CN101815717A - JANUS激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的代谢产物 - Google Patents

JANUS激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的代谢产物 Download PDF

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Abstract

本发明提供3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的活性代谢产物，其调节Janus激酶的活性和用于治疗与Janus激酶活性相关的疾病，包括例如免疫-相关的疾病、皮肤病、骨髓增生性疾病、癌症、及其它疾病。

Description

JANUS激酶抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的代谢产物
技术领域
本发明提供(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的活性代谢产物，其调节Janus激酶的活性和用于治疗与Janus激酶活性相关的疾病，包括例如免疫-相关的疾病、皮肤病、骨髓增生性疾病、癌症、及其它疾病。
背景技术
蛋白激酶(PKs)为一组调节不同的、重要的生物学过程包括细胞生长、存活和分化、器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生等的酶。蛋白激酶通过催化蛋白质(或底物)的磷酸化而发挥其生理学功能，由此在多种生物学环境中调节底物的细胞活性。除了在正常组织/器官中的功能外，多数蛋白激酶在许多人类疾病包括癌症中也起着更特殊的作用。蛋白激酶的一个亚组(也称为致癌蛋白激酶)在失调时，可引起肿瘤形成和生长，并进一步促成肿瘤维持和进展(Blume-Jensen P等，Nature 2001，411(6835)：355-365)。迄今为止，致癌蛋白激酶代表用于癌症干预和药物开发的最大和最吸引人的蛋白靶标之一。
Janus激酶(JAK)家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子-依赖性调节中起作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1(也称为Janus激酶-1)、JAK2(也称为Janus激酶-2)、JAK3(也称为Janus激酶，白细胞；JAKL；L-JAK和Janus激酶-3)和TYK2(也称为蛋白-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白的大小范围在120-140kDa且包含7个保守的JAK同源性(JH)结构域；其中之一为功能性催化激酶结构域，而另一个为假性激酶(pseudokinase)结构域，其有效地发挥调节功能和/或作为STATs的停泊位点起作用(Scott，Godshall等.2002，supra)。
在JAK激酶水平阻断信号传导有望开发用于人癌症的治疗。也已认为抑制JAK激酶对患有皮肤免疫疾病如银屑病和皮肤过敏的患者有治疗益处。因此，已广泛寻找到Janus激酶或相关激酶的抑制剂，已有几篇出版物报道了有效的几类化合物。例如，包括以下所示的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的某些JAK抑制剂在2006年12月12日提交的美国系列号11/637,545中有报道。
Figure GPA00001021182200021
因此，为了开发新的和更有效的治疗癌症和其它疾病的药物，不断需要抑制激酶如Janus激酶的新的或改进的药物。本文描述的代谢产物、组合物和方法旨在针对这些需求和其它目标。
发明概述
本发明提供选自以下的化合物：
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(3-羟基环戊基)丙腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-羟基环戊基)丙腈；和
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(3-氧代环戊基)丙腈；
或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供一种或多种基本上分离的上述化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
本发明进一步提供调节JAK活性的方法，其包括使JAK与本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明进一步提供治疗患者疾病的方法，其包括给患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐，通过治疗用于治疗人或动物体的方法中。
本发明进一步提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗一种或多种本文所述疾病的方法中。
本发明进一步提供本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗一种或多种本文所述疾病的方法中。
详细描述
本发明尤其提供化合物，其为JAK抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的活性代谢产物。这些代谢产物调节一种或多种JAKs的活性，并有用于例如治疗JAK表达或活性相关的疾病。本发明代谢产物在下表1中标明。这些结构旨在包含所有可能的立体异构体。
表1
本发明代谢产物是从大鼠或狗中收集JAK抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈(化合物1)的药代动力学和毒性动力学研究的尿样中分离得到的。如表2中所示和实施例A中详述，代谢产物为活性的和有效的JAK抑制剂，与化合物1相比具有显著更高的游离部分和在人微粒体内更高的代谢稳定性的有利性质。这些数据表明本代谢产物可令人想要地具有比化合物1更长的人消除的半衰期。
在一些实施方案中，本发明的代谢产物是基本上分离的。“基本上分离的”意指化合物是由其形成或发现的环境中至少部分或基本分离的。部分分离可包括例如富含本发明的化合物的成分。基本分离可包括含至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、或至少约99％重量的代谢产物的成分。
本发明还包括本文中所述化合物的药学上可接受的盐。本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将其存在的酸或碱部分转化为其盐形式而得到改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱基例如胺的矿物酸盐或有机酸盐；酸基例如羧酸的碱盐或有机盐等。本发明药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。可通过常规化学方法，由含碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。通常，在水或在有机溶剂或在此两种溶剂的混合物中，通过使这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计量量的适当的碱或酸起反应，可制备此类盐；通常非水溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈(MeCN)是优选的。适宜的盐的目录可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中找到，在此将其各自全部引入作为参考。
本文中使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物组织接触而没有过度毒性、刺激、变应性反应、或其它问题或并发症，且与合理的利益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物、和/或剂型。
