JP2016027062A

JP2016027062A - 固体分散体

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Publication number: JP2016027062A
Application number: JP2015223018A
Authority: JP
Inventors: シャンクフライデイビッド; Shank Fry David; エム．リンデマンクリストファー; M Lindemann Christopher; プレイグマイケル; Preigh Michael; ジェイブルームコーリー; Jay Bloom Corey; ドノバンクレイグクリストファー; Donovan Craig Christopher; ブレバードデュボースデボン; Brevard Dubose Devon; ガウチジェフ; Gautschi Jeff; スミシーダン; Smithey Dan
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2011-10-14
Filing date: 2015-11-13
Publication date: 2016-02-18
Also published as: TWI788733B; CN103998023B; MX353970B; PT2765990T; ES2650608T3; WO2013056108A3; NZ624942A; AU2017210499C1; AU2017210499B2; TW201728323A; WO2013056108A2; CO6960547A2; CA3114454A1; AU2012322039B2; MY169072A; CA2852058C; TW202131902A; SG11201401459YA; CA3114454C; CN108498465B

Abstract

【課題】固体分散体を提供すること。
【解決手段】
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体および固体分散体を調製するプロセスが本明細書において提供される。また、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体を含む薬学的組成物およびその使用が、本明細書において提供される。
【選択図】図１

Description

Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体が、本明細書において提供される。また、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体を含む薬学的組成物が、本明細書において提供される。

技術水準の説明
下記の構造：
を有するＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン（「ＡＲＲＹ−３８０」とも呼ばれる）は、その全体が参照により組み込まれる国際公開第ＷＯ２００７／０５９２５７号に記載されている選択的ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）インヒビターである。Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンは、過剰増殖性疾患、特に癌についてヒト臨床試験によって試験されてきた（Ｋｏｃｈ，Ｋｅｖｉｎ．ＡＲＲＹ−３８０：ＡＳｅｌｅｃｔｉｖｅ，ＯｒａｌＨＥＲ２ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＳｏｌｉｄ
Ｔｕｍｏｒｓ．ＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１０２^ｎｄＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ，Ａｐｒｉｌ３，２０１１を参照すること。また、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｒａｙｂｉｏｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／＿ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ／ＰｕｂＡｔｔａｃｈｍｅｎｔ４６２．ｐｄｆにおいて見出すこともできる）。

Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの粉末カプセル（「ＰＩＣ」）組成物が癌患者のために調製および投与され、血漿濃度時間曲線（「ＡＵＣ」）下の面積および最大濃度（「Ｃｍａｘ」）の全体的な患者間の変動は、中程度から高度である。

薬物動態の患者間の変動を最小限にするＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１
，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを含有する薬学的組成物を調製する必要性が、依然として存在する。

国際公開第ＷＯ２００７／０５９２５７号

Ｋｏｃｈ，Ｋｅｖｉｎ．ＡＲＲＹ−３８０：ＡＳｅｌｅｃｔｉｖｅ，ＯｒａｌＨＥＲ２ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＳｏｌｉｄＴｕｍｏｒｓ．ＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１０２ｎｄＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇ，Ａｐｒｉｌ３，２０１１ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｒａｙｂｉｏｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／＿ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ／ＰｕｂＡｔｔａｃｈｍｅｎｔ４６２．ｐｄｆ

Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを含む固体分散体が、本明細書において記載される。

Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを含む薬学的組成物が、本明細書において記載される。

Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体を含む薬学的組成物が、本明細書において記載される。

噴霧乾燥されたＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体を含む薬学的組成物が、本明細書において記載される。

固体分散体および薬学的組成物を調製するプロセス、ならびに薬学的組成物を使用する方法も、本明細書において記載される。

非晶質３０％固体分散体および結晶質のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンのＸＲＰＤ走査の比較を示し、非晶質固体分散体を拡大している。Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの３０％固体分散体の溶解プロフィールを示す。Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの３０％固体分散体の溶解プロフィールを示す。Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの３０％固体分散体の溶解プロフィールを示す。Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの３０％固体分散体の溶解プロフィールを示す。Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの３０％固体分散体の溶解プロフィールを示す。非晶質６０％固体分散体および結晶質のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンのＸＲＰＤ走査の比較を示し、非晶質固体分散体を拡大している。Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの６０％固体分散体の溶解プロフィールを示す。Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの６０％固体分散体の溶解プロフィールを示す。Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの６０％固体分散体の溶解プロフィールを示す。Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの６０％固体分散体の溶解プロフィールを示す。Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの６０％固体分散体の溶解プロフィールを示す。固体分散体錠剤と結晶質ＰＩＣ組成物の溶解の比較を示す。

ここで参照が特定の実施形態に対して詳細に行われ、それらの例が本明細書において説明される。列挙された実施形態が記載されるが、これらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解される。むしろ本発明は、特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、変更、および同等物を網羅することが意図される。当業者は、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載されて
いるものと類似または同等の多くの方法および材料を認識する。本発明は、記載される方法および材料にいかようにも限定されない。定義された用語、用語の用法、記載された技術などが含まれるが、これらに限定されない、１つ以上の組み込まれた文献および類似の材料が本出願と異なる、または相反する場合、本出願が優先する。

定義
用語「約」は、およそ、あたり、ほぼ、またはぐらいを意味するために本明細書において使用される。用語「約」が数値範囲と共に使用される場合、記載された数値の境界を上回って、および下回って延長させることによって、範囲を変更する。一般に、用語「約」は、記述された値を２０％の変動で上回って、および下回って数値を変更するために本明細書において使用される。

本明細書で使用されるとき、変数の数値範囲の列挙は、本発明をその範囲内の任意の値に等しい変数で実施し得ることを伝えることが意図される。したがって、本質的に別個の変数では、変数は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の整数値に等しいものであり得る。同様に、本質的に連続している変数では、変数は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の実数値に等しいものであり得る。例としては、０〜２の値を有すると記載される変数は、本質的に別個の値では０、１、または２であり得、本質的に連続している変数では０．０、０．１、０．０１、０．００１、または任意の他の実数値であり得る。

用語「非晶質」は、非結晶状態である固体状態の固体を意味する。非晶質固体は、一般に結晶状短距離分子配置を有するが、結晶質固体において見出される分子充填の長距離秩序は有さない。固体の固体状態の形態は、偏光顕微鏡検査法、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）、示差走査熱量測定法（「ＤＳＣ」）、または当業者に既知の他の標準的な技術によって決定することができる。

語句「非晶質固体分散体」は、薬剤物質および分散ポリマーを含む固体を意味する。本明細書において考察される非晶質固体分散体は、非晶質Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよび分散ポリマーを含み、ここで非晶質固体分散体は、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを実質的に非晶質固体状態の形態で含む。特定の実施形態において、実質的に非晶質固体状態の形態とは、非晶質固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン成分が、少なくとも８０％が非晶質のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンであること意味する。特定の実施形態において、実質的に非晶質固体状態の形態とは、非晶質固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン成分が、少なくとも８５％が非晶質のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンであること意味する。特定の実施形態において、実質的に非晶質固体状態の形態とは、非晶質固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４
，６−ジアミン成分が、少なくとも９０％が非晶質のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンであること意味する。特定の実施形態において、実質的に非晶質固体状態の形態とは、非晶質固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン成分が、少なくとも９５％が非晶質のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンであること意味する。

用語「癌」および「癌性」は、典型的には異常または無調節細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味する、または記載する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病、またはリンパ性悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。より詳細には、そのような癌の例には、扁平細胞癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸の癌を含む胃または腹部の癌、膵癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、脳、子宮内膜、または子宮の癌、唾液腺癌、腎臓または腎性の癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、肛門癌、陰茎癌、黒色腫を含む皮膚癌、ならびに頭頸部癌が含まれる。

