)：C，67.85；H，5.72；N，9.09。

参考实施例B16

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇

冰冷却下，将60％浸油的氢化钠(176mg)加入到2-(1H-咪唑-2-基)-乙醇(449mg)的二甲基甲酰胺(10毫升)的溶液中。在室温下搅拌30分钟，冰冷却下加入4-[[4-(4-碘丁基)苯氧基]甲基-2-[(E)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(2.15g)。在室温下搅拌过液，冰冷却下加入水，以乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶液萃取，以硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷再结晶得到浅黄晶体标题化合物(2,09g)。

mp 149-150℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.55-1.8(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.01(2H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(1H，d，J＝16.3Hz)，6.8-7.0(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝16.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.66(1H，s)。

IR(KBr)：1514，1487，1254，1055，972，826，814cm^-1。

元素分析：C₂₇H₂₈BrN₃O₃。

计算值(％)：C，62.07；H，5.40；N，8.04。

实测值(％)：C，61.82；H，5.26；N，7.90。

参考实施例B17

2-[1-[4-[4-[2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]噁唑-4-基]甲氧基苯基]丁基-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇

在0℃在氩气流下，将二甲基甲酰胺(4mL)加入到65％氢化钠(40.6毫克)和4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(260毫克)中。在室温下搅拌30分钟，在0℃加入[2-(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]噁唑-4-基]甲基氯化物(316mg)；混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液中加入水，过滤沉淀晶体，以水和异丙基醚洗涤，然后从丙酮-己烷中再结晶得到标题化合物浅黄针状晶体(393mg)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.56-1.74(4H，m)，2.59(2H，t，J＝6.6Hz)，2.78(2H，t，J＝5.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.8Hz)，4.03(2H，t，J＝5.4Hz)，5.02(2H，d，J＝1.2Hz)，6.81(1H，d，J＝1.6Hz)，6.90-6.95(4H，m)，7.02(2H，d，J＝16.2Hz)，7.52-7.69(6H，m)。

IR(KBr)：1512，1323，1244，1175，1132，1113，1067，1055cm^-1。

参考实施例B18

2-[1-[3-[4-[2-[(E)-2-(4-三氯甲基苯基)乙烯基]噁唑-4-基]甲氧基苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇

使用65％氢化钠(40.6mg)，4-[3-[2-(羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基]苯酚(246mg)和[2-[(E)-2-(4-三氟甲基苯基)乙烯基]噁唑-4-基]甲基氯化物(316mg)，进行参考实施例B17类似反应得到标题化合物(330mg)无色针状晶体。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.01-2.08(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.8Hz)，2.74(2H，t，J＝5.8Hz)，3.83(2H，t，J＝7.4Hz)，4.03(2H，t，J＝5.8Hz)，5.03(2H，s)，6.84(1H，d，J＝1.2Hz)，6.96-7.12(6H，m)，7.52-7.70(6H，m)。

IR(KBr)：1512，1327，1246，1173，1125，1069，1017，826cm^-1。

参考实施例B19

2-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇

冰冷却下，将60％浸油的氢化钠(44mg)加入到4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丁基]苯酚(260毫克)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟，冰冷却下加入(E)-4-氯甲基-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]噁唑(281mg)。在室温下搅拌3天，冰冷却下加入水。沉淀物过滤，水洗涤，溶解在乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶液中，硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物从乙酸乙酯-己烷再结晶得到浅黄晶体标题化合物(275mg)。

mp 93-95℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.55-1.85(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.4Hz)，5.01(2H，s)，6.8-7.0(6H，m)，6.98(1H，d，J＝16.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.59(1H，d，J＝16.3Hz)，7.67(1H，s)。

IR(KBr)：1611，1508，1277，1231，1140，1103，1063，970，860cm^-1。

元素分析：C₂₇H₂₇F₂N₃O₃ 0.1H₂O。

计算值(％)：C，67.38；H，5.70；N，8.73。

实测值(％)：C，67.24；H，5.74；N，8.55。

参考实施例B20

2-[1-[3-[4-[[2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇

冰冷却下，将60％浸油的氢化钠(44mg)加入到4-[4-[2-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基]丙基]苯酚(246mg)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟，冰冷却下加入(E)-4-氯甲基-2-[2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]噁唑(281mg)。在室温下搅拌过液，冰冷却下加入水。沉淀物过滤，用水洗涤，溶解在乙酸乙酯，干燥(硫酸镁)和减压浓缩。残余物从乙酸乙酯-二乙基醚-己烷中再结晶得到无色晶体标题化合物(272mg)。

mp 94-96℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.95-2.15(2H，m)，2.5-2.65(2H，m)，2.65-2.8(2H，m)，3.75-3.9(2H，m)，3.95-4.1(2H，m)，5.02(2H，s)，6.8-7.15(9H，m)，7.45-7.7(3H，m)。

IR(KBr)：1609，1512，1277，1231，1140，1061，1020，974，860cm^-1。

元素分析：C₂₆H₂₅F₂N₃O₃ 0.4H₂O。

计算值(％)：C，66.06；H，5.50；N，8.89。

实测值(％)：C，66.13；H，5.38；N，8.55。

参考实施例B21

2-[1-[3-[4-[[2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]-1-乙醇

使用2-(2-羟基乙基)-1-[4-(4-羟基苯基)丁基]咪唑(260毫克)，60％浸油的氢化钠(41mg)和(E)-4-氯甲基-2-[2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]噁唑(281mg)，进行B19相似的反应得到标题化合物(359mg)无色晶体。

mp 106-107℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，2.78(2H，t，J＝5.6Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，5.02(2H，s)，6.8-7.0(6H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.2-7.35(2H，m)，7.61(1H，d，J＝16.8Hz)，7.68(1H，s)。

IR(KBr)：1618，1516，1472，1456，1246，1065，1001，974，789cm^-1。

元素分析：C₂₇H₂₇F₂N₃O₃。

计算值(％)：C，67.63；H，5.68；N，8.76。

实测值(％)：C，67.78；H，5.57；N，9.01。

参考实施例B22

3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇

使用3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(154mg)，65％浸油的氢化钠(21mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(3-甲基苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(131mg)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(156mg)。