代谢产物是不对称的(例如具有一个或多个立构中心)。除非另有指明，所有的立体异构体如对映体和非对映体均是所意指的。由光学活性起始材料如何制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。
本发明化合物还包括代谢产物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本文所用的术语“化合物”意在包括所述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体，及同位素。
合成
本发明化合物包括其盐，可使用已知的有机合成技术制得并可根据任何的许多可能合成途径进行合成。
制备本发明化合物的反应可在适宜溶剂中进行，适宜溶剂可由有机合成领域的技术人员容易地选定。适宜溶剂在反应进行的温度下例如可在溶剂的冻结温度至溶剂的沸腾温度范围内的温度下，可基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物发生反应。给出的反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，技术人员可选择用于具体反应步骤的适宜溶剂。
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可容易地确定保护和脱保护的需要以及适宜保护基团的选择。化学保护基团可在例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版，Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)中找到，在此将其全文引入作为参考。
反应可按照本领域中已知的任何合适的方法进行监测。例如，产物形成可通过光谱方法例如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度测定(例如UV-可见)、或质谱法，或通过色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法监测。
本发明化合物可依据文献中已知的许多制备途径制得。制备本发明化合物的合成方法的实例在以下方案中提供。
如方案1中所示，顺式醇I的非对映体混合物的合成由环戊烯羧酸1开始。将环戊烯羧酸1按照早先所述的方法(Hodgson，David M.；Witherington，Jason；Moloney，Brian A.，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry，1994，23，3950)进行溴代内酯化，得到相应的溴代内酯(bromolactone)2。将溴代内酯2应用脱卤化剂如(Me3Si)3SiH脱溴化得到3。将内酯3应用还原剂如DIBAL-H还原为相应的半缩酮；将形成的半缩酮用内鎓盐(ylid)3a直接处理，得到巴豆腈(crotonitrile)衍生物4。然后将腈4与吡唑5在碱如DBU存在下反应，得到6非对映体混合物，在除去SEM基团后将其转化为醇I。该混合物(I)的个体立体异构体可通过手性色谱法分离，得到对映体纯的醇(总数4个立体异构体)。
方案1
如方案2中所示，反式醇II的合成由醇6的非对映体混合物开始。将醇6的非对映体混合物在Mitsunobu条件下用苯甲酸处理，得到完全反转的混合物反式苯甲酸酯7。将苯甲酸酯7的混合物用碱如LiOH处理，水解得到反式醇8的混合物。然后将醇8中的SEM基团除去，得到反式醇II的非对映体混合物，将其通过手性色谱法分离，得到个体立体异构体(总数4个立体异构体)。
方案2
Figure GPA00001021182200071
酮III的合成描述在方案3中。可将顺式醇6的混合物在Swern条件下氧化，得到相应的酮9混合物。酮9中的SEM基团除去，得到酮III的混合物，可将其通过手性色谱法分离，得到个体立体异构体(总数4个立体异构体)。
方案3
Figure GPA00001021182200072
方法
本发明化合物可调节一种或多种Janus激酶(JAKs)的活性。术语“调节”意指增加或降低JAK家族激酶的一个或多个成员活性的能力。因此，本发明化合物可通过使JAK与任何一种或多种本文所述的化合物或组合物接触而用于调节JAK的方法中。在一些实施方案中，本发明的化合物可用作一种或多种JAKs的抑制剂。在一些实施方案中，本发明的化合物可用于刺激一种或多种JAKs的活性。在进一步的实施方案中，本发明化合物可用于在需要调节该受体的个体中，通过给予调节量的本发明化合物调节JAK的活性。
本发明化合物结合和/或调节的JAKs包括JAK家族的任何成员。在一些实施方案中，JAK为JAK1、JAK2、JAK3或TYK2。在一些实施方案中，JAK为JAK1或JAK2。在一些实施方案中，JAK为JAK2。在一些实施方案中，JAK为JAK3。
本发明化合物可为选择性的。所谓“选择性的”意指化合物结合或抑制一种JAK与化合物结合或抑制至少一种其它JAK相比，分别具有更大的亲和力或效力。在一些实施方案中，本发明化合物为对JAK1或JAK2选择性超过对JAK3和/或TYK2选择性的抑制剂。在一些实施方案中，本发明化合物为JAK2的选择性抑制剂(例如超过对JAK1、JAK3和TYK2的选择性)。不希望受到理论的束缚，由于JAK3的抑制剂可导致免疫抑制作用，对JAK2超过对JAK3的选择性且有用于治疗癌症(如多发性骨髓瘤)的化合物可提供具有较少免疫抑制副作用的额外优点。选择性可以是至少约5-倍、10-倍、至少约20-倍、至少约50-倍、至少约100-倍、至少约200-倍、至少约500-倍或至少约1000-倍。选择性可以通过本领域的常规方法测定。在一些实施方案中，选择性可以以每种酶的Km进行测定。在一些实施方案中，本发明化合物对JAK2超过JAK3的选择性可以通过细胞ATP浓度来确定。
本发明的另一个方面有关于在个体(如患者)中治疗JAK-相关疾病或紊乱(disorder)的方法，其通过给需要这种治疗的个体施用治疗有效量或剂量的本发明化合物或其药物组合物。JAK-相关疾病可包括任何与JAK的表达或活性(包括过度表达和/或异常的活性水平)直接或间接相关的疾病、紊乱或病症。JAK-相关疾病也可包括可通过调节JAK活性得到预防、缓解或治愈的任何疾病、紊乱或病症。
JAK-相关疾病的实例包括涉及免疫系统的疾病，包括例如器官移植排斥(例如同种异体移植排斥和移植物抗宿主疾病)。
JAK-相关疾病进一步的实例包括自身免疫性疾病如多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、重症肌无力、免疫球蛋白性肾病、自身免疫性甲状腺疾病等。在一些实施方案中，自身免疫性疾病为自身免疫性大疱皮肤病如寻常型天疱疮(PV)或大疱性类天疱疮(BP)。
JAK-相关疾病进一步的实例包括变应性病症如哮喘、食物变态反应、特应性皮炎和鼻炎。JAK-相关疾病进一步的实例包括病毒性疾病如厄泼斯坦-巴尔(Epstein Barr)病毒(EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和人乳头状瘤病毒(HPV)。
JAK-相关疾病或病症的进一步的实例包括皮肤病如银屑病(例如寻常性银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤过敏(例如接触性皮炎或变应性接触性皮炎)。例如，某些物质包括一些药物在局部施用时可引起皮肤过敏。在一些实施方案中，本发明的至少一种JAK抑制剂与引起不需要的过敏的药物一起同时给予或顺序给予可有益于治疗这种不需要的过敏或皮炎。在一些实施方案中，通过局部给予本发明的至少一种JAK抑制剂治疗皮肤病。
