KR20080105093A - 1종 이상의 ｐｋｃ 억제제 및 1종 이상의 ｊａｋ3 키나제 억제제를 포함하는, 자가면역성 장애 치료용 제약 조합 조성물 - Google Patents

1종 이상의 ｐｋｃ 억제제 및 1종 이상의 ｊａｋ3 키나제 억제제를 포함하는, 자가면역성 장애 치료용 제약 조합 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1종 이상의 PKC 억제제, 특히 인돌릴말레이미드 유도체, 및 1종 이상의 JAK3 키나제 억제제를 포함하는 제약 조합물, 및 예를 들어, 자가면역성 질환 (예를 들어, I형 당뇨병 및 그와 관련된 장애의 예방 또는 치료) 또는 이식에서의 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
PKC 억제제, JAK3 키나제 억제제, 제약 조합물, 자가면역성 질환, 이식

Description

1종 이상의 ＰＫＣ 억제제 및 1종 이상의 ＪＡＫ3 키나제 억제제를 포함하는, 자가면역성 장애 치료용 제약 조합 조성물 {PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPOSITION COMPRISING AT LEAST ONE PKC INHIBITOR AND AT LEAST ONE JAK3 KINASE INHIBITOR FOR TREATING AUTOIMMUNE DISORDERS}
본 발명은 1종 이상의 PKC 억제제, 특히 인돌릴말레이미드 유도체, 및 1종 이상의 JAK3 키나제 억제제를 포함하는 제약 조합물, 및 예를 들어, 자가면역성 질환 (예를 들어, I형 당뇨병 및 그와 관련된 장애의 예방 또는 치료) 또는 이식에서의 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 JAK3 키나제 억제제를 포함하는 제약 조합물, 및 예를 들어, 자가면역성 질환 (예를 들어, I형 당뇨병 및 그와 관련된 장애의 예방 또는 치료) 또는 이식에서의 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
기관 이식 및 자가면역성 질환 환자들을 위한 수많은 치료 옵션이 존재하지만, 효과적이고 안정한 면역억제제가 요구되고 있으며, 조합 요법에서 그의 우선적인 사용이 요구되고 있다.
(예를 들어, 하기 정의된 바와 같은) 1종 이상의 PKC 억제제 및 야누스 (Janus) 키나제 3 (JAK3) 키나제 억제제를 포함하는 조합물은 자가면역성 질환, 예를 들어 I형 당뇨병 및 그와 관련된 장애, 또는 이식편 거부반응에 대해 유익한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 PKC 억제제는 스타우로스포린 (staurosporine) 유사체 또는 말레이미드 유도체일 수 있다. 예를 들어, 이들은 하기 화학식 I의 화합물일 수 있다.
Figure 112008066005391-PCT00001
식 중,
Rpk는 방향족 사이클, 예를 들어 방향족 헤테로사이클이고, 이는 또다른 사이클, 예를 들어 또다른 방향족 사이클, 임의로는 방향족 헤테로사이클에 임의로 융합되고;
Rpk 및 융합 사이클은 임의로 치환되고;
사이클 A 및 B는 임의로 치환된다.
적절한 PKC 억제제의 예는, 예를 들어
- EP 1337527A1 및 EP 1490355A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물; 및
Figure 112008066005391-PCT00002
[식 중,
Ra는 H; C1-4알킬; 또는 OH, NH2, NHC1-4알킬 또는 N(디-C1-4알킬)2로 치환된 C1-4알킬이고;
Rb는 H 또는 C1-4알킬이고;
R은 하기 화학식 a, b, c, d, e 또는 f의 라디칼임]
Figure 112008066005391-PCT00003
Figure 112008066005391-PCT00004
Figure 112008066005391-PCT00005
Figure 112008066005391-PCT00006
Figure 112008066005391-PCT00007
Figure 112008066005391-PCT00008
[화학식 a 내지 f 중,
R1, R4, R7, R8, R11 및 R14는 각각, OH; SH; 헤테로시클릭 잔기; NR16R17 (여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로, H 또는 C1-4알킬이거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 잔기를 형성함); 또는 하기 화학식 α의 라디칼이고;
<화학식 α>
Figure 112008066005391-PCT00009
(식 중, X는 직접 결합, O, S 또는 NR18 (여기서, R18은 H 또는 C1-4알킬임)이고; Rc는 C1-4알킬렌, 또는 하나의 CH2가 CRxRy (여기서, Rx 및 Ry 중 하나는 H이고, 다른 하나는 CH3이거나; 또는 Rx 및 Ry는 각각 CH3이거나; 또는 Rx 및 Ry는 함께 -CH2-CH2-를 형성함)로 치환된 C1-4알킬렌이고; Y는 말단 탄소 원자에 결합되며, OH, 헤테로시클릭 잔기 또는 -NR19R20 (여기서, R19 및 R20은 각각 독립적으로, H, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬, 아릴-C1-4알킬 또는 C1-4알킬 (말단 탄소 원자 상에서 OH로 임의로 치환됨)이거나; 또는 R19 및 R20는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 잔기를 형성함)으로부터 선택됨)
R2, R3, R5, R6, R9, R10, R12, R13, R15 및 R'15는 각각 독립적으로, H, 할로겐, C1-4알킬, CF3, OH, SH, NH2, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, NHC1-4알킬, N(디-C1-4알킬)2 또는 CN이고;
E는 -N=이고, G는 -CH=이거나; 또는 E는 -CH=이고, G는 -N=이고;
고리 A는 임의로 치환됨]
- 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
Figure 112008066005391-PCT00010
[식 중,
R41은 하기 화학식 g, h 또는 i의 기이고;
Figure 112008066005391-PCT00011
Figure 112008066005391-PCT00012
Figure 112008066005391-PCT00013
(화학식 g 내지 i 중, v 및 w는 각각 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4이고; s는 0, 1, 2 또는 3이고; t는 1 또는 2이고; u는 0 또는 1이고; R412는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아세틸, 아릴, -CH(아릴)2, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, -C(=N(알콕시카르보닐))NH(알킬옥시카르보닐), 아미디노, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 헤테로시클릴임)
R'41은 수소, C1-4알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이고;
R42 및 R'42는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, C1-C3알킬티오, S(O)C1-C3알킬 또는 CF3이고;
R43은 수소 또는 CH3CO-이고;
R44, R'44, R45, R'45, R46, R'46, R47 및 R'47은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, -COO(C1-C3알킬), CF3, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, C1-C3알킬티오 또는 S(O)C1-C3알킬임]
화학식 I, II 및 III의 화합물은 당업계에 공지된 바와 같이, 예를 들어 US 6,645,970 또는 EP 1490355A1 (화학식 I의 화합물), EP 1490355A1 (화학식 II의 화합물), US 5,545,636 (화학식 III의 화합물)에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
본 발명의 PKC 억제제는 다수의 PKC 동형체 (isoform)를 억제할 수 있고, 특히 이들은 특정 PKC 동형체를 선택적으로 억제할 수 있다 (즉, 선택적 PKC 억제제, 즉 동종효소-선택적 PKC 억제제일 수 있음). 바람직하게는, 본 발명의 PKC 억제제는, 기존의 PKC 동형체 (α, β1, β2, γ) 및 신규한 PKC 동형체 (ε, η, δ, θ)로부터 선택된 PKC 동형체, 보다 바람직하게는 α, β (β1 및 β2 동형체) 및 θ PKC 동형체로부터 선택된 PKC 동형체를 선택적으로 억제할 수 있다. 본 발명의 바 람직한 PKC 억제제는 α, β 및 임의로 θ PKC 동형체를 선택적으로 억제할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 PKC 억제제의 경우, 1종 이상의 PKC 동형체, 예를 들어 PKC 알파 또는 PKC 알파, 베타 및 임의로 세타에 대한 선택성이 다른 PKC 동형체의 경우에 비해 적어도 20배, 예를 들어 100, 500, 1000 또는 2000배일 수 있다.