語句「分散ポリマー」は、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンが、固体分散体を形成し得るように全体にわたって分散することを可能にするポリマーを意味する。分散ポリマーは、好ましくは中性または塩基性である。分散ポリマーは、２つ以上のポリマーの混合物を含有することができる。分散ポリマーの例には、ビニルポリマーおよびコポリマー、ビニルピロリジン酢酸ビニルコポリマー（「ＰＶＰ−ＶＡ」）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルピロリジン（「ＰＶＰ」）、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーとも呼ばれる）、ポリエチレングリコールと、ポリビニルカプロラクタムと、ポリ酢酸ビニルとから構成されるグラフトコポリマー（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（「ＨＰＭＣＡ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（「ＨＰＭＣＡＳ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（「ＨＰＭＣＰ」）、カルボキシメチルエチルセルロース（「ＣＭＥＣ」）、セルロースアセテートフタレート（「ＣＡＰ」）、セルロースアセテートスクシネート（「ＣＡＳ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（「ＨＰＭＣＡＰ」）、セルロースアセテートトリメリテート（「ＣＡＴ」）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（「ＨＰＭＣＡＴ」）、およびカルボキシメチルセルロースアセテートブチレート（「ＣＭＣＡＢ」）などが含まれるが、これらに限定されない。

用語「哺乳動物」は、本明細書に記載されている疾患を有する、または疾患を発生する危険性のある温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター
、およびヒトを含む霊長類が含まれるが、これらに限定されない。

語句「薬学的に許容される」は、物質または組成物が、組成物を含む他の成分および／または治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合することを示す。

語句「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用されるとき、本明細書において記載される化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を意味する。

語句「固体分散体」は、一方の成分が他方の成分の全体にわたって分散されている少なくとも２つの成分を含む固体状態の系を意味する。本明細書において考察される固体分散体は、他方の成分、特に分散ポリマーの全体にわたって分散されている一方の成分であるＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを含む。

語句「噴霧乾燥」は、液体混合物を小型液滴に分解（霧化）すること、および液滴から溶媒を蒸発させる強力な駆動力がある噴霧乾燥装置において混合物から溶媒を急速に除去することを伴う。噴霧乾燥という語句は、慣用的および広義に使用される。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥器機は、Ｐｅｒｒｙ，ＲｏｂｅｒｔＨ．，ａｎｄＤｏｎＷ．Ｇｒｅｅｎ（ｅｄｓ．）．Ｐｅｒｒｙ’ｓＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００７（８^ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ）に一般的に記載されている。

語句「治療有効量」または「治療量」は、治療の必要な哺乳動物に投与されたとき、本明細書に記載されている（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延するのに十分な、本明細書に記載されている化合物の量を意味する。そのような量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾患の状態および重篤度、治療の必要な哺乳動物の個性（例えば、体重）のような要因に応じて変わるが、いずれにしても当業者によって日常的に決定することができる。

用語「治療する」または「治療」は、治療、予防、姑息、または防止的な手段を意味する。有益または有望な臨床結果には、検出可能または検出不能に関わらず、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延または緩徐、疾患状態の改善または姑息、および寛解（一時的または完全な）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けない場合の予測生存率と比較して延長された生存率も意味し得る。治療の必要なものには、既に状態もしくは障害を有しているもの、ならびに状態もしくは障害を有する傾向のあるもの、または状態もしくは障害が予防されなければならないものが含まれる。

固体分散体および薬学的組成物
本明細書において提供されるものは、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを含む固体分散体である。

固体分散体は、一般に、薬剤物質および分散ポリマーを適切な溶媒に溶解して供給溶液を形成し、次に供給溶液を噴霧乾燥して固体分散体を形成する（および溶媒除去する）ことによって調製される。噴霧乾燥は既知のプロセスである。噴霧乾燥は、一般に、Ｎ４−
（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよび分散ポリマーを適切な溶媒に溶解して、供給溶液を形成することによって実施される。供給溶液を、アトマイザーを介して乾燥チャンバーにポンプで送ることができる。供給溶液を、２流体超音波処理ノズル、圧力ノズル、回転ノズル、および２流体非超音波処理ノズルのような当該技術に既知の従来の方法により霧化することができる。次に、溶媒を乾燥チャンバーにおいて除去して、固体分散体を形成する。典型的な乾燥チャンバーは、強制空気、窒素、窒素濃縮空気、またはアルゴンのような高温ガスを使用して、粒子を乾燥する。乾燥チャンバーのサイズを調整して、粒子特性または処理量を達成することができる。

固体分散体は、好ましくは従来の噴霧乾燥技術により調製されるが、溶融押出、凍結乾燥、回転蒸発、ドラム乾燥、または他の溶媒除去プロセスのような当該技術において既知の他の技術を使用することができる。

一実施形態において、固体分散体を調製するプロセスであって、
（ａ）Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよび分散ポリマーを、適切な溶媒に溶解することと、
（ｂ）溶媒を蒸発させて、前記固体分散体を形成することと、
を含むプロセスが提供される。
更なる実施形態において、ステップ（ｂ）での溶媒の蒸発は、噴霧乾燥、溶融押出、凍結乾燥、回転蒸発、ドラム乾燥、または他の溶媒除去プロセスにより実施される。

特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳ、およびＨＰＭＣ、ならびにこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳ、およびＨＰＭＣから選択される。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰＨ−５５、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳＧｒａｄｅＭ、ＨＰＭＣ、およびこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰＨ−５５、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳＧｒａｄｅＭ、およびＨＰＭＣから選択される。

特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣＡＳ、ならびにこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣＡＳから選択される。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰＨ−５５、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣＡＳＧｒａｄｅＭ、ならびにこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰＨ−５５、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣＡＳＧｒａｄｅＭから選択される。

特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣ、ならびにこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣから選択される
。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰＨ−５５、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣ、ならびにこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰＨ−５５、ＣＡＰ、およびＨＰＭＣから選択される。

特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、およびＣＡＰ、ならびにこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ＨＰＭＣＰ、およびＣＡＰから選択される。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰＨ−５５、およびＣＡＰ、ならびにこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、ＨＰＭＣＰＨ−５５、およびＣＡＰから選択される。

特定の実施形態において、分散ポリマーはＰＶＰ−ＶＡである。

特定の実施形態において、分散ポリマーは、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーである。特定の実施形態において、分散ポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）である。特定の実施形態において、分散ポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００である。

特定の実施形態において、分散ポリマーはＨＰＭＣＰである。特定の実施形態において、分散ポリマーはＨＰＭＣＰＨ−５５である。

特定の実施形態において、分散ポリマーはＣＡＰである。

特定の実施形態において、分散ポリマーはＨＰＭＣＡＳである。特定の実施形態において、分散ポリマーはＨＰＭＣＡＳＧｒａｄｅＭである。

特定の実施形態において、分散ポリマーは、好ましくは中性または塩基性である。特定の実施形態において、分散ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡおよびＨＰＭＣから選択される。特定の実施形態において、分散ポリマーはＨＰＭＣである。

