KR20070006889A - Ｓ1ｐ 수용체 작용제 및 ｊａｋ3 키나제 억제제를 포함하는조합물 - Google Patents

Ｓ1ｐ 수용체 작용제 및 ｊａｋ3 키나제 억제제를 포함하는조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, a) 적어도 하나의 S1P 수용체 작용제, 및 b) 적어도 하나의 JAK3 키나제 억제제를 포함하는 제약 조합물 및 이 조합물을 사용한 자가면역 질병 또는 장애, 또는 세포, 조직 또는 기관 이식 거부 반응의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
S1P 수용체, JAK3 키나제, 자가면역, 이식 거부 반응

Description

Ｓ1Ｐ 수용체 작용제 및 ＪＡＫ3 키나제 억제제를 포함하는 조합물{COMBINATIONS COMPRISING A S1P RECEPTOR AGONIST AND A JAK3 KINASE INHIBITOR}
본 발명은 적어도 하나의 스핑고신-1-포스페이트(S1P) 수용체 작용제 및 적어도 하나의 JAK3 키나제 억제제를 포함하는 제약 조합물 및, 예컨대 자가면역 질병, 예컨대 유형 I의 진성 당뇨병 및 그와 관련된 장애의 치료 또는 예방, 또는 이식에 있어 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
기관 이식 및 자가면역 질병 환자를 위한 수많은 치료의 선택이 있음에도, 효과적이고 안전한 면역 억제제 및 그의 조합 요법에서의 바람직한 용도에 대한 필요성이 존재한다.
예컨대 하기에서 정의되는, 적어도 하나의 S1P 수용체 작용제 또는 조절제 및, 자너스 키나제 3(Janus Kinase 3, JAK3) 키나제 억제제를 포함하는 조합물이 자가면역 질병, 예컨대 유형 I의 당뇨병 및 그와 관련된 장애 또는 이식 거부 반응에 유리한 효과를 가짐을 알게 되었다.
S1P 수용체 작용제 또는 조절제는 1종 이상의 스핑고신-1 포스페이트 수용체, 예를 들어 S1P1 내지 S1P8에 대한 작용제로 기능하는 화합물이다. 작용제가 S1P 수용체에 결합되면, 예를 들어 세포내 헤테로삼량체 (heterotrimeric) G-단백질이 Gα-GTP 및 Gβγ-GTP로 해리되고(거나) 작용제가 결합되어 있는 수용체의 인산화 및 하류 신호 전달 경로/키나제의 활성화가 증진될 수 있다.
각 인간 S1P 수용체에 대한 S1P 수용체 작용제 또는 조절제의 결합 친화도는 하기 분석에 의해 측정될 수 있다:
화합물의 S1P 수용체 작용제 또는 조절제 활성은 인간 S1P 수용체인 S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 및 S1P5에서 시험한다. 적절한 인간 S1P 수용체를 안정적으로 발현하는 형질감염된 CHO 또는 RH7777 세포로부터 제조된 막 단백질에 대한 화합물-유도 GTP [γ-35S] 결합을 정량화시킴으로써 기능성 수용체 활성화를 평가한다. 이용되는 분석 기술은 SPA (섬광 근접 분석법 (scintillation proximity based assay))이다. 요약하면, DMSO에 용해된 화합물들을 순차적으로 희석시켜, 50 mM Hepes, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 10 μM GDP, 0.1％ 무지방 BSA 및 0.2 nM GTP [γ-35S] (1200 Ci/mmol)의 존재 하에 SPA 비드 (아머샴-파마시아 (Amersham-Pharmacia))-고정된 S1P 수용체-발현 막 단백질 (10 내지 20 ㎍/웰)로 첨가한다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 120 분간 실온으로 인큐베이션한 후, 원심분리 단계에 의해 미결합 GTP [γ-35S]를 분리한다. 막-결합 GTP [γ-35S]에 의해 촉발된 SPA 비드의 발광을 탑카운트 (TOPcount) 플레이트 판독기 (패커드 (Packard))로 정량화시킨다. 표준 곡선 피팅 소프트웨어를 이용하여 EC50을 계산한다. 상기 분석에서는, S1P 수용체에 대한 S1P 수용체 작용제의 결합 친화도가 50 nM 미만인 것이 바람직하다.
바람직한 S1P 수용체 작용제 또는 조절제는 예를 들어, S1P 결합 특성 이외에도 신속한 림프구 귀소 특성을 갖는 화합물, 예를 들어 전신적 면역억제를 일으키지 않으면서 제2 림프 조직으로의 순환에 따른 림프구의 재분포 (바람직하게는, 가역적 재분포)로 인한 림프구 감소증을 유발하는 화합물이다. 고유 (naive) 세포는 격리되고, 혈액으로부터의 CD4 및 CD8 T-세포 및 B-세포는 림프절 (LN) 및 페이어 패치 (Peyer's patch) (PP)로 이동하도록 자극된다.
림프구 귀소 특성은 하기 혈액 림프구 고갈 분석에 의해 측정될 수 있다:
S1P 수용체 작용제 또는 조절제 또는 비히클을 래트에게 위관 영양법 (gavage)으로 경구 투여한다. 혈액학적 모니터링을 위해 꼬리 혈액을 -1일째 (개체 기준값 획득) 및 투여 2, 6, 24, 48 및 72 시간 후에 얻는다. 이 분석에서, S1P 수용체 작용제 또는 조절제는 예를 들어, 20 mg/kg 미만의 용량으로 투여시 말초 혈액 림프구를 예를 들어, 50％까지 고갈시킨다.
적절한 S1P 수용체 작용제 또는 조절제의 예로는 예를 들어, 다음과 같은 것들이 있다:
- EP 627406 A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 용매화물
Figure 112006080414894-PCT00001
(상기 식에서, R1은 쇄 중에 이중결합, 삼중결합, 0, S, NR6(여기서 R6는 H, C1-4알킬, 아릴-C1-4알킬, 아실 또는 (C1-4알콕시)카르보닐 및 카르보닐임)로부터 선택되는 결합 또는 헤테로원자를 가질 수 있고/있거나, 치환체로서 C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시, C2-4알키닐옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 아실, C1-4알킬아미노, C1-4알킬티오, 아실아미노, (C1-4알콕시)카르보닐, (C1-4알콕시)카르보닐아미노, 아실옥시, (C1-4알킬)카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시이미노, 히드록시 또는 카르복시를 가질 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C12-22)이거나; 또는
R1은 알킬이 직쇄 또는 분지쇄인 (C6-20) 탄소쇄인 페닐알킬; 또는
알킬이 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-30) 탄소쇄인 페닐알킬이며,
여기서 상기 페닐알킬은
임의로 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄인 (C6-20) 탄소쇄,
임의로 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄인 (C6-20) 알콕시,
직쇄 또는 분지쇄인 (C6-20) 알케닐옥시,
페닐-C1-14알콕시, 할로페닐-C1-4알콕시, 페닐-C1-14알콕시-C1-14알킬, 페녹시-C1-4알콕시 또는 페녹시-C1-4알킬,
C6-20알킬로 치환된 시클로알킬알킬,
C6-20알킬로 치환된 헤테로아릴알킬,
헤테로시클릭 C6-20알킬, 또는
C2-20알킬로 치환된 헤테로시클릭 알킬
로 치환되며, 상기 알킬 잔기는
탄소쇄 중에 이중결합, 삼중결합, 0, S, 술피닐, 술포닐 또는 NR6(여기서 R6는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택되는 결합 또는 헤테로원자, 및
치환체로서 C1-4알콕시, C2-4알케닐옥시, C2-4알키닐옥시, 아릴C1-4알킬옥시, 아실, C1-4알킬아미노, C1-4알킬티오, 아실아미노, (C1-4알콕시)카르보닐, (C1-4알콕시)카르보닐아미노, 아실옥시, (C1-4알킬)카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시를 가질 수 있고,
R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬 또는 아실임);
- EP 1002792 A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 수화물
Figure 112006080414894-PCT00002
(상기 식에서, m은 1 내지 9이고, R'2, R'3, R'4 및 R'5는 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 아실임);
- EP 0778263 A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 III의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 수화물
Figure 112006080414894-PCT00003
(상기 식에서, W는 H; C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐; 비치환 또는 OH로 치환된 페닐; R"4O(CH2)n; 또는 할로겐, C3-8시클로알킬, 페닐, OH로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고;
X는 H 또는 탄소수 p개를 갖는 비치환 또는 치환된 직쇄 알킬, 또는 탄소수 (p-1)개를 갖는 비치환 또는 치환된 직쇄 알콕시, 예컨대 C1-6알킬, OH, C1-6알콕시, 아실옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로C1-6알킬, 할로겐, 비치환된 페닐, 및 C1-6알킬, OH, C1-6알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, 아실아미노, 할로C1-6알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 알콕시이고;
Y는 H, C1-6알킬, OH, C1-6알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C1-6알킬아미노, 아실아미노, 할로C1-6알킬 또는 할로겐이고;
Z2는 단일 결합 또는 탄소수 q개를 갖는 직쇄 알킬렌이고;
p와 q는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이되, 단 6≤p+q≤23이며, m'은 1, 2 또는 3이고, n은 2 또는 3이고,
R"1, R"2, R"3 및 R"4는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬 또는 아실임);
- WO 02/18395에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 수화물
Figure 112006080414894-PCT00004
Figure 112006080414894-PCT00005
(상기 식에서, Xa는 0, S, NR1s 또는 비치환 또는 1 내지 4개의 할로겐으로 치환된 -(CH2)na- 기이며, na는 1 또는 2이고, R1s는 H, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 (C1-4)알킬이고, R1a는 H, OH, 또는 알킬이 비치환 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 (C1-4)알킬 또는 O(C1-4)알킬이고, R1b는 H, OH, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 (C1-4)알킬이고, R2a는 각각 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 (C1-4)알킬로부터 선택되고, R3a는 H, OH, 할로겐, 또는 알킬이 비치환 또는 할로겐으로 치환된 O(C1-4)알킬이며, R3b 는 H, OH, 할로겐, 또는 비치환 또는 히드록시로 치환된 (C1-4)알킬, 또는 알킬이 비치환 또는 할로겐으로 치환된 O(C1-4)알킬이고;
Ya는 -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, 0 또는 S이고, R4a는 (C4-14)알킬 또는 (C4 -14)알케닐임);