본 발명의 PKC 억제제의 PKC 억제 활성은 동종 혼합 림프구 반응 (Allogeneic Mixed Lymphocyte Reaction; MLR) 분석법으로 측정될 수 있다. MLR 분석은 공지된 방법, 예를 들어 (예를 들어, EP 1337527A1에 개시된 바와 같이) 마우스에서의 인간 MLR 분석에 따라 수행될 수 있고, MLR 분석에 관한 내용은 이 거명을 통해 본원에 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 PKC 억제제는 상기 언급된 분석에서, 예를 들어 α 및 β PKC 동형체 및 임의로 θ PKC 동형체에 대해 1 μM 이하, 바람직하게는 10 nM 이하의 IC50 값을 나타낸다.
화학식 II에서, 예를 들어 알콕시에서의 임의의 알킬 또는 알킬 잔기는 선형 또는 분지형일 수 있다. 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl일 수 있다. 모든 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다.
Rpk, R1, R4, R7, R8, R11, R14 또는 Y로서의 헤테로시클릭 잔기, 또는 NR16R17 또는 NR19R20에 의해 각각 형성된 헤테로시클릭 잔기란, 1개 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하며 임의로 치환된 3 내지 8원, 바람직하게는 5 내지 8원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 의미한다.
R1, R4, R7, R8, R11, R14 또는 Y로서의 헤테로시클릭 잔기, 또는 NR16R17 또는 NR19R20에 의해 각각 형성된 헤테로시클릭 잔기의 적합한 예로는, 예를 들어 피리딜, 예를 들어 3- 또는 4-피리딜, 피페리딜, 예를 들어 피페리딘-1-일, 3- 또는 4-피페리딜, 호모피페리딜, 피페라지닐, 예를 들어 1-피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴린-4-일, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피롤릴 또는 피롤리디닐 (임의로 치환, 예를 들어 일치환 또는 다치환됨)이 포함된다.
R11로서의 헤테로시클릭 잔기의 적합한 예로는, 예를 들어 4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일이 포함된다.
헤테로시클릭 잔기가 치환된 경우, 이는 1개 이상의 고리 탄소 원자 및/또는 고리 질소 원자 (존재하는 경우) 상에 존재할 수 있다. 고리 탄소 원자 상에 존재하는 치환기의 예로는, 예를 들어 C1-4알킬, 예를 들어 CH3; C3-6시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필 (C1-4알킬로 임의로 추가로 치환됨);
Figure 112008066005391-PCT00014
(여기서, p는 1,2 또는 3, 바람직하게는 1임); CF3; 할로겐; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; 피페리딘-1-일; 또는 피롤리디닐이 포함된다. 고리 질소 원자 상에 존재하는 치환기의 예는, 예를 들어 C1-6알킬; 아실, 예를 들어 R'x-CO (식 중, R'x는 H, C1-6알킬 또는 페닐 (C1-4알 킬, C1-4알콕시 또는 아미노, 예를 들어 포르밀로 임의로 치환됨)임); C3-6시클로알킬; C3-6시클로알킬-C1-4알킬; 페닐; 페닐-C1-4알킬, 예를 들어 벤질; 헤테로시클릭 잔기, 예를 들어 상기 개시된 바와 같은 헤테로시클릭 잔기, 예를 들어 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 방향족 헤테로시클릭 잔기; 또는 하기 화학식 β의 잔기이다.
<화학식 β>
Figure 112008066005391-PCT00015
식 중,
R21은 C1-4알킬렌, 또는 O가 개재된 C2-4알킬렌이고;
Y'는 OH, NH2, NH(C1-4알킬) 또는 N(C1-4알킬)2이다.
화학식 II에서, O가 개재된 C2-4알킬렌은 예를 들어, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-일 수 있다.
화학식 II에서, 시클릭 질소 상의 치환기가 헤테로시클릭 잔기인 경우, 이는 1개 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 그 예로는, 예를 들어 3- 또는 4-피리딜, 피페리딜, 예를 들어 피페리딘-1-일, 3- 또는 4-피페리딜, 호모피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피리미디닐, 모르폴린-4-일, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피롤릴 또는 피롤리디닐이 포함된다.
화학식 II에서, Ra가 치환 C1-4알킬인 경우, 치환기는 바람직하게는 말단 탄소 원자 상에 존재한다.
고리 A가 치환된 경우, 이는 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있고, 치환기(들)는, 예를 들어 할로겐, OH, C1-4알콕시, 예를 들어 OCH3, C1-4알킬, 예를 들어 CH3, NO2, CF3, NH2, NHC1-4알킬, N(디-C1-4알킬)2 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 고리 A는 하기 화학식의 잔기일 수 있다.
Figure 112008066005391-PCT00016
식 중,
Rd는 H; C1-4알킬; 또는 할로겐이고;
Re는 OH; NO2; NH2; NHC1-4알킬; 또는 N(디-C1-4알킬)2이다.
Rd는 위치 1에 있는 것이 바람직하고, Re는 위치 3에 있는 것이 바람직하다.
Rc의 한 CH2가 CRxRy로 대체된 경우, 이는 바람직하게는 Y를 갖는 CH2이다.
R1, R4, R7, R8, R11, R14 또는 Y로서의 헤테로시클릭 잔기, 또는 NR16R17 또는 NR19R20에 의해 각각 형성된 헤테로시클릭 잔기의 예로는, 예를 들어 하기 화학식 γ의 잔기가 포함된다.
