CN106029065A

CN106029065A - 靛玉红固体分散组合物

Info

Publication number: CN106029065A
Application number: CN201480076087.9A
Authority: CN
Inventors: 吴斌
Original assignee: Phosphorex Inc
Current assignee: Phosphorex Inc
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2014-12-19
Publication date: 2016-10-12
Also published as: EP3082803A4; EP3082803A2; US20170014383A1; JP2017500343A; WO2015095659A2; WO2015095659A3

Abstract

本文中揭示的本发明提供靛玉红的固体分散物、包含该靛玉红固体分散物的药物组合物、制备该固体分散物及药物组合物的过程、及使用该药物组合物的方法。

Description

靛玉红固体分散组合物

相关申请的引用

本申请主张2013年12月20日提交的美国临时专利申请案第61/964,004号的权利，该临时申请案的整体内容通过引用而并入本文。

背景技术

靛玉红是来自槐蓝属植物的提取物。靛玉红是用于治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的传统中草药配方当归龙荟丸的组分。在亚洲，靛玉红也已用于牛皮癣的全身性治疗中。

靛玉红的体外及动物研究已经表明其抗炎、抗肿瘤和神经保护效果。研究发现，靛玉红不但阻断胶质母细胞瘤细胞的迁移，防止它们蔓延至脑部其它区域；而且阻断内皮细胞的迁移，防止肿瘤生长所需的新血管的形成。每年约18,500美国人罹患胶质母细胞瘤，其中将近13,000人死于该疾病。多型性胶质母细胞瘤是最常见且致死率最高的恶性肿瘤，其诊断后的平均存活期为15个月。

靛玉红也抑制肿瘤细胞中的细胞周期素依赖性激酶。靛玉红的一种衍生物显示其会增强阿霉素的细胞毒性。在头颈癌患者的靛玉红小规模临床研究中发现，放疗会降低粘膜的损伤。甲异靛，靛玉红的代谢产物，已经显示具有类似性质。在CML治疗中，已经报导了长期使用靛玉红的积极效果。

但是，靛玉红的水溶性和渗透性极差，这限制了其生物利用性、效能和递送。因此，本领域存在着对于可增加溶解性及生物利用性、改善临床疗效、降低患者剂量变化、并可能降低副作用的靛玉红制剂的需求。

发明内容

本文提供一种靛玉红固体分散物。又，本文提供保护包含靛玉红固体分散物的药物组合物。

再者，本文揭示包含靛玉红固体分散物的药物组合物。更具体地，本文揭示包含喷雾干雾的靛玉红固体分散物的药物组合物。

本文也揭示制备该固体分散物及药物组合物的过程以及使用该药物组合物的方法。

除非明确否认，预期本文中揭示的任何具体实施例，包括那些仅在一个方面揭示的或那些仅在实施例中揭示的，可与任何其它具体实施例合并。

具体实施方式

下文将详细讲解以揭示本发明的某些方面和示例性具体实施例。尽管将揭示所枚举的具体实施例，但应理解，它们并非意欲讲本发明限制为那些具体实施例。相反，本发明倾向于覆盖全部备选方案、修饰和等同物。该领域技术人员将识别出与本文揭示者类似或等同的可用于实践本发明的众多方法和材料。本发明绝非被限制为所揭示的方法和材料。在一篇或多篇所合并的文献和一种或多种类似材料与本申请背离或矛盾的情况下，包括但不限于所定义的术语、术语使用、所揭示的技术等，以本发明为准。

定义

本发明所使用的术语“约”意指大约、接近、大致或左右。当术语“约”与数字范围合用时，其通过将上述边界扩展为高于和低于所述数值而修改该范围。通常，本文所使用的术语“约”将数字值修改为所引数值的上下浮动～5％、10％，且最多20％。

术语“无定形”意指处于非晶体状态的固态下的固体。无定形固体通常具备晶体样的短程分子排列，但不具备如同结晶固态中发现的长程有序性的分子堆栈。该固体的固态形式可通过偏光显微术、x射线粉末绕射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、或其它本领域技术人员已知的标准技术进行测定。

术语“癌症”和“癌肿的”指代或揭示哺乳动物体内的生理状况，典型以反常或不受控的细胞生长为特征。“肿瘤”包含一个或多个癌细胞。癌症的实例包括，但不限于，癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤、及白血病或恶性淋巴增殖性疾病。这些癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(如，上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌及肺鳞状细胞癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃部癌症或胃癌，包括胃肠癌；胰腺癌；胶质母细胞瘤；宫颈癌；卵巢癌；肝脏癌；膀胱癌；恶性肝细胞瘤；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结直肠癌；脑癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾腺癌；肾脏癌或肾癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；肛门癌；阴茎癌；皮肤癌，包括黑素瘤；以及头颈癌。