在进一步的实施方案中，JAK-相关疾病为癌症，包括特征在于以下的那些癌症：实体瘤(例如前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、卡波济氏肉瘤(Kaposi′ssarcoma)、卡斯尔曼病、黑素瘤等)、血液癌(例如淋巴瘤、白血病(如急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML))或多发性骨髓瘤)、和皮肤癌症如皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)和皮肤B-细胞淋巴瘤。皮肤T-细胞淋巴瘤的实例包括塞扎里(Sezary)综合征和蕈样真菌病。
JAK-相关疾病还可包括表达突变体JAK2(例如在假性-激酶结构域具有至少一个突变的那些突变体(例如JAK2V617F))为特征的那些的疾病。
JAK-相关疾病还可包括骨髓增生性疾病(MPDs)如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化伴骨髓化生(myeloidmetaplasia with myelofibrosis)(MMM)、慢性髓性白血病(CML)、慢性髓单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilicsyndrome)(HES)、系统性肥大细胞病(SMCD)等。
其它的JAK-相关疾病包括炎症和炎性疾病。炎性疾病的实例包括眼睛的炎性疾病(例如虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、结膜炎，或相关的疾病)、呼吸道的炎性疾病(例如上呼吸道包括包括鼻和窦如鼻炎或窦炎或者下呼吸道包括气管炎、慢性阻塞性肺病等)、炎性肌病如心肌炎，和其它炎性疾病。本发明化合物可治疗的其它炎性疾病包括全身性炎性反应综合征(SIRS)和脓毒性休克。
本文所述的JAK抑制剂还可用于治疗缺血性再灌注损伤或与炎性缺血性事件如中风或心脏停搏相关的疾病或病症。本文所述的JAK抑制剂还可用于治疗例如由癌症引起的或与癌症相关的厌食症、恶病质、或疲劳。本文所述的JAK抑制剂还可用于治疗再狭窄、硬皮病(sclerodermitis)、或纤维变性。本文所述的JAK抑制剂还可用于治疗与缺氧或星形胶质细胞增生(astrogliosis)相关的病症，例如糖尿病性视网膜病、癌症、或神经变性。例如参见，Dudley，A.C.等.Biochem.J.2005，390(Pt2)：427-36和Sriram，K.等.J.Biol.Chem.2004，279(19)：19936-47.电子版2004 Mar 2。
本文所述的JAK抑制剂还可用于治疗痛风和由于例如良性前列腺肥大或良性前列腺增生症引起的前列腺增大。
本文所用的术语“接触”是指将指定部分在体外系统或体内系统中集合在一起。例如，JAK与本发明化合物的“接触”包括给具有JAK的个体或患者例如人施用本发明化合物，和例如将本发明化合物引入含有含JAK的细胞或纯化制品的样品中。
本文中可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
本文所用的短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量。
本文所用的术语“治疗”或“疗法”是指以下一项或多项：
(1)预防疾病；例如在可能易感染疾病、病症或紊乱但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、病症或紊乱；
(2)抑制疾病；例如在正经历或出现疾病、病症或紊乱的病理或症状的个体中抑制疾病、病症或紊乱；和
(3)缓解疾病；例如在正经历或出现疾病、病症或紊乱的病理或症状的个体中缓解疾病、病症或紊乱(即逆转病理和/或症状)，例如降低疾病的严重性。
联合治疗
一种或多种另外的药物，例如化疗药物、抗炎药、甾族化合物、免疫抑制剂、以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂(例如在WO 2006/056399中描述的那些药物)、或其它药物，可与本发明化合物一起联合用于治疗与JAK相关的疾病、紊乱或病症。一种或多种另外的药物可以同时或顺序给所述患者施用。
化疗药物的实例包括蛋白体抑制剂(例如硼替佐米)、沙立度胺、来那度胺(revlimid)、和DNA-损伤剂如美法仑、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、卡莫司汀等。
甾族化合物的实例包括皮质甾族化合物(coriticosteroids)如地塞米松或强的松。
Bcr-Abl抑制剂的实例包括在美国专利号5,521,184、WO 04/005281、EP2005/009967、EP2005/010408和美国系列号60/578,491中公开的属和种类的化合物及其药学上可接受的盐。
合适的Flt-3抑制剂的实例包括如在WO 03/037347、WO 03/099771和WO 04/046120中公开的化合物及其药学上可接受的盐。
合适的RAF抑制剂的实例包括如在WO 00/09495和WO 05/028444中公开的化合物及其药学上可接受的盐。
合适的FAK抑制剂的实例包括如在WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595、和WO 01/014402中公开的化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种代谢产物可与一种或多种其它激酶抑制剂包括伊马替尼联合应用，特别地用于治疗耐伊马替尼或其它激酶抑制剂的患者。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种JAK抑制剂可以与化疗药物联合用于治疗癌症如多发性骨髓瘤，并与化疗剂单独的响应相比可改善治疗响应，而无加重的毒性作用。用于治疗多发性骨髓瘤的其它药物的实例例如可包括但不限于美法仑、美法仑加强的松[MP]、多柔比星、地塞米松和Velcade(硼替佐米)。用于治疗多发性骨髓瘤进一步的其它药物包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂。叠加或协同作用是本发明JAK抑制剂与其它药物联合需要的结果。此外，在用本发明的JAK抑制剂治疗时，多发性骨髓瘤细胞对药物如地塞米松药物的耐药性可能是可逆性的。所述药物可以与本发明化合物组合在单一的或连续的剂型中，或者所述药物可以作为分开的剂型，同时或序贯地给予。
在一些实施方案中，皮质甾族化合物如地塞米松与至少一种JAK抑制剂联合给予患者，其中地塞米松可以以连续给药相反的间歇式给药。
还在一些实施方案中，一种或多种本发明的JAK抑制剂与其它治疗剂的组合可以在骨髓移植或干细胞移植之前、期间和/或之后给患者施用。
药物制剂和剂型
当用作药物时，本发明化合物可按药物组合物的形式给予。这些组合物可按制药领域中众所周知的方式制备，并可通过多种途径给予，这取决于是否需要局部或全身治疗和所要治疗的区域。可局部(包括透皮、表皮、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。肠胃外给药可按单次推注剂量(single bolusdose)形式，或可例如通过连续灌注泵给药。局部给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和粉剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。包衣避孕套(Coated condoms)、手套等也可为有用的。
本发明还包括药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)组合的作为活性成分的一种或多种以上本发明化合物。在制备本发明的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合、通过赋形剂稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式中的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作活性成分的溶媒、载体或介质。因此，组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体介质中)、含例如高达10％重量的活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉剂。