- WO 02/076995에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 V의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 수화물
Figure 112006080414894-PCT00006
(상기 식에서,
mc는 1, 2 또는 3이고;
Xc는 O 또는 직접 결합이고;
R1c는 H; OH, 아실, 할로겐, C3 - 10시클로알킬, 페닐 또는 히드록시-페닐렌으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; 또는 OH로 임의로 치환된 페닐이고;
R2c는
Figure 112006080414894-PCT00007
(식 중, R5c는 H, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고, R6c는 H, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬임)이고;
R3c 및 R4c는 각각 독립적으로 H, 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬, 또는 아실이고;
Rc는, 쇄에 임의로 산소 원자를 가질 수 있으며 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환될 수 있는 C13 - 20알킬; 또는 화학식 a인
Figure 112006080414894-PCT00008
(상기 식에서, R7c는 H, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고, R8c는 치환된 C1 - 20알카노일, 페닐C1 - 14알킬 (여기서, C1 - 14알킬은 할로겐 또는 OH로 임의로 치환됨), 시클로알킬C1-14알콕시 또는 페닐C1 - 14알콕시 (여기서, 시클로알킬 또는 페닐 고리는 할로겐, C1 - 4알킬 및(또는) C1 - 4알콕시로 임의로 치환됨), 페닐C1 - 14알콕시-C1 - 14알킬, 페녹시C1-14알콕시 또는 페녹시C1 - 14알킬임)의 잔기이되, R1c가 C1 - 4알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐인 경우, Rc는 R8c가 C1 - 14알콕시인 화학식 a의 잔기임);
Figure 112006080414894-PCT00009
(상기 식에서,
nx는 2, 3 또는 4이고;
R1x는 H; OH, 아실, 할로겐, 시클로알킬, 페닐 또는 히드록시-페닐렌으로 임의로 치환된 C1 - 6알킬; C2 - 6알케닐; C2 - 6알키닐; 또는 OH로 임의로 치환된 페닐이고;
R2x는 H, C1 - 4알킬 또는 아실이고;
R3x 및 R4x는 각각 독립적으로 H, 또는 할로겐 또는 아실로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고;
R5x는 H, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고;
R6x는 시클로알킬로 치환된 C1 - 20알카노일; 시클로알킬C1 - 14알콕시 (여기서, 시클로알킬 고리는 할로겐, C1 - 4알킬 및(또는) C1 - 4알콕시로 임의로 치환됨); 페닐C1 - 14알콕시 (여기서, 페닐 고리는 할로겐, C1 - 4알킬 및(또는) C1 - 4알콕시로 임의로 치환됨)이되, R1x가 OH로 치환된 C2 - 4알킬인 경우에 R6x는 C4 - 14알콕시이거나, 또는 R1x가 C1-4알킬인 경우에 R6x는 펜틸옥시 또는 헥실옥시임 (단, R5x가 H이거나 R1x가 메틸인 경우, R6x는 페닐-부틸렌옥시가 아님);
- WO 02/06268 A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 약리학상 허용되는 그의 염 또는 에스테르
Figure 112006080414894-PCT00010
(상기 식에서,
R1d 및 R2d는 각각 독립적으로 H 또는 아미노-보호기이고;
R3d는 수소, 히드록시-보호기 또는 하기 식의 잔기이고;
Figure 112006080414894-PCT00011
R4d는 C1-4알킬이고;
nd는 1 내지 6의 정수이고;
Xd는 에틸렌, 비닐렌, 에티닐렌, -D-CH2-의 식을 갖는 기(여기서 D는 카르보닐, -CH(OH)-, 0, S 또는 N임), 아릴, 또는 이하에서 정의되는 a군으로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환된 아릴이고;
Yd는 단일 결합, C1-10알킬렌, a 및 b군으로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환된 C1-10알킬렌, 탄소쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C1-10알킬렌, 또 는 a 및 b군으로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환된 탄소쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C1-10알킬렌이고;
R5d는 수소, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭기, 군 a 및 b로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬, 군 a 및 b로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환된 아릴, 또는 군 a 및 b로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환된 헤테로시클릭기이고;
R6d 및 R7d는 각각 독립적으로 H 또는 군 a로부터 선택되는 치환체이고;
R8d 및 R9d는 각각 독립적으로 H 또는 임의로는 할로겐으로 치환된 C1-4알킬이고;
<a군>은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시, 저급 지방족 아실, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 아실아미노, 시아노 또는 니트로이고;
<b군>은 C3-6시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기이며, 각각은 군 a로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 임의로 치환되되;
단, R5d가 수소일 때, Yd는 단일 결합 또는 선형 C1 - 10알킬렌임);
- JP-14316985 (JP 2002-316985)에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 약리학상 허용되는 그의 염 또는 에스테르
Figure 112006080414894-PCT00012
(상기 식에서, R1e, R2e, R3e, R4e, R5e, R6e, R7e, ne, Xe 및 Ye는 JP-14316985에 개시된 바와 같음);
- WO 03/29184 및 WO 03/29205에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IX의 화합물 (예를 들어, 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올 또는 2-아미노-2-[4-(벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올) 또는 약리학상 허용되는 그의 염 또는 수화물
Figure 112006080414894-PCT00013
(상기 식에서, Xf는 0, S, SO 또는 S02이고;
R1f는 할로겐, 트리할로메틸, OH, C1-7알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 시클로헥실메틸옥시, 피리딜메톡시, 신나밀옥시, 나프틸메톡시, 페녹시메틸, CH2-OH, CH2-CH2-OH, C1-4알킬티오, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬술포닐, 벤질티오, 아세틸, 니트로 또는 시아노, 또는 페닐, 페닐C1-4알킬 또는 페닐-C1-4알콕시이고, 상기 각 페닐기는 할로겐, CF3, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환되고;
R2f는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1-4알콕시, C1-7알킬, 펜에틸 또는 벤질옥시이고;
R3f는 H, 할로겐, CF3, OH, C1-7알킬, C1-4알콕시, 벤질옥시 또는 C1-4알콕시메틸이고;
R4f 및 R5f는 각각 독립적으로 H 또는 하기 식의 잔기이고;
Figure 112006080414894-PCT00014
여기서 R8f 및 R9f는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
nf는 1 내지 4의 정수임);
- WO 03/062252 A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 X의 화합물
Figure 112006080414894-PCT00015
(상기 식에서,
Ar은 페닐 또는 나프틸이고;
mg 및 ng는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
A는 COOH, PO3H2, PO2H, SO3H, PO(C1 - 3알킬)OH 및 1H-테트라졸-5-일로부터 선 택되고;
R1g 및 R2g는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고;
R3g는 H, 또는 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고;
R4g는 각각 독립적으로 할로겐, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 4알킬 또는 C1 - 3알콕시이고;
Rg 및 M은 각각, WO 03/062252 A1에서 B 및 C 각각에 대해 기재된 의미들 중 하나임);
- WO 03/062248 A2에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XI의 화합물
Figure 112006080414894-PCT00016
(상기 식에서,
Ar은 페닐 또는 나프틸이고;
n은 2, 3 또는 4이고;
A는 COOH, 1H-테트라졸-5-일, PO3H2, PO2H2, -SO3H 또는 PO(R5h)OH (식 중, R5h는 C1 - 4알킬, 히드록시C1 - 4알킬, 페닐, -CO-C1 - 3알콕시 또는 -CH(OH)-페닐 (여기서, 상기 페닐 또는 페닐 잔기는 임의로 치환됨)로부터 선택됨)이고;
R1h 및 R2h는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 할로게노로 임의로 치환된 C1 - 6알킬 또는 페닐이고;
R3h는 H, 또는 할로겐 및(또는) OH로 임의로 치환된 C1 - 4알킬이고;
R4h는 각각 독립적으로 할로게노, OH, COOH, C1 - 4알킬, S(O)0, 1 또는 2C1 - 3알킬, C1-3알콕시, C3 - 6시클로알콕시, 아릴 또는 아랄콕시 (여기서, 알킬 부분은 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
Rh 및 M은 각각, WO 03/062248 A2에서 B 및 C 각각에 대해 기재된 의미들 중 하나임);
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 조합물에서 사용하기 위한 S1P 수용체 작용제 또는 조절제는 또한, 선택적 S1P1 수용체 작용제, 예를 들어 35S-GTPγS 결합 분석법으로 평가시, S1P1 수용체에 대한 EC50 대 S1P3 수용체에 대한 EC50의 비율로 측정되는 바와 같이, S1P1 수용체에 대한 선택성이 S1P3 수용체에 대한 선택성보다 20배 이상, 예를 들어 100, 500, 1000 또는 2000배 높은 화합물일 수 있으며, 이 화합물은 35S-GTPγS 결합 분석법으로 평가시, S1P1 수용체로의 결합에 대한 EC50이 100 nM 이하이다. 대표적인 S1P1 수용체 작용제 또는 조절제로는 예를 들어, WO 03/061567에 열거된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XII 또는 XIII 가 있으며, 상기 문헌의 내용은 이 거명을 통해 본원에 포함된다.