適切な溶媒は、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよび分散ポリマーの両方が適切な溶解度（１ｍｇ／ｍＬを超える溶解度）を有する溶媒または溶媒の混合物である。溶媒の混合物は、固体分散体のそれぞれの成分（すなわち、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよび分散ポリマー）が所望の溶解度を得るために異なる溶媒を必要とする場合に使用することができる。溶媒は、１５０℃以下の沸点で揮発性であり得る。加えて、溶媒は、比較的低い毒性を有するべきであり、ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＨａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（「ＩＣＨ」）指針により許容されるレベルまで分散体から除去されるべきである。このレベルまでの溶媒の除去は、トレイ乾燥のような続く処理ステップを必要とする。適切な溶媒の例には、メタノール（「ＭｅＯＨ」）、エタノール（「ＥｔＯＨ」）、ｎ−プロパノール、イソプロパノール（「ＩＰＡ」）、およびブタノールのようなアルコール；アセトン、メチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）、およびメチルイソブチルケトンのようなケトン；酢酸エチル（「ＥＡ」）および
酢酸プロピルのようなエステル；ならびにテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、塩化メチレン、トルエン、および１，１，１−トリクロロエタンのような多様な他の溶媒が含まれるが、これらに限定されない。酢酸ジメチルまたはジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）のような低揮発性溶媒を使用することができる。ポリマーおよびＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンが噴霧乾燥プロセスを実行可能なものにするために十分に可溶性がある限り、溶媒と水の混合物を使用することもできる。一般に、低可溶性薬剤の疎水性の性質に起因して、非水性溶媒を使用することができ、これは溶媒が約１０重量％未満の水を含むことを意味する。

特定の実施形態において、適切な溶媒は、ＭｅＯＨおよびＴＨＦ、ならびにこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、適切な溶媒は、約１：３のＭｅＯＨ：ＴＨＦの溶媒系である。特定の実施形態において、適切な溶媒は、１：３のＭｅＯＨ：ＴＨＦの溶媒系である。

特定の実施形態において、適切な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、および水、ならびにこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、適切な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、および水から選択される。特定の実施形態において、適切な溶媒は、約８０：１０：１０のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の溶媒系である。特定の実施形態において、適切な溶媒は、８０：１０：１０のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の溶媒系である。特定の実施形態において、適切な溶媒は、約８２：８：１０のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の溶媒系である。特定の実施形態において、適切な溶媒は、８２：８：１０のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の溶媒系である。特定の実施形態において、適切な溶媒は、約８２．２：８．２：９．６のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の溶媒系である。特定の実施形態において、適切な溶媒は、８２．２：８．２：９．６のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の溶媒系である。

特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して約０．１重量％〜約７０重量％の範囲である。特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して０．１重量％〜７０重量％の範囲である。

特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して約１重量％〜約６０重量％の範囲である。特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して１重量％〜６０重量％の範囲である。

特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して約５重量％〜約６０重量％の範囲である。特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して５重量％〜６０重量％の範囲である。

特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して約５５重量％〜約６５重量％の範囲である。特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して５５重量％〜６５重量％の範囲である。特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して約６０重量％である。特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して６０重量％である。

特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して約２５重量％〜約３５重量％の範囲である。特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して２５重量％〜３５重量％の範囲である。特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して約３０重量％である。特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して３０重量％である。

特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して約４５重量％〜約５５重量％の範囲である。特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して４５重量％〜５５重量％の範囲である。特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの量は、分散ポリマーに対して約５０重量％である。特定の実施形態において、固体分散体中のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの
量は、分散ポリマーに対して５０重量％である。

特定の実施形態において、固体分散体は非晶質固体分散体である。

別の実施形態は、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、分散ポリマーと、担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。

適切な担体および賦形剤は、当業者に良く知られており、例えばＡｎｓｅｌ，ＨｏｗａｒｄＣ．，ｅｔａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ＡｌｆｏｎｓｏＲ．，ｅｔａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，ＲａｙｍｏｎｄＣ．ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。

薬学的組成物は、緩衝剤、分散剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、オペーキング剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤、および薬剤の洗練された体裁をもたらす他の既知の添加剤、すなわち、本明細書に記載されている化合物、またはその薬学的組成物、または薬学的生成物、すなわち医薬の製造における助剤（上記のＡｎｓｅｌ；Ｇｅｎｎａｒｏ；およびＲｏｗｅを参照すること）のような１つ以上の追加の成分を含むこともできる。薬学的組成物の成分は、薬学的に許容されるべきである。

特定の実施形態は、
（ａ）約１〜約７０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）約０．１〜約２０重量％の崩壊剤と、
（ｃ）約０．１〜約２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）約０．１〜約１０重量％の滑剤と、
（ｅ）約０．１〜約１０重量％の滑沢剤と、
（ｆ）約０．１〜約２５重量％の結合剤／希釈剤と、
を含む、薬学的組成物を提供する。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、
（ａ）１〜７０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）０．１〜２０重量％の崩壊剤と、
（ｃ）０．１〜２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）０．１〜１０重量％の滑剤と、
（ｅ）０．１〜１０重量％の滑沢剤と、
（ｆ）０．１〜２５重量％の結合剤／希釈剤と、
を含む。

特定の実施形態は、
（ａ）約２５〜約６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）約５〜約１５重量％の崩壊剤と、
（ｃ）約１５〜約２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）約０．１〜約３重量％の滑剤と、
（ｅ）約０．１〜約３重量％の滑沢剤と、
（ｆ）約１０〜約２５重量％の結合剤／希釈剤と、
を含む、薬学的組成物を提供する。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、
（ａ）２５〜６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）５〜１５重量％の崩壊剤と、
（ｃ）１５〜２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）０．１〜３重量％の滑剤と、
（ｅ）０．１〜３重量％の滑沢剤と、
（ｆ）１０〜２５重量％の結合剤／希釈剤と、
を含む。

特定の実施形態は、
（ａ）約４０〜約６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）約５〜約１５重量％の崩壊剤と、
（ｃ）約１５〜約２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）約０．１〜約３重量％の滑剤と、
（ｅ）約０．１〜約３重量％の滑沢剤と、
（ｆ）約１０〜約２５重量％の結合剤／希釈剤と、
を含む、薬学的組成物を提供する。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、
（ａ）４０〜６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）５〜１５重量％の崩壊剤と、
（ｃ）１５〜２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）０．１〜３重量％の滑剤と、
（ｅ）０．１〜３重量％の滑沢剤と、
（ｆ）１０〜２５重量％の結合剤／希釈剤と、
を含む。

特定の実施形態は、
（ａ）約１〜約７０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）約０．１〜約２０重量％の崩壊剤と、
（ｃ）約０．１〜約２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）約０．１〜約１０重量％の滑剤と、
（ｅ）約０．１〜約１０重量％の滑沢剤と、
（ｆ）約０．１〜約２５重量％の充填剤と、
を含む、薬学的組成物を提供する。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、
（ａ）１〜７０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）０．１〜２０重量％の崩壊剤と、
（ｃ）０．１〜２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）０．１〜１０重量％の滑剤と、
（ｅ）０．１〜１０重量％の滑沢剤と、
（ｆ）０．１〜２５重量％の充填剤と、
を含む。

特定の実施形態は、
（ａ）約２５〜約６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）約１〜約１０重量％の崩壊剤と、
（ｃ）約１５〜約２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）約０．１〜約３重量％の滑剤と、
（ｅ）約０．１〜約３重量％の滑沢剤と、
（ｆ）約１０〜約２５重量％の充填剤と、
を含む、薬学的組成物を提供する。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、
（ａ）２５〜６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）１〜１０重量％の崩壊剤と、
（ｃ）１５〜２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）０．１〜３重量％の滑剤と、
（ｅ）０．１〜３重量％の滑沢剤と、
（ｆ）１０〜２５重量％の充填剤と、
を含む。

