CN101233130A

CN101233130A - 二嗪唑衍生物，它们的制备和作为药剂的应用

Info

Publication number: CN101233130A
Application number: CNA2006800279155A
Authority: CN
Inventors: 沃尔夫冈·珍妮; 托马斯·希尔施霍夫德特; 埃德加·福斯
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-28
Publication date: 2008-07-30
Also published as: JP2009509998A; EP1934210A1; CA2622944A1; US20090093491A1; WO2007039226A1

Abstract

本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物组合物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

Description

二嗪唑衍生物，它们的制备和作为药剂的应用

本发明涉及新的二嗪唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。

发明背景

癌症疾病的治疗在医学界是非常重要的。存在世界范围内的对于有效癌症疗法的需要，以便获得对于患者而言是适当的并且是靶向的治疗。这可以在最近在应用肿瘤学和与癌症治疗相关的基础研究领域中出现的大量的科学研究中发现。

肿瘤抑制剂的效果是由于非常广泛种类的机理所导致，这些机理中仅一些是已知的。发现已知的肿瘤药物具有新的作用机理是平常的。预计在本发明的化合物的情形中也是如此。许多肿瘤药物通过诸如以下的机理发挥作用：阻断细胞中细胞分裂的机理，防止为肿瘤提供营养和氧(抗血管生成)，防止转移，防止对肿瘤细胞的生长信号的接收和向前传递，或迫使肿瘤细胞进入编程性细胞死亡(细胞凋亡)。

由于它们具有不同的作用机理，包括与不同胞内靶标相互作用，临床相关的细胞抑制剂经常联合施用以便获得协同治疗效果。

WO 98/03505，WO 01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物，其用作抗癌剂。

发明概述

本发明涉及通式I的化合物，

式I，

其中

R¹是卤代烷基，卤代烷氧基或卤素；

R²是氢或卤素；

环A是

或

环B是

或

及其药用盐。

本发明化合物表现出抗增殖活性。本发明目的是式I的化合物及其药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物、上述化合物的制备、含有它们的药物组合物和它们的制备以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是如上所述的疾病和病症中的应用，或上述化合物在制备相应药物组合物中的应用，所述的疾病和病症如常见人类癌症(例如乳腺癌，胃肠癌(结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌)。

发明详述

本文使用的术语“烷基”表示饱和的、直链或支链的含有1至5个、优选1至3个碳原子的烃基，如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，2-丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基-丁基或2-甲基-丁基。

本文使用的术语“烷氧基”是指经由氧连接的如上定义的烷基(烷基-O-)。

本文使用的术语″卤代烷基″是指被一个或数个卤素原子取代的如上定义的烷基，所述卤素原子优选氟或氯，特别是氟。实例有三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等，优选三氟甲基。

本文使用的术语″卤代烷氧基″是指被一个或数个卤素原子取代的如上定义的烷氧基，所述卤素原子优选氟或氯，特别是氟。实例有二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基等，优选三氟甲氧基和二氟甲氧基，特别是三氟甲氧基。

本文使用的术语“卤素”是指氟、氯和溴，优选氟或氯。

在一个优选实施方案中，在R¹的定义中使用的术语“卤素”表示氟或氯，优选氯，在R²的定义中使用的术语“卤素”表示氟或氯，优选氟。

如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语“ES+”是指正电雾化电离模式并且术语“APCI+”是指正气压化学电离模式。

如本文所用，术语化合物的“治疗有效量”是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗的受试者的存活时间的化合物的量。确定治疗有效量属于本领域的技术。

本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化并且可以以本领域已知的方式确定。该剂量将在每个具体情形中根据个体需要进行调节，所述具体情形包括所施用的特定化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外施用于体重约70Kg的成人的情形中，约10mg至约10,000mg、优选约200mg至约1,000mg的日剂量应当是适合的，但是当需要时可以超出上限。该日剂量可以作为单剂量或分剂量施用，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注液给予。

如本文所用，“药用载体”意欲包括任何和所有与药物给药相容的材料，包括溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂，和与药物给药相容的其它材料和化合物。只要任何常规介质或试剂与活性化合物相容，考虑它们在本发明组合物中的应用。辅助的活性化合物也可以掺入组合物。

本发明的一个实施方案是按照式I的化合物，其中

R²是氢。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

R¹是卤代烷基或卤代烷氧基。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

R¹是卤代烷基或卤代烷氧基；且

R²是氢。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

R¹是三氟甲基，三氟甲氧基或氯；且

R²是氢或氟。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R¹是卤代烷氧基。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R¹是卤代烷氧基；且

R²是氢。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R¹是卤代烷基。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R¹是卤代烷基；且

R²是氢。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R¹是卤素。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中R¹是卤素；且