<화학식 γ>
Figure 112008066005391-PCT00017
식 중,
고리 D는 5, 6 또는 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 고리이고;
Xb는 -N-, -C= 또는 -CH-이고;
Xc는 -N=, -NRf-, -CRf'= 또는 -CHRf'- (여기서, Rf는 고리 질소 원자에 대해 기재된 바와 같은 치환기이고; Rf'는 고리 탄소 원자에 대해 기재된 바와 같은 치환기임)이고;
C1과 C2 사이의 결합은 포화 또는 불포화이고;
C1 및 C2는 각각 독립적으로, 고리 탄소 원자에 대해 상기 기재된 치환기들로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 탄소 원자이고;
C3과 Xb 사이의 선 및 C1과 Xb 사이의 선은 각각, 5, 6 또는 7원의 고리 D를 얻기 위해 필요한 탄소 원자의 개수를 의미한다.
바람직한 화학식 γ의 잔기는 고리 D가, 제시된 바와 같이 임의로 C- 및/또는 N-치환된 1,4-피페라지닐 고리를 형성하는 것인 잔기이다.
화학식 γ의 잔기의 대표적인 예는, 예를 들어 3- 또는 4- 피리딜; 피페리딘 -1-일; 1-N-(C1-4알킬)- 또는 -(ω-히드록시-C1-4알킬)-3-피페리딜; 모르폴린-4-일; 이미다졸릴; 피롤리디닐; 1-피페라지닐; 2-C1-4알킬- 또는 -C3-6시클로알킬-1-피페라지닐; 3-C1-4알킬- 또는 -C3-6시클로알킬-1-피페라지닐; 2,2- 또는 3,5- 또는 2,5- 또는 2,6-디(C1-4알킬)-1-피페라지닐; 3,4,5-트리-(C1-4알킬)-1-피페라지닐; 4-N-(C1-4알킬)- 또는 -(ω-히드록시-C1-4알킬)- 또는 -(ω-디메틸아미노-C1-4알킬)-1-피페라지닐; 4-N-피리딘-4-일-1-피페라지닐; 4-N-페닐- 또는 -C3-6시클로알킬-1-피페라지닐; 4-N-(C1-4알킬)- 또는 -(ω-히드록시-C1-4알킬)-3-C1-4알킬- 또는 -3,3-디(C1-4알킬)-1-피페라지닐; 4-N-(1-C1-4알킬-C3-6시클로알킬)-1-피페라지닐; 4-N-포르밀-1-피페라지닐; 4-N-피리미딘-2-일-1-피페라지닐; 4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일; 또는 4-N-C1-4알킬-1-호모피페라지닐이다.
R1, R4, R7, R8, R11 또는 R14 및/또는 R2, R3, R5, R6, R9, R10, R12, R13 또는 R15가, 산 부가염을 형성할 수 있는 임의로 치환된 아미노 기 또는 헤테로시클릭 잔기를 포함하는 경우, 화학식 I 및 II의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 (예를 들어, 유기 산 또는 무기 산, 예를 들어, 염산, 아세트산과의) 부가염의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 광학 이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, R1, R4, R7, R8, R11, R14 또는 Y로서의 헤테로시클릭 잔기, 또는 NR16R17 또는 NR19R20에 의해 각각 형성된 헤테로시클릭 잔기에 치환기를 갖는 고리 탄소 원자는 비대칭이고, D-배열 또는 L-배열을 가질 수 있다. 본 발명은 모든 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 언급된 비대칭 탄소 원자를 나타내는 출발 물질에 대해서도 유사한 고려사항이 적용된다.
화학식 II의 화합물에서, 하기 의미들은 개별적으로 또는 임의의 하위 조합적으로 바람직하다.
1. Ra는 H 또는 CH3이다.
2. Rb는 H이다.
3. 고리 A는 비치환되거나, 위치 7에서 메틸로 치환된다.
4. NR16R17에 의해 형성된 바람직한 헤테로시클릭 잔기는 예를 들어, (예를 들어, C1-4알킬, ω-히드록시-C1-4알킬 또는 ω-디메틸아미노-C1-4알킬, C5-6시클로알킬, C1-4알킬-C5-6시클로알킬, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 방향족 헤테로시클릭 잔기, 예를 들어 피리딜 또는 피리미딘-2-일, 또는 상기 정의된 화학식 β의 잔기로) 임의로 N-치환되고/거나 [예를 들어, (예를 들어, 위치 2 및/또는 3 및/또는 5 및/또는 6 및/또는 2,2 또는 3,3에서) CH3 또는 (예를 들어, 위치 2 또는 3에서)
Figure 112008066005391-PCT00018
로] 임의로 C-치환된 피페라진-1-일; (예를 들어, 위치 4에서) NH2, -CH2- NH2 또는 피페리딘-1-일로 임의로 C-치환되거나 위치 3에서 OH 또는 NH2로 임의로 C-치환된 피페리딘-1-일; 또는 위치 3에서 OH 또는 NH2로 임의로 C-치환된 피롤리디닐이다.
5. R18은 H 또는 CH3이다.
6. Rc는 C1-4알킬렌, 또는 말단 CH2가 CRxRy (여기서, Rx 및 Ry는 함께 -CH2-CH2-를 형성함)로 대체된 것인 C1-4알킬렌이다.
7. X는 O이다.
8. 화학식 α의 라디칼은 -O-CH2-CH2-Y이다.
9. R19 및 R20은 각각, H, C1-4알킬, 예를 들어 메틸, 말단 탄소 원자 상에서 OH로 치환된 C1-4알킬, 예를 들어 -CH2-CH2-OH, 또는 시클로프로필이다.
10. NR19R20에 의해 형성된 바람직한 헤테로시클릭 잔기는 예를 들어, C1-4알킬 또는 화학식 β의 잔기로 임의로 N-치환된 피페라진-1-일; 피페리딘-1-일; 1-(C1-4알킬)-피페리딘-3-일; 3- 또는 4-피리딜; 이미다졸릴; 피롤리디닐; 또는 모르폴린-4-일이다.
11. R1, R4, R7, R8, R11 또는 R14는 각각 독립적으로 1-N-메틸-피페리딘-4-일; 4-메틸-피페라진-1-일; 4-메틸-1-호모피페라지닐; 4-(2-히드록시에틸)-피페라 진-1-일; 또는 -X'-C1, 2 또는 3-알킬렌-NR19R20 (여기서, X'는 직접 결합, O 또는 NH임)이다.
12. 화학식 a의 잔기에서, R2 및 R3은 각각 H이거나, 또는 R2 및 R3 중 하나는 H이고 다른 하나는 F, Cl, CH3, OH, OCH3 또는 CF3이다.
13. 화학식 a의 잔기에서, R2는 OH이다.
