CN108498465B

CN108498465B - ErbB2(HER2)抑制剂的固态分散体

Info

Publication number: CN108498465B
Application number: CN201810490376.3A
Authority: CN
Inventors: D.S.弗莱; C.M.林德曼; M.普雷; C.J.布鲁姆; C.D.克雷格; D.B.杜波斯; J.高特希; D.史密希
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2011-10-14
Filing date: 2012-10-12
Publication date: 2022-05-17
Anticipated expiration: 2032-10-12
Also published as: PT2765990T; CN103998023B; AU2019200243C1; TWI722189B; EP2765990A2; KR20140075798A; US20230097309A1; BR112014009092A2; IL232103B; CL2014000930A1; DK2765990T3; MY169072A; KR102000312B1; RU2014119283A; TWI594769B; IL232103A0; TW201728323A; CN108498465A; ME02913B; CO6960547A2

Abstract

本文提供了N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺的固态分散体和制备所述固态分散体的方法。另外，本文提供了包含N4‑(4‑([1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基氧基)‑3‑甲基苯基)‑N6‑(4,4‑二甲基‑4,5‑二氢噁唑‑2‑基)喹唑啉‑4,6‑二胺的固态分散体的药物组合物及其用途。

Description

ErbB2(HER2)抑制剂的固态分散体

本申请是中国发明专利申请(申请日：2012年10月12日；申请号：201280061909.7(国际申请号：PCT/US2012/060044)；发明名称：ErbB2(HER2)抑制剂的固态分散体)的分案申请。

发明领域

本文提供了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体。另外，本文提供了包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体的药物组合物。

技术状态描述

N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(也称为“ARRY-380”)，其具有以下结构：

为描述于WO2007/059257的选择性ErbB2(HER2)抑制剂，所述专利通过引用整体并入。N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺已经在人临床试验中被测试用于过度增生疾病，特别是癌症(参见Koch,Kevin.“ARRY-380:A Selective,Oral HER2Inhibitor for theTreatment of Solid Tumors.”美国癌症研究学会第102次年会,2011年4月3日；其也可见于：http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdf)。

制备N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的胶囊包粉末(“PIC”)组合物并施用至患有癌症的患者，在血浆浓度-时间曲线下面积(“AUC”)和最大浓度(“Cmax”)的总体患者间可变性为中等至高等的。

仍然需要制备含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的药物组合物，所述药物组合物使药代动力学的患者间可变性最小化。

发明内容

本文描述了包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体。

本文描述了包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的药物组合物。

本文描述了包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体的药物组合物。

本文描述了包含喷雾干燥的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体的药物组合物。

本文还描述了制备所述固态分散体和药物组合物的方法以及使用所述药物组合物的方法。

附图简述

图1示出了非晶形30％的固态分散体和晶体N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的XRPD扫描的比较，放大了非晶形固态分散体。

图2示出了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的30％的固态分散体的溶出曲线。

图3示出了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的30％的固态分散体的溶出曲线。

图4示出了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的30％的固态分散体的溶出曲线。

图5示出了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的30％的固态分散体的溶出曲线。

图6示出了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的30％的固态分散体的溶出曲线。

图7示出了非晶形60％的固态分散体和晶体N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的XRPD扫描的比较，放大了非晶形固态分散体。

图8示出了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的60％的固态分散体的溶出曲线。

图9示出了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的60％的固态分散体的溶出曲线。

图10示出了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的60％的固态分散体的溶出曲线。

图11示出了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的60％的固态分散体的溶出曲线。

图12示出了N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的60％的固态分散体的溶出曲线。

图13示出了固态分散体片剂和晶体PIC组合物的溶出比较。

发明详述

现在将详细参考某些实施方案，阐明本发明的实施例。尽管将描述所列举的实施方案，但应理解，它们并不意图将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意图覆盖所有的备选方案、修改和等效物，它们可以被包括在如由权利要求界定的本发明的范围内。本领域技术人员将认识到许多方法和材料与本文描述的那些类似或等效，可将这些方法和材料用于本发明的实践。本发明决不限于所描述的方法和材料。在合并的文献和类似材料中的一个或多个与本申请不同或矛盾的情况下，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等，以本申请为准。

定义

本文使用的术语“约”大约意指大致或大约在范围内。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过延伸所示数值的上下边界修饰该范围。通常，术语“约”用于修饰偏差为20％的所述值的上下数值。

如本文所用，对变量数值范围的引用旨在传达的是本发明可以用等于该范围内任意值的变量实施。因此，对于内在不连续的变量，所述变量可等于所述数值范围内的任何整数值，包括所述范围的端点。类似地，对于内在连续的变量，所述变量可等于所述数值范围内的任何实值，包括所述范围的端点。举例而言，被描述为具有0至2之间数值的变量对于内在不连续的变量可为0、1或2，对于内在连续的变量可为0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它实值。

术语“非晶形”意指为非晶体状态的固体状态的固体。非晶形固体通常具有晶体样短距离的分子排列，但不含如在结晶固体中发现的长距离的有序的分子堆积。固体的固态形式可以通过偏振光显微镜检查、x射线粉末衍射(“XRPD”)、差示扫描量热法(“DSC”)或本领域技术人员已知的其它标准技术确定。

短语“非晶形的固态分散体”意指包含药物物质和分散聚合物(dispersionpolymer)的固体。本文讨论的非晶形的固态分散体包含非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和分散聚合物，其中所述非晶形的固态分散体含有基本上呈非晶形的固态形式的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。在某些实施方案中，基本上非晶形的固态形式意指非晶形的固态分散体中的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺组分为至少80％的非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。在某些实施方案中，基本上非晶形的固态形式意指非晶形的固态分散体中的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺组分为至少85％的非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。在某些实施方案中，基本上非晶形的固态形式意指非晶形的固态分散体中的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺组分为至少90％的非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。在某些实施方案中，基本上非晶形的固态形式意指非晶形的固态分散体中的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺组分为至少95％的非晶形的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。