R²是氢。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

环A是

该化合物，例如，可以选自下列各项：

3-(4-咪唑-1-基-丁基)-6-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪；

3-{2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哒嗪；

3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪；和

3-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哒嗪。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

R²是氢；且

环A是

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

环A是

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

R²是氢；且

环A是

该化合物，例如，可以选自下列各项：

2-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪；

2-{2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-吡嗪；和

2-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

环A是

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

R²是氢；且

环A是

该化合物，例如，可以选自下列各项：

5-(4-吡唑-1-基-丁基)-2-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；

5-(4-吡唑-1-基-丁基)-2-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶；和

2-{2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-吡唑-1-基-丁基)-嘧啶。

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

环B是

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

环B是

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

环A是

且

环B是

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

R¹是三氟甲基，三氟甲氧基或氯；

R²是氢；

环A是

且

环B是

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

环B是

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

R¹是三氟甲基，三氟甲氧基或氯；

R²是氢或氟；且

环B是

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

R¹是三氟甲基，三氟甲氧基或氯；

R²是氢或氟；

环A是

且

环B是

本发明的另一个实施方案是按照式I的化合物，其中

R¹是三氟甲基，三氟甲氧基或氯；且

R²是氢或氟。

环A是

且

环B是

本发明另一个实施方案是用于制备式I化合物的方法，其中

(a)式II的化合物，

式II，

其中环A和环B具有以上在式I中给出的含义并且X是氯或溴，与式III的化合物反应，

式III，

其中R¹和R²具有以上在式I中给出的含义，

以获得相应的式I化合物；

(c)从反应混合物中分离所述化合物，和

(d)如果需要，转化为药用盐。

可以采用适合于制备化学相关化合物的任何已知方法来制备式I的化合物或其药用盐，它们是本发明的主题。当用于制备式I的化合物或其药用盐时，这些方法通过下列代表性反应路线1至2和实施例阐明，其中，除非另外指出，R¹，R²，环A和环B具有本文以上给出的含义。必需的原料或者可商购或者它们可通过标准有机化学方法获得。这些原料的制备例如描述在后附实施例或者以下关于反应路线1至2引用的文献中。备选地必需的原材料可以通过类似于所阐明的那些的方法获得，这属于有机化学家的普通技术，或者它们可以按照例如US 6,743,924，Goodman，A.J.四面体(Tetrahedron)55(1999)15067-1507或Pieterse，K.化学-欧洲期刊(Chemistry-A European Journal)9(2003)5597-5604进行制备。

用于合成式I化合物的一种优选方法在反应路线1中描述，其中R¹，R²，环A和环B具有以上给出的含义并且X是氯或溴。

反应路线1

制备从式II的卤化二嗪衍生物起始，式II的卤化二嗪衍生物在加成-消除反应中与式III的羟甲基衍生物反应。该反应典型地在溶剂中、在室温至150℃的温度下(加热条件可以从油浴至微波反应器变化)进行，获得式I化合物，所述溶剂如四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物。该反应在非亲核碱的存在下进行，所述碱如叔丁醇钠、叔丁醇钾、N-乙基-N，N-二异丙基胺、三乙胺等。

式III的羟甲基衍生物可以获自相应的氯甲基衍生物。该反应典型地以两步方法进行，从相应的氯甲基衍生物与乙酸钠或钾反应(该反应典型地在溶剂中在50℃和140℃之间或在回流下进行，所述溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲亚砜及其混合物)开始。在第二步中，通过本领域技术人员的标准方法实现获得的乙酸酯的水解。典型使用的碱有例如在溶剂中的氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)或氢氧化锂(LiOH)，所述溶剂如水、四氢呋喃、二甲亚砜、甲醇、乙醇或它们的混合物，在0℃和150℃之间的温度下，获得式III的羟甲基衍生物。该相应的氯甲基衍生物的制备以及向羟甲基衍生物的转化在例如US 6,743,924中描述。

用于合成式II的卤化二嗪衍生物的一种优选方法在反应路线2中描述，其中R¹，R²，环A和环B具有以上给出的含义，LG是离去基如例如碘化物、溴化物、氯化物、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，X是氯或溴，Y是溴或碘并且X和Y两者不都为溴。

反应路线2

在步骤1中，式IV的唑类用适当的丁-1-炔衍生物N-烷基化，获得式V的末端炔烃。典型地，N-烷基化在惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF))中在诸如氢化钠的碱的存在下进行，或在醇(如甲醇，乙醇和2-甲基丁-2-醇)中在碱(如甲醇钠或氢氧化钠等)的存在下进行。反应温度可以从0℃至150℃变化。有时将碘化钾或碘化钠加入反应混合物以加速反应。适当的离去基LG是典型地用于N-烷基化反应中的和本领域技术人员公知的那些。该离去基LG的实例有例如卤素阴离子，特别是碘化物、溴化物或氯化物、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。