Figure 112006080414894-PCT00017
Figure 112006080414894-PCT00018
상기 화학식 I 내지 XIII의 화합물이 분자 내에 1개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 본 발명은 다양한 광학 이성질체 뿐만 아니라 라세미체, 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 III 및 IVb의 화합물은, 아미노기를 갖는 탄소 원자가 비대칭인 경우에 이 탄소 원자에서 R-배열을 갖는 것이 바람직하다.
화학식 I 내지 XIII의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 내지 XIII의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예로는 무기산과의 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및 술페이트, 유기산과의 염, 예를 들어 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트 염, 또는 적절한 경우 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과 같은 금속과의 염, 트리에틸아민과 같은 아민과의 염, 및 리신과 같은 이염기성 아미노산과의 염이 포함된다. 본 발명의 조합물 중의 화합물 및 염에는 수화물 및 용매화물 형태가 포함된다.
상기 명시한 아실은, Ry가 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1-4알킬인 Ry-CO-잔기일 수 있다. 달리 명시되어 있지 않다면, 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.
아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, R1과 같은 탄소 쇄가 치환되는 경우, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시 또는 카르복시로 치환되는 것이 바람직하다. 탄소 쇄에 임의로 치환된 페닐렌이 개재되는 경우, 탄소 쇄는 치환되지 않는 것이 바람직하다. 페닐렌 잔기가 치환되는 경우, 할로겐, 니트로, 아미노, 메톡시, 히드록시 또는 카르복시로 치환되는 것이 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환된 C13 - 20알킬인 화합물, 보다 바람직하게는 R1이, 할로겐으로 임의로 치환된 C6 - 14알킬 쇄로 치환된 페닐알킬 (알킬 잔기는 히드록시로 임의로 치환된 C1 - 6알킬임)이다. R1이, 페닐 상에서 직쇄형 또는 분지형, 바람직하게는 직쇄형인 C6 - 14알킬 쇄로 치환된 페닐-C1 - 6알킬인 것이 보다 바람직하다. C6 - 14알킬 쇄는 오르토, 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 형태일 수 있다.
R2 내지 R5가 각각 H인 것이 바람직하다.
상기 화학식 VII에서 "헤테로시클릭기"는 S, O 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기를 나타낸다. 이러한 헤테로시클릭 기의 예는 상기 기재한 헤테로아릴기, 부분 또는 완전히 수소화된 헤테로아릴기에 해당하는 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐 또는 피라졸리디닐을 들 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭기는 5- 내지 6-원 헤테로아릴기이며, 가장 바람직한 헤테로시클릭기는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페리디닐기이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 2-아미노-2-테트라데실-1,3-프로판디올이다. 특히 바람직한 화학식 I의 S1P 수용체 작용제는 FTY720, 즉 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 (이후 화합물 A로 지칭됨), 예를 들어
Figure 112006080414894-PCT00019
로 나타내는 히드로클로라이드이다.
바람직한 화학식 II의 화합물은, R'2 내지 R'5가 각각 H이고, m이 4인 화합물, 즉 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 2-아미노-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올 (이후 화합물 B로 지칭됨), 예를 들어 그의 히 드로클로라이드이다.
바람직한 화학식 III의 화합물은, W가 CH3이고, R"1 내지 R"3이 각각 H이고, Z2가 에틸렌이고, X가 헵틸옥시이고, Y가 H인 화합물, 즉 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸-부탄올 (이후 화합물 C로 지칭됨), 예를 들어 그의 히드로클로라이드이다. R-거울상이성질체가 특히 바람직하다.
바람직한 화학식 IVa의 화합물은 FTY720-포스페이트 (R2a는 H이고, R3a는 OH이고, Xa는 O이고, R1a 및 R1b는 OH임)이다. 바람직한 화학식 IVb의 화합물은 화합물 C-포스페이트 (R2a는 H이고, R3b는 OH이고, Xa는 O이고, R1a 및 R1b는 OH이고, Ya는 O이고, R4a는 헵틸임)이다. 바람직한 화학식 V의 화합물은 화합물 B-포스페이트이다.
바람직한 화학식 V의 화합물은 인산 모노-[(R)-2-아미노-2-메틸-4-(4-펜틸옥시-페닐)-부틸]에스테르이다.
바람직한 화학식 VIII의 화합물은 (2R)-2-아미노-4-[3-(4-시클로헥실옥시부틸)-벤조[b]티엔-6-일]-2-메틸부탄-1-올이다.
JAK3은 T세포 및 B세포 내에서 주로 발현되며, T세포의 성장 및 기능에 결정적인 역할을 한다. JAK3 키나제 억제제는 예를 들면 하기 분석에서 5μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물 이다.
CTL /L 및 HT -2 세포를 이용한 인터루킨-2( IL -2) 의존성 증식 분석
IL-2 의존성 마우스 T 세포주 CTL/L 및 HT-2를, 10% 태아 클론(Fetal Clone) I(하이클론(HyClone)), 50μM 2-머캅토에탄올(31350-010), 50μg/ml 겐타마이신(깁코(Gibco) 15750-037), 1 mM 피루브산나트륨(깁코 11360-039), 비필수 아미노산(깁코 11140-035; 100x) 및 250U/ml 마우스 IL-2(겐자임(Genzyme) 표준에 따라 50'000 U/ml 마우스 IL-2를 함유하는 X63-Ag8 세포 감염된 세포의 상청액)을 보충한 RPMI 1640 (깁코 52400-025) 중에서 배양하였다. 배양은 주 2회 1:40으로 나누었다.
사용 전, 세포를 마우스 IL-2가 없는 배양 배지로 2회 세척하였다. 증식 분석은 50U/ml 마우스 IL-2를 수반하는 배양 배지 중에 적절히 희석된 시험 화합물을 함유하는 평면 바닥 96-웰 조직 배양 플레이트 중에서, 4000 CTL/L 세포/웰 또는 2500 HT-2 세포/웰로 수행하였다. CTL/L 배양액을 37℃에서 24시간 동안 배양하고, HT-2 배양액을 48시간 동안 배양하였다. 1μCi 3H-티미딘 첨가 후 밤새 추가 배양한 뒤, 세포를 섬유 필터 상으로 수집하고 방사성을 계수하였다.
인간 말초 혈액 단핵 세포의 인터루킨-2 의존성 증식 분석
인간 말초 혈액 단핵 세포를 공지되지 않은 HLA 유형의 연막으로부터 피콜(Ficoll) 상에 단리하였다(블럿스펜드에젠트럼, 칸톤스피탈, 바젤, 스위스). 세포를 사용시까지 액체 질소 중의 저온 튜브(Nunc) 내에 2 x 107 세포/ml(90% FCS, 10% DMSO)로 유지하였다.