术语“癌症”和“癌性的”是指或描述哺乳动物中通常以异常的或未经调节的细胞生长为特征的生理状态。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如，上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌("NSCLC")、肺腺癌和肺鳞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、包括胃肠癌的胃癌(gastric cancer)或胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、脑癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌(kidney cancer)或肾癌(renalcancer)、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、皮肤癌，包括黑色素瘤以及头颈癌。

短语“分散聚合物”意指这样的聚合物，其使N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺全部分散以便可以形成固态分散体。所述分散聚合物优选为中性或碱性的。所述分散聚合物可以含有两种或多种聚合物的混合物。分散聚合物的实例包括但不限于乙烯基聚合物和共聚物，乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物(“PVP-VA”)，聚乙烯醇，聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯吡咯烷(“PVP”)，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物(诸如

)，聚乙烯聚乙烯醇共聚物，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(也称为泊洛沙姆)，由聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺和聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物(诸如

)，纤维素聚合物，诸如羟丙基甲基纤维素乙酸酯(“HPMCA”)、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、羟丙基纤维素(“HPC”)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素、乙酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(“HPMCAS”)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(“HPMCP”)、羧甲基乙基纤维素(“CMEC”)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(“CAP”)、乙酸琥珀酸纤维素(“CAS”)、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(“HPMCAP”)、乙酸纤维素偏苯三酸酯(“CAT”)、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(“HPMCAT”)和羧甲基纤维素乙酸酯丁酸酯(“CMCAB”)等。

术语“哺乳动物”意指患有本文描述的疾病或处于发展本文描述的疾病的风险且包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类(包括人类)的温血动物。

短语“药学上可接受的”表示物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成组合物的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物是可相容的。

如本文使用的短语“药学上可接受的盐”是指本文描述的化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。

术语“固态分散体”意指在固体状态中包括至少两种组分的体系，其中一种组分全部分散在其它组分中。本文讨论的固态分散体包含全部分散在另一组分，特别是分散聚合物，的一种组分的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。

短语“喷雾干燥”意指涉及将液体混合物破碎成小液滴(雾化)和在喷雾干燥装置中从混合物中快速除去溶剂的方法，其中从液滴中蒸发溶剂存在强驱动力。短语喷雾干燥得到通常和广泛使用。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备通常描述于Perry,Robert H.和DonW.Green(编辑)。Perry’s Chemical Engineers’Handbook.New York:McGraw-Hill,2007(第8版)。

短语“治疗有效量”或“有效量”意指当被施用至需要这种治疗的哺乳动物时足以(i)治疗或预防特定的疾病、疾患或病症、(ii)减少、改善或消除特定的疾病、疾患或病症的一个或多个症状或(iii)防止或延迟本文描述的特定的疾病、疾患或病症的一个或多个症状的发作的本文描述的化合物的量。将对应于这样的量的化合物量将取决于各种因素而变化，但仍然可由本领域技术人员常规确定，因素诸如是具体化合物、疾病状态和其严重性、需要治疗的哺乳动物的同一性(如，重量)。

术语“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指治疗性的、预防性的、减轻的或防止的措施。有益的或期望的临床结果包括但不限于，症状的减轻、疾病范围的减小、稳定的(即，不恶化)疾病状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可意指相比于如果不接受治疗的预期生存，延长生存。需要治疗的那些包括已经患有疾患或病症的那些，以及易患疾患或病症的那些或将预防疾患或病症的那些。

固态分散体和药物组合物

本文提供了包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体。

固态分散体通常通过以下制备：将药物物质和分散聚合物溶解于合适的溶剂中以形成进料溶液，然后可以将进料溶液进行喷雾干燥以形成固态分散体(并除去溶剂)。喷雾干燥为已知的工艺。喷雾干燥通常通过将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和分散聚合物溶解于合适的溶剂以制备进料溶液。可以将进料溶液通过雾化器泵送至干燥室。可通过本领域已知的常规方法诸如双流体超声喷嘴、压力喷嘴、旋转喷嘴和双流体非超声喷嘴将进料溶液雾化。然后，在干燥室中除去溶剂以形成固态分散体。典型的干燥室使用热气体，诸如强制空气、氮气、富含氮气的空气或氩气以干燥颗粒。可以调整干燥室的尺寸以获得颗粒性质或生产量。

虽然固态分散体优选通过常规喷雾干燥技术制备，但是可以使用本领域已知的其它技术，诸如熔融挤出、冻干干燥、旋转蒸发、转鼓式干燥或其它溶剂除去方法。

在一个实施方案中，提供了制备固态分散体的方法，其包括：

(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和分散聚合物溶解于合适的溶剂中；以及

(b)蒸发所述溶剂以形成固态分散体。

在其它实施方案中，步骤(b)中溶剂的蒸发通过喷雾干燥、熔融挤出、冻干干燥、旋转蒸发、转鼓式干燥或其它溶剂除去方法进行。

在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP、HPMCAS和HPMC以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP、HPMCAS和HPMC。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、

L100、HPMCP H-55、CAP、HPMCAS Grade M、HPMC以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、

L100、HPMCP H-55、CAP、HPMCAS Grade M和HPMC。

在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP和HPMCAS以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散体聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP和HPMCAS。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、

L100、HPMCP H-55、CAP和HPMCAS Grade M以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、

L100、HPMCP H-55、CAP和HPMCAS GradeM。

在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP和HPMC以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP、CAP和HPMC。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、

L100、HPMCP H-55、CAP和HPMC以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、

L100、HPMCP H-55、CAP和HPMC。

在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP和CAP以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、HPMCP和CAP。在某些实施方案中，分散体聚合物选自PVP-VA、

L100、HPMCP H-55和CAP以及它们的混合物。在某些实施方案中，分散聚合物选自PVP-VA、

L100、HPMCP H-55和CAP。

在某些实施方案中，所述分散聚合物为PVP-VA。

在某些实施方案中，所述分散聚合物为甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物。在某些实施方案中，分散聚合物为