在制备制剂时，可将活性化合物粉碎以提供适宜的粒度，然后与其它成分混合。如果活性化合物为基本上不溶的，可将其粉碎成小于200目的粒度。如果活性化合物为基本上水溶性的，可通过粉碎调整，以在制剂中提供基本上均匀分布的粒度例如约40目。
本发明的化合物可使用已知研磨方法如湿磨法研磨以获得适于片剂形成和适于其它制剂型式的粒度。本发明化合物的精细分开(纳米颗粒)的制备物可通过本领域已知的方法制备，例如参见国际专利申请第WO2002/000196号。
一些适宜赋形剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂；和矫味剂。本发明组合物可通过使用本领域中已知的方法配制，以便在给患者施用后提供活性成分的迅速、持续或延迟的释放。
组合物可按单位剂型配制，每一剂量含有约5-约1000mg(1g)，更通常约100-约500mg的活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的单位，各单位含有与适宜的药物赋形剂结合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。
活性化合物可在宽的剂量范围内有效，且通常按药用有效量给药。但是，应当理解化合物实际给予的量通常由医师根据以下相关情况确定，包括要治疗的病症、所选择的给药途径、所实际给予的化合物；个体患者的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。
至于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，以形成含本发明化合物均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，活性成分通常均匀地分布在整个组合物中，以致该组合物可易于再分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂再分为上述类型的含有例如0.1-约1000mg本发明活性成分的单位剂型。
可将本发明片剂或丸剂包衣或另外混合，得到提供长效作用优点的剂型。例如片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量的组分，后者为包封前者的形式。双组分可通过肠溶层隔离，肠溶层用于阻止胃中崩解，并允许内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣，此类物质包括多种聚合体酸和聚合体酸与如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素类物质的混合物。
用于口服或注射给药的其中可掺入本发明化合物和组合物的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油性混悬液；和用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂；以及酏剂和类似的药用溶媒。
用于吸入或吹入的组合物包括于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和混悬液、和粉剂。液体或固体组合物可含有如上所述的适宜药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，为了局部或全身作用，通过口服或鼻呼吸途径给予组合物。通过使用惰性气体，可使组合物雾化。雾化溶液可直接由雾化装置吸入，或雾化装置可与面罩帐或间歇正压呼吸机连接。溶液、混悬液或粉末组合物可通过口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻给药。
给患者施用的化合物或组合物的量将有变化，这取决于给予的药物、给药的目的如预防或治疗、患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给已患疾病的患者施用以治愈或至少部分停止疾病症状及其并发症的足够量的组合物。有效剂量将取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师根据例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素的判断。
给患者施用的组合物可以为上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌或可过滤灭菌。可将水溶液包装原样使用，或冻干，该冻干制剂给药前与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常为3-11，更优选为5-9，最优选为7-8。应当理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药物的盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如以下而变化：治疗所做的具体用途、化合物的给药方式、患者的健康和状态，以及开处方医师的判断。本发明化合物在药物组合物中的比例或浓度可有变化，这取决于多种因素，包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1-约10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本发明化合物，用于肠胃外给药。某些一般的剂量范围为每日约1μg/kg-约1g/kg体重。在某些实施方案中，剂量范围为每日约0.01mg/kg-约100mg/kg体重。剂量很可能取决于此类变量：如疾病或紊乱的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。有效剂量可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线推断得到。
本发明的组合物可进一步包括一种或多种另外的药物，例如化疗药物、甾族化合物、抗炎化合物、或免疫抑制剂，其实例在上文中列出。
标记化合物和测定方法
本发明的另一方面涉及不仅有用于成像技术而且有用于体内和体外测定的本发明标记的化合物(放射性标记的、荧光标记的等)，用于组织样品包括人中JAK的定位和定量，以及通过抑制标记化合物的结合用于鉴定JAK配体。因此，本发明包括含有此类标记化合物的JAK测定。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物。“同位素”或“放射性标记”的化合物是其中一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的(即天然存在的)原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换或取代的本发明化合物。可掺入本发明化合物中的适宜放射性核素包括但不限于2H(又写为D，氘)、3H(又写为T，氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。掺入本发明放射性标记化合物的放射性核素将取决于该放射性标记化合物的具体应用。例如，对于体外金属蛋白酶的标记和竞争测定，掺入3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物通常会最有效。对于放射性成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常会最有效。
应当理解，“放射性标记”或“标记化合物”是掺入至少一种放射性核素的化合物。在某些实施方案中，放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
本发明还可包括将放射性同位素掺入本发明化合物中的合成方法。将放射性同位素掺入有机化合物中的合成方法是本领域中众所周知的，且本领域的普通技术人员将容易识别适用于本发明化合物的方法。