熔点(mp)102-104℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.52-1.82(4H，m)，2.39(3H，s)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.77(1H，d，J＝5.0Hz)，2.78(1H，d，J＝6.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.2Hz，11.2Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.12-4.24(1H，m)，5.02(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(1H，d，J＝16.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.39(4H，m)，7.52(1H，d，J＝16.2Hz)，7.66(1H，s)。

IR(KBr)：3500-3200，3112，3029，2934，2865，1645，1609，1584，1510，1491，1462，1379，1350，1242，1177，1150，1123，1100，1026cm^-1。

元素分析：C₂₉H₃₃N₃O₄ 0.5H₂O。

计算值(％)：C，70.14；H，6.90；N，8.46。

实测值(％)：C，70.39；H，6.63；N，8.51。

参考实施例B23

3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇

使用3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(291mg)，65％浸油的氢化钠(39mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(250毫克)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(347mg)。

mp114-116℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.52-1.83(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.2Hz)，2.76(1H，d，J＝5.2Hz)，2.77(1H，d，J＝7.0Hz)，3.64(1H，dd，J＝4.8Hz，11.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.8Hz)，4.12-4.24(1H，m)，5.01(2H，s)，6.80(1H，d，J＝1.4Hz)，6.86(1H，d，J＝16.8Hz)，6.92(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46-7.56(3H，m)，7.66(1H，s)。

IR(KBr)：3500-3200，3152，3104，3044，2940，2865，1644，1599，1584，1532，1512，1495，1462，1422，1400，1339，1300，1246，1177，1159，1098，1047cm^-1。

元素分析：C₂₈H₃₀N₃O₄F。

计算值(％)：C，68.42；H，6.15；N，8.55。

实测值(％)：C，68.16；H，5.98；N，8.46。

参考实施例B24

3-[1-(4-{4-[(2-{(E)-2-{4-(三氟甲基)苯基}乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基]-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇

使用3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(204毫克)，65％浸油的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(212mg)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(285mg)。

mp 142-143℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.53-1.82(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.1Hz)，2.76(1H，d，J＝5.0Hz)，2.77(1H，d，J＝7.0Hz)，3.64(1H，dd，J＝4.8Hz，11.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.83(2H，t，J＝6.8Hz)，4.12-4.24(1H，m)，5.02(2H，s)，6.81(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝16.4Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝16.4Hz)，7.64(4H，s)，7.70(1H，s)。

IR(KBr)：3500-3200，3148，3071，2936，2867，1642，1615，1582，1510，1491，1466，1416，1397，1323，1246，1173，1138，1117，1067，1046，1017cm^-1。

元素分析：C₂₉H₃₀N₃O₄F₃。

计算值(％)：C，64.32；H，5.58；N，7.76。

实测值(％)：C，64.26；H，5.70；N，7.62。

参考实施例B25

3-[1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇

使用3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(194mg)，65％浸油的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-{(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑(212mg)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(255mg)。

mp 102-104℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.08(2H，五重峰，J＝7.0Hz)，2.62(2H，t，J＝7.4Hz)，2.72(1H，d，J＝4.8Hz)，2.73(1H，d，J＝7.6Hz)，3.63(1H，dd，J＝4.8Hz，11.4Hz)，3.74(1H，dd，J＝4.2Hz，]1.4Hz)，3.83(2H，t，J＝7.2Hz)，4.13-4.24(1H，m)，5.03(2H，s)，6.77-6.91(3H，m)，6.84(1H，d，J＝1.4Hz)，6.94(1H，d，J＝1.4Hz)，7.02(1H，d，J＝16.4Hz)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝16.4Hz)，7.64(4H，s)，7.71(1H，s)。

IR(KBr)：3500-3200，3108，3056，2932，2867，1613，1599，1586，1534，1489，1451，1416，1325，1260，1167，1125，1069，1030，1017cm^-1。

元素分析：C₂₈H₂₈N3O₄F₃。

计算值(％)：C，63.75；H，5.35；N，7.97。

实测值(％)：C，63.60；H，5.32；N，7.88。

参考实施例B26

3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇

使用3-{1-[4-(4-羟基苯基)丁基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(204毫克)，65％浸油的氢化钠(28mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(188mg)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(223mg)。

mp 126-128℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.52-1.81(4H，m)，2.58(2H，t，J＝6.9Hz)，2.77(2H，d，J＝5.4Hz)，3.63(1H，dd，J＝4.8Hz，11.4Hz)，3.75(1H，dd，J＝4.2Hz，11.4Hz)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.10-4.24(1H，m)，5.01(2H，s)，6.76-7.02(7H，m)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48-7.51(1H，m)，7.59(1H，d，J＝16.6Hz)，7.67(1H，s)。

IR(KBr)：3500-3200，3106，3073，3032，2934，2865，1644，1613，1593，1532，1512，1495，1462，1431，1354，1298，1275，1244，1177，1142，1090，1028cm^-1。

元素分析：C₂₈H₂₉N₃O₄F₂。

计算值(％)：C，66.00；H，5.74；N，8.25。

实测值(％)：C，65.89；H，5.94；N，8.37。

参考实施例B27

3-(1-{3-[3-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丙基}1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇

使用3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(203毫克)，65％浸油的氢化钠(29mg)和4-(氯甲基)-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(197mg)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物(220毫克)。

mp 92-94℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.08(2H，五重峰，J＝7.2Hz)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(1H，d，J＝5.0Hz)，2.74(1H，d，J＝7.0Hz)，3.63(1H，dd，J＝4.8Hz，11.2Hz)，3.74(1H，dd，J＝4.2Hz，11.2Hz)，3.83(2H，t，J＝7.4Hz)，4.14-4.24(1H，m)，5.02(2H，s)，6.76-6.98(5H，m)，6.84(1H，d，J＝1.4Hz)，6.93(1H，d，J＝1.4Hz)，6.98(1H，d，J＝16.4Hz)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz)，7.48-7.61(1H，m)，7.60(1H，d，J＝16.4Hz)，7.69(1H，s)。