在某些实施方案中，分散聚合物为

L100。

在某些实施方案中，所述分散聚合物为HPMCP。在某些实施方案中，所述分散聚合物为HPMCP H-55。

在某些实施方案中，所述分散聚合物为CAP。

在某些实施方案中，所述分散聚合物为HPMCAS。在某些实施方案中，所述分散聚合物为HPMCAS Grade M。

在某些实施方案中，所述分散聚合物优选为中性或碱性的。在某些实施方案中，所述分散体聚合物选自PVP-VA和HPMC。在某些实施方案中，所述分散体聚合物为HPMC。

合适的溶剂为一种溶剂或溶剂混合物，其中N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和分散聚合物具有足够的溶解度(溶解度大于1mg/mL)。如果固态分散体的每个组分(即，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和分散聚合物)需要不同的溶剂以获得所需溶解度，那么可以使用溶剂的混合物。溶剂可以在沸点为150℃或更低下挥发。此外，溶剂应当具有相对低的毒性并且从可被从分散体中除去至国际委员会协和(International Committee onHarmonization)(“ICH”)指南可接受的水平。将溶剂除去至该水平可能需要随后的处理步骤，诸如盘式干燥。合适的溶剂的实例包括但不限于醇，诸如甲醇(“MeOH”)、乙醇(“EtOH”)、正丙醇、异丙醇(“IPA”)和丁醇；酮，诸如丙酮、甲基乙基酮(“MEK”)和甲基异丁基酮；酯，诸如乙酸乙酯(“EA”)和乙酸丙酯以及各种其它溶剂诸如四氢呋喃(“THF”)、乙腈(“ACN”)、二氯甲烷、甲苯和1,1,1-三氯乙烷。可以使用低挥发性溶剂，诸如二甲基乙酸酯或二甲基亚砜(“DMSO”)。也可以使用溶剂与水的混合物，只要聚合物和N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺充分溶解以使喷雾干燥方法可行。通常，由于低溶解度药物的疏水性质，所以可以使用非水性溶剂，这意味着溶剂包含少于约10重量％的水。

在某些实施方案中，合适的溶剂选自MeOH和THF以及它们的混合物。在某些实施方案中，合适的溶剂为约1:3的MeOH:THF溶剂体系。在某些实施方案中，合适的溶剂为1:3MeOH:THF溶剂体系。

在某些实施方案中，合适的溶剂选自MeOH、THF和水以及它们的混合物。在某些实施方案中，合适的溶剂选自MeOH、THF和水。在某些实施方案中，合适的溶剂为约80:10:10的THF:MeOH:水溶剂体系。在某些实施方案中，合适的溶剂为80:10:10的THF:MeOH:水溶剂体系。在某些实施方案中，合适的溶剂为约82:8:10的THF:MeOH:水溶剂体系。在某些实施方案中，合适的溶剂为82:8:10的THF:MeOH:水溶剂体系。在某些实施方案中，合适的溶剂为约82.2:8.2:9.6的THF:MeOH:水溶剂体系。在某些实施方案中，合适的溶剂为82.2:8.2:9.6的THF:MeOH:水溶剂体系。

在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为约0.1重量％至约70重量％范围内。在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为0.1重量％至70重量％范围内。

在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为约1重量％至约60重量％范围内。在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为1重量％至60重量％范围内。

在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为约5重量％至约60重量％范围内。在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为5重量％至60重量％范围内。

在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为约55重量％至约65重量％范围内。在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为55重量％至65重量％范围内。在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为约60重量％。在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为60重量％。

在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为约25重量％至约35重量％范围内。在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为25重量％至35重量％范围内。在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为约30重量％。在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为30重量％。

在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为约45重量％至约55重量％范围内。在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为45重量％至55重量％范围内。在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为约50重量％。在某些实施方案中，相对于分散聚合物，N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在固态分散体中的量为50重量％。

在某些实施方案中，固态分散体为非晶形固态分散体。

另一实施方案提供了包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和分散聚合物的固态分散体和以及载体或赋形剂的药物组合物。

合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员来说是熟知的并且详细描述于如，Ansel,Howard C等,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。

药物组合物还可以包括一种或多种另外的组分，诸如缓冲剂、分散剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即，本文描述的化合物或其药物组合物)的精致外观或帮助制造药物产品，即，药物(参见上文Ansel；Gennaro；和Rowe)。药物组合物的成分应当为药学上可接受的。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(a)约1重量％至约70重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体；

(b)约0.1重量％至20重量％的崩解剂；

(c)约0.1重量％至约25重量％的酶原；

(d)约0.1重量％至约10重量％的助流剂；

(e)约0.1重量％至约10重量％的润滑剂；和

(f)约0.1重量％至约25重量％的粘合剂/稀释剂。

在其它实施方案中，所述药物组合物包含：

(a)1重量％至70重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体；

(b)0.1重量％至20重量％的崩解剂；

(c)0.1重量％至25重量％的酶原；

(d)0.1重量至10重量％的助流剂；

(e)0.1重量％至10重量％的润滑剂；和

(f)0.1重量％至25重量％的粘合剂/稀释剂。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(a)约25重量％至约60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体；

(b)约5重量％至约15重量％的崩解剂；

(c)约15重量％至约25重量％的酶原；

(d)约0.1重量％至约3重量％的助流剂；

(e)约0.1重量％至约3重量％的润滑剂；和

(f)约10重量％至约25重量％的粘合剂/稀释剂。

在其它实施方案中，所述药物组合物包含：

(a)25重量％至60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体；

(b)5重量％至15重量％的崩解剂；

(c)15重量％至25重量％的酶原；

(d)0.1重量％至3重量％的助流剂；

(e)0.1重量％至3重量％的润滑剂；和

(f)10重量％至25重量％的粘合剂/稀释剂。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(a)约40重量％至约60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体；