本发明的标记化合物可用于筛选测定，以鉴定/评价化合物。例如，通过跟踪标记监测其与JAK接触时的浓度变化，可以评价标记的新合成的或鉴定的化合物(即试验化合物)结合JAK的能力。例如，可以评价试验化合物(标记的)减少另一个已知结合JAK的化合物(即标准化合物)结合的能力。因此，试验化合物与标准化合物竞争结合JAK的能力直接相关于其结合亲和力。相反地，在一些其它筛选测定中，标准化合物为标记的，而试验化合物为未标记的。因此，监测标记的标准化合物的浓度，以评价标准化合物和试验化合物之间的竞争，且由此确定试验化合物的相对结合亲和力。
药盒
本发明也包括用于例如治疗或预防与JAK有关的疾病或紊乱如癌症的药用药盒，其包括一个或多个包含药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。此类药盒如果需要可进一步包括一个或多个各种常规药用药盒组件，例如含有一种或多种药学上可接受载体的容器、其它容器等，这对本领域技术人员来说是显而易见的。药盒中也可包括用作插页或标签的说明书，指示给予成分的量，用药指南和/或成分混合的指南。
本发明通过具体的实施例以更详细地说明。以下实施例为说明目的而提供，且不打算应以任何方式限制本发明。本领域技术人员应容易认识到：可改变或修改多种非关键性参数，以得到基本上相同的结果。
实施例
实施例1：
3-[(1S，3R)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈和3-[(1R，3S)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈
Figure GPA00001021182200171
步骤1.6-溴-2-氧杂二环[2.2.1]庚-3-酮
Figure GPA00001021182200172
在0℃向于圆底烧瓶中的二甲基亚砜(1.6mL，0.023mol)的氯仿(38.0mL)溶液中，滴加三甲基溴硅烷(Bromotrimethysilane)(3.1mL，0.023mol)。在0℃将形成的混合物搅拌2小时。向此反应混合物中经15分钟时期滴加环戊-3-烯-1-羧酸(2.00g，0.0178mol)的氯仿(12mL)溶液，并将反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入N，N-二异丙基乙胺(4.0mL，0.023mol)，并将形成的混合物在0℃搅拌。10分钟后，将混合物回流加热16小时。反应混合物用氯仿稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂(stripped)。剩余物经硅胶色谱法纯化，应用30％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.88(brs，1H)，4.34(m，1H)，2.90(m，1H)，2.66(m，1H)，2.31(m，1H)，1.93(m，1H)，1.83(m，1H)。
步骤2.2-氧杂二环[2.2.1]庚-3-酮
Figure GPA00001021182200173
向于圆底烧瓶中的6-溴-2-氧杂二环[2.2.1]庚-3-酮(1.96g，10.3mmol)和2，2′-偶氮二异丁腈(0.2g，1mmol)的甲苯(100mL)溶液中，滴加三(三甲代甲硅烷基(trimethylsilyl))硅烷(4.7mL，15mmol)，并将形成的混合物在80℃搅拌5小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物，剩余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。剩余物经硅胶色谱法纯化，应用100％己烷梯度至25％EtOAc/己烷然后至33％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到产品。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.93(m，1H)，2.91(m，1H)，2.19(m，1H)，1.60-1.99(m，5H)。
步骤3.(2E)-和(2Z)-3-[(lS，3R)-3-羟基环戊基]丙烯腈以及(2E)-和(2Z)-3-[(R，3S)-3-羟基环戊基]丙烯腈
Figure GPA00001021182200181
在-78℃向于圆底烧瓶中的2-氧杂二环[2.2.1]庚-3-酮(600mg，5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，滴加1.00M二异丁基氢化铝的甲苯(8.0mL)溶液。将形成的混合物在-78℃搅拌45分钟。反应混合物用饱和罗谢尔氏(Rochelle)盐溶液处理。搅拌15分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机提取物用水、饱和NaCl洗涤干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。粗制产品用于下一反应，没有进一步纯化。
将粗制的2-氧杂二环[2.2.1]庚-3-醇(400mg，4mmol)和腈亚甲基三苯基膦((triphenylphosphoranylidene)acetonitrile)(1.2g，3.8mmol)于甲苯(12mL)中的溶液在圆底烧瓶中80℃加热2小时。然后将反应混合物经硅胶色谱法，应用40％EtOAc/己烷纯化，得到外消旋的产品。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.78(dd，1H)，5.30(d，1H)，5.20(m，1H)，2.67(m，1H)，2.20(m，1H)，1.40-1.90(m，6H)。
步骤4.3-[(1S，3R)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-H-吡唑-l-基]丙腈和3-[(lR，3S)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]丙腈
Figure GPA00001021182200191
在圆底烧瓶中，向于乙腈(5mL)中的(2E)-和(2Z)-3-[(1S，3R)-3-羟基环戊基]丙烯腈以及(2E)-和(2Z)-3-[(1R，3S)-3-羟基环戊基]丙烯腈(0.250g，1.82mmol)和4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.57g，1.8mmol)的混合物溶液中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.54mL，3.6mmol)。将形成的混合物在25℃搅拌2天，此时LCMS分析显示消耗了～80％起始材料。反应混合物经硅胶色谱法，应用1∶1EtOAc/己烷纯化，得到产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.90(d，1H)，8.39(m，2H)，7.46(m，1H)，6.86(m 1H)，5.73(s，2H)，4.52(m，2H)，3.59(m，2H)，3.2(m，1H)，3.02(m，1H)，2.78(m，1H)，2.3(m，1H)，1.30-1.90(m，6H)，0.99(m，2H)，0.08(s，9H)。LC/MS：453(M+H)+。
步骤5.3-[(lS，3R)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-l-基]丙腈和3-[(lR，3S)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-l-基]丙腈