14. 화학식 b의 잔기에서, R5 및 R6은 각각 H이거나, 또는 R5 및 R6 중 하나는 H이고 다른 하나는 F, Cl, CH3, OCH3 또는 CF3이다.
15. 화학식 b의 잔기에서, R4는 화학식 α의 라디칼 또는 NR16R17이다.
16. 화학식 d의 잔기에서, R9 및 R10은 각각 H이거나, 또는 R9 및 R10 중 하나는 H이고 다른 하나는 F, Cl, CH3, OCH3 또는 CF3이고; 바람직하게는 R10은 H이고 R9는 위치 5, 6, 7 또는 8, 바람직하게는 위치 6에 있다.
17. 화학식 d의 잔기에서, R9 및 R10은 각각 H이고; R8은 임의로 치환된 피페라진, 예를 들어 4-메틸-피페라진-1-일이다.
18. 화학식 e의 잔기에서, R12 및 R13은 각각 H이다.
19. 화학식 e의 잔기에서, R12 및 R13 중 하나는 H이고, 다른 하나는 F, Cl, CH3, OCH3 또는 CF3이되,
E가 -N=이고 G가 -CH=인 경우, 바람직하게는 R13은 H이고, R12는 위치 6 또는 7에 있고;
E가 -CH=이고 G가 -N=인 경우, 바람직하게는 R13은 H이고, R12는 위치 7에 있다.
20. 화학식 e의 잔기에서, R12 및 R13은 각각 H이고; E는 -CH=이고 G는 -N=이고; R11은 4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일; 또는 위치 3에서 메틸 또는 에틸로 치환되고 임의로 위치 4에서 메틸로 치환된 피페라진-1-일이다.
21. 화학식 f의 잔기에서, R15는 (예를 들어, 위치 5 또는 6에서) H, CH3 또는 Cl이다.
22. 화학식 f의 잔기에서, R'15는 (예를 들어, 위치 5에서) H 또는 CH3, 바람직하게는 H이다.
23. R은 화학식 d, e 또는 f의 라디칼이다.
화학식 III의 화합물에서, 하기 의미들이 바람직하다.
R44, R'44, R45, R'45, R46, R'46, R47 및 R'47은 각각 수소이고;
R41은
Figure 112008066005391-PCT00019
(여기서, s'는 0이고, R'12는 수소 또는 C1-4알킬이거나; 또는 s'는 1이고, R'412는 피리딜, 바람직하게는 2-피리딜임)이고;
R'41은 H 또는 C1-4알킬이다.
바람직한 화학식 II의 화합물은 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 (이하, 화합물 A로 지칭됨), 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온 (이하, 화합물 B로 지칭됨), 3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (화합물 C)의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태 (예를 들어, 아세테이트 염)이다.
바람직한 화학식 II의 화합물은 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-{(1-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-4-일}-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온 (화합물 D), 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온 (화합물 E), 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이다.
JAK3은, T 세포 및 B 세포에서 주로 발현되며 T 세포의 발생 및 기능에서 중요한 역할을 하는 효소이다. 예를 들어, JAK3 키나제 억제제는 하기 분석에서 5 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1 μM 미만의 IC50 값을 갖는 화합물이다.
CTL/L 세포 및 HT-2 세포를 이용한 인터류킨-2 (IL-2) 의존성 증식 분석
IL-2 의존성 마우스 T 세포주 CTL/L 및 HT-2를, 10％ 페털 클론 (Fetal Clone) I (하이클론 (HyClone)), 50 μM 2-메르캅토에탄올 (31350-010), 50 μg/mL 젠타마이신 (gentamycine) (기브코 (Gibco) 15750-037), 1 mM 나트륨 피루베이트 (기브코 11360-039), 비필수 아미노산 (기브코 11140-035; 100x) 및 250 U/mL 마우스 IL-2 [젠자임 (Genzyme) 표준에 따른 50,000 U/mL 마우스 IL-2를 함유하는 X63-Ag8 세포-형질감염 세포의 상층액]가 보충된 RPMI 1640 (기브코 52400-025) 중에서 배양한다. 배양물을 주 2회 1:40으로 분할한다.
사용 전, 세포를 마우스 IL-2가 없는 배양 배지로 2회 세척한다. 50 U/mL 마우스 IL-2를 함유하는 배양 배지 중 시험 화합물의 적절한 희석액을 함유하는 평면 바닥 96웰 조직 배양 플레이트에서 4000개 CTL/L 세포/웰 또는 2500개 HT-2 세포/웰을 이용하여 증식 분석을 수행한다. CTL/L 배양물을 37 ℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고, HT-2 배양물을 48시간 동안 인큐베이션한다. 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하고 추가로 밤새 인큐베이션한 후, 세포를 섬유 필터 상에 수집하고, 방사능을 계수한다.
인간 말초 혈액 단핵 세포의 인터류킨-2 의존성 증식 분석
미지의 HLA 유형을 갖는 연막 (buffy coat) (블루트스펜데첸트룸 (Blutspendezentrum), 스위스 바젤 칸톤스피탈)으로부터 인간 말초 혈액 단핵 세포를 피콜 (Ficoll) 상에서 단리한다. 세포를 사용할 때까지 액체 질소 중의 저온 튜브 (cryotube) (넌크 (Nunc))에서 2 × 107개 세포/mL (90％ FCS, 10％ DMSO)로 유지한다.
코스타 (costar) 플라스크 내의 가습 CO2 (7％) 인큐베이터에서, 세포를 Na-피루베이트 (1 mM; 기브코), MEM 비필수 아미노산 및 비타민 (기브코), 2-메르캅토 에탄올 (50 μM), L-글루타민 (2 mM), 젠타마이신 및 페니실린/스트렙토마이신 (100 μg/mL; 기브코), 백토 아스파라긴 (20 μg/mL; 디프코 (Difco)), 인간 인슐린 (5 μg/mL; 시그마 (Sigma)), 인간 트랜스페린 (40 μg/mL; 시그마), 선별 소 태아 혈청 (10%, 하이클론 래보러토리즈 (Hyclone Laboratories), 미국 유타주 로건) 및 100 μg/mL의 피토에마글루티닌이 보충된 RPMI 1640 (기브코, 영국 페이슬리)을 함유하는 배양 배지 중에서 7 × 105개 세포/mL의 농도로 4일간 37 ℃에서 배양한다. 10％ FCS를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에서 세포를 2회 세척하고, 2시간 동안 인큐베이션한다. 원심분리 후, 세포를 상기 언급된 배양 배지 (인터류킨-2 (카이론 (Chiron) 200 U/mL) 함유, 피토헤마글루티닌 미함유)에 용해시키고, 적절한 농도의 시험 화합물의 존재 하에 5 × 104개 세포/0.2 mL의 농도로 평면 바닥 96웰 조직 배양 플레이트 (코스타 ＃3596)에 3중으로 분배하고, 37 ℃에서 72시간 동안 인큐베이션한다. 배양 중 마지막 16시간 동안 3H-티미딘 (1 μCi/0.2 mL)을 첨가한다. 이어서, 세포를 수확하고, 섬광 계수기 상에서 계수한다.