短语“分散聚合物”意指令靛玉红分散贯穿从而可形成固体分散物的聚合物。分散聚合物可含有两种或多种聚合物的混合物。分散聚合物的实例包括，但不限于，乙烯基聚合物和共聚物、乙烯基吡咯啶-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-据醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基吡咯啶(PVP)；丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(如)；聚乙烯-聚乙烯醇共聚物；聚乙二醇；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(也指代为泊洛沙姆(poloxamers))；由聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺胺和聚醋酸乙烯酯组成的接枝共聚物(如)；纤维质共聚物如羟丙基甲基纤维素醋酸酯(HPMCA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素醋酸酯、羟乙基乙基纤维素、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素醋酸琥珀酸酯(CAS)、羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(HPMCAP)、纤维素醋酸偏苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯(HPMCAT)、及羧甲基纤维素醋酸丁酸酯(CMCAB)等。所述分散聚合物也可以是碳水化合物如葡萄糖、甘露醇、蔗糖等。

术语“哺乳动物”意指温血动物。该哺乳动物可已经发展出本文中揭示的疾病或处于发展该疾病的风险中。该哺乳动物包括，但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠、灵长类、及其它非人哺乳动物。哺乳动物也可包括人类。

短语“药学上可接受的”表明该物质或组合物与组合物中包含的其它成分及/或使用其治疗的哺乳动物在化学上及/或毒理学上相容。

本文中，短语“药学上可接受的盐”指代化合物在药学上可接受的有机或无机盐，如本文中揭示的那些。

短语“固体分散物”意指包含至少两种组分的固态系统，其中，一种组分分散于整个另一组分中。本文探讨的固体分散物可包含靛玉红作为一种成分，该靛玉红分散于整个另一组分尤其是分散聚合物中。

短语“喷雾干燥”指代涉及在喷雾干燥仪器中将液体混合物粉碎为小液滴(雾化)并从该混合物中快速移除溶剂的过程，该喷雾干燥仪器中存在将溶剂从液滴中蒸发的强驱动力。短语喷雾干燥按惯例并广泛使用。喷雾干燥过程及喷雾干燥设备通常揭示于Perry,Robert H.和Don W.Green编着的《佩里化学工程师手册(第八版)》(Perry'sChemical Engineers'Handbook,New York:McGraw-Hill,2007(8^thedition))。

短语“治疗有效量”或“有效量”意指本文中揭示的化合物的量为，当给药至有此治疗需求的哺乳动物时，足以(i)治疗或预防特定疾病、病症或病变，(ii)削弱、缓解或消除该特定疾病、病症或病变的一种或多种症候，或(iii)预防或推迟本文中揭示的特定疾病、病症或病变的一种或多种症候的发作。将符合这一量的化合物的量将依据多种因素如特定化合物、疾病情况及其严重性、有治疗需求的哺乳动物的本体(如，重量)而变，但即便如此，该量仍可由本领域技术人员常规的决定。

术语“治疗”(treat或treatment)指代治疗性、预防性、缓和性或防止性措施，优选治疗性措施。无论可检测或不可检测，有益的或预期的临床结果包括，但不限于，症候的缓解、疾病程度的缩减、疾病的稳定(即，不恶化)状态、疾病进程的推迟或减缓、疾病状态的好转或缓和、及减轻(无论局部性或总体性)。“治疗”也可意指，与不接受治疗的预期存活期相比，存活期延长。那些由治疗需求的是包括已经患有病症或病变的，以及倾向于患有病症或病变的或待预防其体内的病症或病变的。

固体分散物和药物组合物

本文提供包含靛玉红的固体分散物。

该固体分散物通常通过下述制备：将原料药和分散聚合物溶解于适当溶剂中以形成进料溶液，随后可喷雾干燥该进料溶液以形成固体分散物(并移除溶剂)。喷雾干燥是习知过程。喷雾干燥通常通过下述实施：将靛玉红和分散聚合物溶解于适当溶剂中以制备进料溶液。将该进料溶液泵浦经过雾化器进入干燥腔。进料溶液可通过本领域习知的传统手段如双流体声波喷嘴、压力喷嘴、旋转喷嘴和双流体非声波喷嘴雾化。随后，将溶剂自该干燥腔中移除以形成固体分散物。典型的干燥腔使用热气体，诸如加压空气、氮气、富氮空气、或氩气来干燥颗粒。可调节干燥腔的尺寸以实现颗粒特性或生产量。