在反应路线2的步骤2中，式VI的二卤二嗪与式V的炔烃衍生物在Sonogashira交叉-偶联反应中在催化量的碘化铜和钯复合物的存在下反应，所述钯复合物例如Pd(PPh₃)4，Pd(PPh₃)₂Cl₂等。该反应在碱的存在下和在溶剂中在20℃至120℃的温度下进行，获得式VII的衍生物，所述碱如三乙胺、二异丙基胺、异丙基胺、哌啶、吗啉或吡咯烷，所述溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。

式VI的二卤二嗪类可商购或者按照文献方案制备，例如Goodman，A.J.四面体(Tetrahedron)55(1999)15067-1507和Pieterse，K.化学一欧洲期刊(Chemistry-A European Journal)9(2003)5597-5604。

反应路线2、步骤3是催化氢化，其可以使用不同金属催化剂进行，所述催化剂如钯、镍、铂或二氧化铂。催化活性金属可以支持在典型的载体之上，所述载体如活性炭、硫酸钡、碳酸钙等。该反应典型地在0℃和50℃之间的温度下、在1和4atm之间的氢压力下在溶剂中进行，获得式II化合物，所述溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯和它们的混合物。

用于制备式II化合物的一种备选路线也在反应路线2中显示，并且经由步骤1a、2a和3进行。从式IV的相同唑类开始，步骤1a中的N-烷基化以类似于步骤1的方式进行，但是使用丁-1-炔类，获得相应的式Va的末端烯烃。这些与式VI的二卤二嗪在Heck交叉偶联反应中在钯复合物的存在下反应，所述钯复合物例如Pd(PPh₃)4，Pd(PPh₃)₂Cl₂等。该反应在碱的存在下和在溶剂中、在20℃至120℃的温度下进行，获得式VIIa的衍生物，所述碱如三乙胺或三丁胺，所述溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。如上所述的催化氢化获得式II的化合物。

式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，由外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。

药理学活性

式I化合物及其药用盐具有重要的药理学性质，如抗增殖活性。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防诸如癌症的增殖性疾病。作为抗增殖抑制剂的本发明化合物的活性可以例如通过如下生物学测定证明：

在HEK293细胞中的CellTiter-Glo^TM测定

CellTiter-Glo^TM发光细胞生存力测定(Luminescent Cell Viability Assay，Promega)是测定培养物中存活细胞的数目的均相方法，该方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代谢活性细胞的存在。

将HEK293细胞(腺病毒5片段转化的人胚肾细胞系，ATCC-No.CRL1573)培养在Dulbecco′s改进Eagle培养基(Dulbecco′s Modified EagleMedium)(DMEM)中，其中含有Glutamax^TM(Invitrogen，31966-021)、5％胎牛血清(FCS，Sigma目录号F4135(FBS))，100单位/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen目录号15140)。对于该测定将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中，每孔5000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物，浓度从3μM至0.00015μM(10个浓度，1∶3稀释)。在7天后，按照制造商的使用说明进行CellTiter-Glo^TM测定(CellTiter-Glo^TM发光细胞生存力测定，来自Promega)。简而言之：将细胞-平板平衡至室温约30分钟，然后加入CellTiter-Glo^TM试剂。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后在Victor 2，(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。

细节：

第1天：

-培养基：Dulbecco′s改进Eagle培养基(DMEM)，含有Glutamax^TM(Invitrogen，31966-021)，5％胎牛血清(FCS，Sigma目录号F4135(FBS))，青霉素/链霉素(Invitrogen目录号15140)。

-HEK293(ATCC-No.CRL 1573)：每孔5000个细胞，60μl，384孔平板(Greiner 781098，白色平板)

在37℃，5％CO₂下温育24h

第2天：诱导(物质检测)：

通常稀释率(steeps)是1∶3

a)将8μl的10mM的化合物贮液加入72μl DMSO

b)在该DMSO稀释行中稀释9x 1∶3(始终30μl加至60μl DMSO)(获得10个孔，浓度为1000μM至0.06μM)

c)稀释每个浓度1∶4.8(10μl化合物稀释液加入38μl培养基)

d)稀释每个浓度1∶10(10μl化合物稀释液加入90μl培养基)

e)将10μl每个浓度加入细胞平板中的60μl培养基

-获得每孔中的DMSO终浓度为DMSO：0.3％

-获得化合物的终浓度为3μM至0.00015μM

-在37℃，5％CO₂下温育168h(7天)

分析：

-加入30μl CellTiter-Glo^TM试剂/孔，

-室温下振荡15分钟

-在不振荡下在室温下温育另外45分钟。

测量：

-Victor 2扫描多孔分光光度计(Wallac)，发光模式

-用XL-fit(XLfit软件(ID商业解决方案有限公司(ID Business SolutionLtd.)，Guilford，Surrey，UK))测定IC50。