적합한 JAK3 키나제 억제제로는 예를 들어, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화합물들이 포함된다:
- USP 2003/0073719A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IV의 화합물, 예를 들어 메틸-[(3R,4R)-4-메틸-1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민; (3R,4R)-)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르; 3,3,3-트리플루오로- 1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온; (3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 디메틸아미드; {(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카르보닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르; 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴; 3,3,3-트리플루오로-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[-메틸-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온; 1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]피페리딘-1-일}-부트-3-인-1-온; 1-{(3R,4R)-3-[(5-클로로-7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온; 1-{(3R,4R)-3-[(5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일)-프로판-1-온; (3R,4R)-N-시아노-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-N'-프로필-피페리딘-1-카르복스아미딘; 또는 (3R,4R)-N-시아노-4,N',N'-트리메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카르복스아미딘;
Figure 112008066005391-PCT00020
(식 중,
R2j 및 R3j는 각각 독립적으로, H, 아미노, 할로겐, OH, 니트로, 카르복시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, CF3, 트리플루오로메톡시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬 기는 할로겐, OH, 카르복시, 아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C5-9헤테로아릴, C2-9헤테로시클로알킬, C3-9시클로알킬 및 C6-10아릴로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2j 및 R3j는 각각 독립적으로, C3-1O시클로알킬, C3-1O시클로알콕시, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C6-1O아릴아미노, C1-6알킬티오, C6-10아릴티오, C1-6알킬술피닐, C6-10아릴술피닐, C1-6알킬술포닐, C6-1O아릴술포닐, C1-6아실, C1-6알콕시-CO-NH-, C1-6알킬아미노-CO-, C5-9헤테로아릴, C2-9헤테로시클로알킬 또는 C6-10아릴이고, 여기서 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 아릴 기는 1 내지 3개의 할로게노, C1-6알킬, C1-6알킬-CO-NH-, C1-6알콕시-CO-NH-, C1-6알킬-CO-NH-C1-6알킬, C1-6알콕시-CO-NH-C1-6알킬, C1-6알콕시-CO-NH-C1-6알콕시, 카르복시, 카르복시-C1-6알킬, 카르복시-C1-6알콕시, 벤질옥시카르보닐-C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐-C1-6알콕시, C6-10아릴, 아미노, 아미노C1-6알킬, C2-7알콕시카르보닐아미노, C6-10아릴-C2-7알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬아미노-C1-6알킬, (C1-6알킬)2아미노-C1-6알킬, 히 드록시, C1-6알콕시, 카르복시, 카르복시-C1-6알킬, C2-7알콕시카르보닐, C2-7알콕시카르보닐-C1-6알킬, C1-6알콕시-CO-NH-, C1-6알킬-CO-NH-, 시아노, C5-9헤테로시클로알킬, 아미노-CO-NH-, C1-6알킬아미노-CO-NH-, (C1-6알킬)2아미노-CO-NH-, C6-10아릴아미노-CO-NH-, C5-9헤테로아릴아미노-CO-NH-, C1-6알킬아미노-CO-NH-C1-6알킬, (C1-6알킬)2아미노-CO-NH-C1-6알킬, C6-10아릴아미노-CO-NH-C1-6알킬, C5-9헤테로아릴아미노-CO-NH-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노C1-6알킬, C6-10아릴술포닐, C6-10아릴술포닐아미노, C6-10아릴술포닐아미노-C1-6알킬, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노-C1-6알킬, C5-9헤테로아릴 또는 C2-9헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨)
- WO 01/042246에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IVb의 화합물;
Figure 112008066005391-PCT00021
- WO 02/092571에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 V의 화합물;
Figure 112008066005391-PCT00022
(식 중,
Ar1은 페닐, 테트라히드로나프테닐, 인돌릴, 피라졸릴, 디히드로인데닐, 1-옥소-2,3-디히드로인데닐 또는 인다졸릴로부터 선택되며, 이들은 각각, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-8알콕시, C02R8k, CONR9kR10k, C1-8알킬-O-C1-8알킬, C1-8알킬-NR8k-C1-8알킬, C1-8알킬-CONR8-C1-8알킬, C1-8알킬-CONR9kR10k, NR8kCOC1-8알킬, C1-8티오알킬, C1-8알킬 (그 자체가 1개 이상의 OH, 시아노 또는 불소로 임의로 치환됨) 또는 C1-8알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있고;
Xk는 NR3k 또는 0이고;
nk는 0 또는 1이고;
Rk기는 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-8알킬이고;
R1k 및 R2k는 각각 독립적으로, H, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-8알킬, C1-8알콕시, OH, 아릴, Yk(CR11k2)pkNR4kR5k, Yk(CR11k2)pkCONR4kR5k, Yk(CR11k2)pkCO2R6k, Yk(CR11k2)pkOR6k 또는 Yk(CR11k2)pkR6k로부터 선택되거나; 또는 R1k 및 R2k는 함께 -OCHO- 또는 -OCH2CH2O-로서 연결되고;
R11k는 각각 독립적으로, H, C1-8알킬, 히드록시 또는 할로겐이고;
pk는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R3k는 H 또는 C1-8알킬이고;
Yk는 산소, CH2 또는 NR7k이고;
R3k는 수소 또는 C1-8알킬이고;
R4k 및 R5k는 각각 독립적으로, H 또는 C1-8알킬이거나; 또는 R4k 및 R5k는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 0, S 또는 NR6k를 임의로 추가로 함유하는 4 내지 7원의 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리계를 형성하거나; 또는 R4k 및 R5k 중 하나는 H 또는 C1-8알킬이고, 다른 하나는 O, S 또는 N 원자를 임의로 추가로 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리계이고;
R6k은 H, C1-8알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R7k은 H 또는 C1-8알킬이고;
R8k은 H 또는 C1-8알킬이고; R9k 및 R10은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-8알킬임)
- US 2002/0055514A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 VI의 화합물;
Figure 112008066005391-PCT00023
(식 중,
Xo는 NH, NR11o, S, OCH2 또는 R11oCH이고;
R11o는 H, C1-4알킬 또는 C1-4알카노일이고;
R1o 내지 R8o는 각각 독립적으로, H, 할로겐, OH, 메르캅토, 아미노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬티오이고, 여기서 R1o 내지 R5o 중 2개는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 융합 고리, 예를 들어 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 고리를 임의로 형성할 수 있고; R1o 내지 R5o와 인접한 2개의 기에 의해 형성된 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 니트로, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬티오로 임의로 치환될 수 있되; 단, R2o 내지 R5o 중 적어도 하나는 OH이고;
R9o 및 R10o는 각각 독립적으로, H, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4알카노일이거나; 또는 R9o 및 R10o는 함께 메틸렌디옥시임)
- WO 04/052359에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 VII의 화합물.