特定の実施形態は、
（ａ）約４０〜約６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）約１〜約１０重量％の崩壊剤と、
（ｃ）約１５〜約２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）約０．１〜約３重量％の滑剤と、
（ｅ）約０．１〜約３重量％の滑沢剤と、
（ｆ）約１０〜約２５重量％の充填剤と、
を含む、薬学的組成物を提供する。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、
（ａ）４０〜６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）１〜１０重量％の崩壊剤と、
（ｃ）１５〜２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）０．１〜３重量％の滑剤と、
（ｅ）０．１〜３重量％の滑沢剤と、
（ｆ）１０〜２５重量％の充填剤と、
を含む。

特定の実施形態において、ｏｓｍｏｇｅｎは、ＮａＣｌおよびＫＣｌ、ならびにこれらの混合物から選択される。

特定の実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。

特定の実施形態において、滑剤はコロイド二酸化ケイ素である。

特定の実施形態において、結合剤／希釈剤は、微晶質セルロースである。特定の実施形態において、結合剤／希釈剤は、結合剤と希釈剤の両方として作用する。

特定の実施形態において、結合剤は、微晶質セルロースである。

特定の実施形態において、希釈剤は、微晶質セルロースである。

特定の実施形態において、充填剤はラクトースである。

特定の実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンおよび重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、ならびにこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンおよび重炭酸ナトリウムから選択される。特定の実施形態において、崩壊剤は重炭酸ナトリウムである。特定の実施形態において、崩壊剤はクロスポビドンである。

特定の実施形態において、組成物は重炭酸ナトリウムを含有する。Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンは、加水分解または他の方法を介してゆっくりと分解してカルバメート不純物になり得る。
。
重炭酸ナトリウムは、カルバメート不純物への分解を遅延することに役立つ。重炭酸ナトリウムは、錠剤が異なる湿度に曝露されたとき、一定した錠剤崩壊をもたらすことにも役立つ。

特定の実施形態は、
（ａ）Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンと、
（ｂ）重炭酸ナトリウムと、
を含む、薬学的組成物を提供する。

特定の実施形態は、
（ａ）約１〜約７０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）約０．１〜約３０重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含む、薬学的組成物を提供する。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、
（ａ）１〜７０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）０．１〜３０重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含む。

特定の実施形態は、
（ａ）約１〜約７０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）約０．１〜約３０重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含み、
（ｃ）残りの重量が他の薬学的に許容される賦形剤および担体である、
薬学的組成物を提供する。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、
（ａ）１〜７０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）０．１〜３０重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含み、
（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。

特定の実施形態は、
（ａ）約２５〜約６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）約０．１〜約１５重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含む、薬学的組成物を提供する。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、
（ａ）２５〜６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）１〜１５重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含む。

特定の実施形態は、
（ａ）約２５〜約６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）約１〜約１５重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含み、
（ｃ）残りの重量が他の薬学的に許容される賦形剤および担体である、
薬学的組成物を提供する。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、
（ａ）２５〜６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）１〜１５重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含み、
（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。

特定の実施形態は、
（ａ）約４０〜約６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）約１〜約１５重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含む、薬学的組成物を提供する。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、
（ａ）４０〜６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）１〜１５重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含む。

特定の実施形態は、
（ａ）約４０〜約６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）約１〜約１５重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含み、
（ｃ）残りの重量が他の薬学的に許容される賦形剤および担体である、
薬学的組成物を提供する。
更なる実施形態において、薬学的組成物は、
（ａ）４０〜６０重量％の、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの固体分散体と、
（ｂ）１〜１５重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含み、
（ｃ）残りの重量は、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である。

薬学的組成物は、好ましくは治療有効量のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを含有する。しかし、幾つかの実施形態において、それぞれ個別の用量は、組成物の複数用量が必要になり得るように、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの治療有効量の一部を含有する（例えば、２個以上の錠剤が治療有効量のために必要である）。したがって、本出願において、薬学的組成物が治療有効量を含有すると記載される場合、組成物は、１用量（例えば、１個の錠剤）または複数用量（例えば、２個の錠剤）であり得ることを意味する。特定の実施形態において、薬学的組成物は、１〜５００ｍｇのＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを含有する。

特定の実施形態において、薬学的組成物は、２５〜４００ｍｇのＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを含有する。

特定の実施形態において、薬学的組成物は、１００〜３００ｍｇのＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを含有する。

本明細書に記載されている薬学的組成物を、治療される状態に適した任意の都合の良い経路で投与することができる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内、および硬膜外を含む）、経皮、直腸内、径鼻、局所（頬側および舌下を含む）、眼内、膣内、腹腔内、肺臓内、ならびに鼻腔内が含まれる。非経口投与が望ましい場合、組成物は、無菌であり、注射または注入に適した液剤または懸濁剤の形態である。

化合物を、任意の都合の良い投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与することができる。

本明細書に記載されている薬学的組成物は、典型的には経口投与される。本明細書に記載されている薬学的組成物は、典型的には錠剤、カプセル剤、硬もしくは軟ゼラチンカプセル剤、丸剤、顆粒剤、または懸濁剤として投与される。

本発明の化合物による治療方法
また、提供されるものは、本明細書に記載されている薬学的組成物を投与して、疾患または状態を治療または予防する方法である。一実施形態において、ヒト患者は、本明細書に記載されている薬学的組成物により、ＥｒｂＢ２活性を阻害する量で治療される。一実施形態において、ヒト患者は、本明細書に記載されている薬学的組成物により、ＥｒｂＢ２活性を検出可能に阻害する量で治療される。

別の実施形態において、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、本明細書に記載されている薬学的組成物を哺乳動物に投与することを含む方法が、提供される。

特定の実施形態において、過剰増殖性疾患は癌である。

別の実施形態において、癌を、そのような治療を必要とする哺乳動物において治療または予防する方法であって、該方法は、前記哺乳動物に本明細書に記載されている薬学的組成物を投与することを含む。癌は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆汁道、腎癌、骨髄性障害、リンパ性障害、毛様細胞、頬側口腔および咽頭（口腔内）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン、ならびに白血病から選択される。別の実施形態は、癌の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載されている薬学的組成物の使用を提供する。

別の実施形態において、癌はＥｒｂＢ２陽性である。

別の実施形態において、癌は、乳房、胃、胆道、結腸直腸、肺、ＮＳＣＬＣ、膵臓、頭頸部、卵巣、子宮、および脳の癌から選択される。

別の実施形態において、癌は、乳房、胃、胆道、結腸直腸、肺、ＮＳＣＬＣ、膵臓、頭頸部、卵巣、および子宮の癌から選択される。

別の実施形態において、癌は、乳房、胃、結腸直腸、肺、および卵巣の癌から選択される。

別の実施形態において、癌は、乳房、卵巣、胃、および子宮の癌から選択される。

別の実施形態において、癌は、乳房、胃、結腸直腸、ＮＳＣＬＣ、および卵巣の癌から選択される。

別の実施形態において、癌は、乳房、肺、膵臓、結腸直腸、および頭頸部の癌から選択される。

別の実施形態において、癌は乳癌である。

別の実施形態において、癌は胃癌である。

別の実施形態において、癌は胆道癌である。

別の実施形態において、癌は直腸結腸癌である。

別の実施形態において、癌は肺癌である。

別の実施形態において、癌はＮＳＣＬＣである。

別の実施形態において、癌は膵癌である。

別の実施形態において、癌は頭頸部癌である。

別の実施形態において、癌は卵巣癌である。

別の実施形態において、癌は子宮癌である。

別の実施形態において、癌は脳癌である。

別の実施形態において、ＥｒｂＢ２により調節される疾患または障害を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に本明細書に記載されている薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む。そのような疾患および障害の例には、癌が含まれるが、これに限定されない。

別の実施形態は、癌の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載されている薬学的組成物の使用を提供する。