IR(KBr)：3500-3200，3106，3067，3042，2938，2872，1644，1613，1599，1534，1495，1453，1431，1379，1354，1275，1155，1142，1123，1090，1028cm^-1。

元素分析：C₂₇H₂₇N₃O₄F₂。

计算值(％)：C，65.44；H，5.49；N，8.48。

实测值(％)：C，65.39；H，5.32；N，8.62。

参考实施例B28

3-[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇

使用3-{1-[3-(3-羟基苯基)丙基]-1H-咪唑-2-基}-1，2-丙二醇(142mg)，60％浸油的氢化钠(40毫克)和4-(氯苯基)2-[(E)-2-(2，6-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(495mg)，进行参考实施例B2相似的反应得到标题化合物无色晶体(395mg)。

mp 123-125℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.0)，2.7-2.8(2H，m)，3.6-3.75(2H，m)，3.83(2H，t，J＝7.0Hz)，4.1-4.25(1H，m)，5.03(2H，s)，6.8-7.0(4H，m)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.29(1H，d，J＝16.8Hz)，7.61(1H，d，J＝16.8Hz)，7.69(1H，s)。

IR(KBr)：1620，1508，1458，1236，1051，1001，789cm^-1。

元素分析：C₂₈H₂₉F₂N₃O₄。

计算值(％)：C，66.00；H，5.74；N，8.25。

实测值(％)：C，65.71；H，5.78；N，8.09。

参考实施例B29

(2R)-3-[[1-[4-[4-[[24(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇

将60％油的氢化钠(37mg)冰冷却下加入到(2R)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2丙二醇(127mg)的二甲基甲酰胺(4mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟，冰冷却下加入4-[[4-(4-碘丁基)苯氧基]甲基]-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(485mg)。在室温下搅拌3小时，冰冷却下加入水，以四氢呋喃-乙酸乙酯混合溶液萃取，以水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，从乙酸乙酯-己烷中再结晶得到标题化合物无色晶体(262mg)。

mp 104-106℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.7-2.8(2H，m)，3.55-3.75(2H，m)，3.79(2H，t，J＝7.0Hz)，4.1-4.2(1H，m)，5.01(2H，s)，6.8-7.1(5H，m)，6.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.59(1H，d，J＝16.2Hz)，7.67(1H，s)。

IR(KBr)：1507，1472，1273，1235，1140，1092，966，858cm^-1。

元素分析：C₂₈H₂₉F₂N₃O₄。

计算值(％)：C，66.00；H，5.74；N，8.25。

实测值(％)：C，65.69；H，5.82；N，8.06。

[α]²² _D＝+4.2°(c＝1.0，甲醇)。

参考实施例B30

(2S)-3-[[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基]甲氧基]苯基]丁基]-1H-咪唑-2-基]-1，2-丙二醇

使用(2S)-3-(1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇，60％浸油的氢化钠(50毫克)和4-[[4-(4-碘丁基)苯氧基]甲基]-2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑(415mg)，进行参考实施例B29相似的反应得到标题化合物无色晶体(219mg)。

mp 106-108℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.5-1.8(4H，m)，2.58(2H，t，J＝6.8Hz)，2.7-2.8(2H，m)，3.6-3.75(2H，m)，3.82(2H，t，J＝7.0Hz)，4.1-4.2(1H，m)，5.01(2H，s)，6.8-7.1(5H，m)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.6(1H，m)，7.59(1H，d，J＝16.4Hz)，7.67(1H，s)。

IR(KBr)：1615，1512，1497，1273，1246，1229，1140，1094，1046，966，847cm^-1。

元素分析：C₂₈H₂₉F₂N₃O₄。

计算值(％)：C，66.00；H，5.74；N，8.25。

实测值(％)：C，65.75；H，5.60；N，8.12。

[α]²² _D＝-3.5°(c＝1.0，甲醇)。

参考实施例C1

抑制人乳腺癌细胞受体中酪氨酸磷酸化作用。

500μl人乳腺癌细胞MCF-7(3000,000细胞)的悬浮液种在24-孔板上，在37℃、5％碳酸气孵卵器中培养。下一天，加入250μm逐步稀释4-倍的试验化合物溶液；2小时之后，加入250μl最后浓度调节到0.8(μg/毫升)的halegrin溶液。在5分钟之后，加入提取液停止反应，提取蛋白质。由蛋白质电泳方法分馏蛋白质，在电泳凝胶中蛋白质转移到尼龙过滤器。过滤器和磷酸化酪氨酸-特异性抗体起反应，反应产物进行荧光标记与光敏膜反应。光敏膜敏化量用影像分析仪器定量。假定已经加入halegrin的成群细胞磷酸化HER2酪氨酸的量是100％，就得到加入各浓缩试验化合物溶液获得的细胞磷酸化HER2酪氨酸的量的比率，从而计算抑制磷酸化HER2酪氨酸的量到对照的50％所需求的试验化合物浓度(IC₅₀值)。

结果如表1所示。

由此证实，试验化合物强烈地抑制酪氨酸残余物在受体蛋白中的磷酸化作用反应，磷酸化作用反应是当人乳腺癌细胞受到生长因子halegrin的刺激，活化带有生长因子刺激的受体酪氨酸激酶而引起的。

                   表1

参考实施例号(化合物号)	胞内的HER2磷酸化抑制作用MCF-7(IC50：μM)
		B2	1.9
B3	0.18
		B4	0.10
B6	1.2
		B11	1.1
B20	1.5
		B22	1.9
B26	0.92