Figure 112008066005391-PCT00024
(식 중,
np는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1p는 H, CH3 또는 CH2N(CH3)2이고;
R3p는 CH2N(CH3)2임)
화학식 IV 내지 VII의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 화학식 IV 내지 VII의 화합물의 제약상 허용되는 염의 예로는 무기산과의 염 (예를 들어, 히드로클로라이드), 유기산의 염 (예를 들어, 아세테이트 또는 시트르산) 또는 적절한 경우, 나트륨 또는 칼륨과 같은 금속과의 염, 아민 (예를 들어, 트리에틸아민)과의 염 및 이염기성 아미노산 (예를 들어, 리신)과의 염이 포함된다.
화학식 IV 내지 VII의 화합물이 분자 내에 1개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 본 발명은 다양한 광학 이성질체, 및 라세미체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물도 포함하는 것으로 이해해야 한다. 화학식 IV 내지 VII의 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 이들 화합물은 시스 또는 트랜스 배열, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 IV에서, C6-10아릴은 페닐 또는 나프틸이다. C2-9헤테로시클로알킬은 예를 들어, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥시, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 등일 수 있다. 이러한 기는 C 또는 N 원자에 의해 부착될 것이다. C2-9헤테로아릴은 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사지닐 등일 수 있다. 이러한 기는 C 또는 N 원자에 의해 부착될 것이다.
바람직한 JAK3 키나제 억제제로는 예를 들어, N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-N-벤질신남아미드 (티르포스틴 (Tyrphostin) AG 490), 프로디지오신 (prodigiosin) 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P97) 및 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태 (예를 들어, 모노-시트레이트), 또는 화학식 IVb의 화합물의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태 (예를 들어, 모노-시트레이트) (CP-690,550으로도 지칭됨) 또는 화학식 VII의 화합물이 포함된다.
상기 특허 출원의 인용이 제시된 각 경우에서, 화합물에 대한 사항은 그 거명을 통해 본 출원에 포함된다. 마찬가지로, 그의 제약상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체, 및 존재하는 경우, 상기 개시된 화합물의 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 개시된 용매화물, 수화물 및 다형체 (polymorph)가 포함된다. 본 발명의 조합물에서 활성 성분으로서 사용되는 화합물들은 각각, 인용 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 개별 활성 성분 3종 이상의 조합물도 본 발명의 범주 내에 포함된다 (즉, 본 발명의 범주 내에 있는 제약 조성물은 3종 이상의 활성 성분을 포함할 수 있음).
본 발명의 특정 발견에 따르면,
1. a) 1종 이상의 PKC 억제제, 및
b) 1종 이상의 JAK3 키나제 억제제
를 포함하는 제약 조합물;
2. 자가면역성 질환 또는 장애, 또는 세포, 조직 또는 기관 이식편 거부반응의 예방 또는 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 (예를 들어, 상기 개시된 바와 같은) 1종 이상의 PKC 억제제 및 바람직하게는 1종 이상의 JAK3 키나제 억제제를, 예를 들어 동시적으로 또는 순차적으로 공동 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역성 질환 또는 장애, 또는 세포, 조직 또는 기관 이식편 거부반응을 예방 또는 치료하는 방법;
[자가면역성 질환의 예로는, 예를 들어 사르코이드증, 폐 섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지성 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어, 후기 천식 및 기도 과민반응)과 같은 증상, 기관지염, 예를 들어 기관지 천식, 유아 천식, 알레르기성 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 신장 루푸스 증후군, 하시모토 갑상선염 (Hashimoto's thyroiditis), 다발성 경화증, 중증 근육무력증, I형 당뇨병 및 그와 관련된 합병증, II형 성인 발병 당뇨병, 포도막염, 신장 증후군, 스테로이드-의존성 및 스테로이드-내성 신장병증, 손발바닥 농포증, 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 습진 (아토피성 피부염), 접촉성 피부염 및 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 천포창, 표피 박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 여드름, 원형탈모증, 호산구성 근막염, 아테롬성 동맥경화증, 결막염, 각결막염, 각막염, 춘계 결막염, 베체트 질환 (Behcet's diseaes)과 관련된 포도막염, 헤르페스 각막염, 원추각막증, 상피 결함 각막 (dystorphia epithelialis corneae), 각막 백색반, 안구 천포창, 무렌 궤양 (Mooren's ulcer), 공막염, 그레이브스 안구병증 (Graves' opthalmopathy), 중증 안구내 염증, 점막 또는 혈관의 염증, 예를 들어 류코트리엔 B4-매개 질환, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증으로 인한 혈관 손상, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론 질환 (Crohn's disease) 및 궤양성 대장염), 괴사성 장결장염, 신장 질환, 예를 들어 간질성 (interstitial) 신장염, 굿패스쳐 증후군 (Goodpasture's syndrome), 용혈성 요독 증후군 및 당뇨병성 신장병증, 다발성 근육염, 길랑-바르 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 메니에르 질환 (Meniere's disease) 또는 신경근병증으로부터 선택된 신경 질환, 콜라겐 질환, 예를 들어 공피증, 베게너 육아종증 (Wegener's granuloma) 및 쇼그렌 증후군 (Sjogren syndome), 만성 자가면역성 간 질환, 예를 들어 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변증 및 경화성 담관염, 부분 간 절제, 급성 간 괴사 (예를 들어, 독소, 바이러스성 간염, 쇼크 또는 무산소증으로 인한 괴사), B-바이러스 간염, 비-A/비-B 간염 및 간경화증, 전격성 간염, 농포 건선, 베체트 질환, 활성 만성 간염, 에반스 증후군 (Evans syndrome), 화분증, 특발성 부갑상선기능저하증, 애디슨 질환 (Addison disease), 자가면역성 위축성 위염, 루푸스 간염, 관상 신장염, 막 신장염, 근위축성 측삭 경화증 또는 류마티스 열이 포함된다.
이식편 거부반응이란, 예를 들어 췌장 섬, 줄기 세포, 골수, 피부, 근육, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 심장-폐 조합, 신장, 간, 내장, 췌장, 기관지 또는 식도의 세포, 조직 또는 고형 장기의 동종 또는 이종 이식물에 대한 급성 또는 만성 거부반응, 또는 이식편 대 수용자 질환을 의미한다. 만성 거부반응은 이식편 혈관 질환 또는 이식 혈관병증으로도 지칭될 수 있다.]