(b)约5重量％至约15重量％的崩解剂；

(c)约15重量％至约25重量％的酶原；

(d)约0.1重量％至约3重量％的助流剂；

(e)约0.1重量％至约3重量％的润滑剂；和

(f)约10重量％至约25重量％的粘合剂/稀释剂。

在其它实施方案中，所述药物组合物包含：

(a)40重量％至60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体；

(b)5重量％至15重量％的崩解剂；

(c)15重量％至25重量％的酶原；

(d)0.1重量％至3重量％的助流剂；

(e)0.1重量％至3重量％的润滑剂；和

(f)10重量％至25重量％的粘合剂/稀释剂。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(b)约0.1重量％至20重量％的崩解剂；

(c)约0.1重量％至约25重量％的酶原；

(d)约0.1重量％至约10重量％的助流剂；

(e)约0.1重量％至约10重量％的润滑剂；和

(f)约0.1重量％至约25重量％的填料。

在其它实施方案中，所述药物组合物包含：

(b)0.1重量％至20重量％的崩解剂；

(c)0.1重量％至25重量％的酶原；

(d)0.1重量％至10重量％的助流剂；

(e)0.1重量％至10重量％的润滑剂；和

(f)0.1重量％至25重量％的填料。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(b)约1重量％至约10重量％的崩解剂；

(c)约15重量％至约25重量％的酶原；

(d)约0.1重量％至约3重量％的助流剂；

(e)约0.1重量％至约3重量％的润滑剂；和

(f)约10重量％至约25重量％的填料。

在其它实施方案中，所述药物组合物包含：

(b)1重量％至10重量％的崩解剂；

(c)15重量％至25重量％的酶原；

(d)0.1重量％至3重量％的助流剂；

(e)0.1重量％至3重量％的润滑剂；和

(f)10重量％至25重量％的填料。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(b)约1重量％至约10重量％的崩解剂；

(c)约15重量％至约25重量％的酶原；

(d)约0.1重量％至约3重量％的助流剂；

(e)约0.1重量％至约3重量％的润滑剂；和

(f)约10重量％至约25重量％的填料。

在其它实施方案中，所述药物组合物包含：

(b)1重量％至10重量％的崩解剂；

(c)15重量％至25重量％的酶原；

(d)0.1重量％至3重量％的助流剂；

(e)0.1重量％至3重量％的润滑剂；和

(f)10重量％至25重量％的填料。

在某些实施方案中，所述酶原选自NaCl和KCl以及它们的混合物。

在某些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。

在某些实施方案中，所述助流剂为胶态二氧化硅。

在某些实施方案中，所述粘合剂/稀释剂为微晶纤维素。在某些实施方案中，所述粘合剂/稀释剂用作粘合剂和稀释剂。

在某些实施方案中，所述粘合剂为微晶纤维素。

在某些实施方案中，所述稀释剂为微晶纤维素。

在某些实施方案中，所述填料为乳糖。

在某些实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮和碳酸氢钠(NaHCO₃)以及它们的混合物。在某些实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮和碳酸氢钠。在某些实施方案中，所述崩解剂为碳酸氢钠。在某些实施方案中，所述崩解剂为交联聚维酮。

在某些实施方案中，所述组合物含有碳酸氢钠。N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺可以通过水解或其它方式缓慢地降解成氨基甲酸酯杂质：

碳酸氢钠有助于减缓氨基甲酸酯杂质的降解。当片剂被暴露于不同的湿度下时碳酸氢钠也有助于提供一致的片剂崩解。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(a)N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺；和

(b)碳酸氢钠。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(a)约1重量％至约70重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体；和

(b)约0.1重量％至约30重量％的碳酸氢钠。

在其它实施方案中，所述药物组合物包含：

(a)1重量％至70重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体；和

(b)0.1重量％至30重量％的碳酸氢钠。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(b)约0.1重量％至约30重量％的碳酸氢钠；以及

(c)剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。

在其它实施方案中，所述药物组合物包含：

(b)0.1重量％至30重量％的碳酸氢钠；和

(c)剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(a)约25重量％至约60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体；和

(b)约1重量％至约15重量％的碳酸氢钠。

在其它实施方案中，所述药物组合物包含：

(a)25重量％至60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体；和

(b)1重量％至15重量％的碳酸氢钠。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(b)约1重量％至约15重量％的碳酸氢钠；和

(c)剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。

在其它实施方案中，所述药物组合物包含：

(b)1重量％至15重量％的碳酸氢钠；和

(c)剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(a)约40重量％至约60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体；和

(b)约1重量％至约15重量％的碳酸氢钠。

在其它实施方案中，所述药物组合物包含：

(a)40重量％至60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的固态分散体；和

(b)1重量％至15重量％的碳酸氢钠。

某些实施方案提供了药物组合物，其包含：

(b)约1重量％至约15重量％的碳酸氢钠；

(c)剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。

在其它实施方案中，所述药物组合物包含：

(b)1重量％至15重量％的碳酸氢钠；

(c)剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。

药物组合物优选含有治疗有效剂量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。然而，在一些实施方案中，每个剂量含有一部分治疗有效量的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺从而可能需要多剂量的组合物(例如，治疗有效量需要两个或多个片剂)。因此，在本申请中当描述了所述药物组合物含有治疗有效量时，意味着所述组合物可以为一个剂量(例如，一个片剂)或多剂量(例如，两个片剂)。在某些实施方案中，所述药物组合物含有介于1mg与500mg之间的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。

在某些实施方案中，所述药物组合物含有介于25mg与400mg之间的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。

在某些实施方案中，所述药物组合物含有介于100mg与300mg之间的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。

本文描述的药物组合物可以通过适合于待治疗的疾患的任何便利途径来施用。合适的途径包括口服、胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、眼部、阴道、腹膜内、肺内和鼻内途径。如果期望胃肠外施用，那么组合物将是无菌的且以适合于注射或输注的溶液或混悬剂形式。

化合物可以以任何便利的施用形式被施用，如，片剂、粉末、胶囊、分散体、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。