参考实施例C2

体外乳腺癌细胞BT-474生长的抑制活性。

100μl人乳腺癌细胞BT-474(1，000细胞)的悬浮液种在24-孔板上，在37℃的5％碳酸气孵卵器中培养。下一天，加入100μl已经用halegrin溶液逐步稀释2-倍的各试验化合物溶液，其最后浓度调节到0.04μg/毫升，培养5天。除去包含试验化合物培养液，洗涤细胞，用50％三氯乙酸溶液固定，然后加入颜料SRB 0.4％溶液(重量体积比)(溶解在1％乙酸)以对细胞蛋白质固定和着色(Skehan等人，Journal of National Cancer Institute vol.，pp.1107-1112，1990)。除去颜料溶液，以1％乙酸溶液洗涤，加入100μl提取液(10mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液，Tris buffer)提取颜料，然后测量550纳米吸收波长的吸光率以测定细胞量作为蛋白质质量。假定没有加入测试化合物溶液的对照组蛋白质质量为100％，就可获得各处理组剩余蛋白质质量的比率，计算抑制剩余细胞的量到对照组50％所需的化合物浓度(IC₅₀)。

结果如表2所示。

由此，可以表明试验化合物强烈地抑制人乳腺癌细胞株BT-474.的生长。

                     表2

参考实施例号(化合物号)	细胞生长抑制BT-474(IC50：μM)
		B2	＜0.05
B3	＜0.05
		B4	＜0.05
B6	＜0.05
		B11	＜0.05
B19	0.017
		B20	＜0.05
B22	＜0.05
		B26	＜0.05

参考实施例C3

体内乳腺癌生长抑制活性。

五百万人乳腺癌细胞BT-474悬浮在matrigel溶液中，然后透皮地移植到Balb/C系雄性裸鼠(6星期龄期)胸部。(Freedman等，Proceedings of NationalAcademy of Science USA 87卷，pp.6698-6702，1990)。为了增进移植时和移植7天之后肿块获得率，后足肌内注射50μl二丙酸雌二醇(5mg/毫升)。移植十四天之后，测量肿块直径，五只具有相似肿块大小的小鼠用于每组实验。化合物(4，6，14，17，19，23，24，26)在5％阿拉伯树胶(盐溶液)中的悬浮液以30毫克/公斤，每天两次经口服用药10天。给药完成，测量肿块直径，计算肿块体积：

式：肿块体积＝长直径×短直径×短直径((1/2)。

计算从给药完成当天，施用树胶阿拉伯溶液对照组肿块体积减去开始给药当天肿块体积获得的值，与从给药完成当天，施用药物组肿块体积减去给药开始肿块体积获得的值的比率作为生长率。

结果如表3所示。

试验化合物抑制移植到裸鼠人乳腺癌细胞的生长。另外，测量实验周期小鼠的重量，由于给药试验化合物而没有观察到重量减少。

                表3

参考实施例号(化合物号)	生长率
		B4	5
B6	28
		B23	27
B24	28
		B26	15

实施例1a

参考实施例B4化合物             0.1g

聚乙烯吡咯烷酮                 0.8g

乳糖                           0.1g

总量                           1.0g

将参考实施例B4化合物(0.1g)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，然后加入聚乙烯吡咯烷酮(K-30，Wako Pure Chemical Industres，Ltd.，0.8g)，溶解。溶液中加入乳糖(0.1g)，均匀悬浮。蒸发掉有机溶剂。残余物产品在真空干燥器减压干燥14小时，用球磨机研磨90分钟得到参考实施例B4化合物固态分散体(0.55g)。

实施例1b

参考实施例B6化合物             0.1g

聚乙烯吡咯烷酮                 0.8g

乳糖                           0.1g

总量                           1.0g

将参考实施例B6化合物(0.1g)溶解在二氯甲烷(10毫升)，加入聚乙烯吡咯烷酮(K-30，Wako Pure Chemical Industres，Ltd.，0.8g)，溶解。溶液中加入乳糖(0.1g)，均匀悬浮。蒸发掉有机溶剂。残余物产品在真空干燥器减压干燥14小时，用球磨机研磨90分钟得到参考实施例B6化合物固态分散体。

实施例1c

参考实施例B26化合物            0.1g

聚乙烯吡咯烷酮                 0.8g

乳糖                           0.1g

总量                           1.0g

参考实施例B26化合物(0.1g)溶解在二氯甲烷(10毫升)，加入聚乙烯吡咯烷酮(K-30，Wako Pure Chemical Industres，Ltd.，0.8g)，溶解。溶液中加入乳糖(0.1g)，均匀悬浮。蒸发掉有机溶剂。残余物产品在真空干燥器减压干燥14小时，用球磨机研磨90分钟得到参考实施例B26化合物固态分散体。

实施例2a

参考实施例B4化合物             0.1g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯       0.8g

乳糖                           0.1g

总量                           1.0g

参考实施例B4的化合物(0.1g)溶解在二氯甲烷(9.4毫升)和乙醇(0.6毫升)的混合溶液中，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，Shin-EtsChemical Co.，Ltd.，0.8g)，溶解。溶液中加入乳糖(0.1g)，均匀悬浮。蒸发掉有机溶剂。残余物产品在真空干燥器减压干燥14小时，用球磨机研磨90分钟得到参考实施例B4化合物的固态分散体(0.61g)。

实施例2b

参考实施例B6化合物             0.1g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯       0.8g

乳糖                           0.1g

总量                           1.0g

参考实施例B6的化合物(0.1g)溶解在二氯甲烷(9.4毫升)和乙醇(0.6毫升)的混合溶液中，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，Shin-EtsChemical Co.，Ltd.，0.8g)，溶解。溶液中加入乳糖(0.1g)，均匀悬浮。蒸发掉有机溶剂。残余物产品在真空干燥器减压干燥14小时，用球磨机研磨90分钟得到参考实施例B6化合物的固态分散体。

实施例2c

参考实施例B6化合物               0.1g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯         0.8g

乳糖                             0.1g

总量                             1.0g

参考实施例B26的化合物(0.1g)溶解在二氯甲烷(9.4毫升)和乙醇(0.6毫升)的混合溶液中，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，Shin-EtsChemical Co.，Ltd.，0.8g)，溶解。溶液中加入乳糖(0.1g)，均匀悬浮。蒸发掉有机溶剂。残余物产品在真空干燥器减压干燥14小时，用球磨机研磨90分钟得到参考实施例B26化合物的固态分散体。