3. 예를 들어, 투여 지침서를 추가로 포함할 수 있는 키트 형태이며 상기 2)에서 정의된 방법에 사용되는, 상기 1)에서 정의된 바와 같은 제약 조합물; 및
4. 상기 2)에서 정의된 방법에 사용되는 의약의 제조에 사용되는, 상기 1)에서 정의된 바와 같은 제약 조합물이 제공된다.
상기 명시된 방법에서 본 발명의 조합물의 유용성은 동물 시험 방법 및 임상 시험으로, 예를 들어 하기 기재된 방법에 따라 입증될 수 있다.
A. 래트 심장 이식
사용되는 세포주 조합: 수컷 루이스 (RT1 반수체형 (haplotype)) 및 BN (RT1 반수체형). 흡입용 이소플루오란을 사용하여 동물을 마취시킨다. 공여자 래트를 복부 하대정맥을 통해 헤파린으로 처리하면서 대동맥을 통해 동시 방혈 (exsanguination)시킨 후, 흉부를 절개하여 심장을 급속 냉각시킨다. 대동맥을 원위부 방향으로 첫번째 가지 (branch)까지 결찰 및 절리하고, 첫번째 분지 (bifurcation)에서 완두동맥 줄기를 절리한다. 좌측 폐동맥을 결찰 및 절리하되, 우측은 절리하고 좌측은 개방시킨다. 여타 모든 혈관을 자유롭게 절개하고, 결찰 및 절리하고, 공여자 심장을 적출하여 냉각 염수에 넣는다.
신장 아래 복부 대동맥 및 대정맥의 절개 및 교차-클램핑을 통해 수용자를 준비시킨다. 공여자 완두동맥 줄기와 수용자 대동맥 사이에서, 그리고 공여자 우측 폐동맥으로부터 수용자 대정맥으로 단측 문합술 (10/0 모노필라멘트 봉합사 사용)을 수행하여 이식편을 이식한다. 클램프를 제거하고, 이식편을 복부 후방에 테더링하고, 복부 내용물을 난온 염수로 세척하고, 동물의 절개부를 봉합하고, 열 램프 하에 회복시킨다. 박동중인 공여자 심장을 복부벽을 통해 매일 촉진함으로써 이식편 생존률을 모니터링한다. 심장 박동이 중지되었을 때 거부반응이 완료된 것 으로 판단한다. 본 발명에 따른 조합물, 예를 들어 (예를 들어, 아세테이트 염 형태의) 화합물 A 및 모노-시트레이트 염 형태의 화합물 CP-690,550의 조합물 (조합물의 각 성분은 0.1 내지 50 mg/kg의 1일 용량으로 경구 투여됨)로 처치된 동물에서 이식편 생존률이 증가된다. 따라서, 아세테이트 형태의 화합물 A가 하루에 1 내지 3 mg/kg의 용량으로 투여되고 CP-690,550 모노-시트레이트가 60 ng/mL의 EC50 (28일 이후에도 동물의 50％에서 이식편이 유지되는 혈중 약물 농도)로 투여되는 경우에 이식편 생존률이 유의하게 증가된다.
B. 조합 치료
적합한 임상 연구는 예를 들어, 건선 또는 다발성 경화증 환자에서의 비맹검적 용량 증가 연구이다. 특히, 상기 연구는 본 발명의 조합물의 활성 성분들의 상승 작용을 입증한다. 건선 또는 다발성 경화증에서의 유익한 효과는 당업자에게 공지된 연구 결과를 통해 직접적으로 측정될 수 있다. 특히, 이와 같은 연구는 본 발명의 활성 성분들을 이용한 단일 요법의 효과와, 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는 데 적합하다. 바람직하게는, 작용물질 (a)의 용량은 최대 내성 투여량에 도달할 때까지 증가시키고, 작용물질 (b)는 고정 용량으로 투여한다. 별법으로, 작용물질 (a)는 고정 용량으로 투여하고, 작용물질 (b)의 투여량을 증가시킨다. 각 환자에게는 소정 용량의 작용물질 (a)를 매일 투여하거나 간헐적으로 투여한다. 상기 연구에서, 처치의 효능은 예를 들어, 12, 18 또는 24주 후에 6주마다 증상 지수를 평가함으로써 측정될 수 있다.
별법으로, 예를 들어 기관, 조직 또는 세포 (예를 들어, 랑게르한스 섬 세포)의 이식에서 본원에 언급된 본 발명의 조합물의 이점을 입증하기 위해 위약 대조군 이중 맹검 연구를 이용할 수 있다.
본 발명의 조합물에서 사용되는 제약학적 활성 성분들 중 하나만을 적용하는 단일 요법과 비교시, 본 발명의 제약 조합물을 투여하면 (예를 들어, 증상의 완화, 진행 지연 또는 억제와 관련된) 유익한 효과, 예를 들어 상승적 치료 효과 뿐만 아니라, 부가적인 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 부작용 감소, 삶의 질 개선 또는 이환률 감소가 달성된다.
부가적인 이점은, 본 발명의 조합물의 활성 성분들이 보다 적은 용량으로 사용될 수 있다는 점 (예를 들어, 투여량이 종종 감소되어야 할 필요가 없으며 덜 빈번하게 투여되고, 이로써 부작용의 발생률 또는 심각성이 감소될 수 있음)이다. 이는 치료할 환자의 요구 및 필요에 부합한다.
본원에서 사용된 "공동 투여" 또는 "조합 투여" 등의 용어에는, 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것이 포함되고, 작용물질들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 투여되거나 동시에 투여될 필요가 없는 치료 요법이 포함된다.
본 발명의 한 목적은, 본 발명의 조합물을 이식편 거부반응 또는 자가면역성 질환 또는 그와 관련된 장애에 대한 공동 치료적 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 상기 조성물에서, 작용물질 a) 및 작용물질 b)는 하나의 조합 단위 투여형 또는 2개의 개별 단위 투여형으로, 함께, 차례로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 또한, 단위 투여형은 고정 조합물일 수 있다.
작용물질 a) 및 작용물질 b)의 개별 투여 또는 이들의 고정 조합물로서의 투여를 위한 제약 조성물, 즉 본 발명에 따른 2종 이상의 조합 파트너 a) 및 b)를 포함하는 단일 생약 조성물은 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료적 유효량의 (예를 들어, 상기 명시된 바와 같은) 1종 이상의 약리학적 활성 조합 파트너를 단독으로 포함하거나 (특히, 소화관내 또는 비경구 적용에 적합한) 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에게 소화관내 투여 (예를 들어, 경구 투여) 및 비경구 투여하기에 적합한 조성물이다.