別の実施形態は、疾患の治療のために、本明細書に記載されている固体分散体を提供する。更なる実施形態において、疾患は過剰増殖性疾患である。更なる実施形態において、過剰増殖性疾患は癌である。

別の実施形態は、疾患の治療のために、本明細書に記載されている薬学的組成物を提供する。更なる実施形態において、疾患は過剰増殖性疾患である。更なる実施形態において、過剰増殖性疾患は癌である。

例示の目的のために、以下の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例は本発明を制限せず、本発明の実施方法を提案することのみが意図されることを理解するべきである。当業者は、記載される化学反応を本明細書に記載されている化合物の調製に容易に適用することができ、化合物を調製する代替的方法が本発明の範囲内であると認められることを認識する。例えば、本明細書に記載されている化合物の合成は、当業者にとって明白な変更により、例えば妨害基を適切に保護することにより、記載されているもの以外の当業者に既知の他の適切な試薬を利用することにより、および／または反応条件に日常的な変更を行うことにより、成功裏に実施することができる。あるいは、本明細書に記載されている、または当該技術において知られている他の反応が、本明細書に記載されている化合物の調製に提供可能であると認識される。当業者は、記載されている固体分散体および組成
物を他の分散体および組成物の調製に容易に適合することができ、分散体および組成物、ならびに代替的組成物を調製する代替的方法が、本発明の範囲内であると認められることも認識する。

実施例１
ＰＶＰ−ＶＡを使用する３０％固体分散体
３０重量％のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよびＰＶＰ−ＶＡを含有する固体分散体を、ＢｕｃｈｉＢ−２９０小型噴霧乾燥機を使用して調製した。固体分散体を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）溶媒系、５％噴霧溶液濃度、２２ｍＬ／分の流速で１００℃の入口温度、３５ｍ^３／時間の乾燥ガス流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧、０．６６ｍ^３／時間のノズルガス流速、および１．５ｍｍのノズル型によって噴霧乾燥した。次に、分散体の乾燥は、真空下、４０℃で約１６時間行った。噴霧乾燥は、１９．６ｇ（収率８７．７％）の固体分散体を生じた。物理化学的分析の結果は表１である。ＸＲＰＤ走査を図１に示す。残留溶媒分析は、分散体が０．５％未満のＴＨＦを有し、検出可能なＭｅＯＨを有さないことを示した。

溶解試験は、リン酸緩衝液においてｐＨ６．５で実施した。固体分散体をＨ_２Ｏに懸濁し、３７℃で緩衝溶液に直接加えた。溶解プロフィールを、約２４０分間にわたって集めた。結果は図２である。全ての薬剤種（コロイド＋遊離）のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ６３．４６μｇ／ｍＬおよび２４５．０５μｇ／ｍＬ^＊時間であった。遊離薬剤種のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ５２．５０μｇ／ｍＬおよび２０４．１２μｇ／ｍＬ^＊時間であった。

実施例２
Ｅｕｄｒａｇｉｔを使用する３０％固体分散体
３０重量％のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよびＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００を含有する固体分散体を、ＢｕｃｈｉＢ−２９０小型噴霧乾燥機を使用して調製した。固体分散体を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）溶媒系、５％噴霧溶液濃度、２２ｍＬ／分の流速で１００℃の入口温度、３５ｍ^３／時間の乾燥ガス流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧、０．６６ｍ^３／時間のノズルガス流速、および１．５ｍｍのノズル型によって噴霧乾燥した。次に、分散体の乾燥は、真空下、４０℃で約１６時間行った。噴霧乾燥は、１８．６ｇ（収率８２．７％）の固体分散体を生じた。物理化学的分析の結果は表１である。ＸＲＰＤ走査を図１に示す。残留溶媒分析は、分散体が約４．５％のＴＨＦを有し、検出可能なＭｅＯＨを有さないことを示した。

溶解試験は、リン酸緩衝液においてｐＨ６．５で実施した。固体分散体をＨ_２Ｏに懸濁し、３７℃で緩衝溶液に直接加えた。溶解プロフィールを、約２４０分間にわたって集めた。結果は図３である。全ての薬剤種（コロイド＋遊離）のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ２２．７０μｇ／ｍＬおよび７１．０６μｇ／ｍＬ^＊時間であった。遊離薬剤種のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ９．２６μｇ／ｍＬおよび３５．４９μｇ／ｍＬ^＊時間であった。

実施例３
ＨＰＭＣＰを使用する３０％固体分散体
３０重量％のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオ
キサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよびＨＰＭＣＰＨ−５５を含有する固体分散体を、ＢｕｃｈｉＢ−２９０小型噴霧乾燥機を使用して調製した。固体分散体を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）溶媒系、５％噴霧溶液濃度、２２ｍＬ／分の流速で１００℃の入口温度、３５ｍ^３／時間の乾燥ガス流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧、０．６６ｍ^３／時間のノズルガス流速、および１．５ｍｍのノズル型によって噴霧乾燥した。次に、分散体の乾燥は、真空下、４０℃で約１６時間行った。噴霧乾燥は、２０．３ｇ（収率９０．３％）の固体分散体を生じた。物理化学的分析の結果は表１である。ＸＲＰＤ走査を図１に示す。残留溶媒分析は、分散体が０．５％未満のＴＨＦを有し、検出可能なＭｅＯＨを有さないことを示した。

溶解試験は、リン酸緩衝液においてｐＨ６．５で実施した。固体分散体をＨ_２Ｏに懸濁し、３７℃で緩衝溶液に直接加えた。溶解プロフィールを、約２４０分間にわたって集めた。結果は図４である。全ての薬剤種（コロイド＋遊離）のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ２５．００μｇ／ｍＬおよび９６．６６μｇ／ｍＬ^＊時間であった。遊離薬剤種のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ１６．１５μｇ／ｍＬおよび５６．８１μｇ／ｍＬ^＊時間であった。

実施例４
ＣＡＰを使用する３０％固体分散体
３０重量％のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよびＣＡＰを含有する固体分散体を、ＢｕｃｈｉＢ−２９０小型噴霧乾燥機を使用して調製した。固体分散体を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）溶媒系、５％噴霧溶液濃度、２２ｍＬ／分の流速で１００℃の入口温度、３５ｍ^３／時間の乾燥ガス流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧、０．６６ｍ^３／時間のノズルガス流速、および１．５ｍｍのノズル型によって噴霧乾燥した。次に、分散体の乾燥は、真空下、４０℃で約１６時間行った。噴霧乾燥は、２０．０ｇ（収率９０．４％）の固体分散体を生じた。物理化学的分析の結果は表１である。ＸＲＰＤ走査を図１に示す。残留溶媒分析は、分散体が０．５％未満のＴＨＦを有し、検出可能なＭｅＯＨを有さないことを示した。

溶解試験は、リン酸緩衝液においてｐＨ６．５で実施した。固体分散体をＨ_２Ｏに懸濁し、３７℃で緩衝溶液に直接加えた。溶解プロフィールを、約２４０分間にわたって集めた。結果は図５である。全ての薬剤種（コロイド＋遊離）のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ１１．６２μｇ／ｍＬおよび３６．６９μｇ／ｍＬ^＊時間であった。遊離薬剤種のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ５．６４μｇ／ｍＬおよび２０．５８μｇ／ｍＬ^＊時間であった。