实施例3a

参考实施例B4化合物             0.4g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯       1.4g

乳糖                           0.2g

总量                           2.0g

参考实施例B4的化合物(0.4g)溶解在二氯甲烷(24毫升)和乙醇(16毫升)的混合溶液中，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，Shin-Ets ChemicalCo.，Ltd.，1.4g)，溶解。溶液中加入乳糖(0.2g)然后均匀地悬浮。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例3b

参考实施例B6化合物                0.4g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯          1.4g

乳糖                           0.2g

总量                           2.0g

参考实施例B6的化合物(0.4g)溶解在二氯甲烷(24毫升)和乙醇(16毫升)的混合溶液中，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，Shin-Ets ChemicalCo.，Ltd.，1.4g)，溶解。溶液中加入乳糖(0.2g)然后均匀地悬浮。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例3c

参考实施例B26化合物              0.4g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯         1.4g

乳糖                             0.2g

总量                             2.0g

参考实施例B26的化合物(0.4g)溶解在二氯甲烷(24毫升)和乙醇(16毫升)的混合溶液中，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，Shin-EtsChemical Co.，Ltd.，1.4g)，溶解。溶液中加入乳糖(0.2g)然后均匀地悬浮。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例4a

参考实施例B4化合物             0.4g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯       1.4g

乳糖                           0.2g

总量                           2.0g

参考实施例B4的化合物(0.4g)溶解在丙酮(20毫升)和乙醇(20毫升)中，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，1.4g)，溶解。溶液中加入乳糖(0.2g)，然后均匀地悬浮。使用喷雾干燥器(YamatoScientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例4b

参考实施例B6化合物             0.4g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯       1.4g

乳糖                           0.2g

总量                           2.0g

参考实施例B6的化合物(0.4g)溶解在丙酮(20毫升)和乙醇(20毫升)中，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，1.4g)，溶解。溶液中加入乳糖(0.2g)，然后均匀地悬浮。使用喷雾干燥器(YamatoScientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例4c

参考实施例B26化合物            0.4g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯       1.4g

乳糖                           0.2g

总量                           2.0g

参考实施例B26的化合物(0.4g)溶解在丙酮(20毫升)和乙醇(20毫升)中，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，1.4g)，溶解。溶液中加入乳糖(0.2g)，然后均匀地悬浮。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例5a

参考实施例B4化合物               0.4g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯         1.6g

总量                             2.0g

将参考实施例B4化合物(0.4g)溶解在丙酮(20毫升)和乙醇(20毫升)，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，1.6g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例5b

参考实施例B6化合物             0.4g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯       1.6g

总量                           2.0g

参考实施例B6化合物(0.4g)溶解在丙酮(20毫升)和乙醇(20毫升)，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，1.6g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例5c

参考实施例B26化合物            0.4g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯       1.6g

总量                           2.0g

参考实施例B26化合物(0.4g)溶解在丙酮(20毫升)和乙醇(20毫升)，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，1.6g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例6a

参考实施例B4化合物              0.4g

羧甲基乙基纤维素                1.6g

总量                           2.0g

将参考实施例B4化合物(0.4g)溶解在丙酮(20毫升)和乙醇(20毫升)，加入羧甲基乙基纤维素(Freund Industrial Co.Ltd.，1.6g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例6b

参考实施例B6化合物             0.4g

羧甲基乙基纤维素               1.6g

总量                           2.0g

参考实施例B6化合物(0.4g)溶解在丙酮(20毫升)和乙醇(20毫升)，加入羧甲基乙基纤维素(Freund Industrial Co.Ltd.，1.6g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例6c

参考实施例B26化合物            0.4g

羧甲基乙基纤维素               1.6g

总量                           2.0g

参考实施例B26化合物(0.4g)溶解在丙酮(20毫升)和乙醇(20毫升)，加入羧甲基乙基纤维素(Freund Industrial Co.Ltd.，1.6g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例7a

参考实施例B4化合物             0.4g

Eudragit                       1.6g

总量                           2.0g

参考实施例B4化合物(0.4g)溶解在丙酮(20毫升)和乙醇(20毫升)，加入Eudragit(L 100-55，Tohm GmbH制造，1.6g)，溶解。使用喷雾干燥器(YamatoScientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例7b

参考实施例B6化合物             0.4g

Eudragit                       1.6g

总量                           2.0g

参考实施例B6化合物(0.4g)溶解在丙酮(20毫升)和乙醇(20毫升)，加入Eudragit(L 100-55，Tohm GmbH制造，1.6g，溶解。使用喷雾干燥器(YamatoScientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例7c

参考实施例B26化合物            0.4g

Eudragit                       1.6g

总量                           2.0g

参考实施例B26化合物(0.4g)溶解在丙酮(20毫升)和乙醇(20毫升)，加入Eudragit(L 100-55，Tohm GmbH生产，1.6g)，溶解。使用喷雾干燥器(YamatoScientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体(1.2g)。

实施例8a

参考实施例B4化合物             1.5g

羟丙基甲基纤维素酞酸酯         3.5g

总量                           5.0g

将参考实施例B4化合物(1.5g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入羟丙基甲基纤维素酞酸盐(HP-55，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，3.5g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(3.5g)。

实施例8b

参考实施例B6化合物             1.5g

羟丙基甲基纤维素酞酸酯         3.5g

总量                           5.0g

参考实施例B6化合物(1.5g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-55，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，1.6g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体。

实施例8c

参考实施例B26化合物            1.5g

羟丙基甲基纤维素酞酸酯         3.5g

总量                           5.0g

参考实施例B26化合物(1.5g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-55，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，1.6g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体。

实施例9a

参考实施例B4化合物             1.5g

羧甲基乙基纤维素               3.5g

总量                           5.0g

参考实施例B4化合物(1.5g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入羧甲基乙基纤维素(Freund Industrial Co.，Ltd.制造3.5g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(3.5g)。