检测到HEK293细胞生存力的显著抑制，这通过表1所示的化合物举例说明。

结果：表1

实施例	IC50 HEK293[μM]
实施例	IC50 HEK293[μM]	3	0.93
6	1.34	3	0.93
6	1.34	1，2，4，5，8，10	0.2-2.0

根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性质并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如Stahl，P.H.和Wermuth，G.(编辑)，药用盐手册(Handbook of Pharmaceutical Salts)，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.等，有机工艺研究开发(Organic Proc.Res.Dev.)4(2000)427-435。

优选的药用盐是使用对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和盐酸形成的药用盐。

根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。

含有本发明化合物或其药用盐和治疗学上可接受的载体的药物或药物组合物也是本发明的一个目的，它们的制备方法同样也是，其制备包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质、与一种或多种治疗学上可接受的载体一起形成盖仑给药形式。

根据本发明，本发明的化合物及其药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号传导途径抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于预防或治疗人或动物中的疾病如癌症和用于制备相应的药物组合物。剂量取决于各种因素而定，例如，给药方式，物种，年龄和/或个体健康状况。

本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种式I化合物以及药用载体。

本发明还有另一个实施方案是所述药物组合物，其用于抑制肿瘤生长。

本发明还有另一个实施方案是式I化合物用于抑制肿瘤生长的应用。

本发明还有另一个实施方案是式I化合物在治疗癌症中的应用。

本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。

本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的式I化合物以及药用载体。

本发明另一个实施方案是治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的人施用治疗有效量的按照式I的化合物。

本发明另一个实施方案是治疗以下疾病的方法：结直肠癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，膀胱癌，卵巢癌，黑素瘤，成神经细胞瘤，子宫颈癌，肾脏癌或肾癌，白血病或淋巴瘤，该方法包括向需要其的人施用治疗有效量的按照式I的化合物。

上述药物组合物可以通过用药用的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。

此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。

药物组合物包含例如下列各项：

a)片剂制剂(湿法造粒)：

项目	成分	mg/片
项目	成分	mg/片				1.	式(I)化合物	5	25	100	500
2.	无水乳糖DTG	125	105	30	150	1.	式(I)化合物	5	25	100	500
2.	无水乳糖DTG	125	105	30	150	3.	Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4.	微晶纤维素	30	30	30	150	3.	Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4.	微晶纤维素	30	30	30	150	5.	硬脂酸镁	1	1	1	1
	合计	167	167	167	831	5.	硬脂酸镁	1	1	1	1

制备方法：

1、混合第1、2、3和4项，并用纯化水造粒。

2、在50℃下干燥颗粒。

3、让颗粒通过合适的研磨设备。

4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。

b)胶囊制剂：

项目	成分	mg/胶囊
项目	成分	mg/胶囊				1.	式(I)化合物	5	25	100	500
2.	含水乳糖	159	123	148	---	1.	式(I)化合物	5	25	100	500
2.	含水乳糖	159	123	148	---	3.	玉米淀粉	25	35	40	70
4.	滑石	10	15	10	25	3.	玉米淀粉	25	35	40	70
4.	滑石	10	15	10	25	5.	硬脂酸镁	1	2	2	5
	合计	200	200	300	600	5.	硬脂酸镁	1	2	2	5

制备方法：

1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；

2、加入第4和5项并混合3分钟；

3、填充到合适的胶囊中。

提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。

实施例1

3-(4-咪唑-1-基-丁基)-6-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪

a)1-丁-3-炔基-1H-咪唑

向1.54g(23mmol)咪唑在50ml无水四氢呋喃(THF)中的溶液分份加入0.54g(23mmol)氢化钠，将混合物回流1小时。在冷却至室温后，小心加入3.00g(23mmol)4-溴-丁-1-炔，将混合物回流3小时。在用5ml水猝灭后，将混合物蒸发至干燥，将残余物在二乙醚和水之间分配。分离水层，将有机层通过Na₂SO₄干燥，真空去除溶剂。产率：810mg(10％)1-丁-3-炔基-1H-咪唑，为无色液体。

MS：M＝121.1(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝2.63(td，6.7Hz，2.7Hz，2H)2.89(t，2.7Hz，1H)，4.08(t，6.7Hz，2H)，6.88(s，1H)，7.20(s，1H)，7.64(s，1H)。

b)3-氯-6-(4-咪唑-1-基-丁-1-炔基)-哒嗪

将1.35g(5.6mmol)3-氯-6-碘-哒嗪，810mg(6.7mmol)1-丁-3-炔基-1H-咪唑，7.96g(79mmol)三乙胺，107mg(0.6mmol)碘化铜(I)和647mg(0.6mmol)四(三苯膦)钯(0)在35ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物在室温下搅拌过夜。在加入80ml二氯甲烷和100ml 0.5N HCl后，分离各相，通过Na₂SO₄干燥有机层。柱色谱法分离(硅胶，乙酸乙酯∶甲醇3∶1)获得280mg(22％)3-氯-6-(4-咪唑-1-基-丁-1-炔基)-哒嗪，为白色固体。