在小瓶中，向3-[(1S，3R)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈和3-[(1R，3S)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(85.0mg，0.188mmol)于乙腈(1.5mL)和水(0.135mL)中的溶液中，加入四氟硼酸锂(0.176g，1.88mmol)。将形成的混合物在85℃加热26小时。在让反应混合物冷却至25℃后，加入乙二胺(63μL，0.94mmol)，并在25℃将形成的混合物搅拌3小时。反应混合物通过制备的LC纯化，得到产品三氟乙酸盐。将其溶于甲醇，加入Amberlyst26。将形成的混合物搅拌10分钟，过滤，浓缩。剩余物经手性色谱法纯化，得到4个主要的峰和4个次要的峰。(柱：ChiralPak IA，4.6x250mm，5微米颗粒。流动相：30％乙醇/己烷。流速：0.8ml/min-分析；柱：ChiralPak IA，20x250mm，5微米颗粒。流动相：30％乙醇/己烷。流速：12ml/min-制备)
次要的峰归于三氟醋酸酯，其是充分流动的且放置在甲醇裂解为相应的醇。
主要的峰1[保留时间：18.56分钟]：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.66(brs，1H)，8.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.51(m，1H)，6.97(m，1H)，4.57(m，1H)，4.20(m，1H)，3.16(m，2H)，2.65(m，1H)，1.64-2.00(m，5H)，1.28(m，1H)。LC/MS：323(M+H)+。
主要的峰2[保留时间：25.88分钟]：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.66(brs，1H)，8.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.50(m，1H)，6.96(m，1H)，4.60(m，1H)，430(m，1H)，3.18(m，2H)，2.61(m，1H)，2.23(m，1H)，1.40-1.80(m，5H)。LC/MS：323(M+H)+。
主要的峰3[保留时间：39.84分钟]：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.66(brs，1H)，8.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.50(m，1H)，6.96(m，1H)，4.60(m，1H)，4.30(m，1H)，3.18(m，2H)，2.61(m，1H)，2.23(m，1H)，1.40-1.80(m，5H)。LC/MS：323(M+H)+。
主要的峰4[保留时间：51.48分钟]：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.66(brs，1H)，8.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.51(m，1H)，6.97(m，1H)，4.57(m，1H)，4.20(m，1H)，3.16(m，2H)，2.65(m，1H)，1.64-2.00(m，5H)，1.28(m，1H)。LC/MS：323(M+H)+。
实施例2：
3-[(1S，3S)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐和3-[(1R，3R)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
Figure GPA00001021182200201
步骤1：(1S，3S)-3-{2-氰基-l-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-l-基]乙基}环戊基苯甲酸酯和(lR，3R)-3-{2-氰基-l-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-l-基]乙基}环戊基苯甲酸酯
在0℃向于圆底烧瓶中的3-[(1S，3R)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈和3-[(1R，3S)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.51g，1.9mmol)的四氢呋喃(5.3mL)溶液中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.38mL，1.9mmol)。将形成的混合物搅拌10分钟，加入苯甲酸(0.24g，1.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，此时TLC分析显示没有起始材料。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。剩余物在硅胶上进行色谱法，应用20％EtOAc/己烷，得到产品。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.91(d，1H)，8.39(m，2H)，8.08(m，2H)，7.75(m，1H)，7.61(m，1H)，7.48(m，2H)，7.46(m，1H)，6.87(m1H)，5.74(s，2H)，5.40-5.50(m，1H)，4.40(m，1H)，3.60(m，2H)，3.25(m，1H)，3.07(m，1H)，2.27(m，2H)，1.30-1.90(m，6H)，0.99(m，2H)，0.08(s，9H)。LC/MS：557(M+H)+。
步骤2：3-[(1S，3S)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-l-基]丙腈和3-[(1R，3R)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-l-基]丙腈
在圆底烧瓶中，向溶于1，4-二噁烷(10.0mL，0.128mol)、甲醇(4.0mL，0.099mol)、和水(4.0mL，0.22mol)的混合物中的(1S，3S)-3-{2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}环戊基苯甲酸酯和(1R，3R)-3-{2-氰基-1-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}环戊基苯甲酸酯(440mg，0.00079mol)的溶液中，加入氢氧化锂(22.7mg，0.000948mol)。将形成的混合物搅拌20小时，此时LCMS分析显示没有起始材料。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机提取物用饱和NaHCO3、水、饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。剩余物用于下一反应，没有进一步纯化。LC/MS：453(M+H)+。
步骤3：3-[(lS，3S)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-l-基]丙腈三氟乙酸盐和3-[(lR，3R)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-l-基]丙腈三氟乙酸盐
将3-[(1S，3S)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈和3-[(1R，3R)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈的混合物在实施例1步骤5中所述的相同条件下脱保护。将混合物用手性LC分离，然后通过LC进一步纯化，得到三氟乙酸盐的同分异构体。柱：ChiralPak IA，4.6x250mm，5微米颗粒。流动相：30％乙醇/己烷。流速：0.8ml/min-分析；柱：ChiralPak IA，20x250mm，5微米颗粒。流动相：30％乙醇/己烷。流速：12ml/min制备的)。