实施例9b

参考实施例B6化合物             1.5g

羧甲基乙基纤维素               3.5g

总量                           5.0g

参考实施例B6化合物(1.5g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入羧甲基乙基纤维素(Freund Industrial Co.，Ltd.制造3.5g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体。

实施例9c

参考实施例B26化合物            1.5g

羧甲基乙基纤维素               3.5g

总量                           5.0g

参考实施例B26化合物(1.5g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入羧甲基乙基纤维素(Freund Industrial Co.，Ltd.制造3.5g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体。

实施例10a

参考实施例B4化合物             1.5g

Eudragit                       3.5g

总量                           5.0g

参考实施例B4化合物(1.5g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加Eudragit(L 100-55，Rohm GmbH，3.5g)，溶解。使用喷雾干燥器(YamatoScientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(3.5g)。

实施例10b

参考实施例B6化合物             1.5g

Eudragit                       3.5g

总量                           5.0g

参考实施例B6化合物(1.5g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入Eudragit(L 100-55，Rohm GmbH，3.5g)，溶解。使用喷雾干燥器(YamatoScientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体。

实施例10c

参考实施例B26化合物            1.5g

Eudragit                       3.5g

总量                           5.0g

参考实施例B26化合物(1.5g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入Eudragit(L 100-55，Rohm GmbH，3.5g)，溶解。使用喷雾干燥器(YamatoScientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体。

实施例11a

参考实施例B4化合物             1.65g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯       3.35g

总量                           5.0g

参考实施例B4化合物(1.65g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-55，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，3.35g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(3.5g)。

实施例11b

参考实施例B6化合物             1.65g

羟基丙基甲基纤维素酞酸酯       3.35g

总量                           5.0g

参考实施例B6化合物(1.65g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-55，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，3.35g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体。

实施例11c

参考实施例B26化合物            1.65g

羟丙基甲基纤维素酞酸酯         3.35g

总量                           5.0g

参考实施例B26化合物(1.65g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入羟基丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-55，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，1.6g)，溶解。使用喷雾干燥器(Yamato Scientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体。

实施例12a

参考实施例B4化合物             1.65g

Eudragit                       3.35g

总量                           5.0g

参考实施例B4化合物(1.65g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入Eudragit(L 100-55，Rohm GmbH，3.35g)，溶解。使用喷雾干燥器(YamatoScientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(3.5g)。

实施例12b

参考实施例B6化合物             1.65g

Eudragit                       3.35g

总量                           5.0g

参考实施例B6化合物(1.65g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入Eudragit(L 100-55，Rohm GmbH，3.35g)，溶解。使用喷雾干燥器(YamatoScientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体。

实施例12c

参考实施例B26化合物            1.65g

Eudragit                       3.35g

总量                           5.0g

参考实施例B26化合物(1.65g)溶解在丙酮(75毫升)和乙醇(25毫升)，加入Eudragit(L 100-55，Rohm GmbH，3.35g)，溶解。使用喷雾干燥器(YamatoScientific Co.，Ltd.制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥14小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体。

实施例13a

参考实施例B4化合物             12.5kg

羟丙基甲基纤维素酞酸酯         50.0kg

总量                           62.5kg

参考实施例B4化合物(12.5kg)溶解在丙酮(625L)和乙醇(625L)，加入羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-55，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，50.0kg)，溶解。使用喷雾干燥器(Nippon Shryo制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥20小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(47.2kg)。

实施例13b

参考实施例B6化合物             12.5kg

羟丙基甲基纤维素酞酸酯         50.0kg

总量                           62.5kg

参考实施例B6化合物(12.5kg)溶解在丙酮(625L)和乙醇(625L)，加入羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-55，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，50.0kg)，溶解。使用喷雾干燥器(Nippon Shryo制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥20小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体。

实施例13c

参考实施例B26化合物            12.5kg

羟丙基甲基纤维素酞酸酯         50.0kg

总量                           62.5kg

参考实施例B26化合物(12.5g)溶解在丙酮(625L)和乙醇(625L)，加入羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-55，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，50kg)，溶解。使用喷雾干燥器(Nippon Sharyo制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥20小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体。

实施例14a

参考实施例B4化合物             0.6kg

羟丙基甲基纤维素酞酸酯         1.4kg

总量                           2.0kg

参考实施例B4化合物(0.6kg)溶解在丙酮(25L)和乙醇(25L)，加入羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-55，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，1.4kg)，溶解。使用喷雾干燥器(Nippon Sharyo制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥20小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(1.4kg)。

实施例14b

参考实施例B6化合物             0.6kg

羟丙基甲基纤维素酞酸酯         1.4kg

总量                           2.0kg

参考实施例B6化合物(0.6kg)溶解在丙酮(25L)和乙醇(25L)，加入羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-55，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，1.6g)，溶解。使用喷雾干燥器(Nippon Sharyo制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥20小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体(1.4kg)。

实施例14c

参考实施例B26化合物            0.6kg

羟丙基甲基纤维素酞酸酯         1.4kg

总量                           2.0kg

参考实施例B26化合物(0.6kg)溶解在丙酮(25L)和乙醇(25L)，加入羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-55，Shin-Ets Chemical Co.，Ltd.，1.4kg)，溶解。使用喷雾干燥器(Nippon Sharyo制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥20小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体。

实施例15a

参考实施例B4化合物             0.67kg

Eudragit                       1.33kg

总量                           2.0kg

参考实施例B4化合物(0.67kg)溶解在丙酮(27.8L)和乙醇(27.8L)，加入Eudragit(L100-55，Rohm，GmBH，1.33kg)，溶解。使用喷雾干燥器(NipponSharyo制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥20小时得到参考实施例B4化合物的固态分散体(1.4kg)。