예를 들어, 적합한 제약 조성물은 약 0.1％ 내지 약 99.9％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 60％의 활성 성분(들)을 함유한다. 소화관내 또는 비경구 투여를 위한 조합 요법용 제약 제제는 예를 들어, 단위 투여형의 제약 제제, 예를 들어 당-코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌약, 또는 앰풀이다. 달리 명시되지 않는다면, 이들은 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합 공정, 과립화 공정, 당-코팅 공정, 용해 공정 또는 동결 건조 공정에 의해 제조된다. 필요 유효량은 다수의 투여 단위를 투여함으로써 달성될 수 있기 때문에, 각 투여형의 개별 용량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량은 그 자체로 유효량을 구성할 필요는 없는 것으로 이해될 것이다.
특히, 본 발명의 조합물의 각 조합 파트너의 치료적 유효량은 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로 투여될 수 있고, 성분들은 개별적으로 투여되거나 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 이식편 거부반응 또 는 자가면역성 질환을 예방 또는 치료하는 방법은, 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로, 공동 치료적 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 투여량을 매일 또는 간헐적으로 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 작용물질 a)를 투여하고, (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 작용물질 b)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별 조합 파트너들은 치료 과정 동안 상이한 시간대에 개별적으로 투여되거나, 분할 또는 단일 조합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 또한, "투여"란 용어는 생체 내에서 조합 파트너 자체로 전환되는, 조합 파트너의 전구약물을 사용하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교차 처치의 모든 요법을 포함하는 것으로 이해해야 하고, 이에 따라 "투여"란 용어가 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에서 사용되는 각 조합 파트너의 유효 투여량은, 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료할 증상, 치료할 증상의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 각종 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 지닌 내과의, 임상의 또는 수의사는 증상의 진행을 완화, 역전 또는 억제하는 데 필요한 단일 활성 성분들의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 나타내는 범위 내에서 활성 성분의 농도를 달성하는 데 있어서 최적의 정밀성을 위해서는 표적 부위에 작용하는 활성 성분들의 능력에 대한 동역학에 기초한 요법이 요구된다.
물론, 작용물질 a) 또는 b)의 1일 투여량은 다양한 인자, 예를 들어 선택되 는 화합물, 치료할 특정 증상 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 작용물질 a)를 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일의 1일 투여율로, 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여시에 만족스러운 결과가 달성된다. PKC 억제제, 예를 들어 화학식 I 내지 III의 화합물, 예를 들어 화합물 A, B, C, D 또는 E는, 임의의 통상적인 경로, 특히 소화관내 경로, 예를 들어 경구 경로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태), 비경구 경로 (예를 들어, 주사용 용액 또는 현탁액 형태) 또는 국소 경로 (예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태, 또는 점비제 또는 좌약 형태)로 투여될 수 있다. 대형 포유동물 (예를 들어, 인간)에서의 경구 투여를 위해 처방되는 1일 투여량은 활성 성분 (예를 들어, 화합물 A, B, C, D 또는 E) 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg의 범위 내에 있으며, 예를 들어 1일 4회까지의 분할 용량 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다.
작용물질 b), 예를 들어 CP-690,550 또는 화학식 VII의 화합물은 인간에게 0.5 내지 1000 mg 범위의 1일 투여량으로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여형은 약 0.1 내지 500 mg의 활성 성분을 1종 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 조합물에서 사용되는 제약학적 활성 성분들 중 하나만을 적용하는 단일 요법과 비교시, 본 발명의 제약 조합물을 투여하면 (예를 들어, 이식 환자에서의 이식편 거부반응의 억제, 또는 자가면역성 장애의 지연 또는 억제와 관련된) 유익한 효과, 예를 들어 상승적 치료 효과 뿐만 아니라, 부가적인 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 부작용 감소, 삶의 질 개선 또는 이환률 감소가 달성된다.
부가적인 이점은, 본 발명의 조합물의 활성 성분들이 보다 적은 용량으로 사용될 수 있다는 점 (예를 들어, 투여량이 종종 감소되어야 할 필요가 없으며 덜 빈번하게 투여되고, 이로써 부작용의 발생률 또는 심각성이 감소될 수 있음)이다. 이는 치료할 환자의 요구 및 필요에 부합한다.
바람직한 조합물은 화합물 A, B, C, D 또는 E, 바람직하게는 화합물 A, 보다 더 바람직하게는 화합물 A의 아세테이트 염 형태와 CP-690,555 모노-시트레이트의 조합물이다.

Claims (10)

  1. a) 1종 이상의 PKC 억제제, 및
    b) 1종 이상의 JAK3 키나제 억제제
    를 포함하는 제약 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 작용물질 a)가 상기 기재된 화학식 I 및 II의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 상기 기재된 화학식 III의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물로부터 선택된 PKC 억제제인 제약 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 작용물질 b)가 CTL/L 세포 및 HT-2 세포를 이용한 IL-2 의존성 증식 분석 및 인간 말초 혈액 단핵 세포의 IL-2 의존성 증식 분석에서 5 μM 미만의 IC50 값을 갖는 JAK3 키나제 억제제인 제약 조합물.
  4. 제1항에 있어서, 작용물질 b)가 상기 기재된 화학식 IV 내지 VII의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제약 조합물.
  5. 제1항에 있어서, 작용물질 a)가 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온; 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(피페라진-1-일)- 퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온; 또는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태, 또는 수화물 형태의 3-[3-(4,7-디아자-스피로[2.5]옥트-7-일)-이소퀴놀린-1-일]-4-(7-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온; 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-{(1-피리딘-2-일메틸)-피페리딘-4-일}-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온 또는 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이고, 바람직하게는 작용물질 a)가 3-(1.H.-인돌-3-일)-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-퀴나졸린-4-일]-피롤-2,5-디온의 아세테이트 염인 제약 조합물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, JAK3 키나제 억제제 b)가 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 또는 제5항에 정의된 화학식 XVII의 화합물인 제약 조합물.
  7. 제1항 또는 제5항에 있어서, JAK3 키나제 억제제 b)가 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 CP-690,550인 제약 조합물.
  8. 제1항에 있어서, 자가면역성 질환 또는 장애, 또는 세포, 조직 또는 기관 이식편 거부반응의 치료 또는 예방 방법에 사용되는 제약 조합물.
  9. 제1항에 있어서, 자가면역성 질환 또는 장애, 또는 세포, 조직 또는 기관 이식편 거부반응 치료 또는 예방용의 의약 또는 키트의 제조에 사용되는 제약 조합물.
  10. 자가면역성 질환 또는 장애, 또는 세포, 조직 또는 기관 이식편 거부반응의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 1종 이상의 PKC 억제제 및 1종 이상의 JAK3 키나제 억제제를, 예를 들어 동시적으로 또는 순차적으로 공동 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역성 질환 또는 장애, 또는 세포, 조직 또는 기관 이식편 거부반응을 치료 또는 예방하는 방법.
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