実施例５
ＨＰＭＣＡＳを使用する３０％固体分散体
３０重量％のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよびＨＰＭＣＡＳＧｒａｄｅ
Ｍを含有する固体分散体を、ＢｕｃｈｉＢ−２９０小型噴霧乾燥機を使用して調製した。固体分散体を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）溶媒系、５％噴霧溶液濃度、３５ｍＬ／分の流速で８０℃の入口温度、４０ｍ^３／時間の乾燥ガス流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧、０．６６ｍ^３／時間のノズルガス流速、および１．５ｍｍのノズル型によって噴霧乾燥した。次に、分散体の乾燥は、真空下、４０℃で約１６時間行った。噴霧乾燥は、１６３．１９ｍｇ（収率４８．３％）の固体分散体を生じた。物理化学的分析の結果は表１である。ＸＲＰＤ走査を図１に示す。残留溶媒分析は、分散体が０．５％未満のＴＨＦを有し
、検出可能なＭｅＯＨを有さないことを示した。

溶解試験は、リン酸緩衝液においてｐＨ６．５で実施した。固体分散体をＨ_２Ｏに懸濁し、３７℃で緩衝溶液に直接加えた。溶解プロフィールを、約２４０分間にわたって集めた。結果は図６である。全ての薬剤種（コロイド＋遊離）のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ１９．０４μｇ／ｍＬおよび６８．０９μｇ／ｍＬ^＊時間であった。遊離薬剤種のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ１３．５０μｇ／ｍＬおよび５１．７４μｇ／ｍＬ^＊時間であった。

実施例６
ＰＶＰ−ＶＡを使用する６０％固体分散体
６０重量％のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよびＰＶＰ−ＶＡを含有する固体分散体を、ＢｕｃｈｉＢ−２９０小型噴霧乾燥機を使用して調製した。固体分散体を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）溶媒系、５％噴霧溶液濃度、３５ｍＬ／分の流速で８０℃の入口温度、４０ｍ^３／時間の乾燥ガス流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧、０．６６ｍ^３／時間のノズルガス流速、および１．５ｍｍのノズル型によって噴霧乾燥した。次に、分散体の乾燥は、真空下、４０℃で約１６時間行った。噴霧乾燥は、１３５．０ｍｇ（収率８８．２％）の固体分散体を生じた。ＸＲＰＤ走査を図７に示す。

溶解試験は、リン酸緩衝液においてｐＨ６．５で実施した。固体分散体をＨ_２Ｏに懸濁し、３７℃で緩衝溶液に直接加えた。溶解プロフィールを、約２４０分間にわたって集めた。結果は図８である。全ての薬剤種（コロイド＋遊離）のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ３４．８０μｇ／ｍＬおよび１３３．７６μｇ／ｍＬ^＊時間であった。遊離薬剤種のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ２１．８８μｇ／ｍＬおよび８４．４３μｇ／ｍＬ^＊時間であった。

実施例７
Ｅｕｄｒａｇｉｔを使用する６０％固体分散体
６０重量％のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよびＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００を含有する固体分散体を、ＢｕｃｈｉＢ−２９０小型噴霧乾燥機を使用して調製した。固体分散体を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）溶媒系、５％噴霧溶液濃度、３５ｍＬ／分
の流速で８０℃の入口温度、４０ｍ^３／時間の乾燥ガス流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧、０．６６ｍ^３／時間のノズルガス流速、および１．５ｍｍのノズル型によって噴霧乾燥した。次に、分散体の乾燥は、真空下、４０℃で約１６時間行った。噴霧乾燥は、８８．１ｍｇ（収率５２．４％）の固体分散体を生じた。ＸＲＰＤ走査を図７に示す。

溶解試験は、リン酸緩衝液においてｐＨ６．５で実施した。固体分散体をＨ_２Ｏに懸濁し、３７℃で緩衝溶液に直接加えた。溶解プロフィールを、約２４０分間にわたって集めた。結果は図９である。全ての薬剤種（コロイド＋遊離）のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ２６．８２μｇ／ｍＬおよび８４．４９μｇ／ｍＬ^＊時間であった。遊離薬剤種のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ９．８５μｇ／ｍＬおよび３４．８９μｇ／ｍＬ^＊時間であった。

実施例８
ＨＰＭＣＰを使用する６０％固体分散体
６０重量％のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよびＨＰＭＣＰＨ−５５を含有する固体分散体を、ＢｕｃｈｉＢ−２９０小型噴霧乾燥機を使用して調製した。固体分散体を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）溶媒系、５％噴霧溶液濃度、３５ｍＬ／分の流速で８０℃の入口温度、４０ｍ^３／時間の乾燥ガス流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧、０．６６ｍ^３／時間のノズルガス流速、および１．５ｍｍのノズル型によって噴霧乾燥した。次に、分散体の乾燥は、真空下、４０℃で約１６時間行った。噴霧乾燥は、９８．０ｍｇ（収率５８．０％）の固体分散体を生じた。ＸＲＰＤ走査を図７に示す。

溶解試験は、リン酸緩衝液においてｐＨ６．５で実施した。固体分散体をＨ_２Ｏに懸濁し、３７℃で緩衝溶液に直接加えた。溶解プロフィールを、約２４０分間にわたって集めた。結果は図１０である。全ての薬剤種（コロイド＋遊離）のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ３２．２１μｇ／ｍＬおよび３８．２８μｇ／ｍＬ^＊時間であった。遊離薬剤種のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ９．９６μｇ／ｍＬおよび３８．２８μｇ／ｍＬ^＊時間であった。

実施例９
ＣＡＰを使用する６０％固体分散体
６０重量％のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよびＣＡＰを含有する固体分散体を、ＢｕｃｈｉＢ−２９０小型噴霧乾燥機を使用して調製した。固体分散体を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）溶媒系、５％噴霧溶液濃度、３５ｍＬ／分の流速で８０℃の入口温度、４０ｍ^３／時間の乾燥ガス流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧、０．６６ｍ^３／時間のノズルガス流速、および１．５ｍｍのノズル型によって噴霧乾燥した。次に、分散体の乾燥は、真空下、４０℃で約１６時間行った。噴霧乾燥は、７４．９ｍｇ（収率４４．６％）の固体分散体を生じた。ＸＲＰＤ走査を図７に示す。

溶解試験は、リン酸緩衝液においてｐＨ６．５で実施した。固体分散体をＨ_２Ｏに懸濁し、３７℃で緩衝溶液に直接加えた。溶解プロフィールを、約２４０分間にわたって集めた。結果は図１１である。全ての薬剤種（コロイド＋遊離）のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ５１．９８μｇ／ｍＬおよび１４４．９１μｇ／ｍＬ^＊時間であった。遊離薬剤種のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ１５．０７μｇ／ｍＬおよび５９．６９μｇ／ｍＬ^＊時間であった。

実施例１０
ＨＰＭＣＡＳを使用する６０％固体分散体
６０重量％のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよびＨＰＭＣＡＳＧｒａｄｅ
Ｍを含有する固体分散体を、ＢｕｃｈｉＢ−２９０小型噴霧乾燥機を使用して調製した。固体分散体を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）溶媒系、５％噴霧溶液濃度、３５ｍＬ／分の流速で８０℃の入口温度、４０ｍ^３／時間の乾燥ガス流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧、０．６６ｍ^３／時間のノズルガス流速、および１．５ｍｍのノズル型によって噴霧乾燥した。次に、分散体の乾燥は、真空下、４０℃で約１６時間行った。噴霧乾燥は、１１３．３ｍｇ（収率６７．２％）の固体分散体を生じた。ＸＲＰＤ走査を図７に示す。

溶解試験は、リン酸緩衝液においてｐＨ６．５で実施した。固体分散体をＨ_２Ｏに懸濁し、３７℃で緩衝溶液に直接加えた。溶解プロフィールを、約２４０分間にわたって集めた。結果は図１２である。全ての薬剤種（コロイド＋遊離）のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ２６．４５μｇ／ｍＬおよび９６．２１μｇ／ｍＬ^＊時間であった。遊離薬剤種のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ１０．９６μｇ／ｍＬおよび４２．８３μｇ／ｍＬ^＊時間であった。