本文描述的药物组合物通常经口施用。本文描述的药物组合物通常以片剂、扁囊剂、硬或软明胶胶囊、丸剂、颗粒剂或混悬剂施用。

用本发明化合物治疗的方法

本发明还提供了通过施用本文描述的药物组合物治疗或预防疾病或病患的方法。在一个实施方案中，人类患者用本文描述的抑制ErbB2活性的量的药物组合物治疗。在一个实施方案中，人类患者用本文描述的可检测地抑制ErbB2活性的量的药物组合物治疗。

在另一实施方案中，提供了治疗哺乳动物中过度增生疾病的方法，其包括将本文描述的药物组合物施用于哺乳动物。

在某些实施方案中，所述过度增生疾病为癌症。

在另一实施方案中，治疗或预防需要这种治疗的哺乳动物中的癌症的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用本文描述的药物组合物。癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、扁平上皮癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓病症、淋巴样病症、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金淋巴瘤和白血病。另一实施方案提供了在制造用于治疗癌症的药物中使用本文描述的药物组合物。

在另一实施方案中，所述癌症为ErbB2阳性。

在另一实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。

在另一实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌和子宫癌。

在另一实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和卵巢癌。

在另一实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、胃癌和子宫癌。

在另一实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、NSCLC和卵巢癌。

在另一实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌和头颈癌。

在另一实施方案中，所述癌症为乳腺癌。

在另一实施方案中，所述癌症为胃癌。

在另一实施方案中，所述癌症为胆管癌。

在另一实施方案中，所述癌症为结直肠癌。

在另一实施方案中，所述癌症为肺癌。

在另一实施方案中，所述癌症为NSCLC。

在另一实施方案中，所述癌症为胰腺癌。

在另一个实施方案中，所述癌症为头颈癌。

在另一实施方案中，所述癌症为卵巢癌。

在另一实施方案中，所述癌症为子宫癌。

在另一实施方案中，所述癌症为脑癌。

在另一实施方案中，治疗或预防由ErbB2介导的疾病或病症的方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用本文描述的有效量的药物组合物。这些疾病和病症的实例包括但不限于癌症。

另一实施方案提供了本文描述的药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。

另一实施方案提供了本文描述的用于治疗疾病的固态分散体。在其它实施方案中，所述疾病为过度增生疾病。在其它实施方案中，所述过度增生疾病为癌症。

另一实施方案提供了本文描述的用于治疗癌症的药物组合物。在其它实施方案中，所述疾病为过度增生疾病。在其它实施方案中，所述过度增生疾病为癌症。

实施例

为了说明性的目的，包括了以下实施例。然而，应理解，这些实施例并不限制本发明且仅意图建议实施本发明的方法。本领域技术人员将认识到所描述的化学反应可以容易地被修改以制备本文描述的化合物，且用于制备化合物的替代方法被认为在本发明范围内。例如，本文描述的化合物的合成可以通过本领域中的技术人员显而易见的修改如，通过适当地保护干扰基团、通过利用本领域已知的其它合适的试剂而不是描述的那些和/或通过对反应条件进行常规的修改而成功地进行。可选择地，本文所公开的或本领域已知的其它反应将被承认具有用于制备本文描述的化合物的适用性。本领域技术人员也将认识到描述的固态分散体和组合物可以容易地被修改以制备其它分散体和组合物，且用于制备所述分散体和组合物的替代方法以及替代组合物被认为在本发明范围内。

实施例1

使用PVP-VA的30％的固态分散体

使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有30重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和PVP-VA的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、100℃的入口温度、22mL/分钟的流速、35m³/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m³/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到19.6g(87.7％收率)固态分散体。物理化学分析结果见表1。XRPD扫描示于图1。残余溶剂分析示出所述分散体具有小于0.5％的THF并且无可检测的MeOH。

溶出度测试在pH 6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H₂O中并直接加入至缓冲液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。结果见图2。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为63.46μg/mL和245.05μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为52.50μg/mL和204.12μg/mL*hr。

实施例2

使用Eudragit的30％的固态分散体

使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有30重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和Eudragit L100的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、100℃的入口温度、22mL/分钟的流速、35m³/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m³/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到18.6g(82.7％收率)的固态分散体。物理化学分析结果见表1。XRPD扫描示于图1。残余溶剂分析示出所述分散体具有约4.5％的THF和无可检测的MeOH。

溶出度测试在pH 6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H₂O中并直接加入至缓冲液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。结果见图3。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为22.70μg/mL和71.06μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为9.26μg/mL和35.49μg/mL*hr。

实施例3

使用HPMCP的30％的固态分散体

使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有30重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和HPMCP H-55的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、100℃的入口温度、22mL/分钟的流速、35m³/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m³/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到20.3g(90.3％收率)的固态分散体。物理化学分析结果见表1。XRPD扫描示于图1。残余溶剂分析示出所述分散体具有小于0.5％的THF并且无可检测的MeOH。

溶出度测试在pH 6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H₂O中并直接加入至缓冲液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。结果见图4。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为25.00μg/mL和96.66μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为16.15μg/mL和56.81μg/mL*hr。

实施例4

使用CAP的30％的固态分散体

使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有30重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和CAP的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、100℃的入口温度、22mL/分钟的流速、35m³/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m³/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到20.0g(90.4％收率)的固态分散体。物理化学分析结果见表1。XRPD扫描示于图1。残余溶剂分析示出所述分散体具有小于0.5％的THF并且无可检测的MeOH。

溶出度测试在pH 6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H₂O中并直接加入至缓冲液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。结果见图5。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为11.62μg/mL和36.69μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为5.64μg/mL和20.58μg/mL*hr。

实施例5

使用HPMCAS的30％的固态分散体

使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有30重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和HPMCAS Grade M的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、80℃的入口温度、35mL/分钟的流速、40m³/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m³/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到163.19mg(48.3％收率)固态分散体。物理化学分析结果见表1。XRPD扫描示于图1。残余溶剂分析示出所述分散体具有小于0.5％的THF并且无可检测的MeOH。