实施例15b

参考实施例B6化合物           0.67kg

Eudragit                       1.33kg

总量                           2.0kg

参考实施例B6化合物(0.67kg)溶解在丙酮(27.8L)和乙醇(27.8L)，加入Eudragit(L100-55，Rohm，GmBH，1.33kg)，溶解。使用喷雾干燥器(NipponSharyo制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥20小时得到参考实施例B6化合物的固态分散体。

实施例15c

参考实施例B26化合物            0.67kg

Eudragit                       1.33kg

总量                           2.0kg

参考实施例B26化合物(0.67kg)溶解在丙酮(27.8L)和乙醇(27.8L)，加入Eudragit(L100-55，Rohm，GmBH生产，1.33kg)，溶解。使用喷雾干燥器(NipponSharyo制造)蒸发掉有机溶剂。产品在真空干燥器减压干燥20小时得到参考实施例B26化合物的固态分散体。

实施例16a

将在实施例13a中获得的固态分散体(2044g)，乳糖(6928g)，结晶纤维素(13880g)，轻质硅酐(144g)，钙carmelose(720g)，和硬脂酸镁(288g)放入转筒混合机中，混合30分钟，用压片机压片得到长直径14mm×短直径8mm的药片。药片用机动磨机(power mill)研磨，用转筒混合机再一次混合，以压片机压片得到30000片长直径为14mm×短直径为8mm的药片。

实施例16b

将在实施例13b中获得的固态分散体(2044g)，乳糖(6928g)，结晶纤维素(13880g)，轻质硅酐(144g)，钙carmelose(720g)，和硬脂酸镁(288g)放入转筒混合机中，混合30分钟，用压片机压片得到长直径14mm×短直径8mm的药片。药片用机动磨机研磨，用转筒混合机再一次混合，以压片机压片得到长直径为14mm×短直径为8mm的药片。

实施例16c

将在实施例13c中获得的固态分散体(2044g)，乳糖(6928g)，结晶纤维素(13880g)，轻质硅酐(144g)，钙carmelose(720g)，和硬脂酸镁(288g)放入转筒混合机中，混合30分钟，用压片机压片得到长直径14mm×短直径8mm的药片。药片用机动磨机研磨，用转筒混合机再一次混合，以压片机压片得到长直径为14mm×短直径为8mm的药片。

实施例17a

将在实施例13a中获得的固态分散体(10220g)，乳糖(7856g)，结晶纤维素(27620g)，轻质硅酐(288g)，钙carmelose(1440g)，和硬脂酸镁(576g)放入转筒混合机中混合30分钟，以压片机压缩得到长直径14mm×短直径8mm的药片。药片用机动磨机研磨，用转筒混合机再一次混合，以压片机压片得到65000片长直径为14mm×短直径为8mm的药片。

实施例17b

将在实施例13b中获得的固态分散体(10220g)，乳糖(7856g)，结晶纤维素(27620g)，轻质硅酐(288g)，钙carmelose(1440g)，和硬脂酸镁(576g)放入转筒混合机中混合30分钟，以压片机压缩得到长直径14mm×短直径8mm的药片。药片用机动磨机研磨，用转筒混合机再一次混合，以压片机压片得到长直径为14mm×短直径为8mm的药片。

实施例17c

将在实施例13c中获得的固态分散体(10220g)，乳糖(7856g)，结晶纤维素(27620g)，轻质硅酐(288g)，钙carmelose(1440g)，和硬脂酸镁(576g)放入转筒混合机中混合30分钟，以压片机压缩得到长直径14mm×短直径8mm的药片。药片以机动磨机研磨，再以转筒混合机混合，以压片机压片得到长直径为14mm×短直径为8mm的药片。

实施例18a

将实施例13a获得的固态分散体(16870g)，乳糖(1914g)，结晶纤维素(28340g)，轻硅酐(297g)，钙carmelose(1485g)，和硬脂酸镁(594g)放入转筒混合机混合30分钟，以压片机压片得到长直径为14mm×短直径8mm的药片。药片以机动磨机研磨，获得的研磨过的材料分为两部分再一次以转筒混合机混合，然后以压片机压片得到140000片长直径为14mm×短直径为8mm的药片。

实施例18b

将实施例13b获得的固态分散体(16870g)，乳糖(1914g)，结晶纤维素(28340g)，轻硅酐(297g)，钙carmelose(1485g)，和硬脂酸镁(594g)放入转筒混合机混合30分钟，以压片机压片得到长直径为14mm×短直径8mm的药片。药片以机动磨机研磨，获得的研磨过的材料分为两部分再一次以转筒混合机混合，然后以压片机压片得到长直径为14mm×短直径为8mm的药片。

实施例18c

将实施例13c获得的固态分散体(16870g)，乳糖(1914g)，结晶纤维素(28340g)，轻硅酐(297g)，钙carmelose(1485g)，和硬脂酸镁(594g)放入转筒混合机混合30分钟，以压片机压片得到长直径为14mm×短直径8mm的药片。药片以机动磨机研磨，获得的研磨过的材料分为两部分再一次以转筒混合机混合，然后以压片机压片得到长直径为14mm×短直径为8mm的药片。

实施例19a

(1)实施例1a固态分散                  50毫克

(2)乳糖                              34mg

(3)玉米淀粉                          10.6毫克

(4)玉米淀粉(胶化)                    5mg

(5)硬脂酸镁                          0.4毫克

(6)羧甲基纤维素钾盐                  20毫克

合计                                 120毫克

按照常规方法，混合以上所述(1)到(6)成分，用压片机压片得到药片。

使用实施例1b到10c的固态分散体代替实施例1a固态分散体获得药片。

测试实施例1：测定溶解度实验

(1)样品

(A)实施例4a制备的固态分散体

(B)参考实施例B4的晶体本身作为对照。

(2)方法

按照常规方法，测量参考实施例B4化合物在第13修订版日本药典(Japanese Pharmacopoeia)的第二种流体中的溶解度。也就是说，将10毫升第13修订版日本药典第二种流体加入了离心管中，向其中加入以上所述试验样品(包含20毫克参考实施例B4化合物)；在室温下摇动。连续振动3小时后，用孔径大小为0.45μm的膜滤器过滤该材料。由高压液相色谱法(HPLC)测量溶解在滤液中的参考实施例B4的HER2抑制物质的量。