세포를 Na-피루베이트(1 mM; 깁코), MEM 비필수 아미노산 및 비타민(깁코), 2-머캅토에탄올(50 μM), L-글루타민 (2 mM), 겐타마이신 및 페니실린/스트렙토마이신 (100 μg/ml; 깁코), 백토 아스파라긴(20 □g/ml; 디프코(Difco)), 인간 인슐린 (5 □g/ml; 시그마(Sigma)), 인간 트랜스퍼린 (40 □g/ml; 시그마), 선택된 태아 송아지 혈청 (10%, 하이클론 래버러토리즈, 로건, 유타 주, 미국) 및 100 μg/ml의 피토에마글루티닌을 보충한, RPMI 1640 (깁코, 페이슬리, 영국)을 함유하는 배양 배지 중에서 7 x 105 세포/ml의 농도로 코스타 플라스크 내의 가습화된 CO2(7%) 배양기에서 37℃로 4일 동안 배양하였다. 세포를 10% FCS를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 2회 세척하고, 2시간 동안 배양하였다. 세포를 원심분리한 뒤, 세포를 인터루킨-2 (치론(Chiron), 200 U/ml)을 함유한 상기 언급한 배양 배지(피토헤마글루티닌이 없는) 중에 녹이고, 적절한 농도의 시험 화합물의 존재 하에서 5 x 104 세포/0.2 ml의 농도로 평면 바닥 96-웰 조직 배양 플레이트(코스타 #3596) 내로 3중으로 분배한 뒤, 37℃에서 72시간 동안 배양하였다. 3H-티미딘(1 □Ci/0.2 ml)을 배양의 최후 16분 동안 첨가하였다. 그 후, 세포를 수집하고 섬광 계수기에서 계수하였다.
적합한 JAK3 키나제 억제제는 예컨대,
USP 2003/0073719A1에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 XIV의 화합물,
Figure 112006080414894-PCT00020
(상기 식에서,
R2j 및 R3j는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, OH, 니트로, 카르복시, C2 -6알케닐, C2 - 6알키닐, CF3, 트리플루오로메톡시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬기는 할로겐, OH, 카르복시, 아미노, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, C5 - 9헤테로아릴, C2 - 9헤테로시클로알킬, C3 - 9시클로알킬 또는 C6 - 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2j 및 R3j는 각각 독립적으로 C3 -1O시클로알킬, C3 -1O시클로알콕시, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, C6 -1O아릴아미노, C1 - 6알킬티오, C6 - 10아릴티오, C1 - 6알킬술피닐, C6 - 10아릴술피닐, C1 - 6알킬술포닐, C6 -1O아릴술포닐, C1 - 6아실, C1 - 6알콕시-CO-NH-, C1-6알킬아미노-CO-, C5 - 9헤테로아릴, C2 - 9헤테로시클로알킬 또는 C6 - 10아릴이고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 아릴기는 할로게노, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-CO-NH-, C1-6알콕시-CO-NH-, C1 - 6알킬-CO-NH-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-CO-NH-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시- CO-NH-C1-6알콕시, 카르복시, 카르복시-C1 - 6알킬, 카르복시-C1 - 6알콕시, 벤질옥시카르보닐-C1-6알콕시, C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시, C6 - 10아릴, 아미노, 아미노C1 - 6알킬, C2-7알콕시카르보닐아미노, C6 - 10아릴-C2 - 7알콕시카르보닐아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, (C1 - 6알킬)2아미노-C1 - 6알킬, 히드록시, C1 - 6알콕시, 카르복시, 카르복시-C1 - 6알킬, C2 - 7알콕시카르보닐, C2 - 7알콕시카르보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-CO-NH-, C1 - 6알킬-CO-NH-, 시아노, C5 - 9헤테로시클로알킬, 아미노-CO-NH-, C1 - 6알킬아미노-CO-NH-, (C1 - 6알킬)2아미노-CO-NH-, C6 - 10아릴아미노-CO-NH-, C5 - 9헤테로아릴아미노-CO-NH-, C1 - 6알킬아미노-CO-NH-C1 - 6알킬, (C1 - 6알킬)2아미노-CO-NH-C1-6알킬, C6 - 10아릴아미노-CO-NH-C1 - 6알킬, C5 - 9헤테로아릴아미노-CO-NH-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알킬술포닐아미노, C1 - 6알킬술포닐아미노C1 - 6알킬, C6 - 10아릴술포닐, C6-10아릴술포닐아미노, C6 - 10아릴술포닐아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬술포닐아미노, C1 - 6알킬술포닐아미노-C1-6알킬, C5 - 9헤테로아릴 또는 C2 - 9헤테로시클로알킬 중 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 예를 들면 메틸-[(3R,4R)-4-메틸-1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민; (3R,4R)-)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르; 3,3,3-트리플루오로-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)- 아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온; (3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 디메틸아미드; {(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르; 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴; 3,3,3-트리플루오로-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[-메틸-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온; 1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]피페리딘-1-일}-부트-3-인-1-온; 1-{(3R,4R)-3-[(5-클로로-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온; 1-{(3R,4R)-3-[(5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로판-1-온; (3R,4R)-N-시아노-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-N'-프로필-피페리딘-1-카르복스아미딘; 또는 (3R,4R)-N-시아노-4,N',N'-트리메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카르복스아미딘임)
WO 02/092571에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 XV의 화합물,
Figure 112006080414894-PCT00021
(상기 식에서, Ar1은 페닐, 테트라히드로나프테닐, 인돌릴, 피라졸릴, 디히 드로인데닐, 1-옥소-2,3-디히드로인데닐 또는 인다졸릴로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1 - 8알콕시, C02R8k, CONR9kR10k, C1 - 8알킬-O-C1 - 8알킬, C1-8알킬-NR8k-C1-8알킬, C1 - 8알킬-CONR8-C1 - 8알킬, C1 - 8알킬-CONR9kR10k, NR8kCOC1 - 8알킬, C1 -8티오알킬, C1 - 8알킬 (OH, 시아노 또는 플루오르 중 하나 이상으로 임의로 치환됨) 또는 C1 - 8알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Xk는 NR3k 또는 0이고;
nk는 0 또는 1이고;
Rk기는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 8알킬이고;
R1k 및 R2k는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, OH, 아릴, Yk(CR11k2)pkNR4kR5k, Yk(CR11k2)pkCONR4kR5k, Yk(CR11k2)pkCO2R6k, Yk(CR11k2)pkOR6k 및 Yk(CR11k2)pkR6k로부터 선택되거나; 또는 R1k 및 R2k는 함께 -OCHO- 또는 -OCH2CH2O-로서 연결되고;
R11k는 각각 독립적으로 H, C1 - 8알킬, 히드록시 또는 할로겐이고;
pk는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R3k는 H 또는 C1 - 8알킬이고;
Yk는 산소, CH2 또는 NR7k이고;
R3k는 수소 또는 C1 - 8알킬이고;
R4k 및 R5k는 각각 독립적으로 H, C1 - 8알킬이거나, 또는 R4k 및 R5k는 그들이 서로 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 0, S 또는 NR6k를 더 함유하는 4- 내지 7-원 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계를 형성하거나, 또는 R4k 및 R5k 중 하나는 H 또는 C1 - 8알킬이고 다른 하나는 임의로 O, S 또는 N 원자를 더 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리계이고;
R6k은 H, C1 - 8알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R7k은 H 또는 C1 - 8알킬이고;
R8k은 H 또는 C1 - 8알킬이고; R9k 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 8알킬임)
US 2002/0055514A1에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 XVI의 화합물,
Figure 112006080414894-PCT00022
(상기 식에서, Xo는 NH, NR11o, S, OCH2 또는 R11oCH이고;
R11o는 H, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알카노일이고;
R1o 내지 R8o는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 머캅토, 아미노, 니트로, C1 -4알킬, C1 - 4알콕시 또는 C1 - 4알킬티오이고; 여기서 R1o 내지 R5o 중 2개는 그들이 서로 결합된 페닐 고리와 함께 임의로 융합 고리, 예컨대 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 고리를 형성할 수 있고; R1o 내지 R5o과 인접한 두 개의 기에 의해 형성된 고리는 임의로 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐, 히드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, C1 - 4알킬, C1-4알콕시 또는 C1 - 4알킬티오로 치환될 수 있되; 단, R2o 내지 R5o 중 적어도 하나는 OH이고;
R9o 및 R10o는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 또는 C1 - 4알카노일이거나, 또는 R9o 및 R10o는 함께 메틸렌디옥시임)
WO 04/052359에 개시된 화합물, 예를 들면 화학식 XVII의 화합물
Figure 112006080414894-PCT00023
(상기 식에서, np는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1p는 H, CH3 또는 CH2N(CH3)2이고;
R3p는 CH2N(CH3)2임)
의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태를 들 수 있다.