溶出度测试在pH 6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H₂O中并直接加入至缓冲液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。结果见图6。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为19.04μg/mL和68.09μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为13.50μg/mL和51.74μg/mL*hr。

表1

实施例6

使用PVP-VA的60％的固体分散体

使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和PVP-VA的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、80℃的入口温度、35mL/分钟的流速、40m³/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m³/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到135.0mg(88.2％收率)固态分散体。XRPD扫描示于图7。

溶出度测试在pH 6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H₂O中并直接加入至缓冲液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。结果见图8。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为34.80μg/mL和133.76μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为21.88μg/mL和84.43μg/mL*hr。

实施例7

使用Eudragit的60％的固体分散体

使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和Eudragit L100的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、80℃的入口温度、35mL/分钟的流速、40m³/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m³/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到88.1mg(52.4％收率)固态分散体。XRPD扫描示于图7。

溶出度测试在pH 6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H₂O中并直接加入至缓冲液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。结果见图9。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为26.82μg/mL和84.49μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为9.85μg/mL和34.89μg/mL*hr。

实施例8

使用HPMCP的60％的固体分散体

使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和HPMCP H-55的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、80℃的入口温度、35mL/分钟的流速、40m³/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m³/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到98.0mg(58.0％收率)固态分散体。XRPD扫描示于图7。

溶出度测试在pH 6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H₂O中并直接加入至缓冲液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。结果见图10。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为32.21μg/mL和38.28μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为9.96μg/mL和38.28μg/mL*hr。

实施例9

使用CAP的60％的固体分散体

使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和CAP的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、80℃的入口温度、35mL/分钟的流速、40m³/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m³/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到74.9mg(44.6％收率)固体分散体。XRPD扫描示于图7。

溶出度测试在pH 6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H₂O中并直接加入至缓冲液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。结果见图11。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为51.98μg/mL和144.91μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为15.07μg/mL和59.69μg/mL*hr。

实施例10

使用HPMCAS的60％的固体分散体

使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有60重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和HPMCAS Grade M的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、5％的喷雾溶液浓度、80℃的入口温度、35mL/分钟的流速、40m³/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m³/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在40℃下于真空中进行约16小时。喷雾干燥得到113.3mg(67.2％收率)固态分散体。XRPD扫描示于图7。

溶出度测试在pH 6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将固态分散体悬浮于H₂O中并直接加入至缓冲液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。结果见图12。总药物物质(胶态+游离)的Cmax和AUC分别为26.45μg/mL和96.21μg/mL*hr。游离药物物质的Cmax和AUC分别为10.96μg/mL和42.83μg/mL*hr。

实施例11

使用PVP-PA的50％的固体分散体

使用Buchi B-290小型喷雾干燥仪制备含有50重量％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和PVP-VA的固态分散体。固态分散体由MeOH:THF(1:3)的溶剂系统、3.9％的喷雾溶液浓度、100℃的入口温度、30mL/分钟的流速、40m³/小时的干燥气体流速、80psig的喷嘴压力、0.66m³/小时的喷嘴气流和1.5mm喷嘴类型进行喷雾干燥。分散体的第二次干燥在50℃下于真空中进行约72小时。喷雾干燥得到28.7g(72.7％收率)固态分散体。。

实施例12

N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基- 4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺游离碱半乙醇化物

步骤1：在45℃下将(E)-N'-(2-氰基-4-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲基)苯基)-N,N-二甲基甲脒与4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺在乙酸异丙酯:乙酸(65:35v/v)中偶联得到1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲(91％)。

步骤2：将1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)硫脲于碱性条件(2.5N NaOH)下在四氢呋喃中搅动，然后加入对甲苯磺酰氯。加入水得到呈多晶型物的混合物(通常含有型C、型G半-THF、型G单-THF、型M或型P中的一种或多种的混合物)的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺(96％)。

步骤3：将来自步骤2的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在高于65℃下于乙醇中研磨以提供N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺型B乙醇(89％)。

晶体半乙醇化物(型B乙醇)XRPD扫描示于图1和7。

溶出度测试在pH 6.5下的磷酸盐缓冲液中进行。在37℃下将晶体(颗粒)悬浮于H₂O中并直接加入至缓冲液中。在约240分钟的时间段内收集溶出曲线。游离药物物质的Cmax和AUC分别为0.44μg/mL和5.49μg/mL*hr。。

实施例13

药物组合物1

含有实施例1至11中任一项所述的固态分散体的片剂可以以常规方式制备，所述片剂包括：

在一个制剂中，使用3重量％的OPADRY II 85F92727作为片剂包衣制备片剂。所述片剂含有150mg API。

实施例14

药物组合物2

实施例15

药物组合物3

实施例16

指示的药物组合物-胶囊包粉末

PIC组合物由含有25mg或100mg如在实施例12中制备的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺制成。将所述PIC组合物制备成尺寸00白色不透明的硬明胶胶囊。

在37℃和pH 4.5下使用USP装置II在75rpm下于900mL的10mM柠檬酸盐缓冲液中比较实施例16的结晶半乙醇化物PIC组合物和实施例13的50％的PVP-VA固态分散体(实施例11)片剂来进行溶出测试比较。结果示于图13。

实施例17

稳定性筛选

喷雾干燥分散体的稳定性筛选在开放条件下在40℃，75％的相对湿度于玻璃瓶中经8天的时间段完成。结果示于表2。

表2

观察到的主要降解产物为氨基甲酸酯杂质，可能是由于这些聚合物中的一些具有酸性性质。在研究过程中的XRPD分析示出实施例1-4的任何固态分散体没有明显的结晶。

实施例18

小猎犬体内药代动力学

在正常禁食条件下以及使用五肽胃泌素或法莫替丁预处理下将实施例1的固态分散体对实施例12的结晶的、微粉化混悬剂制剂(d(v,0.9)＝3.0μm)进行测试。将实施例1的固态分散体制成在水中的混悬剂并且口服施用。将实施例12的微粉化混悬剂制成用水复溶的具有