MS：M＝233.0(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝3.12(t，6.6Hz，2H)，4.38(t，6.6Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.60(s，1H)，7.83(d，8.8Hz，1H)，7.96(d，8.8Hz，1H)，8.49(s，1H)。

c)3-氯-6-(4-咪唑-1-基-丁基)-哒嗪

将在50ml MeOH中的280mg(3.2mmol)3-氯-6-(4-咪唑-1-基-丁-1-炔基)-哒嗪在室温下在120mg PtO₂存在下氢化。将反应混合物过滤和真空浓缩。柱色谱法分离(硅胶，乙酸乙酯∶甲醇3∶1至1∶1)获得96mg(34％)3-氯-6-(4-咪唑-1-基-丁基)-哒嗪，为白色固体。

MS：M＝237.2(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.62(五重峰，7.1Hz，2H)，1.74(五重峰，6.9Hz，2H)，2.92(t，7.4Hz，2H)，3.99(t，6.7Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.15(s，1H)，7.62(s，1H)，7.68(d，8.8Hz，1H)，7.83(d，8.8Hz，1H)。

d)3-(4-咪唑-1-基-丁基)-6-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪

将137mg(0.5mmol){2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇、94mg(0.5mmol)3-氯-6-(4-咪唑-1-基-丁基)-哒嗪和50mg(0.5mmol)叔丁醇钠在5ml THF中的混合物在微波反应器中加热至150℃达5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NH₄Cl水溶液之间分配。分离各相，有机层通过Na₂SO₄干燥并真空浓缩。制备HPLC(RP18，甲醇-水梯度)获得100mg(42％)的标题化合物，为淡黄色固体。

MS：M＝486.1(APCI+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.62(五重峰，7.7Hz，2H)，1.77(五重峰，7.3Hz，2H)，2.85(t，7.6Hz，2H)，4.03(t，7.0Hz，2H)，5.41(s，2H)，6.98(s，1H)，7.19(d，9.1Hz，1H)，7.21(d，16.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.40(d，8.5Hz，2H)，7.52(d，9.1Hz，1H)，7.58(d，16.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.86(d，8.5Hz，2H)，8.23(s，1H)。

实施例2

3-{2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哒嗪

a)1-丁-3-炔基-1H-[1，2，4]三唑

将10.0g(145mmol)1，2，4-三唑，6.21g(155mmol)氢氧化钠和17.17g碘化钾在225ml 2-甲基-丁-2-醇中的混合物回流1小时。在冷却至室温后，加入15.33g(103mmol)甲磺酸丁-3-炔酯，将混合物回流3小时。真空去除溶剂，将残余物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层通过Na₂SO₄干燥，真空去除溶剂。产率：8.0g(46％)1-丁-3-炔基-1H-[1，2，4]三唑，为黄色液体。

MS：M＝122.1(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝2.71(td，6.7Hz，2.6Hz，2H)，2.87(t，2.6Hz，1H)，4.31(t，6.6Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.53(s，1H)。

b)3-氯-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁-1-炔基)-哒嗪

将2.00g(8.3mmol)3-氯-6-碘-哒嗪，1.21g(10.0mmol)1-丁-3-炔基-1H-[1，2，4]三唑，11.79g(116mmol)三乙胺，175mg(0.9mmol)碘化铜(I)和485mg(0.4mmol)四(三苯膦)钯(0)在35ml DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。在加入80ml二氯甲烷和100ml 0.5N HCl后，分离各相，有机层通过Na₂SO₄干燥。柱色谱法分离(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷0∶1至1∶1)获得1.30g(67％)3-氯-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁-1-炔基)-哒嗪，为白色固体。

MS：M＝234.0(ES+)

¹H-NMR(400MHz D₆-DMSO)：＝3.11(t，6.4Hz，2H)，4.49(t，6.4Hz2H)，7.78(d，8.9Hz，1H)，7.94(d，8.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.65(s，1H)。

c)3-氯-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哒嗪

将在120ml MeOH中的1.30g(5.6mmol)3-氯-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁-1-炔基)-哒嗪在室温下在500mg PtO₂的存在下氢化。将反应混合物过滤和真空浓缩。柱色谱法分离(硅胶，乙酸乙酯∶甲醇9∶1)获得290mg(22％)3-氯-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哒嗪，为白色固体。