Pk1[保留时间：16.98分钟]：1H(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(brs，1H)，8.07(brs，1H)，7.70(s，1H)，7.03(d，1H)，6.46(m，1H)，3.80(m，1H)，3.43(m，1H)，2.20(m，2H)，2.08(m，1H)，1.29(m，1H)，1.20(m，1H)，0.60-0.90(m，4H)。LC/MS：323(M+H)+。
Pk2[保留时间：18.68分钟]：1H(500MHz，CD3OD)：δ8.91(s，1H)，8.087(s，1H)，8.51(s，1H)，7.84(d，1H)，7.28(m，1H)，4.60(m，1H)，4.34(m，1H)，3.20(m，2H)，2.91(m，1H)，1.92(m，2H)，1.60(m，3H)，1.35(m，1H)。LC/MS：323(M+H)+。
Pk3和Pk4一起洗脱(23.13分钟)。
实施例3：
3-[(1S)-3-氧代环戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐和3-[(1R)-3-氧代环戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈三氟乙酸盐
Figure GPA00001021182200221
步骤1：3-[(lS)-3-氧代环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-l-基]丙腈和3-[(lR)-3-氧代环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-1-基]丙腈
在-78℃向于圆底烧瓶中的草酰氯(0.20mL，2.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，加入二甲基亚砜(0.340mL，4.79mmol)。将形成的混合物在-78℃搅拌15分钟，滴加3-[(1S，3R)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈和3-[(1R，3S)-3-羟基环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(0.84g，1.8mmol)的二氯甲烷(17mL)溶液。将形成的混合物在-78℃搅拌60分钟，加入三乙胺(0.722mL，5.18mmol)。在-78℃搅拌60分钟后，让反应混合物升至0℃并搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。剩余物经硅胶色谱法纯化，应用40％EtOAc/己烷，得到产品。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.91(m，1H)，8.40(d，1H)，8.38(s，1H)，7.47(m，1H)，6.85(t，1H)，5.74(s，2H)，4.51(m，1H)，3.60(t，2H)，3.00-3.30(m，3H)，1.50-2.70(m，6H)，0.98(t，2H)，0.00(s，9H)。LC/MS：451(M+H)+。
步骤2：3-[(lS)-3-氧代环戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-l-基]丙腈三氟乙酸盐和3-[(lR)-3-氧代环戊基]-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-lH-吡唑-l-基]丙腈三氟乙酸盐
将3-[(1S)-3-氧代环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈和3-[(1R)-3-氧代环戊基]-3-[4-(7-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈的混合物在类似实施例1步骤5中的条件下脱保护，得到两种非对映体酮，将其通过手性色谱法分离，然后通过LC纯化，得到三氟乙酸盐的非对映体和对映体。柱：ChiralPak IA，4.6x250mm，5微米颗粒。流动相：30％乙醇/己烷。流速：0.8ml/min-分析；柱：ChiralPak IA，20x250mm，5微米颗粒。流动相：30％乙醇/己烷.流速：12ml/min制备的)。
Pk1[保留时间：11.82分钟]。
Pk2[保留时间：13.94分钟]：1H(500MHz，CDCl3)：δ10.07(brs，1H)，8.79(brs，1H)，8.27(s，1H)，8.25(s，1H)，7.32(d，1H)，6.71(m，1H)，4.40(m，1H)，3.12(m，1H)，2.97(m，2H)，2.00-2.32(m，5H)，1.61(m，1H)。
LC/MS：321(M+H)+。
Pk3[保留时间：17.61分钟]：1H(500MHz，CDCl3)：δ10.70(brs，1H)，8.83(brs，1H)，8.34(s，1H)，8.30(s，1H)，7.35(d，1H)，6.73(m，1H)，4.37(m，1H)，3.10(m，1H)，2.90(m，2H)，2.51(m，1H)，2.27(m，1H)，2.15(m，1H)，1.91(m，1H)，1.84(m，1H)，1.60(m，1H)。LC/MS：321(M+H)+。
Pk4[保留时间：20.31分钟]。
实施例A
表2
 化合物   JAK1IC50(nM)   JAK2IC50(nM)   JAK3IC50(nM)   未结合部分(％人血清)   人固有CL(L/h/kg)
 化合物1   ＜10   ＜10   ＜10   ＜5   0.68
 化合物   JAK1IC50(nM)   JAK2IC50(nM)   JAK3IC50(nM)   未结合部分(％人血清)   人固有CL(L/h/kg)
 代谢产物1   2.5-12   0.7-2.5   8.3-45   26-35   ＜0.50
 代谢产物2   3-15   2-2.8   17-30   5-27   ＜0.50
 代谢产物3   2.7-12   2.1-5.9   11-41   14-56   ＜0.57
代谢产物1、2和3是从给予化合物1后的药代动力学和毒性动力学研究的大鼠或狗的尿中分离得到的。将代谢产物1、2和3的活性数据以及游离部分和固有清除率数据与母体化合物-化合物1进行了比较。以下描述JAK活性测定、游离部分测定、和固有清除率测定。从代谢产物1、2和3的一些个体立体异构体获得数据点，以上提供的数值域反映由所有试验立体异构体获得的最高和最低的值。可如表1中所示，代谢产物像化合物1一样为有效的JAK1、JAK2、和JAK3抑制剂。然而，与化合物1相比，从代谢产物获得的游离部分是出乎意料的更高，和固有清除率是令人想要的更低。
体外JAK激酶测定
根据以下Park等，Analytical Biochemistry 1999，269，94-104中描述的体外测定法，测试本文化合物抑制JAK靶的活性。将人JAK1(a.a.837-1142)、Jak2(a.a.828-1132)和Jak3(a.a.781-1124)的带有N-末端His标记的催化域用昆虫细胞中的杆状病毒表达并纯化。JAK1、JAK2或JAK3的催化活性通过测量生物素化肽的磷酸化来测定。磷酸化肽通过匀相时间分辨荧光法(HTRF)检测。在含有于含100mM NaCl、5mMDTT、和0.1mg/mL(0.01％)BSA的50mM Tris(pH 7.8)缓冲液中的酶、ATP和500nM肽的反应中，测量化合物对各种激酶的IC50。反应中的ATP浓度对于Jak1为90μM，对于Jak2为30μM和对于Jak3为3μM。反应于室温下进行1小时，然后用于测定缓冲液中的20μL 45mMEDTA、300nM SA-APC、6nM Eu-Py20(Perkin Elmer，Boston，MA)停止。将与铕标记抗体的结合进行40分钟，然后在Fusion读板仪(Perkin Elmer，Boston，MA)上测定HTRF信号。对任何上述JAK靶具有10μM或小于10μM的IC50的化合物被认为具有活性。
游离部分测定