화학식 XIV 내지 XVII의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XIV 내지 XVII의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예로는 염산 등 무기산의 염, 아세테이트 또는 시트르산 등 유기산의 염, 또는 적절하다면 나트륨, 칼륨 등 금속의 염, 트리에틸아민 등 아민의 염, 및 리신 등 이염기 아미노산의 염을 들 수 있다.
화학식 XIV 내지 XVII의 화합물이 분자 내에 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 본 발명은 다양한 광학 이성질체 및 라세미체, 부분입체 이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 XIV 내지 XVII의 화합물이 이중결합을 포함하는 경우, 화합물은 시스 또는 트랜스 배열 또는 그의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
화학식 XIV에서, C6 - 10아릴은 페닐 또는 나프틸이다. C2 - 9헤테로시클로알킬은 예를 들면 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 디히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥시, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 등일 수 있다. 이러한 기는 C 또는 N 원자에 의해 결합될 것이다. C2 - 9헤테로아릴은 예를 들면 퓨릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸 릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조퓨라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤족사지닐 등일 수 있다. 이러한 기는 C 또는 N 원자에 의해 결합될 것이다.
바람직한 JAK3 키나제 억제제는 예를 들면 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-]N-벤질신남아미드(티르포스틴 AG 490), 프로디지오신 25-C(PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린](WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린](WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, 및 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태, 예컨대 모노-시트레이트(CP-690,550으로도 지칭) 또는 화학식 XVII의 화합물을 들 수 있다.
본 특허출원이 상기 인용하는 각 경우에 있어, 화합물과 관련된 사항은 본 특허출원에 참조로 포함된다. 마찬가지로, 예를 들어 개시된 용매화물, 수화물 및 다형체(polymorph)로 존재하는 상기 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체, 토토머, 또는 상응하는 결정 변형체 또한 포함된다. 본 발명의 조합물에서 활성 성분으로 사용된 화합물은 인용 문헌들 각각에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다. 또한, 상기 설명하는 2 초과의 개별 활성 성분의 조합물 또한 본 발명의 범위 내이며, 즉 본 발명의 범위 내의 제약 조합물은 3개 이상의 활성 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명의 특별한 발견에 따르면,
1. a) 적어도 하나의 S1P 수용체 작용제 또는 조절제; 및
b) 적어도 하나의 JAK3 키나제 억제제
를 포함하는 제약 조합물
2. 예컨대 상기 개시된, 적어도 하나의 S1P 수용체 작용제 또는 조절제 및 적어도 하나의 JAK3 키나제 억제제의 치료학적 유효량을, 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험자에게 예를 들면 동시 또는 순차적으로 공동-투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질병 또는 장애, 또는 세포, 조직 또는 기관 이식 거부 반응의 예방 또는 치료 방법
이 제공된다.
자가면역 질병의 예로는 예를 들어 사코이드증, 폐섬유증, 특발 간질 폐렴, 폐쇄 기도 질환, 예컨대 천식, 내인 천식, 외인 천식, 먼지 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어, 후기 천식 및 기도 과민반응)의 상태, 기관지염, 예컨대 기관지 천식, 영아 천식, 알레르기성 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 신장 루푸스 증후군, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근육 무력증, 제I형 진성 당뇨병 및 그와 관련된 장애, 제II형 성인병 진성 당뇨병, 포도막염, 신장 증후군, 스테로이드 의존성 및 스테로이드-내성 신장증, 손발바닥 농포증, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 습진 (아토피성 피부염), 접촉 성 피부염 및 또한 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 유천포창, 표피 박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 여드름, 원형 탈모증, 호산구성 근막염, 죽상동맥경화증, 결막염, 각막결막염, 각막염, 춘계 결막염, 베체트병과 관련된 포도막염, 헤르페스 각막염, 원추각막증, 상피 결함 각막, 각막 백색반, 안구 천포창, 무렌 각막궤양, 공막염, 그레이브스 안병증, 중증 안구내 염증, 점막 또는 혈관 염증, 예컨대 루코트리엔 B4-매개 질환, 위궤양, 허혈 질환 및 혈전증에 의해 야기되는 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 괴사성 장결장염, 신장 질환, 예컨대 신장염, 굿파스쳐 증후군 용혈성 요독 증후군 및 당뇨병성 신병증, 다발성 근육염, 길랑-바레 증후군, 메니에르병 및 신경근병증으로부터 선택된 신경 질환, 콜라겐 질환, 예컨대 공피증, 베게너 육아종증 및 쇼그렌 증후군, 만성 자가면역 간 질환, 예컨대 자가면역 간염, 원발성 담즙성 간경변증 및 경화성 담관염, 부분 간 절제술, 급성 간 괴사 (예를 들어, 독소, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 무산소증에 의해 야기되는 괴사), B-바이러스 간염, 비-A/비-B 간염 및 간경화증, 전격 간염, 농포 건선, 베체트병, 활성 만성 간염, 에반스 증후군, 화분증, 특발 부갑상샘기능저하증, 애디슨병, 자가면역 위축 위염, 루푸스 간염, 관상신장염, 막 신장염, 근위축성 측삭 경화증 또는 류마티스 열 등을 들 수 있다.
이식 거부 반응이란, 예컨대 췌장 섬(islet), 줄기세포, 골수, 피부, 근육, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 심장-폐의 조합, 신장, 간, 내장, 췌장, 기관지 또는 식도 등의 세포, 조직 또는 고형 장기의 동종 또는 이종 이식에서의 급성 또 는 만성 거부 반응, 또는 이식편대 숙주 질환을 의미한다. 만성 거부는 이식 맥관 질병 또는 이식 혈관증으로 명명될 수도 있다.
3. 상기 1)에서 정의한 것으로서, 예를 들면 투여 지침서를 더 포함할 수 있는 키트 형태인, 상기 2)에서 정의한 방법에 사용되는 제약 조합물.
4. 상기 1)에서 정의한 것으로서, 상기 2)에서 정의한 방법에 사용되는 약제의 제조에 사용되는 제약 조합물.
상기 명시한 방법에 있어서의 본 발명의 조합물의 이용은 동물 시험 방법 및 임상 시험으로, 예컨대 하기 기재하는 방법에 따라 도시될 수 있다.
A1. 래트 심장 이식
사용된 균주 조합: 루이스 수컷 (RT1 반수체형) 및 BN (RT1 반수체형). 상기 동물은 흡입성 이소플루오란을 사용하여 마취시켰다. 대동맥을 통해 동시 실혈시켜 복강 하대정맥을 통해 공여자 래트를 헤파린분해시킨 후, 흉부를 열고 심장을 급속하게 냉각시켰다. 대동맥을 결찰하고 제1 가지의 말단을 나누고 완두동맥 줄기를 제1 분지에서 나누었다. 좌측 폐동맥을 결찰하여 나누고, 우측면을 나누되, 좌측을 개방하였다. 모든 다른 혈관은 자유롭게 절개하고, 결찰하여 나누고, 공여자 심장을 냉각시킨 염수 내에 넣었다.
수혜자를 절개하고 신장아래 복강 대동맥 및 대정맥을 교차-클램핑하여 준비시켰다. 이식편을 공여자 완두동맥 및 수혜자 대동맥 사이와 제공자 우측 폐동맥에서 수혜자 대정맥으로 10/0 모노필라멘트 봉합을 사용하여 말단-측면 문합으로 이식하였다. 클램프를 제거하고, 이식편을 복강 반대편으로 결박시키고, 복강 내용물을 따뜻한 염수로 세척하고, 동물을 닫고 가열 램프 하에서 회복시켰다. 복강벽을 통해 박동하는 도너 심장을 매일 촉진시켜 이식편 생존을 모니터링하였다. 심장 박동이 멈췄을 때 거부 반응이 완료되었다고 고려한다. 본 발명에 따른 조합물, 예를 들면 염산염 형태의 화합물 A 및 모노시트르산염 형태의 화합물 CP-690,550의 조합물을, 각 성분을 하루 0.1 내지 50 mg/kg의 양으로 구강 투여하여 치료한 동물에서 이식편 생존이 증가하였다. 그러므로, 염산염 형태의 화합물 A가 하루 0.3 내지 3 mg/kg의 양으로 투여되고, CP-690,550 모노시트르산이 EC50(50%의 동물이 28일 이상 동안 이식편을 유지하는 혈중 약물 농도) 60ng/ml로 투여되는 경우, 이식편 생존이 현저히 증가하는 것이다.