MS：M＝238.2(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.65(五重峰，7.8Hz，2H)，1.82(五重峰，7.7Hz，2H)，2.93(t，7.6Hz，2H)，4.22(t，6.8Hz，2H)，7.68(d，8.9Hz，1H)，7.83(d，8.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.51(s，1H)。

d)3-{2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哒嗪

将107mg(0.5mmol){2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，94mg(0.4mmol)3-氯-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哒嗪和47mg(0.5mmol)叔丁醇钠在5ml THF中的混合物在微波反应器中加热至150℃达5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和NH₄Cl水溶液之间分配。分离各相，将有机层通过Na₂SO₄干燥并真空浓缩。制备HPLC(RP18，甲醇-水梯度)获得120mg(60％)的标题化合物，为淡黄色固体，熔点165-167℃。

MS：M＝437.3(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.62(五重峰，7.6Hz，2H)，1.83(五重峰，6.9Hz，2H)，2.85(t，7.6Hz，2H)，4.22(t，6.9Hz，2H)，5.40(s，2H)，7.19(d，8.6Hz，1H)，7.20(d，16.7Hz，1H)，7.47(d，8.6Hz，1H)，7.53(d，8.6Hz，2H)，7.54(d，16.7Hz，1H)，7.76(d，8.6Hz，2H)，7.95(s，1H)，8.22(s，1H)，8.51(s，1H)。

实施例3

3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-6-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-哒嗪

将123mg(0.5mmol){2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，90mg(0.4mmol)3-氯-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哒嗪和47mg(0.5mmol)叔丁醇钠在5ml THF中的混合物在微波反应器中加热至150℃达5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NH₄Cl水溶液之间分配。分离各相，将有机层通过Na₂SO₄干燥并真空浓缩。制备HPLC(RP18，甲醇-水梯度)获得110mg(51％)的标题化合物，为白色固体，熔点：145-146℃。

MS：M＝471.3(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.62(五重峰，7.7Hz，2H)，1.83(五重峰，7.3Hz，2H)，2.85(t，7.6Hz，2H)，4.22(t，6.9Hz，2H)，5.41(s，2H)，7.19(d，8.8Hz，1H)，7.34(d，16.4Hz，1H)，7.53(d，8.8Hz，1H)，7.63(d，16.4Hz，1H)，7.76(d，8.0Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.95(d，8.0Hz，2H)，8.26(s，1H)，8.51(s，1H)。

实施例4

3-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哒嗪

将131mg(0.5mmol){2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，90mg(0.4mmol)3-氯-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-哒嗪和54mg(0.6mmol)叔丁醇钠在5ml THF中的混合物在微波反应器中加热至150℃达5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NH₄Cl水溶液之间分配。分离各相，有机层通过Na₂SO₄干燥并真空浓缩。制备HPLC(RP18，甲醇-水梯度)获得42mg(19％)的标题化合物，为白色固体，熔点：141-143℃。

MS：M＝489.3(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.62(五重峰，7.5Hz，2H)，1.83(五重峰，7.1Hz，2H)，2.85(t，7.6Hz，2H)，4.22(t，6.9Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.19(d，9.1Hz，1H)，7.39(d，16.4Hz，1H)，7.53(d，9.1Hz，1H)，7.60(d，16.4Hz，1H)，7.64(d，8.6Hz，1H)，7.78(d，10.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.15(t，7.7Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.51(s，1H)。

实施例5

2-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪

a)2-溴-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪

将2.00g(7.0mmol)2-溴-5-碘-吡嗪，1.02g(8.4mmol)1-丁-3-炔基-1H-[1，2，4]三唑，9.95g(98.3mmol)三乙胺，147mg(0.8mmol)碘化铜(I)和404mg(0.3mmol)四(三苯膦)钯(0)在30ml DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。在加入80ml二氯甲烷和100ml 0.5N HCl后，分离各相，有机层通过Na₂SO₄干燥。柱色谱法分离(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷0∶1至1∶1)获得0.90g(46％)2-溴-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪，为黄色固体。

MS：M＝278.0(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝3.08(t，6.5Hz，2H)，4.47(t，6.5Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.49(s，1H)，8.62(s，1H)，8.82(s，1H)。

b)2-溴-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-吡嗪

将在100ml MeOH中的900mg(3.2mmol)2-溴-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁-1-炔基)-吡嗪在室温下在400mg PtO₂的存在下氢化。将反应混合物过滤和真空浓缩。柱色谱法分离(硅胶，乙酸乙酯∶甲醇1∶0至3∶1)获得300mg(33％)2-溴-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-吡嗪，为淡黄色固体。