尽管优选通过传统喷雾干燥技术制备该固体分散物，也可使用本领域其它已知技术如熔体挤出、冷冻干燥、旋转蒸发、滚筒干燥、或其它溶剂移除过程。

一具体实施例中，提供一种制备固体分散物的过程，该过程包含：

(a)将靛玉红和分散聚合物溶解于溶剂中，以形成进料溶液；以及

(b)移除该溶剂以形成固体分散物。

又一具体实施例中，通过喷雾干燥、熔体挤出、冷冻干燥、旋转蒸发、滚筒干燥、或其它溶剂移除过程实施步骤(b)中的溶剂移除。

另一具体实施例中，通过沉淀方法(“沉淀”)实现溶剂移除。举例而言，该聚合物-靛玉红溶液可与另一液体混合，其中，该聚合物与靛玉红均具有低溶解度。随着该聚合物和靛玉红在所述液体中沉淀，形成聚合物-靛玉红固体分散物。如此形成的固体分散物可通过例如离心、倾析、干燥和/或冻干进行纯化和收集。参见实施例1和2中使用的HC1。

某些具体实施例中，该分散聚合物是选自PVP、PVP-VA、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物(如，L100)、HPMCP、CAP、HPMCAS、HPMC、甘露醇、及其混合物。

适当的溶剂为靛玉红及分散聚合物在其中均具有充分的溶解度(溶解度大于1mg/mL)的一种溶剂或几种溶剂的混合物。若该固体分散物(即，靛玉红和分散聚合物)的每一成分需要不同溶剂以获得所期望的溶解度，则可使用几种溶剂的混合物。该溶剂可以是沸点为150℃更低的挥发性溶剂。此外，该溶剂应具有相对低的毒性且应能从该分散液移除至医药法规协和会(International Committee onHarmonization(ICH))指南可接受的水平。将溶剂移除至此水平可能需要后续加工步骤，如喷雾干燥。

适当溶剂的实例包括，但不限于，醇类，如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、正丙醇、异丙醇(IPA)及丁醇；酮类，如丙酮、甲乙酮(MEK)及甲基异丁基酮；酯类，如乙酸乙酯(EA)及乙酸丙酯；及多种其它溶剂，如四氢呋喃(THF)、乙腈(ACN)、二氯甲烷、甲苯及1,1,1-三氯乙烷。可使用挥发性较低的溶剂，如乙酸二甲酯或二甲基亚砜(DMSO)、Ν,Ν-二甲基乙酰胺(DMA)、或二甲基甲酰胺(DMF)。也可使用溶剂与水的混合物，只要该聚合物和靛玉红足以溶解以令喷雾干燥过程可实行即可。通常，由于低溶解度药物的疏水性特性，可使用非水性溶剂，意指该溶剂包含少于约10重量％的水。

某些具体实施例中，该固体分散物中靛玉红的量的范围是，相对于该分散聚合物，以重量计，约0.1％至约95％。

某些具体实施例中，该固体分散物中靛玉红的量的范围是，相对于该分散聚合物，以重量计，约1％至约60％。

某些具体实施例中，该固体分散物中靛玉红的量的范围是，相对于该分散聚合物，以重量计，约5％至约50％。

某些具体实施例中，该固体分散物为无定形固体分散物。

另一具体实施例提供一种药物组合物，该组合物包含靛玉红固体分散物和分散聚合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。

适当的载体和赋形剂是本领域技术人员已知的且详细揭示于Ansel,Howard C.等人的《安塞尔药物剂型和药物传输系统》(Ansel'sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004)；Gennaro,Alfonso R.等人的《雷明顿：制药科学与实践》(Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000)；及Rowe,Raymond C的《药物赋形剂手册》(Handbookof Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press,2005)。

该药物组合物也可包括一种或多种额外组分，如缓冲剂、分散剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、香味剂、稀释剂、及其它已知添加剂，以提供该药物即本文所揭示的化合物或其药物组合物的优雅展示，或有助于制造药物产品即药品(见上述Ansel、Gennaro和Rowe的著作)。该药物组合物的成分应为药学上可接受。

某些具体实施例提供一种药物组合物，包含：

(a)约1至约70重量％的靛玉红固体分散物；

(b)约0.1至约20重量％的崩解剂；

(c)约0.1至约25重量％的酶原；

(d)约0.1至约10重量％的助流剂；

(e)约0.1至约10重量％的润滑剂；以及

(f)约0.1至约25重量％的结合剂/稀释剂。

该药物组合物优选含有治疗有效量的靛玉红。但是，在一些具体实施例中，每一独立单剂含有靛玉红治疗有效量的一部分，因此可能需要多剂该组合物(举例而言，需要两片或多片才能实现治疗有效量)。因此，本申请中，当声明该药物组合物含有治疗有效量时，可能意指该组合物可为单剂(例如，一片)或多剂(例如，两片)。