実施例１１
ＰＶＰ−ＰＡを使用する５０％固体分散体
５０重量％のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよびＰＶＰ−ＶＡを含有する固体分散体を、ＢｕｃｈｉＢ−２９０小型噴霧乾燥機を使用して調製した。固体分散体を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：３）溶媒系、３．９％噴霧溶液濃度、３０ｍＬ／分の流速で１００℃の入口温度、４０ｍ^３／時間の乾燥ガス流速、８０ｐｓｉｇのノズル圧、０．６６ｍ^３／時間のノズルガス流速、および１．５ｍｍのノズル型によって噴霧乾燥した。次に、分散体の乾燥は、真空下、５０℃で約７２時間行った。噴霧乾燥は、２８．７ｇ（収率７２．７％）の固体分散体を生じた。

実施例１２
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン遊離塩基ヘミエタノレート
ステップ１：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオウレイド）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを、酢酸イソプロピル：酢酸（６５：３５ｖ／ｖ）において４５℃で４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルアニリンと結合させて、１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオ尿素（９１％）を生じた。

ステップ２：１−（４−（（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）チオ尿素を、テトラヒドロフラン中、塩基性条件（２．５ＮＮａＯＨ）下で撹拌し、続いてｐ−トルエンスルホニルクロリドを加えた。水を投入して、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミン（９６％）を、多形体の
混合物（一般に、Ｃ型、Ｇ型ヘミＴＨＦ、Ｇ型モノＴＨＦ、Ｍ型、またはＰ型の１つ以上を含有する混合物）として生じた。

ステップ３：ステップ２のＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを、エタノール中、６５℃超で粉砕して、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンＢ型エタノール（８９％）をもたらした。

結晶質ヘミエタノレート（Ｂ型エタノール）のＸＲＰＤ走査を、図１および７に示す。

溶解試験は、リン酸緩衝液においてｐＨ６．５で実施した。結晶（粒子）をＨ_２Ｏに懸濁し、３７℃で緩衝溶液に直接加えた。溶解プロフィールを、約２４０分間にわたって集めた。遊離薬剤種のＣｍａｘおよびＡＵＣは、それぞれ０．４４μｇ／ｍＬおよび５．４９μｇ／ｍＬ^＊時間であった。

実施例１３
薬学的組成物１
実施例１〜１１のいずれかの固体分散体を含有する錠剤を、以下を含む従来の方法により調製することができる。

１つの調製において、錠剤は、錠剤被覆としてＯＰＡＤＲＹＩＩ８５Ｆ９２７２７を３重量％で使用して作製した。錠剤は、１５０ｍｇのＡＰＩを含有した。

実施例１４
薬学的組成物２
実施例１〜１１のいずれかの固体分散体を含有する錠剤を、以下を含む従来の方法により調製することができる。

実施例１５
薬学的組成物３
実施例１〜１１のいずれかの固体分散体を含有する錠剤を、以下を含む従来の方法により調製することができる。

実施例１６
基準薬学的組成物−粉末カプセル剤
２５ｍｇまたは１００ｍｇのＮ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを含有するＰＩＣ組成物を、実施例１２において調製されたように調製した。ＰＩＣ組成物を、サイズ００の白色不透明硬ゼラチンカプセル剤に調製した。

溶解試験の比較は、実施例１６の結晶質ヘミエタノレートＰＩＣ組成物を、実施例１３の５０％ＰＶＰ−ＶＡ固体分散体（実施例１１）の錠剤と、７５ｒｐｍでＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩを使用して、９００ｍＬの１０ｍＭ酢酸緩衝液において３７℃およびｐＨ４．５で比較することによって実施した。結果を図１３に示す。

実施例１７
安定性の審査
噴霧乾燥分散体の安定性の審査は、ガラスバイアルにおいて開放条件下、４０℃、相対湿度７５％で８日間かけて完了した。結果を表２に示す。

観察された主な分解物はカルバメート不純物であり、これらのポリマーのうちの幾つかが酸性であることに起因すると推定される。研究の期間にわたるＸＲＰＤ分析は、実施例１〜４の固体分散体のいずれにも結晶化の証拠を示さなかった。

実施例１８
ビーグル犬におけるインビボ薬物動態
実施例１の固体分散体を、実施例１２の結晶質微粉化懸濁製剤（ｄ（ｖ，０．９）＝３．０μｍ）に対して、通常の絶食条件下、ならびにペンタガストリンまたはファモチジンによる前処理を伴って試験した。実施例１の固体分散体は、水中の懸濁剤として調製し、経口投与した。実施例１２の微粉化懸濁剤は、水で再構成したＳｙｒＳｐｅｎｄ（登録商標）ＳＦＤｒｙによる懸濁剤として調製し、経口投与した。変動を低くするため、ビーグル犬を、５日間の洗い出し期間の後、ペンタガストリンからファモチジンに交差させた。ペンタガストリンは、胃内ｐＨを約２〜３に変更するｐＨ変更剤であり、ファモチジンは、胃内ｐＨを約５〜７．５に変更するｐＨ変更剤である（Ｚｈｏｕ，Ｒｏｎｇ，ｅｔａｌ．“ｐＨ−ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｉｎＶｉｔｒｏａｎｄＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎｉｎＶｉｖｏｏｆＷｅａｋｌｙＢａｓｉｃＤｒｕｇｓ：ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａＣａｎｉｎｅＭｏｄｅｌ．”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．２（Ｆｅｂ．２００５）：ｐｐ．１８８−１９２）。一群あたり４匹のビーグル犬であった。Ａ群は、ペンタガストリンの前処理、実施例１２の微粉化懸濁剤、続いて５日間の洗い出し期間、次にファモチジンの前処理、最後に実施例１２の微粉化懸濁剤を受けた。Ｂ群は、ペンタガストリンの前処理、実施例１の固体分散体、続いて５日間の洗い出し期間、次にファモチジンの前処理、最後に実施例１の固体分散体を受けた。Ｃ群は、実施例１２の微粉化懸濁剤、続いて５日間の洗い出し期間、最後に
実施例１の固体分散体を受けた。結果を表３に示す。

列挙された実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図しないことが理解される。むしろ本発明は、特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内に含まれ得る全ての代替物、変更、および同等物を網羅することが意図される。したがって、前記の記載は、本発明の原理の例示のみとして考慮される。

語「含む」および「含まれる」は、本明細書において、および以下の特許請求の範囲において使用されるとき、記述された特徴、整数、成分、またはステップの存在を特定するが、１つ以上の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはこれらの群の存在または追加を排除しないことが意図される。