MS：M＝281.9(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.57-1.67(m.2H).1.76-1.86(m，2H)，2.78(t，7.4Hz，2H)，4.20(t，6.8Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.40(d，1.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.75(d，1.2Hz，1H)。

c)2-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪

将105mg(0.4mmol){2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，100mg(0.4mmol)2-溴-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-吡嗪和41mg(0.4mmol)叔丁醇钠在5ml THF中的混合物在微波反应器中加热至150℃达5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NH₄Cl水溶液之间分配。分离各相，有机层通过Na₂SO₄干燥并真空浓缩。制备HPLC(RP18，甲醇-水梯度)获得80mg(48％)的标题化合物，为淡黄色固体，熔点：147-148℃。

MS：M＝471.2(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.65(五重峰，7.4Hz，2H)，1.86(五重峰，7.3Hz，2H)，2.77(t，7.4Hz，2H)，4.26(t，6.9Hz，2H)，5.35(s，2H)，7.38(d，16.4Hz，1H)，7.67(d，16.4Hz，1H)，7.81(d，8.3Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.00(d，8.3Hz，2H)，8.16(d，1.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.32(d，1.2Hz，1H)，8.56(s，1H)。

实施例6

2-{2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-吡嗪

将92mg(0.4mmol){2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，100mg(0.4mmol)2-溴-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-吡嗪和41mg(0.4mmol)叔丁醇钠在5ml THF中的混合物在微波反应器中加热至150℃达5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NH₄Cl水溶液之间分配。分离各相，有机层通过Na₂SO₄干燥并真空浓缩。制备HPLC(RP18，甲醇-水梯度)获得90mg(58％)的标题化合物，为白色固体，熔点：157-158℃。

MS：M＝437.1(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.59(五重峰，7.6Hz，2H)，1.80(五重峰，7.3Hz，2H)，2.72(t，7.4Hz，2H)，4.20(t，6.9Hz，2H)，5.28(s，2H)，7.19(d，16.4Hz，1H)，7.47(d，8.4Hz，2H)，7.53(d，16.4Hz，1H)，7.75(d，8.4Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.10(d，1.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.26(d，1.3Hz，1H)，8.50(s，1H)。

实施例7

2-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-5-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-吡嗪

将111mg(0.4mmol){2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，100mg(0.4mmol)2-溴-5-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁基)-吡嗪和41mg(0.4mmol)叔丁醇钠在5ml THF中的混合物在微波反应器中加热至150℃达5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NH₄Cl水溶液之间分配。分离各相，有机层通过Na₂SO₄干燥并真空浓缩。制备HPLC(RP18，甲醇-水梯度)获得110 mg(64％)的标题化合物，为白色固体，熔点：121-123℃。

MS：M＝487.3(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.59(五重峰，7.6Hz，2H)，1.80(五重峰，7.4Hz，2H)，2.72(t，7.6Hz，2H)，4.21(t，6.9Hz，2H)，5.28(s，2H)，7.20(d，16.4Hz，1H)，7.40(d，8.4Hz，2H)，7.57(d，16.4Hz，1H)，7.86(d，8.4Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.10(d，1.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.26(d，1.3Hz，1H)，8.50(s，1H)。

实施例8

5-(4-吡唑-1-基-丁基)-2-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶

a)1-丁-3-烯基-1H-吡唑

将5.0g(7.3mmol)吡唑和10.15g(7.3mmol)碳酸钾在100ml丁-2-酮中的混合物回流1小时。在冷却至室温后加入9.92g(7.3mmol)4-溴-丁-2-烯，将混合物加热至回流过夜。在冷却至室温后，将沉淀滤去，浓缩滤液，通过柱色谱法分离(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷1∶1)纯化，获得1.04g(12％)1-丁-3-烯基-1H-吡唑，为黄色固体。

MS：M＝123.0(ES+)

¹H-NMR(400MHz D₆-DMSO)：＝2.48-2.58(m，2H)，4.16(t，7.1Hz2H)，4.96-5.08(m，2H)，5.74(ddt，17.4Hz，10.3Hz，6.8Hz，1H)，6.20(t，1.9Hz，1H)，7.41(d，1.7Hz，1H)，7.69(d，2.0Hz.1H)

b)2-氯-5-(4-吡唑-1-基-丁-1-烯基)-嘧啶

在氮气气氛下，将1.93g(10mmol)5-溴-2-氯嘧啶，1.04g(8.5mmol)1-丁-3-烯基-1H-吡唑，105mg(0.4mmol)三苯膦，2.73g(27mmol)三乙胺和45mg(0.2mmol)乙酸钯(II)在30ml DMF中的混合物加热至140℃过夜。在冷却至室温后，加入60ml 1N HCl，将水层用80ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层通过Na₂SO₄干燥，真空浓缩。柱色谱法分离(硅胶，乙酸乙酯∶庚烷0∶1至1∶1)获得540mg(23％)2-氯-5-(4-吡唑-1-基-丁-1-烯基)-嘧啶，为黄色固体。