A2. 섬 이식편
BALB/C(H-2d) 마우스에서 얻은 섬을 STZ-유도 당뇨병 CBA(H-2k) 마우스의 신피막 아래 이식하였다. 수혜자를 본 발명에 따른 조합물로 섬 이식 후 50일 동안 구강을 통해 치료하였고, 각 성분을 바람직하게는 하루 0.1 내지 40 mg/kg 투여하였다. 혈당을 매일 측정하여 섬 이식의 기능 상태를 모니터링하였다. 예를 들면 동물이 화합물 A 염산염 1 내지 3 mg/kg/d 및 CP-690,550 모노시트레이트 0.5 내지 75 mg/kg/d로 치료받는 경우, 치료받지 않은 동물에서의 10±2일과 비교할 때, 치료받은 동물에서 정상 혈당증이 80±5 및 115일 이상 유지되었다.
B. 조합 치료
적합한 임상 연구로는 예를 들면 건선 또는 다발성 경화증 환자에 대한 비맹검적 투여량 점증 연구를 들 수 있다. 이 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상승작용을 증명해 준다. 건선 또는 다발성 경화증에 대한 유리한 효과는 당업자에게 잘 알려진 본 연구 결과를 통해 직접 측정될 수 있다. 이 연구는 특히 본 발명의 조합물의 효과를 활성 성분을 사용한 단독 요법과 비교하는 데 적합하다. 바람직하게는, 제제 (a)의 투여량은 최대 내성 투여량에 도달할 때까지 증가하며, 제제 (b)는 고정된 투여량으로 투여된다. 별법으로, 제제 (a)가 고정된 투여량으로 투여되고 제제 (b)의 투여량이 증가한다. 각 환자는 제제 (a)를 매일 또는 간헐적으로 투여받는다. 이 연구에서 치료의 효능은 예컨대 12, 18 또는 24주 후 매 6주의 증상 기록을 평가하여 결정될 수 있다.
별법으로, 위약 대조군, 이중 맹검 연구가 본원에서 언급한, 예컨대 기관, 조직 또는 세포(랑게르한스 섬세포 등)의 이식에 있어 본 발명의 조합물의 유리한 효과를 증명하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 조합물에 사용된 제약상 활성 성분 중 하나만을 적용한 단독 요법과 비교할 때, 본 발명의 제약 조합물을 투여하면 예컨대 증상의 진전의 약화, 지연, 또는 억제와 관련된 상승작용적 치료 효과 등 유리한 효과만 있는 것이 아니라, 추가의 놀라운 유리한 효과, 예컨대 더 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 사망율 감소를 나타낸다.
추가의 유리한 효과는 본 발명의 조합물의 활성 성분의 적은 투여량을 사용할 수 있다는 것이며, 예컨대 투여량이 단지 더 작을 필요가 없을 뿐 아니라 덜 자 주 적용되며, 이로 인해 부작용의 발생 또는 심각함이 감소될 수 있다. 이는 치료될 환자의 요구 및 필요에 부합하는 것이다.
본원에 사용된 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등의 용어는 선택된 치료제를 단독의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미로 사용되고, 상기 제제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 처방을 포함하기 위한 것이다.
본 발명의 한 목적은 이식 거부 반응 또는 자가 면역 질병 또는 그와 관련된 장애에 대해 공동으로 치료학적으로 유효한 일정량을 포함하는, 본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 제제 a)와 제제 b)는 함께, 하나의 투여 후 다른 하나를, 또는 한 조합 단위 투여 형태에서 별도로, 또는 두 별도의 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 고정 조합물일 수도 있다.
제제 a) 및 제제 b)의 별도 투여, 또는 고정 조합물 중에서의 투여를 위한 제약 조성물, 즉 본 발명에 따르는 적어도 두 조합 파트너인 a) 및 b)를 포함하는 단일 생약 조성물은 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 예컨대 상기 명시한 적어도 하나의 약리학적 활성 조합 파트너 단독, 또는 특히 경구적 또는 비경구적 적용에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합한 치료학적 유효량을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물(온혈 동물)의 구강 또는 직장 등의 경구적, 및 비경구적 투여에 적합하다.
적합한 제약 조성물은 예를 들면 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 활성 성분을 함유한다. 경구적 또는 비경구적 투여용 조합 요법을 위한 제약 제제는, 예를 들면 당-코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌약 또는 앰퓰 등 단위 투여 형태의 것이다. 달리 명시되지 않는다면, 이들은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결 건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 각 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량은 그 자체로서 효과량을 구성할 필요는 없는 것으로 이해되는데, 이는 필요한 효과량은 복수의 투여 단위의 투여로 도달될 수 있기 때문이다.
특히, 본 발명의 조합물의 각 조합 파트너의 치료학적 유효량은 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로 투여될 수 있고, 성분들은 별도로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 이식 거부 반응 또는 자가면역 질병의 예방 또는 치료 방법은 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로, 공동으로 치료적 유효량을, 바람직하게는 상승작용적 유효량을, 예를 들면 본원에 기재된 양에 상응하는 투여량을 매일 또는 간헐적으로 (i) 제1 제제 a)의 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태를 투여, 및 (ii) 제2 제제 a)의 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별 조합 파트너는 치료 과정 도중 상이한 때에 별도로, 또는 분할 또는 단일 조합 형태로서 동시에 투여될 수 있다. 또한, 용어 "투여"는 생체 내에서 조합 파트너로 전환되는, 조합 파트너의 프로드러그의 사용 또한 포함한다. 그러므로, 본 발명은 동시 또는 교차 치료의 모든 섭생법을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여" 또한 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합 파트너의 각각의 효과 투여량은 사용되는 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료될 증상, 치료될 증상의 심각성에 따라 다를 수 있다. 그러므로, 본 발명의 조합물의 투약 섭생법은 투약 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함한 다양한 요인에 따라 선택된다. 통상의 지식을 지닌 내과 의사, 임상학자 또는 수의사는 증상의 진전을 약화, 방지 또는 억제하는 데 필요한 단일 활성 성분의 효과량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 나타내는 범위 내 활성 성분의 농도를 달성하는 최적의 정밀도는 표적 위치에의 활성 성분의 효용에 관한 동역학에 기반한 섭생법을 필요로 한다.
제제 a) 또는 b)의 하루 투여량은 물론 선택되는 화합물, 치료될 특정 조건 및 원하는 효과 등 다양한 요인에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로는 제제 a)를 매일 하루 약 0.03 내지 5 mg/kg, 바람직하게는 하루 0.1 내지 5 mg/kg, 예를 들면 하루 0.1 내지 2.5 mg/kg의 투여량을 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여하면 만족할 만한 결과가 달성된다. S1P 수용체 작용제 또는 조절제, 예컨대 화학식 I 내지 XIII의 화합물, 예컨대 화합물 A 또는 B는, 임의의 통상적인 경로, 특히 구강, 예컨대 정제, 캡슐, 음용 용액 등의 경구적으로, 또는 예컨대 주사 가능한 용액 또는 현탁액 형태의 비경구적으로 투여될 수 있다. 구강 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.02 내지 50 mg의 활성 성분, 예컨대 통상 0.1 내지 30 mg의 화합물 A 또는 B를 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
제제 b), 예컨대 CP-690,550 또는 화학식 XVII의 화합물은 0.5 내지 1000 mg의 하루 투여량으로 인간에게 투여될 수 있다. 구강 투여에 적합한 단위 투여 형 태는 약 0.1 내지 500 mg의 활성 성분을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용된 제약상 활성 성분 중 하나만을 적용한 단독 요법과 비교할 때, 본 발명의 제약 조합물을 투여하면 예컨대 이식 환자의 이식 거부 반응의 억제 또는 자가면역 장애의 약화 또는 억제와 관련한 상승작용적 치료 효과 등 유리한 효과만 있는 것이 아니라, 추가의 놀라운 유리한 효과, 예컨대 더 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 사망율 감소를 나타낸다.
추가의 유리한 효과는 본 발명의 조합물의 활성 성분의 보다 적은 투여량을 사용할 수 있다는 것이며, 예컨대 투여량이 더 적어질 필요가 없는 것뿐 아니라 덜 자주 적용되어, 이로 인해 부작용의 발생 또는 심각함이 감소할 수 있다. 이는 치료될 환자의 요구 및 필요에 부합하는 것이다.
바람직한 조합물은 FTY720 염산염을 CP-690,555 모노시트레이트와 조합하는 것이다.