本発明の一つの好ましい実施形態によれば、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよび分散ポリマーを含む、固体分散体。
（項目２）
非晶質Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを含む、項目１に記載の固体分散体。
（項目３）
前記分散ポリマーが、ビニルポリマーおよびコポリマー、ＰＶＰ−ＶＡ、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー、ＰＶＰ、アクリレートおよびメタクリレートコポリマー、メチルアクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリエチレングリコールと、ポリビニルカプロラクタムと、ポリ酢酸ビニルとから構成されるグラフトコポリマー、セルロースポリマー、例えば、ＨＰＭＣＡ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートＨＰＭＣＰ、カルボキシメチルエチルセルロースＣＭＥＣ、セルロースアセテートフタレートＣＡＰ、セルロースアセテートスクシネートＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートＨＰＭＣＡＰ、セルロースアセテートトリメリテートＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテートＨＰＭＣＡＴ、およびカルボキシメチルセルロースアセテートブチレートＣＭＣＡＢなどから選択される、項目１または２に記載の固体分散体。
（項目４）
前記分散ポリマーが、ビニルピロリジン／酢酸ビニルコポリマー、メチルアクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目５）
前記分散ポリマーが、メチルアクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーである、項目１〜４のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目６）
前記分散ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである、項目１〜４のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目７）
前記分散ポリマーが、セルロースアセテートフタレートである、項目１〜４のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目８）
前記分散ポリマーが、好ましくは中性または塩基性である、項目１または２に記載の固体分散体。
（項目９）
前記分散ポリマーが、ビニルピロリジン／酢酸ビニルコポリマー、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはこれらの混合物から選択される、項目１〜４または８のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目１０）
前記分散ポリマーがビニルピロリジン／酢酸ビニルコポリマーである、項目１〜４、８、または９のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目１１）
前記分散ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項目１〜４、８、または９のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目１２）
前記Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンが、前記分散ポリマーに対して約０．１重量％〜約５０重量％の量で存在する、項目１〜１１のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目１３）
前記Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンが、前記分散ポリマーに対して約１重量％〜約４０重量％の量で存在する、項目１〜１２のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目１４）
前記Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンが、前記分散ポリマーに対して約５重量％〜約３５重量％の量で存在する、項目１〜１３のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目１５）
前記Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンが、前記分散ポリマーに対して約２５重量％〜約３５重量％の量で存在する、項目１〜１４のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目１６）
前記Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの少なくとも８０％が非晶質形態である、項目１〜１５のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目１７）
前記Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの少なくとも８５％が非晶質形態である、項目１〜１６のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目１８）
前記Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの少なくとも９０％が非晶質形態である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目１９）
前記Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンの少なくとも９５％が非晶質形態である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目２０）
項目１〜１９のいずれか１項に記載の固体分散体と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
（項目２１）
前記組成物が錠剤である、項目２０に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
（ａ）約１〜約７０重量％の、項目１〜１９のいずれか１項に記載の固体分散体と、
（ｂ）約０．１〜２０重量％の崩壊剤と、
（ｃ）約０．１〜２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）約０．１〜１０重量％の滑剤と、
（ｅ）約０．１〜１０重量％の滑沢剤と、
（ｆ）約０．１〜２５重量％の結合剤と、
を含む、薬学的組成物。
（項目２３）
（ａ）約１〜約７０重量％の、項目１〜１９のいずれか１項に記載の固体分散体と、
（ｂ）約０．１〜２０重量％の崩壊剤と、
（ｃ）約０．１〜２５重量％のｏｓｍｏｇｅｎと、
（ｄ）約０．１〜１０重量％の滑剤と、
（ｅ）約０．１〜１０重量％の滑沢剤と、
（ｆ）約０．１〜２５重量％の充填剤と、
を含む、薬学的組成物。
（項目２４）
前記結合剤が約１０〜２５重量％である、項目２２に記載の薬学的組成物。
（項目２５）
前記崩壊剤が約５〜１５重量％である、項目２２または２４に記載の薬学的組成物。
（項目２６）
前記充填剤が約１０〜２５重量％である、項目２３に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
前記崩壊剤が約１〜１０重量％である、項目２２または２４に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
前記ｏｓｍｏｇｅｎが約１５〜２５重量％である、項目２２〜２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２９）
前記滑剤が約０．１〜３重量％である、項目２２〜２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
前記滑沢剤が約０．１〜３重量％である、項目２２〜２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
（ａ）Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンと、
（ｂ）重炭酸ナトリウムと、
を含む、薬学的組成物。
（項目３２）
（ａ）項目１〜１９のいずれか１項に記載の固体分散体と、
（ｂ）重炭酸ナトリウムと、
を含む、薬学的組成物。
（項目３３）
（ａ）約１〜約７０重量％の、項目１〜１５のいずれか１項に記載の固体分散体と、
（ｂ）約０．１〜約３０重量％の重炭酸ナトリウムと、
を含む、薬学的組成物。
（項目３４）
前記組成物の残りの重量が、他の薬学的に許容される賦形剤および担体である、項目３１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３５）
前記固体分散体が約２５〜約６０重量％である、項目２２〜３０または３２〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３６）
前記固体分散体が約４０〜約６０重量％である、項目２２〜３０または３２〜３５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
前記組成物が錠剤である、項目２２〜３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目３８）
癌を治療する方法であって、項目１〜３７のいずれか１項に記載の固体分散体または組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
（項目３９）
前記癌が、乳房、胃、胆道、結腸直腸、肺、ＮＳＣＬＣ、膵臓、頭頸部、卵巣、子宮、および脳の癌から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記癌がＥｒｂＢ２陽性である、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
癌の治療のための薬剤の製造における、項目１〜３７のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
（項目４２）
前記癌が、乳房、胃、胆道、結腸直腸、肺、ＮＳＣＬＣ、膵臓、頭頸部、卵巣、子宮、および脳の癌から選択される、項目４１に記載の使用。
（項目４３）
前記癌がＥｒｂＢ２陽性である、項目４１または４２に記載の使用。
（項目４４）
疾患の治療のための、項目１〜１９のいずれか１項に記載の固体分散体。
（項目４５）
前記疾患が過剰増殖性疾患である、項目４４に記載の固体分散体。
（項目４６）
前記過剰増殖性疾患が癌である、項目４５に記載の固体分散体。
（項目４７）
前記癌が、乳房、胃、胆道、結腸直腸、肺、ＮＳＣＬＣ、膵臓、頭頸部、卵巣、子宮、および脳の癌から選択される、項目４６に記載の固体分散体。
（項目４８）
前記癌がＥｒｂＢ２陽性である、項目４６または４７に記載の固体分散体。
（項目４９）
疾患の治療のための、項目２０〜３７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目５０）
前記疾患が過剰増殖性疾患である、項目４９に記載の固体分散体。
（項目５１）
前記過剰増殖性疾患が癌である、項目５０に記載の固体分散体。
（項目５２）
前記癌が、乳房、胃、胆道、結腸直腸、肺、ＮＳＣＬＣ、膵臓、頭頸部、卵巣、子宮、および脳の癌から選択される、項目５１に記載の固体分散体。
（項目５３）
前記癌がＥｒｂＢ２陽性である、項目５０または５１に記載の固体分散体。
（項目５４）
項目１〜１９のいずれか１項に記載の固体分散体の調製プロセスであって、
（ａ）Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよび分散ポリマーを、適切な溶媒に溶解するステップと、
（ｂ）溶媒を蒸発させて、前記固体分散体を形成するステップと、
を含むプロセス。
（項目５５）
ステップ（ｂ）の前記溶媒の前記蒸発が、噴霧乾燥、溶融押出、凍結乾燥、回転蒸発、ドラム乾燥、または他の溶媒除去プロセスにより実施される、項目５４に記載のプロセス。
（項目５６）
（ａ）Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンおよび分散ポリマーを適切な溶媒に溶解して、供給溶液を形成するステップと、
（ｂ）前記供給溶媒を噴霧乾燥して、前記固体分散体を形成するステップと、
を含む、項目５４または５５に記載のプロセス。
（項目５７）
非晶質Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを調製するプロセスであって、Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンを噴霧乾燥することを含むプロセス。
（項目５８）
前記噴霧乾燥が分散ポリマーも含む、項目５７に記載のプロセス。
（項目５９）
前記Ｎ４−（４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）キナゾリン−４，６−ジアミンが適切な溶媒に溶解される、項目５７または５８に記載のプロセス。

Claims

明細書または図面に記載の発明。