应用Harvard Apparatus的Dianorm系统(Holliston，MA)，通过平衡透析测定试验化合物的蛋白结合。该透析在37℃人血清中进行2小时。将代谢产物在3μM孵育，化合物1在3和10μM孵育。通过LC/MS/MS分析，测定透析后化合物在血清和缓冲液中的浓度。游离部分定义为缓冲液与血清浓度的比率。
固有清除率测定
通过在37℃、1mM NADPH存在下，将1μM试验化合物在人混合性别的肝微粒体(0.5mg/mL蛋白质)中孵育，测定固有清除率。试验化合物的消失通过LC/MS在0、5、10、20和30分钟进行了监测。通过应用文献中报告的标准方法，将化合物浓度下倾的斜率用于计算人的固有清除率。
根据上文描述可知，除了本文描述的那些之外，本发明的各种修饰对本领域技术人员而言将是明白的。这样的修饰也旨在落入所附权利要求书的范围内。本申请所引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (53)

1.化合物，其选自：
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(3-羟基环戊基)丙腈；
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(2-羟基环戊基)丙腈；和
3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-(3-氧代环戊基)丙腈，
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其基本上是分离的。
3.组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
4.权利要求3的组合物，其适合于口服给药。
5.调节JAK活性的方法，其包括使JAK与权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐接触。
6.权利要求5的方法，其中所述调节为抑制。
7.治疗患者疾病的方法，其中所述疾病与JAK活性相关，该方法包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的方法，其中所述疾病为同种异体移植排斥或移植物抗宿主疾病。
9.权利要求7的方法，其中所述疾病为自身免疫性疾病。
10.权利要求9的方法，其中所述自身免疫性疾病为皮肤病、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、I型糖尿病、狼疮、炎性肠道疾病、克罗恩氏病、重症肌无力、免疫球蛋白性肾病、心肌炎、或自身免疫性甲状腺疾病。
11.权利要求9的方法，其中所述自身免疫性疾病为大疱皮肤病。
12.权利要求11的方法，其中所述大疱皮肤病为寻常型天疱疮(PV)或大疱性类天疱疮(BP)。
13.权利要求7的方法，其中所述疾病为皮肤病。
14.权利要求13的方法，其中所述皮肤病为特应性皮炎、银屑病、皮肤过敏、皮肤刺激、皮疹、接触性皮炎或变应性接触性皮炎。
15.权利要求7的方法，其中所述疾病为病毒性疾病。
16.权利要求15的方法，其中所述病毒性疾病为厄泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘-带状疱疹病毒(VZV)或人乳头状瘤病毒(HPV)。
17.权利要求7的方法，其中所述疾病为癌症。
18.权利要求17的方法，其中所述癌症为实体瘤。
19.权利要求18的方法，其中所述癌症为前列腺癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、卡波济氏肉瘤、卡斯尔曼病或胰腺癌。
20.权利要求18的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
21.权利要求17的方法，其中所述癌症为血液的癌。
22.权利要求21的方法，其中所述癌症为淋巴瘤、白血病、或多发性骨髓瘤。
23.权利要求17的方法，其中所述癌症为皮肤癌症。
24.权利要求23的方法，其中所述皮肤癌症为皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)或皮肤B-细胞淋巴瘤。
25.权利要求21的方法，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
26.权利要求7的方法，其中所述疾病的特征在于突变体JAK2。
27.权利要求26的方法，其中所述突变体JAK2的至少一个突变位于所述JAK2的假性-激酶结构域。
28.权利要求7的方法，其中所述疾病为骨髓增生性疾病
29.权利要求28的方法，其中所述骨髓增生性疾病(MPD)为真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化伴骨髓化生(MMM)、慢性髓性白血病(CML)、慢性髓单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、或系统性肥大细胞病(SMCD)等。
30.权利要求7的方法，其中所述疾病为炎性疾病。
31.权利要求30的方法，其中所述炎性疾病为眼睛的炎性疾病。
32.权利要求31的方法，其中所述疾病为虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、或结膜炎。
33.权利要求30的方法，其中所述疾病为呼吸道的炎性疾病。
34.权利要求33的方法，其中所述炎性疾病涉及上呼吸道。
35.权利要求33的方法，其中所述炎性疾病涉及下呼吸道。
36.权利要求7的方法，其中所述炎性疾病为炎性肌病。
37.权利要求36的方法，其中所述炎性疾病为心肌炎。
38.权利要求7的方法，其中所述疾病为缺血性再灌注损伤或相关缺血性事件。
39.权利要求7的方法，其中所述疾病为癌症引起的或与癌症相关的厌食症或恶病质。
40.权利要求7的方法，其中所述疾病为癌症引起的或与癌症相关的疲劳。
41.治疗患者癌症的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
42.治疗患者类风湿性关节炎的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
43.治疗患者前列腺癌的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
44.治疗患者银屑病的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
45.治疗患者多发性骨髓瘤的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
46.治疗患者骨髓纤维化伴骨髓化生(MMM)的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
47.治疗患者真性红细胞增多症(PV)的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
48.治疗患者原发性血小板增多症(ET)的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
49.治疗患者蕈样真菌病的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
50.治疗患者血液癌的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
51.治疗患者慢性髓性白血病(CML)的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
52.治疗患者急性淋巴细胞白血病(ALL)的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
53.治疗患者慢性髓单核细胞性白血病(CMML)的方法，其包括给所述患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
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