SF Dry的混悬剂并且口服施用。为了减少可变性，在5天清除期后将小猎犬进行从五肽胃泌素至法莫替丁的交叉。五肽胃泌素为将胃的pH调节至约2至3的pH调节剂，以及法莫替丁为将胃的pH调节至约5至7.5的pH调节剂(Zhou,Rong,等“pH-DependentDissolution in Vitro and Absorption in Vivo of Weakly Basic Drugs:Developmentof a Canine Model.”Pharm.Res.第22卷，No.2(2005年2月)：第188-192页)。每组有四只小猎犬。组A接受五肽胃泌素预处理，接受实施例12的微粉化混悬剂，随后进行5天清除期，然后接受法莫替丁预处理，最后接受实施例12的微粉化混悬剂。组B接受五肽胃泌素预处理，接受实施例1的固态分散体，随后进行5天清除期，然后接受法莫替丁预处理，最后接受实施例1的固态分散体。组C接受实施例12的微粉化混悬剂，随后进行5天清除期，最后接受实施例1的固态分散体。结果示于表3。

表3

应理解所列举的实施方案并不意图将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意图覆盖所有的备选方案、修改和等效物，它们可以被包括在如由权利要求界定的本发明的范围内。因此，前述描述被视为仅阐明本发明的原理。

词语“包含(comprise)”、“包含(comprising)”“包括(include)”、“包括(including)”、“包括(includes)”当在本说明书和以下权利要求中使用时意图指定所述特征、整数、组分或步骤的存在，但它们并不排除一个或多个其它特征、整数、组分、步骤或它们的组的存在或加入。

本发明涉及如下方面：

1.一种固态分散体，其包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和分散聚合物。

2.根据1所述的固态分散体，其包含非晶形N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。

3.根据1或2所述的固态分散体，其中所述分散聚合物选自乙烯基聚合物和共聚物，PVP-VA，聚乙烯醇，聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物，PVP，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚乙烯聚乙烯醇共聚物，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，由聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺和聚乙酸乙烯酯组成的接枝共聚物，纤维素聚合物，诸如HPMCA、HPMC、HPC、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP、羧甲基乙基纤维素CMEC、邻苯二甲酸乙酸纤维素CAP、乙酸琥珀酸纤维素CAS、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素HPMCAP、乙酸纤维素偏苯三酸酯CAT、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素HPMCAT和羧甲基纤维素乙酸酯丁酸酯CMCAB等。

4.根据1至3中任一项所述的固态分散体，其中所述分散聚合物选自乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和邻苯二甲酸乙酸纤维素以及羟丙基甲基纤维素。

5.根据1至4中任一项所述的固态分散体，其中所述分散聚合物为甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。

6.根据1至4中任一项所述的固态分散体，其中所述分散聚合物为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

7.根据1至4中任一项所述的固态分散体，其中所述分散聚合物为邻苯二甲酸乙酸纤维素。

8.根据1或2所述的固态分散体，其中所述分散聚合物优选为中性或碱性的。

9.根据1至4或8中任一项所述的固态分散体，其中所述分散聚合物选自乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物和羟丙基甲基纤维素或它们的混合物。

10.1至4、8或9中任一项所述的固态分散体，其中所述分散聚合物为乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。

11.根据1至4、8或9中任一项所述的固态分散体，其中所述分散聚合物为羟丙基甲基纤维素。

12.根据1至11中任一项所述的固态分散体，其中相对于所述分散聚合物，所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺以约0.1重量％至约50重量％的量存在。

13.根据1至12中任一项所述的固态分散体，其中相对于所述分散聚合物，所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺以约1重量％至约40重量％的量存在。

14.根据1至13中任一项所述的固态分散体，其中相对于所述分散聚合物，所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺以约5重量％至约35重量％的量存在。

15.根据1至14中任一项所述的固态分散体，其中相对于所述分散聚合物，所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺以约25重量％至约35重量％的量存在。

16.据1至15中任一项所述的固态分散体，其中至少80％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺呈非晶形形式。

17.根据1至16中任一项所述的固态分散体，其中至少85％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺呈非晶形形式。

18.根据1至17中任一项所述的固态分散体，其中至少90％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺呈非晶形形式。

19.根据1至18中任一项所述的固态分散体，其中至少95％的N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺呈非晶形形式。

20.一种药物组合物，其包含根据1至19中任一项所述的固态分散体和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

21.根据20所述的药物组合物，其中所述组合物为片剂。

22.一种药物组合物，其包含：

(a)约1重量％至约70重量％的1至19中任一项所述的固态分散体；

(b)约0.1重量％至20重量％的崩解剂；

(c)约0.1重量％至25重量％的酶原；

(d)约0.1重量％至10重量％的助流剂；

(e)约0.1重量％至10重量％的润滑剂；和

(f)约0.1重量％至25重量％的粘合剂。

23.一种药物组合物，其包含：

(b)约0.1重量％至20重量％的崩解剂；

(c)约0.1重量％至25重量％的酶原；

(d)约0.1重量％至10重量％的助流剂；

(e)约0.1重量％至10重量％的润滑剂；和

(f)约0.1重量至25重量％的填料。

24.根据22所述的药物组合物，其中所述粘合剂为约10重量％至25重量％。

25.根据22或24所述的药物组合物，其中所述崩解剂为约5重量％至15重量％。

26.根据23所述的药物组合物，其中所述填料为约10重量％至25重量％。

27.根据22或24所述的药物组合物，其中所述崩解剂为约1重量％至10重量％。

28.根据22至27中任一项所述的药物组合物，其中所述酶原为约15重量％至25重量％。

29.根据22至28中任一项所述的药物组合物，其中所述助流剂为约0.1重量％至3重量％。

30.根据22至29中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂为约0.1重量％至3重量％。

31.一种药物组合物，其包含：

(b)碳酸氢钠。

32.一种药物组合物，其包含：

(a)1至19中任一项所述的固态分散体；和

(b)碳酸氢钠。

33.一种药物组合物，其包含：

(a)约1重量％至约70重量％的1至15中任一项所述的固态分散体；和

(b)约0.1重量％至约30重量％的碳酸氢钠。

34.根据31至33中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物的剩余的重量为其它药学上可接受的赋形剂和载体。