某些具体实施例中，该药物组合物含有约0.1至500mg的靛玉红，约1至100mg的靛玉红，约2至50mg的靛玉红，或约5至25mg的靛玉红。

本文揭示的药物组合物可通过任何适用于待治疗病症的传统途径给药。适当的途径包括口服、肠道外给药(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、真皮内、鞘内、及硬膜上给药)、经皮给药、直肠给药、鼻腔给药、外用(包括颊腔给药及舌下给药)、眼内给药、经阴道给药、腹膜内给药、肺内给药和鼻内给药。若所希望的是肠道外给药，则该组合物应为无菌且为适用于注射或输液的溶液或悬浮液形式。

该化合物可以任意传统给药形式给药，如片剂、粉末、胶囊、分散物、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。

本文揭示的药物组合物典型为口服给药。本文揭示的药物组合物典型作为片剂、小胶囊、硬或软明胶胶囊、丸剂、颗粒剂或悬浮液给药。

治疗方法

还提供通过给药本文揭示的药物组合物来治疗或预防疾病或病症的方法。一具体实施例中，使用本文揭示的药物组合物治疗人类癌症患者。

另一具体实施例中，提供治疗或预防有此治疗需求的哺乳动物的癌症的方法，其中，该方法包含对所述哺乳动物给药本文揭示的药物组合物。该癌症是乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角质棘皮瘤、肺癌、類上皮细胞癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、胆管癌、肾癌、骨髓癌、淋巴癌、慢性骨髓性白血病(CML)、毛细胞癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌、头颈癌、中枢神经系统癌、霍奇金氏淋巴瘤、白血病、或颊腔、咽(口)、唇、舌、口、或咽部的癌症。

另一具体实施例提供本文揭示的药物组合物在制造用于治疗癌症的药品中的用途。

另一具体实施例中，提供治疗或预防有此治疗需求的哺乳动物的神经退行性病变的方法，其中，该方法包含对所述哺乳动物给药本文揭示的药物组合物。更具体地，所述神经退行性病变选自阿兹海默症和帕金森症。

再一具体实施例中，本发明的方法可用来治疗发炎性疾病或自体免疫疾病，如牛皮癣或牛皮癣性关节炎。

实施例

本文中揭示的实施例仅用于示例性说明而非限制。

实施例1

将大约2.5mg的靛玉红溶解于1mL的二甲基乙酰胺(DMA)中。超声处理该溶液5分钟，以确保完全溶解。将大约18mg的羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)溶解于相同的1mL DMA溶液中，倾倒入含有10mL的0.01N HCl的50mL容器内。混合时立即形成沉淀。该混合物以1000x g离心分离3分钟。倒出上清液，加入35mL的0.01N HCl以再次悬浮沉淀物。所得悬浮液再次以1000x g离心分离3分钟，倒出上清液，再加入35mL的0.01N HCl以再次悬浮沉淀物。最后，该混合物以1300x g离心分离3分钟，倒出上清液，将所得沉淀物冷冻干燥。获得总计5.7mg的最终固体分散物。

实施例2

将20mL的DMA加入含有大约77.2mg靛玉红的小瓶中。所得溶液超声处理5分钟以确保完全溶解。加入1g的HPMCAS以形成靛玉红和HPMCAS的澄清溶液。于搅拌下，将该靛玉红/HPMCAS溶液加入200mL的0.1M HCl溶液中。使用0.45μ滤纸过滤该混合物，以0.1M HCl冲洗，并转移至两个50mL离心试管中。试管以500rpm旋转5分钟。倒出上清液，随后向每一试管中加入45mL的0.1M HCl以再次悬浮沉淀物。试管以2,000rpm再次离心分离5分钟。倒出上清液后，将两个试管内的沉淀物冷冻干燥。获得大约850mg的固体分散物干燥产物。