Claims (10)

  1. a) 적어도 하나의 S1P 수용체 작용제 또는 조절제; 및
    b) 적어도 하나의 JAK3 키나제 억제제
    를 포함하는 제약 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 제제 a)가 인간 S1P1, S1P3, S1P2, S1P4 또는 S1P5 수용체를 사용한 GTP [γ-35S] 결합 분석에서, S1P 수용체에 대해 50 nM 미만의 결합 친화력을 갖는 S1P 수용체 작용제 또는 조절제인, 제약 조합물.
  3. 제1항에 있어서, 제제 a)가
    - 하기 화학식 I의 화합물,
    [화학식 I]
    Figure 112006080414894-PCT00024
    (상기 식에서, R1은 쇄 중에 이중결합, 삼중결합, 0, S, NR6(여기서 R6는 H, C1 - 4알킬, 아릴-C1-4알킬, 아실 또는 (C1 - 4알콕시)카르보닐 및 카르보닐임)로부터 선택되는 결합 또는 헤테로원자를 가질 수 있고/있거나, 치환체로서 C1 - 4알콕시, C2 - 4알케 닐옥시, C2 - 4알키닐옥시, 아릴C1 - 4알킬옥시, 아실, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬티오, 아실아미노, (C1 - 4알콕시)카르보닐, (C1 - 4알콕시)카르보닐아미노, 아실옥시, (C1 - 4알킬)카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시이미노, 히드록시 또는 카르복시를 가질 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 (C12 -22)이거나; 또는
    R1은 알킬이 직쇄 또는 분지쇄인 (C6 -20) 탄소쇄인 페닐알킬; 또는
    알킬이 직쇄 또는 분지쇄인 (C1 -30) 탄소쇄인 페닐알킬이며,
    여기서 상기 페닐알킬은
    임의로 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄인 (C6 -20) 탄소쇄,
    임의로 할로겐으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄인 (C6 -20) 알콕시,
    직쇄 또는 분지쇄인 (C6 -20) 알케닐옥시,
    페닐-C1 - 14알콕시, 할로페닐-C1 - 4알콕시, 페닐-C1 - 14알콕시-C1 - 14알킬, 페녹시-C1 -4알콕시 또는 페녹시-C1 - 4알킬,
    C6 - 20알킬로 치환된 시클로알킬알킬,
    C6 - 20알킬로 치환된 헤테로아릴알킬,
    헤테로시클릭 C6 - 20알킬, 또는
    C2 - 20알킬로 치환된 헤테로시클릭 알킬
    로 치환되며, 상기 알킬 잔기는
    탄소쇄 중에 이중결합, 삼중결합, 0, S, 술피닐, 술포닐 또는 NR6(여기서 R6는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택되는 결합 또는 헤테로원자, 및
    치환체로서 C1 - 4알콕시, C2 - 4알케닐옥시, C2 - 4알키닐옥시, 아릴C1 - 4알킬옥시, 아실, C1 - 4알킬아미노, C1 - 4알킬티오, 아실아미노, (C1 - 4알콕시)카르보닐, (C1 - 4알콕시)카르보닐아미노, 아실옥시, (C1 - 4알킬)카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시를 가질 수 있고,
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬 또는 아실임)
    - 화학식 II의 화합물,
    [화학식 II]
    Figure 112006080414894-PCT00025
    (상기 식에서, m은 1 내지 9이고, R'2, R'3, R'4 및 R'5는 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 아실임)
    - 화학식 III의 화합물,
    [화학식 III]
    Figure 112006080414894-PCT00026
    (상기 식에서, W는 H; C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 - 6알키닐; 비치환 또는 OH로 치환된 페닐; R"4O(CH2)n; 또는 할로겐, C3 - 8시클로알킬, 페닐, OH로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1 - 6알킬이고;
    X는 H 또는 탄소수 p개를 갖는 비치환 또는 치환된 직쇄 알킬, 또는 탄소수 (p-1)개를 갖는 비치환 또는 치환된 직쇄 알콕시, 예컨대 C1 - 6알킬, OH, C1 - 6알콕시, 아실옥시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로C1 - 6알킬, 할로겐, 비치환된 페닐, 및 C1 - 6알킬, OH, C1 - 6알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 아실아미노, 할로C1 - 6알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 직쇄 알콕시이고;
    Y는 H, C1 - 6알킬, OH, C1 - 6알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C1 - 6알킬아미노, 아실아미노, 할로C1 - 6알킬 또는 할로겐이고;
    Z2는 단일 결합 또는 탄소수 q개를 갖는 직쇄 알킬렌이고;
    p와 q는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이되, 단 6≤p+q≤23이며, m'은 1, 2 또는 3이고, n은 2 또는 3이고,
    R"1, R"2, R"3 및 R"4는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬 또는 아실임)
    - 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물,
    [화학식 IVa]
    Figure 112006080414894-PCT00027
    [화학식 IVb]
    Figure 112006080414894-PCT00028
    (상기 식에서, Xa는 0, S, NR1s 또는 비치환 또는 1 내지 4개의 할로겐으로 치환된 -(CH2)na- 기이며, na는 1 또는 2이고, R1s는 H, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R1a는 H, OH, 또는 알킬이 비치환 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 (C1 -4)알킬 또는 O(C1 -4)알킬이고, R1b는 H, OH, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 (C1 -4)알킬이고, R2a는 각각 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 할로겐으로 치환된 (C1 -4)알킬로부터 선택되고, R3a는 H, OH, 할로겐, 또는 알킬이 비치환 또는 할로겐으로 치환된 O(C1 -4)알킬이며, R3b 는 H, OH, 할로겐, 또는 비치환 또는 히드록시로 치환된 (C1 -4)알킬, 또는 알킬이 비치환 또는 할로겐으로 치환된 O(C1 -4)알킬이고;
    Ya는 -CH2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, 0 또는 S이고, R4a는 (C4 -14)알킬 또는 (C4 -14)알케닐임)
    - 화학식 VII의 화합물, 및
    [화학식 VII]
    Figure 112006080414894-PCT00029
    (상기 식에서,
    R1d 및 R2d는 각각 독립적으로 H 또는 아미노-보호기이고;
    R3d는 수소, 히드록시-보호기 또는 하기 식의 잔기이고;
    Figure 112006080414894-PCT00030
    R4d는 C1 - 4알킬이고;
    nd는 1 내지 6의 정수이고;
    Xd는 에틸렌, 비닐렌, 에티닐렌, -D-CH2-의 식을 갖는 기(여기서 D는 카르보닐, -CH(OH)-, 0, S 또는 N임), 아릴, 또는 이하에서 정의되는 a군으로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환된 아릴이고;
    Yd는 단일 결합, C1 - 10알킬렌, a 및 b군으로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환된 C1 - 10알킬렌, 탄소쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C1 - 10알킬렌, 또는 a 및 b군으로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환된 탄소쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C1 - 10알킬렌이고;
    R5d는 수소, C3 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭기, 군 a 및 b로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환된 C3 - 6시클로알킬, 군 a 및 b로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환된 아릴, 또는 군 a 및 b로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 치환된 헤테로시클릭기이고;
    R6d 및 R7d는 각각 독립적으로 H 또는 군 a로부터 선택되는 치환체이고;
    R8d 및 R9d는 각각 독립적으로 H 또는 임의로는 할로겐으로 치환된 C1 - 4알킬이고;
    <a군>은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐화 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시, 저급 지방족 아실, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-C1 - 4알킬아미노, 아실아미노, 시아노 또는 니트로이고;
    <b군>은 C3 - 6시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기이며, 각각은 군 a로부터 선택되는 최대 3개의 치환체로 임의로 치환되되;
    단, R5d가 수소일 때, Yd는 단일 결합 또는 선형 C1 - 10알킬렌임)
    - 화학식 IX의 화합물,
    [화학식 IX]
    Figure 112006080414894-PCT00031
    (상기 식에서, Xf는 0, S, SO 또는 S02이고;
    R1f는 할로겐, 트리할로메틸, OH, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 시클로헥실메틸옥시, 피리딜메톡시, 신나밀옥시, 나프틸메톡시, 페녹시메틸, CH2-OH, CH2-CH2-OH, C1 - 4알킬티오, C1 - 4알킬술피닐, C1 - 4알킬술포닐, 벤질티오, 아세틸, 니트로 또는 시아노, 또는 페닐, 페닐C1 - 4알킬 또는 페닐-C1 - 4알콕시이고, 상기 각 페닐기는 할로겐, CF3, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시로 임의로 치환되고;
    R2f는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C1 - 4알콕시, C1 - 7알킬, 펜에틸 또는 벤질옥시이고;
    R3f는 H, 할로겐, CF3, OH, C1 - 7알킬, C1 - 4알콕시, 벤질옥시 또는 C1 - 4알콕시메틸이고;
    R4f 및 R5f는 각각 독립적으로 H 또는 하기 식의 잔기이고;
    Figure 112006080414894-PCT00032
    여기서 R8f 및 R9f는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 - 4 알킬이고;
    nf는 1 내지 4의 정수임)
    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물로부터 선택되는 S1P 수용체 작용제 또는 조절제인, 제약 조합물.