35.根据22至30或32至34中任一项所述的药物组合物，其中所述固态分散体为约25重量％至约60重量％。

36.根据22至30或32至35中任一项所述的药物组合物，其中所述固态分散体为约40重量％至约60重量％。

37.根据22至36中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物为片剂。

38.一种治疗癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的1至37中任一项所述的固态分散体或组合物。

39.根据38所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。

40.根据38或39所述的方法，其中所述癌症为ErbB2阳性。

41.根据1至37中任一项所述的药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。

42.根据41所述的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。

43.根据41或42所述的用途，其中所述癌症为ErbB2阳性。

44.根据1至19中任一项所述的固态分散体，其用于治疗疾病。

45.根据44所述的固态分散体，其中所述疾病为过度增生疾病。

46.根据45所述的固态分散体，其中所述过度增生疾病为癌症。

47.根据46所述的固态分散体，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。

48.根据46或47所述的固态分散体，其中所述癌症为ErbB2阳性。

49.根据20至37中任一项所述的药物组合物，其用于治疗疾病。

50.根据49所述的固态分散体，其中所述疾病为过度增生疾病。

51.根据50所述的固态分散体，其中所述过度增生疾病为癌症。

52.根据51所述的固态分散体，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。

53.根据50或51所述的固态分散体，其中所述癌症为ErbB2阳性。

54.一种制备根据1至19中任一项所述的固态分散体的方法，其包括以下步骤：

(b)蒸发所述溶剂以形成所述固态分散体。

55.根据54所述的方法，其中在步骤(b)中所述溶剂的蒸发通过喷雾干燥、熔融挤出、冻干干燥、旋转蒸发、转鼓式干燥或其它溶剂除去方法进行。

56.根据54或55所述的方法，其包括以下步骤:

(a)将N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和分散聚合物溶解于合适的溶剂以形成进料溶液；和

(b)将所述进料溶液喷雾干燥以形成所述固态分散体。

57.一种制备非晶形N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺的方法，其包括喷雾干燥N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。

58.根据57所述的方法，其中所述喷雾干燥还包括分散聚合物。

59.根据57或58所述的方法，其中所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺被溶解于合适的溶剂。

Claims

1.一种固态分散体，其包含N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和分散聚合物，其中所述分散聚合物为邻苯二甲酸乙酸纤维素，其中相对于所述分散聚合物，所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在所述固态分散体中的量为55重量%至65重量%。

2.根据权利要求1所述的固态分散体，其包含非晶形N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺。

3.根据权利要求1所述的固态分散体，其中所述分散聚合物为中性或碱性的。

4.根据权利要求1所述的固态分散体, 其中相对于所述分散聚合物，所述N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺在所述固态分散体中的量为60重量%。

5.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的固态分散体和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

6.一种药物组合物，其包含：

(a)1重量%至70重量%的权利要求1至4中任一项所述的固态分散体;

(b)0.1重量%至20重量%的崩解剂;

(c)0.1重量%至25重量%的酶原;

(d)0.1重量%至10重量%的助流剂;

(e)0.1重量%至10重量%的润滑剂;和

(f)0.1重量%至25重量%的粘合剂。

7.一种药物组合物，其包含：

(b)0.1重量%至20重量%的崩解剂;

(c)0.1重量%至25重量%的酶原;

(d)0.1重量%至10重量%的助流剂;

(e)0.1重量%至10重量%的润滑剂;和

(f)0.1重量至25重量%的填料。

8.根据权利要求6所述的药物组合物, 其中所述粘合剂为10重量%至25重量%。

9.根据权利要求6所述的药物组合物, 其中所述崩解剂为5重量%至15重量%。

10.根据权利要求7所述的药物组合物, 其中所述填料为10重量%至25重量%。

11.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述崩解剂为1重量%至10重量%。

12.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述酶原为15重量%至25重量%。

13.根据权利要求6所述的药物组合物, 其中所述助流剂为0.1重量%至3重量%。

14.根据权利要求6所述的药物组合物, 其中所述润滑剂为0.1重量%至3重量%。

15.一种药物组合物，其包含:

(a)权利要求1至4中任一项所述的固态分散体；和

(b)碳酸氢钠。

16.一种药物组合物，其包含：

(a)1重量%至70重量%的权利要求1至4中任一项所述的固态分散体；和

(b)0.1重量%至30重量%的碳酸氢钠。

17.根据权利要求16所述的药物组合物, 其中所述固态分散体为40重量%至60重量%。

18.根据权利要求16所述的药物组合物, 其中所述组合物为片剂。

19.权利要求16的药物组合物在制备用于治疗由ErbB2调节的癌症的药物中的用途。

20.根据权利要求19的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。

21.根据权利要求20的用途，其中所述癌症为ErbB2阳性。

22.根据权利要求1至4中任一项所述的固态分散体，其用于治疗由ErbB2调节的疾病。

23.根据权利要求22所述的固态分散体, 其中所述由ErbB2调节的疾病为过度增生疾病。

24.根据权利要求23所述的固态分散体, 其中所述过度增生疾病为癌症。

25.根据权利要求24所述的固态分散体, 其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。

26.根据权利要求25所述的固态分散体, 其中所述癌症为ErbB2阳性。

27.根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗由ErbB2调节的癌症的药物中的用途。

28.根据权利要求27所述的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。

29.根据权利要求28所述的用途，其中所述由ErbB2调节的癌症为ErbB2阳性。

30.根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗由ErbB2调节的癌症的药物中的用途。

31.根据权利要求30所述的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、胆管癌、结直肠癌、肺癌、NSCLC、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌和脑癌。

32.根据权利要求31所述的用途，其中所述由ErbB2调节的癌症为ErbB2阳性。