(3)结果

              表4

实验样品	溶解度(μg/mL)
		A	2172
B	0.0006

测试实施例2：溶解试验

(1)样品

(A)参考实施例B4化合物晶体作为对照

(B)实施例1a固态分散体

(C)实施例2a固态分散体

(D)实施例4a固态分散体

(E)实施例5a固态分散体

(F)实施例6a固态分散体

(G)实施例7a固态分散体

(H)实施例8a固态分散体

(I)实施例9a固态分散体

(J)实施例10a固态分散体

(2)方法

按照日本药典(13th修订本)溶解试验方法2(桨方法，paddle method)，使用500毫升日本药典(13th修订本)的第二种流体作为测试流体，对100毫克参考实施例B4的化合物进行实验，测量在100转数每分钟下(100rpm)开始溶解实验后的5，10，30，120分钟的溶解量。

(3)结果

参考实施例B4化合物以固体分散体中溶解的百分数％如表5所示。

                                表5

实验样品	溶解百分数(％)
					5分钟	10分钟	30分钟	120分钟
	A	0	0	0					0
B					71.7	78.5	81.4	78.6
	C	90.2	93.6	94.8					97.4
D					98.6	100.6	98.6	98.5
	E	93.7	94.6	95.2					95.3
F					77.8	86.8	90.5	97.1
	G	53.6	77.4	102.1					102.5
H					94.6	94.2	96.2	97.2
	I	78.8	91.2	94.4					95.5
J					94.7	103.7	99.7	100.3

测试实施例3：生物利用度测试

(1)样品

(A)参考实施例B4化合物晶体作为对照

(B)实施例1a固态分散体

(C)实施例4a固态分散体

(D)实施例5a固态分散体

(E)实施例8a固态分散体

(2)方法

用以上所述包含参考实施例B4化合物的固态分散体的样品(3mg/公斤)对9星期IGS/SO雄性的鼠在喂食的情况下口服用药。经高效液相色谱法在给药之后第1，2，4和24小时，测量参考实施例B4化合物在血浆中的浓度。

(3)结果

固态分散体和参考实施例4化合物的晶体在血浆中的浓度如下表6所示。

                        表6

试验样品	血浆中浓度(μg/mL)
						l小时	2小时	4小时	8小时	24小时
	A	0.000	0.004	0.029	0.043						0.021
B						0.018	0.060	0.152	0.262	0.161
	C	0.044	0.122	0.206	0.254						0.164
D						0.015	0.059	0.141	0.193	0.141
	E	0.079	0.166	0.162	0.214						0.122

工业实用性

本发明的固态分散体显著地增进水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质溶解度，口服吸收性和/或在血液中的生物利用度。

Claims (20)

1.一种药物组合物，包括水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质，其中HER2抑制物质在水中的溶解度得到改进。

2.权利要求1的组合物，其为固体分散体。

3.权利要求1或2的组合物，其包括水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质和亲水的聚合物：

4.权利要求1或2的组合物，其中，HER2抑制物质是无定形的。

5.权利要求3的组合物，其中亲水聚合物是纤维素衍生物，聚链烯吡咯烷酮，聚烯烷二醇或者甲基丙烯酸共聚物。

6.权利要求3组合物，在其中亲水聚合物是肠聚合物。

7.权利要求3的组合物，在其中亲水聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

8.权利要求1-7任何一项的组合物，更进一步地包含乳糖。

9.权利要求1-8任何一项的组合物，其中，水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质在25℃水中的溶解度低于10mg/mL。

10.权利要求1-8任何一项的组合物，其中，水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质为下式的化合物、或者其盐或者前体药物：

在其中，R代表选择性地取代的芳香杂环基，X代表氧原子，选择性地被氧化的硫原子，-C(＝O)-或-CH(OH)，Y代表CH或者N，p代表0到10的整数，q代表1到5的整数；下式表示的基团：

代表选择性地取代的芳香吡咯基，环A可进一步地被取代。

11.权利要求1-8任何一项的组合物，其中，水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质为下式的化合物、或者其盐或者前体药物。

其中，m代表1或者2，R¹代表卤素或者选择性地卤代的C_1-2烷基，R²与

R³之一代表氢原子，另一个代表下式的基团：

或

在其中n代表3或者4，R⁴代表用1或者2羟基取代的C_1-4烷基。

12.权利要求1-8任何一项的组合物，其中，水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质为：(i)1-(4-{4-[(2{(E)-2-[4(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丁基-1H-1，2，3-三唑，(ii)1-(3-{3-[(2-{(E)-2-[4-三氟甲基)苯基]乙烯基}-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}丙基)-1H-1，2，3-三唑，或者(iii)3-(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2，4-二氟苯基)乙烯基]-1，3-噁唑-4-基}甲氧基)苯基]丁基}-1H-咪唑-2-基)-1，2-丙二醇，或者其盐或者前体药物。

13.权利要求3的组合物，其中水溶性差或水不溶性HER2抑制物质与亲水聚合物重量比是1∶1到1∶20。

14.权利要求3的组合物，其中水溶性差或水不溶性HER2抑制物质与亲水聚合物重量比是1∶1到1∶5。

15.权利要求3的组合物，其中水溶性差或水不溶性HER2抑制物质与亲水聚合物重量比是1∶2到1∶4。

16.权利要求3的组合物，在其中水溶性差或水不溶性HER2抑制物质与亲水聚合物重量比是1∶3到1∶5。

17.权利要求1的组合物，其是一种抗癌剂。

18.权利要求1的组合物，其是预防或者治疗乳腺癌或者前列腺癌的药剂。

19.一种制备包括水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质和亲水聚合物的固态分散体的方法，其包括从水溶性差或者水不溶性HER2抑制物质和亲水聚合物的有机溶剂溶液中除去有机溶剂。

20.一种药物组合物，包含权利要求2的固态分散体。