  4. 제1항에 있어서, 제제 b)가 CTL/L 및 HT-2 세포를 이용한 IL-2 의존성 세포 증식 분석 및 인간 혈액 말초 단핵세포의 IL-2 의존성 세포 증식 분석 중에서 5μM 미만의 IC50 값을 갖는 JAK3 키나제 억제제인, 제약 조합물.
  5. 제1항에 있어서,
    제제 b)가
    - 하기 화학식 XIV의 화합물,
    [화학식 XIV]
    Figure 112006080414894-PCT00033
    (상기 식에서,
    R2j 및 R3j는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, OH, 니트로, 카르복시, C2 -6알케닐, C2 - 6알키닐, CF3, 트리플루오로메톡시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알킬 로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬기는 할로겐, OH, 카르복시, 아미노, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, C5 - 9헤테로아릴, C2 - 9헤테로시클로알킬, C3 - 9시클로알킬 또는 C6 - 10아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R2j 및 R3j는 각각 독립적으로 C3 -1O시클로알킬, C3 -1O시클로알콕시, C1-6알킬아미노, (C1 - 6알킬)2아미노, C6 -1O아릴아미노, C1 - 6알킬티오, C6 - 10아릴티오, C1 - 6알킬술피닐, C6 - 10아릴술피닐, C1 - 6알킬술포닐, C6 -1O아릴술포닐, C1 - 6아실, C1 - 6알콕시-CO-NH-, C1-6알킬아미노-CO-, C5 - 9헤테로아릴, C2 - 9헤테로시클로알킬 또는 C6 - 10아릴이고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 아릴기는 할로게노, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-CO-NH-, C1-6알콕시-CO-NH-, C1 - 6알킬-CO-NH-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-CO-NH-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-CO-NH-C1-6알콕시, 카르복시, 카르복시-C1 - 6알킬, 카르복시-C1 - 6알콕시, 벤질옥시카르보닐-C1-6알콕시, C1 - 6알콕시카르보닐-C1 - 6알콕시, C6 - 10아릴, 아미노, 아미노C1 - 6알킬, C2-7알콕시카르보닐아미노, C6 - 10아릴-C2 - 7알콕시카르보닐아미노, C1 - 6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, (C1 - 6알킬)2아미노-C1 - 6알킬, 히드록시, C1 - 6알콕시, 카르복시, 카르복시-C1 - 6알킬, C2 - 7알콕시카르보닐, C2 - 7알콕시카르보닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-CO-NH-, C1 - 6알킬-CO-NH-, 시아노, C5 - 9헤테로시클로알킬, 아미노-CO- NH-, C1 - 6알킬아미노-CO-NH-, (C1 - 6알킬)2아미노-CO-NH-, C6 - 10아릴아미노-CO-NH-, C5-9헤테로아릴아미노-CO-NH-, C1 - 6알킬아미노-CO-NH-C1 - 6알킬, (C1 - 6알킬)2아미노-CO-NH-C1-6알킬, C6 - 10아릴아미노-CO-NH-C1 - 6알킬, C5 - 9헤테로아릴아미노-CO-NH-C1 - 6알킬, C1-6알킬술포닐, C1 - 6알킬술포닐아미노, C1 - 6알킬술포닐아미노C1 - 6알킬, C6 - 10아릴술포닐, C6 - 10아릴술포닐아미노, C6 - 10아릴술포닐아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬술포닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노-C1-6알킬, C5 - 9헤테로아릴 또는 C2 - 9헤테로시클로알킬 중 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)
    - 화학식 XV의 화합물,
    [화학식 XV]
    Figure 112006080414894-PCT00034
    (상기 식에서, Ar1은 페닐, 테트라히드로나프테닐, 인돌릴, 피라졸릴, 디히드로인데닐, 1-옥소-2,3-디히드로인데닐 또는 인다졸릴로부터 선택되며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1 - 8알콕시, C02R8k, CONR9kR10k, C1 - 8알킬-O-C1 - 8알킬, C1 - 8알킬-NR8k-C1 - 8알킬, C1 - 8알킬-CONR8-C1 - 8알킬, C1 - 8알킬-CONR9kR10k, NR8kCOC1 - 8알킬, C1 -8티오알킬, C1 - 8알킬 (OH, 시아노 또는 플루오르 중 하나 이상으로 임의로 치환됨) 또는 C1 - 8알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Xk는 NR3k 또는 0이고;
    nk는 0 또는 1이고;
    Rk기는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 8알킬이고;
    R1k 및 R2k는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, OH, 아릴, Yk(CR11k2)pkNR4kR5k, Yk(CR11k2)pkCONR4kR5k, Yk(CR11k2)pkCO2R6k, Yk(CR11k2)pkOR6k 및 Yk(CR11k2)pkR6k로부터 선택되거나; 또는 R1k 및 R2k는 함께 -OCHO- 또는 -OCH2CH2O-로서 연결되고;
    R11k는 각각 독립적으로 H, C1 - 8알킬, 히드록시 또는 할로겐이고;
    pk는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R3k는 H 또는 C1 - 8알킬이고;
    Yk는 산소, CH2 또는 NR7k이고;
    R3k는 수소 또는 C1 - 8알킬이고;
    R4k 및 R5k는 각각 독립적으로 H, C1 - 8알킬이거나, 또는 R4k 및 R5k는 그들이 서로 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 0, S 또는 NR6k를 더 함유하는 4- 내지 7-원 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계를 형성하거나, 또는 R4k 및 R5k 중 하나는 H 또는 C1 - 8알킬이고 다른 하나는 임의로 O, S 또는 N 원자를 더 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리계이고;
    R6k은 H, C1 - 8알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R7k은 H 또는 C1 - 8알킬이고;
    R8k은 H 또는 C1 - 8알킬이고; R9k 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-8알킬임)
    - 화학식 XVI의 화합물, 및
    [화학식 XVI]
    Figure 112006080414894-PCT00035
    (상기 식에서, Xo는 NH, NR11o, S, OCH2 또는 R11oCH이고;
    R11o는 H, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알카노일이고;
    R1o 내지 R8o는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 머캅토, 아미노, 니트로, C1 -4알킬, C1 - 4알콕시 또는 C1 - 4알킬티오이고; 여기서 R1o 내지 R5o 중 2개는 그들이 서로 결합된 페닐 고리와 함께 임의로 융합 고리, 예컨대 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 고리를 형성할 수 있고; R1o 내지 R5o과 인접한 두 개의 기에 의해 형성된 고리는 임의로 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐, 히드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, C1 - 4알킬, C1-4알콕시 또는 C1 - 4알킬티오로 치환될 수 있되; 단, R2o 내지 R5o 중 적어도 하나는 OH이고;
    R9o 및 R10o는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시 또는 C1 - 4알카노일이거나, 또는 R9o 및 R10o는 함께 메틸렌디옥시임)
    - 화학식 XVII의 화합물
    [화학식 XVII]
    Figure 112006080414894-PCT00036
    (상기 식에서, np는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R1p는 H, CH3 또는 CH2N(CH3)2이고;
    R3p는 CH2N(CH3)2임)
    또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는, 제약 조합물.
  6. 제1항에 있어서, S1P 수용체 작용제 또는 조절제 a)가 2-아미노-2-[2-(4-옥 틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올 또는 2-아미노-2-[4-(벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 형태인, 제약 조합물.
  7. 제1항에 있어서, JAK3 키나제 억제제 b)가 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 또는 제5항에서 정의된 화학식 XVII의 화합물의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태인, 제약 조합물.
  8. 제1항에 있어서, 자가면역 질병 또는 장애, 또는 세포, 조직 또는 기관 이식 거부 반응의 예방 또는 치료 방법에 사용되는 제약 조합물.
  9. 제1항에 있어서, 자가면역 질병 또는 장애, 또는 세포, 조직 또는 기관 이식 거부 반응의 예방 또는 치료를 위한 의약 또는 키트의 제조에 사용하기 위한 제약 조합물.
  10. 적어도 하나의 S1P 수용체 작용제 또는 조절제 및 적어도 하나의 JAK3 키나제 억제제의 치료학적 유효량을, 예방 또는 치료를 필요로 하는 피험자에게 예를 들면 동시 또는 순차적으로 공동-투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질병 또는 장애, 또는 세포, 조직 또는 기관 이식 거부 반응의 예방 또는 치료 방법.
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