Claims

1.一种制备靛玉红固体分散物的方法，其特征在于，该方法包含：

(a)将靛玉红及分散聚合物溶解于溶剂中，以形成进料溶液；以及

(b)移除该溶剂，以形成固体分散物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)包含喷雾干燥。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，通过双流体声波喷嘴、压力喷嘴、旋转喷嘴、或双流体非声波喷嘴，以促进喷雾干燥。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)包含熔体挤出、冷冻干燥、旋转蒸发、滚筒干燥、沉淀、或溶剂移除过程。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该分散聚合物为PVP、PVP-VA、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物(如，L100)、HPMCP、CAP、HPMCAS、HPMC、甘露醇、或其混合物。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该靛玉红及分散聚合物两者在该溶剂中均具有充分的溶解度(如，溶解度大于1mg/mL)。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该溶剂是几种溶剂的混合物，以及，所述几种溶剂的第一种提供对靛玉红充分的溶解度(如，溶解度大于1mg/mL)，且所述几种溶剂的第二种提供对分散聚合物充分的溶解度(如，溶解度大于1mg/mL)。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该溶剂是挥发性溶剂(如，沸点为150℃或更低)。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该溶剂具有相对低的毒性，且可从分散物中移除至国际医药法规协和会(ICH)指南可接受的水平。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该溶剂是醇(如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或丁醇)；酮(如，丙酮、甲乙酮、或甲基异丁基酮)；酯(如，乙酸乙酯或乙酸丙酯)；四氢呋喃(THF)；乙腈(ACN)；二氯甲烷；甲苯；1,1,1-三氯乙烷；低挥发性溶剂(如，乙酸二甲酯或二甲基亚砜(DMSO))；Ν,Ν-二甲基乙酰胺(DMA)；或二甲基甲酰胺(DMF)。

11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，该溶剂是溶剂与水的混合物。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，该溶剂是非水性溶剂(如，包含少于约10％(w/w)的水)。

13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该固体分散物中靛玉红的量为，相对于该分散聚合物，约0.1至95％(w/w)、约1至60％(w/w)、或约5至60％(w/w)。

14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该固体分散物是无定形的固体分散物。

15.一种根据上述任意方法制备的靛玉红固体分散物。

16.一种靛玉红固体分散物，包含分散于分散聚合物中的靛玉红，其特征在于，该固体分散物中靛玉红的量的范围是，相对于该分散聚合物，约0.1至95％(w/w)、约1至60％(w/w)、或约5至60％(w/w)。

17.如权利要求16所述的固体分散物，其特征在于，该固体分散物是无定形的固体分散物。

18.如权利要求16所述的固体分散物，其特征在于，该分散聚合物是PVP、PVP-VA、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物(如，L100)、HPMCP、CAP、HPMCAS、HPMC、甘露醇、或其混合物。

19.如权利要求16所述的固体分散物，包含以最多为低毒性溶剂的痕量，该溶剂量为国际医药法规协和会(ICH)指南可接受的水平。

20.一种药物组合物，包含如权利要求15至19中任一项所述的靛玉红固体分散物的治疗有效量以及药学上可接受的载体或赋形剂。

21.如权利要求20所述的药物组合物，进一步包含一种或多种选自由缓冲剂、分散剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、香味剂、稀释剂或添加剂、及药剂所组成的群组的额外成分。

22.如权利要求20所述的药物组合物，包含：

(a)约1至70％(w/w)的靛玉红固体分散物；

(b)约0.1至20％(w/w)的崩解剂；

(c)约0.1至25％(w/w)的酶原；

(d)约0.1至10％(w/w)的助流剂；

(e)约0.1至10％(w/w)的润滑剂；以及

(f)约0.1至25％(w/w)的结合剂/稀释剂。

23.如权利要求20所述的药物组合物，包含约0.1至500mg的靛玉红、约1至100mg的靛玉红、约2至50mg的靛玉红、或约5至25mg的靛玉红。

24.如权利要求20所述的药物组合物，配制为片剂、粉末、胶囊、分散物、悬浮液、糖浆、喷雾、栓剂、凝胶、乳液、或贴剂。

25.如权利要求20所述的药物组合物，配制为适于口服给药。

26.一种治疗或预防有此需要的哺乳动物中疾病或病症的方法，该方法包含对该哺乳动物给药如权利要求20至25中任一项所述的药物组合物。

27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，该哺乳动物是人。

28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，该疾病是癌症。

29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角质棘皮瘤、肺癌、類上皮细胞癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、胆管癌、肾癌、骨髓癌、淋巴癌、慢性骨髓性白血病(CML)、毛细胞癌、小肠癌、结直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌、头颈癌、中枢神经系统癌、霍奇金氏淋巴瘤、白血病、或颊腔、咽(口)、唇、舌、口、或咽部的癌症。

30.如权利要求26所述的方法，其特征在于，该疾病是神经退行性病变。

31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，该神经退行性病变是阿兹海默症及帕金森症。

32.如权利要求26所述的方法，其特征在于，该疾病是发炎性疾病或自体免疫疾病。

33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，该发炎性疾病或自体免疫疾病是牛皮癣或牛皮癣性关节炎。