MS：M＝235.1(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝2.72(四重峰，6.9Hz，2H)，4.27(t，6.9Hz，2H)，6.21(t，2.0Hz，1H)，6.41(d，16.1Hz，1H)，6.57(dt，16.1Hz，6.9Hz，1H)，7.43(d，1.7Hz，1H)，7.73(d，2.0Hz.1H)，8.79(s，1H)。

c)2-氯-5-(4-吡唑-1-基-丁基)-嘧啶

将在75ml MeOH中的540mg(5.6mmol)2-氯-5-(4-吡唑-1-基-丁-1-烯基)-嘧啶在室温下在250mg PtO₂的存在下氢化。将反应混合物过滤和真空浓缩。柱色谱法分离(硅胶，乙酸乙酯)获得280mg(52％)2-氯-5-(4-吡唑-1-基-丁基)-嘧啶，为淡黄色。

MS：M＝236.9(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.52(五重峰，7.6Hz，2H)，1.77(五重峰，7.3Hz，2H)，2.61(t，7.7Hz，2H)，4.12(t，6.9Hz，2H)，6.21(t，1.9Hz，1H)，7.41(d，1.8Hz，1H)，7.71(d，2.0Hz，1H)，8.64(s，2H)。

d)5-(4-吡唑-1-基-丁基)-2-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶

将120mg(0.4mmol){2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，90mg(0.4mmol)2-氯-5-(4-吡唑-1-基-丁基)-嘧啶和49mg(0.4mmol)叔丁醇钠在5ml THF中的混合物在微波反应器中加热至150℃达5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NH₄Cl水溶液之间分配。分离各相，有机层通过Na₂SO₄干燥并真空浓缩。制备HPLC(RP18，甲醇-水梯度)获得110mg(60％)的标题化合物，为白色固体，熔点：143-145℃。

MS：M＝486.2(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.50(五重峰，7.3Hz，2H)，1.77(五重峰，7.3Hz，2H)，2.54(t，7.6Hz，2H)，4.13(t，6.9Hz，2H)，5.28(s，2H)，6.21(t，2.0Hz，1H)，7.20(d，16.4Hz，1H)，7.40(d，8.4Hz，2H)，7.41(d，1.8Hz，1H)，7.57(d，16.4Hz，1H)，7.71(d，2.0Hz，1H)，7.86(d，8.4Hz，2H)，8.19(s，1H)，8.47(s，2H)。

实施例9

5-(4-吡唑-1-基-丁基)-2-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶

将113mg(0.4mmol){2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，90mg(0.4mmol)2-氯-5-(4-吡唑-1-基-丁基)-嘧啶和44mg(0.4mmol)叔丁醇钠在5ml THF中的混合物在微波反应器中加热至150℃达5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NH₄Cl水溶液之间分配。分离各相，有机层通过Na₂SO₄干燥并真空浓缩。制备HPLC(RP18，甲醇-水梯度)获得80mg (45％)的标题化合物，为淡黄色固体，熔点：156-157℃。

MS：M＝470.1(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：＝1.55(五重峰，7.4Hz，2H)，1.82(五重峰，7.1Hz，2H)，2.60(t，7.6Hz，2H)，4.18(t，6.9Hz，2H)，5.35(s，2H)，6.26(t，2.0Hz，1H)，7.39(d，16.4Hz，1H)，7.47(d，1.8Hz，1H)，7.67(d，16.4Hz，1H)，7.76(d，2.0Hz，1H)，7.81(d，8.1Hz，2H)，8.00(d，8.1Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.52(s，2H)。

实施例10

5-(4-吡唑-1-基-丁基)-2-{2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-嘧啶

将99mg(0.4mmol){2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基}-甲醇，90mg(0.4mmol)2-氯-5-(4-吡唑-1-基-丁基)-嘧啶和44mg(0.4mmol)叔丁醇钠在5ml THF中的混合物在微波反应器中加热至150℃达5分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和NH₄Cl水溶液之间分配。分离各相，有机层通过Na₂SO₄干燥并真空浓缩。制备HPLC(RP18，甲醇-水梯度)获得110mg(67％)的标题化合物，为淡黄色固体，熔点：149-150℃。

MS：M＝436.1(ES+)

¹H-NMR(400MHz，D₆-DMSO)：δ＝1.50(五重峰，7.4Hz，2H)，1.77(五重峰，7.3Hz，2H)，2.54(t，7.6Hz，2H)，4.13(t，6.9Hz，2H)，5.28(s，2H)，6.21(t，1.9Hz，1H)，7.19(d，16.4Hz，1H)，7.41(d，1.8Hz，1H)，7.47(d，8.4Hz，2H)，7.53(d，16.4Hz，1H)，7.71(d，2.0Hz，1H)，7.76(d，8.4Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.47(s，2H)。